CN104039319B - 用于治疗hcv的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗丙肝病毒(HCV)感染的组合物和单位剂型以及用于制备所述组合物和单位剂型的方法，所述组合物和单位剂型包含GS‑7977和至少一种药物学上可接受赋形剂的。本文还公开了一种治疗丙肝病毒感染患者(优选地是人)的方法，所述方法包括将有效量的GS‑7977和有效量的病毒唑给药于患者一段时间。在一方面，所述方法包括给予患者包含有效量的GS‑7977和有效量的病毒唑的无干扰素治疗方案。在特定的方面，所述方法足以在时间段结束后至少12周在患者中产生不可检测含量的HCV RNA。

Description

用于治疗HCV的组合物和方法
技术领域
本文公开了一种用于治疗丙肝病毒(HCV)感染的组合物和单位剂型以及用于制备所述组合物和单位剂型的方法，所述组合物和单位剂型包含GS-7977和至少一种药物学上可接受赋形剂。本文还公开了一种治疗丙肝病毒感染患者(优选地是人)的方法，所述方法包括将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者一段时间。在一方面，所述方法包括给予患者包含有效量的GS-7977和有效量的病毒唑的无干扰素治疗方案。在特定的方面，所述方法足以在时间段结束后至少12周在患者中产生不可检测含量的HCVRNA。
背景技术
丙肝病毒(“HCV”)感染是导致相当大数量的受感染个体的慢性肝病(如，肝硬化和肝细胞癌)的主要健康问题，世界卫生组织估算为约3％的世界人口(世界卫生组织，丙肝(2002))。根据美国疾病控制与预防中心，HCV是美国最常见的血源性感染，估算单独在美国就有3.2百万人(1.8％)受到慢性感染(美国疾病控制与预防中心，肝炎病毒监视-美国，2010；美国疾病控制和预防中心，发病率和死亡率周报70(17):537-539(2011年5月6日))。估算全世界150-180百万个体受到HCV的慢性感染，每年有3至4百万人感染(世界卫生组织，丙肝，Fact Sheet No.164(2012年7月)；Ghany等，Hepatology(2009)49(4):1335-1374)。一旦受到感染，约20％的人能够清除病毒，但剩余的可能终生携带HCV。百分之十至二十的慢性感染个体最终形成肝损坏性肝硬化或癌症(Naggie等，J.Antimicrob.Chemother.(2010)65:2063-2069.)。病毒性疾病通过污染的血液和血液制品、污染的针的非肠道传播，或从感染的母体或携带母体通过性和垂直地传递给她们的后代。
HCV病毒粒是包被的正链RNA病毒，具有约9600碱基的单寡核糖核苷酸基因组序列，其编码约3,010个氨基酸的聚蛋白。HCV基因的蛋白产物由结构蛋白C、E1和E2以及非结构蛋白NS2、NS3、NS4A和NS4B，以及NS5A和NS5B组成。认为非结构(“NS”)蛋白提供了用于病毒复制的催化机制。NS3蛋白酶从聚蛋白链释放NS5B，RNA-依赖性RNA聚合酶。HCV NS5B聚合酶是从作为HCV复制循环中的模板的单链病毒RNA合成双链RNA所需的。因此，认为NS5B聚合酶是HCV复制复合物中的必需组分(K.Ishi等，Hepatology(1999)29:1227-1235；V.Lohmann等，Virology(1998)249:108-118.)。HCV NS5B聚合酶的抑制防止了双链HCV RNA的形成，因此构成了具有吸引力的研发HCV特异性抗病毒治疗的方法。
现在已经鉴定了多种潜在用于直接作用抗病毒剂(如抗HCV治疗剂)的药物研发的分子靶标，包括但不限于，NS2-NS3自体蛋白酶、N3蛋白酶、N3螺旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依赖性RNA聚合酶是单链、正义、RNA基因组的复制必需的，并且这种酶已经在药物化学家中引起了显著的兴趣。另一种HCV的辅助蛋白称为NS5A。NS5A非结构蛋白是磷蛋白，没有明显的酶活性；然而，其作为细胞途径的多功能调节剂，所述细胞途径包括宿主细胞生长、免疫性和先天免疫性，以及病毒复制(Appel等，J.Virol.(2005)79:3187-3194；Evans等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2004)101:13038-13043；Gale等，Nature(2005)436:939-945；Gale等，Virology(1997)230:217-227；Ghosh等，J.Gen.Virol.(1999)80(Pt5):1179-1183；Neddermann等，J.Virol.(1999)73:9984-9991；Polyak等，Hepatology(1999)29:1262-1271；Shimakami等，J.Virol.(2004)78:2738-2748；Shirota等，J.Biol.Chem.(2002)277:11149-11155；和Tan等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1999)96:5533-5538.)。NS5A通过其N-端两性螺旋与宿主细胞膜相连，其中所述N-端两性螺旋是复制复合物的一部分(Elazar等，J.Virol.(2004)78:11393-11400和Penin等，J.Biol.Chem.(2004)279:40835-40843.)。最近的研究表明NS5A组织成三个结构域：N-端结构域中的头213个氨基酸构成结构域I，并且含有锌结合基序，表明该蛋白是锌金属蛋白，而结构域II和III在蛋白的C-端区(Tellinghuisen等，J.Biol.Chem.(2004)279:48576-48587和Tellinghuisen等，Nature(2005)435:374-379.)。NS5A以两种磷酸化形式存在：56kD的基础形式和58kD的超磷酸化形式。该蛋白在特定的位点通过宿主细胞激酶磷酸化，主要在结构域II和III内的丝氨酸残基上(Ide等，Gene(1997)201:151-158；Kaneko等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(1994)205:320-326；Katze等，Virology(2000)278:501-513；Reed等，J.Biol.Chem.(1999)274:28011-28018；Reed等，J.Virol.(1997)71:7187-7197；和Tanji等，J.Virol.(1995)69:3980-3986.)。
最初批准的用于慢性HCV感染治疗的注意标准(“SOC”)是使用单独使用的PEG化干扰素α-2a或PEG化干扰素α-2b(总称为“PEG化干扰素”或“PEG”)或结合病毒唑(“RBV”)的联合治疗。用于慢性丙肝治疗的主要目标是持续的病毒学应答(“SVR”)，这指的是治疗后持续一定的时间段维持不可检测的血清HCV RNA水平。包括年龄、体重、种族和晚期纤维化的宿主因素影响治疗结果(Dienstag和McHutchison Gastroenterology(2006)130:231-264和Missiha等，Gastroenterology(2008)134:1699-1714)，但是差的应答预测。相反，如基因型以及治疗时的病毒应答模式这样的病毒因素可以用于确定治疗成功的可能性并单独地指导治疗持续时间，并且已经证明了它们在临床实践中是非常有用的(Ge等，Nature(2009)461:399-401.)。
尽管一些病人对SOC治疗存在令人鼓舞的应答，但在丙肝病毒感染病人中对PEG化干扰素/病毒唑联合治疗的整体应答仅有约50％。对于用延长持续时间(48-72周)的PEG化干扰素/病毒唑疗法治疗的1基因型HCV感染的病人，SVR率<50％(Naggie等，J.Antimicrob.Chemother.(2010)65:2063-2069.)。因此，需要提供与使用单独的PEG化干扰素或结合病毒唑的治疗的结果相比SVR提高的治疗。还需要提供缩短其中病人开始治疗后显示出完全病毒抑制(阴性HCV状态)证据的时间的治疗。
商标下销售的PEG化干扰素α-2a(“PEG-IFN-α-2a”或“PEG干扰素α-2a”)是通过皮下注射给药的抗病毒剂，尤其表明单独给药或结合病毒唑给药时，是用于慢性丙肝(“CHC”)的治疗。表明是用于之前未用干扰素α治疗的患有代偿性肝病的病人、具有肝硬化和代偿性肝病的组织学证据的病人和患有CHC/HIV共同感染的成人的CHC治疗。推荐使用PEG-IFN-α-2a和病毒唑的联合治疗，除非病人是病毒唑禁忌的或对病毒唑明显不耐受。
商标下销售的PEG化干扰素α-2b(“PEG-INF-α-2b”或“PEG化干扰素α-2b”)也是通过皮下注射给药的，并且表示单独使用或结合病毒唑使用，用于治疗患有代偿性肝病病人的CHC。与PEG-EF-α-2a相似，PEG-IFN-α-2b具有不希望的副作用。
商标下销售的病毒唑(“RBV”)是表示用于结合PEG化干扰素治疗具有代偿性肝病的之前未用PEG化干扰素治疗过的5岁和老年病人以及共同感染HIV的成年CHC病人的CHC病毒感染的核苷类似物。单独的病毒唑没有批准用于CHC的治疗(FDA-批准标签，2011年8月修订)。临床试验已经表明单独的病毒唑在患有CHC感染的一些病人的治疗过程中，可以使W201丙氨酸氨基转移酶(“ALT”)水平短暂地正常化。然而，这些研究已经报道了单独的病毒唑没有在治疗过程中或治疗后降低HCV RNA水平，并且没有产生任何持续的血清学应答(Di Bisceglie等，Ann.Intern.Med.(1995)123(12):897-903；Dusheiko等，J.Hepatology(1996)25:591-598；Bodenheimer,Jr.等，Hepatology(1997)26(2):473-477.)。一个临床研究报道了观察到用病毒唑单独治疗(每日1.0至1.2g，持续24周)中的HCV RNA的降低；然而，观察到的HCV RNA降低是暂时的，并且没有接受病毒唑单独治疗的病人清除了HCV RNA(Pawlotsky等，Gastroenterology(2004)126:703-714.)。
使用单独的PEG化干扰素或结合病毒唑的CHC治疗具有几个缺陷。首先，这种治疗对于许多病人是无效的。例如，特定的使用PEG化干扰素和病毒唑组合的3期临床试验报道了54％至63％的SVR率，但另外的研究显示出SVR率在特定的人群中可以低得多(Feurstadt等，Hepatology(2010)51(4):1137-1143.)。其次，PEG化干扰素和病毒唑的使用与特定的不利事件相关。例如，对标签上的黑框警告表明PEG化干扰素的使用可能引起或加重致命或威胁生命的神经精神病、自体免疫、缺血和感染失调((PEG化干扰素-α-2a)FDA-批准标签，2011年9月修订)。此外，标签上的黑框警告表明病毒唑不利影响可以包括溶血性贫血，并且“在暴露于病毒唑的所有动物物种中，已经证明了显著的致畸和胚胎毒性效应”((病毒唑)FDA-批准标签，2011年8月修订)。最后，PEG化干扰素病毒唑治疗实验方案是非常昂贵的。鉴于这些缺点，已经认识到需要研发新的抗HCV药物物质和治疗方案。
FDA最近批准了两种另外用于基因型1CHC的治疗的药物产品，波普瑞韦(boceprevir)和替拉瑞韦(telaprevir)，两者都是HCV NS3/4蛋白酶抑制剂。商标下销售的波普瑞韦表明结合干扰素和病毒唑用于患有代偿性肝病(包括肝硬化)并且之前未治疗过或之前的干扰素和病毒唑治疗失败的成年病人(≥18岁)的基因型1CHC感染的治疗。商标下销售的替拉瑞韦表明结合干扰素和病毒唑用于患有代偿性肝病(包括肝硬化)并且未治疗过或之前已经用基于干扰素的治疗治疗过(包括之前的无应答者、部分应答者和复发者)的成年病人的基因型1CHC感染的治疗。波普瑞韦和替拉瑞韦都被批准了仅结合PEG化干扰素和病毒唑给药；没有批准用于单独治疗或用于与单独的病毒唑结合给药((替拉瑞韦)FDA-批准标签，2012年6月修订；(波普瑞韦)FDA-批准标签，2012年7月修订)。
波普瑞韦和替拉瑞韦的引入增加了HCV感染病人可用的治疗选择；然而，两种治疗方案都具有特定的缺点。主要缺点是波普瑞韦和替拉瑞韦方案仍然需要使用PEG化干扰素。以下概括了其他缺点。
波普瑞韦(结合PEG化α-2a和病毒唑使用)具有复杂的给药方案，例如，进餐时，每日三次(每7至9小时)800mg(4×200mg)。此外，晚期临床研究表明结合PEG化干扰素和病毒唑使用的波普瑞韦导致了66％的SVR率(Manns等，Liver Int'l(2012)27-31.)。此外，波普瑞韦方案必须给药48周，这意味着治疗成本非常昂贵。最后，结合PEG化干扰素和病毒唑的波普瑞韦的使用目前限于感染HCV基因型1的那些患者。
替拉瑞韦方案(结合PEG化干扰素和病毒唑使用)需要进餐时每日三次(7-9小时间隔)750mg(2×375mg)的给药方案。对于接受了结合PEG化干扰素和病毒唑的替拉瑞韦12周的病人，报道了79％的SVR率(Jacobson等，New Engl.J.Med.(2011)364:2405-2416)。然而，报道揭示了约一半治疗过的病人产生了皮疹或瘙痒，并且少数病人产生了严重的Stevens-Johnson综合症，一种致命的皮肤病症，在该情况中，必须终止方案。最后，结合PEG化干扰素和病毒唑的替拉瑞韦的使用目前限于感染HCV基因型1的那些患者。尽管与波普瑞韦相比，替拉瑞韦的治疗阶段缩短了，但两种方案的治疗成本是大致相同的。
尽管波普瑞韦和替拉瑞韦方案提供了另外的选择，但这些替换的治疗仍然具有缺点。此外，使用波普瑞韦和/或替拉瑞韦结合PEG化干扰素和病毒唑治疗失败的基因型1病人可能产生不希望的NS3蛋白酶抑制剂抗性(E.g.,Pawlotsky,Hepatology(2011)53(5):1742-1751.)。需要更有效、安全、耐受、持续时间较短的改进治疗方案，并且其与降低的病毒突破和/或病毒抗性相关。特别地，需要有效治疗CHC但与涉及干扰素或PEG化干扰素的治疗方案相比导致降低的副作用的无干扰素治疗方案。还需要用于干扰素不适合或干扰素不耐受的患有CHC感染的病人的无干扰素治疗方案。
GS-7977(也称为索非布韦(sofosbuvir)并且之前称为PSI-7977)是目前处于慢性HCV感染治疗2期/3期试验中的核苷类似物前药。
已经进行了几个2期临床试验来评价在患有GT1、GT2或GT3HCV患者中给药400mgGS-79778或12周的功效、安全性和耐受性，使用或未用病毒唑和可选的PEG化干扰素。这些试验的结果，连同体外研究的结果一起，揭示了结合病毒唑利用GS-7977的HCV治疗方案的几个潜在且迄今为止未知的优点。这些结果提供了所公开和要求的用于治疗HCV感染的方法和组合物的基础。
发明内容
本文公开了一种用于治疗丙肝病毒(HCV)感染的组合物和单位剂型以及用于制备所述组合物和单位剂型的方法，所述组合物和单位剂型包含GS-7977和至少一种药物学上可接受赋形剂。
本文还公开了一种治疗丙肝病毒感染患者(优选地是人)的方法，所述方法包括将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者一段时间。在一方面，所述方法包括给予患者包含有效量的GS-7977和有效量的病毒唑的无干扰素治疗方案。在特定的方面中，所述方法足以在时间段结束后至少12周在患者中产生不可检测含量的HCV RNA。
附图简述
图1.HCV GT2/GT3未经治疗的病人的治疗过程中和治疗结束(“EOT”)后长达12周的平均HCV RNA(log10IU/mL)vs.时间的曲线(ELECTRON组1)，所述HCV GT2/GT3未经治疗的病人接受了GS-7977(400mg QD)和RBV(1000/1200mg BID，基于体重)的组合12周的治疗。
图2.用GS-7977或病毒唑处理的包含带有S282T突变(与相应的野生型比较)的1b、1a、2a、2b、3a、4a和5a的HCV复制子的EC50的倍数变化。
图3.在长期传代研究(15-30天)中，用GS-7977、病毒唑以及GS-7977和病毒唑的组合处理之前和之后，HCV复制子中S282位置的野生型的百分比。
具体实施方式
定义
本文中所用的短语“一个(a)”或“一个(an)”实体是指一个或多个所述实体；例如，一种化合物是指一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一个(a)”(或“一个(an)”)、“一个或多个”和“至少一个”在本文中可以互换使用。
术语“约”(也通过“～”来表示)具有其“大约”的简单且普通的含义，除了涉及GS-7977的含量、病毒唑的含量或HCV RNA的含量。涉及GS-7977的含量、病毒唑的含量或HCVRNA的含量，限定词“约”反映出标准实验误差。
本文中使用的术语“可选的”或“可选地”表示随后表述的事件或环境可以发生但不必需发生，并且描述包括其中事件或环境发生的情况和其中事件或环境没有发生的情况。
本文中使用的术语“患者”意思是哺乳动物。优选，所述患者是人。
本文中使用的术语“有效量”意思是足以减轻患者HCV感染症状的含量。
术语“不可检测的含量”是指通过本文中所述的试验方法测定时低于约15IU/mL的检测极限(“LOD”)的HCV RNA的含量。
将针对根据本文中所述的治疗方案之一治疗的病人的持续病毒学应答(SVR)限定为完成HCV治疗方案并且治疗后持续一段时间具有不可检测含量的HCV RNA(即，<约15IU/mL)的病人，如根据本文中所述的试验方法测量的。SVR-N是完成本文公开的HCV治疗方案之一后N周的持续病毒学应答的缩写。例如，SVR-4是完成本文公开的HCV治疗方案之一后4周的持续病毒学应答的缩写。
术语“制备物”或“剂型”用来包括固体和液体的活性化合物制剂，并且本领域技术人员将认识到根据所需的剂量和药物动力学参数，活性成分可以存在于不同的制备物中。
术语“单位剂型”是指含有预定含量的活性化合物的物理上分开的单位。优选的单位剂型是含有日剂量或单位日亚剂量，或其合适部分的GS-7977的那些。
本文中使用的术语“药物学上可接受赋形剂”和“药物学赋形剂”是指用于制备药物组合物的并且通常是安全、无毒并且在生物上或其他方面没有不合需要的化合物，并且包括兽医使用以及人药物使用可接受的赋形剂。
RVR是用于快速病毒学应答的缩写，并且是指在4周治疗时血液中不可检测的HCVRNA水平。已经报道了RVR的出现是HCV GT-1病人中用PEG化干扰素/病毒唑联合治疗48周的全部治疗过程的最终SVR的预测(Poordad等，Clin.Infect.Dis.(2008)46:78-84)。
QD表示一天给药一次所述剂量。
BID表示一天给药两次所述剂量。
TID表示一天给药三次所述剂量。
QID表示一天给药四次所述剂量。
在肝细胞和横纹(骨骼和心脏)肌细胞中发现了最高活性的丙氨酸氨基转移酶(ALT)。提高的血清ALT活性可以伴随干细胞损伤或横纹肌坏死。随着细胞损伤或死亡，ALT从细胞溶质中逸出。此外，从细胞溶质的ALT的释放可以接着细胞坏死发生或作为具有膜损伤的细胞损伤的结果。ALT活性的测定是相对灵敏的肝损伤的指示剂。血清中提高的ALT活性的机理包括来自损伤细胞的酶释放或酶活性的诱导，如来自药物给药的提高的酶合成(Zeuzem等，Aliment Pharmacol Ther.2006年10月15日；24(8)1133-1159)。
白细胞间介素28B(IL28B)基因编码与I型干扰素和IL-10家族关系较远的细胞因子。IL28B基因、白细胞间介素28A(IL28A)和白细胞间介素29(IL29)是三个密切相关的细胞因子基因，其在作图于19q13的染色体区域上形成细胞因子基因簇。可以通过病毒感染诱导由三个细胞因子编码的细胞因子的表达。全部三个细胞因子已经显示出与杂二聚II类细胞因子受体相互作用，所述细胞因子受体由白细胞间介素10受体，β(IL10RB)和白细胞间介素28受体，α(IL28RA)组成(National Center for Biotechnology Information,EntrezGene Entry for IL28B,Gene ID:282617，2010年10月23日更新)。
身体质量指数(“BMI”)是基于个人体重和身高的测量并且基于个人身高用于估算健康体重，采用平均身体组成。BMI的单位是kg/m2。
LOD是检测极限的缩写。在一方面，如本文中关于HCV RNA测量所用的，LOD为约1IU/mL至约60IU/mL，更优选约5IU/mL至约30IU/mL，并且甚至更优选约10IU/mL至约20IU/mL。在特别优选的实施方案中，所述LOD为约15IU/mL。
GT是用于基因型的缩写。
IU是用于国际单位的缩写，其是基于生物活性或效果的物质含量的测量。
存在几种公认的HCV基因型(1、2、3、4、5、6、7、8、9、10和11)，其可以通过不同亚型来进一步归类：1(1a、1b和1c)、2(2a、2b、2c)、3(3a和3b)、4(4a、4b、4c、4d和4e)、5(5a)、6(6a)、7(7a和7b)、8(8a和8b)、9(9a)、10(10a)和11(11a)。基因型1是北美和南美、欧洲、亚洲、澳大利亚和新西兰发现的主要形式。基因型2和3也在北美、欧洲、澳大利亚、东亚和非洲的一些部分广泛分布。在非洲的一些部分，基因型4占绝大多数，而在其他地方(如南非)，基因型5占绝大多数。预期本文公开的方法对于每种HCV基因型并且特别是每种基因型亚型的治疗是单独有效的。
本文中使用的术语“无干扰素”是指没有涉及将干扰素或PEG化干扰素给药于患者的治疗方案。
GS-7977，(S)-异丙基2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯，可从Gilead Sciences,Inc.获得，在美国专利No.7,964,580中有描述和要求(也可以参见US2010/0016251、US2010/0298257、US2011/0251152和US2012/0107278)。GS-7977具有结构：
GS-7977可以是晶体或无定形的。制备晶体和无定形形式的GS-7977的实例在US2010/0298257(US12/783,680)和US2011/0251152(US13/076,552)中公开，将两篇都通过引用并入。US2010/0298257和/或US2011/0251152中公开的GS-7977的多晶型1-6具有以下特征性的根据本文公开的XRPD方法测量的X-射线粉末衍射(XRPD)模式2θ-值：
(1)2θ-反射(°)在约：5.2、7.5、9.6、16.7、18.3和22.2(型1)
(2)2θ-反射(°)在约：5.0、7.3、9.4和18.1(型1)
(3)2θ-反射(°)在约：4.9、6.9、9.8、19.8、20.6、24.7和26.1(型2)
(4)2θ-反射(°)在约：6.9、9.8、19.7、20.6和24.6(型3)
(5)2θ-反射(°)在约：5.0、6.8、19.9、20.6、20.9和24.9(型4)
(6)2θ-反射(°)在约：5.2、6.6、7.1、15.7、19.1和25.0(型5)；和
(7)2θ-反射(°)在约：6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8和23.3(型6)。
可以通过根据US2010/0298258(US12/783,680)和US2011/0251152(US13/076,552)中公开的方法测量的以下的特征性XRPD模式2θ-值来可替换地表征多晶型1和6：
(1)2θ-反射(°)在约：5.0和7.3(型1)；和
(2)2θ-反射(°)在约：6.1和12.7(型6)。
在一方面，所公开的组合物包含GS-7977的多晶型6。已经发现了型6具有大约121℃的熔化起点，并且不是吸湿的，在室温和90％RH下具有低于0.2％湿气吸附。在40℃/75％RH下的敞开条件下存储30天时，型6在化学上是稳定的。
在一方面，GS-7977基本上不含其相应的基于磷的非对映异构体(S)-异丙基2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯。在一个实施方案中，GS-7977至少95％不含其相应的基于磷的非对映异构体。在另一个实施方案中，GS-7977至少97％不含其相应的基于磷的非对映异构体。在另一个实施方案中，GS-7977至少99％不含其相应的基于磷的非对映异构体。在进一步的实施方案中，GS-7977至少99.9％不含其相应的基于磷的非对映异构体。
病毒唑，1-β-D-呋喃核苷-1H-1,2,4-三唑-3-氨甲酰，描述于Merck Index(第12版)，专论no.8365(还可以参见美国专利No.4,530,901)。
如本文中所用的，“治疗”或“治疗中”是用于获得有益或所需临床结果的方法。有益或所需临床结果包括，但不限于，症状的缓解、疾病程度的降低、稳定的疾病状态(即，没有恶化)、疾病进展的延迟或减缓、病况的改善或减轻以及好转(不管是部分的或是全部的)，不管是可检测的或不可检测的。“治疗”还可以表示与如果没有接受治疗预期的存活相比延长的存活。“治疗”是抱着防止疾病发展或改变疾病病理学的目的而进行的干涉。如文本中使用的，术语HCV感染的“治疗”也包括与HCV感染或其临床症状相关或介导的疾病或病症的治疗或预防。
组合物和单位剂型
第一个实施方案涉及用于治疗丙肝病毒(HCV)的组合物，其包含a)GS-7977和b)药物学上可接受赋形剂。
在第一个实施方案的第一方面，用于HCV治疗的组合物包含约25％至约35％w/w的GS-7977。在另一方面，所述组合物包含约30％至约35％w/w的GS-7977。在另一个实施方案中，所述组合物包含约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％或约35％w/w的GS-7977。在一个分实施方案中，所述组合物包含约30％w/w的GS-7977。在另一个分实施方案中，所述组合物包含约33％w/w的GS-7977。在另一个分实施方案中，所述组合物包含约33.33％w/w的GS-7977。
在第一个实施方案中的第二方面，所述组合物包含晶体GS-7977。在一个分实施方案中，所述组合物包含具有XRPD2θ-反射(°)的晶体GS-7977，所述XRPD2θ-反射(°)在约：(1)5.2、7.5、9.6、16.7、18.3和22.2；(2)5.0、7.3、9.4和18.1；(3)4.9、6.9、9.8、19.8、20.6、24.7和26.1；(4)6.9、9.8、19.7、20.6和24.6；(5)5.0、6.8、19.9、20.6、20.9和24.9；(6)5.2、6.6、7.1、15.7、19.1和25.0；或(7)6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8和23.3。在另一个分实施方案中，所述组合物包含具有XRPD2θ-反射(°)的晶体GS-7977，所述XRPD2θ-反射(°)在约：(1)5.0和7.3；或(2)6.1和12.7。在一个优选的分实施方案中，所述组合物包含具有XRPD2θ-反射(°)的晶体GS-7977，所述XRPD2θ-反射(°)在约：(1)5.2、7.5、9.6、16.7、18.3和22.2；或(2)所述XRPD2θ-反射(°)在约：5.0、7.3、9.4和18.1。在另一个优选的分实施方案中，所述组合物包含具有在约6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8和23.3的XRPD2θ-反射(°)的晶体GS-7977。在另一个优选的分实施方案中，所述组合物包含具有在约5.0和7.3的XRPD2θ-反射(°)的晶体GS-7977。在进一步优选的分实施方案中，所述组合物包含具有在约6.1和12.7的XRPD2θ-反射(°)的晶体GS-7977。
在第一个实施方案的第三方面，所述药物学上可接受赋形剂包含稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂中的至少一种。
在一个分实施方案中，稀释剂选自由碳酸钙、磷酸二钙、干淀粉、硫酸钙、纤维素、可压缩糖、糕点师糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化植物油(I型)、肌醇、高岭土、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露糖醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、纤维素粉、糖粉、预糊化淀粉、氯化钠、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、糖丸、滑石、磷酸三钙，及其组合组成的组。在优选的分实施方案中，所述稀释剂选自由磷酸二钙、纤维素、可压缩糖、磷酸氢钙脱水物、乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素、淀粉、磷酸三钙，及其组合组成的组。在另一个优选的分实施方案中，所述稀释剂选自由甘露糖醇、微晶纤维素，及其组合组成的组。
在另一个分实施方案中，所述崩解剂选自由琼脂、海藻酸、斑脱土、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、纤维素、阳离子交换树脂、纤维素、树胶、桔浆、胶体二氧化硅、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠(例如，)、交聚维酮、瓜尔豆胶、含水硅酸铝、阴离子交换树脂(例如，波拉克林钾)、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、改性纤维素胶、改性玉米淀粉、蒙脱石粘土、天然海绵、波拉克林钾、马铃薯淀粉、纤维素粉、聚维酮、预糊化淀粉、海藻酸钠、与酸化剂(如，酒石酸或柠檬酸)混合的碳酸氢钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉、硅酸盐(例如，硅酸镁铝HV)，及其组合组成的组。在优选的分实施方案中，所述崩解剂选自由交联羧甲基纤维素钠(例如，)、交聚维酮、微晶纤维素、改性玉米淀粉、聚维酮、预糊化淀粉、羟基乙酸淀粉钠，及其组合组成的组。在另一个优选的分实施方案中，所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠(例如，)。
在另一个分实施方案中，所述助流剂选自由胶体二氧化硅、滑石、淀粉、淀粉衍生物，及其组合组成的组。在优选的分实施方案中，所述助流剂包含胶体二氧化硅。
在另一个分实施方案中，所述润滑剂选自由硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石、硬脂酸锌，及其组合组成的组。在优选的分实施方案中，所述润滑剂选自由硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石，及其组合组成的组。在另一个优选的分实施方案中，所述润滑剂是硬脂酸镁。
在另一个分实施方案中，所述药物学上可接受赋形剂包含：a)约55％w/w至约65％w/w稀释剂；b)约2.5％w/w至约7.5％w/w崩解剂；c)约0.25％w/w至约0.75％w/w助流剂；和d)约1.25％w/w至约1.75％w/w润滑剂。在优选的分实施方案中，所述药物学上可接受赋形剂包含a)约60％w/w稀释剂；b)约5％w/w崩解剂；c)约0.5％w/w助流剂；和d)约1.5％w/w润滑剂。在另一个优选的分实施方案中，所述药物学上可接受赋形剂包含a)约60％w/w的包含甘露糖醇和/或微晶纤维素的稀释剂；b)约5％w/w的交联羧甲基纤维素钠；c)约0.5％w/w的胶体二氧化硅；和d)约1.5％w/w的硬脂酸镁。在另一个优选的分实施方案中，所述药物学上可接受赋形剂包含a)约30％w/w的甘露糖醇和约30％w/w的微晶纤维素；b)约5％w/w的交联羧甲基纤维素钠；c)约0.5％w/w的胶体二氧化硅；和d)约1.5％w/w的硬脂酸镁。
在第一个实施方案的第四方面，所述组合物进一步包含包衣剂。在一个分实施方案中，从水性膜包衣组合物形成包衣剂，其中水性膜包衣组合物包含成膜聚合物、作为载体的水和/或醇以及可选的一种或多种助剂，如膜包衣领域已知的那些。在另一个分实施方案中，所述包衣剂选自由羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素硫酸钠、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、玉米蛋白和丙烯酸聚合物(例如，甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物，如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物等)，以及聚乙烯醇组成的组。在另一个分实施方案中，包衣剂包含聚乙烯醇。
在第一个实施方案的第五方面，所述组合物包含约25％w/w至约35％w/w的晶体GS-7977；约30％w/w的甘露糖醇和约30％w/w的微晶纤维素；约5％w/w的交联羧甲基纤维素钠；约0.5％w/w的胶体二氧化硅；和约1.5％w/w的硬脂酸镁。在一个分实施方案中，所述组合物包含约30％w/w至约35％w/w的晶体GS-7977；约30％w/w的甘露糖醇和约30％w/w的微晶纤维素；约5％w/w的交联羧甲基纤维素钠；约0.5％w/w的胶体二氧化硅；和约1.5％w/w的硬脂酸镁。在另一个分实施方案中，所述组合物包含约30％w/w的晶体GS-7977；约30％w/w的甘露糖醇和约30％w/w的微晶纤维素；约5％w/w的交联羧甲基纤维素钠；约0.5％w/w的胶体二氧化硅；和约1.5％w/w的硬脂酸镁。在另一个分实施方案中，所述组合物包含约30％w/w的具有在约6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8和23.3的XRPD2θ-反射(°)的晶体GS-7977；约30％w/w的甘露糖醇和约30％w/w的微晶纤维素；约5％w/w的交联羧甲基纤维素钠；约0.5％w/w的胶体二氧化硅；和约1.5％w/w的硬脂酸镁。在另一个分实施方案中，所述组合物包含约30％w/w的具有在约6.1和12.7的XRPD2θ-反射(°)的晶体GS-7977；约30％w/w的甘露糖醇和约30％w/w的微晶纤维素；约5％w/w的交联羧甲基纤维素钠；约0.5％w/w的胶体二氧化硅；和约1.5％w/w的硬脂酸镁。在另一个分实施方案中，所述组合物包含约33％w/w的晶体GS-7977；约30％w/w的甘露糖醇和约30％w/w的微晶纤维素；约5％w/w的交联羧甲基纤维素钠；约0.5％w/w的胶体二氧化硅；和约1.5％w/w的硬脂酸镁。在另一个分实施方案中，所述组合物包含约33％w/w的具有在约6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8和23.3的XRPD2θ-反射(°)的晶体GS-7977；约30％w/w的甘露糖醇和约30％w/w的微晶纤维素；约5％w/w的交联羧甲基纤维素钠；约0.5％w/w的胶体二氧化硅；和约1.5％w/w的硬脂酸镁。在另一个分实施方案中，所述组合物包含约33％w/w的具有在约6.1和12.7的XRPD2θ-反射(°)的晶体GS-7977；约30％w/w的甘露糖醇和约30％w/w的微晶纤维素；约5％w/w的交联羧甲基纤维素钠；约0.5％w/w的胶体二氧化硅；和约1.5％w/w的硬脂酸镁。在另一个分实施方案中，所述组合物进一步包含包衣剂。
第二个实施方案涉及用于丙肝病毒(HCV)治疗的单位剂型，所述组合物包含a)约400mg的GS-7977，和b)药物学上可接受赋形剂。
在第二个实施方案的第一方面，所述单位剂型包含晶体GS-7977。在一个分实施方案中，组合物包含具有XRPD2θ-反射(°)的晶体GS-7977，所述XRPD2θ-反射(°)在约：(1)5.2、7.5、9.6、16.7、18.3和22.2；(2)5.0、7.3、9.4和18.1；(3)4.9、6.9、9.8、19.8、20.6、24.7和26.1；(4)6.9、9.8、19.7、20.6和24.6；(5)5.0、6.8、19.9、20.6、20.9和24.9；(6)5.2、6.6、7.1、15.7、19.1和25.0；或(7)6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8和23.3。在另一个分实施方案中，所述组合物包含具有XRPD2θ-反射(°)的晶体GS-7977，所述XRPD2θ-反射(°)在约：(1)5.0和7.3；或(2)6.1和12.7。在一个优选的分实施方案中，单位剂型包含具有XRPD2θ-反射(°)的晶体GS-7977，所述XRPD2θ-反射(°)在约：(1)5.2、7.5、9.6、16.7、18.3和22.2；或(2)所述XRPD2θ-反射(°)在约：5.0、7.3、9.4和18.1。在另一个优选的分实施方案中，所述单位剂型包含具有在约6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8和23.3的XRPD2θ-反射(°)的晶体GS-7977。在另一个优选的分实施方案中，所述组合物包含具有在约5.0和7.3的XRPD2θ-反射(°)的晶体GS-7977。在进一步优选的分实施方案中，所述组合物包含具有在约6.1和12.7的XRPD2θ-反射(°)的晶体GS-7977。
在第二个实施方案的第二方面，所述药物学上可接受赋形剂包含稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂中的至少一种。
在一个分实施方案中，所述稀释剂选自由碳酸钙、磷酸二钙、干淀粉、硫酸钙、纤维素、可压缩糖、糕点师糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化植物油(I型)、肌醇、高岭土、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露糖醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、纤维素粉、糖粉、预糊化淀粉、氯化钠、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、糖丸、滑石、磷酸三钙，及其组合组成的组。在优选的分实施方案中，所述稀释剂选自由磷酸二钙、纤维素、可压缩糖、磷酸氢钙脱水物、乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素、淀粉、磷酸三钙，及其组合组成的组。在另一个优选的分实施方案中，所述稀释剂选自由甘露糖醇、微晶纤维素，及其组合组成的组。
在另一个分实施方案中，所述崩解剂选自由琼脂、海藻酸、斑脱土、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、纤维素、阳离子交换树脂、纤维素、树胶、桔浆、胶体二氧化硅、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠(例如，)、交聚维酮、瓜尔豆胶、含水硅酸铝、阴离子交换树脂(例如，波拉克林钾)、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、改性纤维素胶、改性玉米淀粉、蒙脱石粘土、天然海绵、波拉克林钾、马铃薯淀粉、纤维素粉、聚维酮、预糊化淀粉、海藻酸钠、与酸化剂(如，酒石酸或柠檬酸)混合的碳酸氢钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉、硅酸盐(例如，硅酸镁铝HV)，及其组合组成的组。在优选的分实施方案中，所述崩解剂选自由交联羧甲基纤维素钠(例如，)、交聚维酮、微晶纤维素、改性玉米淀粉、聚维酮、预糊化淀粉、羟基乙酸淀粉钠，及其组合组成的组。在另一个优选的分实施方案中，所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠(例如，)。
在另一个分实施方案中，所述助流剂选自由胶体二氧化硅、滑石、淀粉、淀粉衍生物，及其组合组成的组。在优选的分实施方案中，所述助流剂包含胶体二氧化硅。
在另一个分实施方案中，所述润滑剂选自由硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石、硬脂酸锌，及其组合组成的组。在优选的分实施方案中，所述润滑剂选选自由硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石，及其组合组成的组。在另一个优选的分实施方案中，所述润滑剂是硬脂酸镁。
在另一个分实施方案中，所述药物学上可接受赋形剂包含：a)约660mg至约780mg的稀释剂；b)约30mg至约90mg的崩解剂；c)约3mg至约9mg的助流剂和d)约15mg至约21mg的润滑剂。在优选的分实施方案中，所述药物学上可接受赋形剂包含a)约710mg至约720mg的稀释剂；b)约60mg的崩解剂；c)约6mg的助流剂和d)约18mg的润滑剂。在另一个优选的分实施方案中，所述药物学上可接受赋形剂包含a)约716mg的稀释剂；b)约60mg的崩解剂；c)约6mg的助流剂和d)约18mg的润滑剂。在另一个优选的分实施方案中，所述药物学上可接受赋形剂包含a)约710mg至约720mg的包含甘露糖醇和/或微晶纤维素的稀释剂；b)约60mg的交联羧甲基纤维素钠；c)约6mg的胶体二氧化硅和d)约18mg的硬脂酸镁。在另一个优选的分实施方案中，所述药物学上可接受赋形剂包含a)约716mg的包含甘露糖醇和/或微晶纤维素的稀释剂；b)约60mg的交联羧甲基纤维素钠；c)约6mg的胶体二氧化硅和d)约18mg的硬脂酸镁。在另一个优选的分实施方案中，药物学上可接受赋形剂包含a)约360mg的甘露糖醇和约356mg的微晶纤维素；b)约60mg的交联羧甲基纤维素钠；c)约6mg的胶体二氧化硅和d)约18mg的硬脂酸镁。
在第二个实施方案的第三方面，所述单位剂型进一步包含包衣剂。在一个分实施方案中，所述包衣剂进一步包含遮味剂。在一个分实施方案中，从水性膜包衣组合物形成所述包衣剂，其中所述水性膜包衣组合物包含成膜聚合物、作为载体的水和/或醇以及可选的一种或多种助剂，如膜包衣领域已知的那些。在另一个分实施方案中，所述包衣剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素硫酸钠、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、玉米蛋白和丙烯酸聚合物(例如，甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物，如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物等)，以及聚乙烯醇。在另一个分实施方案中，所述包衣剂包含聚乙烯醇。在另一个分实施方案中，单位剂型包含约24mg至约60mg的包衣剂。在另一个分实施方案中，所述单位剂型包含约36mg至约48mg的包衣剂。在另一个分实施方案中，所述单位剂型包含约36mg的包衣剂。在另一个分实施方案中，所述单位剂型包含约36mg的进一步包含遮味剂的包衣剂。
在第二个实施方案的第四方面，所述单位剂型包含约400mg的晶体GS-7977；约360mg的甘露糖醇和约356mg的微晶纤维素；约60mg的交联羧甲基纤维素钠；约6mg的胶体二氧化硅；和约18mg的硬脂酸镁。在一个分实施方案中，单位进行包含约400mg的具有在约6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8和23.3的XRPD2θ-反射(°)的晶体GS-7977；约360mg的甘露糖醇和约356mg的微晶纤维素；约60mg的交联羧甲基纤维素钠；约6mg的胶体二氧化硅；和约18mg的硬脂酸镁。在另一个分实施方案中，所述单位进行包含约400mg的具有在约6.1和12.7的XRPD2θ-反射(°)的晶体GS-7977；约360mg的甘露糖醇和约356mg的微晶纤维素；约60mg的交联羧甲基纤维素钠；约6mg的胶体二氧化硅；和约18mg的硬脂酸镁。
在第二个实施方案的第五方面，所述单位剂型包括胶囊或片剂。在一个分实施方案中，单位剂型包括片剂。在另一个分实施方案中，所述单位剂型包括片剂并且进一步包含包衣剂。
对于所述包衣剂，通常在基于水溶性或有机溶剂的溶液或水性分散体中提供成膜聚合物。然而，可以以干的形式，单独地或在与其他组分(例如，增塑剂和/或着色剂)的粉末状混合物中来提供所述聚合物，通过使用者与含水载体混合来制成溶液或分散体。
将认识到所述水性膜包衣组合物进一步包含作为其他组分载体的水，以促进它们传送至单位剂型的表面。所述载体可以可选进一步包含一种或多种水溶性溶剂，例如，醇和/或酮。醇的实例包括但不限于甲醇、异丙醇、丙醇等。酮的非限制性实例为丙酮。本领域技术人员可以选择合适的载体组分，以提供成膜聚合物和载体之间的良好相互作用，来确保良好的膜特性。通常，设计聚合物-载体相互作用，以产生最大聚合物链延伸，来产生具有最高内聚强度并因此具有最高机械特性的膜。还可以选择组分来提供成膜聚合物良好地沉积在单位剂型的表面上，使得获得粘着和粘附的膜。
合适的水性膜包衣组合物包括依据商品名OPADRY和OPADRY II从Colorcon，Inc.of West Point，Pa.商业购得的那些(非限制性实例包括Opadry II Purple和OpadryIIYellow)。
第三个实施方案涉及一种治疗感染丙肝病毒的患者的方法，包括将包含a)约25-35％w/w GS-7977和b)药物学上可接受赋形剂的组合物给药于患者。
在第三个实施方案的第一方面，将包含约25-35％w/w GS-7977和b)药物学上可接受赋形剂的所述组合物结合病毒唑给药于患者。
在第三个实施方案的第二方面，所述患者是人。
第四个实施方案涉及一种治疗感染丙肝病毒的患者方法，包括将包含a)约400mgGS-7977和b)药物学上可接受赋形剂的单位剂型给药于患者。
在第四个实施方案的第一方面，将包含a)约400mg GS-7977和b)药物学上可接受赋形剂的所述单位剂型结合病毒唑给药于患者。
在第四个实施方案的第二方面，所述患者是人。
片剂制备
赋形剂的特定类型和含量的选择以及使用的压片技术取决于GS-7977和赋形剂的进一步特性，例如，可压缩性、可流动性、颗粒大小、相容性和密度。在这点上，参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy2006，第21版，LippincottWilliams&Wilkins；还可以参见Handbook of Pharmaceutical Excipients1994，A.Wade和P.J.Weller编辑，The Pharmaceutical Press，第2版，伦敦。熟练的配制科学家可以在说明书的教导内改变制剂，以提供用于特定给药途径的各种制剂，而没有使得含有GS-7977的组合物不稳定或损害其治疗活性。
可以根据本领域已知的方法来制备片剂，包括干法制粒(例如，碾压)、湿法制粒(例如，流体床制粒和高剪切制粒)和直接压制，并且所用的赋形剂类型将因此而改变。已经发现了干法制粒特别适用于以适用于商业生产的规模来提供包含相对高浓度的晶体GS-7977(例如，约33％)的高强度、低破损片剂。合适的干法制粒的片剂包括含有GS-7977以及稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂中的一种或多种的颗粒，其中将颗粒与稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂中的一种或多种混合，以形成质粒混合物，将其压制以形成片剂。
第五个实施方案涉及一种用于制备包含约400mg GS-7977的片剂组合物的方法，所述方法包括混合颗粒内组合物和颗粒外组合物，以获得混合的组合物；将混合的组合物压制，以获得片剂组合物；和可选将片剂组合物包衣。
在第五个实施方案的第一方面，所述颗粒内组合物包含GS-7977、第一种颗粒内稀释剂、可选的第二种颗粒内稀释剂、颗粒内崩解剂、颗粒内助流剂和颗粒内润滑剂；而颗粒外组合物包含第一种颗粒外稀释剂、可选的第二种颗粒外稀释剂、颗粒外崩解剂、颗粒外助流剂和颗粒外润滑剂，其中第一种颗粒内稀释剂、第二种颗粒内稀释剂、第一种颗粒外稀释剂与第二种颗粒外稀释剂相同或不同，颗粒内崩解剂与颗粒外崩解剂相同或不同，颗粒内助流剂与颗粒外助流剂相同或不同，以及颗粒内润滑剂与颗粒外润滑剂相同或不同。
在第五个实施方案的第二方面，所述颗粒内组合物包含GS-7977、第一种颗粒内稀释剂、颗粒内崩解剂、颗粒内助流剂和颗粒内润滑剂；而所述颗粒外组合物包含第一种颗粒外稀释剂、第二种颗粒外稀释剂、颗粒外崩解剂、颗粒外助流剂和颗粒外润滑剂，其中第一种颗粒内稀释剂、第一种颗粒外稀释剂与第二种颗粒外稀释剂相同或不同，颗粒内崩解剂与颗粒外崩解剂相同或不同，颗粒内助流剂与颗粒外助流剂相同或不同，以及颗粒内润滑剂与颗粒外润滑剂相同或不同。
在第五个实施方案的第三方面，所述颗粒内组合物包含GS-7977、第一种颗粒内稀释剂、第二种颗粒内稀释剂、颗粒内崩解剂、颗粒内助流剂和颗粒内润滑剂；而所述颗粒外组合物包含第一种颗粒外稀释剂、颗粒外崩解剂、颗粒外助流剂和颗粒外润滑剂，其中第一种颗粒内稀释剂、第二种颗粒内稀释剂与第一种颗粒外稀释剂相同或不同，颗粒内崩解剂与颗粒外崩解剂相同或不同，颗粒内助流剂与颗粒外助流剂相同或不同，以及颗粒内润滑剂与颗粒外润滑剂相同或不同。
第五个实施方案的第四方面包括以下步骤中的至少一个：
(1)筛分/混合：在配制过程中，将GS-7977和药物学上可接受赋形剂过筛分和/或混合。在一个非限制性实例中，首先，将GS-7977和颗粒内赋形剂(第一种稀释剂、可选的第二种稀释剂、助流剂、崩解剂；除了颗粒内润滑剂)通过20-目筛网筛分，加入混合机中，并且混合第一个混合时间段，以产生初始混合物。在一个方面中，第一个混合时间段范围为约5至约30分钟。分开地，将颗粒内润滑剂通过20-目筛网，与一部分的初始混合物混合，加入混合机中，并且混合第二个混合时间段。在一方面，第二个混合时间段为约1分钟至约10分钟。在另一方面，第二个混合时间段为约1分钟至约5分钟。在另一方面，第二个混合时间段为约5分钟至约10分钟。其次，将颗粒外赋形剂(第一种稀释剂、可选的第二种稀释剂、助流剂、崩解剂)(除了颗粒外润滑剂)通过20-目筛网筛分，并且用于最终混合中。预期混合时间段将随着配制方法规模的提高而增加。
(2)干法制粒：
(A)碾压：将GS-7977和药物学上可接受赋形剂通过辊筒压实机，以产生压块。然后将压块碾碎(下文)，以获得颗粒。在一个非限制性实例中，将包含GS-7977、颗粒内赋形剂和润滑剂的混合物通过辊筒压实机，直至实现制粒。所述非限制性实例具有以下参数：制粒机速度范围为约50至约90rpm，更具体为约70rpm；压实机速度范围为约4至约6rpm，更具体为约5rpm；并且压力范围为约65至约100巴，更具体为约75至约100巴。
(B)碾碎(碾碎/筛分颗粒的制备)：将GS-7977和药物学上可接受赋形剂碾碎和/或筛分。在一个非限制性实例中，将GS-7977和颗粒内赋形剂通过辊筒压实机后，使用Comill或Fitz Mill，将材料通过/促使通过20-目筛网，然后用60目筛网筛分。在这个非限制性实例中，认为留在60目筛网上的材料是可接受的颗粒，但通过60目筛网的材料认为是细粉，将其重新循环通过辊筒压实机。重复该过程，直至细粉的百分比低于20％。在一个非限制性实例中，碾磨速度范围为约50至约90rpm，更具体为约70rpm，
(3)最终混合：将包含已经碾磨/筛分的GS-7977和颗粒内赋形剂的颗粒与颗粒外赋形剂在最终混合中混合。在一个非限制性实例中，将包含GS-7977和颗粒内赋形剂的碾磨/筛分过的颗粒与颗粒外赋形剂(第一种稀释剂和/或第二种稀释剂、助流剂和崩解剂)一起加入混合机中(例如，双锥混合机、料斗混合机、V-shell混合机)，并且混合约10至约30分钟。将颗粒外润滑剂通过20-目筛网，并且加入混合物中。将混合物/混和物混合约5分钟。预期混合时间段将随着配制方法规模的提高而增加。
(4)压制：使用压片机(例如，Globe Pharma Mini Press)，将最终混合物压制成片剂。
(5)可选地，用包衣剂将片剂包衣。
在第五个实施方案的第五方面，将GS-7977与包含微晶纤维素、甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅的颗粒内赋形剂在混合机中混合。将混和物碾磨，并与一部分硬脂酸镁混合，然后使用辊筒压实机和碾磨机干法制粒。然后将所得到的颗粒与包含微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅的颗粒外赋形剂混合。加入其他部分的硬脂酸镁，并且将所得到的组合物混合，以产生包含33.33％GS-7977的粉末混合物。将粉末混合物压制成片芯，以产生包含约400mg GS-7977的片剂。将片芯包衣，并且随后将所得到的包衣片剂包装。
使用Remington:The Science and Practice of Pharmacy1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania中描述的材料和方法，本领域普通技术人员可以改变本文中所述的实施方案，而没有偏离所表达的意图；还可以参见Handbook of Pharmaceutical Excipients1994，A.Wade和P.J.Weller编辑，ThePharmaceutical Press，第2版，伦敦。本领域普通技术人员可以在说明书的教导范围内改变制剂，以提供没有使含有GS-7977的组合物不稳定或损害其治疗活性的各种制剂。以下的非限制性实施例提供了关于所公开的方法和组合物的其他方面的进一步指导。
治疗方法
第六个实施方案涉及一种用于治疗感染丙肝病毒的患者的方法，包括将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者一段时间。
在第六个实施方案的第一方面，时间段选自约2周至约12周，约3周至约12周，约4周至约12周，约5周至约12周，约6周至约12周，约7周至约12周，约8周至约12周，约9周至约12周，约10周至约12周，约11周至约12周，以及约12周。在一个分实施方案中，时间段为12周。在另一个分实施方案中，时间段为8周。
在第六个实施方案的第二方面，GS-7977的有效量为选自约100mg至约800mg，约200mg至约800mg，约400mg至约800mg，约600mg至约800mg，约100mg至约600mg，约100mg至约400mg，约100mg至约200mg，约200mg至约600mg，约200mg至约400mg，约400mg至约600mg，以及约400mg的日剂量。在一个分实施方案中，将QD、BID、TID或QID日剂量的GS-7977给药于患者。在另一个分实施方案中，将约400mg QD、BID、TID和QID日剂量的GS-7977给药于患者。在另一个分实施方案中，将约400mg QD日剂量的GS-7977给药于患者。
在第六个实施方案的第三方面，将有效量的GS-7977结合有效量的病毒唑给药于患者，其中给药是同时的或交替的。
在第六个实施方案的第四方面，病毒唑的有效量为选自约600mg至约1400mg，约800mg至约1200mg的日剂量。在一个分实施方案中，病毒唑的有效量为约1000mg至约1200mg的日剂量。在另一个分实施方案中，病毒唑的有效量为约1000mg至约1200mg的日剂量，基于患者的体重。在另一个分实施方案中，病毒唑的有效量为约800mg的日剂量。在另一个分实施方案中，将QD、BID、TID或QID日剂量的病毒唑给药于患者。在进一步的分实施方案中，将BID日剂量的病毒唑给药于患者。
在第六个实施方案的第五方面，将约400mg日剂量的GS-7977结合约800mg至约1200mg日剂量的病毒唑给药于患者。在一个分实施方案中，将约400mg日剂量的GS-7977结合约800mg日剂量的病毒唑给药于患者。在另一个分实施方案中，将约400mg日剂量的GS-7977结合约1000mg至约1200mg日剂量的病毒唑给药于患者。
在第六个实施方案的第六方面，所述患者感染了HCV基因型1、2、3、4、5或6，或其任意组合。在一个分实施方案中，所述患者感染了HCV基因型1、2或3，或其任意组合。
在第六个实施方案的第七方面，所述患者在时间段结束后至少12周具有不可检测的HCV RNA含量。在一个分实施方案中，所述患者在时间段结束后至少24周具有不可检测的HCV RNA含量。在另一个分实施方案中，所述患者在时间段结束后至少36周具有不可检测的HCV RNA含量。在进一步的分实施方案中，患者在时间段结束后至少48周具有不可检测的HCV RNA含量。
在第六个实施方案的第八方面，所述患者是人。
在第六个实施方案的第九方面，根据无干扰素治疗方案，将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者。在一个分实施方案中，无干扰素治疗方案由将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者一段时间组成。
在第六个实施方案的第十方面，有效量的GS-7977包括含有GS-7977和本文中公开的至少一种药物学上可接受赋形剂的组合物。
在第六个实施方案的第十一方面，有效量的GS-7977包括含有GS-7977和本文中公开的至少一种药物学上可接受赋形剂的单位剂型。
第七个实施方案涉及一种治疗感染丙肝病毒的患者的方法，所述方法包括将足以在时间段结束后至少12周在患者中产生不可检测的HCV RNA含量的有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者一段时间。
在第七个实施方案的第一方面，时间段选自约2周至约12周，约3周至约12周，约4周至约12周，约5周至约12周，约6周至约12周，约7周至约12周，约8周至约12周，约9周至约12周，约10周至约12周，约11周至约12周，以及约12周。在一个分实施方案中，时间段为12周。在另一个分实施方案中，时间段为8周。
在第七个实施方案的第二方面，GS-7977的有效量为选自约100mg至约800mg，约200mg至约800mg，约400mg至约800mg，约600mg至约800mg，约100mg至约600mg，约100mg至约400mg，约100mg至约200mg，约200mg至约600mg，约200mg至约400mg，约400mg至约600mg，以及约400mg的日剂量。在一个分实施方案中，将QD、BID、TID或QID日剂量的GS-7977给药于患者。在另一个分实施方案中，将约400mg QD、BID、TID和QID日剂量的GS-7977给药于患者。在另一个分实施方案中，将约400mg QD日剂量的GS-7977给药于患者。
在第七个实施方案的第三方面，将有效量的GS-7977结合有效量的病毒唑给药于患者，其中给药是同时的或交替的。
在第七个实施方案的第四方面，病毒唑的有效量为选自约600mg至约1400mg，约800mg至约1200mg的日剂量。在一个分实施方案中，病毒唑的有效量为约1000mg至约1200mg的日剂量。在另一个分实施方案中，病毒唑的有效量为约1000mg至约1200mg的日剂量，基于患者的体重。在另一个分实施方案中，病毒唑的有效量为约800mg的日剂量。在另一个分实施方案中，将QD、BID、TID或QID日剂量的病毒唑给药于患者。在进一步的分实施方案中，将BID日剂量的病毒唑给药于患者。
在第七个实施方案的第五方面，将约400mg日剂量的GS-7977结合约800mg至约1200mg日剂量的病毒唑给药于患者。在一个分实施方案中，将约400mg日剂量的GS-7977结合约800mg日剂量的病毒唑给药于患者。在另一个分实施方案中，将约400mg日剂量的GS-7977结合约1000mg至约1200mg日剂量的病毒唑给药于患者。
在第七个实施方案的第六方面，患者感染了HCV基因型1、2、3、4、5或6，或其任意组合。在一个分实施方案中，患者感染了HCV基因型1、2或3，或其任意组合。
在第七个实施方案的第七方面，患者在时间段结束后至少24周具有不可检测的HCVRNA含量。在一个分实施方案中，患者在时间段结束后至少36周具有不可检测的HCVRNA含量。在另一个分实施方案中，患者在时间段结束后至少48周具有不可检测的HCVRNA含量。
在第七个实施方案的第八方面，所述患者是人。
在第七个实施方案的第九方面，根据无干扰素治疗方案，将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者。在一个分实施方案中，无干扰素治疗方案由将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者一段时间组成。
在第七个实施方案的第十方面，有效量的GS-7977包括含有GS-7977和本文中公开的至少一种药物学上可接受赋形剂的组合物。
在第七个实施方案的第十一方面，有效量的GS-7977包括含有GS-7977和本文中公开的至少一种药物学上可接受赋形剂的单位剂型。
第八个实施方案涉及一种治疗感染丙肝病毒的患者的方法，所述方法包括将足以在时间段结束后至少12周在人体中产生不可检测的HCV RNA含量的有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者一段时间。
在第八个实施方案的第一方面，时间段选自约2周至约12周，约3周至约12周，约4周至约12周，约5周至约12周，约6周至约12周，约7周至约12周，约8周至约12周，约9周至约12周，约10周至约12周，约11周至约12周，以及约12周。在一个分实施方案中，时间段为12周。在另一个分实施方案中，时间段为8周。
在第八个实施方案的第二方面，GS-7977的有效量为选自约100mg至约800mg，约200mg至约800mg，约400mg至约800mg，约600mg至约800mg，约100mg至约600mg，约100mg至约400mg，约100mg至约200mg，约200mg至约600mg，约200mg至约400mg，约400mg至约600mg，以及约400mg的日剂量。在一个分实施方案中，将QD、BID、TID或QID日剂量的GS-7977给药于人。在另一个分实施方案中，将约400mg QD、BID、TID和QID日剂量的GS-7977给药于人。在另一个分实施方案中，将约400mg QD日剂量的GS-7977给药于人。
在第八个实施方案的第三方面，将有效量的GS-7977结合有效量的病毒唑给药于患者，其中给药是同时的或交替的。
在第八个实施方案的第四个方面中，病毒唑的有效量为选自约600mg至约1400mg，约800mg至约1200mg的日剂量。在一个分实施方案中，病毒唑的有效量为约1000mg至约1200mg的日剂量。在另一个分实施方案中，病毒唑的有效量为约1000mg至约1200mg的日剂量，基于人的体重。在另一个分实施方案中，病毒唑的有效量为约800mg的日剂量。在另一个分实施方案中，将QD、BID、TID或QI日剂量的病毒唑给药于人D。在进一步的分实施方案中，将BID日剂量的病毒唑给药于人。
在第八个实施方案的第五方面，将约400mg日剂量的GS-7977结合约800mg至约1200mg日剂量的病毒唑给药于人。在一个分实施方案中，将约400mg日剂量的GS-7977结合约800mg日剂量的病毒唑给药于人。在另一个分实施方案中，将约400mg日剂量的GS-7977结合约1000mg至约1200mg日剂量的病毒唑给药于人。
在第八个实施方案的第六方面，所述人感染了HCV基因型1、2、3、4、5或6，或其任意组合。在一个分实施方案中，所述人感染了HCV基因型1、2或3，或其任意组合。
在第八个实施方案的第七方面，所述人在时间段结束后至少24周具有不可检测的HCV RNA含量。在一个分实施方案中，所述人在时间段结束后至少36周具有不可检测的HCVRNA含量。在另一个分实施方案中，所述人在时间段结束后至少48周具有不可检测的HCVRNA含量。
在第八个实施方案的第八方面，根据无干扰素治疗方案，将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于人。在一个分实施方案中，无干扰素治疗方案由将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者一段时间组成。
在第八个实施方案的第九方面，有效量的GS-7977包括含有GS-7977和本文中公开的至少一种药物学上可接受赋形剂的组合物。
在第八个实施方案的第十方面，有效量的GS-7977包括含有GS-7977和本文中公开的至少一种药物学上可接受赋形剂的单位剂型。
第九个实施方案涉及一种治疗感染丙肝病毒的患者的方法，所述方法包括将足以在时间段结束后至少12周在人体中产生低于约15IU/mL的HCV RNA含量的有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于人一段时间。
在第九个实施方案的第一方面，时间段选自约2周至约12周，约3周至约12周，约4周至约12周，约5周至约12周，约6周至约12周，约7周至约12周，约8周至约12周，约9周至约12周，约10周至约12周，约11周至约12周，以及约12周。在一个分实施方案中，时间段为12周。在另一个分实施方案中，时间段为8周。
在第九个实施方案的第二个方面中，GS-7977的有效量为选自约100mg至约800mg，约200mg至约800mg，约400mg至约800mg，约600mg至约800mg，约100mg至约600mg，约100mg至约400mg，约100mg至约200mg，约200mg至约600mg，约200mg至约400mg，约400mg至约600mg，以及约400mg的日剂量。在一个分实施方案中，将QD、BID、TID或QID日剂量的GS-7977给药于人。在另一个分实施方案中，将约400mg QD、BID、TID和QID日剂量的GS-7977给药于人。在另一个分实施方案中，将约400mg QD日剂量的GS-7977给药于人。
在第九个实施方案的第三方面，将有效量的GS-7977结合有效量的病毒唑给药于人，其中给药是同时的或交替的。
在第九个实施方案的第四方面，病毒唑的有效量为选自约600mg至约1400mg，约800mg至约1200mg的日剂量。在一个分实施方案中，病毒唑的有效量为约1000mg至约1200mg的日剂量。在另一个分实施方案中，病毒唑的有效量为约1000mg至约1200mg的日剂量，基于人的体重。在另一个分实施方案中，病毒唑的有效量为约800mg的日剂量。在另一个分实施方案中，将QD、BID、TID或QID日剂量的病毒唑给药于人。在进一步的分实施方案中，将BID日剂量的病毒唑给药于人。
在第九个实施方案的第五方面，将约400mg日剂量的GS-7977结合约800mg至约1200mg日剂量的病毒唑给药于人。在一个分实施方案中，将约400mg日剂量的GS-7977结合约800mg日剂量的病毒唑给药于人。在另一个分实施方案中，将约400mg日剂量的GS-7977结合约1000mg至约1200mg日剂量的病毒唑给药于人。
在第九个实施方案的第六方面，所述人感染了HCV基因型1、2、3、4、5或6，或其任意组合。在一个分实施方案中，所述人感染了HCV基因型1、2或3，或其任意组合。
在第九个实施方案的第七方面，所述人在时间段结束后至少24周具有低于约15IU/mL的HCV RNA含量。在一个分实施方案中，所述人在时间段结束后至少36周具有低于约15IU/mL的HCV RNA含量。在另一个分实施方案中，所述人在时间段结束后至少48周具有低于约15IU/mL的HCV RNA含量。
在第九个实施方案的第八方面，根据无干扰素治疗方案，将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于人。在一个分实施方案中，无干扰素治疗方案由将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者一段时间组成。
在第九个实施方案的第九方面，有效量的GS-7977包括含有GS-7977和本文中公开的至少一种药物学上可接受赋形剂的组合物。
在第九个实施方案的第十方面，有效量的GS-7977包括含有GS-7977和本文中公开的至少一种药物学上可接受赋形剂的单位剂型。
第十个实施方案涉及一种治疗感染丙肝病毒的人的方法，所述包括由给药于人约400mg的GS-7977和约800mg至约1200mg的病毒唑一段时间组成。
在第十个实施方案的第一方面，时间段选自约2周至约12周，约3周至约12周，约4周至约12周，约5周至约12周，约6周至约12周，约7周至约12周，约8周至约12周，约9周至约12周，约10周至约12周，约11周至约12周，以及约12周。在一个分实施方案中，时间段为12周。在另一个分实施方案中，时间段为8周。
在第十个实施方案的第二方面，每日将约400mg的GS-7977给药于人。在一个分实施方案中，将约400mg QD、BID、TID或QID日剂量的GS-7977给药于人。在另一个分实施方案中，将约400mg QD日剂量的GS-7977给药于人。
在第十个实施方案的第三方面，将约400mg的GS-7977结合约800mg至约1200mg的病毒唑给药于人，其中给药是同时的或交替的。
在第十个实施方案的第四方面，每日将约1000mg至约1200mg的病毒唑给药于人。在一个分实施方案中，将约1000mg至约1200mg QD、BID、TID或QID日剂量的病毒唑给药于人。在另一个分实施方案中，将约1000mg至约1200mg BID日剂量的病毒唑给药于人。在进一步的分实施方案中，将约1000mg至约1200mg日剂量的病毒唑基于体重给药于患者。
在第十个实施方案的第五方面，每日将约800mg的病毒唑给药于人。在一个分实施方案中，将约800mg QD、BID、TID或QID日剂量的病毒唑给药于人。在另一个分实施方案中，将约800mg BID日剂量的病毒唑给药于人。
在第十个实施方案的第六方面，所述人感染了HCV基因型1、2、3、4、5或6，或其任意组合。在一个分实施方案中，所述人感染了HCV基因型1、2或3，或其任意组合。
在第十个实施方案的第七方面，所述人在时间段结束后至少12周具有不可检测的HCV RNA含量。在一个分实施方案中，所述人在时间段结束后至少24周具有不可检测的HCVRNA含量。在一个分实施方案中，人在时间段结束后至少36周具有不可检测的HCV RNA含量。在另一个分实施方案中，人在时间段结束后至少48周具有不可检测的HCV RNA含量。
在第十个实施方案的第八方面，约400mg的GS-7977包括含有GS-7977和本文中公开的至少一种药物学上可接受赋形剂的组合物。
在第十个实施方案的第九方面，约400mg的GS-7977包括含有GS-7977和本文中公开的至少一种药物学上可接受赋形剂的单位剂型。
第十一个实施方案涉及用于治疗患者的丙肝病毒感染的组合物，所述组合物包含有效量的GS-7977和有效量的病毒唑。
在第十一个实施方案的第一方面，所述组合物不包含PEG化干扰素。
在第十一个实施方案的第二方面，GS-7977的有效量包括每日给药于患者的约100mg至约800mg，约200mg至约800mg，约400mg至约800mg，约600mg至约800mg，约100mg至约600mg，约100mg至约400mg，约100mg至约200mg，约200mg至约600mg，约200mg至约400mg，约400mg至约600mg，以及约400mg的GS-7977。在一个分实施方案中，组合物包含给药于患者的约400mg QD的GS-7977。
在第十一个实施方案的第三方面，病毒唑的有效量包括每日给药于患者的约600mg至约1400mg，或约800mg至约1200mg。在一个分实施方案中，病毒唑的有效量为每日给药于患者的约1000mg至约1200mg。在另一个分实施方案中，病毒唑的有效量为基于患者体重每日给药于患者的约1000mg至约1200mg。在另一个分实施方案中，病毒唑的有效量为每日给药于患者的约800mg。在另一个分实施方案中，组合物包含给药于患者的有效量QD、BID、TID或QID的病毒唑。在进一步的分实施方案中，组合物包含给药于患者的有效量BID的病毒唑。
在第十一个实施方案的第四方面，所述组合物包含给药于患者的约400mg QD的GS-7977和给药于患者的约800mg至约1200mg BID的病毒唑。在一个分实施方案中，组合物包含给药于患者的约400mgQD的GS-7977和给药于患者的约800mg BID的病毒唑。在另一个分实施方案中，组合物包含给药于患者的约400mg QD的GS-7977和给药于患者的约100mg至约1200mg BID的病毒唑。
在第十一个实施方案的第五方面，所述组合物能够在治疗感染丙肝病毒的患者一段时间后的时间段结束后至少12周提供不可检测的HCV RNA含量。在一个分实施方案中，所述组合物能够在治疗感染丙肝病毒的患者一段时间后的时间段结束后至少24周提供不可检测的HCV RNA含量。在另一个分实施方案中，所述组合物能够在治疗感染丙肝病毒的患者一段时间后的时间段结束后至少36周提供不可检测的HCV RNA含量。在进一步的分实施方案中，所述组合物能够在治疗感染丙肝病毒的患者一段时间后的时间段结束后至少48周提供不可检测的HCV RNA含量。
在第十一个实施方案的第六方面，所述组合物能够在治疗感染丙肝病毒的患者一段时间后的时间段结束后至少12周提供低于约15IU/mL的HCV RNA含量。在一个分实施方案中，所述组合物能够在治疗感染丙肝病毒的患者一段时间后的时间段结束后至少24周提供低于约15IU/mL的HCV RNA含量。在另一个分实施方案中，所述组合物能够在治疗感染丙肝病毒的患者一段时间后的时间段结束后至少36周提供低于约15IU/mL的HCV RNA含量。在进一步的分实施方案中，所述组合物能够在治疗感染丙肝病毒的患者一段时间后的时间段结束后至少48周提供低于约15IU/mL的HCV RNA含量。
在第十一个实施方案的第七方面，有效量的GS-7977包括给药于患者的含有GS-7977和本文中公开的至少一种药物学上可接受赋形剂的单位剂型。在一个分实施方案中，将包含GS-7977和本文中公开的至少一种药物学上可接受赋形剂的单位剂型QD给药于患者。
第十二个实施方案涉及用于治疗需要患者的丙肝病毒感染的有效量的GS-7977和有效量的病毒唑的用途。
在第十二个实施方案的第一方面，用途包括将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者一段时间，所述时间段选自约2周至约12周，约3周至约12周，约4周至约12周，约5周至约12周，约6周至约12周，约7周至约12周，约8周至约12周，约9周至约12周，约10周至约12周，约11周至约12周，以及约12周。在一个分实施方案中，时间段为12周。在另一个分实施方案中，时间段为8周。
在第十二个实施方案的第二方面，GS-7977的有效量为选自约100mg至约800mg，约200mg至约800mg，约400mg至约800mg，约600mg至约800mg，约100mg至约600mg，约100mg至约400mg，约100mg至约200mg，约200mg至约600mg，约200mg至约400mg，约400mg至约600mg，以及约400mg的日剂量。在一个分实施方案中，将QD、BID、TID或QID日剂量的GS-7977给药于患者。在另一个分实施方案中，将约400mg QD、BID、TID和QID日剂量的GS-7977给药于患者。在另一个分实施方案中，将约400mg QD日剂量的GS-7977给药于患者。
在第十二个实施方案的第三方面，将有效量的GS-7977结合有效量的病毒唑来使用，其中GS-7977和病毒唑的给药是同时的或交替的。
在第十二个实施方案的第四方面，病毒唑的有效量为选自约600mg至约1400mg，约800mg至约1200mg的日剂量。在一个分实施方案中，病毒唑的有效量为约1000mg至约1200mg的日剂量。在另一个分实施方案中，病毒唑的有效量为约1000mg至约1200mg的日剂量，基于患者的体重。在另一个分实施方案中，病毒唑的有效量为约800mg的日剂量。在另一个分实施方案中，将QD、BID、TID或QID日剂量的病毒唑给药于患者。在进一步的分实施方案中，将BID日剂量的病毒唑给药于患者。
在第十二个实施方案的第五方面，GS-7977的有效量为约400mg QD，而病毒唑的有效量为约800mg至约1200mg BID。在一个分实施方案中，GS-7977的有效量为约400mgQD，而病毒唑的有效量为约800mg BID。在另一个分实施方案中，GS-7977的有效量为约400mg QD，而病毒唑的有效量为约1000mg至约1200mg BID。
在第十二个实施方案的第六方面，所述患者感染了HCV基因型1、2、3、4、5或6，或其任意组合。在一个分实施方案中，所述患者感染了HCV基因型1、2或3，或其任意组合。
在第十二个实施方案的第七方面，所述患者在时间段结束后至少12周具有不可检测的HCV RNA含量。在一个分实施方案中，所述患者在时间段结束后至少24周具有不可检测的HCV RNA含量。在另一个分实施方案中，所述患者在时间段结束后至少36周具有不可检测的HCV RNA含量。在进一步的分实施方案中，所述患者在时间段结束后至少48周具有不可检测的HCV RNA含量。
在第十二个实施方案的第八方面，所述患者在时间段结束后至少12周具有低于约15IU/mL的HCV RNA含量。在一个分实施方案中，所述患者在时间段结束后至少24周具有低于约15IU/mL的HCV RNA含量。在另一个分实施方案中，所述患者在时间段结束后至少36周具有低于约15IU/mL的HCV RNA含量。在进一步的分实施方案中，所述患者在时间段结束后至少48周具有低于约15IU/mL的HCV RNA含量。
在第十二个实施方案的第九方面，所述患者是人。
在第十二个实施方案的第十方面，根据无干扰素治疗方案，使用有效量的GS-7977和有效量的病毒唑。在一个分实施方案中，无干扰素治疗方案由将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者一段时间组成。
在第十二个实施方案的第十一方面，有效量的GS-7977包括含有GS-7977和本文中公开的至少一种药物学上可接受赋形剂的组合物。
在第十二个实施方案的第十二方面，有效量的GS-7977包括含有GS-7977和本文中公开的至少一种药物学上可接受赋形剂的单位剂型。
根据2011年8月22日FDA批准的标签，将其通过引用并入本文中，根据体重和待治疗的HCV基因型，结合PEG化干扰素使用时，推荐的(病毒唑)片剂的剂量如下表中所示。
表明结合PEG化干扰素使用时的日剂量为以两次分开剂量(BID)口服给药的800mg至1200mg。该剂量应当根据基线疾病特征(例如，基因型)、对治疗的应答和方案的耐受性，对患者个别对待。基于之前的描述以及以下描述的实施例，结合有效量的GS-7977使用时，预期有效量的病毒唑根据体重将包括800mg和1000mg至1200mg，包括1000mg或1200mg的日剂量。
基于本文中报道的数据，GS-7977的有效量为400mg QD，其也可以BID、TID或QID给药。还预期GS-7977的有效量可以包括100mg至400mg以及之间的所有整数值。
作为组合给药时，将GS-7977结合病毒唑给药于患者。即，在患者接受病毒唑剂量的相同时间段过程中，给药GS-7977。考虑了同时或交替给药，这意味着尽管在相同的时间段过程中给药GS-7977和病毒唑，但每日基础的特定给药顺序可以为：GS-7977先，接着病毒唑，GS7977和病毒唑一起，或病毒唑先，接着GS-7977。可以结合口服(胶囊或片剂形式)给药病毒唑，以胶囊或片剂形式，或任何其他合适的单位剂型，来口服给药GS-7977。当然，考虑了两种药物的其他给药类型，只要它们可以利用，如通过鼻喷雾、通过颊或舌下给药剂型、经皮、通过栓剂、通过持续释放剂型等。任何给药形式将起到作用，只要传送合适的剂量，而没有破坏活性成分和/或没有阻止有效量的GS-7977和/或有效量的病毒唑传送至患者。
实施例
使用辊筒压实方法的GS-7977制剂组合物
使用辊筒压实方法制备和筛选了一系列具有不同含量的赋形剂组合物的含有多晶型1GS-7977的制剂，用以评价各种稀释剂和压缩助剂对制粒粉末特性以及对片剂崩解和溶解时间的影响。由于GS-7977的型1对潮湿的敏感度，还考虑了片剂的吸湿特性。
所有制剂压制成高和低硬度水平的片剂。通过片剂崩解时间、含量均匀度和溶解来测定了制剂和片剂形成，如表1A中呈现的。
表1A.使用辊筒压实方法的GS-7977型1片剂的制剂组合物
表1A中的结果表明了使用微晶纤维素作为单一的稀释剂(制剂A、B1、B2)产生了具有可接受的硬度、崩解和溶解的片剂，甚至没有掺入崩解剂。相反，掺入甘露糖醇作为单一的稀释剂(制剂C)而没有使用崩解剂导致较低的可压缩性和较长的崩解时间，导致较慢的溶解。结合微晶纤维素使用时，只要将崩解剂加入制剂中，高达75％总填充剂含量的甘露糖醇水平(制剂G)产生了可接受的片剂。然而，降低甘露糖醇水平产生了更硬和更牢固的片剂。结合甘露糖醇使用磷酸二钙(制剂G)对于溶解和硬度而言，不能产生可接受的片剂。表1A中的数据支持使用含有微晶纤维素和甘露糖醇/微晶纤维素的制剂，特别是作为稀释剂。
进一步评价了根据辊筒压实/制粒方法制得的表1A中的制剂B2和G2。每瓶包装30片原型片剂批次，并且放置在40℃/75％RH条件下的稳定性，每瓶含有分子筛干燥剂。表1B中显示的数据表明随着甘露糖醇含量的增加(伴随微晶纤维素的减少)，水分含量降低。
表1B.使用辊筒压实方法的GS-7977型1片剂的稳定性数据
GS-7977400mg片剂
通过干法制粒制得了包含GS-7977多晶型1的制剂(片剂A和B)。该制剂含有GS-7977(多晶型1)(33.33％)、甘露糖醇(30.00％)、微晶纤维素(29.67％)、交联羧甲基纤维素钠(5.00％)、胶体二氧化硅(0.50％)和硬脂酸镁(1.50％)，如表2中所述。
表2.GS-7977多晶型1400mg片剂组合物
如下制得了含有每片约400mg GS-7977(型1)和Opadry II purple膜包衣(表2中的片剂A)的片剂：
(1)将包含GS-7977(型1)和颗粒内赋形剂(甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅)通过20-目筛网筛分，并加入混合机中(V-shell混合机)，并且混合约10-15分钟，以获得初始混合物。分开地，将颗粒内硬脂酸镁通过20-目筛网，并且与一部分初始混合物混合，加入混合机中，并且混合约5分钟，以获得颗粒内混合物。
(2)分开地，将颗粒外赋形剂微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅通过20-目筛筛分，用于最终混合(步骤(4)，下文)中。
(3)将包含GS-7977、甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠、交替二氧化硅和硬脂酸镁的颗粒内混合物通过辊筒压实机，所述压实机在造粒机上装配有20-目(0.84mm)细筛以及在分离机上装配有20-和60-目(0.25mm)筛网，直至实现造粒。辊筒压实机参数为：(i)造粒剂速度范围为约50至约90rpm，更具体为约70rpm，压实机速度范围为约4至约6rpm，更具体为约5rpm，以及压力范围为约65至约100巴，更具体为约75至约100巴。使用平直凹槽辊筒产生了带状物。通过辊筒压实机时，将材料通过/促使通过20-目筛网，然后用60目筛网筛分。使用干法制粒机的分离机部分将颗粒分成三类(粗、可接受的和细)。将留在分离器上的20-目(0.84mm)筛网上的“粗”颗粒通过具有0.055-英寸(1.4mm)圆形筛网的Comil。认为留在60目筛网上的颗粒是“可接受的”颗粒。将研磨/筛分过的颗粒材料进入最终混合步骤。认为通过60目筛网的材料是“细”的，并将其通过辊筒压实机重新循环。重复该过程，直至剩下最小量(例如，低于20％)的细颗粒。
(4)将来自步骤(3)的研磨/筛分过的颗粒和来自步骤(2)的筛分过的颗粒外赋形剂(微晶纤维素、甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅)加入混合机中(V-shell混合机)，并混合约15分钟。分开地，将硬脂酸镁通过20-目筛网。将硬脂酸镁加入混合机中，并混合约5分钟，以获得含有33.33％w/w GS-7977的最终粉末混合物。从混合机中除去混合物之前，获取混合物均匀性样品。
(5)使用压片机(例如，Globe Pharma Mini Press)，将最终混合物压制成片剂，以获得包含约400mg GS-7977的1200mg未包衣片剂。按照需要，制得包含聚乙烯醇(OpadryIIPurple)的用于膜包衣的15％w/w水性悬浮液，并且施用，以获得3％的目标增重(范围：2-4％)。将包衣悬浮液在5rpm的目标盘速度(范围：4-8rpm)和46±5℃排气温度下，以300g/min/4枪(范围：200-400g/min/4枪)来喷涂。将GS-7977片剂以每瓶30片和1克干燥剂来包装。
在混合物中使用蓝色和红色色淀(表2中的片剂B)，以相似的方式制得了包含400mgGS-7977(型1)的未包衣片剂。
制得了含有GS-7977多晶型6(33.33％)、甘露糖醇(30.00％)、微晶纤维素(29.67％)、交联羧甲基纤维素钠(5.00％)、胶体二氧化硅(0.50％)和硬脂酸镁(1.50％)的另一种制剂(片剂C)，如表3中所述。尽管在型1制剂中使用了低含水级别的微晶纤维素(PH112)来提供型1GS-7977的稳定性，但由于型6的非吸湿性，对于片剂C制剂，将微晶纤维素级别变成PH102。此外，对于片剂C制剂，将大比例的赋形剂掺入颗粒内组合物中降低了混合物中粉末分离和可变性，并且提高了片剂含量均匀度。
表3.GS-7977多晶型6400mg片剂组合物
通过在混合剂中混合表3中所列的颗粒内组分，除了硬脂酸镁(即，GS-7977、微晶纤维素、甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅)，制得了片剂C制剂。将混合物研磨，与颗粒内硬脂酸镁混合，并且使用辊筒压实加工车和研磨机干法制粒。将所得到的条状物通过研磨筛网研磨，然后与颗粒外赋形剂(微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁)混合，以产生包含33.33％w/w GS-7977的粉末混合物。将粉末混合物压制成1200mg的目标片重，每片包含约400mg的GS-7977。制得用于包衣处理的水性悬浮液，并且施用，以获得3％的目标增重。
测试了片剂A-C的含水量以及片剂B和片剂C的片剂稳定性(在60cc HDPE瓶中，30片/瓶，1克干燥剂)，其结果呈现于表4中。
表4.GS-7977400mg片剂的水分和稳定性数据
表4中的结果显示出本文中描述的示例性片剂组合物对水分和降解都呈现出稳定性。
最开始以及在40℃和75％相对湿度下存储后，测试了具有片剂B配方的片剂的溶解图谱(75RPM，装置II(桨式)，磷酸盐缓冲液pH6.8900mL)。结果呈现于表5中。
表5.GS-7977(型1)400mg片剂B组合物的溶解数据
aRSD＝相对标准偏差
GS-7977和病毒唑组合的体外抗病毒协同作用
使用HCV基因型1a复制子评估了GS-7977结合病毒唑的抗病毒作用(Robinson等，Antimicrob.Agents Chemother.(2010)54(8):3099-3106)。将细胞在含有Dulbecco’s改良Eagle培养基(DMEM)的细胞培养基中生长，所述培养基含有补充了10％HyClone FBS、100单位/mL青霉素、100μg/mL链霉素和0.1mM非必需氨基酸的GlutaMAX。将复制子细胞维持于0.5mg/ml中。在达到融合之前，将细胞每3-4天传代一次。在100％DMSO中提供所有化合物，并且在100％DMSO中进行化合物连续稀释。向384-孔平板的每个孔中，加入90μL含有2000个悬浮的HCV复制子细胞的培养基(不含)和0.4μL化合物溶液。最终试验孔的DMSO浓度为0.44％。将平板在37℃、5％CO2和85％湿度下孵育3天。
对于CC50试验，吸出384孔平板中的培养基，并且洗涤四次，每次用100μL1X PBS。将50μL体积的1X PBS中含有400nM钙黄绿素AM的溶液加入每个孔中，并且在测量荧光信号(激发490nm，发射520nm)之前，将平板在室温下孵育30分钟。
在与CC50试验相同的孔中进行了EC50试验。吸出钙黄绿素-PBS溶液，并且将20μL体积的荧光素酶缓冲液加入每个孔中。将平板在室温下孵育10分钟，并且将20μL体积的含有1:100的Stop&底物和Stop&缓冲液的混合物的溶液加入每个孔中。在测量发光信号之前，将平板在室温下孵育10分钟。
使用由Prichard和Shipman研发的MacSynergy II程序(Prichard等，MacSyngergyTMII，1.0版本，密西根大学，Ann Arbor(1993))，针对两种化合物的协同作用，分析了组合研究实验数据。表6中提供了两种化合物协同作用定义：
表6.两种化合物协同作用定义
协同/拮抗体积(nM2％)相互作用
>100强协同作用
>50和≤100中等协同作用
>25和≤50较小协同作用
≤25and>-25叠加
≤-25and>-50较小拮抗作用
≤-50and>-100中等拮抗作用
≤-100强拮抗作用
GS-7977结合病毒唑显示出35.3±3.2nM2％的协同作用体积，表明了协同相互作用。分析GS-7977和病毒唑的组合作用的细胞毒性研究显示出在最高组合药物浓度下高于85％的细胞生活力(320nM GS-7977、1600nM病毒唑、14.0±4.4％对细胞生长的抑制)(还可以参见Hebner等，第63版，Annual Meeting of the American Association for theStudyof Liver Disease，Poster1875，2012年11月12日)。这些发现支持结合病毒唑给药的GS-7977与GS-7977或病毒唑单一疗法相比获得增强的病毒抑制的潜能。
S282T突变体对GS-7977、病毒唑以及GS-7977和病毒唑组合的体外易感性
体外研究已经表明S282T是HCV基因型1a、1b和2a复制子细胞中GS-7977选择的主要突变(Lam等，J.Virology(2011)85(23)：12334-12342；Lam等，Antimicrob.AgentsChemother.(2012)56(6):3359-3368)。通过1a-H77、1b con-1和2a JFH1亚基因组复制子中的定点突变形成了NS5B中的S282T突变。含有2b、3a、4a、5a或6a NS5B的基于1b con-1的嵌合复制子也进行了工程化，以携带S282T突变(参见Wong等，Virology(2012)429:57-62)。在瞬时复制子试验中测定了S282T对GS-7977和病毒唑的复制能力和药物易感性。通过在单独或组合存在GS-7977和病毒唑的情况下，在GT2a中的50％S282T和50％WT混合物中传代，来进一步研究S282T和野生型(WT)NS5B对GS-7977和病毒唑的易感性。通过深度测序评估了突变体和WT的相对百分比。
对于所有七个基因型，将NS5B S282T突变引入1b、1a、2a、2b、3a、4a和5a HCV复制子中导致了对GS-7977的易感性降低，与来自相应基因型的野生型相比，产生了2至16倍的EC50值的增加。令人惊讶地，对于这七个基因型，S282T复制子对于使用病毒唑的处理比其相应的野生型敏感3至10倍。由于低信噪比，针对基因型6a S282T突变体没有计算EC50值；基因型6a突变体没有充分复制以获得药物易感性数据。这些研究的结果呈现于以下的表7和图2中。
表7.基因型1-6复制子中相对S282T突变的GS-7977和病毒唑的抗病毒活性
GT2a复制子中的长期传代研究揭示了单独的GS-7977呈现出WT比S282T更高的抑制，十五天中形成了92％突变S282T的群。单独的病毒唑抑制S282T高于WT，十五天后形成了96％WT的群。GS-7977和病毒唑的组合也择优地抑制S282T超过WT，在三十天处理后形成了91％WT的群。传代研究的结果呈现于图3中(也可以参见Han等，第63版，Annual Meeting ofthe American Association for the Study of Liver Diseases,Poster1078，2012年11月11日)。
因此，尽管S282T复制子已经显示出在体外给予降低的对GS-7977的易感性，但突变体复制子已经证明了对病毒唑提高的易感性优于野生型，表明用GS-7977和病毒唑的组合治疗CHC与使用单独的GS-7977的单一疗法相比，可以导致降低的病毒突破和抗性的发生率。就防止或延迟S282T突变体的突现而言，S272T突变体对病毒唑的超敏感性可以给包含GS-7977和病毒唑的组合治疗提供另外的优点。
人临床研究中的HCV RNA的定量
使用标准化的自动化RNA提取系统以及标准化的对照和校准器，使用AmpliPrep/HCV试验，进行了用于临床试验的定量HCV RNA测试。建立的试验的LOD为15IU/mL(使用WHO标准，由95％命中率来限定)。使用血清样品来测量HCV RNA水平。
US2010/0226885(US12/376,180)，将其通过引用并入，也公开了一种使用RT-PCR测量HCV RNA水平，以测量患者是否获得了HCV阴性状态。
治疗方案-P7977-0221和PROTON临床研究
2a期、3-组安慰剂对照研究(P7977-0221)评估了GS-7977(100mg、200mg或400mgQD)结合PEG化干扰素和病毒唑对未治疗过的GT1HCV患者持续4周的治疗，接着用SOCPEG化干扰素和病毒唑再治疗44周。对所有三个GS-7977治疗组观察到了高RVR(88-94％)。接着中断GS-7977,抗病毒应答的持续时间(SVR-12和SVR-24)在400mg治疗组中是最高的(分别为86.7％和80.0％)。对于接受了200mg GS-7977治疗方案的病人，SVR-12和SVR-24比例分别为72.2％和83.3％，并且不能获得SVR的大部分GS-7977治疗的病人接受了100mg QD剂量的GS-7977。
2b期PROTON研究评估了使用GS-7977、PEG化干扰素和病毒唑组合的治疗，使用200mg和400mg日剂量水平的GS-7977，持续12周，接着长达另外36周的使用SOC PEG化干扰素和病毒唑的治疗。与停止GS-7977400mg剂量水平后同时仍然接受PEG化干扰素/病毒唑治疗没有病毒突破相比，更大数量的患者在停止GS-7977200mg剂量水平后经历了病毒突破，尽管同时仍然接受PEG化干扰素/病毒唑治疗。
之前的研究表明与200mg日剂量水平相比，GS-7977400mg日剂量水平增强的功效。治疗方案-ELECTRON临床研究
正在进行的2a期ELECTRON临床研究评估了在患有GT1、GT2或GT3HCV感染患者中GS-7977400mg QD结合使用或不适用病毒唑和/或PEG化干扰素持续8或12周。预备数据证明了用GS-7977和病毒唑组合治疗的未治疗过的GT2或GT3HCV病人100％的SVR-12，与PEG化干扰素的存在无关，以及接受了用GS-7977和病毒唑组合治疗的未治疗过的GT1HCV病人84％的SVR-12。比较起来，接受GS-7977单一疗法的未治疗过的GT2/GT3HCV病人只有60％获得了SVR-12。
ELECTRON试验的部分1评估了GS-7977400mg QD仅结合病毒唑(RBV)(1000/12000mg重量，BID)的12-周方案，并且，在分开的方案中，在患有HCV GT2或GT3的未治疗过病人中使用4、8或12周缩短的PEG化干扰素的持续时间：
组1：GS-7977(400mg QD)和RBV(1000/1200mg BID)，持续12周(无PEG化干扰素)(GT2/GT3未治疗过)；和
组2、3、4：GS-7977(400mg QD)和RBV(1000/1200mg BID)，持续12周，PEG(180μg每周)仅1-4周/PEG(180μg每周)仅1-8周/PEG(180μg每周)1-12周(GT2/GT3未治疗过的)。
在ELECTRON试验的部分2中，另外30名病人参加了GS-7977单一疗法的试探性方案，并且使用了缩短持续时间的GS-7977、RBV和PEG组合的总治疗：
组5：GS-7977(400mg QD)单一疗法，持续12周(GT2/GT3未治疗过的)；
组6：GS-7977(400mg QD)，以及PEG(180μg每周)和RBV(1000/1200mg BID)，持续8周(GT2/GT3未治疗过的)；和
组7：GS-7977(400mg QD)和RBV(1000/1200mg BID)，持续12周(GT1无应答者)。
在ELECTRON试验的部分3中，在患有HCV GT1的未治疗过病人和患有HCV GT2或HCVGT3的经历过治疗的病人中，探究了另外两个无PEG化干扰素方案：
组8：GS-7977(400mg QD)和RBV(1000/1200mg BID)持续12周(GT1未治疗过的)；和
组9：GS-7977(400mg QD)和RBV(1000/1200mg BID)持续12周(GT2/GT3经历过治疗的)。
在ELECTRON试验的部分4中，加入了另外两个无PEG化干扰素的方案：
组10：GS-7977(400mg QD)和RBV(1000/1200mg BID)持续8周(GT2/GT3未治疗过的)；和
组11：GS-7977(400mg QD)和RBV(800mg BID)持续12周(GT2/GT3未治疗过的)。
将无应答者限定为用PEG化干扰素和病毒唑治疗至少12周后，从基线HCV RNA的下降<2log10IU/mL的病人。
将经历过治疗的病人限定为用PEG化干扰素和病毒唑治疗至少12周后，具有以下任一应答的那些：(1)从基线HCV RNA的下降<2log10IU/mL，(2)HCV RNA的降低≥2log10IU/mL，但治疗结束时HCV RNA>定量极限(“LOQ”)，和(3)治疗结束时HCVRNA<LOQ，但随后的HCVRNA>LOQ(复发)。
以下呈现了ELECTRON试验的初步结果。
ELECTRON组1-9的病人群和人口统计概括于以下的表8A和8B。
表8A.ELECTRON病人人口统计(组1-5)
表8B.ELECTRON病人人口统计(组6-9)
关于具有低于检测限(LOD)的HCV RNA含量的病人百分比，针对未治疗过的HCVGT2/GT3组1-5的病人结果的概述提供于表9中。
表9.ELECTRON组1-5病人结果
从表9可以看出，在整个治疗阶段过程中(使用或未用PEG)，用GS-7977和RBV治疗的所有未治疗过的HCV GT2和GT3病人(组1-4)都不具有可检测含量的HCV RNA。所有这样用GS-7977和RBV组合治疗的病人(使用或未用PEG)在治疗终止后12周和24周时不具有可检测的HCV RNA含量。
表9还显示了所有接受12周GS-7977(400mg QD)单一疗法(组5)12周的HCVGT2/GT3未治疗过病人在整个治疗阶段过程中不具有可检测含量的HCV RNA。然而，只有60％的接受GS-7977单一疗法的病人获得了SVR-12和SVR-24。
比较组1(GS-7977+RBV)和组5(GS-7977单一疗法)，GS-7977和病毒唑的组合似乎提供了SVR-4、SVR-8、SVR-12和SVR-24比例的协同增加，因为已经报道了单独的病毒唑对HCV RNA水平具有很少的作用到没有作用。
表10提供了对于接受400mg QD GS-7977和1000/1200mg BID(基于重量)RBV组合的病人(组1)，治疗后(W24)，未治疗过的HCV GT2/GT3病人(N＝10)持续长达12周的治疗时间(12周)的平均HCV RNA值(log10IU/mL)。表10还提供了对于仅接受12周400mg QD GS-7977方案的病人(组5)，对于未治疗过的HCV GT2/GT3病人(N＝10)治疗(12周)时间的平均HCVRNA值(log10IU/mL)。术语“D1(6h)”和“D1(12h)”是指在第1天给药后第1天分别在6h和12h记录的所进行的测量。表10中呈现的数据还在图1中进行了说明。
表10.ELECTRON组1和5HCV RNA值(log10IU/mL)
表10和图1中的数目清楚地显示出用GS-7977和RBV组合(以上述含量)治疗HCVGT2/GT3未治疗过的病人导致治疗阶段的第4-12周期间平均HCV RNA水平低于检测限，以及SVR-12。该数据还显示出平均HCV RNA值低于接受GS-7977单一疗法的病人的治疗阶段第3-12周期间的检测限。然而，表10和图1还说明了接受GS-7977和病毒唑组合12周的病人(组1)与接受GS-7977单一疗法的病人(组5)相比，在治疗停止后12周维持了较低的平均HCVRNA水平。
这些结果证明了GS-7977和病毒唑的组合是有利的，因为病人不需要接受PEG化干扰素治疗就可以治疗HCV，并且获得的高比例的SVR-12。
关于具有低于检测限(LOD)的HCV RNA含量的病人百分比，对于所有九个完全记录的ELECTRON试验群的初步病人结果的概述概括于表11中。
表11.ELECTRON组1-9病人结果
表11中的数据表明了用GS-7977(400mg QD)和RBV组合治疗时，对于患有HCVGT2/GT3未治疗过的病人(组1-4，6)的100％SVR-12比例，与PEG化干扰素的存在无关。表11中的数据还表明了在PEG化干扰素不存在的情况下，用GS-7977和RBV组合治疗的HCV GT1的病人(组8)的84％SVR-12比例。相反，对于GT2/GT3未治疗过的病人，使用GS-7977的单一疗法(组5)产生了60％的SVR-12比例。
所有参与组10的病人(未治疗过的GT2/GT3HCV患者的8周GS-7977+病毒唑组合疗法)获得了快速病毒唑应答，并且不存在中止或治疗中突破。
通过给药有效量的GS-7977，单独或结合有效量的RBV，治疗患有HCV的患者，意味着可以避免通常与PEG化干扰素相关的副作用。表12呈现了ELECTRON组1-9任一个治疗组中至少15％患者中报道的不利事件。
表12.任一个治疗中至少15％患者中报道的ELECTRON组1-9不利事件
表12中的数据揭示了与还涉及PEG化干扰素的治疗方案(组2、3、4)相比，针对涉及GS-7977和病毒唑组合的治疗方案(组1，7，8，9)，对于各种不利事件类型，记载的发生率(％)较低。例如，对于结合GS-7977和病毒唑的无干扰素治疗方案，记载了以下不利事件降低的比例：血液和淋巴系统失调(包括贫血)；疼痛和受寒；代谢和营养失调(包括降低的食欲)；肌肉骨骼和结缔组织失调(包括肌痛、背痛和关节痛)；神经系统失调(包括头痛和头昏)；精神失调(包括失眠)；呼吸、胸和纵膈失调(包括呼吸困难)；以及皮肤和皮下组织失调(包括瘙痒、皮肤干和秃头)。
以下表13中的数据揭示了与接受包括PEG化干扰素的治疗方案的组2、3、4和6相比，对于无干扰素组1、5、7、8和9，等级3和等级4血液学异常降低的频率：
表13.ELECTRON组1-9报道的等级3/4血液学异常
其他结果，在此未显示，表明了ELECTRON组1-5在治疗阶段期间(12周)，所有病人中的ALT水平的快速正常化，并且在一定程度上可利用数据，在治疗阶段结束后持续了一段时间。
人临床研究中的GS-7977抗药性
迄今为止，在使用GS-7977治疗过程中没有观察到病毒学突破，表明对抗药性具有高的屏障。在涉及单独的GS-7977或结合病毒唑和/或PEG化干扰素的P7977-0221、PROTON、ELECTRON(组1-9)和ATOMIC2期人临床研究中，621名病人中的53名在停止包含GS-7977的治疗后，经历了病毒复发。病毒复发样品的群测序表明仅在53名病人的一名中检测到了S282T，其是GT2b，并且在完成12周GS-7977单一疗法后4周复发的。深度测序揭示了复发时该GT2b病人中的99％S282T。群和克隆表型分析证明了包含GT2b S282T的样品与相应的基线病毒相比，对GS-7977的易感性低8-至13-倍。对于其他52名经历了复发的病人，基线和复发时的深度测序显示出没有S282T，并且通过群或深度测序证实了在其他与GS-7977抗药性相关的残基没有特异性的NS5B突变(还可以参见Svarovskaia等，第63版，Annual Meetingof the American Association for the Study of Liver Diseases,Poster753,2012年11月11日)。
之前说明了GS-7977具有高抗药性屏障。值得注意的是，在接受组合GS-7977和病毒唑的治疗方案的任何病人中，没有观察到S282T突变。
对于组合GS-7977和病毒唑以及可选的PEG化干扰素的治疗方案，SVR-4以及SVR-12和SVR-24的一致性
Florian等已经报道了SVR-12和SVR-14在HCV临床试验(包括涉及PEG化干扰素/病毒唑组合治疗的试验以及结合PEG化干扰素、病毒唑和替拉瑞韦或波普瑞韦的治疗方案)的大群数据库中是一致的，SVR-12具有98％的针对SVR-24的阳性预测值(Florian等，AASLD2011,Abstract LB-28；还可以参见Martinot-Peignoux等，Hepatology(2010)51(4):1122-1126.)。
评估了来自接受至少12周GS-7977(单独或结合病毒唑以及可选的PEG化干扰素)治疗的PROTON、ELECTRON和ATOMIC2期研究中的未治疗过的GT1、GT2和GT3病人的HCV数据。只有用400mg GS-7977治疗至少12周的具有SVR-4和SVR-12或SVR-4和SVR-24数据的病人包括在分析中(596名病人中的259名)。分析发现了对于获得了SVR-4的病人，在所有方案中，SVR-4与SVR-12和SVR-24之间99-100％的一致性，并且对于其治疗后12周的数据也是可利用的。这些结果表明对于用400mg GS-7977和病毒唑并且可选使用PEG化干扰素治疗的GT1、GT3和GT3HCV病人，SVR-4与SVR-12和SVR-24高度一致(Lawitz等，GS-7977Phase2Trials:Concordance of SVR4with SVR12and SVR24in HCV Genotypes1-3,EASL(2012年4月18-22日))。
之前表明本文中呈现的SVR数据对于长期SVR比例具有预测值，包括SVR-24、SVR-36和SVR-48。
包含本文中公开的GS-7977的组合物和单位剂型提供了对水分和降解的良好稳定性，以及理想的溶解和崩解特征。它们可以用于治疗HCV感染，可选结合病毒唑、PEG化干扰素或任何其他抗病毒剂。
另外，之前的数据说明了结合病毒唑(使用或未用PEG化干扰素)给药的GS-7977在患有HCV GT1、GT2和GT3病人中引发了快速的HCV RNA下降和治疗应答结束(EOTR)。在用GS-7977治疗过程中，包括结合病毒唑和可选的PEG化干扰素时，观察到没有病毒突破。与接受了单独的GS-7977的HCV GT2和GT3未治疗过的病人的60％SVR-12相比，对于接受了GS-7977和病毒唑组合的HCV GT2和GT3未治疗过的病人，SVR-12为100％，对于接受了GS-7977和病毒唑组合12周的HCV GT1未治疗过的病人，为84％。鉴于单独的病毒唑已经在人临床试验中显示出对HCV RNA水平具有很小至没有作用，因此之前的临床和体外数据证明了GS-7977和病毒唑的组合产生了HCV RNA水平的协同降低。
此外，与也接受了PEG化干扰素的治疗方案相比，接受GS-7977结合病毒唑的ELECTRON试验中的治疗方案报道了降低的副作用发生，表明使用GS-7977和病毒唑组合的无干扰素治疗可以给予优于涉及PEG化干扰素的治疗方案的优势。
再进一步，表明具有S282T突变的HCV复制子(其显示出对GS-7977降低的易感性)的体外结果，呈现出对病毒唑提高的易感性，表明GS-7977和病毒唑的组合可以提供导致与使用GS-7977的单一疗法相比降低的抗药性比例的治疗方案。迄今，与接受GS-7977单一疗法的一名病人中观察到的突变相比，在接受GS-7977和病毒唑组合疗法的病人中未观察到S282T突变。
根据本文中所述的方法，提供未用PEG化干扰素的有效治疗的能力具有显著提高用于患有HCV感染的个体的治疗选择的潜能。
本发明之前的描述提供了说明和描述，但不是用来穷举或将本发明限于所公开的精确内容。根据以上的教导，改变和变化是可能的，或者可以从本发明的实践中获得。

Claims (17)

1.一种药物组合物，其由颗粒内部分和颗粒外部分组成，以所述药物组合物的总重量计包含：
25％至35％w/w的晶型化合物；
30％w/w的甘露糖醇；
30％w/w的微晶纤维素；
2.5％w/w至7.5％w/w的交联羧甲基纤维素钠；
0.25％w/w至0.75％w/w的胶体二氧化硅；和
1.25％w/w至1.75％w/w的硬脂酸镁；
其中所述晶型化合物具有结构：
所述晶型化合物具有XRPD 2θ-反射(±0.2°)，所述XRPD 2θ-反射(±0.2°)在6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8和23.3；
其中所述颗粒内部分包含所述晶型化合物、微晶纤维素、甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁，所述颗粒外部分包含微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁。
2.一种药物组合物，其由颗粒内部分和颗粒外部分组成，以所述药物组合物的总重量计包含：
33％w/w的晶型化合物；
30％w/w的甘露糖醇；
30％w/w的微晶纤维素；
5％w/w的交联羧甲基纤维素钠；
0.5％w/w的胶体二氧化硅；和
1.5％w/w的硬脂酸镁；
其中所述晶型化合物具有结构：
所述晶型化合物具有XRPD 2θ-反射(±0.2°)，所述XRPD 2θ-反射(±0.2°)在6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8和23.3；
其中所述颗粒内部分包含所述晶型化合物、微晶纤维素、甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁，所述颗粒外部分包含微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述颗粒内部分包含：
33％w/w的晶体化合物；
30％w/w的甘露糖醇；
25％w/w的微晶纤维素；
2.5％w/w的交联羧甲基纤维素钠；
0.45％w/w的胶体二氧化硅；和
0.75％w/w的硬脂酸镁，
所述颗粒外部分包含：
5％w/w的微晶纤维素；
2.5％w/w的交联羧甲基纤维素钠；
0.05％w/w的胶体二氧化硅；和
0.75％w/w的硬脂酸镁。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中，将所述药物组合物制剂成为片剂。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物的用途，用于制备治疗需要的人的丙肝病毒感染的药物。
6.根据权利要求5所述的用途，其中将所述药物组合物给药于人12周。
7.根据权利要求5所述的用途，其中将所述药物组合物结合病毒唑给药于人。
8.根据权利要求5所述的用途，其中所述人感染了丙肝病毒基因型1、2、3、4或其任意组合。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述人感染了丙肝病毒基因型4。
10.一种单位剂型，其由颗粒内部分和颗粒外部分组成，以所述单位剂型的总重量计包含：
400mg的晶型化合物；
360mg的甘露糖醇；
356mg的微晶纤维素；
60mg的交联羧甲基纤维素钠；
6mg的胶体二氧化硅；和
18mg的硬脂酸镁；
其中所述晶型化合物具有结构：
所述晶型化合物具有XRPD 2θ-反射(±0.2°)，所述XRPD 2θ-反射(±0.2°)在6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8和23.3；
其中所述颗粒内部分包含所述晶型化合物、微晶纤维素、甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁，所述颗粒外部分包含微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁。
11.根据权利要求10所述的单位剂型，其中，将所述单位剂型制剂成为片剂。
12.根据权利要求10-11中任一项所述的单位剂型的用途，用于制备治疗需要的人的丙肝病毒感染的的药物。
13.根据权利要求12所述的用途，其中将所述药物组合物给药于人12周。
14.根据权利要求12所述的用途，其中将所述单位剂型结合病毒唑给药于人。
15.根据权利要求12所述的用途，其中将所述单位剂型结合病毒唑给药于人，作为无干扰素治疗方案的部分。
16.根据权利要求12所述的用途，其中所述人感染了丙肝病毒基因型1、2、3、4或其任意组合。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述人感染了丙肝病毒基因型4。
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