JP2014533733A - C型肝炎ウイルスを処置するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書では、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症を処置するための、GS−7977および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む組成物および単位剤形、ならびに上記組成物および単位剤形を生成する方法が開示される。また本明細書では、有効量のGS−7977および有効量のリバビリンを、C型肝炎ウイルスに感染している被験体に一定期間投与する工程を含む、該被験体、好ましくはヒトを処置する方法を開示する。一態様では、該方法は、有効量のGS−7977および有効量のリバビリンを含むがインターフェロンを用いない処置レジメンを被験体に投与する工程を含む。特定の一態様では、該方法は、一定期間が終了した後少なくとも12週間、被験体のHCV RNAの量を検出不可能にするのに十分な方法である。
C型肝炎ウイルス(「HCV」)感染症は、相当数の感染個体において肝硬変および肝細胞癌などの慢性肝疾患をもたらしている主要な健康問題であり、世界保健機関によれば、感染個体は世界人口の約3%に上ると推定されている(世界保健機関、Hepatitis C(2002年))。米国疾病管理予防センターによれば、HCVは、米国で最も一般的な血液媒介性の感染であり、米国だけで推定320万(1.8%)の人が慢性的に感染している(米国疾病管理予防センター、Viral Hepatitis Surveillance−United States、2010年;米国疾病管理予防センター、Morbidity and Mortality Weekly Report 70巻(17号):537〜539頁(2011年5月6日))。世界的には推定1億5千万人〜1億8千万人の個体がHCVに慢性的に感染しており、毎年300万人〜400万人が感染している(世界保健機関、Hepatitis C、Fact Sheet、第164巻(2012年7月);Ghanyら、Hepatology(2009年)49巻(4号):1335〜1374頁)。一度感染すると、約20%の人はウイルス除去されるが、残りの人は余生ずっとHCVを保有し得る。慢性的に感染した個体の10〜20パーセントは、最終的に、肝臓を破壊する肝硬変またはがんを発症する(Naggieら、J. Antimicrob. Chemother.(2010年)65巻:2063〜2069頁)。ウイルス性疾患は、汚染血液および血液製剤によって、汚染針によって、または性感染によって、および感染した母親もしくはキャリアの母親から出生児への垂直感染によって、非経口により伝播する。
本明細書では、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症を処置するための、GS−7977および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む組成物および単位剤形、ならびに上記組成物および単位剤形を生成する方法が開示される。
定義
句「1つの(a)」または「1つの(an)」実体は、本明細書で使用される場合、その実体の1つまたは複数を指し、例えば1つの化合物(a compound)は、1つもしくは複数の化合物、または少なくとも1つの化合物を指す。したがって、用語「1つの(a)」(または「1つの(an)」)、「1つまたは複数の」および「少なくとも1つの」は、本明細書では交換可能に使用することができる。
(1)約5.2、約7.5、約9.6、約16.7、約18.3および約22.2(多形体1)の2θ反射角度(°)、
(2)約5.0、約7.3、約9.4および約18.1(多形体1)の2θ反射角度(°)、
(3)約4.9、約6.9、約9.8、約19.8、約20.6、約24.7および約26.1(多形体2)の2θ反射角度(°)、
(4)約6.9、約9.8、約19.7、約20.6および約24.6(多形体3)の2θ反射角度(°)、
(5)約5.0、約6.8、約19.9、約20.6、約20.9および約24.9(多形体4)の2θ反射角度(°)、
(6)約5.2、約6.6、約7.1、約15.7、約19.1および約25.0(多形体5)の2θ反射角度(°)、および
(7)約6.1、約8.2、約10.4、約12.7、約17.2、約17.7、約18.0、約18.8、約19.4、約19.8、約20.1、約20.8、約21.8および約23.3(多形体6)の2θ反射角度(°)。
(1)約5.0および約7.3(多形体1)の2θ反射角度(°)、および
(2)約6.1および約12.7(多形体6)の2θ反射角度(°)。
第1の実施形態は、C型肝炎ウイルス(HCV)を処置するための、a)GS−7977、およびb)薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を対象とする。
賦形剤の特定のタイプおよび量、ならびに用いる打錠技術の選択は、GS−7977および賦形剤のさらなる特性、例えば圧縮性、流動性、粒径、適合性および密度に応じて決まる。これについては、Remington:The Science and Practice of Pharmacy 2006年、第21版、Lippincott Williams & Wilkins、さらにHandbook of Pharmaceutical Excipients 1994年、A. WadeおよびP. J. Weller編集、The Pharmaceutical Press、第2版、Londonを参照されたい。調剤技術者は、GS−7977を含有する組成物を不安定にすることなく、またはそれらの処置活性を損なうことなく、本明細書の教示の範囲内で製剤を改変して、数々の製剤を特定の投与経路に合わせて提供することができる。
(2)乾燥造粒:
(A)ローラー圧縮:GS−7977および薬学的に許容される賦形剤を、ローラー圧縮器に通過させて、圧縮物を生成する。次に、圧縮物を粉砕して(以下の通り)、顆粒を得る。非限定的な一例では、GS−7977、粒内賦形剤および滑沢剤を含むブレンドを、造粒が達成されるまでローラー圧縮器に通過させる。非限定的な例は、以下のパラメータを有する。造粒機の速度は約50〜約90rpmの範囲、より具体的には約70rpmであり、圧縮器の速度は、約4〜約6rpmの範囲、より具体的には約5rpmであり、圧力は、約65〜約100バール、より具体的には約75〜約100バールの範囲である。
(B)粉砕(粉砕/ふるい分けした顆粒の調製):GS−7977および薬学的に許容される賦形剤を粉砕し、かつ/またはふるい分けする。非限定的な一例では、GS−7977および粒内賦形剤をローラー圧縮器に通過させた後、材料をComillまたはFitz Millを使用して20メッシュ篩に通過させ/20メッシュ篩を介して押し出し、次に60メッシュ篩でふるい分けする。この非限定的な例では、60メッシュ篩上に残った材料は、許容される顆粒であるとみなされるが、60メッシュ篩を通過した材料は、微細物であるとみなされ、再びローラー圧縮器に循環させられる。この過程は、微細物の百分率が20%未満になるまで反復される。非限定的な一例では、粉砕速度は、約50〜約90rpmの範囲、より具体的には約70rpmである。
(3)最終的なブレンディング:GS−7977および粒内賦形剤を含み粉砕/ふるい分けされた顆粒を、最終的なブレンディングで粒外賦形剤とブレンドする。非限定的な一例では、GS−7977および粒内賦形剤(exceipients)を含む粉砕/ふるい分けされた顆粒を、粒外賦形剤(第1の希釈剤および/または第2の希釈剤、流動促進剤および崩壊剤)と共にブレンダー(例えば、ダブルコーンブレンダー、ビンブレンダーまたはVシェルブレンダー)に添加し、約10〜約30分間ブレンドする。粒外滑沢剤を20メッシュ篩に通過させ、ブレンドに添加する。ブレンド/混合物を約5分間ブレンドする。ブレンディング時間は、製剤化過程の規模が増大するにつれて延長し得ることが企図される。
(4)圧縮処理:最終ブレンドを、錠剤プレス機(例えば、Globe Pharma Mini Press)を使用して圧縮して、錠剤にする。
(5)必要に応じて、錠剤を、フィルムコーティング剤でフィルムコーティングする。
第6の実施形態は、有効量のGS−7977および有効量のリバビリンを、C型肝炎ウイルスに感染している被験体に一定期間投与する工程を含む、該被験体を処置する方法を対象とする。
GS−7977の多形体1と、様々な定量的組成の賦形剤を含有する一連の製剤を調製し、ローラー圧縮過程を使用してスクリーニングして、粒状粉末特性、ならびに錠剤の崩壊時間および溶解時間に対する様々な希釈剤および圧縮助剤の影響を評価する。GS−7977の多形体1の感湿性に起因して、錠剤の水分吸着特性についても考察した。
GS−7977の多形体1を含む製剤(錠剤AおよびB)を、乾燥造粒によって調製した。製剤は、表2に記載の通り、GS−7977(多形体1)(33.33%)、マンニトール(30.00%)、微結晶性セルロース(29.67%)、クロスカルメロースナトリウム(5.00%)、コロイド状二酸化ケイ素(0.50%)およびステアリン酸マグネシウム(1.50%)を含有していた。
GS−7977とリバビリンとの組合せによる抗ウイルス作用を、HCV遺伝子型1aレプリコンを使用して評価した(Robinsonら、Antimicrob. Agents Chemother.(2010年)54巻(8号):3099〜3106頁)。細胞を、10%HyClone FBS、100単位/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシンおよび0.1mM非必須アミノ酸を補充した、Gibco(登録商標)GlutaMAXを含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)を含有する細胞培養培地で増殖させた。レプリコン細胞を、0.5mg/mLのGeneticin(登録商標)中で維持した。細胞を、集密度に達する前の3〜4日ごとに継代させた。すべての化合物を、100%DMSOに供給し、化合物の連続希釈を100%DMSOで実施した。384ウェルプレートの各ウェルに、2000個の懸濁HCVレプリコン細胞および化合物溶液0.4μLを含有する細胞培養培地(Geneticin(登録商標)なし)90μLを添加した。最終アッセイウェルのDMSO濃度は、0.44%であった。プレートを、37℃において5%CO2および湿度85%で3日間インキュベートした。
インビトロ研究により、S282Tが、HCV遺伝子型1a、1bおよび2aレプリコン細胞においてGS−7977によって選択される一次変異であることが示された(Lamら、J. Virology(2011年)85巻(23号):12334〜12342頁;Lamら、Antimicrob. Agents Chemother.(2012年)56巻(6号):3359〜3368頁)。NS5BにおけるS282T変異を、1a−H77、1bのcon−1および2aのJFH1サブゲノムレプリコンにおける部位特異的変異誘発によって創製した。2b、3a、4a、5aまたは6aのNS5Bを含有する1bのcon−1ベースのキメラレプリコンも、S282T変異を有するように操作した(Wongら、Virology(2012年)429巻:57〜62頁参照)。GS−7977およびリバビリンに対するS282Tの複製能および薬物感受性を、一過性レプリコンアッセイで決定した。GS−7977およびリバビリンが個々に存在する状態、およびそれらが組み合わさって存在する状態で、GT2a中50%S282Tおよび50%WTの混合物を継代させることによって、GS−7977およびリバビリンに対するS282Tおよび野生型(WT)NS5Bの感受性をさらに研究した。変異体とWTの相対的百分率を、ディープシークエンシングによって評価した。
臨床試験のための定量的HCV RNA検査を、Roche COBAS(登録商標)AmpliPrep/COBAS(登録商標)HCV TaqMan(登録商標)アッセイを使用し、標準化自動RNA抽出システム、ならびに標準化対照および検定物質を使用して実施した。アッセイの確立されたLODは、15IU/mLであった(WHO標準品との95%ヒット率によって定義される)。血清試料を使用してHCV RNAレベルを測定した。
第2a相の3つのコホートによるプラセボ対照研究(P7977−0221)により、処置未経験のGT1のHCV被験体で、GS−7977(100mg、200mgまたは400mg、QD)をペグインターフェロンおよびリバビリンと組み合わせて4週間処置し、その後SOCペグインターフェロンおよびリバビリンによってさらに44週間まで処置して評価した。すべての3つのGS−7977処置群で高いRVR(88〜94%)が観察された。GS−7977を中断した後、抗ウイルス応答の持続性(SVR−12およびSVR−24)は、400mgの処置群で最も高かった(それぞれ86.7%および80.0%)。SVR−12およびSVR−24率は、200mgのGS−7977処置レジメンを受けた患者では、それぞれ72.2%および83.3%であり、GS−7977処置を受けたがSVRを達成できなかった患者の大部分については、QD用量100mgのGS−7977を投与していた。
進行中の第2a相ELECTRON臨床研究によって、GT1、GT2またはGT3のHCV感染症の被験体において、QDで400mgのGS−7977を、リバビリンおよび/またはペグインターフェロンと組み合わせて、または組み合わせずに8週間または12週間投与して評価した。予備試験データは、ペグインターフェロンの存在に関わらず、処置未経験のGT2またはGT3HCV患者をGS−7977とリバビリンとの組合せで処置した場合には、SVR−12が100%であり、処置未経験のGT1のHCV患者がGS−7977およびリバビリンによる組合せ処置を受けた場合には、SVR−12が84%であったことを実証している。比較として、処置未経験のGT2/GT3のHCV患者がGS−7977単剤療法を受けた場合には、60%しかSVR−12を達成しなかった。
群1:GS−7977(400mg、QD)とRBV(1000/1200mg、BID)で12週間(ペグインターフェロンなし)(GT2/GT3の処置未経験者)、ならびに
群2、3、4:GS−7977(400mg、QD)とRBV(1000/1200mg、BID)で12週間、およびPEG(毎週180μg)を1〜4週間だけ/PEG(毎週180μg)を1〜8週間だけ/PEG(毎週180μg)を1〜12週間(GT2/GT3の処置未経験者)。
群5:GS−7977(400mg、QD)単剤療法で12週間(GT2/GT3の処置未経験者)、
群6:GS−7977(400mg、QD)とPEG(毎週180μg)およびRBV(1000/1200mg、BID)で8週間(GT2/GT3の処置未経験者)、ならびに
群7:GS−7977(400mg、QD)とRBV(1000/1200mg、BID)で12週間(GT1の無応答者)。
群8:GS−7977(400mg、QD)とRBV(1000/1200mg、BID)で12週間(GT1の処置未経験者)、および
群9:GS−7977(400mg、QD)とRBV(1000/1200mg、BID)で12週間(GT2/GT3の処置経験者)。
群10:GS−7977(400mg、QD)とRBV(1000/1200mg、BID)で8週間(GT2/GT3の処置未経験者)、および
群11:GS−7977(400mg、QD)とRBV(800mg、BID)で12週間(GT2/GT3の処置未経験者)。
現在まで、GS−7977による処置中にウイルス学的ブレークスルーは観察されなかったが、このことは、耐性に対する障壁が強いことを示唆している。GS−7977単独を用いるか、またはリバビリンおよび/もしくはペグインターフェロンと組み合わせて用いる処置レジメンの、P7977−0221、PROTON、ELECTRON(群1〜9)およびATOMIC第2相ヒト臨床研究では、621人中53人の患者が、GS−7977を含有する処置の休止後にウイルス再発を経験した。ウイルス再発試料の集団シークエンシングは、S282Tが、53人の患者のわずか1人に検出されたことを示しており、この患者は、GT2bであり、12週間のGS−7977単剤療法が完了してから4週間で再発した。ディープシークエンシングによって、再発時にこのGT2b患者で99%のS282Tが明らかになった。集団およびクローン表現型分析では、GT2b S282Tを含有する試料は、対応するベースラインウイルスと比較して、GS−7977の影響を8〜13倍受けにくいことが実証された。再発を経験した他の52人の患者については、ベースラインおよび再発時のディープシークエンシングではS282Tが示されず、他の残りの患者については、集団またはディープシークエンシングではGS−7977耐性に関連するとされる特定のNS5B変異は同定されなかった(Svarovskaiaら、63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases、Poster 753、2012年11月11日も参照されたい)。
Florianらは、ペグインターフェロン/リバビリンの組合せ処置、ならびにペグインターフェロン、リバビリンおよびテラプレビルまたはボセプレビルを組み合わせた処置レジメンを用いる試験を含む、HCV臨床試験の大集団データベースで、SVR−12およびSVR−24が一致し、SVR−12はSVR−24に対して98%の陽性予測値を有すると報告している(Florianら、AASLD 2011、Abstract LB−28;Martinot−Peignouxら、Hepatology(2010年)51巻(4号):1122〜1126頁も参照されたい)。
Claims (55)
- a)約25%w/w〜約35%w/wのGS−7977、および
b)少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤
を含む、医薬組成物。 - 約30%w/w〜約35%w/wのGS−7977を含む、請求項1に記載の組成物。
- 約30%w/wのGS−7977を含む、請求項1に記載の組成物。
- 約33%w/wのGS−7977を含む、請求項1に記載の組成物。
- 結晶性GS−7977を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記結晶性GS−7977が、
(1)約5.2、約7.5、約9.6、約16.7、約18.3および約22.2、
(2)約5.0、約7.3、約9.4および約18.1、
(3)約4.9、約6.9、約9.8、約19.8、約20.6、約24.7および約26.1、
(4)約6.9、約9.8、約19.7、約20.6および約24.6、
(5)約5.0、約6.8、約19.9、約20.6、約20.9および約24.9、
(6)約5.2、約6.6、約7.1、約15.7、約19.1および約25.0、または
(7)約6.1、約8.2、約10.4、約12.7、約17.2、約17.7、約18.0、約18.8、約19.4、約19.8、約20.1、約20.8、約21.8および約23.3
のXRPD2θ反射角度(°)を有する、請求項5に記載の組成物。 - 前記結晶性GS−7977が、
(1)約5.0、約7.3、約9.4および約18.1、または
(2)約6.1、約8.2、約10.4、約12.7、約17.2、約17.7、約18.0、約18.8、約19.4、約19.8、約20.1、約20.8、約21.8および約23.3
のXRPD2θ反射角度(°)を有する、請求項6に記載の組成物。 - 前記結晶性GS−7977が、
(1)約5.0および約7.3、または
(2)約6.1および約12.7
のXRPD2θ反射角度(°)を有する、請求項5に記載の組成物。 - 前記少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤が、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤および滑沢剤の少なくとも1つを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤が、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮糖、無水第二リン酸カルシウム、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、デンプン、第三リン酸カルシウムおよびその組合せからなる群から選択される希釈剤を含む、請求項9に記載の組成物。
- 前記希釈剤が、マンニトール、微結晶性セルロースおよびその組合せからなる群から選択される、請求項10に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、加工トウモロコシデンプン、ポビドン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびその組合せからなる群から選択される崩壊剤を含む、請求項9に記載の組成物。
- 前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである、請求項12に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤が、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプン、デンプン誘導体およびその組合せからなる群から選択される流動促進剤を含む、請求項9に記載の組成物。
- 前記流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素である、請求項14に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤が、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびその組合せからなる群から選択される滑沢剤を含む、請求項9に記載の組成物。
- 前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項16に記載の組成物。
- コーティング剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤が、
a)約55%w/w〜約65%w/wの希釈剤、
b)約2.5%w/w〜約7.5%w/wの崩壊剤、
c)約0.25%w/w〜約0.75%w/wの流動促進剤、および
d)約1.25%w/w〜約1.75%w/wの滑沢剤
を含む、請求項1に記載の組成物。 - 前記少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤が、
a)約30%w/wのマンニトールおよび約30%w/wの微結晶性セルロース、
b)約5%w/wのクロスカルメロースナトリウム、
c)約0.5%w/wのコロイド状二酸化ケイ素、ならびに
d)約1.5%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項1に記載の組成物。 - a)約33%w/wの結晶性GS−7977、
b)約30%w/wのマンニトールおよび約30%w/wの微結晶性セルロース、
c)約5%w/wのクロスカルメロースナトリウム、
d)約0.5%w/wのコロイド状二酸化ケイ素、ならびに
e)約1.5%w/wのステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項1に記載の組成物。 - 前記結晶性GS−7977が、
(1)約5.0、約7.3、約9.4および約18.1、または
(2)約6.1、約8.2、約10.4、約12.7、約17.2、約17.7、約18.0、約18.8、約19.4、約19.8、約20.1、約20.8、約21.8および約23.3
のXRPD2θ反射角度(°)を有する、請求項21に記載の組成物。 - 前記結晶性GS−7977が、
(1)約5.0および約7.3、または
(2)約6.1および約12.7
のXRPD2θ反射角度(°)を有する、請求項21に記載の組成物。 - a)約400mgのGS−7977、および
b)少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤
を含む、単位剤形。 - 結晶性GS−7977を含む、請求項24に記載の単位剤形。
- 前記結晶性GS−7977が、
(1)約5.2、約7.5、約9.6、約16.7、約18.3および約22.2、
(2)約5.0、約7.3、約9.4および約18.1、
(3)約4.9、約6.9、約9.8、約19.8、約20.6、約24.7および約26.1、
(4)約6.9、約9.8、約19.7、約20.6および約24.6、
(5)約5.0、約6.8、約19.9、約20.6、約20.9および約24.9、
(6)約5.2、約6.6、約7.1、約15.7、約19.1および約25.0、または
(7)約6.1、約8.2、約10.4、約12.7、約17.2、約17.7、約18.0、約18.8、約19.4、約19.8、約20.1、約20.8、約21.8および約23.3
のXRPD2θ反射角度(°)を有する、請求項25に記載の単位剤形。 - 前記結晶性GS−7977が、
(1)約5.0、約7.3、約9.4および約18.1、または
(2)約6.1、約8.2、約10.4、約12.7、約17.2、約17.7、約18.0、約18.8、約19.4、約19.8、約20.1、約20.8、約21.8および約23.3
のXRPD2θ反射角度(°)を有する、請求項25に記載の単位剤形。 - 前記結晶性GS−7977が、
(1)約5.0および約7.3、または
(2)約6.1および約12.7
のXRPD2θ反射角度(°)を有する、請求項25に記載の単位剤形。 - 前記少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤が、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤および滑沢剤の少なくとも1つを含む、請求項24に記載の単位剤形。
- 前記少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤が、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮糖、無水第二リン酸カルシウム、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、デンプン、第三リン酸カルシウムおよびその組合せからなる群から選択される希釈剤を含む、請求項29に記載の単位剤形。
- 前記希釈剤が、マンニトール、微結晶性セルロースおよびその組合せからなる群から選択される、請求項30に記載の単位剤形。
- 前記少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、加工トウモロコシデンプン、ポビドン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびその組合せからなる群から選択される崩壊剤を含む、請求項29に記載の単位剤形。
- 前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである、請求項32に記載の単位剤形。
- 前記少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤が、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプン、デンプン誘導体およびその組合せからなる群から選択される流動促進剤を含む、請求項29に記載の単位剤形。
- 前記流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素である、請求項34に記載の単位剤形。
- 前記少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤が、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびその組合せからなる群から選択される滑沢剤を含む、請求項29に記載の単位剤形。
- 前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項36に記載の単位剤形。
- コーティング剤をさらに含む、請求項24に記載の単位剤形。
- 前記少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤が、
a)約660mg〜約780mgの希釈剤、
b)約30mg〜約90mgの崩壊剤、
c)約3mg〜約9mgの流動促進剤、および
d)約15mg〜約21mgの滑沢剤
を含む、請求項24に記載の単位剤形。 - a)約400mgの結晶性GS−7977、
b)約360mgのマンニトールおよび約356mgの微結晶性セルロース、
c)約60mgのクロスカルメロースナトリウム、
d)約6mgのコロイド状二酸化ケイ素、ならびに
e)約18mgのステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項24に記載の単位剤形。 - 前記結晶性GS−7977が、
(1)約5.0、約7.3、約9.4および約18.1、または
(2)約6.1、約8.2、約10.4、約12.7、約17.2、約17.7、約18.0、約18.8、約19.4、約19.8、約20.1、約20.8、約21.8および約23.3
のXRPD2θ反射角度(°)を有する、請求項40に記載の単位剤形。 - 前記結晶性GS−7977が、
(1)約5.0および約7.3、または
(2)約6.1および約12.7
のXRPD2θ反射角度(°)を有する、請求項40に記載の単位剤形。 - カプセル剤または錠剤を含む、請求項24に記載の単位剤形。
- 粒内組成物と粒外組成物をブレンドして、ブレンドされた組成物を得る工程と、
該ブレンドされた組成物を圧縮して、錠剤組成物を得る工程と、
必要に応じて該錠剤組成物をコーティングする工程と、
を含む、約400mgのGS−7977を含む錠剤組成物を調製する方法であって、
該粒内組成物が、GS−7977、第1の粒内希釈剤、必要に応じて第2の粒内希釈剤、粒内崩壊剤、粒内流動促進剤および粒内滑沢剤を含み、
該粒外組成物が、第1の粒外希釈剤、必要に応じて第2の粒外希釈剤、粒外流動促進剤、粒外崩壊剤および粒外滑沢剤を含む、方法。 - 請求項44に記載の方法に従って生成された、約400mgのGS−7977を含む錠剤組成物。
- C型肝炎ウイルスに感染しているヒトに、請求項1に記載の組成物を投与する工程を含む、該ヒトを処置する方法。
- 請求項1に記載の組成物が、リバビリンと組み合わせて前記ヒトに投与される、請求項46に記載の方法。
- C型肝炎ウイルスに感染しているヒトに、請求項24に記載の単位剤形を投与する工程を含む、該ヒトを処置する方法。
- 請求項24に記載の単位剤形が、リバビリンと組み合わせて前記ヒトに投与される、請求項48に記載の方法。
- 請求項24に記載の単位剤形が、インターフェロンを用いない処置レジメンの一部としてリバビリンと組み合わせて前記ヒトに投与される、請求項49に記載の方法。
- C型肝炎ウイルス感染症の処置を必要としているヒトを処置するための、請求項1に記載の組成物の使用。
- 請求項1に記載の組成物が、リバビリンと組み合わせて前記ヒトに投与される、請求項51に記載の使用。
- C型肝炎ウイルス感染症の処置を必要としているヒトを処置するための、請求項24に記載の単位剤形の使用。
- 請求項24に記載の単位剤形が、リバビリンと組み合わせて前記ヒトに投与される、請求項53に記載の使用。
- 請求項24に記載の単位剤形が、インターフェロンを用いない処置レジメンの一部としてリバビリンと組み合わせて前記ヒトに投与される、請求項54に記載の使用。
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