ES2897913T3 - Compuestos de piridona tetracíclicos como antivirales - Google Patents

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Xianming Jin
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Peichao Lu
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde: R1 es halo; R2 es H, halo, CN, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3; R3 es OH, halo, CN, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, o haloalcoxi C1-C3; R4 se selecciona de R11, -OR11, -SR11 y -NRR11; R11 es alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de halo, CN, -OR, haloalcoxi C1-C3, -NR2, y un grupo heterocíclico de 4-7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros del anillo que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halo, oxo, CN, R, -OR, y -NR2; R se selecciona independientemente en cada aparición de H y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de halo, -OH, alcoxi C1-C3, oxo, CN, -NH2, - NH (alquilo C1-C3), -N (alquilo C1-C3)2, y ciclopropilo; y dos grupos R unidos directamente al mismo átomo, que pueden ser C o N, pueden opcionalmente tomarse juntos para formar un anillo de 3-6 miembros que puede contener opcionalmente un heteroátomo añadido seleccionado entre N, O y S como miembro del anillo, y puede estar sustituido con hasta dos grupos seleccionados de -OH, oxo, alquilo C1-C3, y alcoxi C1-C3; R5 es H, halo, CN, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3; R6 es H, halo, alcoxi C1-C3 o alquilo C1-C6; R7 es H, halo, alcoxi C1-C3 o alquilo C1-C6; R8 es H o alquilo C1-C6; R9 tomado junto con un grupo seleccionado de R6, R7 y R8 forma un anillo cicloalquilo de 3-7 miembros o un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene N, O o S como miembro del anillo; en donde el anillo cicloalquilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de R, -OR, -NR2, halo, CN, COOR, CONR2 y oxo; W es -COOR10, -C(O)NH-SO2R, -C(O)NH-SO2NR2, 5-tetrazolilo o 1,2,4-oxadiazol-3-il-5(4H)-ona; R10 es H o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halo, - OR, oxo, CN, -NR2, COOR y CONR2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de piridona tetracíclicos como antivirales
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de piridona tetracíclica que son inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis y, por tanto, son útiles para tratar infecciones virales y, en particular, el virus de la hepatitis B (HBV). La invención proporciona nuevos compuestos de piridona tetracíclica o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como se divulga en el presente documento, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y combinaciones de los mismos. La invención también proporciona estos nuevos compuestos de piridona tetracíclica, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas y combinaciones de los mismos, para su uso en procedimientos de tratamiento y prevención de infecciones por HBV. Antecedentes
A nivel mundial, más de 240 millones de personas están infectadas crónicamente con el virus de la hepatitis B (HBV) y solo más de 2 millones residen en los Estados Unidos. De esos pacientes con infección crónica, hasta el 40 por ciento eventualmente desarrollará complicaciones de insuficiencia hepática por cirrosis o desarrollo de carcinoma hepatocelular (HCC). El virus de la hepatitis B (HBV) pertenece a la familia de los Hepadnaviridae, un grupo de pequeños virus de ADN hepatotrópico que se replican a través de la transcripción inversa de un intermediario de ARN. El genoma del HBV de 3,2 kb en las partículas virales tiene una conformación circular de ADN parcialmente bicatenario (ADN relajado circular o ADNrc). El genoma del HBV consta de cuatro marcos de lectura abiertos (ORF) superpuestos, que codifican las proteínas del núcleo, la polimerasa (Pol), la envoltura y X. El ADNrc es transcripcionalmente inerte y debe convertirse en ADN circular cerrado covalentemente (ADNccc) en el núcleo de las células infectadas antes de que se puedan transcribir los ARN virales. ADNccc es la única plantilla para la transcripción del HBV y, debido a que las plantillas de ARN del HBV son transcripción reversa genómica, su persistencia es necesaria para la infección persistente.
La envoltura del HBV comprende una mezcla de proteínas de antígeno de superficie (HBsAg). La capa de HBsAg es una mezcla de tres proteínas superpuestas: las tres comparten una región común, que corresponde a la más pequeña de las tres proteínas (SHBsAg). La mezcla consiste principalmente en SHBsAg, pero también incluye HBsAg medio, que comprende SHBsAg más un segmento polipeptídico adicional, y HBsAg grande, que comprende HBsAg M más otro segmento polipeptídico añadido. Además de formar la partícula de virión infecciosa, las proteínas S, M y L HBsAg también se ensamblan en una partícula subviral conocida como partícula de 22 nm, que no es infecciosa, pero contiene las mismas proteínas que envuelven las partículas de virus infecciosos. De hecho, estas partículas subvirales no infecciosas se han usado como vacuna, ya que contienen las mismas proteínas de superficie antigénicas que envuelven el virión del HBV infeccioso y, por tanto, provocan anticuerpos que reconocen al agente infeccioso. Curiosamente, estas partículas subvirales superan en gran medida a los viriones infecciosos y se cree que protegen a los viriones infecciosos del sistema inmunológico del huésped infectado. Por su gran número, pueden actuar como señuelos, mediante la distracción de la respuesta inmunitaria de las partículas de virus infecciosos, pero además se informa que suprimen la función de las células inmunes (monocitos, células dendríticas y células asesinas naturales) y pueden, por tanto, afectar la respuesta inmunitaria a HBV. Debido a que estas partículas subvirales protegen al HBV infeccioso del sistema inmunológico del huésped, se ha reconocido que la reducción del nivel de partículas subvirales es un enfoque terapéutico viable. Véase, por ejemplo, el documento WO2015/113990.
Uno de los síntomas diagnósticos clave del HBV crónico son los altos niveles séricos del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg). Los datos clínicos de los últimos años sugieren que la respuesta virológica sostenida a menudo se asocia con una disminución del HBsAg durante el tratamiento durante la fase temprana del tratamiento ya en la semana 8, mientras que la exposición sostenida al HBsAg y otros antígenos virales puede conducir a una inmunotolerancia específica al HBV. Los pacientes con HB crónica que experimentaron disminuciones mayores y más rápidas en los niveles séricos de HBsAg lograron una tasa significativamente más alta (-40 %) de respuesta virológica sostenida como se definió mediante el control viral sostenido después del tratamiento.
Las opciones de tratamiento actuales para el HBV incluyen terapias con interferón e inhibidores de nucleósidos/nucleótidos de la ADN polimerasa viral, tales como entecavir y tenofovir. Estos se centran en la reducción del nivel de viremia y la tolerancia de la disfunción hepática, y pueden tener efectos secundarios adversos y también seleccionar variantes de virus resistentes a fármacos durante la terapia a largo plazo. Más importante aún, estas terapias no pueden erradicar la reserva de ADNccc del HBV intrahepático en pacientes con hepatitis B crónica o limitar la transcripción de HBsAg a partir del ADNccc preexistente, ni afectan la secreción de HBsAg sintetizado en la sangre de los pacientes para contrarrestar la respuesta inmune innata del huésped. Como resultado, estos tratamientos contra el HBV son en la mayoría de los casos una terapia de por vida y la interrupción a menudo conduce a una recaída virológica. Se ha informado que algunos compuestos reducen los niveles séricos de HBsAg, pero hasta ahora no han dado lugar a nuevos agentes terapéuticos aprobados. Véanse por ejemplo los documentos WO2015/113990, WO2015/173164, WO2016/023877, WO2016/071215, y WO2016/128335.
Por consiguiente, aún existe la necesidad de tratamientos más eficaces para e1HBV, especialmente para tratar infecciones crónicas por HBV. La invención proporciona compuestos que se cree que funcionan al suprimir la secreción de partículas subvirales de 22 nm que contienen HBsAg. Estos compuestos son útiles para tratar infecciones por HBV y para reducir la incidencia de trastornos hepáticos graves causados por infecciones por HBV. También exhiben propiedades mejoradas con respecto a los compuestos de la técnica anterior que tienen una actividad biológica similar, tales como una mejor solubilidad en sistemas acuosos tamponados y una menor propensión prevista a determinados efectos adversos.
Resumen
La presente invención proporciona nuevos compuestos que inhiben la secreción de HBsAg de células infectadas con el virus de la hepatitis B y, de este modo reducen la carga viral y la replicación viral en pacientes que tienen una infección crónica por HBV. Algunos de los compuestos de la invención, además de ser altamente efectivos en la supresión de los niveles de HBsAg, también exhiben una seguridad mejorada en relación con compuestos similares conocidos en la técnica, tal como la inhibición reducida de los canales iónicos de sodio que pueden ser indicativos de cardiotoxicidad potencial, reducción interacciones farmacológicas y menor riesgo de inhibición del citocromo dependiente del tiempo (CYP). Por tanto, los compuestos de la invención son adecuados para el tratamiento de pacientes con HBV. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas y combinaciones que contienen los nuevos compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, así como también estos nuevos compuestos y composiciones para su uso en procedimientos para inhibir la replicación del virus de la hepatitis B y para tratar enfermedades asociadas con o causadas por el HBV. Otras modalidades de la invención se describen en la siguiente descripción, ejemplos y reivindicaciones.
En un aspecto, la invención proporciona compuestos de Fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
en donde:
R1 es halo;
R2 es H, halo, CN, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3;
R3 es OH, halo, CN, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, o haloalcoxi C1-C3;
R4 se selecciona de R11, -OR11, -SR11 y -NRR11;
R11 es alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de halo, Cn , -OR, haloalcoxi C1-C3 y un grupo heterocíclico de 4-7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros del anillo que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halo, oxo, CN, R, -OR y -NR2;
R se selecciona independientemente en cada aparición de H y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de halo, -OH, alcoxi C1-C3, oxo, c N, -NH2, - NH (alquilo C1-C3), -N (alquilo C1-C3K y ciclopropilo;
y dos grupos R unidos directamente a un solo átomo pueden opcionalmente tomarse juntos para formar un anillo de 3-6 miembros que opcionalmente puede contener un heteroátomo seleccionado de N, O y S como miembro del anillo, y puede estar sustituido por hasta dos grupos seleccionados de -OH, oxo, alquilo C1-C3, y alcoxi C1-C3; R5 es H, halo, CN, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3;
R6 es H, halo, alcoxi C1-C3 o alquilo C1-C6;
R7 es H, halo, alcoxi C1-C3 o alquilo C1-C6;
R8 es H o alquilo C1-C6;
R9 tomado junto con un grupo seleccionado de R6, R7 y R8 forma un anillo cicloalquilo de 3-7 miembros o un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene N, O o S como miembro del anillo; en donde el anillo cicloalquilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de R, -OR, -NR2, halo, CN, COOR, CONR2 y oxo;
W es -COOR10, -C(O)NH-SO2R, -C(O)NH-SO2NR2, 5-tetrazolilo o 1,2,4-oxadiazol-3-il-5(4H)-ona;
R10 es H o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halo, -OR, oxo, CN, -NR2, COOR y CONR2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Descripción detallada
Para los propósitos de interpretar esta especificación, se aplicarán las siguientes definiciones, y cuando sea apropiado, los términos usados en singular también incluirán el plural.
Los términos usados en la especificación tienen los siguientes significados a menos que el contexto indique claramente lo contrario:
Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a un animal. En determinados aspectos, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En determinadas formas de modalidades, el sujeto es un ser humano. Un "paciente", como se usa en el presente documento, se refiere a un sujeto humano.
Como se usa en el presente documento, el término "inhibición" o "inhibición" se refiere a la reducción o supresión de una condición dada, síntoma o trastorno o enfermedad, o una disminución significativa en la actividad inicial de una actividad o proceso biológico.
Como se usa en el presente documento, el término "tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una modalidad, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos del mismo). En otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico que incluye aquellos que pueden no ser discernibles por el paciente. En otra modalidad más, "tratar" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o ambos. En otra modalidad más, "tratar" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retrasar el inicio o desarrollo o progresión de la enfermedad o trastorno.
Como se usa en el presente documento, el término "un", "una", "el" y términos similares usados en el contexto de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) deben interpretarse para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que de otra manera indicado en el presente documento o claramente contradicho por el contexto.
Todos los procedimientos descritos en el presente documento pueden realizarse en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en el presente documento o que el contexto lo contradiga claramente de otro modo. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o lenguaje ilustrativo (por ejemplo, "tal como") proporcionado en el presente documento está destinado simplemente a iluminar mejor la invención y no supone una limitación en el alcance de la invención reivindicada de otro modo.
"Opcionalmente sustituido" significa que el grupo al que se hace referencia puede estar sustituido en una o más posiciones con uno cualquiera o cualquier combinación de los radicales enumerados a continuación. Se entiende que el número, la colocación y la selección de sustituyentes abarcan sólo aquellas sustituciones que un químico experto esperaría que fueran razonablemente estables; por tanto, "oxo" no sería un sustituyente en un anillo arilo o heteroarilo, por ejemplo, y un solo átomo de carbono no tendría tres sustituyentes hidroxi o amino. A menos que se especifique lo contrario, los sustituyentes opcionales son típicamente hasta cuatro grupos seleccionados de halo, oxo, CN, amino, hidroxi, -alquilo C1-3, -OR*, -NR*2, -SR*, -SO2R*, -COOR* y -c On R*2, donde cada R* es independientemente H o alquilo C1-3.
"Arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo fenilo o naftilo a menos que se especifique lo contrario. Los grupos arilo a menos que se especifique lo contrario puede estar opcionalmente sustituido con hasta cuatro grupos seleccionados de halo, CN, amino, hidroxi, alquilo C1-3, -OR*, -NR*2, -SR*, -SO2R*, - COOR* y -CONR*2, donde cada R* es independientemente H o alquilo C1-3.
"Halo" o "halógeno", como se usa en el presente documento, puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
"Alquilo C1-6" o "alquilo C-i-Ca", como se usa en el presente documento, denota alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, tales como C4 o C3, luego la definición debe modificarse en consecuencia, tal como "alquilo C1-4" representará metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.
"Alquileno C1-6" o "alquilo C1-C6", como se usa en el presente documento, denota alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono y dos valencias abiertas para la conexión con otros dos grupos. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, tales como C4 o C3, luego la definición se modificará en consecuencia, tal como "alquileno C1-4" representará metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno de cadena lineal o ramificada (-CH2CH2CH2- or -CH2-CHMe-CH2-), y similares.
"Alcoxi C1-6", como se usa en el presente documento, denota alcoxi (-O-alquilo) de cadena lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, tales como C4 o C3, luego la definición debe modificarse en consecuencia, tal como "alcoxi C1-4" representará metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.
"Haloalquilo C1-4" o "haloalquilo C1-4", como se usa en el presente documento, denota alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1-4 átomos de carbono en donde al menos un hidrógeno se ha sustituido con un halógeno. El número de reemplazos de halógeno puede ser desde uno hasta el número de átomos de hidrógeno en el grupo alquilo no sustituido. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, tales como C6 o C3, luego la definición debe modificarse en consecuencia. Por tanto, "haloalquilo C1-4" representará metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo que tienen al menos un hidrógeno sustituido con halógeno, tal como cuando el halógeno es flúor: CF3CF2-, (c F3)2CH-, CH3-CF2-, CF3CF2-, CF3, CF2H-, CF3CF2CH(CF3)- o CF3CF2CF2CF2-.
"Cicloalquilo C3-8", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, tales como C3-C6, luego la definición debe modificarse en consecuencia.
"Heterociclilo de 4 a 8 miembros", "heterociclilo de 5 a 6 miembros", "heterociclilo de 3 a 10 miembros", "heterociclilo de 3 a 14 miembros", "heterociclilo de 4 a 14 miembros" y "heterociclilo de 5 a 14 miembros", se refiere, respectivamente, a 4 a 8 miembros, 5 a 6 miembros, 3 a 10 miembros, 3 a 14 miembros, 4 a 14 miembros y anillos heterocíclicos de 5 a 14 miembros; a menos que se especifique lo contrario, dichos anillos contienen 1 a 7, 1 a 5 o 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre como miembros del anillo, y los anillos pueden estar saturados o parcialmente saturados pero no aromáticos. El grupo heterocíclico puede unirse a otro grupo en un átomo de nitrógeno o de carbono. El término "heterociclilo" incluye grupos de un solo anillo, grupos de anillos condensados y grupos con puentes. Los ejemplos de dicho heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrolidinona, morfolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tetrahidropirano, 1,4-dioxano, 1,4-oxatiano, 8-aza-biciclo[3.2.1]octano, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octano, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano, 2-oxa -5-azabiciclo[2.2.1]heptano, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, azetidina, etilendioxo, oxetano o tiazol. En determinadas modalidades, si no se especifica lo contrario, los grupos heterocíclicos tienen 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros del anillo, y 4-7 átomos del anillo, y están opcionalmente sustituidos con hasta cuatro grupos seleccionados de halo, oxo, CN, amino, hidroxi, alquilo C1-3, -OR*, -NR*2,-SR*, -SO2R*, -COOR*, y -CONR*2, donde cada R* es independientemente H o alquilo C1-3. En particular, los grupos heterocíclicos que contienen un átomo de azufre están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos oxo en el azufre.
"Heteroarilo" es un anillo completamente insaturado (aromático). El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o bicíclico o tricíclico de 5-14 miembros, que tiene de 1 a 8 heteroátomos seleccionados de N, O o S. Típicamente, el heteroarilo es un anillo o anillo de 5-10 miembros sistema (por ejemplo, un grupo monocíclico de 5-7 miembros o un grupo bicíclico de 8-10 miembros), a menudo un anillo de 5-6 miembros que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados de N, O y S, aunque a menudo un anillo heteroarilo no contiene más de uno O o S divalente en el anillo. Los grupos heteroarilo típicos incluyen furano, isotiazol, tiadiazol, oxadiazol, indazol, indol, quinolina, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4-, o 5-isoxazolilo, 3- o 5- (1,2,4-triazolilo), 4- o 5- (1,2, 3-triazolilo), tetrazolilo, triazina, pirimidina, 2-, 3- o 4-piridilo, 3- o 4-piridazinilo, 3-, 4- o 5-pirazinilo, 2-pirazinilo y 2-, 4- o 5-pirimidinilo. Los grupos heteroarilo están y están opcionalmente sustituidos con hasta cuatro grupos seleccionados de halo, CN, amino, hidroxi, alquilo C1-3, -OR*, -NR*2,-SR*, -SO2R*, -COOR*, y -CONR*2, donde cada R* es independientemente H o alquilo C1-3.
El término "hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
En el presente documento se describen varias modalidades de la invención. Se reconocerá que las características especificadas en cada modalidad pueden combinarse con otras características especificadas para proporcionar modalidades adicionales. Las siguientes modalidades enumeradas son representativas de la invención:
1. Un compuesto de Fórmula (I):
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en donde:
R1 es halo;
R2 es H, halo, CN, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3;
R3 es OH, halo, CN, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, o haloalcoxi C1-C3;
R4 se selecciona de R11, -OR11, -SR11 y -NRR11;
R11 es alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de halo, CN, -OR, haloalcoxi C1-C3, -NR2, y un grupo heterocíclico de 4-7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros del anillo que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halo, oxo, CN, R, -OR, y -NR2;
R se selecciona independientemente en cada aparición de H y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de halo, -OH, alcoxi C1-C3, oxo, CN, -NH2, -NH (alquilo C1-C3), -N (alquilo C rC 3)2 y ciclopropilo;
y dos grupos R unidos directamente al mismo átomo, que pueden ser C o N, pueden opcionalmente tomarse juntos para formar un anillo de 3-6 miembros que puede contener opcionalmente un heteroátomo añadido seleccionado entre N, O y S como miembro del anillo, y puede estar sustituido con hasta dos grupos seleccionados de -OH, oxo, alquilo C1-C3, y alcoxi C1-C3;
R5 es H, halo, CN, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3;
R6 es H, halo, alcoxi C1-C3 o alquilo C1-C6;
R7 es H, halo, alcoxi C1-C3 o alquilo C1-C6;
R8 es H o alquilo C1-C6;
R9 tomado junto con un grupo seleccionado de R6, R7 y R8 forma un anillo cicloalquilo de 3-7 miembros o un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene N, O o S como miembro del anillo; en donde el anillo cicloalquilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de R, -OR, -NR2, halo, CN, COOR, CONR2 y oxo;
W es -COOR10, -C(O)NH-SO2R, -C(O)NH-SO2NR2, 5-tetrazolilo o 1,2,4-oxadiazol-3-il-5(4H)-ona;
R10 es H o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halo, -OR, oxo, CN, -NR2, COOR y CONR2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una opción preferida para W en la modalidad 1 es -COOH.
2. Un compuesto de acuerdo con la modalidad 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es F o Cl.
3. Un compuesto de acuerdo con la modalidad 1 o la modalidad 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H o halo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es alcoxi C1-C3 o halo.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR11.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H o halo.
7.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11 es alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con hasta dos grupos seleccionados de halo, CN, -OR, haloalcoxi C1-C3, y un grupo heterocíclico de 4-7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, o y S como miembros del anillo que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halo, oxo, CN, R, -OR, y -NR2.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el R11 se selecciona de -CH2CH2OMe, -CH2CH2CH2OMe, -CH2-OEt, -CH2CH2-Q, y -CH2CH2CH2-Q, donde Q se selecciona de
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11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R9 tomado junto con un grupo seleccionado de R6, R7 y R8 forma un anillo cicloalquilo de 4-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene N, O o S como miembro de anillo; en donde el anillo cicloalquilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de R, -OR, -NR2, halo, CN, COOR, CONR 2 y oxo.
12. El compuesto de acuerdo con la modalidad 1, que se selecciona de: los siguientes, y sus sales farmacéuticamente aceptables:
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13. El compuesto de cualquiera de los Ejemplos,
que no son solo de referencia, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos específicos de esta modalidad incluyen cualquiera o todos los siguientes:
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; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
14. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de cualquiera de las modalidades anteriores mezclado con al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
15. Un procedimiento para tratar una infección por hepatitis B, que comprende administrar a un paciente que tiene una infección por hepatitis B un compuesto de cualquiera de las modalidades 1-13 o una composición farmacéutica de la modalidad 14.
16. El procedimiento de la modalidad 15, en donde el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1­ 13 o la composición farmacéutica de la reivindicación 14 se usa en combinación con un agente terapéutico adicional seleccionado de un interferón o peginterferón, un inhibidor de la polimerasa de1HBV, un inhibidor de la entrada viral, un inhibidor de la maduración viral, un inhibidor del ensamblaje de la cápside, un modulador del núcleo del HBV, un inhibidor de la transcriptasa inversa, un agonista de TLR o un inmunomodulador.
17. Un procedimiento para inhibir la replicación del virus de la hepatitis B, que comprende poner en contacto el virus de la hepatitis B, in vitro o in vivo, con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-13.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1-11, en donde R1 es F.
Otra modalidad de la invención proporciona un compuesto como se describió más arriba, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como medicamento.
También dentro del alcance de esta invención está el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad viral y/o infección en un ser humano, incluido el HBV.
Incluidas dentro del alcance de esta invención están las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente incluyen además un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable adicional.
De acuerdo con un aspecto adicional de esta modalidad, la composición farmacéutica de acuerdo con esta invención comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos otro agente antivírico.
La divulgación también proporciona el uso de una composición farmacéutica como se describe en el presente documento más arriba para el tratamiento de una infección por HBV en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección.
La divulgación también proporciona el uso de una composición farmacéutica como se describe en el presente documento más arriba para el tratamiento de la infección por HBV en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la enfermedad.
Otro aspecto de la divulgación se refiere a un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad y/o infección viral de hepatitis B en un ser humano mediante la administración al ser humano de una cantidad antivíricamente eficaz de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición como se describe más arriba, sola o en combinación con al menos otro agente antivírico, administrada junto o por separado. Un aspecto adicional de esta divulgación se refiere a un artículo de fabricación que comprende una composición eficaz para tratar una enfermedad y/o infección viral de la hepatitis B; y material de envasado que comprende una etiqueta que indica que la composición puede usarse para tratar enfermedades y/o infecciones por un virus de la hepatitis B; en donde la composición comprende un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto más de esta divulgación se refiere a un procedimiento para inhibir la replicación de1HBV, que comprende exponer el virus a una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo, bajo condiciones en las que se inhibe la replicación del virus. Este procedimiento puede practicarse in vitro o in vivo. También se incluye en el alcance de la divulgación el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo, para inhibir la replicación del HBV.
En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula (I) se coadministra con o se usa en combinación con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de: un interferón o peginterferón, un inhibidor de la polimerasa del HBV, un inhibidor de la entrada viral, un inhibidor de la maduración viral, un inhibidor del ensamblaje de la cápside, un modulador del núcleo del HBV, un inhibidor de la transcriptasa inversa, un agonista de TLR o un inmunomodulador. Algunos agentes terapéuticos particulares que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen inmunomoduladores descritos en el presente documento, interferón alfa 2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-2a pegilado, interferón alfa-2b pegilado, agonistas de TLR-7 y TLR-9, entecavir, tenofovir, cidofovir, telbivudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, emtricitabina, apricitabina, atevirapina, ribavirina, aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, adefovir, efavirenz, nevirapina, delavirdina y etravirina. Los moduladores de núcleo adecuados se divulgan en el documento WO2013/096744; los inhibidores de la cápside del HBV adecuados se describen en el documento US2015/0252057.
Estos agentes adicionales pueden combinarse con los compuestos de esta invención para crear una única forma de dosificación farmacéutica. Alternativamente, estos agentes adicionales pueden administrarse por separado al paciente como parte de una forma de dosificación múltiple, por ejemplo, mediante el uso de un kit. Dichos agentes adicionales pueden administrarse al paciente antes, al mismo tiempo o después de la administración de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Alternativamente, estos agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse por separado y opcionalmente por diferentes vías de administración y en diferentes esquemas de dosificación del compuesto de la invención, siempre que el compuesto de la invención y el agente terapéutico adicional se usen simultáneamente para el tratamiento de una infección por HBV. o un trastorno causado o complicado por una infección por HBV.
El intervalo de dosis de los compuestos de la invención aplicable por día es habitualmente de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente de 0,1 a 50 mg/kg de peso corporal. En algunas modalidades, la dosis diaria total está entre 1 y 25 mg, y puede administrarse en una sola dosis o en dosis divididas en diferentes momentos para mantener una concentración plasmática adecuada. Cada unidad de dosificación puede contener convenientemente de 5 % a 95 % de compuesto activo (p/p). Preferentemente, dichas preparaciones contienen de 20 % a 80 % de compuesto activo, que típicamente se mezcla con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La cantidad o dosis terapéutica farmacéuticamente eficaz real dependerá, por supuesto, de factores conocidos por los expertos en la técnica, tales como la edad y el peso del paciente, la vía de administración y la gravedad de la enfermedad. En cualquier caso, la combinación se administrará en dosis y de una manera que permita administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz basándose en la condición única del paciente.
Cuando la composición de esta invención comprende una combinación de un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional pueden usarse en dosis más bajas que las que se usarían típicamente para el compuesto individual cuando se usa como un tratamiento de agente único. Por tanto, en algunas modalidades, cada componente puede estar presente en niveles de dosificación de entre aproximadamente el 10 al 100 %, y con la mayor preferencia entre aproximadamente el 10 y el 80 % de la dosis administrada normalmente en un régimen de monoterapia.
Se anticipa que los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con otros agentes terapéuticos, al igual que las combinaciones de agentes terapéuticos se usan actualmente para el tratamiento de infecciones por el virus de la hepatitis C (HCV). Por tanto, un compuesto de la invención puede usarse en combinación con un agente terapéutico anti-HBV diferente, tal como un nucleósido o un agente inmunomodulador. Estas terapias de combinación proporcionan mecanismos complementarios para suprimir el HBV y, por tanto, su uso en combinación debería mejorar la eficacia y también reducir la frecuencia de desarrollo de resistencia.
Los agentes antivirales contemplados para su uso en dicha terapia de combinación incluyen agentes (compuestos o biológicos) que son efectivos para inhibir la formación y/o replicación de un virus en un ser humano, incluidos, entre otros, agentes que interfieren con el huésped o con los mecanismos virales necesarios. para la formación y/o replicación de un virus en un ser humano. Dichos agentes pueden seleccionarse de entecavir, tenofovir, cidofovir, telbivudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, emtricitabina, apricitabina, atevirapina, ribavirina, aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, adefovir, efavirenz, nevirapina, delavirdina y etravirina, e inmunomoduladores descritos en el presente documento que incluyen interferones e interferones pegilados, agonistas de TLR-7 y agonistas de TLR-9. Se sabe que los tratamientos actuales contra e1HBV, que incluyen agentes inmunomoduladores, tales como interferón-a e interferón-a pegilado, y análogos de nucleósidos/nucleótidos (NA) orales, que incluyen lamivudina, adefovir, telbivudina, entecavir y tenofovir, suprimen, pero no eliminan e1HBV. J. Antimicrob. Chemother. 2011, vol. 66 (12), 2715-25 y, por tanto, esos agentes terapéuticos pueden usarse en combinación con un compuesto de la invención.
Muchos compuestos de la invención contienen uno o más centros quirales. Estos compuestos pueden prepararse y usarse como isómeros individuales o como mezclas de isómeros. Los procedimientos para separar los isómeros, incluidos los diastereómeros y enantiómeros, son conocidos en la técnica, y se describen en el presente documento ejemplos de procedimientos adecuados. En determinadas modalidades, los compuestos de la invención se usan como un único isómero sustancialmente puro, lo que significa que al menos el 90 % de una muestra del compuesto es el isómero especificado y menos del 10 % de la muestra es cualquier otro isómero o mezcla de isómeros. Preferentemente, al menos el 95 % de la muestra es un solo isómero. La selección de un isómero adecuado está dentro del nivel ordinario de experiencia, ya que un isómero será típicamente más activo en el ensayo in vivo o in vitro descrito en el presente documento para medir la actividad del HBV, y será el isómero preferido. Cuando las diferencias de actividad in vitro entre los isómeros son relativamente pequeñas, por ejemplo, menos de aproximadamente un factor de 4, puede seleccionarse un isómero preferido en función del nivel de actividad contra la replicación viral en cultivo celular, mediante el uso de procedimientos tales como los descritos en el presente documento: se prefiere el isómero que tiene una MIC menor (concentración inhibitoria mínima) o EC-50.
Los compuestos de la invención pueden sintetizarse mediante las rutas sintéticas generales ilustradas más abajo, cuyos ejemplos específicos se describen con más detalle en los Ejemplos.
El término "un isómero óptico" o "un estereoisómero" se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisómeras que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención e incluye isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente puede estar unido a un centro quiral de un átomo de carbono. El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponerse en su pareja de imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que pueden superponerse en su pareja de imagen especular. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros o racematos del compuesto. Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se usa para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado. Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema RS de Cahn-Ingold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse mediante R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce pueden designarse (+) o (-) en dependencia de la dirección (dextro- o levorrotatoria) que giran la luz polarizada plana en la longitud de onda de la línea D del sodio. Determinados compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros o ejes asimétricos y, por tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-.
En dependencia de la elección de los materiales de partida y de los procedimientos, los compuestos pueden presentarse en forma de uno de los posibles isómeros o como mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros ópticos puros, o como mezclas de isómeros, tales como racematos y mezclas de diastereoisómeros, en dependencia del número de átomos de carbono asimétricos. La presente invención pretende incluir todos estos estereoisómeros posibles, incluidas mezclas racémicas, mezclas diastereoisómeras y formas ópticamente puras. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos pueden prepararse mediante el uso de sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse mediante el uso de técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede tener configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende que estén incluidas todas las formas tautoméricas.
Cualquier mezcla resultante de isómeros puede separarse basándose en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en isómeros o diastereómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada.
Cualquier racemato resultante de productos finales o intermediarios puede resolverse en las antípodas ópticas mediante procedimientos conocidos, por ejemplo, mediante separación de las sales diastereoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o base ópticamente activo, y mediante la liberación del compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, puede, por tanto, emplearse un resto básico para disolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticas, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-O, O'-p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido alcanfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también pueden resolverse mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) mediante el uso de un adsorbente quiral.
Además, los compuestos de la presente invención, incluidas sus sales, también pueden obtenerse en forma de sus hidratos, o incluir otros solventes usados para su cristalización. Los compuestos de la presente invención pueden inherentemente o por diseño formar solvatos con solventes farmacéuticamente aceptables (incluida agua); por lo tanto, se pretende que la invención abarque formas tanto solvatadas como no solvatadas. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (incluidas sales farmacéuticamente aceptables del mismo) con una o más moléculas de solvente. Dichas moléculas de solvente son las que se usan comúnmente en la técnica farmacéutica, que se sabe que son inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol y similares. El término "hidrato" se refiere al complejo en el que la molécula de solvente es agua.
Los compuestos de la presente invención, incluidas las sales, hidratos y solvatos de los mismos, pueden inherentemente o por diseño formar polimorfos.
Como se usa en el presente documento, los términos "sal" o "sales" se refieren a una sal de adición de ácido o de adición de base de un compuesto de la presente invención. Las "sales" incluyen en particular "sales farmacéuticamente aceptables". El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención y que típicamente no son biológicamente o de otro modo indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales ácidas y/o básicas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.
Se pueden formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, por ejemplo, acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etanodisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, sales de fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Los ácidos inorgánicos de los que pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares.
Los ácidos orgánicos de los que pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluensulfónico, ácido sulfosalicílico y similares. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables pueden formarse con bases orgánicas e inorgánicas.
Las bases inorgánicas de las que pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la tabla periódica. En determinadas modalidades, las sales se derivan de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Las bases orgánicas de las que pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y similares. Determinadas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir de un resto básico o ácido, mediante procedimientos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales pueden prepararse mediante la reacción de las formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada
(tales como hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg o K, o similares), o mediante la reacción de las formas de base libre. de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Dichas reacciones se llevan a cabo típicamente en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, es deseable el uso de medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, cuando sea posible. Se pueden encontrar listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences ", 20a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Cualquier fórmula dada en el presente documento pretende representar formas no marcadas, así como también formas marcadas isotópicamente de los compuestos de la presente invención que tienen hasta tres átomos con distribuciones de isótopos no naturales, por ejemplo, sitios que están enriquecidos en deuterio o 13C o 15N. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en el presente documento, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica seleccionada o un número de masa distinto de la distribución de masa de abundancia natural. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en exceso en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 35S, 36Cl, 125I respectivame varios compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que los isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, o aquellos en los que isótopos no radiactivos, tales como 2H y 13C están presentes en niveles sustancialmente más arriba a la distribución isotópica normal. Dichos compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (con 14C, por ejemplo), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o formación de imágenes, tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) que incluye ensayos de distribución de tejido de sustrato o fármaco, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con 18F de la presente invención puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención generalmente pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos mediante el uso de un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado. típicamente empleado. Las muestras marcadas pueden ser útiles con una incorporación de isótopos bastante baja, tal como cuando se usa un radiomarcador para detectar trazas del compuesto.
Además, una sustitución más extensa con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D), puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una vida media in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente de un compuesto de la presente invención, y típicamente una muestra de un compuesto que tiene deuterio como sustituyente tiene al menos 50 % de incorporación de deuterio en la posición o posiciones marcadas. La concentración de un isótopo más pesado, específicamente deuterio, puede definirse por el factor de enriquecimiento isotópico. El término "factor de enriquecimiento isotópico" como se usa en el presente documento significa la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención se denota deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (52,5 % de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60 % de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5 % de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75% de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82,5 % de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90 % de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95 % de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97 % de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99 % de incorporación de deuterio) o al menos 6633,3 (99,5 % de incorporación de deuterio).
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en donde el solvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Los compuestos de la presente invención que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptores de enlaces de hidrógeno pueden ser capaces de formar cocristales con formadores de cocristales adecuados. Estos cocristales pueden prepararse a partir de compuestos de la presente invención mediante procedimientos conocidos de formación de cocristales. Dichos procedimientos incluyen triturar, calentar, cosublimar, cofundir o poner en contacto en solución los compuestos de la presente invención con el formador de cocristales bajo condiciones de cristalización y aislar los cocristales así formados. Los formadores de cocristales adecuados incluyen los descritos en el documento WO 2004/078163. Por tanto, la invención proporciona además cocristales que comprenden un compuesto de la presente invención.
Métodos de uso
Todos los procedimientos descritos en el presente documento pueden realizarse en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en el presente documento o que el contexto lo contradiga claramente de otro modo. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o lenguaje ilustrativo (por ejemplo, "tal como") proporcionado en el presente documento está destinado simplemente a iluminar mejor la invención y no supone una limitación en el alcance de la invención reivindicada de otro modo.
Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante procedimientos conocidos, que incluyen oral, parenteral, inhalación y similares. En determinadas modalidades, el compuesto de la invención se administra por vía oral, en forma de píldora, pastilla, pastilla, cápsula, solución o suspensión. En otras modalidades, un compuesto de la invención se administra mediante inyección o infusión. La infusión se realiza típicamente por vía intravenosa, a menudo durante un período de tiempo entre aproximadamente 15 minutos y 4 horas. En otras modalidades, un compuesto de la invención se administra por vía intranasal o por inhalación; Los procedimientos de inhalación son particularmente útiles para el tratamiento de infecciones respiratorias. Los compuestos de la presente invención exhiben biodisponibilidad oral, por lo que a veces se prefiere la administración oral.
En determinadas modalidades de la presente invención, se usa un compuesto de la presente invención en combinación con un segundo agente antivírico, tales como los que se mencionan en el presente documento.
Por el término "combinación", se entiende una combinación fija en una forma de unidad de dosificación, como formas de dosificación separadas adecuadas para su uso juntas, ya sea de forma simultánea o secuencial, o como un kit de partes para la administración combinada donde un compuesto de la presente invención y una pareja de combinación puede administrarse independientemente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo que permitan especialmente que las parejas de combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo, sinérgico, o cualquier combinación de los mismos.
El segundo agente antivírico puede administrarse en combinación con los compuestos de la presente invención en donde el segundo agente antivírico se administra antes, simultáneamente o después del compuesto o compuestos de la presente invención. Cuando se desea la administración simultánea de un compuesto de la invención con un segundo agente y la vía de administración es la misma, luego puede formularse un compuesto de la invención con un segundo agente en la misma forma de dosificación. Un ejemplo de una forma de dosificación que contiene un compuesto de la invención y un segundo agente es una tableta o una cápsula.
En algunas modalidades, una combinación de un compuesto de la invención y un segundo agente antivírico puede proporcionar actividad sinérgica. El compuesto de la invención y el segundo agente antivírico pueden administrarse juntos, separados, pero de forma simultánea o secuencial.
Una "cantidad eficaz" de un compuesto es la cantidad necesaria o suficiente para tratar o prevenir una infección viral y/o una enfermedad o afección descrita en el presente documento. En un ejemplo, una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I es una cantidad suficiente para tratar una infección viral en un sujeto. En otro ejemplo, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para tratar el HBV en un sujeto que necesita dicho tratamiento. La cantidad eficaz puede variar en dependencia de factores tales como el tamaño y el peso del sujeto, el tipo de enfermedad o el compuesto particular de la invención. Por ejemplo, la elección del compuesto de la invención puede afectar lo que constituye una "cantidad eficaz". Una persona con conocimientos ordinarios en la técnica sería capaz de estudiar los factores contenidos en el presente documento y realizar la determinación con respecto a la cantidad eficaz de los compuestos de la invención sin experimentación indebida.
El régimen de administración puede afectar lo que constituye una cantidad eficaz. El compuesto de la invención puede administrarse al sujeto antes o después del inicio de una infección viral. Además, pueden administrarse varias dosis divididas, así como también dosis escalonadas, diaria o secuencialmente, o la dosis puede infundirse continuamente o puede ser una inyección en bolo. Además, las dosis del (de los) compuesto(s) de la invención pueden aumentarse o disminuirse proporcionalmente como lo indiquen las exigencias de la situación terapéutica o profiláctica.
Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento de estados, trastornos o enfermedades como se describe en el presente documento, o para la fabricación de composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de estas enfermedades. La divulgación se refiere a procedimientos de uso de compuestos de la presente invención en el tratamiento de estas enfermedades o para la preparación de composiciones farmacéuticas que tienen compuestos de la presente invención para el tratamiento de estas enfermedades.
El lenguaje "composición farmacéutica" incluye preparaciones adecuadas para la administración a mamíferos, por ejemplo, seres humanos. Cuando los compuestos de la presente invención se administran como productos farmacéuticos a mamíferos, por ejemplo, seres humanos, pueden administrarse per se o como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, 0,1 al 99,5 % (con la mayor preferencia, 0,5 al 90 %) de al menos un compuesto de Fórmula (I) o cualquier subgénero del mismo como ingrediente activo en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, u opcionalmente dos o más portadores farmacéuticamente aceptables.
La frase "portador farmacéuticamente aceptable" es reconocida en la técnica e incluye un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, adecuado para administrar compuestos de la presente invención a mamíferos. Los portadores incluyen relleno, diluyente, excipiente, solvente o material encapsulante líquido o sólido, implicados en el transporte o transporte del agente sujeto desde un órgano, o parte del cuerpo, a otro órgano o parte del cuerpo. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución Ringer; alcohol etílico; soluciones tampón de fosfato; y otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas. Típicamente, los portadores farmacéuticamente aceptables están esterilizados y/o sustancialmente libres de pirógenos.
También pueden estar presentes en las composiciones agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como también agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes.
Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, a-tocoferol y similares; y agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.
Las formulaciones de la presente invención incluyen las adecuadas para administración oral, nasal, por inhalación, tópica, transdérmica, bucal, sublingual, rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquier procedimiento bien conocido en la técnica de la farmacia. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material portador para producir una única forma de dosificación será generalmente la cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico. Generalmente, de un cien por ciento, esta cantidad variará de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el noventa y nueve por ciento de ingrediente activo, preferentemente de aproximadamente el 5 por ciento a aproximadamente el 70 por ciento, con la máxima preferencia de aproximadamente el 10 por ciento a aproximadamente el 30 por ciento.
Los procedimientos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de asociar un compuesto de la presente invención con el portador y, opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan mediante la asociación uniforme e íntima de un compuesto de la presente invención con portadores líquidos, o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, al darle forma al producto.
Las formulaciones de la invención adecuadas para la administración oral pueden estar en forma de cápsulas, sobres, píldoras, tabletas, pastillas para chupar (mediante el uso de una base aromatizada, por ejemplo, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto), polvos, gránulos o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (mediante el uso de una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga) y/o como enjuagues bucales y similares, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención también puede administrarse en forma de bolo, electuario o pasta.
En las formas de dosificación sólidas de la invención para administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), el ingrediente activo se mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; aglutinantes, tales como por ejemplo carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; humectantes, tal como glicerol; agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato sódico; agentes retardadores de la solución, como parafina; aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonita; lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos; y agentes colorantes. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras mediante el uso de excipientes tales como lactosa o azúcares de la leche, así como también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Una tableta puede prepararse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos pueden prepararse mediante el uso del aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo, almidón glicolato de sodio o carboximetilcelulosa de sodio reticulada), agente de superficie o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse mediante el moldeado en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Los comprimidos y otras formas de dosificación sólidas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, pueden opcionalmente marcarse o prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. También pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo en ellos mediante el uso de, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composición que liberen el ingrediente o los ingredientes activos solamente, o preferentemente, en una determinada porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo también puede estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes descritos más arriba.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral de los compuestos de la invención incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del ingrediente activo, las formas de dosificación líquidas pueden contener un diluyente inerte comúnmente usado en la técnica, tal como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, maní, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilen sorbitol y sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas de la invención para administración rectal o vaginal pueden presentarse como un supositorio, que puede prepararse mediante la mezcla de uno o más compuestos de la invención con uno o más excipientes o portadores no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorios o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por lo tanto, se derretirá en el recto o en la cavidad vaginal y liberará el compuesto activo.
Las formulaciones de la presente invención que son adecuadas para la administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que contienen los portadores que se sabe que son apropiados en la técnica.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. El compuesto activo puede mezclarse bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o propulsor que pueda ser necesario.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc o mezclas de los mismos.
Los polvos y aerosoles pueden contener, además de un compuesto de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener además propulsores habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, tales como butano y propano.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar una administración controlada de un compuesto de la presente invención al cuerpo. Dichas formas de dosificación pueden prepararse mediante la disolución o dispersión del compuesto en el medio apropiado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad de dicho flujo puede controlarse al proporcionar una membrana de control de la velocidad o mediante la dispersión del compuesto activo en una matriz de polímero o gel.
Las formulaciones oftálmicas, pomadas para los ojos, polvos, soluciones y similares también se contemplan dentro del alcance de esta descripción.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención adecuadas para administración parenteral pueden comprender uno o más compuestos de la invención en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables tales como soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones isotónicas estériles acuosas o no acuosas, o polvos estériles que pueden reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor pretendido o agentes de suspensión o espesantes.
Ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, éteres de glicol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tal como el aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tal como el oleato de etilo. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de surfactantes.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede asegurarse mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenolsórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio y similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede producirse mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto de un fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco por inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tenga escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende luego de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada por vía parenteral se logra mediante la disolución o suspensión del fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectables se preparan mediante la formación de matrices microencapsuladas de los compuestos objeto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. En dependencia de la relación de fármaco a polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan mediante el atrapamiento del fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con el tejido corporal.
Las preparaciones de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, tópica o rectal. Por supuesto, se dan mediante formas adecuadas para cada vía de administración. Por ejemplo, se administran en forma de comprimidos o cápsulas, mediante inyección, inhalación, loción ocular, pomada, supositorio, etc., administración mediante inyección, infusión o inhalación; tópico mediante loción o ungüento; y rectal por supositorios.
Las frases "administración parenteral" y "administrado parenteralmente" como se usan en el presente documento significan modos de administración distintos de la administración enteral y tópica, habitualmente mediante inyección, e incluyen, sin limitación, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradérmica, inyección e infusión intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal. La infusión intravenosa es a veces un procedimiento de administración preferido para los compuestos de la invención. La infusión puede usarse para administrar una sola dosis diaria o múltiples dosis. En algunas modalidades, un compuesto de la invención se administra por infusión durante un intervalo entre 15 minutos y 4 horas, típicamente entre 0,5 y 3 horas. Dicha infusión puede usarse una vez al día, dos veces al día o hasta tres veces al día.
Las frases "administración sistémica", "administrada sistémicamente", "administración periférica" y "administrada periféricamente", como se usan en el presente documento, significan la administración de un compuesto, fármaco u otro material que no sea directamente en el sistema nervioso central, de manera tal que ingrese en el sistema nervioso central del paciente y, por tanto, está sujeto al metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo, la administración subcutánea.
Estos compuestos pueden administrarse a seres humanos y otros animales para terapia mediante cualquier vía de administración adecuada, que incluye por vía oral, nasal, como, por ejemplo, mediante un aerosol, por vía rectal, intravaginal, parenteral, intracisternal y tópica, como mediante polvos, ungüentos o gotas, incluso bucal y sublingual.
Independientemente de la vía de administración seleccionada, los compuestos de la presente invención, que pueden usarse en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables por procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variarse para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración en particular, sin ser tóxico para el paciente. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto particular de la presente invención empleado, o el éster, sal o amida del mismo, la vía de administración, el tiempo de administración, la velocidad de excreción del compuesto que es empleado, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación con el compuesto particular empleado, la edad, sexo, peso, condición, salud general e historial médico previo del paciente que es tratado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
Un médico o veterinario que tenga conocimientos ordinarios en la técnica puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario podría iniciar dosis de los compuestos de la invención empleados en la composición farmacéutica a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosis hasta lograr el efecto deseado.
En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto de la invención será la cantidad del compuesto que sea la dosis más baja eficaz para producir un efecto terapéutico. Dicha dosis tan eficaz dependerá generalmente de los factores descritos más arriba. Generalmente, las dosis intravenosa y subcutánea de los compuestos de esta invención para un paciente, cuando se usan para los efectos indicados, variarán de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día, con la mayor preferencia de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg por kg por día, y aún con la mayor preferencia de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg por kg por día. Una cantidad eficaz es aquella que previene o trata una infección viral, tal como el HBV.
Si se desea, la dosis diaria eficaz del compuesto activo puede administrarse como una dosis única por día, o como dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis administradas por separado a intervalos apropiados durante todo del día, opcionalmente, en formas de dosificación unitaria. Los compuestos administrados por vía oral o por inhalación se administran comúnmente en una a cuatro dosis por día. Los compuestos administrados por inyección se administran típicamente una vez al día o una vez cada dos días. Los compuestos administrados por infusión se administran típicamente en una a tres dosis por día. Cuando se administran múltiples dosis en un día, las dosis pueden administrarse a intervalos de aproximadamente 4 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 8 horas o aproximadamente 12 horas.
Si bien es posible que un compuesto de la presente invención se administre solo, es preferible administrar el compuesto como una composición farmacéutica tales como las descritas en el presente documento. Por tanto, los procedimientos de uso de los compuestos de la invención incluyen administrar el compuesto como una composición farmacéutica, en donde al menos un compuesto de la invención se mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable antes de la administración.
Uso de compuestos de la invención en combinación con inmunomoduladores
Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden usarse o administrarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos que actúan como inmunomoduladores, por ejemplo, un activador de una molécula coestimuladora o un inhibidor de una molécula inmunoinhibidora o una vacuna. La proteína de muerte programada 1 (PD-1) es un miembro inhibidor de la familia extendida CD2/CTLA4 de reguladores de células T (Okazaki y otros (2002) Curr Opin Immunol 14: 391779-82; Bennett y otros (2003) J. Immunol. 170:711-8). PD-1 se expresa en células B activadas, células T y monocitos. PD-1 es una proteína inmunoinhibidora que regula negativamente las señales de TCR (Ishida, Y. y otros (1992) EMBO J. 11:3887-3895; Blank, C. y otros (Publicación electrónica 29 de diciembre de 2006) Immunol. Immunother. 56(5):739-745), y se regula al alza en infecciones crónicas. La interacción entre PD-1 y PD-L1 puede actuar como un punto de control inmunológico, lo que puede conducir a, por ejemplo, una disminución de los linfocitos infiltrantes, una disminución de la proliferación mediada por el receptor de células T y/o la evasión inmunitaria por parte de células cancerosas o infectadas. (Dong y otros (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank y otros (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi y otros (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100). La inmunosupresión puede revertirse al inhibir la interacción local de PD-1 con PD-L1 o PD-L2; el efecto es aditivo cuando también se bloquea la interacción de PD-1 con PD-L2 (Iwai y otros (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. E.U.A 99:12293-7; Brown y otros (2003) J. Immunol. 170:1257-66). La inmunomodulación puede lograrse mediante la unión a la proteína inmunoinhibidora (por ejemplo, PD-1) o a proteínas de unión que modulan la proteína inhibidora (por ejemplo, PD-L1, PD-L2).
En una modalidad, las terapias de combinación de la invención incluyen un inmunomodulador que es un inhibidor o antagonista de una molécula inhibidora de una molécula de punto de control inmunológico. En otra modalidad, el inmunomodulador se une a una proteína que inhibe naturalmente la molécula de punto de control inmunoinhibidora. Cuando se usan en combinación con compuestos antivirales, estos inmunomoduladores pueden potenciar la respuesta antiviral y, por tanto, potenciar la eficacia en relación con el tratamiento con el compuesto antivírico solo. El término "puntos de control inmunológico" se refiere a un grupo de moléculas en la superficie celular de las células T CD4 y CD8. Estas moléculas pueden servir eficazmente como "frenos" para modular o inhibir una respuesta inmune adaptativa. Las moléculas de puntos de control inmunológico incluyen, pero no se limitan a, muerte programada 1 (PD-1), antígeno de linfocito T citotóxico 4 (CTLA-4), B7H1, B7H4, OX-40, CD137, CD40 y LAG3, que inhiben directamente células inmunes. Los agentes inmunoterapéuticos que pueden actuar como inhibidores de puntos de control inmunitarios útiles en los procedimientos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 y/o TGFR beta. La inhibición de una molécula inhibidora puede realizarse mediante inhibición a nivel de ADN, ARN o proteína. En algunas modalidades, puede usarse un ácido nucleico inhibidor (por ejemplo, un ARNbc, ARNip o ARNhc), para inhibir la expresión de una molécula inhibidora. En otras modalidades, el inhibidor de una señal inhibidora es un polipéptido, por ejemplo, un ligando soluble, o un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, que se une a la molécula inhibidora.
Por "en combinación con", no se pretende implicar que la terapia o los agentes terapéuticos deban administrarse al mismo tiempo y/o formularse para su administración juntos, aunque estos procedimientos de administración están dentro del alcance descrito en el presente documento. El inmunomodulador puede administrarse simultáneamente con, antes o después de, uno o más compuestos de la invención y, opcionalmente, una o más terapias o agentes terapéuticos adicionales. Los agentes terapéuticos en la combinación pueden administrarse en cualquier orden. En general, cada agente se administrará en una dosis y/o en un horario determinado para ese agente. Se apreciará además que los agentes terapéuticos utilizados en esta combinación pueden administrarse juntos en una sola composición o administrarse por separado en diferentes composiciones. En general, se espera que cada uno de los agentes terapéuticos utilizados en combinación se utilice a niveles que no superen los niveles a los que se utilizan individualmente. En algunas modalidades, los niveles utilizados en combinación serán más bajos que los utilizados individualmente.
En determinadas modalidades, los compuestos antivirales descritos en el presente documento se administran en combinación con uno o más inmunomoduladores que son inhibidores de PD-1, PD-L1 y/o PD-L2. Cada uno de estos inhibidores puede ser un anticuerpo, un fragmento de unión a antígeno del mismo, una inmunoadhesina, una proteína de fusión o un oligopéptido. Se conocen en la técnica ejemplos de dichos inmunomoduladores.
En algunas modalidades, el inmunomodulador es un anticuerpo anti-PD-1 elegido entre MDX-1106, Merck 3475 o CT-011.
En algunas modalidades, el inmunomodulador es una inmunoadhesina (por ejemplo, una inmunoadhesina que comprende una porción extracelular o de unión a PD-1 de PD-LI o PD-L2 fusionada a una región constante (por ejemplo, una región Fc de una secuencia de inmunoglobulina).
En algunas modalidades, el inmunomodulador es un inhibidor de PD-1 tal como AMP-224.
En algunas modalidades, el inmunomodulador es un inhibidor de PD-LI tal como un anticuerpo anti-PD-LI.
En algunas modalidades, el inmunomodulador es un antagonista de unión anti-PD-LI elegido entre YW243.55. S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C o MDX-1105. MDX-1105, también conocido como BMS-936559, es un anticuerpo anti-PD-LI descrito en WO2007/005874. El anticuerpo YW243.55. S70 es un anti-PD-LI descrito en WO 2010/077634.
En algunas modalidades, el inmunomodulador es Nivolumab (Número de registro CAS: 946414-94-4). Los nombres alternativos para Nivolumab incluyen MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538 o BMS-936558. Nivolumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 completamente humano que bloquea específicamente la PD-1. Nivolumab (clon 5C4) y otros anticuerpos monoclonales humanos que se unen específicamente a PD-1 se divulgan en los documentos US 8,008,449, EP2161336 y WO2006/121168.
En algunas modalidades, el inmunomodulador es un anticuerpo anti-PD-1 Pembrolizumab. Pembrolizumab (también conocido como Lambrolizumab, MK-3475, MK03475, SCH-900475 o KEYTRUDA®; Merck) es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado que se une a PD-1. El Pembrolizumab y otros anticuerpos anti-PD-1 humanizados se divulgan en Hamid, O. y otros (2013) New England Journal of Medicine 369(2): 134-44, el documento EE.UU.
8.354.509, el documento WO2009/114335, y el documento WO2013/079174.
En algunas modalidades, el inmunomodulador es Pidilizumab (CT-011; Cure Tech), un anticuerpo monoclonal IgG1k humanizado que se une a PD1. El Pidilizumab y otros anticuerpos monoclonales anti-PD-1 humanizados se divulgan en el documento WO2009/101611.
Otros anticuerpos anti-PD1 útiles como inmunomoduladores para su uso en los procedimientos divulgados en el presente documento incluyen AMP 514 (Amplimmune) y anticuerpos anti-PD1 divulgados en los documentos US 8,609,089, US 2010028330, y/o US 20120114649. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-PD-L1 es MSB0010718C. MSB0010718C (también denominado A09-246-2; Merck Serono) es un anticuerpo monoclonal que se une a PD-L1.
En algunas modalidades, el inmunomodulador es MDPL3280A (Genentech/Roche), un anticuerpo monoclonal IgG1 optimizado para Fc humano que se une a PD-L1. MDPL3280A y otros anticuerpos monoclonales humanos contra PD-L1 se divulgan en la patente de EE. UU. n.°: 7,943,743 y la publicación de EE. UU. n.°: 20120039906. Otros agentes de unión anti-PD-L1 útiles como inmunomoduladores para los procedimientos de la invención incluyen YW243.55. S70 (véase el documento WO2010/077634), MDX-1105 (también denominado como BMS-936559) y agentes de unión anti-PD-L1 divulgados en el documento WO2007/005874.
En algunas modalidades, el inmunomodulador es AMP-224 (B7-DClg; Amplimmune; por ejemplo, divulgado en los documentos WO2010/027827 y WO2011/066342), es un receptor soluble de fusión pD-L2 Fc que bloquea la interacción entre PD1 y B7-H1.
En algunas modalidades, el inmunomodulador es un anticuerpo anti-LAG-3 tal como BMS-986016. BMS-986016 (también denominado BMS986016) es un anticuerpo monoclonal que se une a LAG-3. BMS-986016 y otros anticuerpos anti-LAG-3 humanizados se divulgan en los documentos EE.UU. 2011/0150892, WO2010/019570, y WO2014/008218
En determinadas modalidades, las terapias de combinación divulgadas en el presente documento incluyen un modulador de una molécula coestimuladora o una molécula inhibidora, por ejemplo, un ligando o receptor coinhibidor.
En una modalidad, el modulador coestimulador, por ejemplo, agonista, de una molécula coestimuladora se elige entre un agonista (por ejemplo, un anticuerpo agonista o un fragmento de unión a antígeno del mismo, o fusión soluble) de OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 o ligando CD83.
En otra modalidad, las terapias de combinación divulgadas en el presente documento incluyen un inmunomodulador que es una molécula coestimuladora, por ejemplo, un agonista asociado con una señal positiva que incluye un dominio coestimulador de CD28, CD27, ICOS y/o GITR.
Los agonistas de GITR ilustrativos incluyen, por ejemplo, proteínas de fusión de GITR y anticuerpos anti-GITR (por ejemplo, anticuerpos anti-GITR bivalentes), tales como una proteína de fusión de GITR descrita en patente de Ee . UU. n.°: 6,111,090, patente europea n.°: 090505B1, patente de EE. UU. n.°: 8.586.023, Publicaciones PCT n.°: WO 2010/003118 y 2011/090754, o un anticuerpo anti-GITR descrito, por ejemplo, en patente de EE. UU. n.°: 7,025,962, patente europea n.°.: 1947183B1, patente de EE. UU. n.°: 7,812,135, patente de Ee . UU. n.°: 8,388,967, patente de EE. UU. n.°: 8,591,886, patente europea n.°: EP 1866339, publicación PCT n.°: WO 2011/028683, publicación PCT n.° : WO 2013/039954, publicación PCT n.°: WO2005/007190, publicación PCT n.°: WO 2007/133822, publicación PCT n.°: WO2005/055808, publicación PCT n.°: WO 99/40196, publicación PCT n.°: WO 2001/03720, publicación PCT n.°: WO99/20758, publicación PCT n.°: WO2006/083289, publicación PCT n.°: WO 2005/115451, publicación PCT n.°: 7,618,632, y publicación PCT n.°: WO 2011/051726.
En una modalidad, el inmunomodulador usado es un ligando soluble (por ejemplo, un CTLA-4-Ig), o un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une a PD-L1, PD-L2 o CTLA4. Por ejemplo, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 puede administrarse en combinación con un anticuerpo anti-CTLA-4, por ejemplo, ipilimumab, por ejemplo. Los anticuerpos anti-CTLA4 ilustrativos incluyen Tremelimumab (anticuerpo monoclonal IgG2 disponible de Pfizer, anteriormente conocido como Ticilimumab, CP-675,206); e Ipilimumab (anticuerpo CTLA-4, también conocido como MDX-010, CAS n.° 477202-00-9).
En una modalidad, se administra una molécula de anticuerpo anti-PD-1 después del tratamiento con un compuesto de la invención como se describe en el presente documento.
En otra modalidad, se administra una molécula de anticuerpo anti-PD-1 o PD-L1 en combinación con un anticuerpo anti-LAG-3 o un fragmento de unión a antígeno del mismo. En otra modalidad, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 o PD-L1 se administra en combinación con un anticuerpo anti-TIM-3 o un fragmento de unión a antígeno del mismo. En otras modalidades más, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 o PD-L1 se administra en combinación con un anticuerpo anti-LAG-3 y un anticuerpo anti-TIM-3, o fragmentos de unión a antígeno del mismo. La combinación de anticuerpos enumerada en el presente documento puede administrarse por separado, por ejemplo, como anticuerpos separados, o enlazada, por ejemplo, como una molécula de anticuerpo biespecífica o inespecífica. En una modalidad, se administra un anticuerpo biespecífico que incluye una molécula de anticuerpo anti-PD-1 o PD-L1 y un anticuerpo anti-TIM-3 o anti-LAG-3, o un fragmento de unión a antígeno del mismo. En determinadas modalidades, la combinación de anticuerpos enumerados en el presente documento se usa para tratar un cáncer, por ejemplo, un cáncer como se describe en el presente documento (por ejemplo, un tumor sólido). La eficacia de las combinaciones mencionadas anteriormente puede probarse en modelos animales conocidos en la técnica. Por ejemplo, los modelos animales para probar el efecto sinérgico de anti-PD-1 y anti-LAG-3 se describen, por ejemplo, en Woo y otros (2012) Cancer Res. 72(4):917-27).
Los inmunomoduladores ilustrativos que pueden usarse en las terapias de combinación incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, Afutuzumab (disponible de Roche®); Pegfilgrastim (Neulasta®); Lenalidomida (CC-5013, Revlimid®); Talidomida (Thalomid®), Actimid (CC4047); y citocinas, por ejemplo, IL-21 o IRX-2 (mezcla de citocinas humanas que incluyen interleucina 1, interleucina 2 e interferón Y, CAS 951209-71-5, disponible en IRX Therapeutics).
Las dosis ilustrativas de dichos inmunomoduladores que pueden usarse en combinación con los compuestos antivirales de la invención incluyen una dosis de molécula de anticuerpo anti-PD-1 de aproximadamente 1 a 10mg/kg, por ejemplo, 3 mg/kg, y una dosis de un anticuerpo anti-CTLA-4, por ejemplo, Ipilimumab, de aproximadamente 3 mg/kg.
Ejemplos de modalidades de los procedimientos de uso de los compuestos antivirales de la invención en combinación con un inmunomodulador incluyen estos, que pueden usarse junto con un compuesto de Fórmula I o cualquier subgénero o especie del mismo que se divulga en el presente documento:
i. Un procedimiento para tratar una infección viral en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto de Fórmula (I) como se describe en el presente documento, y un inmunomodulador.
ii. El procedimiento de la modalidad i, en donde el inmunomodulador es un activador de una molécula coestimuladora o un inhibidor de una molécula de punto de control inmunológico.
iii. El procedimiento de cualquiera de las modalidades i y ii, en donde el activador de la molécula coestimuladora es un agonista de uno o más de OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 y ligando CD83.
iv. El procedimiento de cualquiera de las modalidades i-iii más arriba, en donde el inhibidor de la molécula del punto de control inmune se elige entre PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 y TGFR beta.
v. El procedimiento de cualquiera de las modalidades i-iii, en donde el inhibidor de la molécula del punto de control inmunológico se elige entre un inhibidor de PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3 o CTLA4, o cualquier combinación de los mismos.
vi. El procedimiento de cualquiera de las modalidades iv, en donde el inhibidor de la molécula del punto de control inmune es un ligando soluble o un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, que se une a la molécula del punto de control inmune.
vii. El procedimiento de cualquiera de las modalidades i-vi, en donde el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo es de una IgG1 o IgG4 (por ejemplo, IgG1 o IgG4 humana).
viii. El procedimiento de cualquiera de las modalidades i-vii, en donde el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo se altera, por ejemplo, se muta, para aumentar o disminuir uno o más de: unión al receptor Fc, glicosilación del anticuerpo, número de residuos de cisteína, célula efectora función o función complementaria.
ix. El procedimiento de cualquiera de las modalidades i-viii, en donde la molécula de anticuerpo es una molécula de anticuerpo biespecífica o multiespecífica que tiene una primera especificidad de unión a PD-1 o PD-L1 y una segunda especificidad de unión a TIM-3, LAG-3 o PD-L2.
x. El procedimiento de cualquiera de las modalidades i-ix, en donde el inmunomodulador es un anticuerpo anti-PD-1 elegido entre Nivolumab, Pembrolizumab o Pidilizumab.
xi. El procedimiento de cualquiera de las modalidades ix, en donde el inmunomodulador es un anticuerpo anti-PD-L1 elegido entre YW243.55. S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C o MDX-1105.
xii. El procedimiento de cualquiera de las modalidades i-x, en donde el inmunomodulador es una molécula de anticuerpo anti-LAG-3.
xiii. El procedimiento de la modalidad xii, en donde la molécula de anticuerpo anti-LAG-3 es BMS-986016. xiv. El procedimiento de cualquiera de las modalidades i-x, en donde el inmunomodulador es una molécula de anticuerpo anti-PD-1 administrada por inyección (por ejemplo, subcutáneamente o intravenosamente) a una dosis de aproximadamente 1 a 30 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 5 a 25 mg/kg, de aproximadamente 10 a 20 mg/kg, de aproximadamente 1 a 5 mg/kg o de aproximadamente 3 mg/kg, por ejemplo, una vez a la semana a una vez cada 2, 3 o 4 semanas.
xv. El procedimiento de la modalidad xiv, en donde la molécula de anticuerpo anti-PD-1 se administra a una dosis de aproximadamente 10 a 20 mg/kg cada dos semanas.
xvi. El procedimiento de la modalidad xv, en donde la molécula de anticuerpo anti-PD-1, por ejemplo, Nivolumab, se administra por vía intravenosa a una dosis de aproximadamente 1 mg/kg a 3 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg/kg, 2 mg/kg o 3 mg/kg, cada dos semanas.
xvii. El procedimiento de la modalidad xv, en donde la molécula de anticuerpo anti-PD-1, por ejemplo, Nivolumab, se administra por vía intravenosa a una dosis de aproximadamente 2 mg/kg a intervalos de 3 semanas.
Los compuestos de la invención comparten determinadas características estructurales con los compuestos de los que se informa que tienen la misma utilidad que los compuestos de la invención. Por ejemplo, el Ejemplo 132 en WO2015/113990 tiene esta estructura:
Figure imgf000022_0001
y actividad biológica similar a los compuestos de la invención. Como se ilustra en el presente documento, determinados compuestos de la invención tienen mejores perfiles de solubilidad y seguridad en comparación con el ejemplo de referencia en pantallas comunes que se usan para predecir la idoneidad para el desarrollo.
Los compuestos que se describen en el presente documento más abajo pueden sintetizarse mediante las rutas sintéticas generales, cuyos ejemplos específicos se describen con más detalle en los Ejemplos.
Procedimientos sintéticos generales
Todos los materiales de partida, bloques de construcción, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, solventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la invención están disponibles comercialmente o pueden producirse mediante procedimientos de síntesis orgánica conocido por una persona con conocimientos ordinarios en la técnica (Houben-Weyl 4a ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21). Los procedimientos generales para la síntesis de compuestos de la invención se ilustran mediante los Ejemplos más abajo y mediante los procedimientos divulgados en publicaciones solicitudes PCT WO2015/113990 y WO2015/173164.
Lista de abreviaciones
Ac acetilo
ACN Acetonitrilo
AcOEt/EtOAc Acetato de etilo
AcOH ácido acético
ac acuoso
Bn bencilo
Bu butilo (nBu = n-butilo, tBu = terc-butilo)
CDI Carbonildiimidazol
DBU 1,8-diazabiciclo [5.4.0]-undec-7-eno
Boc2O dicarbonato de di-terc-butilo
DCE 1,2-dicloroetano
DCM Diclorometano
DIAD Azodicarboxilato de diisopropilo
DiBAI-H Hidruro de diisobutilaluminio
DIPEA N-etildiisopropilamina
DMA N, N-dimetilacetamida
DMAP Dimetilaminopiridina
DMF N, N'-dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
EDC 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida
El Ionización por electropulverización
Et2O Éter dietílico
EtaN Trietilamina
Éter Éter dietílico
EtOAc Acetato de etilo
EtOH Etanol
FA Ácido fórmico
FC Cromatografía ultrarrápida
h hora(s)
HCl Ácido clorhídrico
HOBt 1 -hidroxibenzotriazol
HPLC Cromatografía líquida de alta resolución
H2O Agua
IPA isopropanol
L litro(s)
LC-MS Espectrometría de masas por cromatografía líquida
LiHMDS Bis(trimetilsilil)amida de litio
Me metilo
Mel yodometano
MeOH Metanol
mg miligramo
min minuto(s)
mL mililitro
SRA Espectrometría de masas
Pd/C paladio sobre carbón
PG grupo protector
Ph fenilo
PhaP trifenilfosfina
Prep Preparativo
Rf relación de frentes
RP fase inversa
Rt Tiempo de retención
rt Temperatura ambiente
SFC Cromatografía de fluidos supercríticos
SiO2 Gel de sílice
T3P® Anhídrido de ácido propilfosfónico
TBAF Fluoruro de tetrabutilamonio
TBDMS t-butildimetilsililo
TEA Trietilamina
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
TLC Cromatografía de capa fina
TsCI cloruro de toluenosulfonilo
Dentro del alcance de este texto, un grupo fácilmente eliminable que no es un constituyente del producto final deseado particular de los compuestos de la presente invención se denomina "grupo protector", a menos que el contexto indique lo contrario. La protección de grupos funcionales por dichos grupos protectores, los propios grupos protectores y sus reacciones de escisión se describen, por ejemplo, en trabajos de referencia estándar, tal como, por ejemplo, Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Alemania. 2005. págs. 41627 (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Versión electrónica, 48 volúmenes)); J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en TW Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera edición, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides "; Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de química orgánica), Houben Weyl, 4a edición, Volumen 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, Péptidos, Proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Química de carbohidratos: monosacáridos y derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores es que pueden eliminarse fácilmente (es decir, sin que se produzcan reacciones secundarias no deseadas), por ejemplo, mediante solvólisis, reducción, fotólisis o alternativamente bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante escisión enzimática).
Las sales de los compuestos de la presente invención que tienen al menos un grupo formador de sal pueden prepararse de una manera conocida per se. Por ejemplo, pueden formarse sales de compuestos de la presente invención que tienen grupos ácidos, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con compuestos metálicos, tales como sales de metales alcalinos de ácidos carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo, la sal sódica del ácido 2-etilhexanoico, con compuestos orgánicos de metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como los correspondientes hidróxidos, carbonatos o hidrogenocarbonatos, tales como hidróxido, carbonato o hidrogenocarbonato de sodio o potasio, con los correspondientes compuestos de calcio o con amoníaco o una amina orgánica adecuada, cantidades estequiométricas o sólo se usa preferentemente un pequeño exceso del agente formador de sal. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la presente invención se obtienen de la manera habitual, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con un ácido o un reactivo de intercambio aniónico adecuado. Las sales internas de los compuestos de la presente invención que contienen grupos formadores de sales ácidas y básicas, por ejemplo, un grupo carboxi libre y un grupo amino libre, pueden formarse, por ejemplo, mediante la neutralización de sales, tales como sales de adición de ácido, a la concentración isoeléctrica. puntual, por ejemplo, con bases débiles, o por tratamiento con intercambiadores de iones.
Las sales pueden convertirse de manera habitual en los compuestos libres; las sales de metal y amonio pueden convertirse, por ejemplo, mediante tratamiento con ácidos adecuados, y sales de adición de ácido, por ejemplo, mediante tratamiento con un agente básico adecuado.
Las mezclas de isómeros obtenibles de acuerdo con la invención pueden separarse de una manera conocida per se en los isómeros individuales; los diastereoisómeros pueden separarse, por ejemplo, mediante reparto entre mezclas de solventes polifásicos, recristalización y/o separación cromatográfica, por ejemplo sobre gel de sílice o mediante, por ejemplo, cromatografía líquida de media presión sobre una columna de fase inversa, y los racematos pueden separarse, por ejemplo, mediante la formación de sales con reactivos formadores de sal ópticamente puros y la separación de la mezcla de diastereoisómeros así obtenible, por ejemplo mediante cristalización fraccionada, o mediante cromatografía sobre materiales de columna ópticamente activos.
Los productos intermediarios y finales pueden procesarse y/o purificar de acuerdo con procedimientos estándar, por ejemplo, mediante el uso de procedimientos cromatográficos, procedimientos de distribución, (re-) cristalización y similares.
Ejemplos
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, que no deben interpretarse como limitantes. Los ensayos usados durante todos los Ejemplos están bien establecidos en la técnica: la demostración de eficacia en estos ensayos se considera generalmente como predictiva de la eficacia en sujetos.
Condiciones generales:
Los espectros de masas se realizaron en sistemas LC-MS mediante el uso de ionización por electropulverización. Estos eran los detectores WATERS Acquity Single Quard. [M+H]+ se refiere a pesos moleculares monoisotópicos. Los espectros de NMR se realizaron en espectrómetros de NMR Varian 400 o Varian 500 de acceso abierto. Los espectros se midieron a 298 K y se referenciaron mediante el uso del pico de solvente. Los cambios químicos para 1H NMR se informan en partes por millón (ppm).
Los espectros de masas se ejecutaron en sistemas LC-MS con una de las siguientes condiciones:
1. Sistema de clase Waters Acquity UPLC-H equipado con detector SQD.
Columna: ACQUITY UPLC HSS C18 (50*2,1) mm, 1,8u.
Temperatura de la columna: ambiente.
Fase móvil:
A) 0,1 % FA acetato de amonio 5 mM en agua.
b ) 0,1 % de FA en acetonitrilo.
Gradiente: 5-5 % de solvente B en 0,40 min, 5-35 % de solvente B en 0,80 min, 35-55 % de solvente B en 1,2 min, 55-100 % de solvente B en 2,5 min.
Velocidad de flujo: 0,55 mL/min.
Los compuestos se detectaron mediante un detector de matriz de fotodiodos de Waters.
2. Sistema Waters LCMS equipado con detector ZQ 2000.
Columna: X-BRIDGE C18 (50*4,6) mm, 3,5u.
Temperatura de la columna: ambiente.
Fase móvil:
A) 0,1 % de NH3 en agua.
b ) 0,1 % NH3 en acetonitrilo.
Gradiente: 5-95 % de solvente B en 5,00 min.
Velocidad de flujo: 1,0 mL/min.
Los compuestos se detectaron mediante un detector de matriz de fotodiodos de Waters.
3. Sistema ACQUITY UPLC de Waters y equipado con un sistema ZQ 2000 MS.
Columna: Kinetex de Phenomenex, 2,6 um, 2,1 x 50 mm
Temperatura de la columna: 50 °C
Gradiente: 2-88 % (o 00-45 %, o 65-95 %) de solvente B durante un período de 1,29 min
Velocidad de flujo: 1,2 mL/min.
Los compuestos se detectaron mediante un detector de matriz de fotodiodos de Waters.
Ejemplo 1 (solo como referencia): Síntesis del Ácido 10-metoxi-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-1,2,3, 3a,7,12b-hexahidrociclopenta[c]pirido[2,1-a] isoquinolin-6-carboxílico racémico [rac-1]
Figure imgf000025_0001
Etapa 1: 5-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) fenil)-2,2-dimetilciclopentanona [1.1a]
Figure imgf000025_0002
Una mezcla de Pd(OAc)2 (8,16 mg, 0,036 mmol), terc-butóxido de sodio (0,454 g, 4,72 mmol), diciclohexil (2'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfano (32 mg), 2,2-dimetilciclopentanona (0,547 mL, 4,36 mmol) y 4-bromo-1-metoxi-2- (3-metoxipropoxi) benceno (1 g, 3,63 mmol) en tolueno (4,0 mL) se calentó en un vial sellado a 50 °C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró. El filtrado se concentró y el aceite restante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, EtOAc/heptano del 5 al 50 %, para dar el producto (500 mg, 45 % de rendimiento). LC-MS (m/z): 307,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 7,72 - 7,28 (m, 1H), 6,94 - 6,61 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,91 - 3,77 (m, 4H), 3,65 - 3,49 (m, 2H), 3,41- 3,27 (m, 3H), 2,36 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 2,19 -1,88 (m, 4H), 1,88-1,71 (m, 1H), 1,21 - 1,11 (m, 3H), 1,07 (s, 3 H)
Etapa 2: 5-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) fenil)-2,2-dimetilciclopentanamina [1.1b]
Figure imgf000025_0003
A la mezcla de 5-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) fenil)-2,2-dimetilciclopentanona (320 mg, 1,0 mmol) en MeOH (3 mL) se le añadió sal de amoniaco del ácido acético (1,6 g, 20,9 mmol) y cianoborohidruro de sodio (656 mg, 10,4 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 8 horas y luego se concentró bajo presión reducida. El material restante se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El material crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (m/z): 308,0 [M+H]+.
Etapa 3: N-(5-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) fenil)-2,2 dimetilciclopentil) formamida [1.1c]
Figure imgf000025_0004
A la mezcla de 5-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) fenil)-2,2-dimetilciclopentanamina (320 mg, 1,041 mmol) en dioxano (3 mL) se le añadió ácido fórmico (0,160 mL, 4,16 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 6 horas. La mezcla se concentró para producir el producto crudo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (m/z): 336,2 [M+H]+.
Etapa 4: 7-metoxi-8-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-2,3, 3a,9b-tetrahidro-1H-ciclopenta[c]isoquinolina [1.1dI] y [1.1d-N]
Figure imgf000026_0001
A una mezcla de N-(5-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) fenil)-2,2-dimetilcidopentil) formamida (349 mg, 1,04 mmol) en acetonitrilo (1,8 mL) se le añadió POCh (140 ^L, 1,50 mmol). La mezcla se agitó a 85 °C durante 2 horas y luego se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se basificó mediante la adición de una solución de hidróxido de amonio. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El material restante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, acetona/heptano del 5 al 50 % para dar el producto rac- 1.1d-I y rac-1.1d-II.
Isómero trans rac-1.1d-II: (70 mg, 21 % de rendimiento). LCMS (m/z): 318,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 8,22 (s, 1H), 6,93 - 6,83 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,16 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,94 - 3,83 (m, 3H), 3,57 (q, J = 4,7 Hz, 2H), 3,35 (d, J = 1,5 Hz, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,21 - 1,98 (m, 4H), 1,84 - 1,70 (m, 3 H), 1,68 - 1,53 (m, 3 H), 1,22 (s, 4 H), 1,06 (s, 4 H)
Isómero cis rac-1,1 d-I: (54 mg, 16 % de rendimiento). LCMS (m/z): 318,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCls): 8,17 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,14 (t, J = 6,2 Hz, 3H), 3,92 - 3,83 (m, 3H), 3,77 (d, J = 10,3 Hz, 1 H), 3,57 (t, J = 5,4 Hz, 3 H), 3,35 (d, J = 1,6 Hz, 3 H), 3,25 (q, J = 9,4 Hz, 1 H), 2,42 -2,21 (m, 2H), 2,19 -2,01 (m, 3H), 1,64 (dd, J = 20,6, 7,8 Hz, 4H), 1,45 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,24 (d, J = 6,1 Hz, 4 H), 0,89 (s, 4 H).
La configuración relativa de rac-1.1d-I y rac-1.1d-II se confirmó mediante experimentos de efecto nuclear Overhauser (nOe).
Etapa 5: 10-metoxi-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-1,2,3, 3a,7,8, 8a,12b-octahidrociclopenta[c] pirido[2,1-a] isoquinolin-6-carboxilato de etilo [rac-1.1e]
Figure imgf000026_0002
A una mezcla de 7-metoxi-8-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-2,3, 3a,9b-tetrahidro-1H-ciclopenta[c]isoquinolina (isómero cis, rac-1.1d-I) (51 mg, 0,161 mmol) en EtOH (0,6 mL) se añadió 2-(etoximetilen)-3-oxobutanoato de (Z)-etilo (90 mg, 0,482 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante 16 horas. Después de enfriar, la mezcla se concentró y el material crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (m/z): 458,0 [M+H]+.
Etapa 6:10-metoxi-11 -(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-1,2,3, 3a,7,12b-hexahidrociclopenta[c]pirido[2,1 -a] isoquinolin-6-carboxilato de etilo [rac- 1.1f]
Figure imgf000026_0003
A una mezcla de 10-metoxi-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-1,2,3, 3a,7,8, 8a,12b-octahidrociclopenta[c] pirido[2,1-a]isoquinolin-6-carboxilato de etilo (73,7 mg, 0,161 mmol) en DME (0,3 mL) se le añadió p-cloranilo (39,6 mg, 0,161 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante 2 horas. Después de enfriar a ta, la mezcla se filtró y el sólido se lavó con DME frío. Después de secar, el producto deseado (28 mg, 38 % de rendimiento) era un sólido de color amarillo claro. LCMS (m/z): 456,0 [M+H]+.
Etapa 7: Ácido 10-metoxi-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-1,2,3, 3a,7,12b-hexahidrociclopenta[c]pirido[2,1-a]isoquinolin-6-carboxílico racémico [rac-1].
Figure imgf000027_0001
A una mezcla de 10-metoxi-11 (3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-1,2,3, 3a,7,12b-hexahidrociclopenta[c]pirido[2,1-a]isoquinolin-6 carboxilato de etilo (28 mg, 0,061 mmol) en THF (0,4 mL), MeOH (0,4 mL) y agua (0,4 mL) se añadió LiOH (4,42 mg, 0,184 mmol). Después de agitar a ta durante 2 horas, la mezcla se concentró y luego se acidificó mediante la adición de una solución acuosa de HCl 3,0 N. A la mezcla se le añadió EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar el producto (5 mg, 19 % de rendimiento). LCMS (m/z): 428,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3CN): 8,41 (s, 1 H), 7,33 (d, J = 22,5 Hz, 2 H), 6,97 (s, 1 H), 4,38 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,17 (dtd, J = 13,1, 9,6, 4,8 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,80 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 3,53 (t, J = 6,2 Hz, 3 H), 3,32 (s, 3 H), 2,32 (q, J = 7,7 Hz, 4 H), 2,13 - 2,00 (m, 3 H), 1,65 (dt, J = 13,2, 6,8 Hz, 2 H), 1,45 (dt, J = 12,9, 7,9 Hz, 1 H), 1,22 (s, 3 H), 0,48 (s, 3 H).
Separación quiral: Ácido (3aS,12bR)-10-metoxi-11-(3-metoxipropoxi)- 3,3-dimetil-7-oxo-1,2,3,3a,7,12bhexahidrociclopenta[c]pirido[2,1-a]isoquinolin-6-carboxílico [1.1] y Ácido (3aR,12bS)-10-metoxi-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-1,2,3,3a,7,12b-hexahidrociclopenta[c]pirido[2,1 -a]isoquinolin-6-carboxílico [1.2]
Figure imgf000027_0002
El compuesto rac-1 (40 mg, 0,090 mmol) se separó por HPLC quiral (columna: AD 21x250 mm, heptano/IPA = 30/70, velocidad de flujo 20 mL/min) para producir los dos enantiómeros 1.1 y 1.2.
Compuesto 1.1: tR 9,55 min; 8 mg 20 % de rendimiento. LCMS (m/z): 428,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3CN): 8.41 (s, 1 H), 7,33 (d, J = 22,5 Hz, 2 H), 6,97 (s, 1 H), 4,38 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,17 (dtd, J = 13,1, 9,6, 4,8 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3,80 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 3,53 (t, J = 6,2 Hz, 3 H), 3,32 (s, 3 H), 2,32 (q, J = 7,7 Hz, 4 H), 2,13 - 2,00 (m, 3 H), 1,65 (dt, J = 13,2, 6,8 Hz, 2 H), 1,45 (dt, J = 12,9, 7,9 Hz, 1 H), 1,22 (s, 3 H), 0,48 (s, 3 H).
Compuesto 1:2: tR 18,90 min, 8 mg, 20 % de rendimiento. LCMS (m/z): 428,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3CN): 8.41 (s, 1 H), 7,33 (d, J = 22,5 Hz, 2 H), 6,97 (s, 1 H), 4,38 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,17 (dtd, J = 13,1, 9,6, 4,8 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3,80 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 3,53 (t, J = 6,2 Hz, 3 H), 3,32 (s, 3 H), 2,32 (q, J = 7,7 Hz, 4 H), 2,13 - 2,00 (m, 3 H), 1,65 (dt, J = 13,2, 6,8 Hz, 2 H), 1,45 (dt, J = 12,9, 7,9 Hz, 1 H), 1,22 (s, 3 H), 0,48 (s, 3 H).
Ejemplo 2 (solo como referencia): Síntesis de Ácido 10-metoxi-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-1,2,3, 3a,7,12b-hexahidrociclopenta[c]pirido[2,1 -a]isoquinolin-6 -carboxílico racémico [rac-2]
Figure imgf000027_0003
Mediante el uso del isómero trans-condensado de la Etapa 4 del Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título por el mismo procedimiento usado para preparar el Ejemplo 1. LCMS (m/z): 428,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3CN): 5 8,72 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 4,17 (q, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,74 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 3,60 - 3,42 (m, 4 H), 3,32 (s, 4 H), 2,31 (dq, J = 17,6, 7,9, 6,3 Hz, 2 H), 2,10 - 2,00 (m, 3 H), 1,52 (s, 4 H), 1,29 (s, 4 H)
Ejemplo 3.1: Síntesis de Ácido (3aS,12bR)-8-fluoro-10-metoxi-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-1,2,3, 3a,7,12b-hexahidrocidopenta[c]pirido[2,1 -a]isoquinolin-6-carboxílico.
Etapa 1: (Z)-2-(etoximetilen)-4,4-difluoro-3-((trimetilsilil)oxi) but-3-enoato de etilo [3.1a]
Figure imgf000028_0001
Bajo una atmósfera de argón, se trató una mezcla de Mg (3,69 g, 152 mmol) y TMSCI (19,43 mL, 152 mmol) con irradiación con ultrasonidos durante 15 min. A la mezcla se le añadió DMF (30 mL)), se añadió gota a gota (Z)-2-(etoximetilen)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (4,56 g, 19 mmol) a 50 °C bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 3 min más a 50 °C. Después de eliminar el exceso de TMSCI al vacío, la mezcla cruda se filtró y el filtrado (que contenía 3.1a y DMF) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: 8-fluoro-10-metoxi-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-1,2,3, 3a,7,12b-hexahidrociclopenta[c]pirido[2,1-a]isoquinolin-6-carboxilato de etilo [3.1b-1] y [3.1 b-2]
Figure imgf000028_0002
A una suspensión de Znl2 (920 mg, 2,88 mmol)) y 1.1d-I (915 mg, 2,88 mmol) en MeCN seco (10 mL), una solución de 3.1a crudo (5091 mg, 17,30 mmol) en DMF seco (30 mL) gota a gota a 50 °C y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en HCl al 10 % y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración, la capa orgánica se concentró y el aceite crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH/EtOAc del 0-10 %) para producir rac-3.1b (1,2 g, 2.53 mmol, 88 % de rendimiento)) como un sólido amarillo pálido. Luego, el material se purificó mediante SFC quiral (columna AD, velocidad de flujo 100 mL/min, CO2/EtOH=70/30, 256 bar) para proporcionar los productos 3.1b-1 (tR 2,4 min) y 3.1b-2 (tR 4,4 min, 280 mg). LC-MS (m/z): 474,2 [M+H]+.
Etapa 3: Ácido(3aS,12bR)-8-fluoro- 10-metoxi-11 -(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-1,2,3, 3a,7,12bhexahidrociclopenta[c]pirido[2,1 -a]isoquinolin-6-carboxílico [3.1]
Figure imgf000028_0003
A la solución de 3.1b-2 (330 mg, 0,697 mmol) en THF (1 mL) se le añadió NaOH (1,394 mL, 1,394 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, luego la reacción se acidificó con 1,5 mL de HCl 1 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. Después de filtrar y concentrar, el sólido resultante se recristalizó en EtOH/agua caliente (5 mL; 5 mL) y los sólidos se recogieron mediante filtración al vacío. El material se liofilizó adicionalmente en MeCN y agua para dar el producto (230 mg, 0,511 mmol, 73,3 %) en forma de un sólido de color tostado. LC-MS (m/z): 446,4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) 58,82 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 4,52 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,20 - 4,06 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,31 (dd, J = 15,9, 4,8 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,18 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 2,01 (p, J = 6,3 Hz, 2 H), 1,57 - 1,50 (m, 1 H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,73 (d, J = 6,7 Hz, 3 H).
El compuesto 3.2 se sintetizó a partir de 3.1b-1 mediante el seguimiento del procedimiento de la etapa 3. LC-MS (m/z): 446,2 [M+H]+.
Ejemplo 4,1 (solo como referencia): Síntesis de Ácido (3aR,12bR)-10-metoxi-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-3, 3a,7,12b-tetrahidro-2H-furo[3,2-c]pirido[2,1-a]isoquinolin-6-carboxílico.
Figure imgf000029_0001
Etapa 1: 4-(benciloxi)-1-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) fenil)-3,3-dimetilbutan-2-ona.
Figure imgf000029_0002
Se cargó un matraz con la parte inferior redonda secado al horno de 250 mL con 4-bromo-1-metoxi-2-(3-metoxipropoxi) benceno (6,7 g, 24,35 mmol), XPhos (0,348 g, 0,731 mmol), Pd (OAc)2 (0,082 g, 0,365 mmol) y se purgó con nitrógeno. Se añadió dioxano (volumen: 32,5 mL) y la mezcla se agitó hasta homogeneidad. Se añadió LiHMDS (1,0 M en THF, 70,6 mL, 70,6 mmol). Se añadió lentamente 4-(benciloxi)-3,3-dimetilbutan-2-ona (10,05 g, 48,7 mmol) en 4 mL de dioxano. El matraz se equipó con un condensador de reflujo purgado con nitrógeno y luego se calentó a 71 °C durante 90 min. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua y el pH se llevó a 3 con HCl 4 N. La capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y luego se concentraron sobre 16 g de tierra de diatomeas. El material se purificó en un cartucho de 120 g de SO2 Combiflash (EtOAc al 0-> 50 % en heptanos). El pico principal de actividad UV se concentró para proporcionar 4.1a (8,8 g, 21,97 mmol, 90 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo. LC-MS (m/z): 401,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 7,28-7,36 (m, 5H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H) 6.6 a 6.7 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,04 (t, J = 6,5 Hz), 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,75 (s, 2 H), 3,55 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,51 (s, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 2,07 (quint, J = 6,3 Hz, 2 H), 1,20 (s, 6 H).
Etapa 2: 4-(benciloxi)-1-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) fenil)-3,3-dimetilbutan-2-amina [4.1b]
Figure imgf000029_0003
Se cargó un matraz con la parte inferior redonda con 4.1a (600 mg, 1,498 mmol) y metanol (1,5 mL). Se añadió acetato de amonio (1,732 g, 22,47 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 30 minutos y luego se añadió cianoborohidruro de sodio (471 mg, 7,49 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C hasta la reacción durante 18 h. La reacción se inactivó mediante la adición de NaOH 6 N y se agitó durante 30 min. La mezcla se extrajo dos veces con 2-Me-THF, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, y luego se filtraron y se concentraron para proporcionar 4.1b crudo (602 mg, 1,498 mmol, 100 % de rendimiento) que se usó sin purificación adicional. LC-MS (m/z): 402,4 [M+H]+.
Etapa 3: N-(4-(benciloxi)-1-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) fenil)-3,3-dimetilbutan-2-il) formamida [4.1c]
Figure imgf000029_0004
Se recogió 4.1b (600 mg, 1,494 mmol) en DMF (2,3 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadió trietilamina (1,04 mL, 7,5 mmol), seguida de EDC (573 mg, 2,99 mmol) y ácido fórmico (229 pL, 5,98 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de HCl 1,0 H, salmuera, luego se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El material crudo se purificó mediante gel de sílice (acetona de 0-> 70 % en heptano) para dar 4.1c (520 mg, 1,211 mmol, 81 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LC-MS (m/z): 430,3 [M+H]+.
Etapa 4: 3-(1-(benciloxi)-2-metilpropan-2-il)-7-metoxi-6-(3-metoxipropoxi)-3,4-dihidroisoquinolina [4.1 d]
Figure imgf000030_0001
Se cargó un matraz con la parte inferior redonda de 200 mL con 4.1c (4,71 g, 10,96 mmol) y se purgó con nitrógeno. Se añadió acetonitrilo (volumen: 43,8 mL) y el matraz se enfrió a 0-5 °C. Se añadió gota a gota POCl3 (1,532 mL, 16,44 mmol). El matraz se equipó con un condensador seco y la mezcla se calentó a 70 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a ta y los volátiles se eliminaron en el evaporador rotatorio. El aceite resultante se diluyó con EtOAc y agua, luego se basificó con un NH4OH saturado hasta que la capa acuosa alcanzó pH 11. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron en 6 g de tierra de diatomeas y se purificaron en una columna Combiflash de 40 g de SiO2 (acetona/heptano del 0-> 60 %) para proporcionar 4.1d (3,8 g, 84 % de rendimiento) como un aceite. LC-MS (m/z): 412,5 [M+H]+.
Etapa 5: 6-(1(benciloxi)-2-metilpropan-2-il)-10-metoxi-9-(3-metoxipropoxi)-2-oxo-6,7-dihidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carboxilato de etilo [4.1e]
Figure imgf000030_0002
A una solución de 4.1d (3,5 g, 8,50 mmol) en EtOH (Volumen: 8,50 mL, Relación: 1,000) se añadió 2-(etoximetilen)-3-oxobutanoato de (Z)-etilo (5,92 mL, 34,0 mmol) en un vial para microondas de 20 mL. Luego, la mezcla se selló y se lavó abundantemente con nitrógeno. El vial se calentó a 110 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta la sequedad al vacío. Al residuo se le añadió DME (Volumen: 8,50 mL, Relación: 1,000) y P-CLORANIL (2,509 g, 10,21 mmol). El vial se selló y se calentó a 100 °C durante 1 hora. El solvente se eliminó y el residuo se cargó en 12 g de tierra de diatomeas y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (IPA/EtOAc del 0 -> 70 %) para proporcionar 4.1e (3,5 g, 75 %) como un aceite transparente. LC-MS (m/z): 550,5 [M+H]+.
Etapa 6: 6-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-10-metoxi-9-(3-metoxipropoxi)-2-oxo-6,7-dihidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carboxilato de etilo [4.1f]
Figure imgf000030_0003
Una mezcla de 4.1e (600 mg, 1,092 mmol) y Pd/C al 10 % (349 mg, 0,327 mmol) en EtOH (volumen: 10 mL) se purgó con H2 y se agitó durante 4 h. Después de la filtración, el filtrado se concentró hasta la sequedad para dar el material crudo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/EtOAc del 0-50 %) para dar 4.1f (353mg, 0,768 mmol, 70,4 % de rendimiento) como un aceite. LC-MS (m/z): 460,3 [M+H]+.
Etapa 7: (3aR*,12bR*)-10-metoxi-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-3, 3a,7,12b-tetrahidro-2H-furo[3,2-c]pirido[2,1-a]isoquinolin-6-carboxilato de etilo [4.1g]
Figure imgf000031_0001
A una solución de 4.1f (311 mg, 0,677 mmol) en acetonitrilo (9 mL) se le añadió una solución de CuSO4 (108 mg, 0,677 mmol) y K2S2O8 (366 mg, 1,354 mmol) en agua (volumen: 1,9 mL). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 1 hora. A la mezcla se le añadieron 100 mL de acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La fase orgánica se concentró y el residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El residuo crudo se trató con una mezcla de 2 mL de AcOH/0,1 mL de H2SO4. Después de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente, se añadieron a la mezcla 100 mL de DCM, se lavó con NaHCO3 saturado y se secó sobre Na2SO4. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (IPA/EA del 0-70 %) para dar el producto 4.1g (180 mg, 60,4 %).
Etapa 8: Ácido (3aR,12bR)-10-metoxi-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-3, 3a,7,12b-tetrahidro-2H-furo[3,2-c]pirido[2,1-a] isoquinolin-6-carboxílico [4.1]
Figure imgf000031_0002
Se añadió LiOH (3,28 mL, 6,56 mmol) en agua a una solución de 4.1g (1,2 g, 2,62 mmol) en THF (8,74 mL) y la mezcla se agitó durante 30 min. Luego, la solución se acidificó mediante la adición de HCl 4,0 N, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El material se purificó mediante cromatografía quiral (columna AD, SFC 5 mL/min, CO2/IPA=70/30) y se devolvió como 4.1 (1,36 min) y 4.2 (1,86 min). 4.1 (348 mg, 0,802 mmol, 30,6 % de rendimiento) fue un sólido esponjoso después de la liofilización en MeCN/H2O. LC-MS (m/z): 430,4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8,60 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 5,54 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,48 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,37 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 1,99 (quint, J = 6,6 Hz, 2 H), 1,25 (s, 3 H), 0,46 (s, 3 H).
Ejemplo 5 (solo como referencia): Síntesis Ácido 10-cloro-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-1,2,3, 3a,7,12bhexahidrociclopenta[c]pirido[2,1-a]isoquinolin-6-carboxílico [5.1] y [5.2]
Figure imgf000031_0003
Etapa 1: 4-bromo-1-cloro-2-(3-metoxipropoxi) benceno [5a]
Figure imgf000031_0004
A una mezcla de 5-bromo-2-clorofenol (15 g, 72,3 mmol) y 1-bromo-3-metoxipropano (9,7 mL, 87 mmol) en DMF (40 mL) a ta se añadió K2CO3 (20 g, 145 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 16 horas. Luego se filtró la mezcla y se concentró el filtrado. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, EtOAc/heptano del 0 al 30 % para dar el producto (18,4 g, 91 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, acetonitrilo-d3): 7,38-7,20 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,31 (s, 3 H), 2,09- 1,98 (m, 2 H).
Etapa 2: 5-(4-cloro-3-(3-metoxipropoxi) fenil)-2,2-dimetilciclopentanona [5b]
Figure imgf000032_0001
Una mezcla de Pd(OAc)2 (60 mg, 0,268 mmol), terc-butóxido de sodio (3,35 g, 34,9 mmol), diciclohexil(2'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il) fosfano (230 mg), 2,2-dimetilciclopentanona (4,04 mL, 32,2 mmol) y 4-bromo-1-metoxi-2-(3-metoxipropoxi)benceno (7,5 g, 26,8 mmol) en tolueno (30,0 mL) se calentó en un vial sellado a 50 °C bajo atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró. La solución filtrada se concentró y el aceite restante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, EtOAc/heptano del 5 al 50 %, para dar el producto (3 g, 36 % de rendimiento). LC-MS (m/z): 311,2 [M+H]+.
Etapa 3: 5-(4-cloro-3-(3-metoxipropoxi) fenil)-2,2-dimetilciclopentanamina [5c]
Figure imgf000032_0002
A la mezcla de 5-(4-cloro-3-(3-metoxipropoxi) fenil)-2,2-dimetilciclopentanona (3 g, 9,65 mmol) en MeOH (30 mL) se le añadió sal de amoniaco del ácido acético (14,8 g, 192 mmol) y cianoborohidruro de sodio (6,06 g, 97 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 16 horas y luego se concentró bajo presión reducida. El material restante se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El material crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (m/z): 312,0 [M+H]+.
Etapa 4: N-(5-(4-cloro-3-(3-metoxipropoxi) fenil)-2,2 dimetilciclopentil) formamida [5d]
Figure imgf000032_0003
A la mezcla de 5-(4-cloro-3-(3-metoxipropoxi) fenil)-2,2-dimetilciclopentanamina (3 g, 9,65 mmol) en dioxano (25 mL) se añadió ácido fórmico (1,48 mL, 38,6 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 6 horas. La mezcla se concentró para producir el producto crudo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (m/z): 340,2 [M+H]+.
Etapa 5: 7-cloro-8-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-2,3, 3a, 9b-tetrahidro-1H-ciclopenta[c]isoquinolina [rac-5e-1 y rac-5e-2 ]
Figure imgf000032_0004
A una mezcla de N-(5-(4-cloro-3-(3-metoxipropoxi) fenil)-2,2-dimetilcidopentil) formamida (3,28 g, 9,65 mmol) en acetonitrilo (17 mL) se añadió POCl3 (1,35 mL, 14,5 mmol). La mezcla se agitó a 85 °C durante 2 horas y luego se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se basificó mediante la adición de una solución de hidróxido de amonio. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El material restante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, acetona/heptano del 5 al 50 % para dar el producto rac-5e-1 y rac- 5e-2.
Producto menos polar: isómero trans rac- 5e-1 (590 mg, 19 % de rendimiento). LCMS (m/z): 322,3 [M+H]+.
Producto más polar: isómero cis rac- 5 e -2 (470 mg, 15 % de rendimiento). LCMS (m/z): 322,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58,15 (s, 1 H), 7,25 (s, 2 H), 6,69 (s, 1 H), 4,14 (s, 3 H), 3,78 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 3,43 - 3,32 (m, 4 H), 3,26 (q, J = 9,5, 9,1 Hz, 2 H), 2,47 - 2,19 (m, 3 H), 2,16 - 2,02 (m, 4 H), 1,66 (d, J = 10,1 Hz, 4 H), 1,46 (t, J = 8,6 Hz, 3 H), 1,23 (s, 4 H), 1,16 - 1,00 (m, 3 H), 0,88 (s, 4 H)
La configuración relativa de rac-5e-1 y rac- 5e -2 se estableció mediante experimentos de efecto nuclear Overhauser (NOE).
Etapa 6 : 10-cloro-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-1,2,3, 3a,7,8, 8a,12b-octahidrociclopenta[c]pirido[2,1-a]isoquinolin-6-carboxilato de etilo [rac-5f¡
Figure imgf000033_0001
A una mezcla de 7-cloro-8-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-2,3, 3a, 9b-tetrahidro-1H-ciclopenta[c]isoquinolina (isómero cis, rac- 5 e -2 ) (470 mg, 1,46 mmol) en EtOH (5 mL) se añadió 2-(etoximetilen)-3-oxobutanoato de (Z)-etilo (816 mg, 4,38 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante 16 horas. Después de enfriar, la mezcla se concentró y el material crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (m/z): 462,0 [M+H]+.
Etapa 7: (3aS,12bR)-10-cloro-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-1,2,3, 3a,7,12b-hexahidrociclopenta[c] pirido[2,1-a]isoquinolin-6-carboxilato de etilo [5g-1] y [5g-2]
Figure imgf000033_0002
A una mezcla de rac-5f ((673,7 mg, 1,461 mmol) en DME (3,5 mL) se le añadió p-cloranil (359,6 mg, 1,461 mmol) y la mezcla se agitó a 110 °C durante 2 horas. Después de enfriar a ta, la mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, MeOH/DCM del 0 al 6 %, para dar el producto (180 mg). LCMS (m/z): 460,0 [M+H]+. Este producto se separó mediante SFC quiral (columna AD, velocidad de flujo 100 mL/min, CO2/MeOH=75/25) para dar dos enantiómeros: 5g-1 (tR 3,55 min, 70 mg, 11 % de rendimiento) y 5g-2 (tR 4,91 min, 70 mg, 11 % de rendimiento).
Etapa 8 : Ácido (3aS,12bR)-10-cloro-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-1,2,3, 3a,7,12bhexahidrociclopenta[c]pirido[2,1-a]isoquinolin-6-carboxílico [5.1]
Figure imgf000033_0003
A una mezcla de 5g-1 (70 mg, 0,152 mmol) en EtOH (1 mL) se le añadió NaOH (5 M, 0,152 mL, 0,761 mmol). Después de agitar a ta durante 2 horas, la mezcla se concentró y luego se acidificó mediante la adición de una solución acuosa de HCl 3,0 N. A la mezcla se le añadió EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, MeOH en DCM del 0 al 5 %, para dar el producto (50 mg, 75 % de rendimiento). LCMS (m/z): 432,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3): 8,40 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 4,39 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,24 (ddt, J = 15,9, 9,6, 4,8 Hz, 2 H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 4 H), 3,83 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,57 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,32 (s, 3 H), 2,48 - 2,24 (m, 3 H), 2,15 (s, 2 H), 2,07 (p, J = 6,2 Hz, 3 H), 1,66 (ddd, J = 13,9, 8,1, 6,0 Hz, 1 H), 1,56 - 1,40 (m, 1 H), 1,28 - 1,16 (m, 8 H), 0,47 (s, 3 H).
Etapa 9: Ácido (3aR,12bS)-10-cloro-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-1,2,3, 3a,7,12b-hexahidrociclopenta[c] pirido[2,1 -a]isoquinolin-6-carboxílico [5.2]
Figure imgf000034_0001
A una mezcla de 5g-2 (70 mg, 0,152 mmol) en EtOH (1 mL) se le añadió NaOH (5 M, 0,152 mL, 0,761 mmol). Después de agitar a ta durante 2 horas, la mezcla se concentró y luego se acidificó mediante la adición de una solución acuosa de HCl 3,0 N. A la mezcla se le añadió EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, MeOH en DCM del 0 al 5 %, para dar el producto (59 mg, 79 % de rendimiento). LCMS (m/z): 432,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3): 8,40 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 4,39 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,24 (ddt, J = 15,9, 9,6, 4,8 Hz, 2 H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 4 H), 3,83 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,57 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,32 (s, 3 H), 2,48 - 2,24 (m, 3 H), 2,15 (s, 2 H), 2,07 (p, J = 6,2 Hz, 3 H), 1,66 (ddd, J = 13,9, 8,1, 6,0 Hz, 1 H), 1,56 - 1,40 (m, 1 H), 1,28 - 1,16 (m, 8 H), 0,47 (s, 3 H).
Ejemplo 6 (solo como referencia): Ácido 10-metoxi-11- (3-metoxipropoxi)-7-oxo-1,2,3, 3a,7,12bhexahidrociclopenta[c]pirido[2 ,1 -a]isoquinolin-6-carboxílico [6.1 y 6.2 ]
Figure imgf000034_0002
Etapa 1.2-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) fenil) ciclopentan-1-ona. [6a]
Figure imgf000034_0003
A una solución de 4-bromo-1-metoxi-2-(3-metoxipropoxi) benceno (5 g, 18,24 mmol) en 1,4-dioxano (100,0 mL) se le añadió NaOAc (1,49 g 18,24 mmol), ciclopentanona (4,59 g, 54,74 mmol), pirrolidina (0,259 g, 3,64 mmol), P(O-Tol)3 (0,222 g, 0,72 mmol.) y 1,1,3,3-tetrametilbutilamina (0,471 g, 3,64 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno. A la mezcla de reacción más arriba, se le añadió Pd (OAc)2 (0,0817 g, 0,364 mmol) y la mezcla se purgó de nuevo con nitrógeno y luego se calentó a 110 °C durante 15 h. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el lecho se lavó adicionalmente con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Hexano, 20-30 %) para dar el producto. LCMS (m/z): 279,35 [M+H]+
Etapa 2. 1-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) fenil)-3,3-dimetilbutan-2-amina. [6 b]
Figure imgf000035_0001
Se añadieron a temperatura NH4OAc (8,73 g, 113 mmol) y NaB^CN (0,949 g, 15,1 mmol) a una solución de 6a (2,1 g, 7,55 mmol) en MeOH (15,1 mL) a ta y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Luego, la reacción se inactivó mediante la adición de una solución acuosa de NaOH al 20 % y se agitó a ta durante 20 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el producto 6 b (2,1 g en crudo). LCMS (m/z): 281,2 [M+H]+ Etapa 3. N-(1-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) fenil)-3,3-dimetilbutan-2-il) formamida [6c]
Figure imgf000035_0002
A una solución de 6b (2,0 g, 7,16 mmol) en DMF (11,9 mL) a 0 °C se le añadió EDC.HCl (2,73 g, 14,3 mmol), DIPEA (2,77 g, 21,5 mmol), seguido de ácido fórmico (1,31 g, 28,6 mmol). Después de agitar a ta durante 1 h, se añadió agua fría a la mezcla de reacción anterior y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con la solución acuosa de NaHCO3 al 10 %, la solución acuosa de HCl al 10 %, agua y salmuera. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el producto 6c (1,4 g). El material crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (m/z): 308,1 [M+H]+
Etapa 4. 7-metoxi-8-(3-metoxipropoxi)-2,3, 3a,9b-tetrahidro-1H-ciclopenta[c]isoquinolina. [6d-1] y [6d-2]
Figure imgf000035_0003
Se añadió POCh (0,778 g, 5,07 mmol) a una solución de 6c (1,30 g, 4,23 mmol) en CH3CN (21,15 mL) a 0 °C y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C) durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Se añadió una solución de amoniaco (27 % en agua) bajo agitación hasta que el pH=11. Luego, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y dio dos isómeros. 6d-1 (0,425 g, producto menos polar) y 6d-2 (0,3 g, isómero más polar).
6d-1: LCMS (m/z): 290,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 8,23 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,19 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,60 (t, J = 6,0 Hz, 3 H), 3,39 (d, J = 9,1 Hz, 4 H), 3,21 -3,15 (m, 1 H), 2,60-2,51 (m, 1 H), 2,30-2,11 (m, 5 H), 1,98-1,90 (m, 2 H), 1,82 (dt, J = 19,6, 11,4 Hz, 2 H).
6d-2: LCMS (m/z): 290,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCla): 8,16 (s, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 4,18 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,60 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 2,91 (dd, J = 17,4, 8,6 Hz, 1 H), 2,34 (dd, J = 14,8, 7,0 Hz, 1 H), 2,20-2,10 (m, 3 H), 2,08-1,95 (m, 3 H), 1,67 - 1,55 (m, 3 H), 1,60 - 1,44 (m, 2 H), 0,97 - 0,82 (m, 2 H).
Etapa 5. 10-metoxi-11-(3-metoxipropoxi)-7-oxo-1,2,3, 3a,7,12b-hexahidrociclopenta[c]pirido[2,1-a]isoquinolin-6-carboxilato de etilo [6e-1 ]
Figure imgf000036_0001
Se calentó una solución de 6d-1 (0,425 g, 1,45 mmol) y (E)-2-(etoximetilen)-3-oxobutanoato de etilo (0,810 g, 4,35 mmol) en EtOH (9 mL) a 110 °C durante 18 horas. Luego, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en DME (20,0 mL). Se añadió p-cloranil (0,426 g, 1,73 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de eliminar el solvente volátil al vacío, se añadió éter dietílico. El precipitado se recogió mediante filtración para producir el producto. LCMS (m/z): 428,3 [M+H]+.
Etapa 6. Ácido 10-metoxi-11-(3-metoxipropoxi)-7-oxo-1,2,3, 3a,7,12b-hexahidrociclopenta[c]pirido[2,1-a]isoquinolin-6 -carboxílico [6.1 ] y [6.2 ]
Figure imgf000036_0002
A una solución de 6e-1 (0,075 g, 0,175 mmol) en MeOH (6,0 mL), se añadió LD H.2 H2O (0,014 g, 0,35 mmol) seguido de la adición de agua (2,0 mL) a ta. Luego, la mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en agua fría y se acidificó a pH 4-5 mediante el uso de la dilución de HCl. El sólido obtenido se filtró, se lavó con agua fría y éter dietílico. El sólido se secó bien al vacío para dar un sólido blanco como el producto deseado 6.1 (0,029 g, 41 % de rendimiento). LCMS (m/z): [M+H]+400,0. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 16,83 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 7,54 (d, J = 3,3 Hz, 2 H), 7,07 (s, 1 H), 5,01 - 4,74 (m, 1 H), 4,29-4,00 (m, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,57 (s, 1 H), 3,48 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 2.37 (s, 1 H), 2,23 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 2,08 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 2,01 - 1,90 (m, 2 H), 1,64 (s, 1 H), 1,49 (s, 2 H). El compuesto 6.2 se sintetizó a partir del compuesto 6d-2 mediante el seguimiento de los procedimientos de la Etapa 5-6 descrito para la síntesis de 6.1. LCMS (m/z): [M+H]+400,0. 1H NMR (400 MHz, DMSO): 16,77 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 20,7 Hz, 2 H), 6,85 (s, 1 H), 4,13 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,48 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,26 (s, 3 H), 3,09 (dd, J = 19,7, 12,1 Hz, 1 H), 2,38 (s, 1 H), 2,10-1,92 (m, 5 H), 1,70 (s, 1 H).
Nota: los isómeros 6.1 y 6.2 se aislaron y probaron por separado, pero la estereoquímica de los isómeros no fue evidente a partir de sus datos de NMR.
Ejemplo 7: Ácido (3aR,12bR)-8-fluoro-10-metoxi-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-3, 3a,7,12b-tetrahidro-2H-furo[3,2-c] pirido[2,1-a]isoquinolin-6-carboxílico [7.1]
Figure imgf000036_0003
Etapa 1: 4-hidroxi-1-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) fenil)-3,3-dimetilbutan-2-ona [7.1a]
Figure imgf000037_0001
Una mezcla de 4.1a (8,8 g, 21,97 mmol) y Pd al 10 %/C (2,1 g, 1,973 mmol) en MeOH (110 mL) se purgó con vacío y H2 se agitó durante 2 días. La atmósfera se purgó con vacío y la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas con lavados de MeOH y se concentró para proporcionar un aceite gris que se recogió en EtOAc y se pasó a través de un pequeño lecho de SO2 y se concentró para proporcionar 7.1a (6,66 g, 21,46 mmol, 98 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LC-MS (m/z): 311,3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 6,82 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 6,70 (d, J = 8,10 Hz, 1 H), 4,10 (t, J = 6,41 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,74 (s, 2 H), 3,55 - 3,60 (m, 4 H), 3,35 (s, 3 H), 2,36 (ancho, 1 H), 2,10 (quin, J = 6,33 Hz, 2 H), 1,23 (s, 6 H).
Etapa 2: 2-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) fenil)-4,4-dimetildihidrofuran-3(2H)-ona [7.1b]
Figure imgf000037_0002
Un matraz con la parte inferior redonda de 250 mL, secado en horno, de dos bocas, se ajustó a un embudo de adición de compensación de presión y se cargó con 7.1a (6,63 g, 21,36 mmol) y 50 mL de d Cm . El matraz se enfrió a 0 °C. El embudo de adición se cargó con Br2 (1,045 mL, 20,29 mmol) en 485 mL de DCM, que se añadió gota a gota durante -25 min. Inmediatamente después de completar la adición, la mezcla se vertió en 200 mL de Na2S2O3 acuoso saturado y se agitó durante 20 min. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron sobre 13 g de tierra de diatomeas. El material crudo se purificó en un cartucho RediSep SiO2 de 80 g (EtOAc al 0-60 % en heptanos) para proporcionar 7.1b (3,89 g, 12,61 mmol, 59,1 % de rendimiento) como un aceite amarillo del primer pico activo UV principal. LC-MS (m/z): 309,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6,97 (s, 1 H), 6,96 (d, J = 7,96 Hz, 1 H), 6,87 (br d, J = 8,12 Hz, 1 H), 4,76 (s, 1 H), 4,08 - 4,17 (m, 3 H), 3,96 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,57 (t, J = 6,13 Hz, 2 H), 3,35 (s, 3 H), 2,10 (quint, J = 6,3 Hz, 2 H), 1,20 (s, 3 H), 1,16 (s, 3 H).
Etapa 3: N-(2-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) fenil)-4,4-dimetiltetrahidrofuran-3-il) formamida [7.1c]
Figure imgf000037_0003
Se cargó un matraz con la parte inferior redonda de 250 mL con 7.1b (3,7 g, 12,00 mmol) y MeOH (30,0 mL). Se añadió NH4OAc (18,50 g, 240 mmol), seguido de NaBHaCN (2,262 g, 36,0 mmol). El matraz se equipó con un condensador y se mantuvo a reflujo durante toda la noche. A las 20 h, la mezcla se enfrió a ta y se añadieron 30 mL de NaOH (acuoso) al 20 % en peso. Después de agitar durante 1 h, se diluyó ligeramente con agua, se extrajo tres veces con 2-MeTHF. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar una mezcla heterogénea. La mezcla se recogió en DCM (30,0 mL). Se añadió NEt3 (10,03 mL, 71,9 mmol), seguido de ácido fórmico (1,840 mL, 48,0 mmol) y EDC (9,19 g, 48,0 mmol). A 1 hora completa, la mezcla se vertió en 20 mL de agua, 60 mL de EtOAc y la capa se separó. La capa orgánica se lavó dos veces con NaHSO4 N, una vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró sobre tierra de diatomeas. El material crudo se purificó en un cartucho RediSep SiO2 de 40 g (acetona al 0-> 70 % en heptano) para proporcionar 7.1c (2,58 g, 7,65 mmol, 63, 8% de rendimiento) como un aceite amarillo. LC-MS (m/z): 338,3 [M+H]+.
Etapa 4: rac-(3aR,9bR)-7-metoxi-8-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-2,3, 3a,9b-tetrahidrofuro[3,2-c]isoquinolina [7.1d]
Figure imgf000038_0001
Se cargó un matraz con la parte inferior redonda de 200 mL con 7.1c (2,6 g, 7,71 mmol) y se purgó con N2. MeCN (30,8 mL), seguido de POCh (1,077 mL, 11,56 mmol). El matraz se equipó con un condensador y luego se calentó a 70 °C. A los 30 min, la mezcla se enfrió a ta y los volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El aceite se diluyó con EtOAc y agua y se basificó con NH4OH acuoso saturado a pH 11. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron en 6 g de tierra de diatomeas. El material crudo se purificó en un cartucho RediSep SiO2 de 40 g (acetona al 0-> 70 % en heptano). El pico activo UV más polar se aisló como 7.1d (900 mg, 2,82 mmol, 36,6 % de rendimiento), que se demostró que era el isómero cis por 2D NMR. LC-MS (m/z): 320,3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCla) 58,27 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 4,97 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 4,14 - 4,23 (m, 2 H), 3,87 - 3,94 (m, 4 H), 3,48 - 3,60 (m, 3 H), 3,39 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 3,35 (s, 3 H), 2,12 (quin, J = 6,33 Hz, 2 H), 1,37 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H).
Etapa 5: rac-(3aR,12bR)-8-fluoro-10-metoxi-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-3, 3a,7,12b-tetrahidro-2H-furo[3,2-cpirido[2,1-a]isoquinolin-6-carboxilato de etilo [7.1e]
Figure imgf000038_0002
A una suspensión de Znk (200 mg, 0,626 mmol) y 7.1d (200 mg, 0,626 mmol) en MeCN seco (2 mL), se añadió una solución de 3.1a (553 mg, 1,879 mmol) en DMF seco (3 mL), gota a gota, a 50 °C, y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en HCl al 10 % y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración, la capa orgánica se concentró sobre tierra de diatomeas y se purificó en un cartucho RediSep SiO2 de 4 g (IPA al 0-> 60 en EtOAc) para proporcionar 7.1e (90 mg, 0,184 mmol, 30,6 % de rendimiento) como un sólido marrón. LC-MS (m/z): 476,3 [M+H]+.
Etapa 6 : Ácido (3aR,12bR)-8-fluoro-10-metoxi-11-(3-metoxipropoxi) -3,3-dimetil-7-oxo-3, 3a,7,12b-tetrahidro-2H-furo[3,2-c]pirido[2,1-a]isoquinolin-6-carboxílico [7.1]
Figure imgf000038_0003
Se suspendió 7.1 g (90 mg, 0,189 mmol) en THF (1,5 mL). Se añadió LiOH acuoso (500 ^L 1,000 mmol) y la mezcla se agitó durante toda la noche. El pH se ajustó a 1 con HCI 4 N. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar un sólido de color marrón claro. El material se purificó mediante SFC quiral (columna AD, velocidad de flujo 100 mL/min, CO2/MeOH=80/20, 250 bar) para dar dos enantiómeros 7.1 (tR 4,56, 17,7 mg, 21 %) y 7.2 (tR 2,89 min, 17,3 mg, 21 %). Compuesto 7.1: LC-MS (m/z): 448,3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCla): 8,36 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 5,54 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) 4,42 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,16 - 4,31 (m, 2 H) 3,92 (s, 3 H), 3,78 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,52 - 3,69 (m, 2 H), 3,42 (br d, J = 9,22 Hz, 1 H), 3,37 (s, 3 H), 2,10 - 2,22 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H) 0,58 (s, 3 H)
Ejemplo 8 (solo como referencia): Ácido (3aS,12bR)-10-metoxi-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-3, 3a,7,12btetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirido[2,1-a] isoquinolin-6-carboxílico [8.1]
Figure imgf000039_0001
Etapa 1: 3-hidroxi-1-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) fenil)-3-metilbutan-2-ona [8.1a]
Figure imgf000039_0002
Se cargó un matraz con la parte inferior redonda de 200 mL con 4-bromo-1-metoxi-2-(3-metoxipropoxi) benceno (13,0 g, 47,2 mmol), NaOt-Bu (13,62 g, 142 mmol), xantfos (0,820 g), 1,417 mmol), Pd2dba3 (0,649 g, 0,709 mmol) y THF (Volumen: 140 mL). A la mezcla se le añadió 3-hidroxi-3-metilbutan-2-ona (9,65 g, 94 mmol). El matraz se equipó con un condensador de reflujo y la mezcla se calentó a 65 °C en un baño de chips de aluminio durante 3,5 h. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas con EtOAc y se lavó con agua. El pH de la capa acuosa se ajustó a 2, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron sobre 6 g de tierra de diatomeas. El material se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, EtOAc/heptano del 0 al 70 % para dar el producto (5,7 g, 19,23 mmol, 40,7 % de rendimiento). LC-MS (m/z): 297,3 [M+H]+.
Etapa 2: 4-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) fenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona [8.1b]
Figure imgf000039_0003
Se disolvió 8.1a (1,43 g, 4,83 mmol) en tolueno (19,30 mL). Se añadió reactivo de Bredereck (1,993 mL, 8,69 mmol) y el matraz se equipó con un condensador de reflujo y se calentó a 100 °C durante 1 h. Después de enfriar a ta, se añadieron 3 g de tierra de diatomeas y se eliminaron los volátiles. El material se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, EtOAc/heptano del 0 al 50 % para proporcionar el producto 8.1b (1,26 g, 85 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo. LC-MS (m/z): 307,2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d): 8,39 (s, 1 H), 7,31 (d, J = 1,89 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,35, 2,05 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,20 Hz, 1 H), 4,16 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,58 (s, 2 H), 3,36 (s, 3 H), 2,13 (quin, J = 6,38 Hz, 2 H), 1,46 (s, 6 H).
Etapa 3: 4-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) fenil)-2,2-dimetildihidrofuran-3(2H)-ona [8.1c]
Figure imgf000039_0004
Se recogió 8.1b (1,26 g, 4,11 mmol) en EtOH (10,28 mL) y THF (10,28 mL). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió NaBH4 (0,202 g, 5,35 mmol). Después de 2 h, la reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado. y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite. El aceite se cargó en un matraz con la parte inferior redonda de 100 mL y se disolvió en DCM (32 mL). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió DMP (4104 mg, 9,68 mmol) como una sola porción. Después de 2 h, la mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas con DCM y NaHCO3 acuoso saturado. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite amarillo que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, EtOAc/heptano del 0 al 70 % para dar el producto 8.1c (841 mg, 42,3 % de rendimiento). LC-MS (m/z): 309,2 [M+H]+.
Etapa 4: N-(4-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) fenil)-2,2-dimetiltetrahidrofuran-3-il) formamida [8.1d]
Figure imgf000040_0001
Se cargó un vial de 20 mL con 8.1c (840 mg, 2,72 mmol) y metanol (8 mL). Se añadió acetato de amonio (3,15 g, 40,9 mmol) y la mezcla se agitó hasta la homogeneidad. Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,342 g, 5,45 mmol) como una sola porción. La solución amarilla se agitó durante toda la noche a 60 °C. A las 20 h, la mezcla se enfrió a ta y se inactivó con 6 mL de NaOH 5 M (20 % en peso). Después de 1 hora, la mezcla se extrajo con EtOAc dos veces, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se recogió en ácido fórmico (5,0 mL, 130 mmol) y dioxano (7 mL) en un vial de 8 mL. El vial se selló y se calentó a 98 °C durante 18 h. Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida (50 °C, 18 mbar) y el aceite resultante se destiló azeotrópicamente dos veces con 30 mL de tolueno antes de una concentración final sobre tierra de diatomeas con MeOH y DCM. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, acetona/heptano del 0-> 50 % para dar el producto 8.1d (230 mg, 25,1 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-Ms (m/z): 338,1 [M+H]+.
Etapa 5: 7-metoxi-8-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-1,3, 3a, 9b-tetrahidrofuro[3,4-c] isoquinolina [8.1e]
Figure imgf000040_0002
Se cargó un matraz con la parte inferior redonda de 50 mL con 8.1d (230 mg, 0,682 mmol) y se purgó con vacío y se volvió a llenar con nitrógeno. Se añadió MeCN (3,41 mL), seguido de POCh (0,095 mL, 1,022 mmol). El matraz se equipó con un condensador y se calentó a 70 °C. A las 2 h, se enfrió a ta y los volátiles se eliminaron al vacío. El aceite restante se diluyó con 40 mL de EtOAc y 10 mL de agua y luego se basificó con una solución de hidróxido de amonio hasta pH 11. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron sobre tierra de diatomeas. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, acetona/heptano del 0 al 50 %, para dar el producto 8.1e (202 mg, 93 % de rendimiento). LC-MS (m/z): 320,2 [M+H]+.
Etapa 6 : (3aS,12bR)-10-metoxi-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-3, 3a,7,12b-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirido[2,1-a]isoquinolin-6-carboxilato de etilo [8.1 f]
Figure imgf000040_0003
Se cargó un vial de 4 mL con 8.1e (200 mg, 0,626 mmol) en EtOH (1,5 mL). Se añadió (E)-2-(etoximetilen)-3-oxobutanoato de etilo (408 mg, 2,192 mmol). El vial se selló, se purgó con N2 y se calentó a 85 °C durante toda la noche. Se añadieron 400 mg adicionales de (E)-2-(etoximetilen)-3-oxobutanoato de etilo. Después de 5 h, los volátiles se eliminaron al vacío. El aceite se recogió en DME (1,3 mL) y se añadió p-cloroanil (185 mg). La mezcla se calentó a 100 °C durante 30 min. Después de enfriar a ta, se eliminó el solvente en un rotavapor, se añadieron 5 mL de éter y se filtró el sólido. El sólido negro se recogió en MeOH y se cargó en tierra de diatomeas y luego se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, IPA/EtOAc del 0 al 70 para dar el producto. Los estereoisómeros se separaron mediante HPLC quiral (columna AD, velocidad de flujo 1 mL/min, heptano/IPA=60/40). El pico 3 (tR 6,76 min) se aisló como 8.1f (13,5 mg, 0,030 mmol, 4,71 % de rendimiento). LC-MS (m/z): 458,4 [M+H]+.
Etapa 7: Ácido (3aS,12bR)-10-metoxi-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-3, 3a,7,12b-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirido[2,1 -a]isoquinolin-6-carboxílico [8.1 ]
Figure imgf000041_0001
A una solución de 8.1f (12,5 mg, 0,027 mmol) en THF (1 mL) se le añadió NaOH (0,022 mL, 0,109 mmol) y se agitó durante toda la noche. La solución se acidificó mediante la adición de una solución acuosa de HCl 4,0 N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar un aceite amarillo, que se purificó por HPLC (columna Kinetex, TFA al 0,1 % en H2O/MeCN, 1,2 mL/min) para proporcionar 8.1 (7,8 mg, 52 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-de): 8,62 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 5,04 (br d, J = 8,75 Hz, 1 H), 4,40 (br dd, J = 9,81, 1,30 Hz, 1 H), 4,17-4,26 (m, 3 H), 4,11 (dt, J = 9,75, 6,47 Hz, 2 H), 3,94 -4,00 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,50 (br t, J = 6,27 Hz, 2 H), 3,27 (s, 3 H), 2,00 (dt, J = 12,65, 6,21 Hz, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 0,64 (s, 3 H). LC-MS (m/z): 430,1 [M+H]+.
Ejemplo 9 (solo como referencia): Síntesis Ácido 11-metoxi-12-(3-metoxipropoxi)-4,4-dimetil-8-oxo-2,3,4, 4a,8,13bhexahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridina-7-carboxílico [9.1] y [9.2]
Figure imgf000041_0002
Etapa 1: 6-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) fenil)-2,2-dimetilciclohexanona [9.1a]
Figure imgf000041_0003
Una mezcla de Pd(OAc)2 (14 mg, 0,064 mmol), terc-butóxido de sodio (0,795 g, 8,27 mmol), diciclohexil (2-metil-[1,1-bifenil] -2-il)fosfano (58 mg), 2,2-dimetilciclohexanona (1,056 mL, 7,63 mmol) y 4-bromo-1-metoxi-2-(3-metoxipropoxi)benceno (1,75 g, 6,36 mmol) en tolueno (6,0 mL) se calentó en un vial sellado bajo atmósfera de nitrógeno a 50 °C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El aceite restante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, EtOAc/heptano del 5 al 50 %, para dar el producto (1 g, 49,1 % de rendimiento). LC-MS (m/z): 321,2 [M+H]+.
Etapa 2: 6-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) fenil)-2,2-dimetilcidohexan-1-amina [9.1b]
Figure imgf000042_0001
A la mezcla de 5-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) fenil)-2,2-dimetilciclohexanona (500 mg, 1,56 mmol) en MeOH (5 mL) se le añadió sal de amoniaco del ácido acético (2,4 g, 31,2 mmol) y cianoborohidruro de sodio (981 mg, 15,4 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 8 horas y luego se concentró bajo presión reducida. El material restante se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El material crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (m/z): 322,0 [M+H]+.
Etapa 3: N-(5-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) fenil)-2,2 dimetilciclohexil) formamida [9.1c]
Figure imgf000042_0002
A la mezcla de 5-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) fenil)-2,2-dimetilciclohexamina (500 mg, 1,56 mmol) en dioxano (5 mL) se le añadió ácido fórmico (0,286 mL, 6,22 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 6 horas. La mezcla se concentró para producir el producto crudo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (m/z): 350,2 [M+H]+.
Etapa 4: 8-metoxi-9-(3-metoxipropoxi)-4,4-dimetil-1,2,3,4, 4a,10b-hexahidrofenantridina [9.1d]
Figure imgf000042_0003
A una mezcla de N-(5-(4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi) fenil)-2,2-dimetilciclohexil) formamida (543 mg, 1,54 mmol) en acetonitrilo (3 mL) se añadió POCl3 (217 |jL 2,33 mmol). La mezcla se agitó a 85 °C durante 2 horas y luego se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se basificó con una solución de hidróxido de amonio. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El material restante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, acetona/heptano del 5 al 50 % para dar el producto del título. (320 mg, 62 % de rendimiento). LCMS (m/z): 332,3 [M+H]+.
Etapa 5: (11-metoxi-12- (3-metoxipropoxi)-4,4-dimetil-8-oxo-2,3,4, 4a, 8,9, 9a,13b-octahidro-1H-pirido [1, 2-f]fenantridina-7-carboxilato de etilo [9.1e]
Figure imgf000043_0001
A una mezcla de 8-metoxi-9-(3-metoxipropoxi)-4,4-dimetil-1,2,3,4, 4a,10b-hexahidrofenantridina (140 mg, 0,422 mmol) en EtOH (1,6 mL) se añadió 2-(etoximetilen)-3-oxobutanoato de (Z)-etilo (236 mg, 1,267 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante 16 horas. Después de enfriar, la mezcla se concentró y el material crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (m/z): 472,0 [M+H]+.
Etapa 6 : 11-metoxi-12-(3-metoxipropoxi)-4,4-dimetil-8-oxo-2,3,4, 4a,8,13b-hexahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridina-7-carboxilato de etilo [9.1f]
Figure imgf000043_0002
A una mezcla de 9.1e (199,7 mg, 0,422 mmol) en DME (1,0 mL) se le añadió p-cloranil (114,6 mg, 0,464 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante 2 horas. Después de enfriar a ta, la mezcla se filtró y el sólido se lavó con DME frío. Después de secar, se obtuvo el producto deseado (100 mg, 50,5 % de rendimiento en dos etapas) como un sólido de color amarillo claro. LCMS (m/z): 470,0 [M+H]+.
Etapa 7: Ácido 11-metoxi-12-(3-metoxipropoxi)-4,4-dimetil-8-oxo-2,3,4, 4a,8,13b-hexahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridina-7-carboxílico [9.1] y [9.2]
Figure imgf000043_0003
A una mezcla de 9.1f (50 mg, 0,106 mmol) en THF (0,6 mL), MeOH (0,6 mL) y agua (0,6 mL) se le añadió LiOH (7,7 mg, 0,319 mmol). Después de agitar a ta durante 2 horas, la mezcla se concentró y luego se acidificó mediante la adición de una solución acuosa de HCl 3,0 N. A la mezcla resultante se le añadió EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar el producto (10 mg, 21 % de rendimiento). LCMS (m/z): 442,2 [M+H]+. H NMR (400 MHz, acetonitrilo-d3): 9,15 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 4,15 (dt, J = 9,3, 4,7 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,71 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,53 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,32 (s, 3 H), 2,98 (td, J = 12,2, 5,2 Hz, 1 H), 2,74 - 2,54 (m, 1 H), 2,12 - 2,00 (m, 2 H), 1,96 (dt, J = 4,5, 2,4 Hz, 5 H), 1,46 (d, J = 29,8 Hz, 9 H).
Se estableció que la configuración relativa del producto era la que se muestra más abajo mediante experimentos de efecto nuclear Overhauser (NOE), pero no se ha confirmado la estereoquímica absoluta de cada enantiómero.
Figure imgf000044_0001
El material racémico se separó mediante SFC quiral (columna OD, velocidad de flujo de 100 mL/min, CO2/MeOH = 70/30) para dar dos enantiómeros: 9.1 (tR 3,93 min) y 9.2 (tR 6,14 min).
Los siguientes compuestos de referencia y compuestos de la invención pueden prepararse mediante procedimientos similares mediante el uso de materiales de partida que se conocen en la técnica:
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000045_0001
Ejemplos biológicos
Línea celular del HBV
Se generó HepG2-Clone42, una línea celular que expresa HBV inducible por Tet con una copia 1,3mer integrada estable de la cepa ayw del HBV, basada en la línea celular HepAD38 inducible por Tet con ligeras modificaciones. Ladner SK, y otros, Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 41(8):1715-1720 (1997)). Se cultivaron células HepG2-Clone42 en DMEM/F-12 Glutamax™ (Life Technologies, Carlsbad, CA, E.U.A.), Complementado con suero bovino fetal al 10 % (Life Technologies), G-418 (Corning, Manassas, VA, E.U.A.) a una concentración final de 0,5 mg/mL y 5 ^g/mL de doxiciclina (Sigma, St. Louis, MO, E.U.A.) y se mantuvo en CO2 al 5 % a 37 °C.
Ensayo de HBsAg
Células HepG2-Clone42 se sembraron en placas de 96 pocillos de fondo transparente negras a una concentración de 6,0 x 104 células/pocillo. 24 horas después de la siembra, las células se trataron con 200 ^L/pocillo de medio que contenía diluciones en serie de cinco veces de compuestos en DMSO. Se usó DMSO solo como control sin fármaco. La concentración final de DMSO en todos los pocillos fue del 0,5 %.
Se usó el kit de ELISA de HBsAg (Alpha Diagnostic International, San Antonio, TX, USE, Catálogo # 4110) para determinar el nivel (semicuantitativo) de HBV sAg secretado. El ensayo ELISA de HBSAg se realizó mediante el seguimiento del protocolo del fabricante como se describe.
Etapa 1. Pipetear 100 pL de cada una de las muestras tratadas con compuesto o DMSO en placas de ELISA de HBsAg. Sellar las placas e incubar a temperatura ambiente durante 60 minutos.
Etapa 2. Aspirar las muestras y lavarlas tres veces con tampón de lavado. Dispensar 100 p de conjugado anticuerpo-HRP en cada pocillo. Incubar a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Etapa 3. Aspirar las muestras y lavarlas tres veces con tampón de lavado. Añadir 100 pL de sustrato TMB a todos los pocillos e incubar 15 minutos a temperatura ambiente.
Etapa 4. Dispensar 100 pL de solución de parada en cada pocillo. Medir la absorbancia de la placa ELISA a 450 nm. Curvas de dosis-respuesta
Las curvas de dosis-respuesta se generaron y el valor de EC50 se definió como la concentración de compuesto a la que la secreción de HBsAg se redujo 50 % en comparación con el control de DMSO.
Los valores de EC50 se determinaron como sigue:
1. Determinar el porcentaje de inhibición de la secreción de HBsAg. Calcular el porcentaje de inhibición de la inhibición de la secreción de HBsAg mediante el uso de la siguiente ecuación:
100x (Xc- M b)/(Md- M b)
donde Xc es la señal de absorbancia del pozo tratado con compuesto; Mb es la señal de absorbancia promedio (señal de fondo) para la columna 12 (sin células tampón de muestra de ELISA HBsAg) y Md es la señal de absorbancia promedio de los pocillos tratados con DMSO. Luego, calcular los valores de EC50 por regresión no lineal mediante el uso de una de cuatro parámetros curva ecuación logística.
El modelo de ajuste de curva empleado es XLFit Dose Response One Site Model 204: y = (A+((B-A) /(1+(10A((C-x) *D))))) donde A es el valor y mínimo, B es el valor máximo de y, C es el valor logEC50 y D es el factor de pendiente. Medición de solubilidad de alto rendimiento
1. Transferir 20 uL de solución madre de DMSO 10 mM a una placa de 96 pocillos profundos etiquetada como placa de muestra y 5 uL a otra placa etiquetada como placa estándar de compuesto.
2. Colocar la placa tampón en un recipiente Multi-Tainer MT-4 (FTS Systems). Secar por congelación durante toda la noche para eliminar el DMSO.
3. Añadir 100 uL de PBS sin Cl (pH 6 ,8) al compuesto seco en la placa tampón y 95 uL de DMSO a la placa estándar.
4. La placa tampón se sonica en un baño de agua durante 10 min.
5. Las dos placas se colocan luego en el agitador orbital VWR para equilibrar durante 24 horas a temperatura ambiente.
6. La placa tampón se centrifuga a 4000 rpm durante 30 min.
7. Transferir alícuotas de 10 uL de sobrenadante de la placa tampón a una placa de muestra y diluir 5 veces. 8. Inyectar tanto el estándar compuesto como la muestra en el UPLC/UV/CLND/MS para generar datos analíticos cuantitativos y cualitativos de múltiples detectores.
9. Los datos se procesaron con Xcalibur. Se usó la respuesta equimolar CLND para medir la concentración de compuesto de la solución de DMSO. Se usó la relación relativa de UV270 nm o Ms para la determinación de la solubilidad.
Tabla 1. Inhibición del HBsAg de los compuestos de referencia y de los compuestos de la invención 3,1, 3,2, 7,1 y
7,2
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0004
Tabla 2. Datos farmacocinéticos de compuestos seleccionados. Compuesto 1.1 (solo como referencia)
Figure imgf000049_0001
Compuesto 3.1
Figure imgf000049_0002
Compuesto 4.1 (solo como referencia)
Figure imgf000049_0003
Datos comparativos
La siguiente tabla proporciona datos para la solubilidad de los compuestos de referencia y el compuesto del ejemplo n.° 3,1 de la invención en PBS (solución salina tamponada con fosfato), mediante el uso de un procedimiento estándar de cribado de solubilidad. También proporciona datos para la inhibición de un canal de iones de sodio cardíaco clave para compuestos seleccionados: la inhibición de Nav1,5 a menudo se asocia con cardiotoxicidad, por tanto, los compuestos que exhiben poca o ninguna inhibición de este canal de sodio tienen menos probabilidades de causar efectos adversos que los compuestos que inhiben Nav1,5 y se prevé que sean más adecuados para el desarrollo como fármacos. Por tanto, el compuesto de referencia
Se predice que el ejemplo 4,1 es más seguro a este respecto que la referencia
compuesto.
Cada uno de los compuestos 1,1, 3,1 y 4,1 exhibió una solubilidad superior a 1 mM en tampón PBS. Los compuestos con mayor solubilidad presentan menores riesgos para lograr los puntos finales toxicológicos (en animales) y la ruta del desarrollo oral (para humanos) en términos de los criterios de biodisponibilidad. Un compuesto de estructura similar (Ref. Ex. #132 del documento WO2015/113990) que carecía del anillo condensado de los otros tres compuestos, era aproximadamente 20 veces menos soluble; por tanto, el anillo condensado proporciona compuestos con propiedades físicas mejoradas para la formulación y/o desarrollo.
Figure imgf000050_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto de Fórmula (I):
    Figure imgf000051_0001
    en donde:
    R1 es halo;
    R2 es H, halo, CN, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3;
    R3 es OH, halo, CN, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, o haloalcoxi C1-C3; R4 se selecciona de R11, -OR11, -SR11 y -NRR11;
    R11 es alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de halo, CN, -OR, haloalcoxi C1-C3, -NR2, y un grupo heterocíclico de 4-7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros del anillo que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halo, oxo, CN, R, -OR, y -NR2;
    R se selecciona independientemente en cada aparición de H y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de halo, -OH, alcoxi C1-C3, oxo, CN, -NH2, - NH (alquilo C1-C3), -N (alquilo C1-C3)2, y ciclopropilo;
    y dos grupos R unidos directamente al mismo átomo, que pueden ser C o N, pueden opcionalmente tomarse juntos para formar un anillo de 3-6 miembros que puede contener opcionalmente un heteroátomo añadido seleccionado entre N, O y S como miembro del anillo, y puede estar sustituido con hasta dos grupos seleccionados de -OH, oxo, alquilo C1-C3, y alcoxi C1-C3;
    R5 es H, halo, CN, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3;
    R6 es H, halo, alcoxi C1-C3 o alquilo C1-C6;
    R7 es H, halo, alcoxi C1-C3 o alquilo C1-C6;
    R8 es H o alquilo C1-C6;
    R9 tomado junto con un grupo seleccionado de R6, R7 y R8 forma un anillo cicloalquilo de 3-7 miembros o un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene N, O o S como miembro del anillo;
    en donde el anillo cicloalquilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de R, -OR, -NR2, halo, CN, COOR, CONR2 y oxo;
    W es -COOR10, -C(O)NH-SO2R, -C(O)NH-SO2NR2, 5-tetrazolilo o 1,2,4-oxadiazol-3-il-5(4H)-ona;
    R10 es H o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halo, -OR, oxo, CN, -NR2, COOR y CONR2;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H o halo, y R3 es alcoxi C1-C3 o halo.
    El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR11 y R5 es H o halo.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R9 tomado junto con un grupo seleccionado de R6, R7 y R8 forma un anillo cicloalquilo de 4-6 miembros o un anillo de heterocíclico de 5-6 miembros que contiene N, O o S como miembro del anillo; en donde el anillo cicloalquilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de R, -OR, -NR2, halo, CN, COOR, CONR2 y oxo.
    5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
    Figure imgf000052_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
    Figure imgf000052_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
    Figure imgf000052_0003
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
    Figure imgf000052_0004
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R1 es F.
    10. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
    11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.
    12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 10, para su uso en el tratamiento de una infección por hepatitis B.
    13. Una combinación de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente terapéutico adicional seleccionado de un interferón o peginterferón, un inhibidor de la polimerasa del HBV, un inhibidor de la entrada viral, un inhibidor de la maduración viral, un inhibidor de ensamblaje de la cápside, un modulador del núcleo del HBV, un inhibidor de la transcriptasa inversa, un agonista de TLR y un inmunomodulador.
    14. La combinación como se reivindica en la reivindicación 13, para su uso en el tratamiento de una infección por hepatitis B.
    15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para inhibir la replicación del virus de la hepatitis B, que comprende poner en contacto el virus de la hepatitis B, ya sea in vitro o in vivo, con dicho compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9.
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