CN109843900A - 治疗丙型肝炎的索非布韦衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗丙型肝炎的新化合物。

Description

治疗丙型肝炎的索非布韦衍生物
发明领域
本发明涉及治疗丙型肝炎的新化合物。
背景
式(A)的索非布韦(Sofosbuvir)
具有IUPAC命名：(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-氨基)丙酸异丙酯，是一种抑制丙型肝炎病毒用于复制其RNA的RNA聚合酶的药物。WO2008/121634描述了大量其它化合物和索非布韦及其结晶形式、制备和包含其的药物组合物，WO2010/135569、WO2011/123645、WO2013/082003和WO2015/099989等对这些内容也有描述。
有趣地是，上述文献均未清楚且毫无疑义地公开本发明的化合物。例如，WO2008/121634包括超过500页的表格，其中公开了大量化合物，但没有公开在表中化合物的氨基酸酯部分中的正丙基取代基的可能性。同样，Sofia等人(J.Med.Chem.2010,53,7202)检验了索非布韦和许多相关化合物的活性，也未公开所检测化合物的氨基酸酯部分中的正丙基取代基。
因此，尽管索非布韦已经成功地对抗丙型肝炎病毒并改善了全世界许多HCV患者的生活，但仍然需要能够对抗丙型肝炎病毒的新化合物，其具有高效力，患者耐受良好，显示微弱副作用或没有副作用，并且可以以具有成本竞争力和高产率的方式在工业上生产。
因此，本发明涉及显示出上述特征的新化合物，以及制备它们的合适方法，包含所述化合物的组合物及其用途。
附图简述
图1:显示了索非布韦和正丙基-索非布韦(化合物I”a)的AAD对HCV产生的功效。
图2:显示评估索非布韦和正丙基-索非布韦(化合物I”a)对HCV疗效的感染方案。
图3:显示索非布韦和正丙基-索非布韦(化合物I”a)的浓度延伸至较低剂量。
图4:显示在索非布韦和正丙基-索非布韦(化合物I”a)存在下病毒滴度的降低。
图5:显示了评估索非布韦和正丙基-索非布韦(化合物I”a)对HCV功效的感染方案。
图6:描绘了测试索非布韦和正丙基-索非布韦(化合物I”a)功效的两个治疗周期。
图7:显示用索非布韦和正丙基-索非布韦(化合物I”a)在两个治疗周期后病毒载量的定量。
图8:说明了两次施用后索非布韦和正丙基-索非布韦(化合物I”a)在降低病毒滴度方面的功效。
图9:说明本发明结晶化合物(I”a)(正丙基-索非布韦)的代表性PXRD。X轴以2θ显示散射角，Y轴以检测到的光子计数显示散射的X射线束的强度。
图10:说明本发明结晶化合物(I”a)(正丙基-索非布韦)的代表性DSC曲线。X轴以摄氏度(℃)表示温度，Y轴显示以瓦特/克(w/g)表示的热量流率，具有朝上的吸热峰。
图11：说明本发明结晶化合物(I”a)(正丙基-索非布韦)的代表性TGA曲线。x轴显示摄氏度(℃)的温度，y轴显示样品的质量(损失)，以重量百分比(w-％)表示。
图12:说明本发明结晶化合物(I”a)(正丙基-索非布韦)的代表性GMS等温线，其相对湿度范围为0到95％。x轴显示在(25.0±0.1)℃的温度下测量的相对湿度百分比(％)，y轴显示重量百分比(w-％)的平衡质量变化。
图13:显示在偏光显微镜下本发明结晶化合物(I”a)(正丙基-索非布韦)的代表性显微图像。
定义
如本文所用的术语“索非布韦”是指如上文所公开的式(A)的(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-氨基)丙酸异丙酯。
如本文所用的“正丙基-索非布韦”是指如下文所公开的式(I”a)的(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-氨基)丙酸正丙酯。
本文所用的关于粉末X射线衍射的术语“反射”是指X射线衍射图中的峰，所述峰是由固体材料中原子的平行平面散射的X射线的构造性干扰在一定的衍射角(Bragg角)引起的，其以长程的位置顺序以有序和重复的模式分布。这种固体材料被归类为晶体材料，而无定形材料被定义为这类固体材料，其缺乏长程有序性，只显示短程有序性，从而导致广泛的散射。根据文献，长程有序例如延伸到大约100到1000个原子，而短程有序仅在几个原子上(参见“Fundamentals of Powder Diffraction and Structural Characterization ofMaterials”，Vitalij K.Pecharsky和Peter Y.Zavalij,Kluwer Academic Publishers,2003,第3页)。
如本文所用，术语“无定形”是指非结晶的化合物的固体形式。无定形化合物不具有长程有序性，且不显示具有反射的限定性的X射线衍射图。
关于粉末X射线衍射，应考虑反射位置的变化和反射的相对强度。例如，2θ值的典型精度在±0.2°2θ的范围内，优选在±0.1°2θ的范围内。因此，通常出现在7.6°2θ处的反射，例如在大多数X射线衍射仪上，在标准条件下，可以出现在7.4°和7.8°2θ之间，优选出现在7.5和7.6°2θ之间。此外，本领域技术人员将理解，相对反射强度将显示设备间的差异以及由于结晶度、优选取向、样品制备和本领域技术人员已知的其它因素引起的差异，并且应当仅作为定性测量。
关于傅立叶红外光谱法，要考虑峰位置的变化和峰的相对强度。例如，波数值的典型精度在±2cm-1的范围内。因此，在标准条件下，在大多数红外光谱仪上，例如1740cm-1处的峰值可以出现在1738至1742cm-1的范围内。与X射线衍射相比，相对强度的差异通常较小。然而，本领域技术人员将理解，由于结晶度、样品制备和其它因素导致的峰强度的微小差异也可以在红外光谱中发生。因此，相对峰值强度应仅作为定性测量。
如本文所用的术语“物理形式”是指化合物的任何结晶和/或无定形相。
如本文关于任何本发明化合物所用的“预定量”是指用于制备具有所需剂量强度的药物组合物的各化合物的最初的量。
如本文关于任何本发明化合物所用的术语“有效量”包括引起所需治疗效果的各化合物的量。
如本文所用，术语“约”指在值的统计学上有意义的范围内。该范围可以在所示的值或范围的一个数量级内，通常在10％内，更通常在5％内，甚至更通常在1％内，最通常在0.1％内。有时，所述范围可能在实验误差范围内，通常是用于测量和/或测定给定值或范围的标准方法的实验误差范围内。
发明详述
在第一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物
及其异构体、立体异构体、非对映异构体和盐，其中X是O或NH，且其中当X是O时，R1是H或羟基保护基团，且当X是NH时，R1是H或胺保护基团。关于R1，当X是且R1是羟基保护基团时或当X是NH且R1是胺保护基团时，对R1的性质没有限制，只要其分别能够保护羟基基团或胺基团。适用于羟基和胺基的保护基团是本领域常用的并且是技术人员已知的，例如T.W.Greene和G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis,第4版,Wiley,N.Y.,2007,或第5版,Wiley,N.Y.,2014。优选地，在式(I)化合物中，X是O且R1是氢或羟基保护基团。优选地，在式(I)化合物中，R1是羟基保护基团，选自烷基、硅烷基、苄基和酯。优选地，在式(I)化合物中，X是O且R1是硅烷基保护基团，优选三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、三异丙基硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基硅烷基(DMIPS)、二甲基己基硅烷基(TDS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS、TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、三苯基硅烷基(TPS)、二苯基甲基硅烷基(DPMS)或二叔丁基甲基硅烷基(DTBMS)。优选地，在式(I)化合物中，X是O且R1是烷基保护基团，更加优选乙基。优选地，在式(I)化合物中，X是O且R1是苄基保护基团。优选地，在式(I)化合物中，X是O且R1是酯保护基团，更加优选甲酸酯、乙酸酯、苯甲酸酯、对甲氧基苯甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、苯乙酸酯、二苯基乙酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯和吡啶甲酸酯，甚至更优选乙酸酯、苯甲酸酯、新戊酸酯或对甲氧基苯甲酸酯。优选地，在式(I)化合物中，X是NH且R1是氢或胺保护基团。优选地，在式(I)化合物中，X是NH且R1是胺保护基团，选自苄基、酰胺和氨基甲酸酯。优选地，在式(I)化合物中，X是NH，且R1是苄基保护基团。优选地，在式(I)化合物中，X是NH且R1(NH)是酰胺保护基团，更加优选乙酰基、氯乙酰基、苯甲酰基、甲酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基，更加优选苯甲酰基。优选地，在式(I)化合物中，X是NH，且R1是氨基甲酸酯保护基团，优选氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-芴基甲基酯(Fmoc)、氨基甲酸叔丁酯(Boc)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)或氨基甲酸乙烯酯(Voc)。
在第一个实施方案的另一方面，本发明涉及式(I)化合物，其中式(I)化合物是式(Ia)化合物或式(Ib)化合物。
在整个本发明中，对于本文所包含的所有和任何化合物、方法、组合物和任何其它实例，术语“Bz”表示“苯甲酰基”，即C6H5(CO)-。优选地，式(I)化合物是式(Ia)的化合物。
更加优选地，式(I)化合物是式(I’)化合物。
优选地，式(I’)化合物是式(I’a)化合物或式(I’b)化合物。
更加优选地，式(I’)化合物是式(I’a)化合物。
还优选地，本发明涉及式(I)化合物，其中式(I)化合物是式(I”)化合物或式(i”)化合物，特别是式(I”)化合物。
优选地，式(I”)化合物是式(I”a)化合物、式(I”b)化合物、式(i”a)化合物或式(i”b)化合物，更加优选式(I”a)化合物或式(I”b)化合物。
还优选地，式(I”)化合物是式(I”a)化合物或式(i”a)化合物，更加优选式(I”a)化合物。
特别优选地是式(I”a)化合物。
任何通式(I)的化合物或任何上述优选的式的化合物可以以无定形形式、一种或多种结晶形式或其两种或多种的混合物存在。因此，本发明涉及无定形、结晶或伪晶形式的上述任何化合物或其混合物。特别地，本发明涉及结晶形式的上述任何化合物。
优选的化合物是结晶形式的式(I”a)化合物。当在15-25℃的温度范围下用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射时，优选的如上文所述的式(I”a)化合物的结晶形式具有包含(5.1±0.2)°、(6.9±0.2)°、(9.2±0.2)°、(16.3±0.2)°、(20.4±0.2)°的2θ角的反射的X-射线粉末衍射图谱。优选地，当在15-25℃的温度下用波长为0.15419nm的Cu-Kα1,2辐射测量时，如上文所述的式(I”a)化合物的结晶形式包含上述X射线粉末衍射图谱以及2θ角为(8.0±0.2)°、(15.3±0.2)°、(16.7±0.2)°、(17.9±0.2)°、(25.6±0.2)°的其它反射。
式(I”a)化合物的优选结晶形式具有通过173K下的X射线单晶结构分析测定的单斜晶系空间群对称性和以下晶胞参数：
a＝12.8656埃
b＝6.0028埃
c＝17.5417埃
α＝90°
β＝98.397°
γ＝90°
式(I”a)化合物的优选结晶形式当通过差示扫描量热法以10K/min的加热速率测量时具有77.5℃至82.7℃的熔点。
在第二个实施方案中，本发明涉及制备上述任何化合物的方法。特别地，本发明的第一方面涉及制备如上所述的式(I)化合物的方法，包括
(i)提供式(II)化合物或包含式(II)化合物的混合物
(ii)将式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到式(I)化合物
(iii)任选地分离式(I)化合物
其中，(Y)nR2是用于亲核取代反应的适合的离去基团。关于(Y)nR2，对(Y)nR2的性质没有限制，只要其能够在亲核取代反应中充当合适的离去基团即可。在亲核取代反应中合适的离去基团是本领域常用的并且是技术人员已知的，例如T.W.Greene和G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,第4版,Wiley,N.Y.,2007,或第5版,Wiley,N.Y.,2014。
优选地，在上述方法中，n是0或1，且Y是O、N或S。优选地，在上述方法中，n是1，且R2是烷基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个吸电子基团取代，优选芳基，其任选地被一个或多个吸电子基团取代，更加优选苯基，其任选地被一个或多个吸电子基团取代。优选地，在上述方法中，n是1，且R2是被一个或多个吸电子基团取代的苯基，其中所述一个或多个吸电子基团优选是F、Cl、Br、I或NO2。优选地，在上述方法中，n是1，Y是O或S且R2是
更加优选地，R2是
优选地，在任何上述方法中，n是1，且R2是式(A)基团
式(B)基团
式(C)基团
或式(D)基团
其中，在各种情况下
X1和X2独立地是O或S；
R4和R5独立地是H、OH、NH2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或
R4和R5与式(A)的结构-C-N-C-一起形成任选被取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和的环，其中所述的环任选地与5-或6-元任选被取代的环稠合，所述5-或6-元环是C5-C6环烷基、芳基或包含一个或多个独立地是N、O或S的杂原子的杂环；
R17是吸电子基团，优选F、Cl、Br、I、NO2、CHO、COOH、COO-(C1-C6)烷基、CN或COCl；
R18和R18’独立地是F、Cl、Br、I或C1-C6烷氧基；
Q各自独立地是C或N，其中至少一个Q是N；
R19和R19’独立地是H、OH、NH2、任选被OH和NH2中至少一个所取代的C1-C6烷基，或任选被OH和NH2中至少一个所取代的C1-C6烷氧基；或
R19和R19’一起形成任选被取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳香环，其中该环任选地与5-或6-元任选被取代的环稠合，所述5-或6-元任选被取代的环是C5-C6环烷基、芳基，优选苯并，或包含独立地是N、O或S的一个或多个杂原子的杂环，所述5-或6-元任选被取代的环优选是杂芳基。
优选地，在任何上述方法中，n是0，且R2是式(A1)基团
其中R20、R21、R22和R23各自独立地是H、芳基或C1-C6烷基，其任选地被至少一个C1-C6烷氧基取代，该C1-C6烷氧基任选地被OH和NH2中至少一个取代；或
R20和R22，或R20和R23，或R21和R22，或R21和R23，当一起时形成任选被取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳香环，其是芳基，优选苯并，或包含一个或多个独立地是N、O或S的杂原子的杂环，该5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳香环优选地是杂芳基。
对于上述任何方法和/或离去基团中的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳香环，只要发生生成式(I)化合物的亲核取代反应，就不存在任何限制。优选地，在上述方法中，任选被取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳香环(其为芳基、优选苯并，或包含一个或多个独立地为N、O或S的杂原子的杂环)的取代基是至少选自以下的、优选一个取代基：OH、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基、F、Cl、Br、I、COOH、CHO、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)(芳基)、COO(C1-C6烷基)、COONH2、COONH(C1-C6烷基)、CN、NO2、-NH2、NR27R28，其中R27和R28独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基，其中芳基在各种情况下优选是苯基。
优选地，在上述方法中，芳香环是被至少一个、优选一个取代基取代的苯并，其中所述取代基选自OH、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基、F、Cl、Br、I、COOH、CHO、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)(芳基)、COO(C1-C6烷基)、COONH2、COONH(C1-C6烷基)、CN、NO2、-NH2、NR27R28，其中R27和R28独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基，且其中芳基在各种情况下优选是苯基。优选地，R22和R23各自独立地是H、芳基或C1-C6烷基，其任选地被至少一个C1-C6烷氧基取代，该C1-C6烷氧基任选地被OH和NH2中至少一个取代。
优选地，在任何上述方法中，n是1，且R2是式(A)基团
其中
X1和X2独立地是O或S；
R4和R5独立地是H、OH、NH2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或
R4和R5与式(A)的结构-C-N-C-一起形成任选被取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和的环，其中所述的环任选地与5-或6-元任选被取代的环稠合，所述5-或6-元环是C5-C6环烷基、芳基或包含一个或多个独立地是N、O或S的杂原子的杂环。
更加优选地，R2是式(IIb)基团
更加优选地，R2是式(IIc)基团
更加优选地，X1是O且X2是O。
优选地，在任何上述方法中，n是1且R2是式(B)基团
优选地，R17选自F、Cl、Br、I、NO2、CHO、COOH、COO-(C1-C6)烷基、CN和COCl。
优选地，在任何上述方法中，n是1且R2是式(C)基团
优选地，R18和R18’独立地是F、Cl、Br、I或C1-C6烷氧基，且Q各自独立地是C或N，其中至少一个Q是N。
优选地，在任何上述方法中，n是1且R2是式(D)基团
其中R19和R19’独立地是H、OH、NH2、任选被OH和NH2中至少一个所取代的C1-C6烷基或任选被OH和NH2中至少一个所取代的C1-C6烷氧基；或R19和R19’一起形成任选被取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳香环，其中该芳香环优选是苯并，其中所述环任选地与5-或6-元任选被取代的环稠合，所述5-或6-元任选被取代的环为C5-C6环烷基、芳基，优选苯并，或包含一个或多个独立地为N、O或S的杂原子的杂环，所述5-或6-元任选被取代的环优选杂芳基。优选地，任选被取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳香环的取代基是至少选自以下的、优选一个取代基：OH、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基、F、Cl、Br、I、COOH、CHO、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)(芳基)、COO(C1-C6烷基)、COONH2、COONH(C1-C6烷基)、CN、NO2、-NH2、NR27R28，其中R27和R28独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基，且其中芳基在各种情况下优选地是苯基。优选地，由R19和R19’结合形成的芳香环是被至少一个、优选一个取代基取代的苯并，其中所述取代基选自OH、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基、F、Cl、Br、I、COOH、CHO、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)(芳基)、COO(C1-C6烷基)、COONH2、COONH(C1-C6烷基)、CN、NO2、-NH2、NR27R28，其中R27和R28独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基，且其中所述芳基在各种情况下优选地是苯基。
优选地，在任何上述方法中，n是1，Y是O且R2是
优选地，在任何上述方法中，n是0且R2是Cl。
优选地，在任何上述方法中，X是O且R1是氢。
优选地，在任何上述方法中，X是NH且R1是氢。
优选地，在任何上述方法中，X是O且R1是羟基保护基团，优选地该羟基保护基团选自烷基、硅烷基、苄基和酯。优选地，X是O且R1是硅烷基保护基团，优选三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、三异丙基硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基硅烷基(DMIPS)、二甲基己基硅烷基(TDS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS、TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、三苯基硅烷基(TPS)、二苯基甲基硅烷基(DPMS)或二叔丁基甲基硅烷基(DTBMS)。
优选地，在任何上述方法中，X是O且R1是烷基保护基团，优选乙基。
优选地，在任何上述方法中，X是O且R1是苄基保护基团。
优选地，在任何上述方法中，X是O且R1是酯保护基团，优选甲酸酯、乙酸酯、苯甲酸酯、对甲氧基苯甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、苯基乙酸酯、二苯基乙酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯和吡啶甲酸酯，更优选乙酸酯、苯甲酸酯、新戊酸酯或对甲氧基苯甲酸酯。
优选地，在任何上述方法中，X是NH且R1是胺保护基团，优选地选自苄基、酰胺和氨基甲酸酯。
优选地，在任何上述方法中，X是NH且R1是苄基保护基团。
优选地，在任何上述方法中，X是NH且R1是酰胺保护基团，优选乙酰基、氯乙酰基、苯甲酰基、甲酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基，更加优选苯甲酰基。
优选地，在任何上述方法中，X是NH且R1是氨基甲酸酯保护基团，优选氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-芴基甲基酯(Fmoc)、氨基甲酸叔丁酯(Boc)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)、氨基甲酸乙烯酯(Voc)。
关于R1，其可以是羟基保护基团、烷基保护基团、苄基保护基团、酯保护基团、胺保护基团、酰胺保护基团或氨基甲酸酯保护基团，视X的性质而定，只要能分别作为羟基保护基团、烷基保护基团、苄基保护基团、酯保护基团、胺保护基团、酰胺保护基团或氨基甲酸酯保护基团，就不存在R1性质的限制。如上所述的适当的保护基团常用于本领域，并且是本领域技术人员已知的，例如T.W.Greene和G.M.Wuts,Protecting Groups in OrganicSynthesis,第4版,Wiley,N.Y.,2007,或第5版,Wiley,N.Y.,2014。
虽然上述式(I)化合物中的任何一种均可通过上述方法制备，但由上述方法制备的式(I)化合物优选是式(Ia)或(Ib)
优选地，式(I)化合物是式(Ia)化合物
优选地，式(I)化合物是式(I’)化合物且式(III)化合物是式(III’)化合物
优选地，式(I’)化合物是式(I’a)或(I’b)化合物
优选地，式(I’)化合物是式(I’a)化合物
优选地，式(I)化合物是式(I”)化合物或式(i”)化合物，式(III)化合物是式(III”)化合物或式(iii”)化合物
优选地，式(I”)化合物是式(I”a)化合物、式(I”b)化合物、式(i”a)化合物或式(i”b)化合物，更加优选式(I”a)化合物或式(I”b)化合物
优选地，式(I”)化合物是式(I”a)化合物或式(i”a)化合物，更加优选式(I”a)化合物
关于通过上述任何方法制备上述任何化合物的反应条件，只要获得所需的式(I)化合物，则不存在任何限制。优选地，步骤(ii)是在一种或多种碱的存在下实施。优选地，所述一种或多种碱是有机碱。优选地，所述一种或多种碱包括烷基卤化镁。优选地，该烷基卤化镁是叔丁基氯化镁。优选地，所述一种或多种碱选自胺、脒、包含碱性环氮原子的杂芳香族化合物及其两种或两种以上的混合物，更优选地选自二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂二环十一-7-烯、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吡嗪、咪唑、苯并咪唑、吡唑及其两种或两种以上的混合物。
优选地，在进行反应(ii)之前，所述一种或多种碱相对于式(III)化合物的摩尔比在0.1:1至5:1的范围内，其中，如果在a)中提供的混合物中包含超过一种碱，则摩尔比与所有碱的总摩尔量有关。优选地，所述一种或多种碱相对于式(III)化合物的摩尔比在0.1:1至2:1的范围内，优选地在0.5:1到1.2:1的范围内，其中，如果在a)中提供的混合物中包含超过一种碱，则摩尔比与所有碱的总摩尔量有关。
优选地，在(i)中提供的混合物进一步包含一种或多种溶剂和一种或多种碱，其中，在反应(ii)之前，所述一种或多种碱相对于式(III)化合物的摩尔比在0.1:1至5:1的范围内。
对于存在于通过上述任何方法制备上述任何化合物的反应混合物中的任何其他组分，只要获得所需的式(I)化合物，则不存在任何限制。已经发现，一种或多种路易斯酸的存在有利于反应。因此，优选地，步骤(ii)在一种或多种路易斯酸存在下进行。
优选地，所述一种或多种路易斯酸包含带两个正电荷的离子或三个正电荷的离子。
优选地，所述一种或多种路易斯酸包含带两个正电荷的金属离子或三个正电荷的金属离子。
优选地，带两个正电荷的离子是锌离子、镁离子、铜离子或亚铁离子。
优选地，带两个正电荷的离子是锌离子。
优选地，所述一种或多种路易斯酸是ZnBr2、ZnCl2、ZnI2中的一种或多种。
如实施方案81-86中任一项所述的方法，其中所述一种或多种路易斯酸包括、优选是ZnBr2。
优选地，所述一种或多种路易斯酸是ZnBr2、ZnCl2、ZnI2、MgBr2、MgBr2·OEt2、CuCl2、Cu(乙酰丙酮)2和富马酸Fe(II)中的一种或多种。
优选地，带三个正电荷的离子是Mn离子。
优选地，所述一种或多种路易斯酸是Mn(乙酰丙酮)3。
对于通过任何上述方法制备任何上述化合物的反应混合物的溶剂或溶剂混合物，只要获得所需的式(I)化合物，就不存在任何限制。优选地，步骤(ii)在适合的溶剂或适合的溶剂混合物中进行。
优选地，适合的溶剂或溶剂混合物由选自以下的溶剂组成或者包含选自以下的溶剂：二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺及其两种或多种的混合物。
优选地，在进行反应(ii)之前，式(II)化合物相对于式(III)化合物的摩尔比在0.5:1至5:1范围内。
优选地，式(II)化合物相对于式(III)化合物的摩尔比在0.8:1至2:1范围内，优选在0.9:1至1.2:1范围内。
优选地，在进行反应(ii)之前，路易斯酸相对于式(III)化合物的摩尔比在0.1:1至5:1范围内。
优选地，路易斯酸相对于式(III)化合物的摩尔比在0.2:1至2:1范围内，优选在0.5:1至1.2:1范围内。
关于通过任何上述方法制备任何上述化合物的反应温度，只要获得所需的式(I)化合物，则不存在任何限制。优选地，步骤(ii)在0-80℃的温度范围内进行。
优选地，所述温度是在10-65℃范围内。
优选地，所述温度是在20-50℃范围内。
优选地，步骤(ii)中的反应进行0.5-48小时范围内的时间周期。
优选地，所述时间周期是1-36小时范围内。
优选地，所述时间周期是2-24小时范围内。
优选地，步骤(ii)中的反应条件包括20-50℃范围内的混合物温度，其中根据(ii)，将该混合物在该反应条件下进行2-24小时范围内的时间周期。
优选地，在进行反应(ii)之前，式(II)化合物相对于式(III)化合物的摩尔比在0.9:1至1.2:1的范围内，路易斯酸相对于式(III)化合物的摩尔比在0.5:1至1.2:1范围内，且所述一种或多种碱相对于式(III)化合物的摩尔比在0.5:1至1.2:1的范围内，其中，如果在a)中提供的混合物中包含超过一种碱，则摩尔比与所有碱的总摩尔量有关。
当X是O且R1是羟基保护基团时，或当X是NH且R1是胺保护基团时，除去所述保护基团可能是有用的。因此优选地，当X是O且R1是羟基保护基团时，或当X是NH且R1是胺保护基团时，上述方法进一步包括(在步骤(ii)之后或在任选的步骤(iii)之后):
(iv)除去羟基或胺保护基团，以获得式(Ia)化合物、式(I’a)化合物、式(I”a)化合物或式(i”a)化合物，
(v)任选地分离式(Ia)化合物、式(I’a)化合物、式(I”a)化合物或式(i”a)化合物。
关于除去羟基或胺保护基团以及所需实验条件，只要获得所需化合物，则不存在任何限制。去除保护基团，特别是羟基和/或胺保护基团，更特别地是本发明的羟基和/或胺保护基团，在本领域内是已知的且对于所述技术人员而言是普通操作，例如T.W.Greene和G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,第4版,Wiley,N.Y.,2007，或第5版,Wiley,N.Y.,2014所述。
优选地，X是O且R1是苄基，且其中在(iv)中除去保护基团包括将被保护的化合物进行氢解。
优选地，X是O且R1是酯保护基团，优选苯甲酰基，且其中在(iv)中除去保护基团包括将被保护的化合物在酸性、碱性或还原条件下处理，优选在碱性或还原条件下，优选在存在LiAlH4的还原条件下进行。
优选地，X是O且R1是硅烷基保护基团，且其中在(iv)中除去保护基团包括将被保护的化合物在酸性条件下处理。
优选地，X是O且R1是烷基保护基团，优选乙基，且在(iv)中除去保护基团包括将被保护的化合物用氨的甲醇溶液处理。
优选地，X是NH且R1是酰胺保护基团，优选苯甲酰基，且其中在(iv)中除去保护基团包括将被保护的化合物在酸性、碱性或还原条件下处理，优选在碱性或还原条件下，优选在存在LiAlH4的还原条件下进行。
优选地，X是NH且R1是苄基，且其中在(iv)中除去保护基团包括将被保护的化合物进行氢解。
因此优选地，式(Ia)化合物，优选式(I’a)化合物，更加优选式(I”a)化合物是在步骤(iv)后或在任选的步骤(v)后获得。
关于步骤(iii)或步骤(v)中所需式(I)化合物的分离，只要获得所需化合物，则不存在任何限制。因此，优选地，步骤(iii)或步骤(v)中的分离是通过包括沉淀、结晶或色谱来实现。
优选地，结晶包括种晶。
优选地，结晶包括使用包含二氯甲烷和庚烷的溶剂混合物。
优选地，二氯甲烷和庚烷的使用以30:30至60:10，优选70:20至30:20，优选45:25至55:15的体积比。
优选地，结晶是在0-40℃，优选20-30℃的温度下进行。
在一个特别优选的方面，本发明涉及一种用于制备结晶形式的式(I”a)化合物的方法，其包括
(i)提供在适合的溶剂或溶剂混合物中的式(I”a)化合物的溶液，
(ii)将(i)的溶液在结晶条件下处理，
(iii)分离式(I”a)的结晶化合物。
优选地，上述步骤(i)中的溶剂或溶剂混合物包含一种或多种选自二氯甲烷和乙酸乙酯、优选二氯甲烷或其混合物的溶剂。优选地，(i)中的溶剂或溶剂混合物包含二氯甲烷，优选地其中(i)中的溶剂是二氯甲烷。优选地，在(i)中在一种合适的溶剂或溶剂混合物中提供式(I”a)化合物的溶液，包括在溶剂或溶剂混合物中用活性炭和/或硅胶处理式(I”a)化合物，优选用活性炭和硅胶，并将所得混合物过滤，得到透明溶液。优选地，将(i)的溶液用(ii)中的结晶条件处理，包括添加其它溶剂或溶剂混合物。优选地，其它溶剂或溶剂混合物由以下溶剂组成或包含以下溶剂：戊烷、己烷、庚烷、二异丙基醚，优选庚烷或其混合物。优选地，所述其它溶剂或溶剂混合物包含庚烷，优选地(ii)中的所述其它溶剂为庚烷。优选地，将其它溶剂或溶剂混合物以相对于(i)中提供的溶剂或溶剂混合物体积的30:30至10:60、优选20:70至20:30、优选25:45至55:55的体积比加入。优选地，步骤(ii)包括将该混合物储存1-72小时，优选1-17小时。优选地，步骤(ii)包括在0-40℃、优选20-30℃范围内的温度下储存该混合物。优选地，步骤(ii)包括在0-40℃、优选20-30℃范围内的温度下将混合物储存1-72小时、优选1-17小时的时间。优选地，步骤(ii)包括种晶。优选地，步骤(iii)包括将所得结晶固体过滤，优选真空过滤。优选地，步骤(iii)包括将所得结晶固体干燥。优选地，步骤(iii)包括将所得结晶固体在15-60℃、优选15-40℃、优选20-30℃、优选20-25℃，更加优选23℃下，并在5-100毫巴，优选15-80毫巴、优选20-50毫巴，更加优选在30毫巴下干燥。
在第三个实施方案中，本发明涉及任何上述方法中存在、产生或涉及的化合物和中间体。因此，本发明涉及式(III)化合物。
其中(Y)nR2是亲核取代反应的合适的离去基团。对于(Y)nR2，只要它能在亲核取代反应中作为一个合适的离去基团，就不存在(Y)nR2性质的限制。本领域常用的且本领域技术人员已知的亲核取代反应中的合适离去基团，例如T.W.Greene和G.M.Wuts,ProtectingGroups in Organic Synthesis,第4版,Wiley,N.Y.,2007，或第5版,Wiley,N.Y.,2014。因此优选地，n是0或1，且其中Y是O、N或S。
优选地，n是1且R2是烷基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个吸电子基团取代，优选任选被一个或多个吸电子基团取代的芳基，更加优选任选被一个或多个吸电子基团取代的苯基。
优选地，n是1且R2是被一个或多个吸电子基团取代的苯基，其中所述一个或多个吸电子基团优选是F、Cl、Br、I或NO2。
优选地，n是1，Y是O或S且R2是
更加优选R2是
优选地，n是1且R2是式(A)基团
式(B)基团
式(C)基团
或式(D)基团
其中，在各种情况下，
X1和X2独立地是O或S；
R4和R5独立地是H、OH、NH2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或
R4和R5与式(A)的结构-C-N-C-一起形成任选被取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和的环，其中所述的环任选地与5-或6-元任选被取代的环稠合，所述5-或6-元环是C5-C6环烷基、芳基或包含一个或多个独立地是N、O或S的杂原子的杂环；
R17是吸电子基团，优选F、Cl、Br、I、NO2、CHO、COOH、COO-(C1-C6)烷基、CN或COCl；
R18和R18’独立地是F、Cl、Br、I或C1-C6烷氧基；
Q各自独立地是C或N，其中至少一个Q是N；
R19和R19’独立地是H、OH、NH2，任选被OH和NH2中至少一个所取代的C1-C6烷基，或任选被OH和NH2中至少一个所取代的C1-C6烷氧基；或
R19和R19’一起形成任选被取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳香环，其中该环任选地与5-或6-元任选被取代的环稠合，所述5-或6-元环是C5-C6环烷基、芳基，优选苯并，或包含独立地是N、O或S的一个或多个杂原子的杂环，所述5-或6-元任选被取代的环优选是杂芳基。
优选地，n是0且R2是式(A1)的基团，
其中R20、R21、R22和R23各自独立地是H、芳基或C1-C6烷基，其任选地被至少一个C1-C6烷氧基取代，该C1-C6烷氧基任选地被OH和NH2中至少一个取代；或
R20和R22，或R20和R23，或R21和R22，或R21和R23，当一起时形成任选被取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳香环，所述环是芳基、优选苯并，或包含一个或多个独立地是N、O或S的杂原子的杂环，该5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳香环优选地是杂芳基。
优选地，任选地被取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳香环(其为芳基、优选苯并，或包含一个或多个独立地为N、O或S的杂原子的杂环)的取代基至少是选自以下的、优选一个取代基：OH、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基、F、Cl、Br、I、COOH、CHO、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)(芳基)、COO(C1-C6烷基)、COONH2、COONH(C1-C6烷基)、CN、NO2、-NH2、NR27R28，其中R27和R28独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基，其中芳基在各种情况下优选是苯基。
优选地，所述芳香环是被至少一个、优选一个取代基取代的苯并，其中所述取代基选自OH、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基、F、Cl、Br、I、COOH、CHO、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)(芳基)、COO(C1-C6烷基)、COONH2、COONH(C1-C6烷基)、CN、NO2、-NH2、NR27R28，其中R27和R28独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基，且其中芳基在各种情况下优选是苯基。
优选地，R22和R23各自独立地是H、芳基或C1-C6烷基，其任选地被至少一个C1-C6烷氧基取代，该C1-C6烷氧基任选地被OH和NH2中至少一个取代。
优选地，n是1且R2是式(A)基团
其中
X1和X2独立地是O或S；
R4和R5独立地是H、OH、NH2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或
R4和R5与式(A)的结构-C-N-C-一起形成任选被取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和的环，其中所述的环任选地与5-或6-元任选被取代的环稠合，所述5-或6-元环是C5-C6环烷基、芳基或包含一个或多个独立地是N、O或S的杂原子的杂环。
优选地，R2是式(IIb)基团
优选地，R2是式(IIc)基团
优选地，X1是O且X2是O。
优选地，n是1且R2是式(B)基团
优选地，R17是选自F、Cl、Br、I、NO2、CHO、COOH、COO-(C1-C6)烷基、CN和COCl。
优选地，n是1且R2是式(C)基团
优选地，R18和R18’独立地是F、Cl、Br、I或C1-C6烷氧基且Q各自独立地是C或N，其中至少一个Q是N。
优选地，n是1且R2是式(D)基团
其中R19和R19’独立地是H、OH、NH2、任选被OH和NH2中至少一个所取代的C1-C6烷基、任选被OH和NH2中至少一个所取代的C1-C6烷氧基；或
R19和R19’一起形成任选被取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳香环，其中该芳香环优选苯并，其中所述环任选地与5-或6-元任选被取代的环稠合，所述5-或6-元任选被取代的环为C5-C6环烷基、芳基，优选苯并，或包含一个或多个独立地为N、O或S的杂原子的杂环，所述5-或6-元任选被取代的环优选杂芳基。优选地，任选被取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳香环的取代基是至少选自以下的、优选一个取代基：OH、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基、F、Cl、Br、I、COOH、CHO、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)(芳基)、COO(C1-C6烷基)、COONH2、COONH(C1-C6烷基)、CN、NO2、-NH2、NR27R28，其中R27和R28独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基，且其中芳基在各种情况下优选地是苯基。优选地，由R19和R19’结合形成的芳香环是被至少一个、优选一个取代基取代的苯并，其中所述取代基选自OH、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基、F、Cl、Br、I、COOH、CHO、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)(芳基)、COO(C1-C6烷基)、COONH2、COONH(C1-C6烷基)、CN、NO2、-NH2、NR27R28，其中R27和R28独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基，且其中所述芳基在各种情况下优选地是苯基。
优选地，n是1，Y是O且R2是
优选地，n是0且R2是Cl。
在本发明优选的方面，式(III)化合物是式(III’)化合物
还在本发明优选的方面，式(III)化合物是式(III’)化合物
且(Y)nR2如上文所述，即，用于亲核取代反应的合适的离去基团。
还优选地，式(III)化合物是式(III”)化合物或式(iii’)化合物，优选式(III”)化合物
优选地，式(III)化合物是式(III”)化合物或式(iii”)化合物，优选式(III”)化合物
且(Y)nR2如上文所述，即，用于亲核取代反应的合适的离去基团。
在第四个实施方案中，本发明涉及组合物，特别是药物组合物，包含至少一种式(I)化合物。优选地，式(I)化合物是式(Ia)化合物、式(I’a)化合物、式(I”a)化合物或式(i”a)化合物，优选式(I”a)化合物。
优选地，所述组合物进一步包含可药用赋形剂。优选地，所述至少一种可药用赋形剂选自载体、填充剂、稀释剂、润滑剂、甜味剂、稳定剂、增溶剂、抗氧化剂和防腐剂、矫味剂、粘合剂、着色剂、渗透剂、缓冲剂、表面活性剂、崩解剂、制粒剂、包衣材料及其组合。优选地，所述至少一种可药用赋形剂选自甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、胶体无水二氧化硅和硬脂酸镁。优选地，包含至少一种式(I)化合物的组合物进一步包含另一种抗病毒剂。对于另一种抗病毒剂，只要达到预期的治疗效果，其性质不存在限制。优选地，另一种抗病毒剂是选自雷迪帕韦(Ledipasvir)、达卡他韦(Daclatasvir)、艾尔巴韦(Elbasvir)、Odalasvir、Ombitasvir、瑞维达韦(Ravidasvir)、Samatasvir、瑞维达韦和维帕他韦(Velpatasvir)的NS5A抑制剂，优选地，其中所述另一种抗病毒剂是雷迪帕韦或达卡他韦。更优选地，所述另一种抗病毒剂是雷迪帕韦。更优选地，所述另一种抗病毒剂是达卡他韦。更优选地，所述另一种抗病毒剂是瑞维达韦。
优选地，式(I)化合物以有效量和/或预定量存在。
优选地，所述有效量和/或预定量是约400mg式(I)化合物，更加优选400mg式(I)化合物。还优选地，式(I)化合物是基于组合物总重量以25-60重量％、优选25-50重量％、优选30-45重量％、优选30-35重量％，更加优选约33重量％的量存在。在特别优选的方面，在任何本文所述的组合物中的式(I)化合物是如上文所述的式(I”a)化合物。
在第五个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或包含至少一种如本文所述的式(I)化合物的组合物的用途。优选地，本发明涉及式(I)化合物或包含至少一种如本文所述的式(I)化合物的组合物用于治疗人被选自以下的病毒感染中的用途：HCV、西尼罗河病毒、黄热病病毒、登革热病毒、鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、HAV、牛病毒性腹泻或日本脑炎病毒。更加优选地，所述病毒是HCV。
还优选地，本发明涉及式(I)化合物或包含至少一种如本文所述的式(I)化合物的组合物用于治疗的用途。
具体而言，本发明涉及如本文所述的式(I)化合物用于治疗人被选自以下的病毒感染中的用途：HCV、西尼罗河病毒、黄热病病毒、登革热病毒、鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、HAV、牛病毒性腹泻或日本脑炎病毒。优选地，所述病毒是HCV。
在特别优选的方面，本发明涉及式(I)化合物或包含至少一种式(I)化合物的组合物的用途，其中所述式(I)化合物是式(I”a)化合物或式(i”a)化合物，优选式(I”a)化合物
还特别优选地是，上述用途进一步包括当式(I)化合物是式(I”a)化合物或式(i”a)化合物时，优选当其为式(I”a)化合物时，向个体施用有效量的另一种抗病毒剂。对于另一种抗病毒剂，只要达到预期的治疗效果，其性质不存在限制。优选地，另一种抗病毒剂选自雷迪帕韦、达卡他韦、艾尔巴韦、Odalasvir、Ombitasvir、瑞维达韦、Samatasvir、瑞维达韦和维帕他韦的NS5A抑制剂，优选地，其中所述另一种抗病毒剂是雷迪帕韦或达卡他韦。更优选地，所述另一种抗病毒剂是雷迪帕韦。更优选地，另一种抗病毒剂是达卡他韦。更优选地，所述另一种抗病毒药物是瑞维达韦。
在第六个实施方案中，本发明涉及治疗方法，其包括使用式(I)化合物或包含至少一种如上文所述的式(I)化合物的组合物。因此，本发明涉及治疗被丙肝病毒感染的人的方法，其包括向个体施用有效量的式(I)化合物、式(Ia)化合物、式(I’)化合物、式(I’a)化合物、式(I”)化合物、式(I”a)化合物或式(i”a)化合物，优选式(I”a)化合物，或包含式(I)化合物、式(Ia)化合物、式(I’)化合物、式(I’a)化合物、式(I”)化合物、式(I”a)化合物或式(i”a)化合物、优选式(I”a)化合物的组合物。优选地，所述方法包括向人施用所述化合物或组合物每天一次、两次、三次或四次，优选每天一次。优选地，该方法包括向人施用以片剂或胶囊形式、优选片剂形式的所述化合物或组合物。优选地，所述人被丙型肝炎病毒基因型1、2、3、4、5或6或其组合感染。
本发明由以下实施方案和实施方案的组合(如它们各自的引用和参考所给出)来更好地描述和说明。
化合物
1.式(I)化合物
及其异构体、立体异构体、非对映异构体和盐，其中X是O或NH且其中当X是O时，R1是H或羟基保护基团，且当X是NH时，R1是H或胺保护基团。
2.实施方案1中所述的化合物，其中X是O且R1是氢或羟基保护基团。
3.实施方案1或2中任一项所述的化合物，其中R1是羟基保护基团，选自烷基、硅烷基、苄基和酯。
4.实施方案1-3中任一项所述的化合物，其中X是O且R1是硅烷基保护基团，优选三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、三异丙基硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基硅烷基(DMIPS)、二甲基己基硅烷基(TDS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS、TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、三苯基硅烷基(TPS)、二苯基甲基硅烷基(DPMS)或二叔丁基甲基硅烷基(DTBMS)。
5.实施方案1-3中任一项所述的化合物，其中X是O且R1是烷基保护基团，优选乙基。
6.实施方案1-3中任一项所述的化合物，其中X是O且R1是苄基保护基团。
7.实施方案1-3中任一项所述的化合物，其中X是O且R1是酯保护基团，优选甲酸酯、乙酸酯、苯甲酸酯、对甲氧基苯甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、苯乙酸酯、二苯乙酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯和吡啶甲酸酯，更优选乙酸酯、苯甲酸酯、新戊酸酯或对甲氧基苯甲酸酯。
8.实施方案1所述的化合物，其中X是NH且R1是氢或胺保护基团。
9.实施方案1或8中任一项所述的化合物，其中X是NH，且R1是胺保护基团，选自苄基、酰胺和氨基甲酸酯。
10.实施方案8或9中任一项所述的化合物，其中X是NH且R1是苄基保护基团。
11.实施方案8或9中任一项所述的化合物，其中X是NH且R1(NH)是酰胺保护基团，优选乙酰基、氯乙酰基、苯甲酰基、甲酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基，更加优选苯甲酰基。
12.实施方案8或9中任一项所述的化合物，其中X是NH且R1是氨基甲酸酯保护基团，优选氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-芴基甲基酯(Fmoc)、氨基甲酸叔丁酯(Boc)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)或氨基甲酸乙烯酯(Voc)。
13.实施方案1-12中任一项所述的化合物，其中式(I)化合物是式(Ia)化合物或式(Ib)化合物
14.实施方案1-13中任一项所述的化合物，其中式(I)化合物是式(Ia)化合物
15.实施方案1-12中任一项所述的化合物，其中式(I)化合物是式(I’)化合物。
16.实施方案15所述的化合物，其中式(I’)化合物是式(I’a)化合物或式(I’b)化合物
17.实施方案15或16中任一项所述的化合物，其中式(I’)化合物是式(I’a)化合物。
18.实施方案1-12中任一项所述的化合物，其中式(I)化合物是式(I”)化合物或式(i”)化合物，优选式(I”)化合物
19.实施方案18所述的化合物，其中式(I”)化合物是式(I”a)化合物、式(I”b)化合物、式(i”a)化合物或式(i”b)化合物，优选式(I”a)化合物或式(I”b)化合物。
20.实施方案18或19中任一项所述的化合物，其中式(I”)化合物是式(I”a)化合物或式(i”a)化合物，优选式(I”a)化合物。
21.实施方案18-20中任一项所述的化合物，其中式(I”)化合物是式(I”a)化合物。
22.实施方案1-21中任一项所述的化合物，其为无定形、结晶或伪晶形式或其混合物形式。
23.权利要求1-22中任一项所述的化合物，其为结晶形式。
24.结晶形式的式(I”a)化合物，优选实施方案20或21中任一项所述的结晶形式的式(I”a)化合物。
25.实施方案24所述的化合物，其具有X射线粉末衍射图谱，包含在15-25℃的温度下用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测量时在2θ角为(5.1±0.2)°、(6.9±0.2)°、(9.2±0.2)°、(16.3±0.2)、(20.4±0.2)°处的反射。
26.实施方案24或25中任一项所述的化合物，其还包含在15-25℃的温度下用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测量时在2θ角为(8.0±0.2)°、(15.3±0.2)°、(16.7±0.2)°、(17.9±0.2)°、(25.6±0.2)°处的其它反射。
27.实施方案24-26中任一项所述的化合物，其具有单斜空间群对称性和由173K下的X射线单晶结构分析确定的以下晶胞参数：
a＝12.8656埃
b＝6.0028埃
c＝17.5417埃
α＝90°
β＝98.397°
γ＝90°
28.实施方案24-27中任一项所述的化合物，当以10K/min的加热速率通过差示扫描量热法测量时，其熔点在77.5℃至82.7℃范围内。
方法
29.实施方案1-28中任一项所述的式(I)化合物的制备方法，包括
(i)提供式(II)化合物或包含式(II)化合物的混合物，
(ii)将式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到式(I)化合物，
(iii)任选地分离式(I)化合物，
其中(Y)nR2是亲核取代反应中适合的离去基团。
30.实施方案29所述的方法，其中n是0或1，且其中Y是O、N或S。
31.实施方案29或30中任一项所述的方法，其中n是1且R2是烷基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个吸电子基团取代，优选任选被一个或多个吸电子基团取代的芳基，更加优选任选被一个或多个吸电子基团取代的苯基。
32.实施方案31所述的方法，其中n是1且R2是被一个或多个吸电子基团取代的苯基，其中一个或多个吸电子基团优选F、Cl、Br、I或NO2。
33.实施方案29、30、31或32中任一项所述的方法，其中n是1，Y是O或S且R2是
34.实施方案31-33中任一项所述的方法，其中R2是
35.实施方案29或30中任一项所述的方法，其中n是1且R2是式(A)基团
式(B)基团
式(C)基团
或式(D)基团
其中在各种情况下
X1和X2独立地是O或S；
R4和R5独立地是H、OH、NH2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或
R4和R5与式(A)的结构-C-N-C-一起形成任选被取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和的环，其中所述的环任选地与5-或6-元任选被取代的环稠合，所述5-或6-元环是C5-C6环烷基、芳基或包含一个或多个独立地是N、O或S的杂原子的杂环；
R17是吸电子基团，优选F、Cl、Br、I、NO2、CHO、COOH、COO-(C1-C6)烷基、CN或COCl；
R18和R18’独立地是F、Cl、Br、I或C1-C6烷氧基；
Q各自独立地是C或N，其中至少一个Q是N；
R19和R19’独立地是H、OH、NH2、任选被OH和NH2中至少一个所取代的C1-C6烷基或任选被OH和NH2中至少一个所取代的C1-C6烷氧基；或
R19和R19’一起形成任选被取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳香环，其中该环任选地与5-或6-元任选被取代的环稠合，所述5-或6-元环是C5-C6环烷基、芳基、优选苯并，或包含独立地是N、O或S的一个或多个杂原子的杂环，该5-或6-元任选被取代的环优选是杂芳基。
36.实施方案29或30中任一项所述的方法，其中n是0且R2是式(A1)基团
其中R20、R21、R22和R23各自独立地是H、芳基或C1-C6烷基，其任选地被至少一个C1-C6烷氧基取代，该C1-C6烷氧基任选地被OH和NH2中至少一个取代；或
R20和R22，或R20和R23，或R21和R22，或R21和R23，当一起时形成任选被取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳香环，其是芳基，优选苯并，或包含一个或多个独立地是N、O或S的杂原子的杂环，该5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳香环优选地是杂芳基。
37.实施方案29、30或36中任一项所述的方法，其中任选地被取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳香环(其为芳基、优选苯并，或包含一个或多个独立地为N、O或S的杂原子的杂环)的取代基至少是选自以下的、优选一个取代基：OH、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基、F、Cl、Br、I、COOH、CHO、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)(芳基)、COO(C1-C6烷基)、COONH2、COONH(C1-C6烷基)、CN、NO2、-NH2、NR27R28，其中R27和R28独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基，其中芳基在各种情况下优选是苯基。
38.实施方案28、29、35或36中任一项所述的方法，其中所述芳香环是被至少一个、优选一个取代基取代的苯并，其中所述取代基选自OH、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基、F、Cl、Br、I、COOH、CHO、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)(芳基)、COO(C1-C6烷基)、COONH2、COONH(C1-C6烷基)、CN、NO2、-NH2、NR27R28，其中R27和R28独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基，且其中芳基在各种情况下优选是苯基。
39.实施方案29、30或36中任一项所述的方法，其中R22和R23各自独立地是H、芳基或C1-C6烷基，其任选地被至少一个C1-C6烷氧基取代，该C1-C6烷氧基任选地被OH和NH2中至少一个取代。
40.实施方案29、30或35中任一项所述的方法，其中n是1且R2是式(A)基团
其中
X1和X2独立地是O或S；
R4和R5独立地是H、OH、NH2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或
R4和R5与式(A)的结构-C-N-C-一起形成任选被取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和的环，其中所述的环任选地与5-或6-元任选被取代的环稠合，所述5-或6-元环是C5-C6环烷基、芳基或包含一个或多个独立地是N、O或S的杂原子的杂环。
41.实施方案29、30、35或38中任一项所述的方法，其中R2是式(IIb)的基团。
42.实施方案29、30、35或38中任一项所述的方法，其中R2是式(IIc)的基团。
43.实施方案29、30、35或40-42中任一项所述的方法，其中X1是O且X2是O。
44.实施方案29、30或35中任一项所述的方法，其中n是1且R2是式(B)基团。
45.实施方案29、30、35或44中任一项所述的方法，其中R17是选自F、Cl、Br、I、NO2、CHO、COOH、COO-(C1-C6)烷基、CN和COCl。
46.实施方案29、30或35中任一项所述的方法，其中n是1且R2是式(C)基团
47.实施方案29、30、35或46中任一项所述的方法，其中R18和R18’独立地是F、Cl、Br、I或C1-C6烷氧基，且Q各自独立地是C或N，其中至少一个Q是N。
48.实施方案29、30或35中任一项所述的方法，其中n是1且R2是式(D)基团，
其中R19和R19’独立地是H、OH、NH2、任选被OH和NH2中至少一个所取代的C1-C6烷基或任选被OH和NH2中至少一个所取代的C1-C6烷氧基；或
R19和R19’一起形成任选被取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳香环，其中所述芳香环优选苯并，
其中该环任选地与5-或6-元任选被取代的环稠合，所述5-或6-元环是C5-C6环烷基、芳基、优选苯并，或包含独立地是N、O或S的一个或多个杂原子的杂环，该5-或6-元任选被取代的环优选是杂芳基。
49.实施方案29、30、35或48中任一项所述的方法，其中任选地被取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳香环的取代基至少是选自以下的、优选一个取代基：OH、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基、F、Cl、Br、I、COOH、CHO、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)(芳基)、COO(C1-C6烷基)、COONH2、COONH(C1-C6烷基)、CN、NO2、-NH2、NR27R28，其中R27和R28独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基，其中芳基在各种情况下优选是苯基。
50.实施方案29、30、35、48或49中任一项所述的方法，其中由R19和R19’一起形成的芳香环是苯并，其被至少一个，优选被一个取代基取代，其中所述取代基选自OH、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基、F、Cl、Br、I、COOH、CHO、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)(芳基)、COO(C1-C6烷基)、COONH2、COONH(C1-C6烷基)、CN、NO2、-NH2、NR27R28，其中R27和R28独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基，且其中芳基在各种情况下优选是苯基。
51.实施方案29或30中所述的方法，其中n是1，Y是O且R2是
52.实施方案29或30所述的方法，其中n是0且R2是Cl。
53.实施方案29-52中任一项所述的方法，其中X是O且R1是氢。
54.实施方案29-52中任一项所述的方法，其中X是NH且R1是氢。
55.实施方案29-52中任一项所述的方法，其中X是O且R1是羟基保护基团。
56.实施方案55所述的方法，其中X是O且R1是羟基保护基团，选自烷基、硅烷基、苄基和酯。
57.实施方案55或56所述的方法，其中X是O且R1是硅烷基保护基团，优选三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、三异丙基硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基硅烷基(DMIPS)、二甲基己基硅烷基(TDS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS、TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、三苯基硅烷基(TPS)、二苯基甲基硅烷基(DPMS)或二叔丁基甲基硅烷基(DTBMS)。
58.实施方案55或56所述的方法，其中X是O且R1是烷基保护基团，优选乙基。
59.实施方案55或56所述的方法，其中X是O且R1是苄基保护基团。
60.实施方案55或56所述的方法，其中X是O且R1是酯保护基团，优选甲酸酯、乙酸酯、苯甲酸酯、对甲氧基苯甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、苯基乙酸酯、二苯基乙酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯和吡啶甲酸酯，更优选乙酸酯、苯甲酸酯、新戊酸酯或对甲氧基苯甲酸酯。
61.实施方案29-52中任一项所述的方法，其中X是NH且R1是胺保护基团。
62.实施方案61所述的方法，其中X是NH且R1是胺保护基团，选自苄基、酰胺和氨基甲酸酯。
63.实施方案61或62所述的方法，其中X是NH且R1是苄基保护基团。
64.实施方案61或62所述的方法，其中X是NH且R1是酰胺保护基团，优选乙酰基、氯乙酰基、苯甲酰基、甲酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基，更加优选苯甲酰基。
65.实施方案61或62所述的方法，其中X是NH且R1是氨基甲酸酯保护基团，优选氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-芴基甲基酯(Fmoc)、氨基甲酸叔丁酯(Boc)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)、氨基甲酸乙烯酯(Voc)。
66.实施方案29-65中任一项所述的方法，其中式(I)化合物是式(Ia)或(Ib)化合物。
67.实施方案66所述的方法，其中式(I)化合物是式(Ia)化合物。
68.实施方案29-67中任一项所述的方法，其中式(I)化合物是式(I’)化合物且其中式(III)化合物是式(III’)化合物。
69.实施方案68所述的方法，其中式(I’)化合物是式(I’a)或(I’b)化合物。
70.实施方案29-69中任一项所述的方法，其中式(I’)化合物是式(I’a)化合物。
71.实施方案29-70中任一项所述的方法，其中式(I)化合物是式(I”)化合物或式(i”)化合物，且其中式(III)化合物是式(III”)化合物或式(iii”)化合物。
72.实施方案71所述的方法，其中式(I”)化合物是式(I”a)化合物、式(I”b)化合物、式(i”a)化合物或式(i”b)化合物，优选式(I”a)化合物或式(I”b)化合物。
73.实施方案71或72中任一项所述的方法，其中式(I”)化合物是式(I”a)化合物或式(i”a)化合物，优选式(I”a)化合物。
74.实施方案29-73中任一项所述的方法，其中步骤(ii)是在一种或多种碱的存在下进行。
75.实施方案74中所述的方法，其中所述一种或多种碱是有机碱。
76.实施方案74或75中任一项所述的方法，其中所述一种或多种碱包括烷基卤化镁。
77.实施方案76中所述的方法，其中烷基卤化镁是叔丁基氯化镁。
78.实施方案74或75中所述的方法，其中所述一种或多种碱选自胺、脒、包含碱性环氮原子的杂芳香族化合物及其两种或两种以上的混合物，更优选地选自二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂二环十一-7-烯、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吡嗪、咪唑、苯并咪唑、吡唑及其两种或两种以上的混合物。
79.实施方案29-78中任一项所述的方法，其中在进行反应(ii)之前，所述一种或多种碱相对于式(III)化合物的摩尔比在0.1:1至5:1的范围内，其中，如果在a)中提供的混合物中包含超过一种碱，则摩尔比与所有碱的总摩尔量有关。
80.实施方案79中所述的方法，其中所述一种或多种碱相对于式(III)化合物的摩尔比在0.1:1至2:1的范围内，优选地在0.5:1到1.2:1的范围内，其中，如果在a)中提供的混合物中包含超过一种碱，则摩尔比与所有碱的总摩尔量有关。
81.实施方案29-80中任一项所述的方法，其中在(i)中提供的混合物进一步包含一种或多种溶剂和一种或多种碱，其中，在反应(ii)之前，所述一种或多种碱相对于式(III)化合物的摩尔比在0.1:1至5:1的范围内。
82.实施方案29-81中任一项所述的方法，其中步骤(ii)是在一种或多种路易斯酸的存在下进行。
83.实施方案82所述的方法，其中所述一种或多种路易斯酸包含带两个正电荷的离子或三个正电荷的离子。
84.实施方案82所述的方法，其中所述一种或多种路易斯酸包含带两个正电荷的金属离子或三个正电荷的金属离子。
85.实施方案82-84中任一项所述的方法，其中带两个正电荷的离子是Zn离子、Mg离子、Cu离子或Fe离子。
86.实施方案82-85中任一项所述的方法，其中带两个正电荷的离子是Zn离子。
87.实施方案82-86中任一项所述的方法，其中所述一种或多种路易斯酸是ZnBr2、ZnCl2、ZnI2中的一种或多种。
88.实施方案82-87中任一项所述的方法，其中所述一种或多种路易斯酸包括、优选是ZnBr2。
89.实施方案82-85中任一项所述的方法，其中所述一种或多种路易斯酸是ZnBr2、ZnCl2、ZnI2、MgBr2、MgBr2·OEt2、CuCl2、Cu(乙酰丙酮)2和富马酸Fe(II)中的一种或多种。
90.实施方案82-84中任一项所述的方法，其中带三个正电荷的离子是Mn离子。
91.实施方案90所述的方法，其中所述一种或多种路易斯酸是Mn(乙酰丙酮)3。
92.实施方案29-91中任一项所述的方法，其中步骤(ii)在适合的溶剂或适合的溶剂混合物中进行。
93.实施方案92所述的方法，其中适合的溶剂或溶剂混合物由选自以下的溶剂组成或者包含选自以下的溶剂：二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺及其两种或多种的混合物。
94.实施方案29-93中任一项所述的方法，其中在进行反应(ii)之前，式(II)化合物相对于式(III)化合物的摩尔比在0.5:1至5:1范围内。
95.实施方案94所述的方法，其中式(II)化合物相对于式(III)化合物的摩尔比在0.8:1至2:1范围内，优选在0.9:1至1.2:1范围内。
96.实施方案29-95中任一项所述的方法，其中在进行反应(ii)之前，路易斯酸相对于式(III)化合物的摩尔比在0.1:1至5:1范围内。
97.实施方案96所述的方法，其中路易斯酸相对于式(III)化合物的摩尔比在0.2:1至2:1范围内，优选在0.5:1至1.2:1范围内。
98.实施方案29-97中任一项所述的方法，其中步骤(ii)在0-80℃的温度范围内进行。
99.实施方案98所述的方法，其中所述温度是在10-65℃范围内。
100.实施方案98或99所述的方法，其中所述温度在20-50℃范围内。
101.实施方案29-100中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的反应进行0.5-48小时范围内的时间周期。
102.实施方案101中所述的方法，其中所述时间周期是1-36小时范围内。
103.实施方案101或102中任一项所述的方法，其中所述时间周期是2-24小时范围内。
104.实施方案29-103中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的反应条件包括20-50℃范围内的混合物温度，其中根据(ii)，将该混合物在该反应条件下进行2-24小时范围内的时间周期。
105.实施方案29-104中任一项所述的方法，其中在进行反应(ii)之前，式(II)化合物相对于式(III)化合物的摩尔比在0.9:1至1.2:1的范围内，路易斯酸相对于式(III)化合物的摩尔比在0.5:1至1.2:1范围内，且所述一种或多种碱相对于式(III)化合物的摩尔比在0.5:1至1.2:1的范围内，其中，如果在a)中提供的混合物中包含超过一种碱，则摩尔比与所有碱的总摩尔量有关。
106.实施方案29-105中任一项所述的方法，其中X是O且R1是羟基保护基团，或其中X是NH且R1是胺保护基团，该方法进一步包括(在步骤(ii)之后或在任选的步骤(iii)之后):
(i)除去羟基或胺保护基团，以获得式(Ia)化合物、式(I’a)化合物、式(I”a)化合物或式(i”a)化合物，
(ii)任选地分离式(Ia)化合物、式(I’a)化合物、式(I”a)化合物或式(i”a)化合物。
107.实施方案106所述的方法，其中X是O且R1是苄基，且其中在(iv)中除去保护基团包括将被保护的化合物进行氢解。
108.实施方案106所述的方法，其中X是O且R1是酯保护基团，优选苯甲酰基，且其中在(iv)中除去保护基团包括将被保护的化合物在酸性、碱性或还原条件下处理，优选在碱性或还原条件下，优选在存在LiAlH4的还原条件下进行。
109.实施方案106所述的方法，其中X是O且R1是硅烷基保护基团，且其中在(iv)中除去保护基团包括将被保护的化合物在酸性条件下处理。
110.实施方案106所述的方法，其中X是O且R1是烷基保护基团，优选乙基，且在(iv)中除去保护基团包括将被保护的化合物用氨的甲醇溶液处理。
111.实施方案106所述的方法，其中X是NH且R1是酰胺保护基团，优选苯甲酰基，且其中在(iv)中除去保护基团包括将被保护的化合物在酸性、碱性或还原条件下处理，优选在碱性或还原条件下，优选在存在LiAlH4的还原条件下进行。
112.实施方案106所述的方法，其中X是NH且R1是苄基，且其中在(iv)中除去保护基团包括将被保护的化合物进行氢解。
113.实施方案29-112中任一项所述的方法，其中式(Ia)化合物，优选式(I’a)化合物，更加优选式(I”a)化合物是在步骤(iv)后或在任选的步骤(v)后获得。
114.实施方案106-113中任一项所述的方法，其中步骤(iii)或步骤(v)中的分离是通过包括沉淀、结晶或色谱来实现。
115.实施方案114所述的方法，其中结晶包括种晶。
116.实施方案114或115中任一项所述的方法，其中结晶包括使用包含二氯甲烷和庚烷的溶剂混合物。
117.实施方案116所述的方法，其中二氯甲烷和庚烷的使用以30:30至60:10，优选70:20至30:20，优选45:25至55:15的体积比。
118.实施方案116或117中任一项所述的方法，其中结晶是在0-40℃，优选20-30℃的温度下进行。
119.制备结晶形式的式(I”a)化合物的方法，其包括
(i)提供在适合的溶剂或溶剂混合物中的式(I”a)化合物的溶液，
(ii)将(i)的溶液在结晶条件下处理，
(iii)分离式(I”a)的结晶化合物。
120.实施方案119所述的方法，其中在(i)中的溶剂或溶剂混合物包含一种或多种选自二氯甲烷和乙酸乙酯、优选二氯甲烷或其混合物的溶剂。
121.实施方案119或120中任一项所述的方法，其中(i)中的溶剂或溶剂混合物包含二氯甲烷，优选地其中(i)中的溶剂是二氯甲烷。
122.实施方案119-121中任一项所述的方法，其中在(i)中在合适的溶剂或溶剂混合物中提供式(I”a)化合物的溶液包括在溶剂或溶剂混合物中用活性炭和/或硅胶处理式(I”a)化合物，优选用活性炭和硅胶，并将所得混合物过滤，得到透明溶液。
123.实施方案119-122中任一项所述的方法，其中将(i)的溶液用(ii)中的结晶条件处理，包括添加其它溶剂或溶剂混合物。
124.实施方案123中所述的方法，其中所述其它溶剂或溶剂混合物由以下溶剂组成或包含以下溶剂：戊烷、己烷、庚烷、二异丙基醚、优选庚烷，或其混合物。
125.实施方案123或124中任一项所述的方法，其中所述其它溶剂或溶剂混合物包含庚烷，优选地(ii)中的所述其它溶剂为庚烷。
126.实施方案123-125中任一项所述的方法，其中将所述其它溶剂或溶剂混合物以相对于(i)中提供的溶剂或溶剂混合物体积的30:30至10:60、优选20:70至20:30、优选25:45至55:55的体积比加入。
127.实施方案119-126中任一项所述的方法，其中步骤(ii)包括将该混合物储存1-72小时，优选1-17小时。
128.实施方案119-127中任一项所述的方法，其中步骤(ii)包括在0-40℃、优选20-30℃范围内的温度下储存该混合物。
129.实施方案119-128中任一项所述的方法，其中步骤(ii)包括在0-40℃、优选20-30℃范围内的温度下将混合物储存1-72小时、优选1-17小时的时间。
130.实施方案119-129中任一项所述的方法，其中步骤(ii)包括种晶。
131.实施方案119-130中任一项所述的方法，其中(iii)包括将所得结晶固体过滤，优选真空过滤。
132.实施方案119-131中任一项所述的方法，其中(iii)包括将所得结晶固体干燥。
133.实施方案132所述的方法，其中(iii)包括将所得结晶固体在15-60℃、优选15-40℃、优选20-30℃、优选20-25℃，更加优选23℃的温度下，并在5-100毫巴，优选15-80毫巴、优选20-50毫巴，更加优选在30毫巴的压力下干燥。
中间体
134.式(III)化合物
其中(Y)nR2是亲核取代反应的合适的离去基团。
135.实施方案134中所述的化合物，其中n是0或1，且其中Y是O、N或S。
136.实施方案134或135中任一项所述的化合物，其中n是1且R2是烷基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个吸电子基团取代，优选任选被一个或多个吸电子基团取代的芳基，更加优选任选被一个或多个吸电子基团取代的苯基。
137.实施方案134-136中任一项所述的化合物，其中n是1且R2是被一个或多个吸电子基团取代的苯基，其中所述一个或多个吸电子基团优选是F、Cl、Br、I或NO2。
138.实施方案134-137中任一项所述的化合物，其中n是1，Y是O或S且R2是
139.实施方案134-138中任一项所述的化合物，其中R2是
140.实施方案134或135中任一项所述的化合物，其中n是1且R2是式(A)基团
式(B)基团
式(C)基团
或式(D)基团
其中在各种情况下，
X1和X2独立地是O或S；
R4和R5独立地是H、OH、NH2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或
R4和R5与式(A)的结构-C-N-C-一起形成任选被取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和的环，其中所述的环任选地与5-或6-元任选被取代的环稠合，所述5-或6-元环是C5-C6环烷基、芳基或包含一个或多个独立地是N、O或S的杂原子的杂环；
R17是吸电子基团，优选F、Cl、Br、I、NO2、CHO、COOH、COO-(C1-C6)烷基、CN或COCl；
R18和R18’独立地是F、Cl、Br、I或C1-C6烷氧基；
Q各自独立地是C或N，其中至少一个Q是N；
R19和R19’独立地是H、OH、NH2、任选被OH和NH2中至少一个所取代的C1-C6烷基或任选被OH和NH2中至少一个所取代的C1-C6烷氧基；或
R19和R19’一起形成任选被取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳香环，其中该环任选地与5-或6-元任选被取代的环稠合，所述5-或6-元环是C5-C6环烷基、芳基、优选苯并，或包含独立地是N、O或S的一个或多个杂原子的杂环，该5-或6-元任选被取代的环优选是杂芳基。
141.实施方案134或136中任一项所述的化合物，其中n是0且R2是式(A1)的基团
其中R20、R21、R22和R23各自独立地是H、芳基或C1-C6烷基，其任选地被至少一个C1-C6烷氧基取代，该C1-C6烷氧基任选地被OH和NH2中至少一个取代；或
R20和R22，或R20和R23，或R21和R22，或R21和R23，当一起时形成任选被取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳香环，其是芳基，优选苯并，或包含一个或多个独立地是N、O或S的杂原子的杂环，该5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳香环优选地是杂芳基。
142.实施方案134、135或141中任一项所述的化合物，其中任选地被取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳香环(其为芳基、优选苯并或包含一个或多个独立地为N、O或S的杂原子的杂环)的取代基至少是选自以下的、优选一个取代基：OH、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基、F、Cl、Br、I、COOH、CHO、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)(芳基)、COO(C1-C6烷基)、COONH2、COONH(C1-C6烷基)、CN、NO2、-NH2、NR27R28，其中R27和R28独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基，其中芳基在各种情况下优选是苯基。
143.实施方案134、135、141或142中任一项所述的化合物，其中所述芳香环是被至少一个、优选一个取代基取代的苯并，其中所述取代选自OH、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基、F、Cl、Br、I、COOH、CHO、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)(芳基)、COO(C1-C6烷基)、COONH2、COONH(C1-C6烷基)、CN、NO2、-NH2、NR27R28，其中R27和R28独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基，且其中芳基在各种情况下优选是苯基。
144.实施方案141-143中任一项所述的化合物，其中R22和R23各自独立地是H、芳基或C1-C6烷基，其被至少一个C1-C6烷氧基取代，该C1-C6烷氧基任选地被OH和NH2中至少一个取代。
145.实施方案134、135或140中任一项所述的化合物，其中n是1且R2是式(A)基团
其中
X1和X2独立地是O或S；
R4和R5独立地是H、OH、NH2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或
R4和R5与式(A)的结构-C-N-C-一起形成任选被取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和的环，其中所述的环任选地与5-或6-元任选被取代的环稠合，所述5-或6-元环是C5-C6环烷基、芳基或包含一个或多个独立地是N、O或S的杂原子的杂环。
146.实施方案134、135、140或145中任一项所述的化合物，其中R2是式(IIb)的基团。
147.实施方案134、135、140、145或146中任一项所述的化合物，其中R2是式(IIc)的基团。
148.实施方案134、135、140或145中任一项所述的化合物，其中X1是O且X2是O。
149.实施方案134、135或140中任一项所述的化合物，其中n是1且R2是式(B)基团。
150.实施方案149所述的化合物，其中R17是选自F、Cl、Br、I、NO2、CHO、COOH、COO-(C1-C6)烷基、CN和COCl。
151.实施方案134、135或138中任一项所述的化合物，其中n是1且R2是式(C)基团。
152.实施方案151所述的化合物，其中R18和R18’独立地是F、Cl、Br、I或C1-C6烷氧基，且Q各自独立地是C或N，其中至少一个Q是N。
153.实施方案134、135或140中任一项所述的化合物，其中n是1且R2是式(D)基团。
其中R19和R19’独立地是H、OH、NH2、任选被OH和NH2中至少一个所取代的C1-C6烷基或任选被OH和NH2中至少一个所取代的C1-C6烷氧基；或
R19和R19’一起形成任选被取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳香环，其中所述芳香环优选苯并，
其中该环任选地与5-或6-元任选被取代的环稠合，所述5-或6-元环是C5-C6环烷基、芳基，优选苯并，或包含独立地是N、O或S的一个或多个杂原子的杂环，该5-或6-元任选被取代的环优选是杂芳基，
154.实施方案153所述的化合物，其中任选地被取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳香环的取代基至少是选自以下的、优选一个取代基：OH、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基、F、Cl、Br、I、COOH、CHO、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)(芳基)、COO(C1-C6烷基)、COONH2、COONH(C1-C6烷基)、CN、NO2、-NH2、NR27R28，其中R27和R28独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基，其中芳基在各种情况下优选是苯基。
155.实施方案153或154中任一项所述的化合物，其中由R19和R19’一起形成的芳香环是苯并，其被至少一个、优选被一个取代基取代，其中所述取代基选自OH、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基、F、Cl、Br、I、COOH、CHO、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)(芳基)、COO(C1-C6烷基)、COONH2、COONH(C1-C6烷基)、CN、NO2、-NH2、NR27R28，其中R27和R28独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基，且其中芳基在各种情况下优选是苯基。
156.实施方案134、135或145-148中任一项所述的化合物，其中n是1，Y是O且R2是
157.实施方案134或135中任一项所述的化合物，其中n是0且R2是Cl。
158.实施方案134-157中任一项所述的化合物，其中式(III)化合物是式(III’)化合物
159.实施方案134-158中任一项所述的化合物，其中式(III)化合物是式(III”)化合物或式(iii”)化合物，优选式(III”)化合物
组合物
160.组合物，其包含至少一种式(I)化合物。
161.组合物，其包含至少一种实施方案1-28中任一项所述的式(I)化合物。
162.实施方案160所述的组合物，其中式(I)化合物是式(Ia)化合物、式(I’a)化合物、式(I”a)化合物或式(i”a)化合物，优选式(I”a)化合物。
163.实施方案160或161中任一项所述的组合物，其进一步包含可药用赋形剂。
164.实施方案160或161中任一项所述的组合物，其进一步包含至少一种可药用赋形剂。
165.实施方案163或164中任一项所述的组合物，其中所述至少一种可药用赋形剂选自载体、填充剂、稀释剂、润滑剂、甜味剂、稳定剂、增溶剂、抗氧化剂和防腐剂、矫味剂、粘合剂、着色剂、渗透剂、缓冲剂、表面活性剂、崩解剂、制粒剂、包衣材料及其组合。
166.实施方案163-166中任一项所述的组合物，其中所述至少一种可药用赋形剂选自甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、胶体无水二氧化硅和硬脂酸镁。
165.实施方案160-164中任一项所述的组合物，其进一步包含另一种抗病毒剂。
166.实施方案165所述的组合物，其中所述另一种抗病毒剂是选自雷迪帕韦、达卡他韦、艾尔巴韦、Odalasvir、Ombitasvir、瑞维达韦、Samatasvir、瑞维达韦和维帕他韦的NS5A抑制剂，优选地，其中所述另一种抗病毒剂是雷迪帕韦或达卡他韦。
167.实施方案165或166中任一项所述的组合物，其中另一种抗病毒剂是雷迪帕韦。
168.实施方案165或166中任一项所述的组合物，其中另一种抗病毒剂是达卡他韦。
169.实施方案165或166中任一项所述的组合物，其中另一种抗病毒剂是瑞维达韦。
170.实施方案160-169中任一项所述的组合物，实施方案1-28中任一项所述的式(I)化合物以有效量和/或预定量存在。
171.实施方案170所述的组合物，其中所述有效量和/或预定量是约400mg式(I)化合物，优选400mg式(I)化合物。
172.实施方案160-171中任一项所述的组合物，其中式(I)化合物是基于组合物总重量以25-60重量％、优选25-50重量％、优选30-45重量％、优选30-35重量％，更加优选约33重量％的量存在。
173.实施方案160-172中任一项所述的组合物，其中式(I)化合物是如实施方案21中所述的式(I”a)化合物。
用途
174.实施方案1-28中任一项所述的式(I)化合物或实施方案160-173中任一项所述的组合物用于治疗人被选自以下的病毒感染中的用途：HCV、西尼罗河病毒、黄热病病毒、登革热病毒、鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、HAV、牛病毒性腹泻或日本脑炎病毒。
175.实施方案174所述的用途，其中所述病毒是HCV。
176.实施方案1-28中任一项所述的式(I)化合物或实施方案160-173中任一项所述的组合物，其用于治疗。
177.实施方案1-28中任一项所述的式(I)化合物或实施方案160-173中任一项所述的组合物，用于治疗人的被选自以下的病毒的感染：HCV、西尼罗河病毒、黄热病病毒、登革热病毒、鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、HAV、牛病毒性腹泻或日本脑炎病毒。
178.实施方案174或175中任一项所述的用途或实施方案176或177中任一项所述用途的化合物或组合物，其中所述病毒是HCV。
179.实施方案174、175或178中任一项所述的用途或实施方案176或177中任一项所述用途的化合物或组合物，其中所述式(I)化合物是式(I”a)化合物或式(i”a)化合物，优选式(I”a)化合物
180.实施方案174、175或178-179中任一项所述的用途或实施方案176、177或178-179中任一项所述用途的化合物或组合物，其中该用途进一步包括向个体施用有效量的另一种抗病毒剂。
181.实施方案180所述的用途，其中所述另一种抗病毒剂是NS5A抑制剂，优选选自雷迪帕韦、达卡他韦、艾尔巴韦、Odalasvir、Ombitasvir、瑞维达韦、Samatasvir、瑞维达韦和维帕他韦的NS5A抑制剂，优选地，其中所述另一种抗病毒剂是雷迪帕韦或达卡他韦。
182.实施方案180或181中任一项所述的用途，其中另一种抗病毒剂是雷迪帕韦。
183.实施方案180或181中任一项所述的用途，其中另一种抗病毒剂是达卡他韦。
184.实施方案180或181中任一项所述的用途，其中另一种抗病毒剂是瑞维达韦.
治疗方法
185.治疗感染丙肝病毒的人的方法，其包括向个体施用有效量的式(I)化合物、式(Ia)化合物、式(I’)化合物、式(I’a)化合物、式(I”)化合物、式(I”a)化合物或式(i”a)化合物，优选实施方案1-28中任一项所述的式(I”a)化合物，或包含式(I)化合物、式(Ia)化合物、式(I’)化合物、式(I’a)化合物、式(I”)化合物、式(I”a)化合物或式(i”a)化合物、优选实施方案21所述式(I”a)化合物的组合物。
186.实施方案185所述的方法，其中该方法包括向人施用所述化合物或组合物每天一次、两次、三次或四次，优选每天一次。
187.实施方案185或186中任一项所述的方法，其中该方法包括向人施用以片剂或胶囊形式，优选片剂形式的所述化合物或组合物。
188.实施方案185-187中任一项所述的方法，其中所述的人是被丙型肝炎病毒基因型1、2、3、4、5或6或其组合感染。
试验
试验条件
用装有透射几何θ/θ耦合测角仪的PANalytical X’Pert PRO衍射仪、带有聚焦镜和固态像素探测器的Cu-Kα1.2辐射(波长0.15419nm)获得了X射线粉末衍射图谱(XRPD、PXRD)。在45kV的管电压和40mA的管电流下记录图案，在环境条件下在2°到40°的2θ角范围，在每步40s(255个通道)下应用0.013°的2θ步长。
重量湿气吸附：用SPSX-1μ吸湿分析仪(ProUmid,Ulm)记录吸湿等温线。在环境相对湿度(r.h.)为35％时开始测量循环。然后，相对湿度以5％的步骤降低到5％r.h.，然后进一步降低到3％r.h.和0％r.h.。之后，吸附循环中的r.h.从0％增加到95％，而解吸循环中的r.h.以5％的步骤减少到0％。最后，以5％的步骤将r.h.增加到35％r.h.。
每个步骤的时间设置为至少2小时，最长6小时。如果在所有受检样品的最长时间之前1小时内达到恒定质量为±0.01％的平衡条件，则在最长时间6小时之前应用连续湿度步骤。如果没有达到平衡，则在最长时间6小时后进行连续湿度步骤。温度为25±0.1℃。
NMR波谱在装配有Prodigy冷冻探头的Bruker AVANCE III HD 400纳米分光计上记录。在298K在DMSO-d6中记录1H和13C光谱。化学位移报告为相对于DMSO-d6的残留溶剂峰(δH:2.50；δC:39.5)的δ值(ppm)。对于观察到的信号多重性的特征，使用以下缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三峰)、q(四峰)、quint(五峰)、sept(七峰)、m(多峰)和br(宽峰)。
合成
实施例1.化合物I”a(正丙基-索非布韦)的制备
实施例1.1(步骤1)制备(((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)(苯氧基)磷酰基)-L- 丙氨酸丙酯
将L-丙氨酸丙酯盐酸盐(30.0g,179mmol)溶于THF(390mL)。加入分子筛(16.5g)和二氯磷酸苯酯(25.1mL,167mmol)。将反应物冷却至5℃，并历经10分钟加入三乙胺(48.7mL,351mmol)。将该无色混悬液在5℃搅拌20分钟。加入N-羟基琥珀酰亚胺(18.7g,161mmol)，并历经10分钟加入三乙胺(24.3mL,175mmol)，期间温度不超过5℃。20分钟后，将反应物过滤，并将滤液浓缩，并再次溶于MTBE(99mL)。将该溶液在30℃加入MTBE(900mL)，并在25℃加入晶种(100mg)，然后将其冷却至-10℃，并在该温度下搅拌16小时。过滤形成的沉淀，并干燥，得到所需产物，为无色固体(12.0g,17％,dr 4:1)。
1H NMR(DMSO,300MHz):δ/ppm 7.42–7.37(m,2H),7.26–7.22(m,3H),6.75(dd,J＝15.0,10.0Hz,NH),4.14–4.05(m,1H),4.00(t,J＝6.5Hz,2H),2.71(s,4H),1.58(六重峰,J＝7.0Hz,2H),1.31(d,J＝7.0Hz,3H),0.87(t,J＝7Hz,3H)。
13C NMR(DMSO,75MHz):δ/ppm 172.78,170.23,150.29,150.19,129.74,125.16,120.00,66.09,49.89,25.39,21.49,10.19。
31P NMR(DMSO,121MHz):δ/ppm 5.28(20％),4.33(80％)。
实施例1.2(步骤2)制备((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1 (2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸正丙 酯(化合物I”a),(正丙基-索非布韦)
将1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-基)嘧啶2,4(1H,3H)-二酮(1.88g,7.22mmol)溶于THF(56mL)，同时加热。在22℃下加入(((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸丙酯(5.00g,13.0mmol)、分子筛(2.55g)和ZnBr2(1.63g,7.22mmol)。10分钟后，加入NEt3(2.00mL,14.5mmol)。将反应物在22℃搅拌5小时，然后过滤。将残余物用THF(5mL)洗涤，并将水(22mL)加入该滤液中。将该二相滤液减压浓缩以除去有机溶剂。将CH2Cl2(22mL)加入该残余物，并加热以获得澄清二相溶液。加入HCl(2.5M,6mL)，并分离各层。将乙酸钠(15％水溶液,22mL)加入有机层，并加热至35℃。分离各层。将水(22mL)加入有机层，并加热至35℃。分离各层，并将有机层减压浓缩，得到无色泡沫(2.37g,62％)。
1H NMR(DMSO,300MHz):δ/ppm 11.3(br s,NH),7.57(d,J＝8Hz,1H),7.40–7.35(m,2H),7.24–7.16(m,3H),6.14–5.53(m,3H),5.55(d,J＝8Hz,1H),4.37(dd,J＝12,6Hz,1H),4.25(dd,J＝12,6Hz,1H),4.03–3.82(m,5H),1.55(六重峰,J＝7Hz,2H),1.29–1.21(m,6H),0.85(t,J＝7Hz,3H)。
13C NMR(DMSO,75MHz):δ/ppm 173.19,162.77,150.73,150.65,150.45,129.68,124.61,120.11,102.26,101-51,99.11,79.42,71.6,65.97,64.77,49.75,21.46,19.91,16.40(d),10.14。
31P NMR(DMSO,121MHz):δ/ppm 3.76(91％),3.67(9％)。
实施例2.化合物I”a(正丙基-索非布韦)的可选的制备方法
步骤1：在装配有磁力搅拌器和入口温度传感器的1.0L圆底烧瓶中，将L-丙氨酸丙酯(30.0g,179mmol,1.11当量)溶于THF(390mL)。加入分子筛(16.5g,)和二氯磷酸酯(25.1mL,167mmol,1.04当量)，并将该混合物冷却至5℃。然后，历经30分钟逐滴加入三乙胺(48.7mL,351mmol,2.18当量)，并将所得混悬液在5℃下再搅拌20分钟。然后加入五氟苯酚(29.6g,161mmol,1.00当量)，然后历经20分钟逐滴加入三乙胺(24.3mL,175mmol,1.09当量)，并在5℃下继续搅拌20分钟。将反应混合物过滤以除去全部固体，并将该澄清溶液不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2：在装配有磁力搅拌器和入口温度传感器的500mL圆底烧瓶中，将1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(6.25g,24.0mmol,1.0当量)溶于155mL THF中，同时加热。在22℃下加入分子筛(6.00g,)和ZnBr2(5.65g,25.1mmol,1.05当量)，然后将之前制备的130mL((S)-(全氟代苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸丙酯(理论值:12.8g,28.2mmol,1.18当量)溶液缓慢转移至混悬液中，并继续搅拌10分钟。缓慢加入三乙胺(6.02mL,43.4mmol,1.81当量)，并将反应混合物在22℃搅拌12小时。过滤后，为了除去全部固体，加入44mL去离子水，并将该二相滤液减压浓缩以除去全部有机溶剂。然后，将CH2Cl2(50mL)和HCl(2.5M,12mL)加入残余物中，并分离各层。将有机相用NaOAc(15％水溶液,44mL)在35℃洗涤5分钟，并再次分离各层。将有机相在35℃用水(44mL)萃取10分钟，并用Na2SO4(15g)和活性炭(5.0g)干燥。过滤后，减压除去溶剂，得到18.1g粗产物。将该残余物溶于CH2Cl2(200mL)，并加入庚烷直至该溶液变浑浊(在加入约200mL后)。将该混合物在22℃下搅拌1小时后，再加入100mL庚烷，开始结晶。在22℃搅拌3小时后，将该混悬液过滤，并真空干燥，得到6.95g的I”a(13.1mmol,55％，经NMR检测为85.6％纯度)。
实施例3.化合物I”a(正丙基-索非布韦)的可选的制备方法
实施例3.1(步骤1):制备((S)-(全氟代苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸丙酯:
在装配有磁力搅拌器和入口温度传感器的1.0L圆底烧瓶中，将L-丙氨酸丙酯(30.0g,179mmol,1.11当量)溶于THF(390mL)。加入分子筛(16.5g,)和二氯磷酸酯(25.1mL,167mmol,1.04当量)，并将该混合物冷却至5℃。然后，历经30分钟逐滴加入三乙胺(48.7mL,351mmol,2.18当量)，并将所得混悬液在5℃再搅拌20分钟。然后，加入五氟苯酚(29.6g,161mmol,1.00当量)，然后历经20分钟逐滴加入三乙胺(24.3mL,175mmol,1.09当量)，并在5℃下继续搅拌20分钟。将反应混合物过滤以除去全部固体，并用THF洗涤，得到825mL澄清溶液。将695mL(反应混合物的约84％)按如下继续：将该溶液减压浓缩，并加入100mL MTBE。将该混合物在0℃搅拌2小时，并开始结晶。经过滤收集该固体，并真空干燥，得到37.8g所需产物(HPLC:总面积的97.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ/ppm＝7.42(t,J＝7.9Hz,2H),7.28–7.22(m,3H),6.93–6.86(m,1H),4.02–3.95(m,3H),1.55(sext,J＝7.1Hz,2H),1.30(t,J＝5.6Hz,3H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H)。
13C NMR(101MHz,DMSO)δ/ppm＝173.04,150.49,142.70,140.21,138.27(d,J＝178.9Hz),136.68,130.32,125.83,120.48,66.56,50.52,21.89,20.04,10.54。
31P NMR(162MHz,DMSO)δ/ppm＝0.32(s)。
实施例3.2(步骤2):制备化合物I”a(正丙基-索非布韦)
在装配有磁力搅拌器和入口温度传感器的1.0L圆底烧瓶中，将1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(21.9g,84.2mmol,1.09当量)溶于648mL THF，同时加热。加入分子筛(21.0g,)、ZnBr2(19.8g,88.0mmol,1.14当量)和((S)-(全氟代苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸丙酯(35.0g,77.2mmol,1.00当量)，并继续搅拌10分钟。缓慢加入三乙胺(20.98mL,151mmol,1.96当量)，并将反应混合物在22℃搅拌21小时。过滤后，为了除去全部固体，加入154mL去离子水，并将该二相滤液减压浓缩，以除去全部有机溶剂。然后将CH2Cl2(175mL)和HCl(2.5M,42mL)加入该残余物，并分离各层。将有机相用NaOAc(15％水溶液,154mL)在35℃下洗涤5分钟，并再次分离各层。将有机相用水(154mL)在35℃萃取10分钟，并用Na2SO4(52.5g)和活性炭(17.5g)干燥。过滤后，减压除去溶剂，得到粗的I”a。将其溶于CH2Cl2(700mL)。然后，加入庚烷直至该溶液变浑浊(在加入约350mL后)，并加入晶种。在将该混合物在22℃搅拌1小时后，再加入另外的350mL庚烷，将该混合物在22℃搅拌3小时。经过滤收集沉淀，真空干燥，得到19.98g的I”a(37.7mmol,48％，经NMR检测为98.9％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ/ppm＝11.53(br s,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,2H),7.24–7.17(m,3H),6.09(q,J＝7.7Hz,2H),5.86(d,J＝6.0Hz,1H),5.55(d,J＝8.3Hz,1H),4.39–4.21(m,2H),4.03–2.83(m,5H),1.55(sext,J＝7.0Hz,2H),1.27(d,J＝8.6Hz,3H),1.24(d,J＝6.9Hz,3H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H)。
13C NMR(101MHz,DMSO)δ/ppm＝173.61(d,J＝5.1Hz),163.21,151.17,151.11,150.90,130.13,125.06,120.52(d,J＝4.9Hz),102.72,100.76(d,J＝180.3Hz),79.96,71.89,66.42,65.19,55.38,50.19,21.90,20.32(d,J＝6.5Hz),17.00(d,J＝25.4Hz),10.59。
31P NMR(162MHz,DMSO)δ/ppm＝3.76(92％),3.67(8％)。
实施例4.化合物(I”a)(正丙基-索非布韦)晶种材料的制备
将100mg无定形(I”a)(粗物质)与35mg活性炭和40mg硅胶混合在2mL二氯甲烷中。搅拌5分钟后，通过注射器过滤器过滤该混合物，并将所得的澄清溶液用庚烷(0,7ml)稀释，直至获得浑浊度。将混合物在室温下储存数天以获得沉淀。该悬浮液被储存在冰箱里用来种晶。
实施例5.制备结晶化合物(I”a)(正丙基-索非布韦)
将2,30g无定形(I”a)(粗物质)与0,81g活性炭和0,91g硅胶混合在46ml二氯甲烷中。搅拌5分钟后，过滤该混合物，将获得的澄清溶液用庚烷(18ml)稀释，直到获得浑浊度。加入晶种，混合物在室温下储存4天。分离所得沉淀并干燥，获得620mg结晶(I”a)。
实施例6.结晶化合物(I”a)(正丙基-索非布韦)的可选的制备方法
在22℃下将按照上文实施例3.2制备的3.92g粗的II”溶于76mL二氯甲烷中。在搅拌下向其中缓慢加入庚烷，直至该溶液变浑浊(约46mL庚烷以后)，并加入晶种。1小时后，向该混悬液中再加入30mL庚烷，并继续搅拌3小时。将产物经过滤收集，高真空干燥，得到2.18g结晶I”a(55％，经NMR检测为97.19％纯度，dr＝98:2)。
实施例7.将结晶化合物I”a(正丙基-索非布韦)转化为无定形物质
在装配有机械搅拌器的20mL玻璃烧瓶中，将按照上文实施例3.2所述方法制备的200mg结晶化合物I”a悬浮于6mL溶剂(表1)中，并在37℃搅拌(260rpm)24小时。然后取出样品，经XRPD分析仪确认形成无定形物质。在所有情况下，仅检测到无定形物质，无残留的结晶物质痕迹。
表1–用于制备无定形I”a的溶剂
化合物I”a(正丙基-索非布韦)的活性分析
材料和方法
HCV-病毒储备液制备。HCV-Jc1/Ypet质粒由XbaI线性化，并用Wizard SV凝胶和PCR清除系统(Promega)纯化。纯化后的模板DNA(1μg)随后使用MEGAscript T7 RNA生产系统(Ambion)转录。用Turbo DNA酶(Ambion)在37℃处理15分钟后去除模板DNA，RNA经RNeasyminikit(Qiagen)清洗，RNA质量通过琼脂糖凝胶电泳监测。RNA(10μg)通过4-mm间隙电穿孔杯(Fisher Scientific)电穿孔到5×106Huh-7.5.1细胞中。用基因脉冲系统II(Bio-Rad)在950μF和270V下进行一次脉冲后，将细胞悬浮在DMEM加10％的FBS中，并置于T175烧瓶中。
用聚乙二醇(PEG)沉淀胞外HCV颗粒。含病毒的培养上清液通过离心(3,000×g)澄清并转移到15ml一次性锥形离心管中。通过加入四分之一体积的无菌过滤40％(w/v)PEG-8000在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液(最终浓度为8％[w/v])中，并在4℃下孵育过夜，以沉淀病毒。通过离心(4,000×g,30min)收集病毒沉淀物，并用PBS洗涤两次。去除上清液，并将沉淀重新悬浮在含有10％FBS的1ml DMEM中。
有限稀释试验(TCID50)。将总的6×103细胞/孔涂布在96孔平板上。用50μl的未稀释至10-5的6个系列稀释液对细胞进行感染；感染72小时后(hpi)的细胞用100％甲醇在-20℃下固定30分钟，然后用PBS洗涤，然后用0.1％吐温20在PBS(PBS-T)中的溶液洗涤。用PBS-T对细胞进行透化，并用1％牛血清白蛋白(BSA)-0.2％脱脂乳的PBS-T溶液封闭。加入过氧化氢(3％)以阻断内源过氧化物酶活性。分别用小鼠单克隆原代NS5a抗体9E10(1:25,000)、ImmPRESS抗小鼠IgG(1:3)(Vector Laboratories)和3,3′-二氨基联苯胺(DAB)底物(1滴/ml)(Invitrogen)染色。利用光学显微镜对NS5A阳性的孔进行计数和记录。用以前描述的Reed-Muench计算器计算50％的组织培养感染剂量(TCID50)。
HCV组织化学和病毒滴度的测定。为了确定病毒滴度，对Lindenbach等人(2005)描述的方案稍修改。感染前24小时，每96孔接种1×104Huh-7.5细胞或0.7x104Lunet细胞。6个孔同时用HCV转染或感染细胞的过滤的细胞培养上清液稀释物感染。通常情况下，第一次稀释是1:10稀释，然后是1:6稀释。感染72小时后，用PBS洗涤一次细胞，然后在-20℃下用冰冷的甲醇固定20分钟。之后，用PBS洗涤细胞，然后在RT下用0.5％Triton X-100在PBS中的溶液透化5分钟。检测HCV NS5A蛋白(9E10)的第一抗体在PBS中以1:2000稀释，在细胞上培养1小时。然后用PBS再次洗涤3次，并用以1:200在PBS中的二抗(山羊α-小鼠与HRP偶联，Sigma)在室温下染色45分钟。为了检测HCV阳性细胞，首先用PBS再次清洗各孔三次，然后在室温下加入30μl咔唑底物/96孔，检测HRP活性15分钟。然后，用水代替底物，用光学显微镜对阳性细胞分析各孔。50％组织培养感染剂量(TCID50)是基于Spearman和所述方法计算。通过该方法，可以确定感染50％给定数量孔所需的病毒分离浓度(Spearman,1908)。
病毒上清的qPCR。通过Altostar系统，按照制造商方法提取总RNA。使用PowerSYBR Green RNA-to-Ct一步试剂盒(Applied Biosystems)对HCV RNA的量进行定量。5′UTR的特异引物是5′-TGCGGAACCGGTGAGTACA-3′(正向)和5′-TGCGGAACCGGTGAGTACA-3′(反向)。PCR程序条件如下：在48℃下进行逆转录30分钟，在95℃下进行酶活化10分钟，以及在95℃下15秒变性并在60℃下进行1分钟的退火和延伸，进行40次循环扩增。通过使用范围为2.0×107至2.0×10°副本的连续稀释的Jc1/Gluc2A质粒，平行进行标准曲线反应。为了确认实验3(图4和7)获得的结果，使用Atlona HCV定量试剂盒进行PCR。
索非布韦和正丙基-索非布韦(化合物I”a)的效力测试。将Huh7.5细胞(每孔1×104)接种在96孔板中。第二天，将用于感染8500TCID50/孔的HCV(Jc-1野生型病毒)感染细胞。48小时后，以图中给定的浓度，用索非布韦、正丙基-索非布韦以及用于索非布韦、正丙基-索非布韦的溶剂(DMSO/EtOH)作为阴性对照处理细胞。两天或三天后，收获上清液，并根据制造商方法通过Altostar系统提取RNA。使用制造商推荐的Atlona HCV-定量试剂盒进行定量PCR。
在一组实验中，索非布韦和正丙基-索非布韦在感染后48小时才施用，并在24小时后再施用，如图5所示。
所示的所有实验表示重复进行的至少两组独立数据的平均值。
结果：
评估药物的有效剂量
感染后48小时，将细胞与递减量的如图中给出的μm范围内的化合物一起孵育。两天后，提取RNA并通过SYBR Green RNA-to-Ct一步试剂盒扩增HCV-RNA，获得的ct值显示在图1中(y轴)。为了排除溶剂对感染的任何毒性作用，对照孔中EtOH/DMSO的量等于索非布韦和正丙基-索非布韦组中所应用的量。如所预期的，未处理的对照组不能独立于EtOH/DMSO的存在而降低HCV-RNA的量，所有样品的Ct-值约为25的阈值循环。相比之下，即使在测定中使用最低剂量，索非布韦和正丙基-索非布韦也均能很好地抑制病毒的产生。Ct值约为28，表明实现了大约1log的病毒减少。没有预期到所述化合物与文献几乎相似的效力，感染48小时后索非布韦的IC50明显高于10μM(Liu等人,Antimicrob.Agents Chemother.2015)，并且与复制子系统(Sofia等人,J.Med Chem,2010)相比更有效。这种差异很可能是由于使用的读数器不同。与使用标记为黄色荧光蛋白的HCV-Jc-1的Liu等人相反，我们的测定中使用的病毒类似于未修饰的野生型HCV毒株。
图1.索非布韦和正丙基-索非布韦(化合物I”a)的AAD对HCV产生的效力
药物的单一施用
在下一组实验中，我们引入了以下变化：如果药物的作用是剂量-依赖性的，感染期延长至72小时(见图2)，并且化合物的浓度范围进一步增加至9nM以检查。
图2：评估索非布韦和正丙基-索非布韦(化合物I”a)对HCV的效力的感染方案
如图3所示，延长至72h的孵育时间与病毒RNA的增加平行，这通过未处理对照的阈值周期从25(图1中)减少到实际图3中的24来反映。
图3:将索非布韦和正丙基-索非布韦(化合物I”a)的浓度延伸至较低剂量。
使用来自Altona的HCV定量试剂盒，我们进一步测试了索非布韦和正丙基-索非布韦的功效。结果表明，两种化合物具有相当的抗病毒特征，在所用的最低浓度范围内丙基-索非布韦可能具有轻微优势(图4)。
图4.在索非布韦和正丙基-索非布韦(化合物I”a)存在下病毒滴度降低。
药物的两次施用
如图5中的示意图显示了在下一个试验中当索非布韦和正丙基-索非布韦被施用两次时获得的药物评价。
图5:评估索非布韦和正丙基-索非布韦(化合物I”a)对HCV的效力的感染方案。
再次，细胞与HCV的延长的孵育时间使病毒RNA的量增加至约23的ct值。在索非布韦和正丙基-索非布韦的存在下，病毒RNA减少超过1log，其通过在测定中使用的最高药物浓度下Ct值在26和27之间的增加来反映。
图6：检验索非布韦和正丙基-索非布韦(化合物I”a)效力的两个治疗周期。
使用CE标记的PCR HCV定量试剂盒，我们以国际单位(IU/ml)测定病毒RNA的量。如图7所示，基于图6中给出的阈值循环估计的减少量超过1log，这是通过定量测定病毒载量来验证。来自对照的病毒RNA约为107IU/ml，在索非布韦和正丙基-索非布韦的最高浓度下降至6.5x105IU/ml，相当于降低至约95％。药物的功效见图8。正如所料，与单剂量施用相比，当施用两次时，化合物甚至更有效。
图7:在用索非布韦和正丙基-索非布韦(化合物I”a)的两个治疗周期后定量病毒载量。
图8:索非布韦和正丙基-索非布韦(化合物I”a)在两次施用后降低病毒滴度的效果。
渗透性研究
如下所述进行双向Caco-2细胞渗透性测定：将Caco-2细胞(ECACC)以2×105个细胞/孔接种到24孔Transwell板上，并在37℃，5％CO2下培养21天后用于汇合的单层细胞。将在DMSO中制备的测试和对照化合物(普萘洛尔、长春碱)(10μM，最终0.1％DMSO，n＝2)加入到在测定缓冲液(Hanks平衡盐溶液，补充25mM HEPES，调节至pH 7.4)中的Transwell板装置的供体隔室中，用于从顶侧到基底外侧(A>B)和从基底外侧到顶侧(B>A)的测量。孵育在37℃下进行，在T＝0和1小时时从供体室和受体室中取出样品，并通过质谱法(LC-MS/MS)分析化合物，包括分析内标。
表观渗透性(Papp)值由以下关系确定：
Papp＝[化合物受体T＝终点]x V受体/([化合物供体T＝0]x V供体)/孵育时间xV供体/面积x 60x 10-6cm/s
其中V是每个Transwell隔室的体积(顶侧125μL，基底外侧600μL)并且浓度是孵育前在供体室中的和孵育终点时在受体室中的化合物(相对于内标进行标准化)的相对MS响应。
面积＝暴露于药物转移的细胞面积(0.33cm2)。
从每个方向的平均Papp值计算每种化合物的流出比(Papp B>A/Papp A>B)。发现B>A具有良好渗透性，但A>B渗透性差，表明化合物是外排转运蛋白例如P-糖蛋白的底物。
将Lucifer Yellow(LY)加入所有孔中的顶侧缓冲液中，以评估细胞层的存活力。由于LY不能自由地渗透亲脂性屏障，因此高水平的LY转运表明细胞层的完整性差，并且排除LY Papp>10×10-6cm/s的孔。请注意，一个孔的完整性不合要求不会影响板上其它孔的有效性。
根据孵育结束时供体室和受体室中的MS响应(相对于内标进行标准化)与来自孵育前的供体室中的响应相比，确定从孔中的化合物回收。回收率<50％表明试验中的化合物溶解度、稳定性或结合问题，其可能降低结果的可靠性。
在双向Caco-2细胞渗透性测定中测试正丙基-索非布韦(化合物I”a)和索非布韦。报告了A>B渗透率(从顶侧到基底侧的转移)，在索非布韦的情况下具有表观渗透系数(Papp)4×10-6cm/s，在正丙基-索非布韦情况下为2×10-6cm/s。由于二者Papp值均低于5×10-6cm/s(＝以长春碱作为参考化合物的Papp)，因此两种化合物在A>B方向上被分类为低渗透性。
对于这两种化合物，测量的流出率大于2(对于索非布韦为4.6，对于正丙基-索非布韦为4.4)，表明两种化合物都是外排转运蛋白的底物(从基底外侧到顶侧的主动运输通路：B>A)。
总之，索非布韦和正丙基-索非布韦在Caco-2细胞试验中报告了相似的性质，因为两者均显示A>B方向的低渗透性和外排转运蛋白的参与(在B>A方向)。
包含化合物I”a(正丙基-索非布韦)的组合物
制备包含正丙基-索非布韦(化合物I”a)的组合物的方法：
对于实施例A到C：通过在自由落体混合器中混合所有组分并随后在FlexiTab S中压实来制备制剂。任选地；在薄膜包衣过程中施加包衣剂的水性悬浮液，以实现目标重量增加3％。
对于实施例D：根据以下描述制备粉末混合物。将颗粒内组分在自由落体混合器中均化并通过FlexiTab S压实。将得到的条带通过研磨筛研磨，然后与颗粒外赋形剂混合。使用RoTab T压片机制备片剂，得到目标重量为1200mg且正丙基-索非布韦目标含量为400mg的片剂。制备包衣剂的水性悬浮液并以薄膜包衣方法应用，以达到3％的目标重量增加。
包含正丙基-索非布韦(化合物I”a)的组合物：
实施例A
组分 mg/片 ％w/w
正丙基-索非布韦 400 33.3
甘露醇 377 31.4
微晶纤维素 334 27.8
交联羧甲基纤维素钠 60 5.0
胶体二氧化硅 11 0.9
硬脂酸镁 18 1.5
实施例B
实施例C
组分 mg/片 ％w/w
正丙基-索非布韦 400.0 55.6
甘露醇 124.2 17.3
微晶纤维素 128.5 17.9
交联羧甲基纤维素钠 32.4 4.5
胶体二氧化硅 3.5 0.5
硬脂酸镁 10.5 1.5
包衣剂 20.9 2.9
实施例D

Claims (27)

1.式(I)化合物
及其异构体、立体异构体、非对映异构体和盐，其中X是O或NH，且其中当X是O时，R1是H或羟基保护基团，且当X是NH时，R1是H或胺保护基团。
2.权利要求1所述的化合物，其中X是O，且R1是氢或羟基保护基团，优选地其中X是O且R1是氢。
3.权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中式(I)化合物是式(I’)化合物或式(I”)化合物，优选地其中式(I)化合物是式(I”)化合物
4.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中式(I)化合物是式(Ia)化合物、式(I’a)化合物或式(I”a)化合物，优选地其中式(I)化合物是式(I”a)化合物
5.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中式(I)化合物是式(I”a)化合物
6.结晶形式的权利要求1-5中任一项所述的化合物。
7.权利要求6所述的化合物，其具有X射线粉末衍射图谱，该图谱包含当在15-25℃的温度下用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测量时在2θ角为(5.1±0.2)°、(6.9±0.2)°、(9.2±0.2)°、(16.3±0.2)、(20.4±0.2)°处的反射。
8.权利要求7所述的化合物，其还包含当在15-25℃的温度下用波长为0.15419nm的Cu-Kα1,2辐射测量时在2θ角为(8.0±0.2)°、(15.3±0.2)°、(16.7±0.2)°、(17.9±0.2)°、(25.6±0.2)°处的其它反射。
9.权利要求6-8中任一项所述的化合物，其具有由173K下的X射线单晶结构分析确定的单斜空间群对称性和以下晶胞参数：
a＝12.8656埃
b＝6.0028埃
c＝17.5417埃
α＝90°
β＝98.397°
γ＝90°。
10.权利要求6-9中任一项所述的化合物，当以10K/min的加热速率通过差示扫描量热法测量时，其具有在77.5℃至82.7℃范围内的熔点。
11.式(I)化合物的制备方法，包括
(i)提供式(II)化合物或包含式(II)化合物的混合物，
(ii)将式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到式(I)化合物，
(iii)任选地分离式(I)化合物
其中(Y)nR2是亲核取代反应的适合的离去基团。
12.权利要求11所述的方法，其中n是1，Y是O或S且R2是
13.权利要求11或12中任一项所述的方法，其中R2是
14.权利要求11所述的方法，其中n是1，Y是O且R2是
15.权利要求11所述的方法，其中n是0且R2是Cl。
16.权利要求11-15中任一项所述的方法，其中X是O且R1是氢。
17.权利要求11-16中任一项所述的方法，其中式(I)化合物是式(Ia)化合物、式(I’a)化合物或式(I”a)化合物，优选地其中式(I)化合物是式(I”a)化合物
18.制备结晶形式的式(I”a)化合物的方法，其包括
(i)提供在适合的溶剂或溶剂混合物中的式(I”a)化合物的溶液，
(ii)将(i)的溶液在结晶条件下处理，
(iii)分离式(I”a)的结晶化合物
19.权利要求18所述的方法，其中(i)中的溶剂或溶剂混合物包含一种或多种选自二氯甲烷和乙酸乙酯、优选二氯甲烷、或其混合物的溶剂。
20.权利要求18或19中任一项所述的方法，其中将(i)的溶液用(ii)中的结晶条件处理包括添加其它溶剂或溶剂混合物。
21.权利要求20所述的方法，其中所述其它溶剂或溶剂混合物由以下溶剂组成或包含以下溶剂：戊烷、己烷、庚烷、二异丙基醚、优选庚烷、或其混合物。
22.权利要求20或21中任一项所述的方法，其中所述其它溶剂或溶剂混合物包含庚烷，优选地，(ii)中的所述其它溶剂为庚烷。
23.权利要求20-22中任一项所述的方法，其中将所述其它溶剂或溶剂混合物以相对于(i)中提供的溶剂或溶剂混合物体积为30:30至10:60、优选20:70至20:30、优选25:45至55:55的体积比加入。
24.式(III)化合物
其中(Y)nR2是亲核取代反应的合适的离去基团。
25.权利要求24所述的化合物，其中n是1，Y是O且R2是
26.权利要求24所述的化合物，其中n是0且R2是Cl。
27.权利要求24-26中任一项所述的化合物，其中式(III)化合物是式(III’)化合物或式(III”)化合物，优选地其中式(III)化合物是式(III”)化合物
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