TW202033523A - 經取代的多環羧酸、其類似物及使用其之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明包括經取代的多環羧酸、其類似物，及包含其之組成物，其可在病患中用於治療及/或預防B型肝炎病毒(hepatitis B virus；HBV)感染及/或D型肝炎病毒(hepatitis D virus；HDV)感染。在某些實施方式中，本發明提供一種式(I)化合物，或其鹽、溶劑化物、幾何異構物、立體異構物、互變異構物及其等之任何混合物：

Description

經取代的多環羧酸、其類似物及使用其之方法
本申請案依據35 U.S.C. § 119(e)主張美國臨時申請案第62/793,578號(2019年1月17日申請)之優先權，本文藉由引用將其整體併入。
本發明係關於經取代的多環羧酸、其類似物及使用其之方法。
B型肝炎是世界上最流行的疾病之一，儘管大多數個體在急性症狀後解除感染，但約有30%的病例轉變為慢性感染。估計全球約有350-400百萬人患有慢性B型肝炎，每年導致50-100萬人死亡，大部分是由於發展為肝細胞癌、肝硬化及/或其他併發症。B型肝炎由B型肝炎病毒(hepatitis B virus；HBV)引起，其為一種非細胞病變之肝性DNA病毒，屬於肝病毒科(Hepadnaviridae )。
目前被核准用於治療慢性B型肝炎的藥物數量有限，其包括兩種α-干擾素(標準的及聚乙二醇化)的調配物以及五種抑制HBV DNA聚合酶的核苷/核苷酸類似物(拉美夫定(lamivudine)、阿德福韋酯(adefovir)、恩替卡韋(entecavir)、替比夫定(telbivudine)及替諾福韋(tenofovir))。目前，第一線治療用藥的選擇是恩替卡韋、替諾福韋或佩格-干擾素α-2a (peg-interferon alfa-2a)。然而，接受佩格-干擾素α-2a治療的病患僅有三分之一達到所欲的血清控管機制，且經常伴隨嚴重副作用。恩替卡韋及替諾福韋需要長期或可能終身給藥以持續抑制B型肝炎病毒複製，且最終可能由於出現抗藥性病毒而失敗。
HBV是一種包膜病毒(enveloped virus)，具有不尋常的複製模式，集中在宿主細胞核中建立其基因體的共價閉合環狀DNA (covalently closed circular DNA；cccDNA)複本。前基因體(pregenomic；pg) RNA是HBV DNA反轉錄複製的模板，pg RNA與病毒DNA聚合酶必需一起包入核鞘蛋白(核鞘蛋白)，以進行後續的病毒DNA合成。
HBV被膜除了作為病毒的關鍵結構成分之外，亦是病程中的主要因子。在慢性感染的個體中，HBV表面抗原(HBV surface antigen；HBsAg)的血清水平可高達400 µg/ml，源自被感染細胞傾向以遠高於感染性之丹恩顆粒(Dane particle)的水平來分泌非感染性次病毒顆粒。HBsAg包含HBV感染的主要抗原決定位(principal antigenic determinant)，且由小、中、大表面抗原(分別為S、M和L)所構成。透過利用選擇性轉錄起始點(對於L及M/S mRNA)及起始密碼子(對於L、M及S)，這些蛋白質從單一開讀框(open reading frame；ORF)產生出三個獨立的N-醣基化多肽。
雖然病毒聚合酶及HBsAg執行不同的功能，但兩者對於病毒能完成生命週期且具有傳染性都是必要的蛋白。缺乏HBsAg的HBV是完全缺陷的病毒，且無法感染或引發感染。HBsAg會保護病毒的核鞘蛋白(nucleocapsid)、開始感染循環，並媒介所新形成的病毒的形態發生並由感染細胞分泌。
慢性感染HBV的人通常具有以下特徵：專一性針對病毒殼體(capsid) (HBc)的循環性抗體濃度處於可容易檢測的水平，若有任何可檢測水平的抗HBsAg抗體，濃度則很低。有證據顯示，慢性帶原者會產生抗HBsAg抗體，但是這些抗體會與循環的HBsAg複合，其在慢性帶原者的循環血液中可以mg/mL的含量存在。減少HBsAg在循環血液中的含量可使任何現有的抗HBsA (anti-HBsA)得以控制感染。此外，即便不含HBsAg的核鞘蛋白被表現或被分泌到血液循環中(可能是由於細胞死亡)，高量的抗HBc (anti-HBc)將迅速與它們複合並導致其清除。
研究指出，在經感染之肝細胞的培養基中存在次病毒顆粒可能對病毒基因體複製具有轉活化(transactivating)功能，且循環血液中的表面抗原會抑制病毒特異性免疫反應。此外，缺乏病毒特異性細胞毒性T淋巴球(cytotoxic T lymphocyte；CTL) (其係為慢性HBV感染的特徵)可能是由於在受感染的肝細胞中L和M的細胞內表現抑制了MHC I的呈現所造成。現行FDA核准的治療並不會顯著影響HBsAg血清水平。
D型肝炎病毒(hepatitis D virus；HDV)是一種小型環狀被膜RNA病毒，只能在B型肝炎病毒(HBV)存在下增殖。特別是，HDV需要HBV表面抗原蛋白以自我增殖。與單獨的HBV感染相比，HBV和HDV二者感染導致更嚴重的併發症，這些併發症包括在急性感染中出現肝功能衰竭的可能性更大，且肝硬化迅速發展，在慢性感染中發生肝癌的可能性增加。在結合B型肝炎病毒中，D型肝炎在所有肝炎感染中的死亡率最高。HDV的傳播途徑與HBV相似，感染大部分限於HBV感染高風險人群，特別是注射藥物的使用者和接受凝血因子濃縮物的人。
目前，並沒有有效的抗病毒療法可用於治療急性或慢性D型肝炎，每週給藥α-干擾素12至18個月是D型肝炎的唯一許可的治療，對於這種療法的反應是有限的，只有約四分之一的病患者在治療後6個月檢測不到血清HDV RNA。
因此，本領域需要可用於治療及/或預防受試者被HBV感染的新穎化合物及/或組成物。在某些實施方式中，該化合物可被使用於HBV感染的病患、有成為HBV感染風險的病患、及/或感染抗藥性HBV的病患。在其他實施方式中，該經HBV感染的病患進一步經HDV感染。本發明解決了此種需求。
本發明提供一種式(I)化合物，或其鹽、溶劑化物、幾何異構物、立體異構物、互變異構物及任何混合物：
Figure 02_image003
(I)， 其中A環、a鍵、b鍵、c鍵、d鍵、X、Z、R1 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、R4a 、R4b 及R7 在本文他處定義。本發明進一步提供一種醫藥組成物，其包含本文所考量之至少一種化合物及至少一種醫藥上可接受載劑。本發明進一步提供一種在受試者中治療或預防的肝炎病毒感染方法。本發明進一步提供一種在受HBV感染之受試者中將選自B型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、B型肝炎e-抗原(hepatitis B e-antigen；HBeAg)、B型肝炎核心蛋白及前基因體(pg) RNA所組成群組中之至少一者減少或最小化其水平的方法。在某些實施方式中，該方法包含投予受試者治療有效量的至少一種本文所考量之化合物及/或至少一種本文所考量之醫藥組成物。
在某些態樣中，本發明係關於某些可在受試者中用於治療及/或預防的HBV及/或HBV-HDV感染和相關病症之經取代的三環化合物。在某些實施方式中，化合物在經HBV感染之受試者中抑制及/或降低HBsAg分泌。在其他實施方式中，化合物在經HBV感染的受試者中降低或最小化HBsAg水平。在另外其他實施方式中，化合物在經HBV感染的受試者中降低或最小化HBeAg水平。在另外其他實施方式中，化合物在經HBV感染的受試者中降低或最小化B型肝炎核心蛋白水平。在另外其他實施方式中，化合物在經HBV感染的受試者中降低或最小化pg RNA水平。在另外其他實施方式中，經HBV感染的受試者進一步經HDV感染。
定義
如本文所使用，下列各術語具有如本段落所述的含義。
除另有定義外，所有本文使用的技術和科學術語通常具有與本發明所屬技術領域中具有通常知識者所能理解的涵義相同。一般而言，本文使用的命名法與動物藥理學、藥學科學、分離科學及有機化學中的實驗室程序是本領域公知且常用的。應理解的是，只要能使本教示保留可操作性，其步驟的順序或執行某些動作的順序即無關緊要。此外，可同時或不同時進行兩個或更多的步驟或動作。
本文使用以下非限制性縮寫：cccDNA，共價閉合環狀DNA；HBc，B型肝炎病毒殼體；HBV，B型肝炎病毒；HBeAg，B型肝炎e-抗原；HBsAg，B型肝炎病毒表面抗原；pg RNA，前基因體RNA。
如本文所使用，「一」及「一種」係指一或多於一個(即至少一個)的物體。舉例而言，「一種元件」係指一個元件或多於一個元件。
如本文所使用，術語「烯基」單獨使用或與其它術語組合使用時，除另有說明外，意指一種具有所述碳原子數量的穩定單不飽和或二不飽和直鏈或支鏈烴基。實例包括乙烯基、丙烯基(或烯丙基)、巴豆基(crotyl)、異戊烯基、丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基，及高級同系物和異構物。代表烯烴的官能基團可例如為-CH2 -CH=CH2 。
如本文所使用，術語「烷氧基」單獨使用或與其它術語組合使用時，除另有說明外，意指如本文定義的具有指定碳原子數的烷基，其經由氧原子連接到分子的其他部分，例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(或異丙氧基)及更高級的同系物和異構物。特定實例為(C1 -C3 )烷氧基，例如但不限於乙氧基及甲氧基。
如本文所使用，術語「烷基」其本身或為其它取代基之一部分，除另有說明，否則意指具有指定碳原子數的直鏈或支鏈烴基(即，C1 -C10 意指1至10個碳原子)，且包括直鏈、支鏈或環狀取代基，實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、新戊基、己基及環丙基甲基。特定具體實例為(C1 ‑C6 )烷基，例如但不限於乙基、甲基、異丙基、異丁基、正戊基、正己基及環丙基甲基。
如本文所使用，術語「炔基」單獨使用或與其它術語組合使用時，除另有說明外，意指一種具有所述碳原子數量的含碳-碳三鍵之穩定直鏈或支鏈烴基。非限制性實例包括乙炔基及丙炔基，及高級同系物和異構物。術語「炔丙基(propargylic)」係指例如-CH2 -C≡CH之基團，術語「高炔丙基(homopropargylic)」係指例如-CH2 CH2 -C≡CH之基團。
如本文所使用，術語「芳香族」係指具有一或多個多不飽和環且具有芳香族特徵的碳環或雜環，即具有(4n+2)非定域π (pi)電子，其中「n」是整數。
如本文所使用，術語「芳基」單獨使用或與其它術語組合使用時，除另有說明外，否則意指包含一或多個環(典型為一個、兩個或三個環)的碳環芳香族系統，其中此環可以懸垂方式連接在一起，例如聯苯基，或可以是稠合的，如萘。實例包括苯基、蒽基及萘基。芳基亦包括例如與一或多個飽和或部分飽和的碳環(例如雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基稠合的苯基或萘基，其在芳香族及/或飽和或部分飽和的環的一或多個碳原子上可以被取代。
如本文所使用，術語「芳基-(C1 -C6 )烷基」係指其中1-6個碳烷烴二基鏈被連接到芳基的官能團，例如-CH2 CH2 -苯基或CH2 -苯基(或芐基)，具體實例為芳基-CH2 -及芳基-CH(CH3 )-。術語「經取代的芳基-(C1 -C6 )烷基」係指芳基-(C1 -C6 )烷基官能基上的芳基被取代，具體實例為[經取代的芳基]-(CH2 )-。相似地，術語「雜芳基-(C1 -C6 )烷基」係指其中1至3個碳烷烴二基鏈被連接到雜芳基上的官能團，例如-CH2 CH2 -吡啶基，具體實例為雜芳基-(CH2 )-。術語「經取代的雜芳基-(C1 -C6 )烷基」係指雜芳基-(C1 -C6 )烷基官能基上的雜芳基被取代，具體實例是[經取代的雜芳基]-(CH2 )-。
在一態樣中，與受試者相關的術語「共同投予的(co-administered)」及「共同投予(co-administration)」係指向受試者投予本發明化合物及/或組成物連同亦可治療或預防本文所考慮之疾病的化合物及/或組成物。在某些實施方式中，共同投予的化合物及/或組成物係分別投予，或以任何種類的組合作為單一治療方法中的一部分。共同投予的化合物及/或組成物在各種固體、凝膠及液體調配物下可以各種組合調配成固體及液體的混合物，及調配成溶液。
如本文所使用，術語「環烷基」其本身或為另一取代基之一部分或，除另有說明，否則係指具有指定碳原子數的環狀鏈烴基(即，C3 -C6 意指包含3至6個碳原子所組成之環基的環狀基團)，且包括直鏈、支鏈或環狀取代基。(C3 ‑C6 )環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基環可選擇地經取代。環烷基之非限制性實例包括：環丙基、2-甲基-環丙基、環丙烯基、環丁基、2,3-二羥基環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環戊二烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、十氫萘基(decalinyl)、2,5-二甲基環戊基、3,5-二氯環己基、4-羥基環己基、3,3,5-三甲基環己-1-基、八氫環戊二烯基、八氫-1H-茚基、3a,4,5,6,7,7a-六氫-3H-茚-4-基、十氫薁基、雙環[6.2.0]癸基、十氫化萘基及十二氫-1H-芴基。術語「環烷基」亦包括雙環烴環，其非限制性實例包括雙環-[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.1]庚基、1,3-二甲基[2.2.1]庚-2-基、二環[2.2.2]辛基及二環[3.3.3]十一烷基。
如本文所使用，「疾病」為一種受試者的健康狀態，其中該受試者並不能維持體內恆定，且其中若疾病沒有改善，則受試者的健康將持續惡化。
如本文所使用的，受試者中的「失調」為一種健康狀態，其中受試者能夠維持體內恆定，但受試者的健康狀況不如沒有失調時的好。不進行治療，疾病不必然會導致受試者的健康狀況進一步變差。
如本文所使用，術語「鹵化物」係指帶有負電荷的鹵素原子。鹵素陰離子是氟離子(F- )、氯離子(Cl- )、溴離子(Br- )及碘離子(I- )。 如本文所使用，術語「鹵」或「鹵素」單獨或作為另一取代基的一部分，除另有說明，否則係指氟、氯、溴或碘原子。
如本文所使用，術語「B型肝炎病毒」(或HBV)係指一種正肝病毒屬(genus Orthohepadnavirus)的病毒，屬於肝炎病毒科的一部分，且能夠引起人類肝臟炎症。
如本文所使用，術語「D型肝炎病毒」(或HDV)係指一種D型肝炎病毒屬(genus Deltaviridae)的病毒，能夠引起人類肝臟炎症。HDV顆粒包含外膜，其由HBV所提供並圍繞RNA基因體和HDV抗原。HDV基因體是一個單股負鏈環狀RNA分子，長度約為1.7 kb，基因體包含數個正義及反義的開讀框(ORF)，其中只有一個是功能性的和保守的，RNA基因體可通過RNA中間體(抗基因體)複製。基因體RNA及其補體（抗基因體）可做為核酶之功能，進行自我切割和自我連接反應。存在於被感染細胞中的第三個RNA，也是與基因體互補但長800 bp且被聚腺苷酸化的RNA，是用於合成δ抗原（HDAg）的mRNA。
如本文所使用，除另有說明外，術語「雜烯基」單獨或與另一術語組合係指由所述碳原子數目及一或兩個選自O、N及S所組成群組之雜原子所組成的穩定直鏈或支鏈單不飽和或二不飽和烴基，且其中氮及硫原子能可選擇地被氧化，且氮雜原子能可選擇地被四級銨化(quaternized)。最多可以連續放置兩個雜原子。實例包括-CH=CH-O-CH3 、-CH=CH-CH2 -OH、-CH2 -CH=N-OCH3 、-CH=CH-N(CH3 )-CH3 及-CH2 -CH=CH-CH2 -SH。
如本文所使用，除另有說明外，術語「雜烷基」單獨或與另一個術語組合係指由所述碳原子數及一或兩個選自O、N及S所組成群組之雜原子組成的穩定直鏈或支鏈烷基，且其中氮及硫原子能可選擇地被氧化，且氮雜原子能可選擇地被四級銨化。雜原子可位於雜烷基的任何位置，包括介於雜烷基其餘部分及與其連接的片段之間，以及連接到雜烷基中最遠端的碳原子。實例包括：OCH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 NHCH3 、-CH2 SCH2 CH3 及-CH2 CH2 S(=O)CH3 。最多達兩個雜原子可為連續的，例如，-CH2 NH-OCH3 或-CH2 CH2 SSCH3 。
如本文所使用，術語「雜芳基」或「雜芳香族」係指具有芳香族特徵的雜環。多環雜芳基可包括一或多個部分飽和的環。實例包括四氫喹啉及2,3-二氫苯并呋喃基。
如本文所使用，除另有說明外，術語「雜環」或「雜環基」或「雜環的」其本身或作為另一取代基之一部分係指未取代或經取代的穩定單環或多環雜環系統，其包含碳原子及至少一個選自N、O及S所組成群組的雜原子，且其中氮及硫雜原子能可選擇地被氧化，且氮原子能可選擇地被四級銨化。除另有說明外，雜環系統可連接在提供穩定結構的任何雜原子或碳原子上。雜環可為自然界的芳香族或非芳香族。在某些實施方式中，雜環為雜芳基。
非芳香族雜環的實例包括單環基團，例如氮丙啶(aziridine)、環氧乙烷、硫環丙烷(thiirane)、吖呾、氧呾、硫呾、吡咯啶、吡咯啉、咪唑啉、吡唑啶、二氧戊環(dioxolane)、環丁碸(sulfolane)、2,3-二氫呋喃、2,5-二氫呋喃、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、1,2,3,6-四氫吡啶、1,4-二氫吡啶、哌𠯤、嗎啉、硫代嗎啉、哌喃、2,3-二氫哌喃、四氫哌喃、1,4-二㗁烷、1,3-二㗁烷、高哌𠯤、高哌啶、1,3-二氧雜環庚烷(1,3-dioxepane)、4,7-二氫-1,3-二氧雜環庚烷(4,7-二氫-1,3-dioxepin)及環氧己烷(hexamethyleneoxide)。
雜芳基的實例包括吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基(例如但不限於2-及4-嘧啶基)、噠𠯤基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、吡唑基、異噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-㗁二唑基。
多環雜環的實例包括吲哚基(例如但不限於3-、4-、5-、6-及7-吲哚基)、吲哚啉基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基(例如但不限於1-及5-異喹啉基)、1,2,3,4-四氫異喹啉基、㖕啉基(cinnolinyl)、喹㗁啉基(例如但不限於2-及5-喹㗁啉基)、喹唑啉基、呔𠯤基(phthalazinyl)、1,8-㖠啶基、1,4-苯并二㗁烷基、香豆素(coumarin)、二氫香豆素、1,5-㖠啶基、苯并呋喃基(例如但不限於3-、4-、5-、6-及7-苯并呋喃基)、2,3-二氫苯并呋喃基、1,2-苯并異㗁唑基、苯并噻吩基(例如但不限於3-、4-、5-、6-及7-苯并噻吩基)、苯并㗁唑基、苯并噻唑基(例如但不限於2-苯并噻唑基及5-苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黃嘌呤基(thioxanthinyl)、咔唑基(carbazolyl)、咔啉基(carbolinyl)、吖啶基、吡咯里西啶基(pyrrolizidinyl)及喹喏里西啶基(quinolizidinyl)。
前述所列雜環基及雜芳基部分的實例為代表性的而非限制性的。
如本文所使用，術語「醫藥組成物」或「組成物」係指可用於本發明的至少一種化合物與醫藥上可接受載劑的混合物，醫藥組成物有助於將化合物投予至受試者。
如本文所使用，術語「醫藥上可接受的」係指一種不會消除本發明中有用化合物的生物活性或性質的物質，例如載劑或稀釋劑，且相對無毒，即該物質可投予至受試者而不引起非所欲之生物效應或與組成物所含的的任何成分以有害的方式相互作用。
如本文所使用，術語「醫藥上可接受的載劑」意指一種例如液體或固體填充劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、稀釋劑、賦形劑、增稠劑、溶劑或包封材料的醫藥上可接受物質、組成物或載劑，其可將本發明可用的化合物攜帶或運輸至受試者體內或至受試者，使其發揮其預期的功能。一般而言，此類建構體從身體的一個器官或一部分被攜帶或運輸到另一個器官或身體的另一部分。每種載劑必須是「可接受的」的意義是其與調配物的其他成分(包括可用於本發明的化合物)相容且對受試者無害。可用作醫藥上可接受載劑的物質之實例包括：糖類，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂及栓劑蠟；油類，例如花生油、棉籽油、紅花子油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇類，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；界面活性劑；褐藻糖酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏(Ringer’s)溶液；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；以及其他醫藥調配物中所使用的無毒相容物質。如本文所使用的，術語「醫藥上可接受載劑」亦包含任何及所有的塗層、抗細菌及抗真菌劑以及吸收延遲劑等，其與本發明中可用的化合物的活性相容，並對於受試者是生理上可接受的。補充活性化合物亦可以納入組成物中。「醫藥上可接受載劑」可進一步包括可用於本發明之化合物的醫藥上可接受的鹽類。可以包含於用於實施本發明醫藥組成物的其它額外成分在本領域中是已知的，例如在Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)中所述，其藉由引用併入本文所揭露之一部分。
如本文所使用，術語「醫藥上可接受的鹽類」係指施用化合物的鹽類，其由醫藥上可接受的無毒酸及/或鹼(包括無機酸、無機鹼、有機酸、無機鹼、溶劑化物(包括水合物)及其籠合物(clathrate)所製備。
如本文所使用，術語化合物之「醫藥上的有效量」、「治療有效量」或「有效量」為足以對投予化合物的受試者提供有益效果的化合物數量。
如本文所使用的術語「預防」、「避免」或「防止」意指在開始投予藥劑或化合物時尚未發展出與疾病或病症有關徵狀的受試者中避免或延遲這些徵狀的發生。疾病、病症及失調在本文中可交替使用。
如本文所使用，術語「RNA去穩定劑」係指一種降低哺乳動物細胞培養物中或活體人類受試者中HBV RNA總量的分子或其鹽或溶劑化物。在非限制性示例中，RNA去穩定劑降低編碼以下一或多種HBV蛋白的RNA轉錄本的數量：表面抗原、核心蛋白、RNA聚合酶和e抗原。
如本文所使用，術語「特異性結合」或「專一性結合」意指第一分子優先結合至第二分子(例如特定受體或酶)，但非必須僅結合該第二分子。
如本文所使用的，術語「受試者」、「個體」及「病患」可互換使用且係指人類或非人類的哺乳動物或鳥類。非人類的哺乳動物包含，例如家畜及寵物，如綿羊、豬、犬科動物、貓科動物及鼠類哺乳動物。在某些實施方式中，該受試者為人類。
如本文所使用，術語「經取代」係指一個原子或原子基團已取代了氫作為連接至另一基團上的取代基。
如本文所使用，術語「經取代之烷基」、「經取代之環烷基」、「經取代之烯基」、「經取代之炔基」或「經取代之醯基」係指如本文別處所定義，經一個、兩個或三個取代基取代的烷基、環烷基、烯基、炔基或醯基，該取代基係獨立地選自營下列所組成之群組：鹵素、-OH、烷氧基、四氫-2-H-哌喃基、-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、1-甲基-咪唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1 -C6 )烷基、三氟甲基、-C≡N、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1 -C6 )烷基、-C(=O)N((C1 -C6 )烷基)2 、-SO2 NH2 、-SO2 NH(C1 -C6 烷基)、-SO2 N(C1 -C6 烷基)2 、-C(=NH)NH2 及-NO2 所組成的群組。在某些實施方式中，其所含有的一或兩個取代基係獨立地選自鹵素、-OH、烷氧基、-NH2 、三氟甲基、-N(CH3 )2 及-C(=O)OH。在某些實施方式中，係獨立地選自鹵素、烷氧基及-OH。經取代之烷基的實例包括但不限於2,2-二氟丙基、2-羧基環戊基及3-氯丙基。
關於芳基、芳基-(C1 -C3 )烷基及雜環基，術語「經取代的」當應用於這些基團的環時，係指任何的取代程度，即單-、二-、三-、四-或五-取代，其中這些取代是被允許的。取代基是獨立選擇的，且取代可發生在任何化學上可接近的位置。在某些實施方式中，取代基的數量在1和4之間變化。在另外的實施方式中，取代基的數量在1和3之間變化。在另一其他實施方式中，取代基的數量在1和2之間變化。在另外其他實施方式中，取代基係獨立地選自由C1 -C6 烷基、-OH、C1 -C6 烷氧基、鹵素、胺基、乙醯胺基及硝基所組成之群組。如本文所使用，當取代基為烷基或烷氧基時，碳鏈可為支鏈、直鏈或環狀的。
除非另有說明，否則當兩個取代基一起形成具有指定環原子數的環(例如，二個基團與其所連接的氮一起形成具有3至7個環成員的環)時，該環可具有碳原子及可選擇的一或多個(例如1至3個)獨立選自於氮、氧或硫之額外雜原子。該環可為飽和或部分飽和的，且可選擇地經取代。
每當術語或其前綴字根出現在取代基的名稱中時，該名稱將被解釋為包括本文提供的那些限制。每當一個術語或其字首之任一者出現在取代基的名稱中時，該名稱將被解釋為包含本文所提供的那些限制。例如，每當術語「烷基」或「芳基」或其前綴字根中之任一者出現在取代基(例如芳香基烷基、烷基胺基)的名稱中時，該名稱將被解釋為包含在本文中他處分別對於「烷基」及「芳基」給定的限制。
在某些實施方式中，化合物的取代基被揭示於群組或範圍中，其具體意旨為該描述包括這些群組和範圍的成員的各個及每個單獨的次組合。例如，術語「C1-6 烷基」的具體意旨為分別揭示C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C1 -C6 、C1 -C5 、C1 -C4 、C1 -C3 、C1 -C2 、C2 -C6 、C2 ‑C5 、C2 ‑C4 、C2 ‑C3 、C3 ‑C6 、C3 ‑C5 、C3 ‑C4 、C4 ‑C6 、C4 ‑C5 及C5 ‑C6 烷基。
如本文所使用，術語「治療」、「處理」及「治療方法」意指藉由向受試者投予藥劑或化合物來降低受試者經歷疾病或病症的徵狀的頻率或嚴重程度。
範圍：貫穿本揭示內容，本發明的各個態樣可以範圍的形式呈現。應理解的是，範圍形式的描述僅是為了方便及簡潔，不應被解釋為對本發明範圍的限制。因此，範圍的描述應被視為是具體揭示所有可能的子範圍以及該範圍內的單一數值。例如，從1至6的範圍描述應被認為已特定揭示子範圍，例如從1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及在該範圍內的單一及部分數字，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3及6。無論範圍的寬度如何皆適用。
化合物
本發明包括某些本文所述之化合物，及其任何鹽類、溶劑化物、幾何異構物(例如在一非限制性實例，任何幾何異構物及其任何混合物，例如在一非限制性實例，以其幾何異構物之任何比例的混合物)、立體異構物(例如在一非限制性實例，任何鏡像異構物或非鏡像異構物及其任何混合物，例如在一非限制性實例，其任何鏡像異構物或非對映異構物之任何比例的混合物)、互變異構物(例如在一非限制性實例，任何互變異構物及其任何混合物，例如在一非限制性實例，其任何互變異構物之任何比例的混合物)或其任何混合物。
本發明包括一種式(I)化合物，或其鹽、溶劑化物、幾何異構物、立體異構物、互變異構物及其任何混合物：
Figure 02_image005
(I)，其中： R1 選自下列所組成之群組：H；鹵素；-OR8 ；-C(R9 )(R9 )OR8 (舉例而言，例如-CH2 OR8 ，舉例而言，例如-CH2 OH)；-C(=O)R8 ；-C(=O)OR8 (舉例而言，例如-C(=O)OH或-C(=O)O-(C1 -C6 烷基))；-C(=O)NH-OR8 (舉例而言，例如-C(=O)NH-OH)；-C(=O)NHNHR8 ；-C(=O)NHNHC(=O)R8 ； -C(=O)NHS(=O)2 R8 ；-CH2 C(=O)OR8 ；-CN；-NH2 ；-N(R8 )C(=O)H；-N(R8 )C(=O)R10 ；-N(R8 )C(=O)OR10 ；-N(R8 )C(=O)NHR8 ；-NR9 S(=O)2 R10 ；-P(=O)(OR8 )2 ；-B(OR8 )2 ；2,5-二側氧基-吡咯啶-1-基；2H-四唑-5-基；3-羥基-異㗁唑-5-基；1,4-二氫-5-側氧基-5H-四唑-1-基；可選擇地經C1 -C6 烷基取代之吡啶-2-基；可選擇地經C1 -C6 烷基取代之嘧啶-2-基；(吡啶-2-基)甲基；(嘧啶-2-基)甲基；(嘧啶-2-基)胺基；雙-(嘧啶-2-基)-胺基；5-R8 -1,3,4,-噻二唑-2-基；5-硫基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基；1H-1,2,4-三唑-5-基；1,3,4-㗁二唑-2-基；1,2,4-㗁二唑-5-基；及3-R10 -1,2,4-㗁二唑-5-基； R2a 、R2b 、R7 、b鍵、c鍵、d鍵及Z選自如下： (i)   Z選自N及CR12 所組成之群組； R2a 及R2b 合併形成=O； b鍵為單鍵；c鍵為單鍵；d鍵為雙鍵；且 R7 選自下列所組成之群組：H、可選擇地經取代之C1 -C6 烷基(例如，可選擇地經取代之苄基，或可選擇地經1-3個獨立選自鹵素基團取代之C1 -C6 烷基)、及可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基；或 (ii)  Z選自下列所組成之群組：N及CR12 ； R2a 選自H、鹵素及可選擇地經取代之C1 -C6 烷氧基所組成之群組； R2b 不存在； b鍵為雙鍵；c鍵為單鍵；d鍵為雙鍵；且 R7 不存在； 或 (iii) Z為C(=O)； R2a 選自H、鹵素及可選擇地經取代之C1 -C6 烷氧基所組成之群組； R2b 不存在； b鍵為單鍵；c鍵為雙鍵；d鍵為單鍵；且 R7 選自下列所組成之群組：H、可選擇地經取代之C1 -C6 烷基(例如，可選擇地經取代之苄基或可選擇地經1-3個獨立選自鹵素基團取代之C1 -C6 烷基)，及可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基； R3a 、R3b 、R4a 及R4b 各獨立選自下列所組成之群組：H、經烷基取代之氧雜環丁烷基、可選擇地經取代之C1 -C6 烷基(例如，可選擇地經1-3個獨立選自F、Cl、Br、I、OH及OMe所組成群組之基團取代)、及可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基(例如，可選擇地經1-3個獨立選自F、Cl、Br、I、OH及OMe所組成群組之基團取代)； 或選自R3a /R3b 、R4a /R4b 及R3a /R4a 所組成群組的一對基團合併形成二價基團，該二價基團選自下列所組成之群組：C1 -C6 烷二基、-(CH2 )n O(CH2 )n -、-(CH2 )n NR9 (CH2 )n -、-(CH2 )n S(CH2 )n -、-(CH2 )n S(=O)(CH2 )n -及-(CH2 )n S(=O)2 (CH2 )n -，其中n每次出現係獨立選自1及2所組成之群組，且其中各二價基團可選擇地經至少一種C1 -C6 烷基或鹵素取代； a鍵為單鍵；或a鍵為雙鍵，且R3b 及R4b 皆不存在； X為C或N，且A環選自下列所組成之群組：
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
及
Figure 02_image019
， R6I 、R6II 、R6III 、R6IV 及RV 獨立選自下列所組成之群組：H、鹵素、-CN、可選擇地經取代之C1 -C6 烷基(例如，C1 -C6 羥基烷基、烷氧基-C1 -C6 烷基及/或C1 -C6 鹵烷基)、可選擇地經取代之C1 -C6 烯基、可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基、可選擇地經取代之雜芳基(例如，三唑基、噻唑基或㗁唑基)、可選擇地經取代之雜環基(例如，嗎啉基或吡咯啶基)、-OR、C1 -C6 鹵烷氧基、-N(R)(R)、-NO2 、-S(=O)2 N(R)(R)、醯基及C1 -C6 烷氧基羰基， R每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H、可選擇地經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、R’-經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、可選擇地經取代之(C1 -C6 烷氧基)-C1 -C6 烷基、可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基及可選擇地經取代之C1 -C6 醯基； R’每次出現選自下列所組成之群組：-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)(C1 -C6 烷基)、-NHC(=O)Ot Bu、-N(C1 -C6 烷基)C(=O)Ot Bu及5-或6-員雜環基(例如，但不限於吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、哌𠯤基等等)，其可選擇地為N-連結的； R8 每次出現係獨立選自H、可選擇地經取代之C1 -C6 烷基及可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基所組成之群組； R9 每次出現係獨立選自H及C1 -C6 烷基(例如，甲基或乙基)所組成之群組； R10 每次出現係獨立選自可選擇地經取代之C1 -C6 烷基及可選擇地經取代之苯基所組成之群組；且， R12 選自下列所組成之群組：H、OH、鹵素、C1 -C6 烷氧基、可選擇地經取代之C1 -C6 烷基(例如，可選擇地經1-3個獨立選自鹵素基團取代)及可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基。
在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 02_image021
(I’)。
在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 02_image023
(Ia)。在其他實施方式中，式(I)化合物為
Figure 02_image025
(Ib)。在另外其他實施方式中，式(I)化合物為
Figure 02_image027
(Ic)。在另外其他實施方式中，式(I)化合物為
Figure 02_image029
(Id)。在另外其他實施方式中，式(I)化合物為
Figure 02_image031
(Ie)。在另外其他實施方式中，式(I)化合物為
Figure 02_image033
(If)。在另外其他實施方式中，式(I)化合物為
Figure 02_image035
(Ig)。
在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 02_image037
(Ia’)。在其他實施方式中，式(I)化合物為
Figure 02_image039
(Ib’)。在另外其他實施方式中，式(I)化合物為
Figure 02_image041
(Ic’)。在另外其他實施方式中，式(I)化合物為
Figure 02_image043
(Id’)。在另外其他實施方式中，式(I)化合物為
Figure 02_image045
(Ie’)。在另外其他實施方式中，式(I)化合物為
Figure 02_image047
(If’)。在另外其他實施方式中，式(I)化合物為
Figure 02_image049
(Ig’)。
在某些實施方式中，任何的(I)、(Ia)-(Ig)及(Ia’)-(Ig’)中，R3a 或R3b 至少一者獨立為可選擇地經取代之C1 -C6 烷基或可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基。在某些實施方式中，任何的(I)、(Ia)-(Ig)及(Ia’)-(Ig’)中，R3a 或R3b 至少一者係獨立選自下列所組成之群組：正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。在某些實施方式中，任何的(I)、(Ia)-(Ig)及(Ia’)-(Ig’)中，R3a 或R3b 至少一者為正丙基。在某些實施方式中，任何的(I)、(Ia)-(Ig)及(Ia’)-(Ig’)中，R3a 或R3b 至少一者為異丙基。在某些實施方式中，任何的(I)、(Ia)-(Ig)及(Ia’)-(Ig’)中，R3a 或R3b 至少一者為正丁基。在某些實施方式中，任何的(I)、(Ia)-(Ig)及(Ia’)-(Ig’)中，R3a 或R3b 至少一者為異丁基。在某些實施方式中，任何的(I)、(Ia)-(Ig)及(Ia’)-(Ig’)中，R3a 或R3b 至少一者為第二丁基。在某些實施方式中，任何的(I)、(Ia)-(Ig)及(Ia’)-(Ig’)中，R3a 或R3b 至少一者為第三丁基。
在某些實施方式中，烷基、烯基、環烷基或醯基每次出現係獨立可選擇地經至少一個選自下列所組成群組之取代基取代：C1 -C6 烷基、鹵素、-OR’’、苯基(因此於非限制性實例中產生可選擇地經取代之苯基-(C1 -C3 烷基)，例如，但不限於苄基或經取代之苄基)及-N(R’’)(R’’)，其中每次出現R’’係獨立為H、C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基。
在某些實施方式中，芳基或雜芳基每次出現係獨立可選擇地經至少一個選自下列所組成群組之取代基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、鹵素、-CN、-OR’’、-N(R’’)(R’’)、-NO2 、-S(=O)2 N(R’’)(R’’)、醯基及C1 -C6 烷氧基羰基，其中R’’ 每次出現係獨立為H、C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基。
在某些實施方式中，芳基或雜芳基每次出現係獨立可選擇地經至少一個選自下列所組成群組之取代基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、鹵素、-CN、-OR’’、-N(R’’)(R’’)及C1 -C6 烷氧基羰基，其中R’’每次出現係獨立為H、C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基。
在某些實施方式中，R1 選自下列所組成之群組：H；鹵素；-C(=O)OR8 ；-C(=O)NH-OR8 ；-C(=O)NHNHR8 ；-C(=O)NHNHC(=O)R8 ；-C(=O)NHS(=O)2 R8 ；-CN；及1H-1,2,4-三唑-5-基。在某些實施方式中，R1 為H。在某些實施方式中，R1 為鹵素基。在某些實施方式中，R1 為-C(=O)OR8 (舉例而言，例如-C(=O)OH或-C(=O)O-C1 -C6 烷基)。在某些實施方式中，R1 為-C(=O)OH。在某些實施方式中，R1 為-C(=O)O(C1 -C6 烷基)。在某些實施方式中，R1 為-C(=O)NH-OR8 (舉例而言，例如-C(=O)NH-OH)。在某些實施方式中，R1 為-C(=O)NHNHR8 。在某些實施方式中，R1 為-C(=O)NHNHC(=O)R8 。在某些實施方式中，R1 為-C(=O)NHS(=O)2 R8 。在某些實施方式中，R1 為1H-1,2,4-三唑-5-基。在某些實施方式中，R1 選自下列所組成之群組：-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O-nPr、-C(=O)O-iPr、-C(=O)O-環戊基及-C(=O)O-環己基。
在某些實施方式中，R2a 及R2b 合併形成=O。在某些實施方式中，R2a 為C1 -C6 烷氧基且R2b 不存在。在某些實施方式中，R2a 為H且R2b 不存在。在某些實施方式中，R2a 為鹵素且R2b 不存在。
在某些實施方式中，a鍵為單鍵。在其他實施方式中，a鍵為雙鍵。
在某些實施方式中，b鍵為單鍵。在其他實施方式中，b鍵為雙鍵。
在某些實施方式中，c鍵為單鍵。在其他實施方式中，c鍵為雙鍵。
在某些實施方式中，d鍵為單鍵。在其他實施方式中，d鍵為雙鍵。
在某些實施方式中，R3a 為H。在某些實施方式中，R3a 不為H。在某些實施方式中，R3a 為經烷基取代之氧雜環丁烷基。在某些實施方式中，R3a 為可選擇地經取代之C1 -C6 烷基。在某些實施方式中，R3a 為可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基。在某些實施方式中，R3b 為H。在某些實施方式中，R3b 不為H。在某些實施方式中，R3b 為經烷基取代之氧雜環丁烷基。在某些實施方式中，R3b 為可選擇地經取代之C1 -C6 烷基。在某些實施方式中，R3b 為可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基。在某些實施方式中，R4a 為H。在某些實施方式中，R4a 不為H。在某些實施方式中，R4a 為經烷基取代之氧雜環丁烷基。在某些實施方式中，R4a 為可選擇地經取代之C1 -C6 烷基。在某些實施方式中，R4a 為可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基。在某些實施方式中，R4b 為H。在某些實施方式中，R4b 不為H。在某些實施方式中，R4b 為經烷基取代之氧雜環丁烷基。在某些實施方式中，R4b 為可選擇地經取代之C1 -C6 烷基。在某些實施方式中，R4b 為可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基。
在某些實施方式中，C1 -C6 烷基可選擇地經1-3個獨立選自F、Cl、Br、I、OH及OMe所組成群組之基團取代。在某些實施方式中，C3 -C8 環烷基可選擇地經1-3個獨立選自F、Cl、Br、I、OH及OMe所組成群組之基團取代。
在某些實施方式中，R3a 為H且R3b 為H。在某些實施方式中，R3a 為H且R3b 為異丙基。在某些實施方式中，R3a 為H且R3b 為第三丁基。在某些實施方式中，R3a 為甲基且R3b 為異丙基。在某些實施方式中，R3a 為甲基且R3b 為第三丁基。在某些實施方式中，R3a 為甲基且R3b 為甲基。在某些實施方式中，R3a 為甲基且R3b 為乙基。在某些實施方式中，R3a 為乙基且R3b 為乙基。
在某些實施方式中，R4a 為H且R4b 為H。在某些實施方式中，R4a 為H且R4b 為異丙基。在某些實施方式中，R4a 為H且R4b 為第三丁基。在某些實施方式中，R4a 為甲基且R4b 為異丙基。在某些實施方式中，R4a 為甲基且R4b 為第三丁基。在某些實施方式中，R4a 為甲基且R4b 為甲基。在某些實施方式中，R4a 為甲基且R4b 為乙基。在某些實施方式中，R4a 為乙基且R4b 為乙基。
在某些實施方式中，選自R3a /R3b 、R4a /R4b 及R3a /R4a 所組成群組之一對基團合併形成C1 -C6 烷二基。在某些實施方式中，選自R3a /R3b 、R4a /R4b 及R3a /R4a 所組成群組之一對基團合併形成-(CH2 )n O(CH2 )n -，其可選擇地經至少一個C1 -C6 烷基或鹵素取代，其中n每次出現係獨立選自1及2所組成之群組。在某些實施方式中，選自R3a /R3b 、R4a /R4b 及R3a /R4a 所組成群組之一對基團合併形成-(CH2 )n NR9 (CH2 )n -，其可選擇地經至少一個C1 -C6 烷基或鹵素取代，其中n每次出現係獨立選自1及2所組成之群組。
在某些實施方式中，R3a 及R3b 獨立選自下列所組成之群組：H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、羥基甲基、2-羥基-乙基、2-甲氧基-乙基、甲氧基甲基、2-甲基-1-甲氧基-丙-2-基、2-甲基-1-羥基-丙-2-基及三氟乙基。在某些實施方式中，R4a 及R4b 獨立選自下列所組成之群組：H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、羥基甲基、2-羥基-乙基、2-甲氧基-乙基、甲氧基甲基及2-甲基-1-甲氧基-丙-2-基。在某些實施方式中，R4a 選自下列所組成之群組：H、甲基、乙基、2-羥基-乙基及2-甲氧基-乙基。在某些實施方式中，R3a 及R3b 合併形成1,1-甲二基(即，環外雙鍵)。在某些實施方式中，R3a 及R3b 合併形成1,2-乙二基。在某些實施方式中，R3a 及R3b 合併形成1,3-丙二基。在某些實施方式中，R3a 及R3b 合併形成1,4-丁二基。在某些實施方式中，R3a 及R3b 合併形成1,5-戊二基。在某些實施方式中，R3a 及R3b 合併形成1,6-己二基。在某些實施方式中，R3a 及R4a 合併形成1,2-乙二基。在某些實施方式中，R3a 及R4a 合併形成1,2-丙二基。在某些實施方式中，R3a 及R4a 合併形成1,3-丙二基。在某些實施方式中，R3a 及R4a 合併形成(1-甲基或2-甲基)-1,4-丁二基。在某些實施方式中，R3a 及R4a 合併形成(1,1-二甲基/1,2-二甲基/1,3-二甲基/或2,2-二甲基)-1,3-丙二基。在某些實施方式中，R3a 及R4a 合併形成1,5-戊二基。在某些實施方式中，R3a 及R4a 合併形成1,6-己二基。
在某些實施方式中，R6I 為H。在某些實施方式中，R6I 為鹵素基。在某些實施方式中，R6I 為-CN。在某些實施方式中，R6I 為可選擇地經取代之C1 -C6 烷基(例如，C1 -C6 羥基烷基、烷氧基-C1 -C6 烷基及/或C1 -C6 鹵烷基)。在某些實施方式中，R6I 為可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基。在某些實施方式中，R6I 為-OR。在某些實施方式中，R6I 為C1 -C6 鹵烷氧基。
在某些實施方式中，R6II 為H。在某些實施方式中，R6II 為鹵素基。在某些實施方式中，R6II 為-CN。在某些實施方式中，R6II 為可選擇地經取代之C1 -C6 烷基(例如，C1 -C6 羥基烷基、烷氧基-C1 -C6 烷基及/或C1 -C6 鹵烷基)。在某些實施方式中，R6II 為可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基。在某些實施方式中，R6II 為-OR。在某些實施方式中，R6II 為C1 -C6 鹵烷氧基。在某些實施方式中，R6II 為氟甲氧基。在某些實施方式中，R6II 為二氟甲氧基。在某些實施方式中，R6II 為三氟甲氧基。在某些實施方式中，R6II 為甲氧基。在某些實施方式中，R6II 為乙氧基。在某些實施方式中，R6II 為2-甲氧基乙氧基。在某些實施方式中，R6II 為2-乙氧基乙氧基。在某些實施方式中，R6II 為3-甲氧基丙氧基。在某些實施方式中，R6II 為3-乙氧基丙氧基。在某些實施方式中，R6II 為氟。在某些實施方式中，R6II 為氯。在某些實施方式中，R6II 為溴。
在某些實施方式中，R6III 為H。在某些實施方式中，R6III 為鹵素基。在某些實施方式中，R6III 為-CN。在某些實施方式中，R6III 為可選擇地經取代之C1 -C6 烷基(例如，C1 -C6 羥基烷基、烷氧基-C1 -C6 烷基及/或C1 -C6 鹵烷基)。在某些實施方式中，R6III 為C1 -C6 烷氧基。在某些實施方式中，R6III 為甲氧基。在某些實施方式中，R6III 為可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基。在某些實施方式中，R6III 為-OR。在某些實施方式中，R6III 為C1 -C6 鹵烷氧基。
在某些實施方式中，R6IV 為H。在某些實施方式中，R6IV 為鹵素基。在某些實施方式中，R6IV 為-CN。在某些實施方式中，R6IV 為可選擇地經取代之C1 -C6 烷基(例如，C1 -C6 羥基烷基、烷氧基-C1 -C6 烷基及/或C1 -C6 鹵烷基)。在某些實施方式中，R6IV 為可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基。在某些實施方式中，R6IV 為-OR。在某些實施方式中，R6IV 為C1 -C6 鹵烷氧基。
在某些實施方式中，R6I 選自下列所組成之群組：H、F、Cl、Br、I、CN、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2-甲氧基-乙氧基、2-羥基-乙氧基、3-甲氧基-丙-1-基、3-羥基-丙-1-基、3-甲氧基-丙-1-氧基、3-羥基-丙-1-氧基、4-甲氧基-丁-1-基、4-羥基-丁-1-基、4-甲氧基-丁-1-氧基、4-羥基-丁-1-氧基、2-羥基-乙氧基、3-羥基-丙-1-基、4-羥基-丁-1-基、3-羥基-2,2-二甲基-丙-1-氧基、環丙基甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及2-(2-鹵乙氧基)-乙氧基。
在某些實施方式中，R6II 選自下列所組成之群組：H、F、Cl、Br、I、CN、胺基、甲基胺基、二甲基胺基、甲氧基乙基胺基、吡咯啶基、甲氧基,乙氧基、正丙氧基、異丙氧基l、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2-甲氧基-乙氧基、2-羥基-乙氧基、3-甲氧基-丙-1-基、3-羥基-丙-1-基、3-甲氧基-丙-1-氧基、3-羥基-丙-1-氧基、4-甲氧基-丁-1-基、4-羥基-丁-1-基、4-甲氧基-丁-1-氧基、4-羥基-丁-1-氧基、2-羥基-乙氧基、3-羥基-丙-1-基、4-羥基-丁-1-基、3-羥基-2,2-二甲基-丙-1-氧基、環丙基甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-(2-鹵乙氧基)-乙氧基、2-(N-嗎啉基)-乙基、2-(N-嗎啉基)-乙氧基、3-(N-嗎啉基)-丙-1-基、3-(N-嗎啉基)-丙-1-氧基、4-(N-嗎啉基)-丁-1-基、4-(N-嗎啉基)-丁-1-氧基、2-胺基-乙基、2-(NHC(=O)Ot Bu)-乙基、2-胺基-乙氧基、2-(NHC(=O)Ot Bu)-乙氧基、3-胺基-丙-1-基、3-(NHC(=O)Ot Bu)-丙-1-基、3-胺基-丙-1-氧基、3-(NHC(=O)Ot Bu)-丙-1-氧基、4-胺基-丁-1-基、4-(NHC(=O)Ot Bu)-丁-1-基、4-胺基-丁-1-氧基及4-(NHC(=O)Ot Bu)-丁-1-氧基。
在某些實施方式中，R6III 選自下列所組成之群組：H、F、Cl、Br、I、CN、胺基、甲基胺基、二甲基胺基、甲氧基乙基胺基、吡咯啶基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基l、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2-甲氧基-乙氧基、2-羥基-乙氧基、3-甲氧基-丙-1-基、3-羥基-丙-1-基、3-甲氧基-丙-1-氧基、3-羥基-丙-1-氧基、4-甲氧基-丁-1-基、4-羥基-丁-1-基、4-甲氧基-丁-1-氧基、4-羥基-丁-1-氧基、2-羥基-乙氧基、3-羥基-丙-1-基、4-羥基-丁-1-基、3-羥基-2,2-二甲基-丙-1-氧基、環丙基甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-(2-鹵乙氧基)-乙氧基、2-(N-嗎啉基)-乙基、2-(N-嗎啉基)-乙氧基、3-(N-嗎啉基)-丙-1-基、3-(N-嗎啉基)-丙-1-氧基、4-(N-嗎啉基)-丁-1-基、4-(N-嗎啉基)-丁-1-氧基、2-胺基-乙基、2-(NHC(=O)Ot Bu)-乙基、2-胺基-乙氧基、2-(NHC(=O)Ot Bu)-乙氧基、3-胺基-丙-1-基、3-(NHC(=O)Ot Bu)-丙-1-基、3-胺基-丙-1-氧基、3-(NHC(=O)Ot Bu)-丙-1-氧基、4-胺基-丁-1-基、4-(NHC(=O)Ot Bu)-丁-1-基、4-胺基-丁-1-氧基及4-(NHC(=O)Ot Bu)-丁-1-氧基。
在某些實施方式中，R6IV 選自下列所組成之群組：H、F、Cl、Br、I、CN、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基l、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2-甲氧基-乙氧基、2-羥基-乙氧基、3-甲氧基-丙-1-基、3-羥基-丙-1-基、3-甲氧基-丙-1-氧基、3-羥基-丙-1-氧基、4-甲氧基-丁-1-基、4-羥基-丁-1-基、4-甲氧基-丁-1-氧基、4-羥基-丁-1-氧基、2-羥基-乙氧基、3-羥基-丙-1-基、4-羥基-丁-1-基、3-羥基-2,2-二甲基-丙-1-氧基、環丙基甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及2-(2-鹵乙氧基)-乙氧基。
在某些實施方式中，R6I 為H，R6II 為H，R6III 為3-甲氧基-丙氧基且R6IV 為H。在某些實施方式中，R6I 為H，R6II 為甲氧基甲基，R6III 為3-甲氧基-丙氧基且R6IV 為H。在某些實施方式中，R6I 為H，R6II 為甲氧基，R6III 為3-甲氧基-丙氧基，且R6IV 為H。在某些實施方式中，R6I 為H，R6II 為氯，R6III 為3-甲氧基-丙氧基，且R6IV 為H。在某些實施方式中，R6I 為H，R6II 為異丙基，R6III 為3-甲氧基-丙氧基，且R6IV 為H。在某些實施方式中，R6I 為H，R6II 為甲氧基，R6III 為甲氧基，且R6IV 為H。在某些實施方式中，R6I 為H，R6II 為氯，R6III 為甲氧基，且R6IV 為H。在某些實施方式中，R6I 為H，R6II 為環丙基，R6III 為甲氧基，且R6IV 為H。在某些實施方式中，R6I 為H，R6II 為二氟甲氧基，R6III 為H，R6IV 為H，且R6V 為H。在某些實施方式中，R6I 為H，R6II 為甲氧基，R6III 為H，R6IV 為H，且R6V 為H。在某些實施方式中，R6I 為H，R6II 為乙氧基，R6III 為H，R6IV 為H，且R6V 為H。在某些實施方式中，R6I 為H，R6II 為2-甲氧基乙氧基，R6III 為H，R6IV 為H，且R6V 為H。在某些實施方式中，R6II 為二氟甲氧基，R6III 為H，R6IV 為H，且R6V 為H。在某些實施方式中，R6I 為H且R6II 為二氟甲氧基。在某些實施方式中，R6II 為甲氧基，R6III 為H，R6IV 為H，且R6V 為H。在某些實施方式中，R6II 為甲氧基，R6III 為甲氧基H，R6IV 為H，且R6V 為H。在某些實施方式中，R6II 為二氟甲氧基，R6III 為H，R6IV 為H，且R6V 為H。在某些實施方式中，R6II 為氯，R6III 為H，R6IV 為H，R6V 為H且R6VI 為H。
在某些實施方式中，R6II 為甲氧基，R6III 為3-甲氧基-丙氧基，且R6IV 為H。在某些實施方式中，R6II 為3-甲氧基-丙氧基，R6III 為甲氧基，且R6IV 為H。在某些實施方式中，R6II 為氯，R6III 為3-甲氧基-丙氧基，且R6IV 為H。在某些實施方式中，R6II 為環丙基，R6III 為3-甲氧基-丙氧基，且R6IV 為H。在某些實施方式中，R6II 為甲氧基，R6III 為甲氧基，且R6IV 為H。在某些實施方式中，R6II 為氯，R6III 為甲氧基，且R6IV 為H。在某些實施方式中，R6II 為環丙基，R6III 為甲氧基，且R6IV 為H。
在某些實施方式中，R每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H、C1 -C6 烷基、R’-經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、可選擇地經取代之(C1 -C6 烷氧基)-C1 -C6 烷基、可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基及C1 -C6 烷基。在某些實施方式中，R為H。在某些實施方式中，R為甲基。在某些實施方式中，R為乙基。在某些實施方式中，R為乙醯基。在某些實施方式中，R為2-甲氧基乙氧基。在某些實施方式中，R為2-乙氧基乙氧基。在某些實施方式中，R為3-甲氧基丙氧基。在某些實施方式中，R為3-乙氧基丙氧基。在某些實施方式中，R’每次出現係獨立選自下列所組成之群組：-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)(C1 -C6 烷基)、-NHC(=O)Ot Bu、-N(C1 -C6 烷基)C(=O)Ot Bu或5-或6-員雜環基(例如，但不限於吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、哌𠯤基等等)，其可選擇地為N-連接的。
在某些實施方式中，R6II 及R6III 合併形成選自-O(CR9 R11 )O-、-O(CR9 R11 )(CR9 R11 )O-、-O(CR9 R11 )(CR9 R11 )-及-O(CR9 R11 )(CR9 R11 )(CR9 R11 )-所組成群組的二價基團。
在某些實施方式中，R6III 及R6IV 合併形成選自-O(CR9 R11 )O-、-O(CR9 R11 )(CR9 R11 )O-、-O(CR9 R11 )(CR9 R11 )-及-O(CR9 R11 )(CR9 R11 )(CR9 R11 )-所組成群組的二價基團。
在某些實施方式中，R7 為H。在某些實施方式中，R7 為可選擇地經取代之C1 -C6 烷基(例如，可選擇地經1-3個獨立選自鹵素基團取代)。在某些實施方式中，R7 為可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基。在某些實施方式中，R7 為可選擇地經取代之苄基。在某些實施方式中，R7 為甲基。在某些實施方式中，R7 為乙基。在某些實施方式中，R7 為正丙基。在某些實施方式中，R7 為異丙基。
在某些實施方式中，R8 每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H、可選擇地經取代之C1 -C6 烷基及可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基。在某些實施方式中，R8 每次出現為H。
在某些實施方式中，R9 每次出現係獨立選自H及C1 -C6 烷基(例如，甲基或乙基)所組成之群組。
在某些實施方式中，R10 每次出現係獨立選自下列所組成之群組：可選擇地經取代之C1 -C6 烷基及可選擇地經取代之苯基。
在某些實施方式中，Z為N。在某些實施方式中，Z為CR12 。在某些實施方式中，Z為C(=O)。
在某些實施方式中，R12 為H。在某些實施方式中，R12 為OH。在某些實施方式中，R12 為鹵素基。在某些實施方式中，R12 為C1 -C6 烷氧基。在某些實施方式中，R12 為可選擇地經取代之C1 -C6 烷基(例如，可選擇地經1-3個獨立選自鹵素基團取代之)。在某些實施方式中，R12 為可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基。在某些實施方式中，R12 為F。在某些實施方式中，R12 為甲氧基。在某些實施方式中，R12 為乙氧基。在某些實施方式中，R12 為甲基。在某些實施方式中，R12 為乙基。在某些實施方式中，R12 為正丙基。在某些實施方式中，R12 為異丙基。
在某些實施方式中，本發明化合物，或其鹽、溶劑化物、立體異構物(例如，在非限制性示例中，其之鏡像異構物或非鏡像異構物)、一或多種立體異構物之任何混合物(例如，在非限制性示例中，其鏡像異構物之任何比例的混合物，及/或其非鏡像異構物之任何比例的混合物)、互變異構物及/或其互變異構物之任何混合物，列於表1。
在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(R)-5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(R)-5-(第三丁基)-4-羥基-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(R)-5-(第三丁基)-11-乙氧基-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(R)-5-(第三丁基)-4-羥基-11-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(R)-5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(R)-6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-7-羥基-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(R)-5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為11-(二氟甲氧基)-(R)-5-異丙基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(R)-5-(第三丁基)-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(R)-5-異丙基-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(R)-5-(第三丁基)-10,11-二甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為11-(二氟甲氧基)-(R)-6-異丙基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(R)-5-(第三丁基)-10,11-二甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(R)-5-(第三丁基)-4-羥基-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(R)-5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(R)-5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(R)-5-(第三丁基)-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(R)-6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-7-羥基-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(R)-6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-1-(3-甲氧基丙基)-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為1-乙醯基-(R)-6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(R)-6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-1-甲基-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(R)-6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-1-乙基-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(R)-6-(第三丁基)-12-甲氧基-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(R)-6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(R)-6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-10-甲基-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(R)-12-(第三丁基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(R)-12-(第三丁基)-6-甲氧基-4-甲基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(R)-12-(第三丁基)-6-氯-4-甲基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(R)-6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-9-甲氧基-10-甲基-7-側氧基-5,6,7,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(R)-6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-9-甲氧基-7-側氧基-5,6,7,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(S)-5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(S)-5-(第三丁基)-4-羥基-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(S)-5-(第三丁基)-11-乙氧基-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(S)-5-(第三丁基)-4-羥基-11-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(S)-5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(S)-6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-7-羥基-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(S)-5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為11-(二氟甲氧基)-(S)-5-異丙基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(S)-5-(第三丁基)-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(S)-5-異丙基-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(S)-5-(第三丁基)-10,11-二甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為11-(二氟甲氧基)-(S)-6-異丙基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(S)-5-(第三丁基)-10,11-二甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(S)-5-(第三丁基)-4-羥基-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(S)-5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(S)-5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(S)-5-(第三丁基)-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(S)-6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-7-羥基-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(S)-6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-1-(3-甲氧基丙基)-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為1-乙醯基-(S)-6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(S)-6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-1-甲基-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(S)-6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-1-乙基-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(S)-6-(第三丁基)-12-甲氧基-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(S)-6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(S)-6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-10-甲基-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(S)-12-(第三丁基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(S)-12-(第三丁基)-6-甲氧基-4-甲基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(S)-12-(第三丁基)-6-氯-4-甲基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(S)-6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-9-甲氧基-10-甲基-7-側氧基-5,6,7,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸。在某些實施方式中，化合物或其鹽、溶劑化物、幾何異構物或互變異構物為(S)-6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-9-甲氧基-7-側氧基-5,6,7,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸。
本發明之化合物可具有一或多個立構中心(stereocenter)，且每個立構中心可獨立以(R )或(S )構型存在。在某些實施方式中，本文所述之化合物以光學活性或外消旋形式存在。本文所述之化合物涵蓋具有本文所述有用治療性質的外消旋、光學活性、同質異構及立體異構形式或其之組合。光學活性形式的製備可以任何合適的方式進行，包括作為非限制性實例為，藉由以再結晶技術離析外消旋形式、由光學活性起始物質合成、掌性合成(chiral synthesis)或使用掌性固定相的層析分離。本文中藉由外消旋形式說明的化合物進一步表示兩種鏡像異構物中的任一種或其混合物，或在存在兩種或更多種掌性中心的情況下，表示所有非鏡像異構物或其混合物。
在某些實施方式中，本發明的化合物以互變異構物存在。所有互變異構物均包括在本文所述化合物的範圍內。
本文所述的化合物亦包括同位素標記化合物，其中一或多個原子被具有相同原子序但原子量或質量數不同於通常自然界中所發現之原子量或質量數的原子所置換。適於包含於本文所述化合物中之同位素的實例包括但不限於2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、36 Cl、18 F、123 I、125 I、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、32 P及35 S。在某些實施方式中，以例如氘之較重同位素取代提供更好的化學穩定性。可藉由任何適合的方法或藉由使用適當的同位素標記試劑代替其他未標記的試劑的方法來製備經同位素標記的化合物。
在某些實施方式中，本文所述之化合物藉由其他方式進行標記，包括但不限於使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。
在本文所提供的所有實施方式中，適合的可選擇的取代基之實例並不欲限制所主張發明的範圍。本發明之化合物可包含本文所提供之任何取代基或取代基的組合。
鹽類
本文所述的化合物可與酸或鹼形成鹽類，而這些鹽類皆包括於本發明中。術語「鹽類」包括在本發明方法中有用的游離酸或鹼的加成鹽。術語「醫藥上可接受鹽」係指具有在毒性輪廓範圍內於醫藥應用中可提供效用的鹽類。在某些實施方式中，鹽類係為醫藥上可接受的鹽類。即使是醫藥上不可接受的鹽類，其仍可能具有例如高結晶度的性質，而在實施本發明上具有實用性，例如用於在本發明方法中有用化合物的合成、純化或調配的製程中。
適當的醫藥上可接受的酸加成鹽類可由無機酸或有機酸製備。無機酸的實例包括硫酸鹽、硫酸氫鹽、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸(包括磷酸氫鹽及磷酸二氫鹽)。適當的有機酸可選自脂肪族、脂環族、芳香族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類有機酸，其實例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡萄醣醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺苯甲酸、4-羥基苯甲酸、苯乙酸、杏仁酸、撲酸(embonic)(或撲酸(pamoic))、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、對胺基苯磺酸、2-羥基乙磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、環己基胺基磺酸、硬脂酸、藻酸、β-羥基丁酸、水楊酸、半乳糖二酸、半乳醣醛酸、甘油磷酸及糖精(saccharin)(例如糖精(saccharinate)、蔗糖酸(saccharate))。對本發明的任何化合物而言，鹽類包括數份之一、一或大於一之莫耳當量的酸或鹼。
本發明化合物適當的醫藥上可接受的鹼加成鹽包括例如銨鹽及包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽及過渡金屬鹽等金屬鹽，例如鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽及鋅鹽。醫藥上可接受的鹼加成鹽亦包括由鹼性胺製成的有機鹽類，例如N,N'-二芐基乙烯基-二胺基、氯普魯卡因(chloroprocine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡胺(meglumine)或N-甲基葡糖胺及普魯卡因。所有這些鹽類可由對應的化合物藉由例如使適當的酸或鹼與化合物反應來製備。
組合療法
在一態樣中，本發明之化合物可用於本發明的方法中與一或多種用於治療HBV及/或HDV感染的額外的藥劑組合。這些額外的藥劑可包含本文所定義之化合物或組成物，或已知用於治療、預防或減輕HBV及/或HDV感染徵狀的化合物(例如可商購之化合物)。
用於治療HBV感染的一或多種額外的藥劑之非限制性實例包括：(a) 反轉錄酶抑制劑；(b) 病毒殼體抑制劑；(c) cccDNA形成抑制劑；(d) RNA去穩定劑；(e) 靶定HBV基因體的寡聚核苷酸；(f) 免疫刺激劑，例如檢查點(checkpoint)抑制劑(例如，PD-L1抑制劑)；及(g) 靶定HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物。
(a) 反轉錄酶抑制劑
在某些實施方式中，反轉錄酶抑制劑係一種反轉錄酶抑制劑(NARTI或NRTI)。在其他實施方式中，反轉錄酶抑制劑係反轉錄酶抑制劑之核苷酸類似物(NtARTI或NtRTI)。
已報導的反轉錄酶抑制劑包括但不限於恩替卡韋(entecavir)、克拉夫定(clevudine)、替比夫定(telbivudine)、拉美夫定(lamivudine)、阿德福韋(adefovir)及泰諾福韋(tenofovir)、泰諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)、泰諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、阿德福韋二吡呋酯(adefovir dipovoxil)、(1R,2R,3R,5R)-3-(6-胺基-9H-9-嘌呤)-2-氟-5-(羥基甲基)-4-亞甲基環戊-1-醇(敘述於美國專利號8,816,074中，其全部內容藉由引用而併入本文)、恩曲他濱(emtricitabine)、阿巴卡韋(abacavir)、艾夫他濱(elvucitabine)、更昔洛韋(ganciclovir)、洛布卡韋(lobucavir)、泛昔洛韋(famciclovir)、噴昔洛韋(penciclovir)及氨多索韋(amdoxovir)。
已報導的反轉錄酶抑制劑進一步包括但不限於恩替卡韋(entecavir)、拉美夫定(lamivudine)及(1R,2R,3R,5R)-3-(6-胺基-9H-9-嘌呤)-2-氟-5-(羥基甲基)-4-亞甲基環戊-1-醇。
已報導的反轉錄酶抑制劑進一步包括但不限於上述反轉錄酶抑制劑之共價結合的胺基磷酸酯(phosphoramidate)或膦醯胺酯(phosphonamidate)部分，或例如美國專利號8,816,074、美國專利申請公開案US 2011/0245484 A1及US 2008/0286230A1中所述者，其全部內容皆藉由引用而併入本文。
已報導的反轉錄酶抑制劑進一步包括但不限於包含胺基磷酸酯部分的核苷酸類似物，例如((((1R,3R,4R,5R)-3-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-羥基-2-亞甲基環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷氧基)-(D或L)-丙胺酸甲酯及((((1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羥基-5-亞甲基-4-(6-氧-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷氧基)-(D或L)-丙胺酸甲酯。亦包括其各別的非對映異構物，其包括例如((R)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-羥基-2-亞甲基環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷氧基)-(D或L)-丙胺酸甲酯及((S)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-羥基-2-亞甲基環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷氧基)-(D或L)-丙胺酸甲酯。
已報導的反轉錄酶抑制劑進一步包括但不限於包含膦醯胺酯部分的化合物，例如泰諾福韋艾拉酚胺及美國專利申請公開案US 2008/0286230 A1中所述者，其全部內容皆藉由引用而併入本文。用於製備含有活性物質的立體選擇性胺基磷酸酯或膦醯胺酯的方法描述於例如美國專利號8,816,074及美國專利申請公開案US 2011/0245484 A1及US 2008/0286230 A1中，其全部內容皆藉由引用而併入本文。
(b) 病毒殼體抑制劑
如本文所述，術語「病毒殼體抑制劑」包括能夠直接或間接抑制病毒殼體蛋白表現及/或功能的化合物。例如，病毒殼體抑制劑可包括但不限於任何抑制病毒殼體組裝、誘導非病毒殼體聚合物形成、促進過量的病毒殼體組裝或錯誤的病毒殼體組裝、影響病毒殼體穩定及/或抑制RNA包殼(encapsidation) (pgRNA)的任何化合物。病毒殼體抑制劑亦包括任何在複製過程中抑制下游事件(例如，病毒DNA合成、鬆弛環狀DNA(relaxed circular DNA，rcDNA)向細胞核的遞送、共價閉合環狀DNA(cccDNA)的形成、病毒成熟、出芽及/或釋放等)。例如，在某些實施方式中，該抑制劑可檢測地測得抑制病毒殼體蛋白的表現水平或生物學活性，例如使用本文所述之分析。在某些實施方式中，該抑制劑將病毒生命週期的rcDNA及下游產物的水平抑制至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。
已報導的病毒殼體抑制劑包括但不限於在國際專利申請公開號WO 2013006394、WO 2014106019及WO 2014089296中所述之化合物，其全部內容藉由引用而併入本文。
已報導的病毒殼體抑制劑亦包括但不限於下列化合物及其醫藥上可接受的鹽類及/或其溶劑合物：Bay-41-4109(詳見國際專利申請公開號WO 2013144129)、AT-61(詳見國際專利申請公開號WO 1998033501；及King,et al. , 1998, Antimicrob. Agents Chemother. 42(12)：3179-3186)、DVR-01及DVR-23 (詳見國際專利申請公開號WO 2013006394；及Campagna,et al. , 2013, J. Virol. 87(12)：6931)，其全部內容藉由引用而併入本文。
此外，已報導的病毒殼體抑制劑包含但不限於下列文獻中具體描述者：美國專利申請公開案US 2015/0225355、US 2015/0132258、US 2016/0083383、US 2016/0052921及國際專利申請公開號WO 2013096744、WO 2014165128、WO 2014033170、WO 2014033167、WO 2014033176、WO 2014131847、WO 2014161888、WO 2014184350、WO 2014184365、WO 2015059212、WO 2015011281、WO 2015118057、WO 2015109130、WO 2015073774、WO 2015180631、WO 2015138895、WO 2016089990、WO 2017015451、WO 2016183266、WO 2017011552、WO 2017048950、WO2017048954、WO 2017048962、WO 2017064156，且其全部內容皆藉由引用而併入本文。
(c) cccDNA 形成抑制劑
共價閉合環狀DNA由病毒rcDNA在細胞核中產生，並作為病毒mRNAs的轉錄模板。如本文所描述，術語「cccDNA形成抑制劑」包括能夠直接或間接抑制cccDNA形成及/或穩定性的化合物。例如，cccDNA形成抑制劑可包括但不限於任何抑制病毒殼體拆解、rcDNA進入細胞核及/或rcDNA轉化為cccDNA的化合物。例如，在某些實施方式中，抑制劑可檢測地抑制cccDNA的形成及/或穩定性，例如使用本文所述的分析法所測量的。在某些實施方式中，該抑制劑抑制cccDNA形成及/或穩定性至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。
已報導的cccDNA形成抑制劑包括但不限於在國際專利申請公開號WO 2013130703中所述的化合物，且其全部內容藉由引用而併入本文。
此外，已報導的cccDNA形成抑制劑包括但不限於在美國專利申請公開案US 2015/0038515 A1中一般且具體描述者，其全部內容藉由引用而併入本文。
(d) RNA 去穩定劑
如本文所使用，術語「RNA去穩定劑」係指一種降低哺乳動物細胞培養物中或人類受試者活體內HBV RNA總量的分子或其鹽或溶劑化物。在非限制性實例中，RNA去穩定劑減少編碼下列一或多種HBV蛋白的RNA轉錄本的量：表面抗原、核心蛋白、RNA聚合酶及e抗原。在某些實施方式中，RNA去穩定劑降低哺乳動物細胞培養物中或人類受試者活體內HBV RNA總量的至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。
已報導的RNA去穩定劑包括在美國專利號8,921,381中所述之化合物以及美國專利申請公開案US 2015/0087659及US 2013/0303552中所述之化合物，其全部內容藉由引用而併入本文。
此外，已報導的RNA去穩定劑包括但不限於在國際專利申請公開號WO 2015113990、WO 2015173164、US 2016/0122344、WO 2016107832、WO 2016023877、WO 2016128335、WO 2016177655、WO 2016071215、WO 2017013046、WO 2017016921、WO 2017016960、WO 2017017042、WO 2017017043、WO 2017102648、WO 2017108630、WO 2017114812、WO 2017140821、WO 2018085619中一般且具體描述者，且其全部內容皆藉由引用而併入本文。
(e) 靶定 HBV 基因體的寡聚核苷酸
已報導的靶定HBV基因體的寡聚核苷酸包括但不限於，Arrowhead-ARC-520 (詳見美國專利號8,809,293；及Wooddellet al. , 2013, Molecular Therapy 21(5)：973–985，其全部內容皆藉由引用而併入本文)。
在某些實施方式中，可將寡聚核苷酸設計為靶定HBV基因體的一或多個基因及/或轉錄本。靶定HBV基因體的寡聚核苷酸亦包括但不限於單離的、雙股siRNA分子，其各包含正義股及與該正義股雜交的反義股。在某些實施方式中，siRNA靶定HBV基因體的一或多個基因及/或轉錄本。
(f) 免疫刺激劑
檢查點抑制劑
如本文所述，述語「檢查點抑制劑」包括能夠抑制作為免疫系統調節劑(例如，刺激或抑制免疫系統活性)的免疫檢查點分子的任何化合物。例如，一些檢查點抑制劑阻斷抑制性檢查點分子，從而刺激免疫系統功能，例如刺激對抗癌細胞活性的T細胞。檢查點抑制劑的非限制性實例為PD-L1抑制劑。
如本文所述，述語「PD-L1抑制劑」包括能夠直接或間接抑制細胞程式性死亡配體1 (Programmed Death-Ligand 1，PD-L1)的表現及/或功能的任何化合物。PD-L1，亦已知為分化簇274 (cluster of differentiation 274；CD274)或B7同系物1 (B7 homolog 1；B7-H1)，為一種1型跨膜蛋白，其在抑制懷孕、同種異體移植、自身免疫性疾病及肝炎期間的免疫系統適應力中扮演主要角色。PD-L1結合其之受體，抑制檢查點分子PD-1 (其被發現於活化的T細胞、B細胞及骨髓細胞)，從而調節免疫系統適應力的活化或抑制。在某些實施方式中，PD-L1抑制劑抑制PD-L1的表現及/或功能至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。
已發表的PD-L1抑制劑包括但不限於以下專利申請公開案之一中所引述之化合物：US 2018/0057455；US 2018/0057486；WO 2017/106634；WO 2018/026971；WO 2018/045142；WO 2018/118848；WO 2018/119221；WO 2018/119236；WO 2018/119266；WO 2018/119286；WO 2018/121560；WO 2019/076343；WO 2019/087214；且其全部內容皆藉由引用而併入本文。
(g) 靶定 HBV 基因轉錄本的 GalNAc-siRNA 共軛物
「GalNAc」為N-乙醯半乳糖胺的縮寫，而「siRNA」為短小干擾RNA的縮寫。可用於本發明之實施的GalNAc-siRNA共軛物中，靶向HBV基因轉錄本的siRNA與GalNAc共價結合。儘管不希望受到理論的束縛，但據信GalNAc與肝細胞上的去唾液酸糖蛋白受體(asialoglycoprotein receptor)結合，從而促進siRNA靶向受HBV感染的肝細胞。siRNA進入受感染之肝細胞，並藉由RNA干擾現象刺激HBV基因轉錄本的破壞。
在公開的國際申請案PCT/CA2017/050447 (PCT申請公開號WO/2017/177326，2017年10月19日公開)中提出可用於實施本發明此方面的GalNAc-siRNA共軛物之實例，其全部內容皆藉由引用併入本文。
例如，協同效應可使用適合的方法來計算，舉例而言例如，Sigmoid-Emax 方程式(Holford & Scheiner, 1981, Clin. Pharmacokinet. 6：429-453)、Loewe加成方程式(Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114：313-326)及中-效方程式(median-effect equation) (Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22：27-55)。本文他處所提及的各方程式皆可被應用於實驗數據以產生對應的圖，用以幫助評估藥物組合物的效果。與本文他處所提及的方程式相關的對應圖各為濃度-效應曲線、等效線圖曲線(isobologram curve)及組合指數曲線。
合成
本發明進一步提供製備本發明化合物的方法。本發明教示的化合物可根據本文所概述的程序，透過使用本領域熟悉技術者已知的標準合成方法及程序，從市售起始物質、文獻中已知的化合物或容易製備的中間體來製備。用於製備有機分子及官能基轉化及操作的標準合成方法及程序可容易地從相關的科學文獻或本領域的標準教科書中獲得。應該考慮到本發明包括在本文中所描述及/或描繪的每個合成流程。
可以理解的是，在給予典型或較佳的操作條件(即反應溫度、時間、反應物的莫耳數比、溶劑、壓力等)的情況下，除非另有說明，否則亦可使用其它操作條件。最佳的反應條件可隨所用的具體反應物或溶劑而變化，但此條件可由本領域熟悉技術者透過常規優化程序來確定。有機合成領域的技術人員將可理解到，為了優化本文所述的化合物的形成，可改變所提出之合成步驟的性質和順序。
本文描述的製程可根據本領域已知任何適合的方法來監測。例如，可藉由光譜學方法來監測產物的形成，例如核磁共振光譜法(例如1 H或13 C)、紅外線光譜法，分光光度測定法(例如UV-可見光)、質譜法，或透過層析法來監測產物的形成，例如高效液相層析法(HPLC)、氣相層析法(GC)、凝膠滲透層析法(GPC)或薄層層析法(TLC)。
化合物的製備可涉及各種化學基團的保護及去保護，本領域熟悉技術者可容易地確定需要保護及去保護以及選擇適當的保護基。保護基的化學可以在例如Greene,et al. , Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (Wiley & Sons, 1991)中找到，出於所有目的，其全部揭示內容藉由引用而併入本文。
本文所述的反應或製程可在適合的溶劑中進行，該溶劑可容易地被有機合成領域的熟悉技術者所選擇。適合的溶劑通常在反應進行的溫度下，實質上與反應物、中間體及/或產物不反應，即溫度範圍可以從溶劑的冷凍溫度到溶劑的沸點溫度。給定的反應可在一種溶劑或多於一種溶劑的混合物中進行。依據特定反應步驟，可選擇適合的溶劑用於特定的反應步驟。
下列流程說明允許製備本發明某些化合物的非限制性合成路徑。應注意，這些流程中的取代基，例如但不限於Ra -Re ，本質上是非限制性的，且對應於本文他處所定義的取代基，如同本領域技術人員可考量到的。
在某些實施方式中，本發明化合物可根據例如流程I中概述之說明性合成方法製備：
Figure 02_image051
Figure 02_image053
Figure 02_image055
Figure 02_image057
流程 I
在某些實施方式中，本發明化合物例如可根據流程II中所概述的示例性合成方法製備：
Figure 02_image059
Figure 02_image061
流程 II
在某些實施方式中，本發明化合物例如可根據流程III中所概述的示例性合成方法製備：
Figure 02_image063
Figure 02_image065
流程 III
在某些實施方式中，本發明化合物例如可根據流程IV中所概述的示例性合成方法製備：
Figure 02_image067
流程 IV
在某些實施方式中，本發明化合物例如可根據流程V中所概述的示例性合成方法製備：
Figure 02_image069
Figure 02_image071
流程 V
在某些實施方式中，本發明化合物例如可根據流程VI中所概述的示例性合成方法製備：
Figure 02_image073
Figure 02_image075
流程 VI
在某些實施方式中，本發明化合物例如可根據流程中所概述的示例性合成方法製備：VII：
Figure 02_image077
流程 VII
在某些實施方式中，本發明化合物例如可根據流程VIII中所概述的示例性合成方法製備：
Figure 02_image079
流程 VIII
在某些實施方式中，本發明化合物例如可根據流程IX中所概述的示例性合成方法製備：
Figure 02_image081
流程 IX
在某些實施方式中，本發明化合物例如可根據流程X中所概述的示例性合成方法製備：
Figure 02_image083
流程 X
在某些實施方式中，本發明化合物例如可根據流程XI中所概述的示例性合成方法製備：
Figure 02_image085
Figure 02_image087
流程 XI
在某些實施方式中，本發明化合物例如可根據流程XII中所概述的示例性合成方法製備：
Figure 02_image089
流程 XII
在某些實施方式中，本發明化合物例如可根據流程XIII中所概述的示例性合成方法製備：
Figure 02_image091
流程 XIII
方法
本發明提供一種在受試者中治療或預防肝炎病毒感染的方法。在某些實施方式中，該感染包含B型肝炎病毒(HBV)感染。在其他實施方式中，該感染包含D型肝炎病毒(HDV)感染。在外其他實施方式中，該方法包含投與所需受試者治療有效量之至少一種本發明化合物。在另外其他實施方式中，本發明之化合物為投予之受試者之唯一抗病毒劑。在另外其他實施方式中，該至少一種化合物以醫藥上可接受組成物投予至受試者。在另外其他實施方式中，該受試者進一步被投與至少一種有助於治療肝炎病毒感染之額外藥劑。在另外其他實施方式中，該至少一種額外藥劑包含至少一種選自由反轉錄酶抑制劑、病毒殼體抑制劑、cccDNA形成抑制劑、RNA去穩定劑、靶定HBV基因體的寡聚核苷酸、免疫刺激劑及靶定HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物所組成之群組。在另外其他實施方式中，該受試者被共投予該至少一種化合物及該至少一種額外藥劑。在另外其他實施方式中，該至少一種化合物及該至少一種額外藥劑被共調配。
本發明進一步提供一種在受試者中直接或間接抑制及/或減少HBV表面抗原(HBsAg)分泌的方法。本發明進一步提供一種在經HBV感染之受試者中降低或最小化HBsAg水平的方法。本發明進一步提供一種在經HBV感染之受試者中降低或最小化HBeAg水平的方法。本發明進一步提供一種在經HBV感染之受試者中降低或最小化B型肝炎核心蛋白水平的方法。本發明進一步提供一種在經HBV感染之受試者中降低或最小化pg RNA水平的方法。其中該HBsAg選自於下列群組中的至少一種：B型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、B型肝炎e抗原(HBeAg)、B型肝炎核心蛋白質及前基因體(pregenomic，pg) RNA。
在某些實施方式中，該方法包含向所需受試者投予治療有效量的本發明之至少一種本發明化合物。在其他實施方式中，該至少一種化合物係以醫藥上可接受組成物投予該受試者。在另外其他實施方式中，本發明之化合物為投予之受試者之唯一抗病毒劑。在另外其他實施方式中，該受試者進一步被投與至少一種有助於治療肝炎感染之額外藥劑。在另外其他實施方式中，該至少一種額外藥劑包含至少一種選自由反轉錄酶抑制劑、病毒殼體抑制劑、cccDNA形成抑制劑、RNA去穩定劑、靶定HBV基因體的寡聚核苷酸、免疫刺激劑及靶定HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物所組成之群組。在另外其他實施方式中，該受試者被共投予該至少一種化合物及該至少一種額外藥劑。在另外其他實施方式中，該至少一種化合物及該至少一種額外藥劑被共調配。
在某些實施方式中，該受試者感染HBV。在其他實施方式中，該受試者感染HDV。在另外其他實施方式中，該受試者感染HBV及HDV。
在某些實施方式中，該受試者為哺乳動物。在其他實施方式中，該哺乳動物為人類。
醫藥組成物及調配物
本發明提供含有至少一種本發明化合物或其鹽類或溶劑合物之醫藥組成物，其有助於實施本發明之方法。適於投予受試者之形式的醫藥組成物可由至少一種本發明的化合物或其鹽類或溶劑合物所組成，或該醫藥組成物可包含至少一種本發明化合物或其鹽類或溶劑合物及一或多種醫藥上可接受載體、一或多種額外的成分或上述的一些組合。至少一種本發明化合物可以生理上可接受的鹽類的形式存在於醫藥組成物中，例如於技術中所熟知之生理上可接受的陽離子或陰離子結合。
在某些實施方式中，可投予用於實施本發明之方法的醫藥組成物以遞送1 ng/kg/天至100 mg/kg/天的劑量。在其他實施方式中，可投予用於實施本發明的醫藥組成物以遞送1 ng/kg/天至1000 mg/kg/天的劑量來施用。
本發明醫藥組成物中的活性成分、醫藥上可接受載劑及任何額外成分的相對量將根據所治療受試者的身份、大小及狀況而變化，並進一步取決於施用組成物之途徑。舉例來說，組成物可包含0.1%至100%(w/w)之間的活性成分。
可用於本發明方法的醫藥組成物能適合下列施用途徑：鼻腔、吸入、口服、直腸、陰道、胸膜、腹膜、非腸胃道、局部、經皮、肺部、鼻內、頰、眼部、硬膜外、鞘內、靜脈內或其他施用途徑。在本發明方法中有用的組成物可直接施用於哺乳動物或鳥類的腦、腦幹或中樞神經系統的任何其他部位。其他被預期的調配物包括噴入的奈米粒子、微球體、微脂體製劑、覆膜粒子、聚合物共軛物、含活性成分的再密封紅血球(resealed erythrocytes)及基於免疫學的製劑。
在某些實施方式中，本發明的組成物是醫藥基質(pharmaceutical matrix)的一部分，其允許控制不溶性材料及改善其生物可用率、控制或持續釋放產物的發展及生成均質的組成物。舉例而言，可使用熱融擠出法(hot melt extrusion)、固體溶液、固體分散體、尺寸降低技術、分子複合體(例如環糊精等)、微粒、及顆粒及製劑塗層法製備醫藥基質。在此類製程中可使用非晶相或結晶相。
投予途徑對於熟悉技術者而言是顯而易見的，並取決於許多因素，包括所欲治療之疾病的類型及嚴重程度、所欲治療之獸醫或人類病患的類型及年齡等。
本文所述的醫藥組成物的調配物可藉由藥理學及藥劑學領域已知的或今後開發的任何方法製備。一般而言，此類製備方法包括：使活性成分與載劑或一或多種的其他輔助成分結合之步驟，然後，若需要或可行，則將產物成形或包裝成所欲的單一劑量或多劑量單元。
如本文所使用，「單位劑量」係包含預定量之活性成分的醫藥組成物的個別量(discrete amount)。活性成分的量通常等於將被投予受試者的活性成分的劑量或該劑量的合宜的一小部分，例如該劑量的二分之一或三分之一。單位劑型可用於單日劑量或多日劑量中的一種(例如每天約1-4次或更多次)。當使用多日劑量時，單位劑型對於每一劑量可為相同或不同。
雖然本文提供的醫藥組成物的描述主要涉及適合以合乎醫學倫理的方式投予人類的醫藥組成物，但熟悉技術者將理解，該組成物通常適合投予各種動物。為了使組成物適合投予各種動物，對醫藥組成物進行修改是眾所周知的，且通常熟悉技術之獸醫藥理學家只需要透過一般性試驗(如果有需要的話)即可設計並實施這種修改，可投予本發明醫藥組成物的受試者包括但不限於人類及其他靈長類、哺乳動物，包括商業相關的哺乳動物，例如牛、豬、馬、綿羊、貓及犬。
在某些實施方式中，可使用一或多種醫藥學上可接受的賦形劑或載劑來調配本發明之組成物。在某些實施方式中，本發明之醫藥組成物包含治療有效量的至少一種本發明化合物及醫藥上可接受載劑。有用的醫藥上可接受載劑包含但不限於甘油、水、鹽水、乙醇、重組人類白蛋白(如Recombumin®)、溶解的明膠(如Gelofusine®)以及其他醫藥上可接受鹽類溶液，例如磷酸鹽及有機酸鹽類。這些及其他醫藥上可接受的載劑的實例敘述於Remington’s Pharmaceutical Sciences (1991, Mack Publication Co., New Jersey)。
載劑可為溶劑或是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇等)、重組人類白蛋白、溶解的明膠、其適合的混合物及植物油等之分散介質。可例如藉由使用如卵磷脂的包覆、藉由在分散的情況下維持所需的粒徑及藉由使用界面活性劑來維持適當的流動性。可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑，例如對羥苯甲酸酯類(parabens)、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、乙汞硫柳酸鈉等來防止微生物的作用。在許多情況下，組成物中包括等滲劑，例如糖類、氯化鈉或多元醇(如甘露醇及山梨醇)。可藉由在組成物中包含例如單硬脂酸鋁或明膠之延遲吸收的試劑來延長可注射組成物的吸收。
調配物可與習知賦形劑(即，適用於本領域已知的口服、非腸胃道的、鼻內、吸入、靜脈內、皮下、經皮、經腸道或任何其他適合的給藥模式)的醫藥上可接受之有機或無機載劑物質混合使用。醫藥調配物可經滅菌，且如果需要可與輔助劑混合，例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、用於影響滲透壓緩衝液的鹽類、著色劑、調味劑及/或賦予香氣的物質等。如果需要，還可以將其與其它活性劑(例如其他鎮痛劑、抗焦慮劑或安眠劑)組合。如本文所使用，「額外的成分」包括但不限於一或多種可用作醫藥載劑的成分。
本發明的組成物可包含佔組成物總重量約0.005%至2.0%的防腐劑，防腐劑在暴露於環境中之污染物的情況下用於防止腐敗。根據本發明有用的防腐劑之實例包括但不限於選自於苯甲醇、山梨酸、對羥苯甲酸酯類、咪唑烷基脲(imidurea)及其組合所組成的群組。此類防腐劑之一為組合約0.5%至2.0%之苯甲醇及0.05%至0.5%山梨酸。
該組成物可包括抑制化合物降解的抗氧化劑及螯合劑。一些化合物的抗氧化劑為BHT、BHA、α -生育酚及抗壞血酸，其例示性範圍是佔組成物總重量的約0.01重量%至0.3重量%，或BHT約0.03重量%至0.1重量%。螯合劑可以佔組成物總重量的0.01重量%至0.05重量%的量存在。例示性的螯合劑包括佔組成物總重量約0.01重量%至0.20重量%、或在0.02重量%至0.10重量%之重量範圍內的依地酸鹽(edetate salts)(例如依地酸二鈉)及檸檬酸。該螯合劑可用於螯合組成物中的金屬離子，該金屬離子可能對調配物的儲存期限不利。雖然BHT及依地酸二鈉分別是一些化合物的例示性抗氧化劑及螯合劑，但是如本領域熟悉技術者所知，對於一些化合物而言，可以其他適合的及等價的抗氧化劑及螯合劑替代。
液體懸浮液可使用習知方法製備以達到使活性成分在水性或油性媒液中懸浮。水性載液包括例如水及等滲鹽水。油性載液包括例如杏仁油、油性酯、乙醇，植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)、分餾的植物油及礦物油(例如液體石蠟)。液體懸浮液可進一步包含一或多種額外的成分，包括但不限於懸浮劑、分散劑或濕潤劑、乳化劑、緩和劑、防腐劑、緩衝劑、鹽類、調味劑、著色劑及甜味劑。油性懸浮液可進一步包含增稠劑。已知的懸浮劑包括但不限於山梨醇糖漿、氫化食用脂肪、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠、阿拉伯膠及纖維素衍生物(例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素)。已知的分散劑或濕潤劑包括但不限於天然存在的磷脂，例如卵磷脂、環氧烷與脂肪酸的縮合產物、環氧烷與長鏈脂肪醇的縮合產物、環氧烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之部分酯類的縮合產物、或環氧烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐(hexitol anhydride)之部分酯類的縮合產物，該己糖醇酐為例如聚乙二醇硬脂酸酯、十七烷乙烯氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯及聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。已知的乳化劑包括但不限於卵磷脂、阿拉伯膠及離子或非離子界面活性劑。已知的防腐劑包括但不限於甲基、乙基或正丙基對羥基苯甲酸酯、抗壞血酸及山梨酸。已知的甜味劑包括例如甘油、丙二醇、山梨醇、蔗糖及糖精。
含活性成分之水性或油性溶劑的液態溶液可用與液態懸浮液基本上相同的方式製備，主要區別在於活性成分是溶解而非懸浮在溶劑中。如本文所使用，「油性」液體係一種包含含碳液態分子並且表現出比水小的極性特性的液體。本發明的醫藥組成物的液態溶液可包含關於液態懸浮液描述的各種成分，應理解的是，懸浮劑不一定有助於活性成分在溶劑中的溶解。水性溶劑包括例如水及等滲鹽水。油性溶劑包括例如杏仁油、油性酯、乙醇，植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)、分餾的植物油及礦物油(例如液體石蠟)。
本發明醫藥製劑的粉末及顆粒調配物可使用已知方法製備。此類調配物可直接投予受試者，例如用於形成錠劑、填充膠囊、或透過向其中加入水性或油性載劑以製備水性或油性懸浮液或溶液。這些調配物中的每一種皆可進一步包含一或多種分散劑或濕潤劑、懸浮劑、離子型及非離子型界面活性劑以及防腐劑。在這些調配物中亦可包括額外的賦形劑，例如填充劑及甜味劑、調味劑或著色劑。
本發明的醫藥組成物亦可以水包油乳劑或油包水乳劑的型式製備、包裝或銷售。油相可為植物油(例如橄欖油或花生油)、礦物油(例如液體石蠟)或其組合。此類組成物可進一步包含一或多種乳化劑，例如天然存在的樹膠(例如阿拉伯膠或黃蓍膠)、天然存在的磷脂(例如大豆磷脂或卵磷脂)、衍生自脂肪酸與己糖醇酐之組合的酯類或部分酯類(例如山梨糖醇酐單油酸酯及該部分酯類與環氧乙烷的縮合產物，如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。這些乳劑亦可包含額外的成分，包括例如甜味劑或調味劑。
以化學組成物浸漬或塗覆物質的方法是本技術領域已知的，且包括但不限於將化學組成物沉積或結合至表面的方法、在物質合成期間將化學組成物併入物質結構中的方法(即例如用生理上可降解之物質)、及將水性或油性溶液或懸浮液吸收於吸收物質中並後續乾燥或不乾燥的方法。如本領域熟悉技術者所知，用於混合成分的方法包括物理研磨、在固體及懸浮液調配物中使用顆粒及在經皮貼片中混合。
給藥 / 投劑
治療方案可影響有效量的組成。治療調配物可在疾病或病症發作之前或之後投予病患。此外，可以每日或依序投予若干分開的劑量以及交錯的劑量，或該劑量可被連續輸注，或可為快速推注(bolus injection)。此外，可視治療或預防情況的緊急程度，按比例增加或減少治療調配物的劑量。
可使用已知的程序、劑量及時間期間，投予本發明組成物於病患，例如哺乳動物，例如人類，以有效治療本文提出的疾病或病症。達到治療效果所必需的治療化合物有效量可根據許多因素而變化，例如所使用之特定化合物的活性；投予時間；化合物的排泄率；治療的持續時間；與化合物組合使用的其他藥物、化合物或物質；被治療之病患的疾病或病症的狀態、年齡、性別、體重、症狀、一般健康狀況及先前的病史；及醫學領域中所熟知的類似因素。可調整劑量方案以提供優化的治療反應。例如，可每日投予若干分開的劑量，或劑量可該視如治療情況的緊急程度而按比例減少。本發明治療化合物的有效劑量範圍的非限制性實例為約為0.01 mg/kg體重/日至100 mg/kg體重/日。本領域中具有通常知識者將能研究相關因素，並在不進行過度實驗的情況下確定治療化合物的有效量。
該化合物可每日投予動物數次，或可較低頻率投予，例如每日一次、每週一次、每兩週一次、每月一次或甚至更低頻率，例如每數月一次或甚至每年一次或更少。應理解的是，可投予調成每日劑量的化合物量，其非限制性實例可為每天、每隔一日、每2日、每3日、每4日或每5日投予。例如，每隔一日投予一次，可在星期一開始5 mg之每日劑量，在星期三投予第一次後續的5 mg之每日劑量，於星期五投予第二次後續的5 mg之每日劑量，依此類推。劑量的頻率對於熟悉技術者而言是顯而易見的，並可取決於許多因素，例如但不限於所治療疾病的類型及嚴重程度，及動物的種類及年齡。
可改變本發明醫藥組成物中活性成分的實際劑量水平，以便獲得對於特定病患、組成物及投予模式可有效達到所需治療反應而對患者無毒性的活性成分的量。
本技術領域中具有通常知識的醫師，例如內科醫師或獸醫師可容易地確定及囑咐所需醫藥組成物的有效量。例如，內科醫師或獸醫師可從低於為達所欲治療效果所需的使用於醫藥物組成物的本發明化合物水平之劑量開始，並逐漸增加劑量，直到達到所需的效果。
在特定實施方式中，為了便於投予及劑量的一致性，以單位劑型配製化合物是特別有利的。如本文所使用的單位劑型是指適合作為欲治療病患的統一劑量的物理上獨立的單位；含有預定量的治療化合物的每個單位經計算與所需的藥物媒劑聯合產生所需的治療效果。本發明的單位劑型取決於(a)治療化合物的獨特特徵和欲達到的特定治療效 果，及(b)混合/調配此類治療化合物用於治療患者的疾病或病症在本領域中固有的限制。
在某些實施方式中，本發明的組成物以每日1至5次或更多的劑量範圍投予病患。在其他實施方式中，本發明的組成物可包括但不限於每日一次、每兩日一次、每三日至一週或每兩週一次的劑量範圍投予病患。本領域熟悉技術者將可輕易明白，本發明的各種組合的組成物的給藥頻率將隨著受試者而改變，取決於許多因素，包括但不限於年齡、所欲治療的疾病或病症、性別、整體健康狀況及其他因素。因此，本發明不應被解釋為限於任何特定的劑量方案，並應由主治醫師考慮關於病患的所有其他因素來確定要投予任何病患的精確劑量及組成物。
本發明化合物的投予範圍可在1 μg至約7,500 mg、約20 μg至約7,000 mg、約40 μg至約6,500 mg、約80 μg至約6,000 mg、約100 μg至約5,500 mg、約200 μg至約5,000 mg、約400 μg至約4,000 mg、約800 μg至約3,000 mg、約1 mg至約2,500 mg、約2 mg至約2,000 mg、約5 mg至約1,000 mg、約10 mg至約750 mg、約20 mg至約600 mg、約30 mg至約500 mg、約40 mg至約400 mg、約50 mg至約300 mg、約60 mg至約250 mg、約70 mg至約200 mg、約80 mg至約150 mg，及其之間的任何及全部或部分增加量。
在一些實施方式中，本發明化合物的劑量為約0.5 μg至約5,000 mg。在一些實施方式中，用於本文所述組成物之本發明化合物的劑量為小於約5,000 mg、或小於約4,000 mg、或小於約3,000 mg、或小於約2,000 mg、或小於約1,000 mg、或小於約800 mg、或小於約600 mg、或小於約500 mg、或小於約200 mg、或小於約50 mg。相似地，在一些實施方式中，如本文所述的第二化合物的劑量為小於約1,000 mg、或小於約800 mg、或小於約600 mg、或小於約500 mg、或小於約400 mg、或小於約300 mg、或小於約200 mg、或小於約100 mg、或小於約50 mg、或小於約40 mg、或小於約30 mg、或小於約25 mg、或小於約20 mg、或小於約15 mg、或小於約10 mg、或小於約5 mg、或小於約2 mg、或小於約1 mg、或小於約0.5 mg，及其任何及全部或部分增加量。
在某些實施方式中，本發明涉及經包裝的醫藥組成物，其包含容納治療有效劑量的本發明化合物的容器，該化合物單獨或與第二藥劑組合；及使用該化合物治療、預防或減輕病患疾病或病症的一或多種症狀的說明書。
術語「容器」包含用於容納醫藥組成物或用於管理穩定性或吸水性的任何容納物(receptacle)。例如，在某些實施方式中，容器是包含例如液體(溶液及懸浮液)、半固體、凍乾固體、溶液及粉末或存在於雙室(dual chambers)中之凍乾調配物之醫藥組成物的包裝。在其他實施方式中，容器並非包含醫藥組成物的包裝，即容器為例如含經包裝的醫藥組成物或未包裝的醫藥組成物的盒子或小瓶及使用該醫藥組成物的說明書之容納物。再者，包裝技術為本技術領域中所熟知的。應理解的是，醫藥組成物的使用說明書可包含在含有醫藥組成物的包裝上，因此說明書對於包裝產品形成增加的功能關係。然而，應理解的是，說明書可含與執行化合物預期功能的能力有關的訊息，例如治療、預防或降低病者的疾病或病症。
給藥
任何本發明組成物的投予途徑包括吸入、口服、鼻腔、直腸、非腸胃道、舌下、經皮、經黏膜(例如舌下、舌側、(經)口頰、(經)尿道、陰道(例如，經陰道及經陰道周圍)、鼻腔(內)及(經)直腸)、膀胱內、肺內、十二指腸內、胃內、鞘內、硬膜外、胸膜內、腹膜內、皮下、肌肉內、皮內、動脈內、靜脈內、支氣管內、吸入及局部投予。
適合的組成物及劑型包括例如錠劑、膠囊、膠囊型錠劑、丸劑、軟膠囊(gel caps)、口含劑、乳劑、分散劑、懸浮劑、溶液、糖漿、顆粒、珠劑、經皮貼劑、凝膠、粉末、粒劑、乳漿劑、菱形錠、乳霜、膏劑、硬膏劑(plasters)、洗劑、盤劑(discs)、栓劑、用於鼻或口服投予之液體噴霧劑、用於吸入的乾粉或霧化調配物、用於膀胱內投予的組成物及調配物等。應理解的是，可用於本發明的調配物及組成物不限於本文所述的特定調配物及組成物。
口服投予
關於口服投予，特別適合的為錠劑、糖衣錠、液體、滴劑、膠囊、膠囊型錠劑及軟膠囊。適合於口服投予的其他調配物包括但不限於粉末狀或顆粒狀製劑、水性或油性懸浮液、水性或油性溶液、膏劑、凝膠、牙膏、漱口水、塗料、口腔清洗液或乳劑。用於口服的組成物可根據本技術領域已知的任何方法製備，且該組成物可包含一或多種選自由惰性、無毒、一般認定屬於安全的(generally recognized as safe，GRAS)醫藥賦形劑所組成群組的藥劑，其適於製造錠劑。此類賦形劑包括例如惰性稀釋劑，如乳糖；粒化劑及崩解劑，如玉米澱粉；黏合劑，如澱粉；及潤滑劑，如硬脂酸鎂。
錠劑可為未塗層的，或者可使用已知方法塗層以達到在受試者胃腸道中的延遲崩解，藉此提供活性成分的持續釋放及吸收。舉例而言，例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯的材料可用於塗布錠劑。此外，舉例而言，錠劑可使用美國專利號4,256,108、4,160,452及4,265,874中所述之方法進行塗布，以形成滲透性控制釋放錠劑。錠劑可進一步包含甜味劑、調味劑、著色劑、防腐劑或其之組合以提供藥學上精緻且美味的製劑。包含活性成分的硬膠囊可使用生理可降解的組成物製備，例如明膠。膠囊包含活性成分，並可進一步包含額外的成分，包括例如惰性固體稀釋劑，如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土。
包含活性成分的硬膠囊可使用生理可降解的組成物製備，例如明膠。此類硬膠囊包含活性成分，並可進一步包含額外的成分，包括例如惰性固體稀釋劑，如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土。
包含活性成分的軟明膠膠囊可使用生理上可降解的組成物製備，例如來自動物衍生膠原的明膠或來自羥丙基甲基纖維素、改良型纖維素，且使用明膠、水及塑化劑(例如山梨醇或甘油)的可選擇混合物製造。此類軟膠囊包含活性成分，其可與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
關於口服投予，本發明化合物可為錠劑或膠囊形式，其藉由習知方法以醫藥上可接受的賦形劑製備，例如黏合劑；填充劑；潤滑劑；崩解劑；或濕潤劑。如果需要，可使用適合的方法和塗布材料塗布錠劑，例如OPADRY®薄膜塗布系統(可從Colorcon,West Point,Pa.取得)(例如OPADRY® OY Type、OYC Type、Organic Enteric OY-P Type、Aqueous Enteric OY-A Type、OY-PM Type及OPADRY®白色、32K18400)。可理解的是，可使用來自其他公司類似類型的薄膜塗層(包覆)或聚合物產品。
含活性成分的錠劑可例如藉由活性成分及可選擇地與一或多種額外的成分壓製或模製製備。壓製的錠劑的製備可藉由在適當裝置中，壓製自由流動形式的活性成分(如粉末或顆粒製劑)，可選擇地與一或多種黏合劑、潤滑劑、賦形劑、界面活性劑及崩解劑混合。製造模製錠劑可藉由在適當裝置中模製活性成分、醫藥上可接受的載劑及至少足夠的液體(用以潤濕混合物)的混合物。用於製造錠劑的醫藥上可接受的賦形劑包括但不限於惰性稀釋劑、製粒劑及分散劑、黏合劑及潤滑劑。已知的分散劑包括但不限於馬鈴薯澱粉及羥基乙酸澱粉鈉。已知的界面活性劑包括但不限於十二烷基硫酸鈉。已知的稀釋劑包括但不限於碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、微晶纖維素、磷酸鈣、磷酸氫鈣及磷酸鈉。已知的製粒劑及崩解劑包括但不限於玉米澱粉及褐藻糖酸。已知的黏合劑包括但不限於明膠、阿拉伯膠、預糊化玉米澱粉、聚乙烯吡咯烷酮及羥丙基甲基纖維素。已知的潤滑劑包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化矽及滑石。
造粒技術在製藥領域中是熟知的，用於改良活性成分的起始粉末或其它顆粒材料。通常將粉末與黏合劑材料混合成較大的恆定自由流動的團聚物(agglomerate)或顆粒，稱為「造粒」。例如，使用溶劑的「濕式」造粒方法的特徵通常在於，將粉末與黏合劑材料混合，並在水或有機溶劑中濕潤條件下形成濕的粒狀物質，然後從中將溶劑蒸發出來。
熱融造粒通常包括使用在室溫下為固體或半固體(即，具有相對低的軟化點或融點範圍)的材料以促進粉末狀或其他材料的造粒，基本上並未添加水或其他液體溶劑。當加熱到融點範圍內的溫度時，低融點固體液化成為黏合劑或造粒介質。液化的固體在與其接觸的粉末材料的表面上展開，並且在冷卻時形成與初始材料結合在一起的固體粒狀物質。接著將獲得的熱融造粒物提供給壓錠機或被包封用於製備口服劑型。熱融造粒藉由形成固體分散液或固體溶液來改善活性物質(即藥物)的溶解速率及生物利用度。
美國專利號5,169,645揭示具有改善流動特性的直接可壓縮之含蠟顆粒。當蠟在融體中與某些流動改善添加劑混合，隨後將混合物冷卻並造粒而獲得該顆粒。在某些實施方式中，在蠟及一或多種添加劑的熱融組成物中只有蠟本身會熔解，而在其它情況下，一或多種蠟及一或多種添加劑都會熔解。
本發明亦包括一種多層錠劑，其包含提供一或多種化合物可用於本發明方法延遲釋放之層，及提供一或多種可用於本發明方法的組成物立即釋放的另一層。使用蠟/pH敏感的聚合物混合物，可以獲得其中包埋活性成分的胃不溶性組成物，以確保其延遲釋放。
用於口服投予的液體製劑可為溶液、糖漿或懸浮液的形式。該液體製劑可藉由習知方法以醫藥上可接受的添加劑製備，例如懸浮劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性載體(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；及防腐劑(例如甲基或丙基對羥基苯甲酸鹽酯或山梨酸)。適用於口服投予的本發明醫藥組成物的液體製劑可以液體形式或以使用前用水或其它適當媒劑回溶的乾燥產品形式來製備、包裝和銷售。
非腸胃道投予
如本文所使用，醫藥組成物的「非腸胃道投予」包括任何投予途徑，其特徵在於對受試者組織的物理破壞及透過組織中的裂口投予醫藥組成物。因此，非腸胃道施用包括但不限於經由注射組成物、透過手術切口施用組成物、透過穿透組織的非手術傷口施用組成物來投予醫藥組成物等。具體而言，非腸胃道投予包括但不限於皮下、靜脈內、腹膜內、肌肉內、胸骨內注射及腎透析輸注技術。
適於非腸胃道投予的醫藥組成物的調配物包含與醫藥上可接受的載體(例如無菌水或無菌等滲鹽水)組合的活性成分。該調配物可以適於推注投予或連續投與的形式製備、包裝或銷售。可注射調配物可以單位劑型製備、包裝或銷售，例如安瓿或含有防腐劑的多劑量容器中。可注射調配物亦可在例如病患自控式止痛(patient-controlled analgesia，PCA)裝置的裝置中製備、包裝或銷售。用於非腸胃道投予的調配物包括但不限於懸浮液、溶液、在油性或水性媒劑中的乳劑、膏劑及可植入性緩釋或生物可降解調配物。此類調配物可進一步包含一或多種額外成分，包括但不限於懸浮劑、穩定劑或分散劑。在用於非腸胃道投予之調配物的一實施方式中，活性成分以乾燥形式(即粉末或顆粒)提供，並在非腸胃道投予之前以適當媒劑(例如無菌無熱原水)回溶組成物。
醫藥組成物可以無菌可注射水性或油性懸浮液或溶液的形式製備、包裝或銷售。此懸浮液或溶液可根據已知技術配製，除了活性成分外亦可包含額外成分，例如本文所述的分散劑、濕潤劑或懸浮劑。此類無菌可注射調配物可使用無毒的非腸胃道可接受的稀釋劑或溶劑製備，例如水或1,3-丁二醇。其他可接受的稀釋劑及溶劑包括但不限於林格氏液、等滲氯化鈉溶液及不揮發油，例如合成的單甘油酯或雙甘油酯。其它有用的可非腸胃道投予的調配物包括在重組人類白蛋白、流動明膠、脂質體製劑中包含微晶形式的活性成分的調配物，或包含作為生物可降解聚合物系統之組分的活性成分的調配物。用於持續釋放或植入的組成物可包含醫藥上可接受的聚合物或疏水性材料，例如乳液、離子交換樹脂、微溶聚合物或微溶鹽。
局部投予
局部施用的障礙是表皮的角質層。角質層是由蛋白質、膽固醇、鞘脂、游離脂肪酸及各種其他脂質構成的高度耐受層，包括角質化細胞及活細胞。限制化合物穿過角質層的滲透速率(通量)的因素之一為可加載或施用於皮膚表面上的活性物質的量。每單位皮膚面積施用的活性物質的量越大，皮膚表面和皮膚下層之間的濃度梯度越大，且活性物質通過皮膚的擴散力越大。因此，含有更高濃度活性物質的調配物比具有較低活性物質濃度的調配物更可能導致活性物質穿透皮膚，所有其他物質亦同。
適於局部投予的調配物包括但不限於液體或半液體製劑，如擦劑、洗劑、水包油或油包水乳劑(例如霜劑、軟膏劑或膏劑)及溶液或懸浮液。儘管活性成分的濃度可與活性成分在溶劑中的溶解度的極限一樣高，但局部施用的製劑可例如包含約1%至約10%(w/w)的活性成分。用於局部投予的調配物可進一步包含一或多種本文所述的額外的成分。
可使用滲透增強劑，這些材料增加藥物穿透皮膚的速度。本技術領域中典型增強劑包括乙醇、甘油單月桂酸酯、聚乙二醇單月桂酸酯(PGML)、二甲基亞碸等。其他增強劑包括油酸、油醇、乙氧基二乙二醇、月桂氮酮(laurocapram)、烷羧酸、二甲基亞碸、極性脂質或N-甲基-2-吡咯烷酮。
用於局部遞送一些本發明組成物的一種可接受的媒劑可包含微脂體。微脂體的組成及其用途在本領域是已知的(即美國專利號6,323,219)。
在替代的實施方式中，局部活性醫藥組成物可選擇地與其它成分組合，例如佐劑、抗氧化劑、螯合劑、界面活性劑、發泡劑、濕潤劑、乳化劑、增黏劑、緩衝劑、防腐劑等。在其他實施方式中，組成物中包括滲透或穿透促進劑，且相對於缺乏滲透促進劑的組成物，其有效改善活性成分進入並穿過角質層的經皮穿透。各種穿透促進劑為本領域熟悉技術者已知的，包括油酸、油醇、乙氧基二乙二醇、月桂氮酮、烯基羧酸、二甲基亞碸、極性脂質或N-甲基-2-吡咯烷酮。在另一方面，該組成物可進一步包含增溶劑，其功能是增加角質層結構的紊亂，因此可允許增加穿過角質層的運輸。本領域熟悉技術者已知的各種增溶劑如異丙醇、丙二醇或二甲苯磺酸鈉。
局部活性醫藥組成物應以有效影響所需變化的量來施用。如本文所使用，「有效量」應指足以覆蓋需要改變的皮膚表面區域的量。活性化合物應以組成物的重量體積約0.0001%至約15%的量存在；例如，其應以組成物的約0.0005%至約5%的量存在；例如其應以組成物的約0.001%至約1%的量存在。該化合物可為合成的或天然衍生的。
口頰投予
本發明的醫藥組成物可適於口腔投予的調配物來製備、包裝或銷售。該調配物可例如為使用習知方法所製成的錠劑或菱形錠的形式，並且可以含有例如0.1%至20%(w/w)的活性成分，其餘包含可經口溶解或可降解的組成物及可選擇地一或多種本文所述的額外的成分。或者，適用於口腔投與的調配物可包含含有活性成分的粉末或霧化或噴霧化溶液或懸浮液。此類粉末、霧化或噴霧化調配物在分散時可具有約0.1至約200奈米的平均顆粒或液滴尺寸，並可進一步包含一或多種本文所述的額外的成分。本文所述之調配物的實例並非全面的，且應理解的是，本發明包括本文中未描述但是為本領域熟知技術者所知的這些及其他調配物的額外的改良。
直腸投予
本發明的醫藥組成物可以適於直腸投予的調配物來製備、包裝或銷售。此類組成物可例如為栓劑、保留灌腸製劑及用於直腸或結腸灌洗的溶液的形式。
栓劑可透過將活性成分與非刺激性的醫藥上可接受的賦形劑組合而製得，該賦形劑在通常室溫(即約20℃)下為固體且在受試者的直腸溫度下為液體(即在健康人類約37℃)。適合的醫藥上可接受的賦形劑包括但不限於可可脂、聚乙二醇及各種甘油酯。栓劑調配物可進一步包含各種額外的成分，包括但不限於抗氧化劑及防腐劑。
保留灌腸製劑或用於直腸或結腸灌洗的溶液可藉由將活性成分與醫藥上可接受的液體載劑組合來製備。如技術中所熟知的，灌腸製劑可使用並可以包裝在適用於受試者的直腸解剖學的遞送裝置中。灌腸製劑可以進一步包含各種額外的成分，包括但不限於抗氧化劑及防腐劑。
額外的給藥形式
本發明的額外的劑型包括如下列文獻所述的劑型：美國專利號6,340,475、6,488,962、6,451,808、5,972,389、5,582,837及5,007,790。本發明的額外劑型亦包括如下列中所述的劑型：美國專利申請號20030147952、20030104062、20030104053、20030044466、20030039688及20020051820。本發明的額外劑型亦包括下列中所述的劑型：國際專利申請號WO 03/35041、WO 03/35040、WO 03/35029、WO 03/35177、WO 03/35039、WO 02/96404、WO 02/32416、WO 01/97783、WO 01/56544、WO 01/32217、WO 98/55107、WO 98/11879、WO 97/47285、WO 93/18755及WO 90/11757。
控制釋放調配物及藥物遞送系統
在某些實施方式中，本發明的組成物及/或調配物可為短期、快速補充及受控制的，例如緩釋，延遲釋放及脈衝釋放調配物，但不以此為限。
術語「持續釋放」以其習知含義使用，係指在延長的時間區段內提供逐漸釋放的藥物的藥物調配物，且雖非必要，但可在延長的時間區段期間造成藥物在血中濃度基本上恆定。這段時間可長達一個月或更長時間，且其應比以推注形式投予相同量之藥劑更長的釋放。
為了持續釋放，該化合物可與提供持續釋放性質於化合物的適當聚合物或疏水性材料配製。因此，用於本發明方法的化合物可以微粒的形式投予，例如藉由注射或藉由植入晶片(wafers)或盤劑(discs)的形式投予。
在本發明的在某些實施方式中，將可用於本發明的化合物單獨或與另一種藥劑組合，使用緩釋調配物投予至受試者。
術語延遲釋放在本文中以其習知含義使用，係指在藥物投予後延遲一段時間後才提供藥物的初始釋放的藥物調配物，且雖非必要，但包括約10分鐘至最多約12個小時的延遲。
術語脈動式釋放(pulsatile release)在本文中以其習知含義使用，係指一種提供藥物釋放以便在藥物投予後產生藥物的脈衝式血漿輪廓的藥物調配物。
術語立即釋放以其習知含義使用，係指在藥物投予後立即提供藥物釋放的藥物調配物。
如本文所使用，短期係指直至藥物施用後且包括約8小時、約7小時、約6小時、約5小時、約4小時、約3小時、約2小時、約1小時、約40分鐘、約20分鐘或約10分鐘，以及其任何、全部，或部分增加量。
如本文所使用，快速補償是指直至藥物施用後且包括約8小時、約7小時、約6小時、約5小時、約4小時、約3小時、約2小時、約1小時、約40分鐘、約20分鐘或約10分鐘，以及其任何、全部或部分增加量。
本領域熟悉技術者將了解，或使用不多於常規實驗就能確定本文所述的特定程序、實施方式、申請專利範圍及實施例的許多等效物。此類等效物被認為在本發明的範圍內，並由本文後附之申請專利範圍所涵蓋。例如，應當理解的是，包括但不限於反應時間、反應大小/體積及實驗試劑(例如溶劑、催化劑)、壓力、氣壓條件(例如氮氣壓)及還原/氧化劑等的反應條件之修正與經技術領域認可的替代物及使用不超過常規的實驗皆在本申請案的範圍內。
應理解的是，無論在本文何處提供之數值和範圍，該範圍形式的描述僅僅是為了方便及簡潔，而不應被解釋為對本發明範圍的限制。因此，該數值及範圍所涵蓋的所有數值及範圍都被包括在本發明的範圍內。此外，落入這些範圍內的所有數值以及數值範圍的上限或下限亦被本申請案所預期。範圍的描述應被認為是具體揭示所有可能的子範圍及在該範圍內的個別數值，在適當時，數值的部分整數亦包含在範圍內。例如，從1到6之範圍的描述應被認為已具體揭示子範圍，例如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、從3至6等，以及在該範圍內的個別數字，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3及6，無論範圍的寬度如何皆適用。
以下實施例進一步說明本發明的各態樣。然而，其並非為對於本文所述之本發明的教示或揭示內容的限制。
實施例
本發明現以參照下列實施例敘述，這些實施例僅用於說明之目的，且本發明不受這些實施例之限制，而是涵蓋因本文所提供之教示而顯見的所有變化。
材料與方法
以下程序可用於製備及/或測試本發明的例示性化合物。
實施例 1 ： 5-( 第三丁基 )-11-( 二氟甲氧基 )-4- 羥基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吲哚并 [1,2-h][1,7] 㖠啶 -3- 羧酸
Figure 02_image093
(E)-1-(2-( 第三丁基 )-4- 乙氧基 -4- 側氧基丁 -2- 烯 -1- 基 )-4-( 二氟甲氧基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲酯：
Figure 02_image095
在含(E )-3-(溴甲基)-4,4-二甲基-戊-2-烯酸乙酯(5.73 g，23 mmol)(根據Sudalai,et al. , 2006, Tetrahedron 62：4907 and Ren,et al. , 2015, Synlett 26：2784之程序製備)之DMF (50 mL)溶液中，添加4-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(3.7 g，15.3 mmol)及碳酸銫(10 g，30.7 mmol)，將反應混合物在N2 下在攪拌50°C 16小時。在反應混合物中添加H2 O (20 mL)，並將水相以EtOAc (3 x 20 mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液洗滌(2 x 20 mL)，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗製殘餘物藉由正相SiO2 層析純化(0-20% EtOAc/石油醚)，提供呈黃色固體之(E )-1-(2-(第三丁基)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯-1-基)-4-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(3.6 g，57%產率，m/z：432 [M+Na]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 7.44 (s, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.22 (t,J = 8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.65 (t,J = 74.4 Hz, 1H), 6.05-6.03 (m, 3H), 3.97 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.17 (t,J = 6.4 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H)。
1-(2-( 第三丁基 )-4- 乙氧基 -4- 側氧基丁基 )-4-( 二氟甲氧基 )-1H- 吲哚 -2- 羧酸甲酯：
Figure 02_image097
在含(E )-1-(2-(第三丁基)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯-1-基)-4-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(3.6 g，8.79 mmol)之EtOH (50 mL)溶液中，添加鈀碳(10% wt，1.24 g，1.14 mmol)，將懸浮液使用真空脫氣並以氫氣掃氣(重複循環2次)，混合物在50 psi氫氣壓下攪拌20小時。反應混合物經過CELITE®過濾，以EtOH (2 x 50 mL)洗滌並在減壓下濃縮，提供呈黃色油狀物之1-(2-(第三丁基)-4-乙氧基-4-側氧基丁基)-4-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(3.5 g，97%產率，m/z：412 [M + H]+ 觀測值)，其不經進一步純化而使用。
7-( 第三丁基 )-1-( 二氟甲氧基 )-9- 側氧基 -6,7,8,9- 四氫吡啶并 [1,2-a] 吲哚 -8- 羧酸乙酯：
Figure 02_image099
在含1-(2-(第三丁基)-4-乙氧基-4-側氧基丁基)-4-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.5 g，3.65 mmol)之無水THF (20 mL)溶液中，添加第三丁醇鉀(819 mg，7.29 mmol)。反應混合物在80°C攪拌16小時。在混合物中添加氯化銨飽和水溶液(30 mL)，並將水相以EtOAc (3 x 40 mL)萃取。合併的有機相以飽和鹽水溶液(2 x 30 mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮，提供呈棕色油狀物之7-(第三丁基)-1-(二氟甲氧基)-9-側氧基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-8-羧酸乙酯(1.18 g，85%產率，m/z：380 [M + H]+ 觀測值)，其不經純化而使用。
7-( 第三丁基 )-1-( 二氟甲氧基 )-7,8- 二氫吡啶并 [1,2-a] 吲哚 -9(6H)- 酮：
Figure 02_image101
在含7-(第三丁基)-1-(二氟甲氧基)-9-側氧基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-8-羧酸乙酯(0.95 g，2.5 mmol)之DMSO (10 mL)溶液中，添加LiCl (117 mg，2.76 mmol)及H2 O (0.06 mL，3.26 mmol)，將反應混合物在120°C攪拌5小時。將反應混合物倒入H2 O (40 mL)中，並以EtOAc (3 x 40 mL)萃取。合併的有機相以飽和鹽水溶液(30 mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下蒸發。粗製殘餘物藉由正相SiO2 層析純化(0-20% EtOAc/石油醚)，提供呈淡綠色固體之7-(第三丁基)-1-(二氟甲氧基)-7,8-二氫吡啶并[1,2-a]吲哚-9(6H)-酮(300 mg，39%產率，m/z：308 [M + H]+ 觀測值)。
N- 苄基 -7-( 第三丁基 )-1-( 二氟甲氧基 )-7,8- 二氫吡啶并 [1,2-a] 吲哚 -9(6H)- 亞胺 ：
Figure 02_image103
在含7-(第三丁基)-1-(二氟甲氧基)-7,8-二氫吡啶并[1,2-a]吲哚-9(6H)-酮(210 mg，0.68 mmol)、苄胺(0.08 mL，0.75 mmol)及三乙胺(0.25 mL，1.78 mmol)之CH2 Cl2 (10 mL)溶液中，於0°C添加氯化鈦(IV)溶液(於CH2 Cl2 中之1M溶液，0.44 mL，0.44 mmol)，將反應混合物溫熱至室溫並攪拌12小時。反應混合物以CH2 Cl2 (30 mL)稀釋，然後倒入H2 O (30 mL)中，添加NaHCO3 飽和水溶液以調整至pH 9。分離有機層，以H2 O (20 mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下蒸發，提供呈棕色固體之N -苄基-7-(第三丁基)-1-(二氟甲氧基)-7,8-二氫吡啶并[1,2-a]吲哚-9(6H)-亞胺(360 mg，>100%產率，m/z：397 [M + H]+ 觀測值)。
1- 苄基 -5-( 第三丁基 )-11-( 二氟甲氧基 )-4- 羥基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吲哚并 [1,2-h][1,7] 㖠啶 -3- 羧酸甲酯：
Figure 02_image105
在含N -苄基-7-(第三丁基)-1-(二氟甲氧基)-7,8-二氫吡啶并[1,2-a]吲哚-9(6H)-亞胺(270 mg，0.68 mmol)之Ph2 O (15 mL)溶液中，添加甲烷三羧酸三甲酯(259 mg，1.36 mmol)並將反應混合物在微波反應器中於220°C攪拌30分鐘。反應混合物在減壓下濃縮，粗製殘餘物藉由純化正相SiO2 層析(0-50% EtOAc/石油醚)，提供呈淡綠色固體之1-苄基-5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸甲酯(210 mg，59%產率，m/z：523 [M + H]+ 觀測值)。
5-( 第三丁基 )-11-( 二氟甲氧基 )-4- 羥基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吲哚并 [1,2-h][1,7] 㖠啶 -3- 羧酸甲酯：
Figure 02_image107
在含1-苄基-5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸甲酯(150 mg，0.29 mmol)之MeOH (10 mL)溶液中，添加鈀碳(10% wt，500 mg，0.5. mmol)，懸浮液使用真空脫氣並以氫氣掃氣(重複循環2次)，混合物在15 psi氫氣壓下攪拌4小時。反應混合物經過CELITE®過濾，以MeOH (2 x 20 mL)洗滌並在減壓下濃縮，提供呈淡綠色固體之5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸甲酯(85 mg，69%產率，m/z：433 [M + H]+ 觀測值)，其不經純化而使用。
實施例 1 ： 5- 第三丁基 -11-( 二氟甲氧基 )-4- 羥基 -2- 側氧基 -5,6- 二氫 -1H- 吲哚并 [1,2-h][1,7] 㖠啶 -3- 羧酸：
Figure 02_image109
在含5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸甲基酯(97 mg，0.22 mmol)之EtOAc (1.5 mL)溶液中，添加碘化鋰(60 mg，0.45 mmol)，將反應混合物在60°C攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫，並添加EtOAc (20 mL)，分離有機相，以飽和鹽水溶液(15 mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下蒸發，反應混合物藉由逆相HPLC純化，提供呈淡黃色固體之5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸(9.5 mg，10%產率，m/z：419 [M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 14.23 (s, 1H), 13.19 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.55-6.87 (m, 3H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.20-3.19 (m, 1H), 0.72 (s, 9H)。
實施例 2 ： 5-( 第三丁基 )-11-( 二氟甲氧基 )-4- 羥基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吲哚并 [1,2-h][1,7] 㖠啶 -3- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 I)
Figure 02_image111
實施例 3 ： 5-( 第三丁基 )-11-( 二氟甲氧基 )-4- 羥基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吲哚并 [1,2-h][1,7] 㖠啶 -3- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 II)
Figure 02_image113
5-( 第三丁基 )-11-( 二氟甲氧基 )-4- 羥基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吲哚并 [1,2-h][1,7] 㖠啶 -3- 羧酸甲酯：
Figure 02_image115
使用60% MeOH (0.05%異丙基胺)在DAICEL CHIRALCEL OD管柱上藉由SFC (supercritical fluid chromatography，超臨界流體層析)分離130 mg鏡像異構物混合物，提供呈黃色固體之5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸甲酯(單一鏡像異構物I) (較快洗提出的鏡像異構物，40 mg，31%產率，m/z：433 [M+H]+ 觀測值)，及呈黃色固體之5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸甲酯(單一鏡像異構物II) (較慢洗提出的鏡像異構物，35 mg，27%產率，m/z：433 [M+H]+觀測值)。
實施例 2 ： 5-( 第三丁基 )-11-( 二氟甲氧基 )-4- 羥基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吲哚并 [1,2-h][1,7] 㖠啶 -3- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 I) ：
Figure 02_image117
在含5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸甲酯(鏡像異構物I) (40 mg，0.093 mmol)之EtOAc (1.5 mL)溶液中，在N2 下添加碘化鋰(25 mg，0.19 mmol)，將混合物在60°C攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫，以H2 O (10 mL)稀釋並以EtOAc (2 x 10 mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，粗產物藉由逆相HPLC純化，提供呈黃色固體之5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸(鏡像異構物I) (9.2 mg，24%產率，m/z：419 [M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 14.23 (s, 1H), 13.19 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.55-6.87 (m, 3H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.20-3.19 (m, 1H), 0.72 (s, 9H)。
實施例 3 ： 5-( 第三丁基 )-11-( 二氟甲氧基 )-4- 羥基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吲哚并 [1,2-h][1,7] 㖠啶 -3- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 II) ：
Figure 02_image119
在含5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸甲酯(鏡像異構物II) (35 mg，0.081 mmol)之EtOAc (1.5 mL)溶液中，在N2 下添加碘化鋰(22 mg，0.16 mmol)，將混合物在60°C攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫，以H2 O (10 mL)稀釋並以EtOAc (2 x 10 mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗製殘餘物藉由逆相HPLC純化，提供呈黃色固體之5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸(鏡像異構物II) (6.1 mg，18%產率，m/z：419 [M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 14.23 (s, 1H), 13.19 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.55-6.87 (m, 3H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.20-3.19 (m, 1H), 0.72 (s, 9H)。
以類似於5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸之方式，自(E )-3-(溴甲基)-4,4-二甲基-戊-2-烯酸乙酯及適當的吲哚製備下列實施例。
實施例 4 ： 5-( 第三丁基 )-4- 羥基 -11- 甲氧基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吲哚并 [1,2-h][1,7] 㖠啶 -3- 羧酸
Figure 02_image121
m/z：383 [M + H]+ 觀測值。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 14.08 (s, 1H), 13.10 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 6.60-6.58 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 4.76-4.72 (d,J = 14 Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 4H), 3.16-3.15 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 0.71 (s, 9H)。
實施例 5 ： 5-( 第三丁基 )-11- 乙氧基 -4- 羥基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吲哚并 [1,2-h] 㖠啶 -3- 羧酸
Figure 02_image123
m/z：397 [M+H]+ 觀測值。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 16.03 (s, 1H), 14.08 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37-7.06 (m, 2H), 6.56 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.72 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 4.15 (dd,J = 6.8, 2.9 Hz, 2H), 4.05-3.82 (m, 1H), 3.14 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 1.41 (t,J = 6.9 Hz, 3H), 0.69 (s, 9H)。
實施例 6 ： 5-( 第三丁基 )-4- 羥基 -11-(2- 甲氧基乙氧基 )-2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吲哚并 [1,2-h][1,7] 㖠啶 -3- 羧酸
Figure 02_image125
m/z：427 [M+H]+ 觀測值。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 16.04 (s, 1H), 14.07 (s, 1H), 13.05 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47-7.04 (m, 2H), 6.58 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.73 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 4.22 (d,J = 4.6 Hz, 2H), 4.10-3.84 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.15 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 0.70 (s, 9H)。
實施例 7 ： 5-( 第三丁基 )-11-( 二氟甲氧基 )-4- 羥基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吡啶并 [2',1' ： 2,3] 咪唑并 [4,5-h] 喹啉 -3- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 I)
Figure 02_image127
實施例 8 ： 5-( 第三丁基 )-11-( 二氟甲氧基 )-4- 羥基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吡啶并 [2',1' ： 2,3] 咪唑并 [4,5-h] 喹啉 -3- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 II)
Figure 02_image127
8-( 第三丁基 )-4-( 二氟甲氧基 )-8,9- 二氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6(7H)- 酮：
Figure 02_image129
將含3-第三丁基環己酮(6.16 g，40 mmol)、3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(4 g，25 mmol)及碘(634 mg，2.5 mmol)之異丁酸(30 mL)混合物在15 psi氧氣下於110°C攪拌24小時。反應混合物在減壓下濃縮，並添加碳酸氫鈉飽和水溶液以調整至pH 8。混合物以EtOAc (3 x 100 mL)萃取，合併的有機相在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物藉由正相SiO2 層析純化(5-50% EtOAc/石油醚)，提供粗產物。將粗產物進一步藉由逆相HPLC純化，提供呈棕色固體之8-(第三丁基)-4-(二氟甲氧基)-8,9-二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-6(7H)-酮(350 mg，5%產率，m/z：309 [M+H]+ 觀測值)。
N- 苄基 -8-( 第三丁基 )-4-( 二氟甲氧基 )-8,9- 二氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6(7H)- 亞胺：
Figure 02_image131
在含8-(第三丁基)-4-(二氟甲氧基)-8,9-二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-6(7H)-酮 (817 mg，2.65 mmol)、苄胺(0.32 mL，2.91 mmol)及三乙胺(0.96 mL，6.89 mmol)之CH2 Cl2 (10 mL)混合物中，於0°C在氮氣壓下添加氯化鈦(IV)溶液(於CH2 Cl2 中之1M溶液，1.72 mL，1.72 mmol)，將反應混合物溫熱至室溫並攪拌16小時。添加碳酸氫鈉飽和水溶液以調整至pH 8，並過濾混合物。將濾液以CH2 Cl2 (2 x 20 mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(50 mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮，提供呈黃色油狀物之N -苄基-8-(第三丁基)-4-(二氟甲氧基)-8,9-二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-6(7H)-亞胺(1.03 g，>100%產率，m/z：398 [M + H]+ 觀測值)。
1- 苄基 -5-( 第三丁基 )-11-( 二氟甲氧基 )-4- 羥基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吡啶并 [2',1' ： 2,3] 咪唑并 [4,5-h] 喹啉 -3- 羧酸甲酯：
Figure 02_image133
將含N -苄基-8-(第三丁基)-4-(二氟甲氧基)-8,9-二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-6(7H)-亞胺(1.03 g，2.59 mmol)之Ph2 O (5 mL)及甲烷三羧酸三甲酯(986 mg，5.19 mmol)的混合物使用真空脫氣並以氮氣掃氣(重複循環3次)，將混合物在微波反應器中於220°C攪拌15分鐘。反應混合物在減壓下濃縮，粗產物藉由正相SiO2 層析純化(5-30% EtOAc/石油醚)，提供呈黃色固體之1-苄基-5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸甲酯(600 mg，44%產率，m/z：524 [M + H]+ 觀測值)。
5-( 第三丁基 )-11-( 二氟甲氧基 )-4- 羥基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吡啶并 [2',1' ： 2,3] 咪唑并 [4,5-h] 喹啉 -3- 羧酸甲酯：
Figure 02_image135
將含1-苄基-5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸甲酯(600 mg，1.15 mmol)之三氟乙酸(20 mL)溶液使用真空脫氣並以氮氣掃氣(重複循環3次)，將混合物在100°C攪拌24小時。反應混合物在減壓下濃縮，添加碳酸氫鈉飽和水溶液調整至pH 8，並將反應混合物以EtOAc (2 x 50 mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗產物藉由正相SiO2 層析純化(5-80% EtOAc/石油醚)，提供呈黃色固體之5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸甲酯(115 mg，23%產率，434 [M + H]+ 觀測值)。
使用40% MeOH (0.1% NH4 OH改質劑)在DAICEL CHIRALPAK AD-H管柱上，藉由SFC (超臨界流體層析)分離110 mg鏡像異構物混合物，提供呈黃色固體之5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸甲酯(單一鏡像異構物I) (較快洗提出之鏡像異構物，45 mg，41%產率，m/z：434 [M+H]+觀測值)及呈黃色固體之5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸甲酯(單一鏡像異構物II) (較慢洗提出之鏡像異構物，46 mg，42%產率，m/z：434 [M+H]+觀測值)。
實施例 7 ： 5-( 第三丁基 )-11-( 二氟甲氧基 )-4- 羥基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吡啶并 [2',1' ： 2,3] 咪唑并 [4,5-h] 喹啉 -3- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 I) ：
Figure 02_image137
在含5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸甲酯(鏡像異構物I) (45 mg，0.105 mmol)之EtOAc (2 mL)溶液中，在氮氣壓下添加碘化鋰(14 mg，0.105 mmol)，將混合物在60°C攪拌4小時。將反應冷卻至室溫，添加H2 O (10 mL)並以EtOAc (2 x 10 mL)萃取混合物，合併的有機相以飽和鹽水溶液(10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。反應混合物藉由逆相HPLC純化，提供呈黃色固體之5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸(鏡像異構物I) (6.1 mg，14%產率，m/z：420 [M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, CD3 CN)：δ 15.65 (s, 1H), 14.18 (s, 1H), 8.10-8.09 (d,J = 6 Hz, 1H), 7.87-7.49 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 1H), 0.80 (s, 9H)。
實施例 8 ： 5-( 第三丁基 )-11-( 二氟甲氧基 )-4- 羥基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吡啶并 [2',1' ： 2,3] 咪唑并 [4,5-h] 喹啉 -3- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 II) ：
Figure 02_image139
在含5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸甲酯(鏡像異構物II) (41 mg，0.095 mmol)之EtOAc (2 mL)溶液中，在氮氣壓下添加碘化鋰(13 mg，0.095 mmol)，將混合物在60°C攪拌4小時。將燒瓶之內容物冷卻至室溫，添加H2 O (10 mL)並將混合物以EtOAc (2 x 10 mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。反應混合物藉由逆相HPLC純化，提供呈黃色固體之5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸(鏡像異構物II) (7.8 mg，20%產率，m/z：420 [M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, CD3 CN)：δ 15.65 (s, 1H), 14.18 (s, 1H), 8.10-8.09 (d,J = 6 Hz, 1H), 7.87-7.49 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 1H), 0.80 (s, 9H)。
實施例 9 ： 6-( 第三丁基 )-12-( 二氟甲氧基 )-7- 羥基 -9- 側氧基 -1,2,3,4,5,6,9,10- 八氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸
Figure 02_image141
8-( 二氟甲氧基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧環戊硼烷 -2- 基 ) 喹啉：
Figure 02_image143
將含5-溴-8-(二氟甲氧基)喹啉(10 g，36.5 mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(bis(pinacolato)diboron) (27.6 g，72.9 mmol)及乙酸鉀(10.7 g，72.9 mmol)之1,4-二㗁烷(150 mL)混合物使用氮氣脫氣1小時，添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (1.54 g，2.18 mmol)，將混合物使用氮氣進一步脫氣15分鐘，然後加熱至120°C 6小時。將反應混合物冷卻至室溫並以EtOAc (100 mL)稀釋，然後將混合物經過CELITE®過濾，並以EtOAc (100 mL)洗滌，添加水(300mL)至濾液並攪拌30分鐘。分離後，水層以EtOAc (120 mL)萃取，合併的有機相在真空下濃縮，將粗產物固體以正戊烷(250 mL)研製並過濾收集所產生之固體，提供呈棕色固體之8-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)喹啉(9 g，77%產率，m/z：322 [M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 9.17 (m, 1H), 8.97 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.56-7.42 (m, 2H), 7.32- 6.92 (m, 1H), 1.42 (s, 12H)。
(Z)-3-((8-(1- 氟乙氧基 ) 喹啉 -5- 基 ) 甲基 )-4,4- 二甲基戊 -2- 烯酸乙酯：
Figure 02_image145
在含8-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)喹啉(9 g，28 mmol)之乾甲苯(125 mL)溶液中，添加碳酸鉀(34.8 g，252 mmol)，將反應混合物以氮氣脫氣1小時。添加乙基-(Z )-3-(溴甲基)-4,4-二甲基戊-2-烯酸酯(7.64 g，30.8 mmol)及Pd2 (dba)3 (5.7 g，1.96 mol)，並將混合物使用氮氣進一步脫氣30分鐘。將反應加熱至110°C 16小時。將反應混合物冷卻至室溫並添加水(100 mL)。雙相混合物經過CELITE®過濾，並以EtOAc (2 x 250 mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(50 mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮。粗產物藉由正相SiO2 層析純化(0-30% EtOAc/己烷)，提供呈棕色漿狀之(Z )-3-((8-(1-氟乙氧基)喹啉-5-基)甲基)-4,4-二甲基戊-2-烯酸乙酯(6.1 g，60%產率，m/z：364 [M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 9.00 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.56-8.43 (m, 1H), 7.54 (dd,J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.21-6.78 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.01 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 1.17-1.10 (m, 12H)。
3-((8-( 二氟甲氧基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -5- 基 ) 甲基 )-4,4- 二甲基戊酸乙酯：
Figure 02_image147
於高壓釜反應器中，在含(Z )-3-((8-(二氟甲氧基)喹啉-5-基)甲基)-4,4-二甲基戊-2-烯酸乙酯(12 g，33 mmol)及乙醇(250 mL)混合物中，添加鈀碳(20%於碳上，7 g，13 mmol)。抽真空後，施以250 psi氫氣壓並將混合物加熱至60o C 16小時。將混合物冷卻至室溫，經過CELITE®過濾，以EtOH (2 x 50 mL)洗滌並在減壓下濃縮，將所獲得之殘餘物溶於EtOH (250 mL)，並添加一些新鮮的鈀碳(20%於碳上，14 g，26 mmol)。抽真空後，施以380 psi氫氣壓並將混合物加熱至60o C 98小時。反應混合物經過CELITE®過濾，以EtOH (2 x 50 mL)洗滌並在減壓下濃縮。將粗產油狀物藉由正相SiO2 層析純化(20-35% EtOAc/己烷)，提供呈淡黃色漿狀物之3-((8-(二氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)甲基)-4,4-二甲基戊酸乙酯(10 g，82%產率，m/z：370 [M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 6.74 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.60- 6.16 (m, 2H), 3.94-3.73 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.86 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.34-2.07 (m, 4H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.11 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H)。
3-((8-( 二氟甲氧基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -5- 基 ) 甲基 )-4,4- 二甲基戊酸：
Figure 02_image149
在含3-((8-(二氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)甲基)-4,4-二甲基戊酸乙酯(10 g，27.1 mmol)之MeOH (100 mL)溶液中，添加1N氫氧化鈉水溶液(136 mL，136 mmol)並將混合物加熱至65o C 3小時。在減壓下蒸餾除去溶劑並將所獲得之殘餘物使用2N HCl水溶液酸化至pH。然後將混合物以EtOAc (100 mL)萃取，以水(60 mL)洗滌，以飽和鹽水溶液(50 mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥並在真空下濃縮。粗產物固體以正戊烷(20 mL)研製，並過濾收集固體，提供呈米白色固體之3-((8-(二氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)甲基)-4,4-二甲基戊酸(7.7 g，85%產率，m/z：342 [M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 6.71 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.56-6.12 (m, 2H), 3.32-3.14 (m, 2H), 2.86 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.31 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.13 (d,J = 13.8 Hz, 3H), 2.01-1.81 (m, 2H), 0.97 (s, 9H)。
9-( 第三丁基 )-5-( 二氟甲氧基 )-1,3,4,8,9,10- 六氫苯并 [f] 喹啉 -7(2H)- 酮：
Figure 02_image151
在攪拌中之3-[[8-(二氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]甲基]-4,4-二甲基-戊酸(400 mg，1.17 mmol)之乾CH2 Cl2 (15 mL)溶液中，於0o C逐滴添加亞硫醯氯(0.21 mL，2.93 mmol)，於0o C將黃色溶液攪拌1小時，在減壓下去除溶劑，所產生之粗製油狀物以甲苯(20 mL)稀釋並在減壓下濃縮(循環重複2次)，提供橘色泡沫狀物。然後將醯氯溶於乾CH2 Cl2 (15 mL)，冷卻至0o C，並以BF3 .OEt2 (0.37 mL，2.93 mmol)處理，將亮紅色混合物溫熱至室溫超過30分鐘。然後將反應於40o C加熱18小時。將混合物冷卻至室溫，以CH2 Cl2 (15 mL)稀釋並以H2 O (15 mL)終止反應，水相以CH2 Cl2 (3 x 15 mL)萃取，合併的有機相在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空下濃縮。粗產物固體藉由正相SiO2 層析(20-40% EtOAc/己烷)純化，提供呈黃色固體之9-(第三丁基)-5-(二氟甲氧基)-1,3,4,8,9,10-六氫苯并[f]喹啉-7(2H)-酮 (150 mg，40%產率，m/z：324 [M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 7.57 (s, 1H), 6.50 (t,J = 74.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.48-3.27 (m, 2H), 2.90 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 2.79-2.61 (m, 3H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.22 (t,J = 15.0 Hz, 1H), 2.10-1.89 (m, 2H), 1.83 (t,J = 13.1 Hz, 1H), 0.98 (s, 9H)。
N- 苄基 -9-( 第三丁基 )-5-( 二氟甲氧基 )-1,3,4,8,9,10- 六氫苯并 [f] 喹啉 -7(2H)- 亞胺：
Figure 02_image153
將異丙醇鈦(IV) (1.0 mL，3.6 mmol)添加至在微波小瓶中的9-(第三丁基)-5-(二氟甲氧基)-1,3,4,8,9,10-六氫苯并[f]喹啉-7(2H)-酮(310 mg，0.96 mmol)及苄胺(260 µL，2.4 mmol)之THF (2 mL)懸浮液中，在微波反應器中將混合物加熱至95°C 30分鐘。將反應冷卻至室溫，以水(10 mL)終止反應，並以CH2 Cl2 (20 mL)稀釋，分離二層，並將水層以額外之CH2 Cl2 (2 x 20 mL)萃取，合併的有機相經過CELITE®過濾，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮，提供N -苄基-9-(第三丁基)-5-(二氟甲氧基)-1,3,4,8,9,10-六氫苯并[f]喹啉-7(2H)-亞胺(412 mg，100%產率，m/z：413 [M+H]+ 觀測值)，其不經進一步純化而使用。
10- 苄基 -6-( 第三丁基 )-12-( 二氟甲氧基 )-7- 羥基 -9- 側氧基 1,2,3,4,5,6,6a,9,10,10a- 十氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸甲酯：
Figure 02_image155
將含N -苄基-9-(第三丁基)-5-(二氟甲氧基)-1,3,4,8,9,10-六氫苯并[f]喹啉-7(2H)-亞胺(412 mg，0.96 mmol)及甲烷三羧酸三甲酯(548 mg，2.88 mmol)之二甘醇二甲醚(5 mL)混合物在微波反應器中於185o C加熱1小時。然後將粗反應物以EtOAc (10 mL)稀釋，以H2 O (3 x 15 mL)洗滌，並以飽和鹽水溶液(10 mL)洗滌，合併的有機相在無水硫酸鹽上乾燥，過濾並在真空中濃縮，粗產物藉由正相SiO2 層析純化(25-50% EtOAc/己烷洗提)，提供呈淡黃色固體之10-苄基-6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-7-羥基-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,6a,9,10,10a-十氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸甲酯(248 mg，45%產率，m/z：541 [M+H]+ 觀測值)。
6-( 第三丁基 )-12-( 二氟甲氧基 )-7- 羥基 -9- 側氧基 -1,2,3,4,5,6,6a,9,10,10a- 十氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸甲酯：
Figure 02_image157
將含10-苄基-6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-7-羥基-9-側氧基1,2,3,4,5,6,6a,9,10,10a-十氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸甲酯(75 mg，0.14 mmol)及及碳載氫氧化鈀(30 wt.%，45 mg，0.04 mmol)混合物溶於甲醇(3 mL)，將混合物以氫氣掃氣，並將反應在氫氣壓下於室溫攪拌24小時，反應混合物經過CELITE®過濾，並在真空下移除溶劑，提供呈黃色固體之6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-7-羥基-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,6a,9,10,10a-十氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸甲酯，其不經進一步純化而使用於下一步驟(53 mg，85%產率，m/z：451[M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 13.86 (s, 1H), 11.70 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.12 (t,J = 72 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.46-3.29 (m, 2H), 3.15 (dd,J = 17 Hz, 1H), 3.06 (d,J = 7 Hz, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.57 (dd,J = 17, 7 Hz, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 0.77 (s, 9H)。
實施例 9 ： 6-( 第三丁基 )-12-( 二氟甲氧基 )-7- 羥基 -9- 側氧基 -1,2,3,4,5,6,9,10- 八氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸：
Figure 02_image159
將含6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-7-羥基-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,6a,9,10,10a-十氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸甲酯(27 mg，0.06 mmol)及碘化鋰(16 mg，0.12 mmol)之無水EtOAc (4 mL)混合物於60o C加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，並以EtOAc (10 mL)稀釋，以H2 O (15 mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空下濃縮，粗產物固體藉由逆相HPLC純化成呈黃色固體之6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-7-羥基-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸(23 mg，89%, m/z：435 [M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 13.85 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.52 (t,J = 72 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.36 (t,J = 8 Hz, 1H), 3.2 (d,J = 16 Hz, 1H), 3.07 (d,J = 8 Hz, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.60 (dd,J = 16, 8 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.97 (m, 1H), 0.76 (s, 9H)。
實施例 10 ： 5-( 第三丁基 )-11-( 二氟甲氧基 )-2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吡啶并 [2',1' ： 2,3] 咪唑并 [4,5-h] 喹啉 -3- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 I)
Figure 02_image161
實施例 11 ： 5-( 第三丁基 )-11-( 二氟甲氧基 )-2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吡啶并 [2',1' ： 2,3] 咪唑并 [4,5-h] 喹啉 -3- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 II)
Figure 02_image161
5-( 第三丁基 )-11-( 二氟甲氧基 )-2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吡啶并 [2',1' ： 2,3] 咪唑并 [4,5-h] 喹啉 -3- 羧酸甲酯 ：
Figure 02_image163
將含1-苄基-5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸甲酯(350 mg，0.69 mmol)之TFA (10 mL)混合物在N2 下於100°C攪拌16小時，將混合物冷卻至室溫並於真空中濃縮，殘餘物以碳酸氫鈉飽和水溶液(50 mL)稀釋，並將混合物以EtOAc (3 x 40 mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，殘餘物在室溫以乙酸乙酯(10 mL)研製10分鐘，然後將混合物過濾，並將濾餅於真空中乾燥，獲得呈黃色固體之5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸甲酯(150 mg，51%產率，m/z：418 [M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, MeOD)：δ 8.29-8.25 (m, 2H), 7.56-7.19 (t,J = 74 Hz, 1H), 7.13-7.11 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.04-7.00 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.59-3.54 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 3.00-2.98 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 0.81 (s, 9H)。
在DAICEL CHIRALPAK AD管柱上使用60% MeOH (0.1% NH4 OH改質劑)，藉由SFC (超臨界流體層析)分離160 mg 5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸甲酯，提供呈黃色固體之5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸甲酯(單一鏡像異構物I) (較快洗提出之鏡像異構物，75 mg，46%產率，m/z：418 [M+H]+ 觀測值)及呈黃色固體之5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸甲酯(單一鏡像異構物II) (較慢洗提出之鏡像異構物70 mg，43%產率，m/z：418 [M+H]+ 觀測值)。
實施例 10 ： 5-( 第三丁基 )-11-( 二氟甲氧基 )-2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吡啶并 [2',1' ： 2,3] 咪唑并 [4,5-h] 喹啉 -3- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 I)
Figure 02_image165
在含5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸甲酯(鏡像異構物I) (75 mg，0.18 mmol)之THF/MeOH/H2 O (3：1：1, 5 mL)混合物中，在N2 下添加一部分的氫氧化鋰單水合物(38 mg，0.90 mmol)，將混合物在N2 下於室溫攪拌12小時。添加1N HCl至溶液以調整至pH 5，並將反應以EtOAc (3 x 20 mL) 萃取，合併的有機層以飽和鹽水溶液(50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，殘餘物藉由逆相HPLC純化，獲得呈黃色固體之5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸(47 mg，62%產率，m/z：404 [M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 15.01 (s, 1 H), 13.54 (s, 1 H), 8.52-8.50 (d,J = 6.4 Hz, 1 H), 8.27(s, 1 H), 8.25-7.88 (t,J = 74.8 Hz, 1 H), 7.15-7.13 (d,J = 7.2 Hz, 1 H), 7.06-7.03 (t,J = 7.2 Hz, 1 H), 3.63-3.59 (d,J = 17.6 Hz, 1 H), 3.27-3.20 (dd,J = 8.4 Hz,J = 17.6 Hz, 1 H), 3.09-3.07 (d,J = 4.4 Hz, 1 H), 0.73 (s, 9 H)。
實施例 11 ： 5-( 第三丁基 )-11-( 二氟甲氧基 )-2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吡啶并 [2',1' ： 2,3] 咪唑并 [4,5-h] 喹啉 -3- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 II)
Figure 02_image165
在含5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-2-側氧基-1,2,5,6- 四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸甲酯(鏡像異構物II) (70 mg，0.18 mmol)之THF/MeOH/H2 O (3：1：1，5 mL)混合物中，在N2 下添加一部分的氫氧化鋰單水合物(35 mg，0.84 mmol)，將混合物在N2 下於室溫攪拌12小時，添加1N HCl至溶液以調整至pH 5，並將反應以EtOAc (3 x 20 mL)萃取，合併的有機層以飽和鹽水溶液(50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，殘餘物藉由逆相HPLC純化，獲得呈黃色固體之5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸(39 mg，55%產率，m/z：404 [M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 15.01 (s, 1 H), 13.54 (s, 1 H), 8.52-8.50 (d,J = 6.4 Hz, 1 H), 8.27(s, 1 H), 8.25-7.88 (t,J = 74.8 Hz, 1 H), 7.15-7.13 (d,J = 7.2 Hz, 1 H), 7.06-7.03 (t,J = 7.2 Hz, 1 H), 3.63-3.59 (d,J = 17.6 Hz, 1 H), 3.27-3.20 (dd,J = 8.4 Hz,J = 17.6 Hz, 1 H), 3.09-3.07 (d,J = 4.4 Hz, 1 H), 0.73 (s, 9 H)。
以類似於5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸之方式，自適當的2-胺基吡啶及環己酮製備下列實施例。
實施例 12 ： 11-( 二氟甲氧基 )-5- 異丙基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吡啶并 [2',1' ： 2,3] 咪唑并 [4,5-h] 喹啉 -3- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 I)
Figure 02_image167
m/z：390 [M+H]+ 觀測值。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 14.91 (s, 1H), 13.64 (s, 1H), 8.46-8.44 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29-7.92 (t,J = 74.8 Hz, 1H), 7.17-7.15 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.07-7.03 (t,J = 7.2 Hz, 1H),  3.43-3.38 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.17-3.15 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H), 0.85-0.84 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.73-0.71 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。
實施例 13 ： 11-( 二氟甲氧基 )-5- 異丙基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吡啶并 [2',1' ： 2,3] 咪唑并 [4,5-h] 喹啉 -3- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 II)
Figure 02_image167
m/z：390 [M+H]+ 觀測值。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 14.91 (s, 1H), 13.64 (s, 1H), 8.46-8.44 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29-7.92 (t,J = 74.8 Hz, 1H), 7.17-7.15 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.07-7.03 (t,J = 7.2 Hz, 1H),  3.43-3.38 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.17-3.15 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H), 0.85-0.84 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.73-0.71 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。
實施例 14 ： 5-( 第三丁基 )-11- 甲氧基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吡啶并 [2',1' ： 2,3] 咪唑并 [4,5-h] 喹啉 -3- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 I)
Figure 02_image169
m/z：368 [M+H]+ 觀測值。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 8.22-8.20 (m, 2H), 6.98-6.96 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 6.75-6.73 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.56-3.52 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 3.03-3.01 (d,J = 8 Hz, 1H), 0.71 (s, 9H)。
實施例 15 ： 5-( 第三丁基 )-11- 甲氧基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吡啶并 [2',1' ： 2,3] 咪唑并 [4,5-h] 喹啉 -3- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 II)
Figure 02_image169
m/z：368 [M+H]+ 觀測值。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 8.22-8.20 (m, 2H), 6.98-6.96 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 6.75-6.73 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.56-3.52 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 3.03-3.01 (d,J = 8 Hz, 1H), 0.71 (s, 9H)。
實施例 16 ： 5- 異丙基 -11- 甲氧基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吡啶并 [2',1' ： 2,3] 咪唑并 [4,5-h] 喹啉 -3- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 I)
Figure 02_image171
m/z：354 [M+H]+ 觀測值。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 8.23 (s, 1H), 8.15 - 8.13 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.94 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 - 6.74 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H) 3.31 - 3.17 (m, 2H), 3.10 - 3.09 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 0.83 - 0.81 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.71 - 0.69 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。
實施例 17 ： 5- 異丙基 -11- 甲氧基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吡啶并 [2',1' ： 2,3] 咪唑并 [4,5-h] 喹啉 -3- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 II)
Figure 02_image171
m/z：354 [M+H]+ 觀測值。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 8.23 (s, 1H), 8.15 - 8.13 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.94 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 - 6.74 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H) 3.31 - 3.17 (m, 2H), 3.10 - 3.09 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 0.83 - 0.81 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.71 - 0.69 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。
實施例 18 ： 5-( 第三丁基 )-10,11- 二甲氧基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吡啶并 [2',1' ： 2,3] 咪唑并 [4,5-h] 喹啉 -3- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 I)
Figure 02_image173
m/z：398 [M+H]+ 觀測值。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 15.15 (s, 1H), 8.38-8.36 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.12-7.10 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.56-3.52 (d,J = 17.6 Hz, 2H), 3.20-3.13 (m, 1H), 3.03-3.01 (d,J = 8 Hz, 1H), 0.72 (s, 9H)。
實施例 19 ： 5-( 第三丁基 )-10,11- 二甲氧基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吡啶并 [2',1' ： 2,3] 咪唑并 [4,5-h] 喹啉 -3- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 II)
Figure 02_image175
m/z：398 [M+H]+ 觀測值。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 15.15 (s, 1H), 8.38-8.36 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.12-7.10 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.56-3.52 (d,J = 17.6 Hz, 2H), 3.20-3.13 (m, 1H), 3.03-3.01 (d,J = 8 Hz, 1H), 0.72 (s, 9H)。
實施例 20 ： 11-( 二氟甲氧基 )-6- 異丙基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吡啶并 [2',1' ： 2,3] 咪唑并 [4,5-h] 喹啉 -3- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 I)
Figure 02_image177
m/z：390 [M+H]+ 觀測值。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 15.25 (s, 1H), 13.73 (s, 1H), 8.47-8.45 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21-7.82 (t,J = 74.8 Hz, 1H), 7.16-7.14 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.04-7.00 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 3.41-3.38 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 0.84-0.82 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。
實施例 21 ： 11-( 二氟甲氧基 )-6- 異丙基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吡啶并 [2',1' ： 2,3] 咪唑并 [4,5-h] 喹啉 -3- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 II)
Figure 02_image177
m/z：390 [M+H]+ 觀測值。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 15.25 (s, 1H), 13.73 (s, 1H), 8.47-8.45 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21-7.82 (t,J = 74.8 Hz, 1H), 7.16-7.14 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.04-7.00 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 3.41-3.38 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 0.84-0.82 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。
實施例 22 ： 5-( 第三丁基 )-10,11- 二甲氧基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吡啶并 [2',1' ： 2,3] 咪唑并 [4,5-h] 喹啉 -3- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 I)
Figure 02_image179
實施例 23 ： 5-( 第三丁基 )-10,11- 二甲氧基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吡啶并 [2',1' ： 2,3] 咪唑并 [4,5-h] 喹啉 -3- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 II)
Figure 02_image179
8-( 第三丁基 )-3,4- 二甲氧基 -8,9- 二氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6(7H)- 酮：
Figure 02_image181
將含3,4-二甲氧基吡啶-2-胺(0.5 g，3.24 mmol)、3-第三丁基環己酮(1.0 g，6.5 mmol)及I2 (0.08 g，0.32 mmol)之i -PrCO2 H (5 mL)混合物在O2 (15 Psi)下於110°C攪拌16小時，混合物以碳酸氫鈉飽和水溶液鹼化以調整至pH 8，合併以相同規模進行的6批次之混合物，並以EtOAc (3 x 300 mL)萃取，合併的有機相在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮，殘餘物藉由正相SiO2 層析純化(10%-100% EtOAc/石油醚)，提供粗產物。殘餘物進一步藉由逆相HPLC純化，獲得呈棕色固體之8-(第三丁基)-3,4-二甲氧基-8,9-二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-6(7H)-酮(0.52 g，7.5%產率，m/z：303 [M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 7.66-7.64 (d,J = 7.6 Hz, 1 H), 6.82-6.80 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.03-3.01 (dd,J = 4.4 Hz,J = 15.6 Hz, 1H), 2.84-2.73 (m, 2H), 2.53-2.45(m, 1H), 2.29-2.22(m, 1H), 1.05 (s, 9H)。
N-(8-( 第三丁基 )-3,4- 二甲氧基 -8,9- 二氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6(7H)- 亞基 ) 甲胺：
Figure 02_image183
在含8-第三丁基-3,4-二甲氧基-8,9-二氫-7H-吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-6-酮(320 mg，1.06 mmol)及甲胺(於THF中之2M溶液，5.3 mL，10.6 mmol)之THF (6 mL)混合物中，在N2 下於30分鐘期間添加異丙醇鈦(IV) (16 mL，1.6 mmol)之CH2 Cl2 (1 mL)溶液，在N2 下反應混合物在室溫攪拌12小時，將混合物倒入冰水(10 mL)中，並過濾，將濾液以EtOAc (2 x 30 mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(30 mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮，提供呈黃色固體之N -(8-(第三丁基)-3,4-二甲氧基-8,9-二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-6(7H)-亞基)甲胺(400 mg，>100%產率，m/z：316 [M+H]+ 觀測值)，其不經進一步純化而使用。
5-( 第三丁基 )-10,11- 二甲氧基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吡啶并 [2',1' ： 2,3] 咪唑并 [4,5-h] 喹啉 -3- 羧酸甲酯：
Figure 02_image185
將含N -(8-(第三丁基)-3,4-二甲氧基-8,9-二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-6(7H)-亞基)甲胺(400 mg，1.27 mmol)及2-(甲氧基亞甲基)丙二酸二甲酯(663 mg，3.8 mmol)之二苯基醚(4 mL)混合物在在微波反應器中於220°C攪拌20分鐘，將混合物冷卻並藉由正相SiO2 層析直接純化(20-100% EtOAc/石油醚；然後是0-20% MeOH/CH2 Cl2 )。殘餘物進一步藉由逆相HPLC純化，獲得呈黃色固體之5-(第三丁基)-10,11-二甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸甲酯(50 mg，11%產率，2個步驟期間)。
使用35% IPA (0.1% NH4 OH改質劑)在DAICEL CHIRALPAK AD-H管柱上，藉由SFC (超臨界流體層析)分離50 mg消旋物，提供呈黃色固體之5-(第三丁基)-10,11-二甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸甲基酯(單一鏡像異構物I) (較快洗提出之鏡像異構物，17 mg，34%產率)及呈黃色固體之5-(第三丁基)-10,11-二甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸甲酯(單一鏡像異構物II) (較慢洗提出之鏡像異構物，17 mg，34%產率)。
實施例 22 ： 5-( 第三丁基 )-10,11- 二甲氧基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吡啶并 [2',1' ： 2,3] 咪唑并 [4,5-h] 喹啉 -3- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 I)
Figure 02_image187
在含5-(第三丁基)-10,11-二甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸甲酯(單一鏡像異構物I) (17 mg，0.04 mmol)之H2 O/THF/MeOH (1：1：1, 1.5 mL)混合物中，一次性添加氫氧化鋰水合物(16 mg，386 umol)，將混合物在室溫攪拌1小時。將混合物以1N HCl水溶液酸化至pH=2，並以EtOAc (2 x 10 mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC純化，提供呈黃色固體之5-(第三丁基)-10,11-二甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸(10 mg，62%產率)，m/z：412 [M+H]+ 觀測值。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 14.90 ( br s, 1H), 8.43 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.15 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.37 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.54 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 3.18 (dd,J = 8 Hz,J = 17.2 Hz, 1H), 3.04 (d,J = 8 Hz, 1H), 0.65 (s, 9H)。
實施例 23 ： 5-( 第三丁基 )-10,11- 二甲氧基 -1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫吡啶并 [2',1' ： 2,3] 咪唑并 [4,5-h] 喹啉 -3- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 II)
Figure 02_image187
在含5-(第三丁基)-10,11-二甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸甲酯(單一鏡像異構物II) (17 mg，0.04 mmol)之H2 O/THF/MeOH (1：1：1, 1.5 mL)混合物中，一次性添加氫氧化鋰水合物(16 mg，386 umol)，將混合物在室溫攪拌1小時。將混合物以1N HCl水溶液酸化至pH=2，並以EtOAc (2 x 10 mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC純化，提供呈黃色固體之5-(第三丁基)-10,11-二甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸(8.9 mg，53%產率)，m/z：412 [M+H]+ 觀測值。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 14.90 ( br s, 1H), 8.43 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.15 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.37 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.54 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 3.18 (dd,J = 8 Hz,J = 17.2 Hz, 1H), 3.04 (d,J = 8 Hz, 1H), 0.65 (s, 9H)。
實施例 24 ： 5-( 第三丁基 )-4- 羥基 -11- 甲氧基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-h][1,7] 㖠啶 -3- 羧酸
Figure 02_image189
4-( 苄氧基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑：
Figure 02_image191
在含1H-苯并[d]咪唑-4-醇(40 g，298 mmol)及苄基醇(38 mL，363 mmol)之THF (800 mL)混合物中，在室溫於N2 下，一次性添加PPh3 (95.4 g，363 mmol)及DEAD (66 mL，363 mmol)，將混合物在室溫攪拌12小時。在混合物中添加H2 O (1 L)並以EtOAc (2 x 500 mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(1 L)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，殘餘物藉由正相SiO2 層析純化(20-50% EtOAc/石油醚)，提供一粗產物，將其進一步以EtOAc (100 mL)研製，過濾混合物，並將濾餅於真空中乾燥，提供呈白色固體之4-(苄氧基)-1H-苯并[d]咪唑(100 g，73%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 7.91 (s, 1H), 7.47-7.46 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.37-7.30 (m, 4 H), 7.18 (d, 1H), 6.81-6.80 (d,J = 8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H)。
(E)-3-((4-( 苄氧基 )-1H- 苯并 [d]imidazol-1- 基 ) 甲基 )-4,4- 二甲 基 戊 -2- 烯酸乙酯：
Figure 02_image193
在含4-(苄氧基)-1H-苯并[d]咪唑(25 g，111 mmol)之DMF (200 mL)混合物中，在室溫於N2 下，一次性添加Cs2 CO3 (72.6 g，223 mmol)，將混合物在室溫攪拌30分鐘，然後添加(E )-3-(溴甲基)-4,4-二甲基-戊-2-烯酸乙酯(27.8 g，112 mmol)，並將混合物加熱至50°C 2.5小時。反應混合物與以相同規模進行之其他批次合併，添加水(1 L)並將混合物以EtOAc (2 x 400 mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(500 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，殘餘物藉由正相SiO2 層析(5-50% EtOAc/石油醚)純化，提供呈黃色油狀物之(E )-3-((4-(苄氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4,4-二甲基戊-2-烯酸乙酯(18 g，45.9 mmol，21%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 8.07 (s, 1H), 7.55-7.53 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.17-7.15 (t,J = 4 Hz, 1H), 6.91-6.89 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.78-6.76 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.09-4.03 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 3.08 (s, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.21-1.18 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。
3-((4- 羥基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 甲基 )-4,4- 二甲基戊酸乙酯：
Figure 02_image195
在含(E )-3-((4-(苄氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4,4-二甲基戊-2-烯酸乙酯(15 g，38.2 mmol)之MeOH (200 mL)溶液中，在氮氣壓下添加鈀碳(10%於碳上，5 g，5 mmol)，將懸浮液在真空下脫氣/氫氣掃氣循環(3次)，混合物在氫氣壓(50 Psi)下於50°C攪拌16小時。混合物經過CELITE®過濾並將濾餅以MeOH (3 x 150 mL)洗滌，濾液在減壓下蒸發，殘餘物藉由正相SiO2 層析純化(20%至50% EtOAc/石油醚)，提供呈黃色固體之3-((4-羥基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4,4-二甲基戊酸乙酯(6 g，20 mmol，52%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 11.32-11.07 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.25-7.21 (t,J = 8 Hz, 1H), 6.95-6.93 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.84-6.82 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.38-4.35 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.77 (s, 2 H), 2.53-2.52 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.17-2.16 (m, 1H), 1.06-1.00 (m, 12H)。
3-((4- 甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 甲基 )-4,4- 二甲 基 戊酸 乙 酯：
Figure 02_image197
將3-((4-羥基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4,4-二甲基戊酸乙酯(2.5 g，8.2 mmol)溶於THF (75 mL)，並添加MeOH (3.3 mL，82 mmol)，之後添加PPh3 (6.5 g，24.6 mmol)、DIAD (3.2 mL，16.4 mmol)，將混合物在室溫攪拌1小時。添加額外的PPh3 (6.5 g，24.6 mmol)及DIAD (3.2 mL，16.4 mmol)並將混合物在室溫攪拌15小時。反應於真空中濃縮，粗製殘餘物以EtOAc/石油醚(1：2，100 mL)研製，過濾混合物。並將濾液在減壓下濃縮，殘餘物藉由正相SiO2 層析純化(30%至100% EtOAc/石油醚)，提供呈黃色油狀物之3-((4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4,4-二甲基戊酸乙酯(2.9 g，>100%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 7.85 (s, 1H), 7.25-7.21 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.04-7.02 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.70-6.69 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.37-4.33 (dd,J = 3.6 Hz,J = 14.4 Hz, 1H), 4.03-4.00 (m, 4H), 3.82-3.80 (m, 2H), 2.54-2.52 (m, 1H), 2.42-2.37 (dd,J = 5.2 Hz,J =16.4 Hz, 1H), 2.16-2.10 (dd,J = 6.4 Hz,J = 16 Hz, 1H), 1.07-1.01 (m, 12H)。
2-( 第三丁基 )-6- 甲氧基 -2,3- 二氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -4(1H)- 酮 ：
Figure 02_image199
在含3-((4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4,4-二甲基戊酸乙酯(2.4 g，7.5 mmol)之THF (100 mL)溶液中，於-70o C在5分中期間添加LDA (於THF中之2M溶液，7.9 mL)，在3小時期間使溫度達到-10°C。以氯化銨飽和水溶液(100 mL)終止反應，並以EtOAc (3 x 50 mL)萃取，合併的有機相以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，殘餘物以EtOAc/石油醚(1：4，15 mL)研製並過濾，將濾餅在真空中乾燥，提供呈黃色固體之2-(第三丁基)-6-甲氧基-2,3-二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-4(1H)-酮(1.2 g，58%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 7.38-7.34 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.02-7.00 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.78-6.73 (d,J = 8 Hz, 1H), 4.49-4.44 (dd,J = 4.4 Hz,J = 12.4 Hz, 1H), 4.05-3.97 (m, 4H), 3.02-2.98 (dd,J = 2.4 Hz,J = 13.6 Hz, 1H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.40-2.35 (m, 1H), 1.09 (s, 9H)。
N-(2-( 第三丁基 )-6- 甲氧基 -2,3- 二氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -4(1H)- 亞基 )-1- 苯基 甲胺 ：
Figure 02_image201
在含2-(第三丁基)-6-甲氧基-2,3-二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-4(1H)-酮(1 g，3.7 mmol)及苄基胺(0.5 mL，4.04 mmol)之CH2 Cl2 (10 mL)混合物中，在N2 下添加三乙胺(1.3 mL，9.5 mmol)，然後於0°C在30分中期間添加四氯化鈦(於CH2 Cl2 中之1M溶液，2.4 mL)之CH2 Cl2 (5 mL)溶液，將混合物在室溫攪拌16小時，混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH=8，並以CH2 Cl2 (2 x 50 mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(50 mL)洗滌，在無水Na2 SO4 上乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得呈黃色固體之N -(2-(第三丁基)-6-甲氧基-2,3-二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-4(1H)-亞基)-1-苯基甲胺(1.3 g，>100%產率，m/z：362 [M+H]+ 觀測值)，其不經進一步純化而使用於下一步驟。
1- 苄基 -5-( 第三丁基 )-4- 羥基 -11- 甲氧基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-h][1,7] 㖠啶 -3- 羧酸甲酯：
Figure 02_image203
將含N -(2-(第三丁基)-6-甲氧基-2,3-二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-4(1H)-亞基)-1-苯基甲胺(1.2 g，3.3 mmol)及甲烷三羧酸三甲酯(1.26 g，6.6 mmol)之Ph2 O (20 mL)混合物在N2 下於220°C攪拌15分鐘，混合物冷卻至室溫並直接以正相SiO2 層析純化(20-50% EtOAc/石油醚)，提供呈黃色固體之1-苄基-5-(第三丁基)-4-羥基-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸甲酯(300 mg，12%產率，m/z：488 [M+H]+ 觀測值)。
5-( 第三丁基 )-4- 羥基 -11- 甲氧基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-h][1,7] 㖠啶 -3- 羧酸甲酯：
Figure 02_image205
將含1-苄基-5-(第三丁基)-4-羥基-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸甲酯(300 mg，0.62 mmol)之TFA (5 mL)溶液在100°C攪拌12小時。將混合物在真空中濃縮，殘餘物以飽和碳酸氫鈉水溶液NaHCO3 鹼化至pH=8，並將水相以EtOAc (2 x 50 mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，殘餘物藉由正相SiO2 層析純化(30-100% EtOAc/石油醚)，提供呈黃色固體之5-(第三丁基)-4-羥基-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸甲酯(150 mg，43%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 14.19 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.37-7.33 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.06-7.02 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.78-6.76 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.33-3.32 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 0.83 (s, 9H)。
實施例 24 ： 5-( 第三丁基 )-4- 羥基 -11- 甲氧基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-h][1,7] 㖠啶 -3- 羧酸：
Figure 02_image207
在含5-(第三丁基)-4-羥基-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸甲酯(150 mg，0.38 mmol)之EtOAc (5 mL)混合物中，在N2 下一次性添加LiI (252 mg，1.9 mmol)，將混合物在60°C攪拌0.5小時。將混合物冷卻至室溫並添加H2 O (20 mL)，混合物以EtOAc (2 x 20 mL)萃取，過濾有機相以移除一些所形成之不溶懸浮物，並將濾餅以EtOAc (2 x 20 mL)及CH2 Cl2 /MeOH (10：1，40 mL)洗滌，乾燥濾餅，提供呈淡黃色固體之5-(第三丁基)-4-羥基-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸(87 mg，59%產率，m/z：384 [M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 14.75 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 7.37-7.19 (m, 2H), 6.81-6.71 (m, 1H), 4.71-4.64 (m , 1H), 4.15-4.02 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.28-3.16 (m, 1H), 0.70-0.67 (s, 9H)。
以如5-(第三丁基)-4-羥基-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸相似之方式，自適當之苯并咪唑製備下列實施例。
實施例 25 ： 5-( 第三丁基 )-11-( 二氟甲氧基 )-4- 羥基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-h][1,7] 㖠啶 -3- 羧酸
Figure 02_image209
m/z：420 [M+H]+ 觀測值。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 8.32 - 7.94 (t,J = 75.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.75 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.09 - 7.07 (d,J = 8 Hz, 1H), 4.89 - 4.85 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.23 (dd,J = 5.6 Hz,J = 5.2 Hz, 1H), 3.29 - 3.27 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 0.73 (s, 9H)。
實施例 26 ： 5-( 第三丁基 )-11-( 二氟甲氧基 )-2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-h][1,7] 㖠啶 -3- 羧酸
Figure 02_image211
5-( 第三丁基 )-11-( 二氟甲氧基 )-2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-h][1,7] 㖠啶 -3- 甲腈：
Figure 02_image213
將含2-(第三丁基)-6-(二氟甲氧基)-2,3-二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-4(1H)-酮(310 mg，1 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(10 mL)混合物在120°C攪拌6小時。冷卻後，將混合物在真空下濃縮，提供呈紅色固體之(Z )-2-(第三丁基)-6-(二氟甲氧基)-3-((二甲基胺基)亞甲基)-2,3-二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-4(1H)-酮(0.36 g，>100%產率)，其不經進一步純化而使用於下一步驟。
在含NaH (於礦物油中之60%分散液，77 mg，1.93 mmol)之DMF (2 mL)混合物，於0o C添加2-氰乙醯胺(81 mg，0.96 mmol)溶液、(Z )-2-(第三丁基)-6-(二氟甲氧基)-3-((二甲基胺基)亞甲基)-2,3-二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-4(1H)-酮(350 mg，0.96 mmol)、MeOH (0.08 mL，1.93 mmol)及DMF (1 mL)，混合物在室溫攪拌15分鐘，然後於95°C加熱16小時。冷卻至室溫後，將混合物以H2 O (10 mL)稀釋並以EtOAc (3 x 10 mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(30 mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空下濃縮，殘餘物藉由正相SiO2 層析純化(0-50% EtOAc/石油醚)，提供黃色油狀物，粗製殘餘物進一步藉由逆相製備性HPLC純化，提供呈黃色固體之5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-甲腈(20 mg，5.4%產率，m/z：385 [M+H]+ 觀測值)。
實施例 26 ： 5-( 第三丁基 )-11-( 二氟甲氧基 )-2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-h][1,7] 㖠啶 -3- 羧酸：
Figure 02_image215
將含5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-甲腈(20 mg，52 umol)之濃HCl (2 mL)及1,4-二㗁烷(2 mL)混合物在100°C攪拌12小時。冷卻至室溫後，反應混合物在真空下濃縮，殘餘物藉由逆相製備性HPLC純化，提供呈黃色固體之5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸(1.4 mg，7%，m/z：404 [M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 8.44 (s, 1H), 8.33-7.95 (t,J =7 4.8 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.40 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.91 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 3.21 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 0.73 (s, 9H)。
如同5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸之相似方式，由適當苯并咪唑製備下列實施例。
實施例 27 ： 5-( 第三丁基 )-11- 甲氧基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-h][1,7] 㖠啶 -3- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 I)
Figure 02_image217
m/z：368 [M+H]+ 觀測值。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 8.43 (s, 1H), 7.44 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (t,J = 8 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 8 Hz, 1H), 4.83 (d,J = 14 Hz, 1H), 4.26 (dd,J = 6.4 Hz,J = 14 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.16 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 0.70 (s, 9H)。
實施例 28 ： 5-( 第三丁基 )-11- 甲氧基 -2- 側氧基 -1,2,5,6- 四氫苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2-h][1,7] 㖠啶 -3- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 II)
Figure 02_image219
m/z：368 [M+H]+ 觀測值。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 8.43 (s, 1H), 7.44 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (t,J = 8 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 8 Hz, 1H), 4.83 (d,J = 14 Hz, 1H), 4.26 (dd,J = 6.4 Hz,J = 14 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.16 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 0.70 (s, 9H)。
實施例 29 ： 6-( 第三丁基 )-12-( 二氟甲氧基 )-7- 羥基 -9- 側氧基 -5,6,9,10- 四氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸
Figure 02_image221
6-( 第三丁基 )-12-( 二氟甲氧基 )-7- 羥基 -9- 側氧基 -5,6,6a,9,10,10a- 六氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸甲酯：
Figure 02_image223
將6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-7-羥基-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸甲酯(103 mg，0.24 mmol)及鈀碳(10%於碳上，126 mg，1.2 mmol)溶於甲苯(2 mL)，於100o C以氧氣將反應起泡20分鐘，將反應密封並在110o C加熱16小時。將反應冷卻至室溫，經過CELITE®過濾並以MeOH (2 x 10 mL)洗滌，在真空中濃縮濾液，提供呈黃色油狀物之6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-7-羥基-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸甲酯(40 mg，37%產率，m/z：445 [M+H]+ 觀測值)，其不經進一步純化而使用於下一步驟。
6-( 第三丁基 )-12-( 二氟甲氧基 )-7- 羥基 -9- 側氧基 -5,6,9,10- 四氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸：
Figure 02_image225
將含6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-7-羥基-9-側氧基-5,6,6a,9,10,10a-六氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸甲酯(40 mg，0.09 mmol)及碘化鋰(16 mg，0.12 mmol)之無水EtOAc (4 mL)混合物於60o C加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc (10 mL)稀釋，以H2 O (15 mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空下濃縮，粗產物固體藉由逆相HPLC純化，純化成呈黃色固體之6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-7-羥基-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸(12 mg，29%產率)，m/z：431 [M+H]+ 觀測值。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 9.04 (s, 1H), 8.67 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 7.18 (t,J = 74.7 Hz, 1H), 3.85 (d,J = 16.9 Hz, 1H), 3.29 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 3.15 (dd,J = 16.8, 6.9 Hz, 1H), 0.74 (s, 9H)。
實施例 30 ： 6-( 第三丁基 )-12-( 二氟甲氧基 )-1-(3- 甲氧基丙基 )-9- 側氧基 -1,2,3,4,5,6,9,10- 八氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸
Figure 02_image227
10- 苄基 -6-( 第三丁基 )-12-( 二氟甲氧基 )-9- 側氧基 -1,2,3,4,5,6,9,10- 八氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸甲酯：
Figure 02_image229
將含N -苄基-9-(第三丁基)-5-(二氟甲氧基)-1,3,4,8,9,10-六氫苯并[f]喹啉-7(2H)-亞胺(1.2 g，2.9 mmol)及甲烷三羧酸三甲酯(1.26 g，6.6 mmol)之Ph2 O (20 mL)混合物在微波反應器中於220°C攪拌15分鐘，將混合物冷卻至室溫並直接藉由正相SiO2 層析純化(10-50% EtOAc/石油醚)，提供呈黃色固體之10-苄基-6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸甲酯(250 mg，17%產率，m/z：523 [M+H]+ 觀測值)。
10- 苄基 -6-( 第三丁基 )-12-( 二氟甲氧基 )-1-(3- 甲氧基丙基 )-9- 側氧基 -1,2,3,4,5,6,9,10- 八氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸甲酯：
Figure 02_image231
將含10-苄基-6-第三丁基-12-(二氟甲氧基)-9-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸甲酯(137 mg，0.26 mmol)、1-溴-3-甲氧基-丙烷(60 mg，0.39 mmol)、碳酸鉀(108 mg，0.79 mmol)及碘化鉀(43 mg，0.26 mmol)之DMF (2 mL)混合物在145o C攪拌48小時。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮，粗製殘餘物藉由正相SiO2 層析純化(0-30% EtOAc/己烷)，提供呈黃色固體之10-苄基-6-第三丁基-12-(二氟甲氧基)-1-(3-甲氧基丙基)-9-側氧基-3,4,5,6-四氫-2H-喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸甲酯(40 mg，25%，m/z：595 [M+H]+ 觀測值)。
6-( 第三丁基 )-12-( 二氟甲氧基 )-1-(3- 甲氧基丙基 )-9- 側氧基 -1,2,3,4,5,6,9,10- 八氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸甲酯：
Figure 02_image233
將含10-苄基-6-第三丁基-12-(二氟甲氧基)-1-(3-甲氧基丙基)-9-側氧基-3,4,5,6-四氫-2H-喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸甲酯(40 mg，0.07 mmol)及鈀碳(10% wt，10 mg，0.1 mmol)之MeOH (3 mL)混合物以氫氣掃氣5分鐘，反應在氫氣壓下攪拌16小時。將反應混合物經過CELITE®過濾，提供呈黃色油狀物之6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-1-(3-甲氧基丙基)-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸甲酯(35 mg，>100%產率，m/z：505 [M+H]+ 觀測值)，其不經進一步純化而使用於下一步驟。
實施例 30 ： 6-( 第三丁基 )-12-( 二氟甲氧基 )-1-(3- 甲氧基丙基 )-9- 側氧基 -1,2,3,4,5,6,9,10- 八氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸：
Figure 02_image227
將含6-第三丁基-12-(二氟甲氧基)-1-(3-甲氧基丙基)-9-側氧基-2,3,4,5,6,10-六氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸甲酯(35 mg，0.07 mmol)及氫氧化鋰單水合物(9 mg，0.2 mmol)之1,4-二㗁烷/水(1：1，2 mL)混合物在40o C攪拌2小時。在真空中移除溶劑並添加1N HCl水溶液以調整至pH 5。將溶液以CH2 Cl2 (3 x 5 mL)萃取並在真空中濃縮，粗製殘餘物藉由逆相HPLC純化，提供呈黃色固體之6-第三丁基-12-(二氟甲氧基)-1-(3-甲氧基丙基)-9-側氧基-2,3,4,5,6,10-六氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸(1.2 mg，4%，m/z：491 [M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.04-6.55 (m, 1H), 4.42 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.49 (d,J = 0.4 Hz, 3H), 3.46-3.33 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.26 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 2.85-2.57 (m, 4H), 2.03 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 0.76 (s, 9H)。
如同6-第三丁基-12-(二氟甲氧基)-1-(3-甲氧基丙基)-9-側氧基-2,3,4,5,6,10-六氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸之相似方式，由10-苄基-6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸甲酯及適當烷化劑製備下列實施例。
實施例 31 ： 1- 乙醯基 -6-( 第三丁基 )-12-( 二氟甲氧基 )-9- 側氧基 -1,2,3,4,5,6,9,10- 八氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸
Figure 02_image236
m/z：461 [M+H]+ 觀測值。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.36 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.80 (t,J = 73.3 Hz, 1H), 3.43 (dd,J = 16.6, 13.4 Hz, 1H), 3.30 (p,J = 1.7 Hz, 2H), 3.15-2.50 (m, 3H), 2.40-1.76 (m, 6H), 0.75 (s, 9H)。
實施例 32 ： 6-( 第三丁基 )-12-( 二氟甲氧基 )-1- 甲基 -9- 側氧基 -1,2,3,4,5,6,9,10- 八氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 I)
Figure 02_image238
m/z：433 [M+H]+ 觀測值。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 14.81 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.02 (t,J = 74.6 Hz, 1H), 3.20-3.05 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.75-2.60 (m, 4H), 1.95-1.70 (m, 2H), 0.67 (s, 9H)。
實施例 33 ： 6-( 第三丁基 )-12-( 二氟甲氧基 )-1- 甲基 -9- 側氧基 -1,2,3,4,5,6,9,10- 八氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 II)
Figure 02_image238
m/z：433 [M+H]+ 觀測值。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 14.81 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.02 (t,J = 74.6 Hz, 1H), 3.20-3.05 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.75-2.60 (m, 4H), 1.95-1.70 (m, 2H), 0.67 (s, 9H)。
實施例 34 ： 6-( 第三丁基 )-12-( 二氟甲氧基 )-1- 乙基 -9- 側氧基 -1,2,3,4,5,6,9,10- 八氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸
Figure 02_image241
m/z：447 [M+H]+ 觀測值。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.81 (s, 1H), 13.01 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.08 (t,J = 74.3 Hz, 1H), 3.27-3.09 (m, 4H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.78-2.60 (m, 4H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.14 (t,J = 6.6 Hz, 3H), 0.67 (s, 9H)。
實施例 35 ： 6-( 第三丁基 )-12- 甲氧基 -9- 側氧基 -5,6,9,10- 四氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 I )
Figure 02_image243
實施例 36 ： 6-( 第三丁基 )-12- 甲氧基 -9- 側氧基 -5,6,9,10- 四氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 II)
Figure 02_image243
10- 苄基 -6-( 第三丁基 )-12- 甲氧基 -9- 側氧基 -1,2,3,4,5,6,9,10- 八氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸甲酯：
Figure 02_image245
在微波反應器中於N2 下，將含N -(9-(第三丁基)-5-甲氧基-1,2,3,4,9,10-六氫苯并[f]喹啉-7(8H)-亞基)-1-苯基甲胺(1.25 g，3.3 mmol)及2-(甲氧基亞甲基)丙二酸二甲酯(1.16 g，6.6 mmol)之二苯基醚(10 mL)混合物在220°C攪拌20分鐘，將混合物冷卻至室溫並藉由正相SiO2 層析直接純化(20-100% 乙酸乙酯/石油醚，之後0-20% MeOH/CH2 Cl2 )，提供呈黃色固體之10-苄基-6-(第三丁基)-12-甲氧基-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸甲酯(700 mg，43%產率，m/z：487 [M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 8.19 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 3.16 (d,J = 16 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.80 - 2.78 (m, 2H), 2.63 (dd,J = 6.4 Hz,J = 15.2 Hz, 1H), 2.50 (d,J = 6 Hz, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 2.04 (s, 2H), 0.69 (s, 9H)。
6-( 第三丁基 )-12- 甲氧基 -9- 側氧基 -1,2,3,4,5,6,9,10- 八氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸甲酯：
Figure 02_image247
在含10-苄基-6-(第三丁基)-12-甲氧基-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸甲酯(700 mg，1.44 mmol)之MeOH (20 mL)溶液中，在N2 氣壓下添加碳載氫氧化鈀(20 wt.%，1 g)，將懸浮液在真空下脫氣並H2 沖洗(重複三次循環)。將混合物在H2 (15 psi)下於室溫攪拌2小時。過濾混合物，並將濾餅以MeOH (2 x 50 mL)洗滌，將濾液在真空中濃縮，獲得呈黃色固體之6-(第三丁基)-12-甲氧基-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸甲酯(600 mg，粗製，m/z：397 [M+H]+ 觀測值)，其不經進一步純化而使用於下一步驟。
6-( 第三丁基 )-12- 甲氧基 -9- 側氧基 -5,6,9,10- 四氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸甲酯：
Figure 02_image249
在含6-(第三丁基)-12-甲氧基-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸甲酯(600 mg，1.5 mmol)之鄰二甲苯(12 mL)溶液中，添加鈀碳(10 wt.%, 1 g，10 mmol)，並將混合物加熱至100o C，將混合物在100o C中以空氣起泡30分鐘，並將反應容器密封並於120o C加熱3.5小時。冷卻反應混合物，經過CELITE®過濾並將濾液在減壓下濃縮，粗製油狀物藉由逆相HPLC純化，提供呈黃色固體之6-(第三丁基)-12-甲氧基-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸甲酯(120 mg，17%產率，m/z：393 [M+H]+ 觀測值)。
在DAICEL CHIRALCEL OD管柱上，使用40% MeOH (0.1% NH4 OH作為改質劑)，藉由SFC (超臨界流體層析)分離120 mg鏡像異構物混合物，提供呈黃色固體之6-(第三丁基)-12-甲氧基-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸甲酯(單一鏡像異構物I) (較快洗提出之鏡像異構物，38 mg，32%產率，m/z：393 [M+H]+ 觀測值)及呈黃色固體之6-(第三丁基)-12-甲氧基-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸甲酯(單一鏡像異構物II) (較慢洗提出之鏡像異構物，45 mg，38%產率，m/z：393 [M+H]+ 觀測值)。
實施例 35 ： 6-( 第三丁基 )-12- 甲氧基 -9- 側氧基 -5,6,9,10- 四氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 I)
Figure 02_image251
在含6-(第三丁基)-12-甲氧基-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸甲酯(較快洗提出之鏡像異構物，38 mg，0.1 mmol)之H2 O/THF/MeOH (1：1：1，3 mL)之混合物中，一次性添加氫氧化鋰單水合物(40 mg，1 mmol)，混合物在室溫攪拌2小時。混合物以1N HCl水溶液酸化至pH=2，然後將混合物藉由逆相HPLC直接純化，提供呈黃色固體之6-(第三丁基)-12-甲氧基-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸(21 mg，56%產率，m/z：379 [M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 15.12 (br s, 1H), 13.49 (br s, 1H), 8.92 (dd,J = 1.2 Hz,J = 4 Hz, 1H), 8.81 (dd,J = 1.2 Hz,J = 8.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (q,J = 4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.84 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 3.07 (dd,J = 7.6 Hz,J = 17.2 Hz, 1H), 2.97 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 0.66 (s, 9H)。
實施例 36 ： 6-( 第三丁基 )-12- 甲氧基 -9- 側氧基 -5,6,9,10- 四氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 II)
Figure 02_image253
在含6-(第三丁基)-12-甲氧基-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸甲酯(較慢洗提出之鏡像異構物，45 mg，0.11 mmol)之H2 O/THF/MeOH (1：1：1，3 mL)混合物中，一次性添加氫氧化鋰單水合物(40 mg，1 mmol)，將混合物在室溫攪拌2小時。混合物以1N HCl水溶液酸化至pH=2，之後將混合物藉由逆相HPLC直接純化，提供呈黃色固體之6-(第三丁基)-12-甲氧基-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸(19 mg，54%產率，m/z：379 [M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 15.12 (br s, 1H), 13.49 (br s, 1H), 8.92 (dd,J = 1.2 Hz,J = 4 Hz, 1H), 8.81 (dd,J = 1.2 Hz,J = 8.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (q,J = 4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.84 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 3.07 (dd,J = 7.6 Hz,J = 17.2 Hz, 1H), 2.97 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 0.66 (s, 9H)。
如同6-(第三丁基)-12-甲氧基-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸相似之方式，自適當喹啉及鹵乙烯偶合劑製備下列實施例。
實施例 37 ： 6-( 第三丁基 )-12-( 二氟甲氧基 )-9- 側氧基 -5,6,9,10- 四氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 I)
Figure 02_image254
m/z：415 [M+H]+ 觀測值。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.03 (dd,J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.94 (dd,J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.75 (dd,J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 7.46 (t,J = 74.6 Hz, 1H), 3.92 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 3.13 (dd,J = 17.2, 7.8 Hz, 1H), 2.95 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 0.64 (s, 9H)。
實施例 38 ： 6-( 第三丁基 )-12-( 二氟甲氧基 )-9- 側氧基 -5,6,9,10- 四氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 II)
Figure 02_image254
m/z：415 [M+H]+ 觀測值。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.03 (dd,J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.94 (dd,J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.75 (dd,J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 7.46 (t,J = 74.6 Hz, 1H), 3.92 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 3.13 (dd,J = 17.2, 7.8 Hz, 1H), 2.95 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 0.64 (s, 9H)。
實施例 39 ： 6-( 第三丁基 )-12-( 二氟甲氧基 )-10- 甲基 -9- 側氧基 -5,6,9,10- 四氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 I)
Figure 02_image256
m/z：429 [M+H]+ 觀測值。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 14.78 (br s, 1H), 9.08 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 8.99 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (q,J = 4 Hz, 1H), 7.48 (t,J = 74.8 Hz, 1H), 3.91 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.09 (dd,J = 7.2 Hz,J = 16.4 Hz, 1H), 2.97 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 0.53 (s, 9H)。
實施例 40 ： 6-( 第三丁基 )-12-( 二氟甲氧基 )-10- 甲基 -9- 側氧基 -5,6,9,10- 四氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 II )
Figure 02_image256
m/z：429 [M+H]+ 觀測值。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 14.78 (br s, 1H), 9.08 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 8.99 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (q,J = 4 Hz, 1H), 7.48 (t,J = 74.8 Hz, 1H), 3.91 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.09 (dd,J = 7.2 Hz,J = 16.4 Hz, 1H), 2.97 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 0.53 (s, 9H)。
實施例 41 ： 12-( 第三丁基 )-6- 甲氧基 -3- 側氧基 -3,4,11,12- 四氫苯并 [c][1,10] 啡啉 -2- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 I)
Figure 02_image258
實施例 42 ： 12-( 第三丁基 )-6- 甲氧基 -3- 側氧基 -3,4,11,12- 四氫苯并 [c][1,10] 啡啉 -2- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 II)
Figure 02_image258
2-(2-(1,3- 二氧雜環戊 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 第三丁基 ) 環己酮：
Figure 02_image260
在含2,2,6,6-四甲基哌啶(40 mL，236 mmol)之250 mL原底燒瓶中，於-78°C逐滴添加正丁基鋰(於己烷中之2.5M溶液，88 mL)，並將反應於-78°C攪拌10分鐘，之後於0°C攪拌10分鐘。再冷卻至-78°C後，逐滴添加含4-(第三丁基)環己酮(26.9 g，175 mmol)之THF (100 mL)溶液，在溫熱至0°C之前，將反應於-78°C攪拌10分鐘。藉由注射器添加含2-(2-溴苯基)-1,3-二氧雜環戊烷(20 g，87.3 mmol)之無水THF (100 mL)溶液，之後添加[1,1′-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (2.85 g，4.37 mmol)，將反應於70°C加熱18小時。然後將反應冷卻至室溫，並藉由添加H2 O (500 mL)終止反應，並以EtOAc (3 x 400 mL)萃取，合併的有機相在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空下濃縮，殘餘物合併另一150g批次之粗產物，並藉由正相SiO2 層析純化(0-30% EtOAc/石油醚)，提供呈暗黃色油狀物之2-(2-(1,3-二氧雜環戊-2-基)苯基)-4-(第三丁基)環己酮(68 g，20%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 7.49 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.09-3.99 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 4H), 2.48-2.44 (m, 2H), 2.24-2.23 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 3H), 0.88 (s, 9H)。
2-( 第三丁基 )-1,2,3,4- 四氫啡啶：
Figure 02_image262
在含1M NH4 Cl溶液之EtOH/H2 O (3：1, 560 ml)溶液中，添加2-(2-(1,3-二氧雜環戊-2-基)苯基)-4-(第三丁基)環己酮(17 g，56.2 mmol)，並將反應加熱至90°C 16小時。冷卻後，合併相同規模的4個批次反應混合物並濃縮，殘餘物以飽和碳酸氫鈉水溶液(1 L)終止反應，並以EtOAc (3 x 400 ml)萃取。有機層在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空下濃縮。殘餘物藉由正相SiO2 層析純化(0-30% EtOAc/石油醚)，提供呈紅色油狀物之2-第三丁基-1,2,3,4-四氫啡啶(26.1 g，42%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 9.08 (s, 1H), 7.96 (t,J = 9.2 Hz, 2H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.57 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 3.29-3.18 (m, 3H), 2.77 (m, 1H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 2H), 1.08 (s, 9H)。
2-( 第三丁基 )-1,2,3,4- 四氫啡啶 5- 氧化物：
Figure 02_image264
在含2-第三丁基-1,2,3,4-四氫啡啶(8.7 g，36.4 mmol)之CH2 Cl2 (120 mL)溶液中，添加3-氯過氧苯甲酸(15.7 g，72.7 mmol)，將反應於室溫攪拌16小時。以亞硫酸鈉飽和水溶液/碳酸氫鈉飽和水溶液(1：1，1 L)終止反應，並於室溫攪拌1小時，然後將混合物以CH2 Cl2 (4 x 500 mL)萃取，合併的有機相在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空下濃縮，提供呈黃色固體之2-(第三丁基)-1,2,3,4-四氫啡啶5-氧化物(31 g，>100%產率，m/z：256 [M+H]+ 觀測值)，其不經進一步純化而使用於下一步驟。
2-( 第三丁基 )-6- 氯 -1,2,3,4- 四氫啡啶：
Figure 02_image266
將含2-(第三丁基)-1,2,3,4-四氫啡啶5-氧化物(31 g，121 mmol，51%純度)之CH2 Cl2 (500 mL)溶液於0°C添加氯氧化磷(V) (13.5 mL，146 mmol)，之後添加DMF (4.7 mL，60.7 mmol)，之後將混合物在室溫攪拌16小時。以碳酸氫鈉飽和水溶液(pH=8)終止反應，並以CH2 Cl2 (2 x 200 mL)萃取，合併的有機相在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空下濃縮，殘餘物藉由正相SiO2 層析純化(0-10% EtOAc/石油醚)，提供呈黃色固體之2-(第三丁基)-6-氯-1,2,3,4-四氫啡啶(16.4 g，49%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 8.23 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.53 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 3.14-2.90 (m, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.55-1.47 (m, 1H), 1.45-1.34 (m, 1H), 0.97 (s, 9H)。
2-( 第三丁基 )-6- 氯 -2,3- 二氫啡啶 -4(1H)- 酮：
Figure 02_image268
在含2-(第三丁基)-6-氯-1,2,3,4-四氫啡啶(500 mg，1.83 mmol)之1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(5.2 mL，51 mmol)之溶液中，添加乙酸鈷(II) (11.6 mg，0.065 mmol)及N -羥基酞醯亞胺(29.8 mg，0.18 mmol)，將混合物在O2 (15 Psi)下於室溫劇烈攪拌16小時。反應混合物以H2 O (200 mL)終止反應，並以EtOAc (2 x 150 mL)萃取，合併的有機相在真空下濃縮，殘餘物藉由正相SiO2 層析純化(0-50% EtOAc/石油醚)，提供暗黃色固體。然後將產物以EtOAc (20 mL)研製，提供呈淡黃色固體之2-(第三丁基)-6-氯-2,3-二氫啡啶-4(1H)-酮(0.91 g，5%產率，m/z：288 [M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 8.50 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.96-7.88 (m, 2H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 2H), 2.57-2.49 (m, 1H), 2.15-2.14 (m, 1H), 1.11 (s, 9H)。
2-( 第三丁基 )-6- 甲氧基 -2,3- 二氫啡啶 -4(1H)- 酮：
Figure 02_image270
在含2-(第三丁基)-6-氯-2,3-二氫啡啶-4(1H)-酮(0.33 g，1.15 mmol)及MeOH (0.11 mL，2.77 mmol)之甲苯(6 mL)混合物中，添加碳酸銫(1.12 g，3.44 mmol)、t BuXPhos (97.4 mg，0.23 mmol)及乙酸鈀(II) (25.7 mg，0.11 mmol)，將反應在N2 下於80°C攪拌16小時，冷卻至室溫後，混合物以H2 O (20 mL)稀釋並以EtOAc (2 x 20 mL)萃取，合併的有機相在真空下濃縮，殘餘物藉由正相SiO2 層析純化(0-15% EtOAc/石油醚)，提供呈淡黃色固體之2-(第三丁基)-6-甲氧基-2,3-二氫啡啶-4(1H)-酮(0.2 g，61%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 8.28 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 7.64 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.91-2.76 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.00 (s, 9H)。
N-(2-( 第三丁基 )-6- 甲氧基 -2,3- 二氫啡啶 -4(1H)- 亞基 )-1- 苯基甲胺：
Figure 02_image272
在含2-(第三丁基)-6-甲氧基-2,3-二氫啡啶-4(1H)-酮(120 mg，0.42 mmol)及苄胺(69 uL，0.64 mmol)之THF (2 mL)混合物中，添加異丙醇鈦(IV) (0.38 mL，1.27 mmol)，然後在微波反應器中於95°C攪拌1小時。反應混合物以H2 O (20 mL)終止反應並以EtOAc (20 mL)萃取，分離有基層，以H2 O (2 x 10 mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空下濃縮，提供呈暗黃色油狀物之N -(2-(第三丁基)-6-甲氧基-2,3-二氫啡啶-4(1H)-亞基)-1-苯基甲胺(0.32 g，>100%產率，m/z：373 [M+H]+ 觀測值)，其不經進一步純化而使用於下一步驟。
4- 苄基 -12-( 第三丁基 )-6- 甲氧基 -3- 側氧基 -3,4,11,12- 四氫苯并 [c][1,10] 啡啉 -2- 羧酸甲酯：
Figure 02_image274
將含N -(2-(第三丁基)-6-甲氧基-2,3-二氫啡啶-4(1H)-亞基)-1-苯基甲胺(0.32 g，0.86 mmol)及2-(甲氧基亞甲基)丙二酸二甲酯(449 mg，2.58 mmol)之二苯基醚(4 mL)混合物在微波反應器中加熱至220°C 30分鐘，冷卻至室溫後，將反應混合物藉由正相SiO2 層析直接純化(0-100% EtOAc/石油醚，之後為0-10% MeOH/EtOAc)，提供呈黃色固體之4-苄基-12-(第三丁基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸甲酯(60 mg，12%產率，m/z：483 [M+H]+ 觀測值)。
12-( 第三丁基 )-6- 甲氧基 -3- 側氧基 -3,4,11,12- 四氫苯并 [c][1,10] 啡啉 -2- 羧酸甲酯：
Figure 02_image276
將含4-苄基-12-(第三丁基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸甲酯(60 mg，0.12 mmol)之TFA (5 mL)混合物在100°C攪拌65小時。冷卻至室溫後，混合物在真空下濃縮，添加碳酸氫鈉飽和水溶液以調整至pH 8。混合物以EtOAc (3 x 100 mL)萃取並在真空下濃縮，殘餘物藉由逆相HPLC純化，提供呈黃色固體之12-(第三丁基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸甲酯(30 mg，36%產率，m/z：393 [M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 8.38 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.75 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.78 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 0.85 (s, 9H)。
在DAICEL CHIRALCEL OD管柱上，使用45% MeOH (0.1% NH4 OH作為改質劑)，藉由SFC (超臨界流體層析)分離120 mg鏡像異構物混合物，提供呈黃色固體之12-(第三丁基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸甲酯(鏡像異構物I) (較快洗提出之鏡像異構物，10 mg，30%產率，m/z：393 [M+H]+ 觀測值)及呈黃色固體之12-(第三丁基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸甲酯(鏡像異構物II) (較慢洗提出之鏡像異構物，10 mg，30%產率，m/z：393 [M+H]+ 觀測值)。
實施例 41 ： 12-( 第三丁基 )-6- 甲氧基 -3- 側氧基 -3,4,11,12- 四氫苯并 [c][1,10] 啡啉 -2- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 I)
Figure 02_image278
在含12-(第三丁基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸甲酯(10 mg，25.5 umol, 較快洗提出之鏡像異構物)之EtOAc (5 mL)混合物中，添加碘化鋰(34 mg，0.25 mmol)，並將反應在60°C攪拌16小時。混合物以H2 O (10 ml)終止反應並以EtOAc (3 x 10 mL)萃取。合併的有機相在真空下濃縮，粗製殘餘物藉由逆相HPLC純化，提供呈黃色固體之12-(第三丁基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸(1.2 mg，11%產率，m/z：379 [M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, CD3 CN)：δ 14.57 (s, 1H), 10.91 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.36 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.77 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.82 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 3.27-3.20 (m, 1H), 2.96 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 0.82 (s, 9H)。
實施例 42 ： 12-( 第三丁基 )-6- 甲氧基 -3- 側氧基 -3,4,11,12- 四氫苯并 [c][1,10] 啡啉 -2- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 II)
Figure 02_image278
在含12-(第三丁基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c] [1,10]啡啉-2-羧酸甲酯(10 mg，25.5 umol，較慢洗提出之鏡像異構物)之EtOAc (5 mL)混合物中，添加碘化鋰(34 mg，0.25 mmol)並將反應在60°C攪拌16小時。混合物以H2 O (10 mL)終止反應並以EtOAc (3 x 10 mL)萃取，合併的有機相在真空下濃縮，粗製殘餘物藉由逆相HPLC純化，提供呈黃色固體之12-(第三丁基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸(1 mg，10%產率，m/z：379 [M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, CD3 CN)：δ 14.57 (s, 1H), 10.91 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.36 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.77 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.82 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 3.27-3.20 (m, 1H), 2.96 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 0.82 (s, 9H)。
如12-(第三丁基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸終相似之方式，自適當2,3-二氫啡啶-4(1H)-酮製備下列實施例。
實施例 43 ： 12-( 第三丁基 )-6- 甲氧基 -4- 甲基 -3- 側氧基 -3,4,11,12- 四氫苯并 [c][1,10] 啡啉 -2- 羧酸
Figure 02_image280
m/z：393 [M+H]+ 觀測值。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 8.44 (s, 1H), 8.34 (ddd,J = 8.3, 1.4, 0.7 Hz, 1H), 8.10 (dt,J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 7.84 (ddd,J = 8.4, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (ddd,J = 8.1, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.69-3.70 (m, 4H), 3.15 (dd,J = 16.3, 7.2 Hz, 1H), 2.72 (dd,J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 0.65 (s, 9H)。
實施例 44 ： 12-( 第三丁基 )-6- 氯 -4- 甲基 -3- 側氧基 -3,4,11,12- 四氫苯并 [c][1,10] 啡啉 -2- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 I)
Figure 02_image282
實施例 45 ： 12-( 第三丁基 )-6- 氯 -4- 甲基 -3- 側氧基 -3,4,11,12- 四氫苯并 [c][1,10] 啡啉 -2- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 II)
Figure 02_image282
12-( 第三丁基 )-6- 氯 -4- 甲基 -3- 側氧基 -3,4,11,12- 四氫苯并 [c][1,10] 啡啉 -2- 羧酸甲酯：
Figure 02_image285
在含N -(2-(第三丁基)-6-氯-2,3-二氫啡啶-4(1H)-亞基)甲胺(0.62 g，2.06 mmol)之Ph2 O (10 mL)混合物中，添加2-(甲氧基亞甲基)丙二酸二甲酯(1.08 g，6.18 mmol)，然後將反應混合物於微波反應器中加熱至220°C 30分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物與470 mg規模之另一批次合併，合併的混合物藉由正相SiO2 層析直接純化(0-100% EtOAc/石油醚, 之後為10% MeOH/EtOAc)，提供深黃色油狀物，將其進一步藉由逆相HPLC純化，提供呈黃色固體之12-(第三丁基)-6-氯-4-甲基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸甲酯(200 mg，23%產率，m/z：411 [M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 8.42 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.90 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 3.96 (d,J = 4.4 Hz, 6H), 3.80 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 3.23-3.18 (m, 1H), 2.69 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 0.65 (s, 9H)。
在DAICEL CHIRALCEL OD管柱上，使用50% EtOH (0.1% NH4 OH作為改質劑)，藉由SFC (超臨界流體層析)分離200 mg鏡像異構物混合物，提供呈黃色固體之12-(第三丁基)-6-氯-4-甲基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸甲酯(鏡像異構物I) (較快洗提出之鏡像異構物，80 mg，39%產率，m/z：411 [M+H]+ 觀測值)及呈黃色固體之12-(第三丁基)-6-氯-4-甲基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸甲酯(鏡像異構物II) (較慢洗提出之鏡像異構物，70 mg，33%產率，m/z：411 [M+H]+ 觀測值)。
實施例 44 ： 12-( 第三丁基 )-6- 氯 -4- 甲基 -3- 側氧基 -3,4,11,12- 四氫苯并 [c][1,10] 啡啉 -2- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 I)
Figure 02_image287
在含12-(第三丁基)-6-氯-4-甲基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸甲酯(70 mg，0.17 mmol，較快洗提出之鏡像異構物)之EtOAc (5 mL)混合物中，添加碘化鋰(228 mg，1.7 mmol)，並將反應在60°C攪拌40小時。將混合物與另外10 mg批次合併，合併之混合物以H2 O (10 mL)終止反應，以EtOAc (3 x 10 mL)萃取，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並濃縮，殘餘物藉由逆相HPLC純化，提供呈黃色固體之12-(第三丁基)-6-氯-4-甲基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸(31 mg，45%產率，m/z：397 [M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 14.92 (br s, 1H), 8.60 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.42 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 8.10-8.06 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 8.01-7.97 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 3.95-3.91 (d,J = 19.6Hz, 4H), 3.23 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.03 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 0.59 (s, 9H)。
實施例 45 ： 12-( 第三丁基 )-6- 氯 -4- 甲基 -3- 側氧基 -3,4,11,12- 四氫苯并 [c][1,10] 啡啉 -2- 羧酸 ( 單一鏡像異構物 II)
Figure 02_image282
在含12-(第三丁基)-6-氯-4-甲基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸甲基酯(70 mg，0.17 mmol，較慢洗提出之鏡像異構物)之EtOAc (6 mL)混合物中，添加碘化鋰(228 mg，1.70 mmol)，並將反應在60°C攪拌40小時。混合物以H2 O (10 mL)終止反應，以EtOAc (3 x 10 mL)萃取，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空下濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC純化，提供呈黃色固體之12-(第三丁基)-6-氯-4-甲基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸(39 mg，57%產率，m/z：397 [M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 14.91 (s, 1H), 8.60 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.10-8.06 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 8.01-7.97 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 3.95-3.91 (d,J = 19.6 Hz, 4H), 3.22 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.02 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 0.59 (s, 9H)。
實施例 46 ： 6-( 第三丁基 )-12-( 二氟甲氧基 )-9- 甲氧基 -10- 甲基 -7- 側氧基 -5,6,7,10- 四氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸
Figure 02_image290
實施例 47 ： 6-( 第三丁基 )-12-( 二氟甲氧基 )-9- 甲氧基 -7- 側氧基 -5,6,7,10- 四氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸
Figure 02_image292
9-( 第三丁基 )-5-( 二氟甲氧基 )-N- 甲基 -7,8,9,10- 四氫苯并 [f] 喹啉 -7- 胺：
Figure 02_image294
在含9-(第三丁基)-5-(二氟甲氧基)-9,10-二氫苯并[f]喹啉-7(8H)-酮(0.57 g，1.76 mmol)之THF (3 mL)溶液中，於室溫添加異丙醇鈦(IV) (1.8 mL，6.17 mmol)及甲胺(於THF中之2M溶液，1.76 mL，3.53 mmol)，並在微波反應器中將反應加熱至90°C 2小時。反應混合物以EtOAc (100 mL)稀釋並以H2 O (2 x 20 mL)洗滌，之後以飽和鹽水溶液(20 mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮，提供呈黃色油狀物之9-(第三丁基)-5-(二氟甲氧基)-N -甲基-7,8,9,10-四氫苯并[f]喹啉-7-胺(0.59 g，100%產率，m/z：333 [M+H]+ 觀測值)，其不經進一步純化而使用於下一步驟。
6-( 第三丁基 )-12-( 二氟甲氧基 )-7- 羥基 -10- 甲基 -9- 側氧基 -1,2,3,4,5,6,9,10- 八氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸甲酯：
Figure 02_image296
在含9-(第三丁基)-5-(二氟甲氧基)-N -甲基-7,8,9,10-四氫苯并[f]喹啉-7-胺(0.59 g，1.75 mmol)之二甘醇二甲醚(5 mL)溶液中，添加甲烷三羧酸三甲酯(0.67 g，3.51 mmol)，並將反應在微波反應器中加熱至170°C 1小時。反應混合物以EtOAc (100 mL)稀釋並以水(2 x 20 ml)洗滌，以飽和鹽水溶液(20 ml)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗製殘餘物藉由正相SiO2 層析純化(0-40% EtOAc/己烷)，提供6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-7-羥基-10-甲基-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸甲酯(0.24 g，30%產率，m/z 463 [M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 13.65 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.41 (t,J = 74.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 1H), 3.14-3.03 (m, 2H), 2.78 (t,J = 7.7, 5.1 Hz, 2H), 2.58-2.46 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 0.63 (s, 9H)。
6-( 第三丁基 )-12-( 二氟甲氧基 )-7- 羥基 -10- 甲基 -9- 側氧基 -5,6,9,10- 四氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸甲酯：
Figure 02_image298
在含6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-7-羥基-10-甲基-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸甲酯(0.24 g，0.52 mmol)之鄰二甲苯(10 mL)溶液中，於室溫添加鈀碳(10%於碳上，0.06 g，0.06 mmol)，將反應抽空，然後以O2 沖洗(重覆3次循環)。使O2 氣壓鼓泡通過溶劑幾分鐘，將混合物加熱至100°C 16小時。藉由以EtOAc (100 mL)稀釋激發反應，並經過CELITE® 墊過濾，濾液在減壓下蒸發並藉由正相SiO2 層析純化(0-5% MeOH/CH2 Cl2 )，提供6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-7-羥基-10-甲基-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸甲酯(0.08 g， 33%產率，m/z：459 [M+H]+ 觀測值)。
6-( 第三丁基 )-12-( 二氟甲氧基 )-9- 甲氧基 -10- 甲基 -7- 側氧基 -5,6,7,10- 四氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸甲酯：
Figure 02_image300
在含6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-7-羥基-10-甲基-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸甲酯(0.08 g，0.18 mmol)之乙腈(10 mL)溶液中，於室溫添加K2 CO3 (0.05 g，0.36 mmol)及碘甲烷(0.03 mL，0.54 mmol)，並將反應加熱至80°C並攪拌2小時。反應混合物以EtOAc (100 mL)稀釋，以水(2 x 20 ml)洗滌，以飽和鹽水溶液(20 ml)洗滌，之後在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗製殘餘物藉由正相SiO2 層析純化(0-80% EtOAc/己烷)，提供6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-9-甲氧基-10-甲基-7-側氧基-5,6,7,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸甲酯(0.21 g，25%產率 m/z：473 [M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.02 (d,J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.54 (d,J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 3.96 (s, 6H), 3.77-3.58 (m, 4H), 3.13 (d,J = 6.7, 1.7 Hz, 1H), 2.99 (dd,J = 16.1, 6.7 Hz, 1H), 0.50 (s, 9H)。
實施例 46 ： 6-( 第三丁基 )-12-( 二氟甲氧基 )-9- 甲氧基 -10- 甲基 -7- 側氧基 -5,6,7,10- 四氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸
Figure 02_image302
實施例 47 ： 6-( 第三丁基 )-12-( 二氟甲氧基 )-9- 甲氧基 -7- 側氧基 -5,6,7,10- 四氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸
Figure 02_image304
在含6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-9-甲氧基-10-甲基-7-側氧基-5,6,7,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸甲酯(0.04 g，0.09 mmol)之EtOAc (10 mL)溶液中，於室溫添加LiI (0.02 g，0.13 mmol)，將反應加熱至65°C 3小時。反應混合物以EtOAc (100 mL)稀釋並以水(20 ml)洗滌，以飽和鹽水溶液(20 ml)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗製殘餘物藉由正相SiO2 層析純化(0-80% EtOAc/己烷)，提供二種產物：
實施例 46 ： 6-( 第三丁基 )-12-( 二氟甲氧基 )-9- 甲氧基 -10- 甲基 -7- 側氧基 -5,6,7,10- 四氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸 (23 mg，56%產率，m/z：459 [M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 13.84 (s, 1H), 9.05 (d,J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.58 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67-7.58 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.71 (d,J = 16.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.26 (d, 1H), 3.07 (dd,J = 16.3, 6.7 Hz, 1H), 0.56 (d,J = 0.8 Hz, 9H)。
實施例 47 ： 6-( 第三丁基 )-12-( 二氟甲氧基 )-9- 甲氧基 -7- 側氧基 -5,6,7,10- 四氫喹啉并 [7,8-f] 喹啉 -8- 羧酸 (5 mg，12%產率，m/z：445 [M+H]+ 觀測值)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.25 (s, 1H), 8.76 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84-7.76 (m, 1H), 6.99 (t,J = 72.9 Hz, 1H), 3.80-3.71 (m, 4H), 3.32 (d, 1H), 3.11 (m, 1H), 0.58 (s, 9H)。
實施例 48 ： 生物學實施例
HBsAg 分析
以HepG2.2.15細胞測定HBsAg的抑制。將細胞培養於包含10%胎牛血清、G414、麩醯胺酸、盤尼西林/鏈黴素的培養液中。將細胞接種於經膠原蛋白塗佈的96孔盤中，接種密度為30,000細胞/孔。隔天將序列稀釋的化合物添加至細胞，最終DMSO濃度為0.5%。細胞與化合物培養2-3天，之後移除培養液。添加含有化合物的新培養液至細胞，再額外培養3-4天。在暴露於化合物後的第6天，收集上清液，依製造商的說明以HBsAg免疫分析(基於微孔板之化學發光免疫分析套組, CLLA, Autobio Diagnosics Co., Zhengzhou, China, Catalog # CL0310-2)來測定HBsAg的含量。產生劑量反應曲線，並以XLfit軟體測定EC50 值(達到50%抑制效果之有效濃度)。此外，以5,000細胞/孔的密度接種細胞，使用CellTiter-Glo試劑(Promega)測定在有無化合物存在時細胞的存活率。表1-3顯示藉由HBsAg分析所獲得之經選定之化合物的EC50 值。表 1.
實施例編號 結構 命名 sAg EC50 , µM
1
Figure 02_image306
 5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸 0.009
2
Figure 02_image308
 5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸(單一鏡像異構物 I ) 1
3
Figure 02_image310
 5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸(單一鏡像異構物 II ) 0.005
4
Figure 02_image312
 5-(第三丁基)-4-羥基-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸 0.13
5
Figure 02_image314
 5-(第三丁基)-11-乙氧基-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸 0.13
6
Figure 02_image316
 5-(第三丁基)-4-羥基-11-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸 0.76
7
Figure 02_image318
 5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸(單一鏡像異構物 I ) 0.002
8
Figure 02_image318
 5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸(單一鏡像異構物 II ) 0.22
9
Figure 02_image320
 6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-7-羥基-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸 0.011
10
Figure 02_image322
 5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸(單一鏡像異構物 I ) 0.003
11
Figure 02_image322
 5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸(單一鏡像異構物 II ) 27
12
Figure 02_image324
 11-(二氟甲氧基)-5-異丙基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸(單一鏡像異構物 I ) 0.018
13
Figure 02_image324
 11-(二氟甲氧基)-5-異丙基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸(單一鏡像異構物 II ) 1.1
14
Figure 02_image326
 5-(第三丁基)-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸(單一鏡像異構物 I ) 0.012
15
Figure 02_image326
 5-(第三丁基)-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸(單一鏡像異構物 II ) 1
16
Figure 02_image328
 5-異丙基-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸(單一鏡像異構物 I ) 0.048
17
Figure 02_image328
 5-異丙基-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸(單一鏡像異構物 II ) 10
18
Figure 02_image330
 5-(第三丁基)-10,11-二甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸(單一鏡像異構物 I ) 0.005
19
Figure 02_image330
 5-(第三丁基)-10,11-二甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸(單一鏡像異構物 II ) 8
20
Figure 02_image332
 11-(二氟甲氧基)-6-異丙基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸(單一鏡像異構物 I ) 0.099
21
Figure 02_image177
 11-(二氟甲氧基)-6-異丙基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸(單一鏡像異構物 II ) 6
22
Figure 02_image335
 5-(第三丁基)-10,11-二甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸(單一鏡像異構物 I ) 0.11
23
Figure 02_image187
 5-(第三丁基)-10,11-二甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸(單一鏡像異構物 II ) 0.011
24
Figure 02_image338
 5-(第三丁基)-4-羥基-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸 0.02
25
Figure 02_image340
 5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸 0.004
26
Figure 02_image342
 5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸 0.057
27
Figure 02_image344
 5-(第三丁基)-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸(單一鏡像異構物 I ) 10
28
Figure 02_image346
 5-(第三丁基)-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸(單一鏡像異構物 II ) 0.093
29
Figure 02_image348
 6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-7-羥基-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸 0.001
30
Figure 02_image350
 6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-1-(3-甲氧基丙基)-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸 0.2
31
Figure 02_image352
 1-乙醯基-6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸 0.05
32
Figure 02_image354
 6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-1-甲基-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸(單一鏡像異構物 I ) 0.002
33
Figure 02_image238
 6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-1-甲基-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸(單一鏡像異構物 II ) 0.3
34
Figure 02_image241
 6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-1-乙基-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸 0.012
35
Figure 02_image358
 6-(第三丁基)-12-甲氧基-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸(單一鏡像異構物 I ) 0.027
36
Figure 02_image253
 6-(第三丁基)-12-甲氧基-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸(單一鏡像異構物 II ) 5.2
37
Figure 02_image361
 6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸(單一鏡像異構物 I ) 0.003
38
Figure 02_image254
 6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸(單一鏡像異構物 II ) 3
39
Figure 02_image364
 6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-10-甲基-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸(單一鏡像異構物 I ) 10
40
Figure 02_image256
 6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-10-甲基-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸(單一鏡像異構物 II ) 0.2
41
Figure 02_image367
 12-(第三丁基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸(單一鏡像異構物 I ) 0.001
42
Figure 02_image278
 12-(第三丁基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸(單一鏡像異構物 II ) 0.075
43
Figure 02_image369
 12-(第三丁基)-6-甲氧基-4-甲基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸 0.023
44
Figure 02_image371
 12-(第三丁基)-6-氯-4-甲基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸(單一鏡像異構物 I ) 0.009
45
Figure 02_image282
 12-(第三丁基)-6-氯-4-甲基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸(單一鏡像異構物 II ) 1.0
46
Figure 02_image373
 6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-9-甲氧基-10-甲基-7-側氧基-5,6,7,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸 0.3
47
Figure 02_image375
 6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-9-甲氧基-7-側氧基-5,6,7,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸 0.14
列舉之實施方式
提供以下例示性實施方式，其編號不應被解釋為指定重要程度。
實施方式1提供一種式(I)化合物，或其鹽、溶劑化物、幾何異構物、立體異構物、互變異構物及其等之任何混合物：
Figure 02_image001
(I)， R1 選自下列所組成之群組：H；鹵素；-OR8 ；-C(R9 )(R9 )OR8 ；-C(=O)R8 ；-C(=O)OR8 ；-C(=O)NH-OR8 ；-C(=O)NHNHR8 ；-C(=O)NHNHC(=O)R8 ； -C(=O)NHS(=O)2 R8 ；-CH2 C(=O)OR8 ；-CN；-NH2 ；-N(R8 )C(=O)H；-N(R8 )C(=O)R10 ；-N(R8 )C(=O)OR10 ；-N(R8 )C(=O)NHR8 ；-NR9 S(=O)2 R10 ；-P(=O)(OR8 )2 ；-B(OR8 )2 ；2,5-二側氧基-吡咯啶-1-基；2H-四唑-5-基；3-羥基-異㗁唑-5-基；1,4-二氫-5-側氧基-5H-四唑-1-基；可選擇地經C1 -C6 烷基取代之吡啶-2-基；可選擇地經C1 -C6 烷基取代之嘧啶-2-基；(吡啶-2-基)甲基；(嘧啶-2-基)甲基；(嘧啶-2-基)胺基；雙-(嘧啶-2-基)-胺基；5-R8 -1,3,4,-噻二唑-2-基；5-硫基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基；1H-1,2,4-三唑-5-基；1,3,4-㗁二唑-2-基；1,2,4-㗁二唑-5-基；及3-R10 -1,2,4-㗁二唑-5-基； R2a 、R2b 、R7 、b鍵、c鍵、d鍵及Z選自如下： (i)   Z選自N及CR12 所組成之群組；R2a 及R2b 合併形成=O；b鍵為單鍵；c鍵為單鍵；d鍵為雙鍵；且R7 選自H、可選擇地經取代之C1 -C6 烷基及可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基所組成之群組；或 (ii)  Z選自N及CR12 所組成之群組；R2a 選自H、鹵素及可選擇地經取代之C1 -C6 烷氧基所組成之群組；R2b 不存在；b鍵為雙鍵；c鍵為單鍵；d鍵為雙鍵；且R7 不存在； (iii) Z為C(=O)；R2a 選自H、鹵素及可選擇地經取代之C1 -C6 烷氧基所組成之群組；R2b 不存在；b鍵為單鍵；c鍵為雙鍵；d鍵為單鍵；且R7 選自H、可選擇地經取代之C1 -C6 烷基及可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基所組成之群組； R3a 、R3b 、R4a 及R4b 各獨立選自H、經烷基取代之氧雜環丁烷基、可選擇地經取代之C1 -C6 烷基及可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基所組成之群組：； 或選自R3a /R3b 、R4a /R4b 及R3a /R4a 所組成群組的一對基團合併形成二價基團，該二價基團選自下列所組成之群組：C1 -C6 烷二基、-(CH2 )n O(CH2 )n -、-(CH2 )n NR9 (CH2 )n -、-(CH2 )n S(CH2 )n -、-(CH2 )n S(=O)(CH2 )n -及-(CH2 )n S(=O)2 (CH2 )n -，其中n每次出現係獨立選自1及2所組成之群組，且其中各二價基團可選擇地經至少一種C1 -C6 烷基或鹵素取代； a鍵為單鍵；或a鍵為雙鍵，且R3b 及R4b 皆不存在； X為C或N，且A環選自下列所組成之群組：
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
及
Figure 02_image019
， R6I 、R6II 、R6III 、R6IV 及RV 獨立選自下列所組成之群組：H、鹵素、-CN、可選擇地經取代之C1 -C6 烷基、可選擇地經取代之C1 -C6 烯基、可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基、可選擇地經取代之雜芳基、可選擇地經取代之雜環基、-OR、C1 -C6 鹵烷氧基、-N(R)(R)、-NO2 、-S(=O)2 N(R)(R)、醯基及C1 -C6 烷氧基羰基， R每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H、可選擇地經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、R’-經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、可選擇地經取代之(C1 -C6 烷氧基)-C1 -C6 烷基、可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基及可選擇地經取代之C1 -C6 醯基， R’每次出現選自下列所組成之群組：-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)(C1 -C6 烷基)、-NHC(=O)Ot Bu、-N(C1 -C6 烷基)C(=O)Ot Bu及5-或6-員雜環基，其可選擇地為N-連結的； R8 每次出現係獨立選自H、可選擇地經取代之C1 -C6 烷基及可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基所組成之群組； R9 每次出現係獨立選自H及C1 -C6 烷基(例如，甲基或乙基)所組成之群組； R10 每次出現係獨立選自可選擇地經取代之C1 -C6 烷基及可選擇地經取代之苯基所組成之群組；且 R12 選自下列所組成之群組：H、OH、鹵素、C1 -C6 烷氧基、可選擇地經取代之C1 -C6 烷基及可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基。
實施方式2提供實施方式1之化合物，其為式(I’)化合物：
Figure 02_image021
(I’)。
實施方式3提供任何實施方式1-2之化合物，其選自下列所組成之群組：
Figure 02_image023
(Ia)、
Figure 02_image025
(Ib)、
Figure 02_image027
(Ic)、
Figure 02_image029
(Id)、
Figure 02_image031
(Ie)、
Figure 02_image033
(If)及
Figure 02_image392
(Ig)。
實施方式4提供任何實施方式1-3之化合物，其選自下列所組成之群組：
Figure 02_image037
(Ia’)、
Figure 02_image039
(Ib’)、
Figure 02_image041
(Ic’)、
Figure 02_image043
(Id’)、
Figure 02_image045
(Ie’)、
Figure 02_image399
(If’)及
Figure 02_image401
(Ig’)。
實施方式5提供任何實施方式1-4之化合物，其中R3a 或R3b 之至少一者係獨立選自可選擇地經取代之C1 -C6 烷基及可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基所組成之群組。
實施方式6提供任何實施方式1-5之化合物，其中烷基、烯基、環烷基或醯基每次出現係獨立可選擇地經至少一個選自下列所組成群組之取代基取代：C1 -C6 烷基、鹵素、-OR’’、苯基及-N(R’’)(R’’)，其中R’’每次出現係獨立為H、C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基。
實施方式7提供任何實施方式1-6之化合物，其中每次出現芳基或雜芳基係獨立可選擇地經至少一個選自下列所組成群組之取代基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、鹵素、-CN、-OR’’、-N(R’’)(R’’)、-NO2 、-S(=O)2 N(R’’)(R’’)、醯基及C1 -C6 烷氧基羰基，其中每次出現R’’係獨立為H、C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基。
實施方式8提供任何實施方式1-7之化合物，其中每次出現芳基或雜芳基係獨立可選擇地經至少一個選自下列所組成群組之取代基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、鹵素、-CN、-OR’’、-N(R’’)(R’’)及C1 -C6 烷氧基羰基，其中每次出現R’’係獨立為H、C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基。
實施方式9提供任何實施方式1-8之化合物，其中適用下列至少一者：R3a 為H且R3b 為異丙基；R3a 為H且R3b 為第三丁基；R3a 為甲基且R3b 為異丙基；R3a 為甲基且R3b 為第三丁基；R3a 為甲基且R3b 為甲基；R3a 為甲基且R3b 為乙基；及R3a 為乙基且R3b 為乙基。
實施方式10提供任何實施方式1-9之化合物，其中R3a 及R3b 不為H。
實施方式11提供任何實施方式1-10之化合物，其選自下列所組成之群組：5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸；5-(第三丁基)-4-羥基-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸；5-(第三丁基)-11-乙氧基-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸；5-(第三丁基)-4-羥基-11-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸；5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸；6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-7-羥基-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸；5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸；11-(二氟甲氧基)-5-異丙基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸；5-(第三丁基)-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸；5-異丙基-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸；5-(第三丁基)-10,11-二甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸；11-(二氟甲氧基)-6-異丙基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸；5-(第三丁基)-10,11-二甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸；5-(第三丁基)-4-羥基-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸；5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸；5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸；5-(第三丁基)-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸；6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-7-羥基-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸；6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-1-(3-甲氧基丙基)-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸；1-乙醯基-6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸；6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-1-甲基-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸；6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-1-乙基-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸；6-(第三丁基)-12-甲氧基-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸；6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸；6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-10-甲基-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸；12-(第三丁基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸；12-(第三丁基)-6-甲氧基-4-甲基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸；12-(第三丁基)-6-氯-4-甲基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸；6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-9-甲氧基-10-甲基-7-側氧基-5,6,7,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸；及6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-9-甲氧基-7-側氧基-5,6,7,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸。
實施方式12提供一種醫藥組成物，其包含至少一種任何實施方式1-11之化合物及醫藥上可接受的載劑。
實施方式13提供實施方式12之醫藥組成物，進一步包含至少一種用於治療肝炎病毒感染之額外藥劑。
實施方式14提供實施方式13之醫藥組成物，其中至少一種額外藥劑包含選自下列所組成群組之至少一者：反轉錄酶抑制劑、病毒殼體抑制劑、cccDNA形成抑制劑、RNA去穩定劑、靶定HBV基因體的寡聚核苷酸、免疫刺激劑及靶定HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物。
實施方式15提供實施方式14之醫藥組成物，其中寡聚核苷酸包含一或多種siRNA。
實施方式16提供任何實施方式13-15之醫藥組成物，其中肝炎病毒選自B型肝炎病毒(HBV)及D型肝炎病毒(HDV)所組成群組之至少一者。
實施方式17提供一種在受試者中治療或預防肝炎病毒感染的方法，該方法包含投予所需之受試者治療有效量之至少一種任何實施方式1-11之化合物或至少一種任何實施方式12-16之醫藥組成物。
實施方式18提供實施方式17之方法，其中該受試者受B型肝炎病毒(HBV)感染。
實施方式19提供任何實施方式17-18之方法，其中該受試者受D型肝炎病毒(HDV)感染。
實施方式20提供任何實施方式17-19之方法，其中該受試者受HBV及HDV感染。
實施方式21提供一種在經HBV感染之受試者中將選自B型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、B型肝炎e-抗原(HBeAg)、B型肝炎核心蛋白及前基因體(pg) RNA所組成群組中之至少一者減少或最小化其水平的方法，該方法包含投予所需之受試者治療有效量之至少一種任何實施方式1-11之化合物或至少一種任何實施方式12-16之醫藥組成物。
實施方式22提供任何實施方式17-21之方法，其中該至少一種化合物以醫藥上可接受的組成物投予該受試者。
實施方式23提供任何實施方式17-22之方法，其中進一步投予該受試者至少一種用於治療肝炎病毒感染之額外藥劑。
實施方式24提供實施方式23之方法，其中至少一種額外藥劑包含選自下列所組成群組之至少一者：反轉錄酶抑制劑、病毒殼體抑制劑、cccDNA形成抑制劑、RNA去穩定劑、靶定HBV基因體的寡聚核苷酸、免疫刺激劑及靶定HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物。
實施方式25提供實施方式24之方法，其中寡聚核苷酸包含一或多種siRNA。
實施方式26提供任何實施方式23-25之方法，其中受試者被共同投予至少一種化合物及至少一種額外藥劑。
實施方式27提供任何實施方式23-26之方法，其中至少一種化合物及至少一種額外藥劑被共同調配。
實施方式28提供任何實施方式21-27之方法，其中受試者進一步受HDV感染。
實施方式29提供任何實施方式17-28之方法，其中受試者為哺乳動物。
實施方式30提供實施方式29之方法，其中哺乳動物為人類。
本文中所引用之每一個及各個專利案、專利申請案及公開文獻的揭示內容藉由引用其全文而併入本文中。本發明雖已參照特定實施方式進行揭示，但對於其他本發明所屬技術領域具有通常知識者而言，很明顯地在不背離本發明真實精神與範圍之下，可設計出其他實施方式與變形。後附之申請專利範圍意在解釋為包括所有此類實施方式及等效的變形。
無。
無。
Figure 109100934-A0101-11-0002-3

Claims (30)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image001
    (I)， 或其鹽、溶劑化物、幾何異構物、立體異構物、互變異構物及其等之任何混合物： R1 選自下列所組成之群組：H；鹵素；-OR8 ；-C(R9 )(R9 )OR8 ；-C(=O)R8 ；-C(=O)OR8 ；-C(=O)NH-OR8 ；-C(=O)NHNHR8 ；-C(=O)NHNHC(=O)R8 ； -C(=O)NHS(=O)2 R8 ；-CH2 C(=O)OR8 ；-CN；-NH2 ；-N(R8 )C(=O)H；-N(R8 )C(=O)R10 ；-N(R8 )C(=O)OR10 ；-N(R8 )C(=O)NHR8 ；-NR9 S(=O)2 R10 ；-P(=O)(OR8 )2 ；-B(OR8 )2 ；2,5-二側氧基-吡咯啶-1-基；2H-四唑-5-基；3-羥基-異㗁唑-5-基；1,4-二氫-5-側氧基-5H-四唑-1-基；可選擇地經C1 -C6 烷基取代之吡啶-2-基；可選擇地經C1 -C6 烷基取代之嘧啶-2-基；(吡啶-2-基)甲基；(嘧啶-2-基)甲基；(嘧啶-2-基)胺基；雙-(嘧啶-2-基)-胺基；5-R8 -1,3,4,-噻二唑-2-基；5-硫基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基；1H-1,2,4-三唑-5-基；1,3,4-㗁二唑-2-基；1,2,4-㗁二唑-5-基；及3-R10 -1,2,4-㗁二唑-5-基； R2a 、R2b 、R7 、b鍵、c鍵、d鍵及Z選自如下： (i)   Z選自N及CR12 所組成之群組； R2a 及R2b 合併形成=O； b鍵為單鍵；c鍵為單鍵；d鍵為雙鍵；且 R7 選自H、可選擇地經取代之C1 -C6 烷基及可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基所組成之群組；或 (ii)  Z選自N及CR12 所組成之群組； R2a 選自H、鹵素及可選擇地經取代之C1 -C6 烷氧基所組成之群組； R2b 不存在； b鍵為雙鍵；c鍵為單鍵；d鍵為雙鍵；且 R7 不存在；或 (iii) Z為C(=O)； R2a 選自H、鹵素及可選擇地經取代之C1 -C6 烷氧基所組成之群組； R2b 不存在； b鍵為單鍵；c鍵為雙鍵；d鍵為單鍵；且 R7 選自H、可選擇地經取代之C1 -C6 烷基及可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基所組成之群組； R3a 、R3b 、R4a 及R4b 各獨立選自下列所組成之群組：H、經烷基取代之氧雜環丁烷基、可選擇地經取代之C1 -C6 烷基及可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基； 或選自R3a /R3b 、R4a /R4b 及R3a /R4a 所組成群組的一對基團合併形成二價基團，該二價基團選自下列所組成之群組：C1 -C6 烷二基、-(CH2 )n O(CH2 )n -、-(CH2 )n NR9 (CH2 )n -、-(CH2 )n S(CH2 )n -、-(CH2 )n S(=O)(CH2 )n -及-(CH2 )n S(=O)2 (CH2 )n -，其中n每次出現係獨立選自1及2所組成之群組，且其中各二價基團可選擇地經至少一種C1 -C6 烷基或鹵素取代； a鍵為單鍵；或a鍵為雙鍵，且R3b 及R4b 皆不存在； X為C或N，且A環選自下列所組成之群組：
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    及
    Figure 03_image019
    ， R6I 、R6II 、R6III 、R6IV 及RV 獨立選自下列所組成之群組：H、鹵素、-CN、可選擇地經取代之C1 -C6 烷基、可選擇地經取代之C1 -C6 烯基、可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基、可選擇地經取代之雜芳基、可選擇地經取代之雜環基、-OR、C1 -C6 鹵烷氧基、-N(R)(R)、-NO2 、-S(=O)2 N(R)(R)、醯基及C1 -C6 烷氧基羰基， R每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H、可選擇地經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、R’-經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、可選擇地經取代之(C1 -C6 烷氧基)-C1 -C6 烷基、可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基及可選擇地經取代之C1 -C6 醯基， R’每次出現係選自下列所組成之群組：-NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)(C1 -C6 烷基)、-NHC(=O)Ot Bu、-N(C1 -C6 烷基)C(=O)Ot Bu及5-或6-員雜環基，其可選擇地為N-連結的； R8 每次出現係獨立選自H、可選擇地經取代之C1 -C6 烷基及可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基所組成之群組； R9 每次出現係獨立選自H及C1 -C6 烷基(例如，甲基或乙基)所組成之群組； R10 每次出現係獨立選自可選擇地經取代之C1 -C6 烷基及可選擇地經取代之苯基所組成之群組；且 R12 選自下列所組成之群組：H、OH、鹵素、C1 -C6 烷氧基、可選擇地經取代之C1 -C6 烷基及可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其為式(I’)化合物：
    Figure 03_image021
    (I’)。
  3. 如請求項1之化合物，其選自下列所組成之群組：
    Figure 03_image023
    (Ia)、
    Figure 03_image025
    (Ib)、
    Figure 03_image027
    (Ic)、
    Figure 03_image029
    (Id)、
    Figure 03_image031
    (Ie)、
    Figure 03_image033
    (If)及
    Figure 03_image392
    (Ig)。
  4. 如請求項1之化合物，其選自下列所組成之群組：
    Figure 03_image037
    (Ia’)、
    Figure 03_image039
    (Ib’)、
    Figure 03_image041
    (Ic’)、
    Figure 03_image043
    (Id’)、
    Figure 03_image045
    (Ie’)、
    Figure 03_image399
    (If’)及
    Figure 03_image401
    (Ig’)。
  5. 如請求項1之化合物，其中R3a 或R3b 至少一者係獨立選自可選擇地經取代之C1 -C6 烷基及可選擇地經取代之C3 -C8 環烷基所組成之群組。
  6. 如請求項1之化合物，其中烷基、烯基、環烷基或醯基每次出現係獨立可選擇地經至少一個選自下列所組成群組之取代基取代：C1 -C6 烷基、鹵素、-OR’’、苯基及-N(R’’)(R’’)，其中R’’每次出現係獨立為H、C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基。
  7. 如請求項1之化合物，其中芳基或雜芳基每次出現係獨立為可選擇地經至少一個選自下列所組成群組之取代基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、鹵素、-CN、-OR’’、-N(R’’)(R’’)、-NO2 、-S(=O)2 N(R’’)(R’’)、醯基及C1 -C6 烷氧基羰基，其中R’’每次出現係獨立為H、C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基。
  8. 如請求項1之化合物，其中芳基或雜芳基每次出現係獨立可選擇地經至少一個選自下列所組成群組之取代基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、鹵素、-CN、-OR’’、-N(R’’)(R’’)及C1 -C6 烷氧基羰基，其中R’’每次出現係獨立為H、C1 -C6 烷基或C3 -C8 環烷基。
  9. 如請求項1之化合物，其中適用下列至少一者：R3a 為H且R3b 為異丙基；R3a 為H且R3b 為第三丁基；R3a 為甲基且R3b 為異丙基；R3a 為甲基且R3b 為第三丁基；R3a 為甲基且R3b 為甲基；R3a 為甲基且R3b 為乙基；及R3a 為乙基且R3b 為乙基。
  10. 如請求項1之化合物，其中R3a 且R3b 不為H。
  11. 如請求項1之化合物，其選自下列所組成之群組： 5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸； 5-(第三丁基)-4-羥基-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸； 5-(第三丁基)-11-乙氧基-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸； 5-(第三丁基)-4-羥基-11-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吲哚并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸； 5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸； 6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-7-羥基-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸； 5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸； 11-(二氟甲氧基)-5-異丙基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸； 5-(第三丁基)-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸； 5-異丙基-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸； 5-(第三丁基)-10,11-二甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸； 11-(二氟甲氧基)-6-異丙基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸； 5-(第三丁基)-10,11-二甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h]喹啉-3-羧酸； 5-(第三丁基)-4-羥基-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸； 5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸； 5-(第三丁基)-11-(二氟甲氧基)-2-側氧基-1,2,5,6-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸； 5-(第三丁基)-11-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,6-四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-h][1,7]㖠啶-3-羧酸； 6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-7-羥基-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸； 6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-1-(3-甲氧基丙基)-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸； 1-乙醯基-6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸； 6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-1-甲基-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸； 6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-1-乙基-9-側氧基-1,2,3,4,5,6,9,10-八氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸； 6-(第三丁基)-12-甲氧基-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸； 6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸； 6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-10-甲基-9-側氧基-5,6,9,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸； 12-(第三丁基)-6-甲氧基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸； 12-(第三丁基)-6-甲氧基-4-甲基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸； 12-(第三丁基)-6-氯-4-甲基-3-側氧基-3,4,11,12-四氫苯并[c][1,10]啡啉-2-羧酸； 6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-9-甲氧基-10-甲基-7-側氧基-5,6,7,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸；及 6-(第三丁基)-12-(二氟甲氧基)-9-甲氧基-7-側氧基-5,6,7,10-四氫喹啉并[7,8-f]喹啉-8-羧酸。
  12. 一種醫藥組成物，其包含至少一種請求項1之化合物及醫藥上可接受的載劑。
  13. 如請求項12之醫藥組成物，其進一步包含至少一種用於治療肝炎病毒感染之額外藥劑。
  14. 如請求項13之醫藥組成物，其中該至少一種額外藥劑包含選自下列所組成群組之至少一者：反轉錄酶抑制劑、病毒殼體抑制劑、共價閉合環狀DNA (covalently closed circular DNA；cccDNA)形成抑制劑、RNA去穩定劑、靶定B型肝炎病毒(HBV)基因體的寡聚核苷酸、免疫刺激劑及靶定HBV基因轉錄本的N-乙醯半乳糖胺-短小干擾RNA (GalNAc-siRNA)共軛物。
  15. 如請求項14之醫藥組成物，其中該寡聚核苷酸包含一或多種siRNA。
  16. 如請求項13之醫藥組成物，其中肝炎病毒選自B型肝炎病毒(HBV)及D型肝炎病毒(HDV)所組成群組之至少一者。
  17. 一種在受試者中治療或預防肝炎病毒感染的方法，該方法包含投予所需之受試者治療有效量之至少一種請求項1之化合物或至少一種請求項12之醫藥組成物。
  18. 如請求項17之方法，其中該受試者受B型肝炎病毒(HBV)感染。
  19. 如請求項17之方法，其中該受試者受D型肝炎病毒(HDV)感染。
  20. 如請求項17之方法，其中該受試者受HBV及HDV感染。
  21. 一種在經HBV感染之受試者中將選自B型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、B型肝炎e-抗原(HBeAg)、B型肝炎核心蛋白及前基因體(pg) RNA所組成群組中之至少一者減少或最小化其水平的方法，該方法包含投予所需之受試者治療有效量之至少一種請求項1之化合物或至少一種請求項12之醫藥組成物。
  22. 如請求項17或21之方法，其中該至少一種化合物以醫藥上可接受的組成物投予該受試者。
  23. 如請求項17或21之方法，其中進一步投予該受試者至少一種用於治療肝炎病毒感染之額外藥劑。
  24. 如請求項23之方法，其中該至少一種額外藥劑包含選自下列所組成群組之至少一者：反轉錄酶抑制劑、病毒殼體抑制劑、cccDNA形成抑制劑、RNA去穩定劑、靶定HBV基因體的寡聚核苷酸、免疫刺激劑及靶定HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物。
  25. 如請求項24之方法，其中該寡聚核苷酸包含一或多種siRNA。
  26. 如請求項23之方法，其中該受試者被共同投予至少一種化合物及至少一種額外藥劑。
  27. 如請求項23之方法，其中該至少一種化合物及該至少一種額外藥劑被共同調配。
  28. 如請求項17或21之方法，其中該受試者進一步受HDV感染。
  29. 如請求項17或21之方法，其中該受試者為哺乳動物。
  30. 如請求項29之方法，其中該哺乳動物為人類。
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