JP2022518456A - 置換多環式カルボン酸、その類似体、およびそれらの使用法 - Google Patents

置換多環式カルボン酸、その類似体、およびそれらの使用法 Download PDF

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Abstract

本発明は、置換多環式カルボン酸、その類似体、およびそれらを含む組成物を含み、これらは患者においてB型肝炎ウイルス（HBV）感染症および/またはD型肝炎ウイルス（HDV）を処置および/または予防するために使用することができる。ある態様において、本発明は、式（I）の化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、立体異性体、互変異性体、および任意の混合物を提供する。TIFF2022518456000246.tif37128

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2019年1月17日提出の米国特許仮出願第62/793,578号に対し35 U.S.C. § 119(e)の下での優先権を主張し、これはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
発明の背景
B型肝炎は世界で最も蔓延している疾患の1つである。大部分の個人は急性症状後に感染症から回復するが、症例の約30％は慢性化する。世界中で3億5000万～4億人が慢性B型肝炎を有すると推定されており、主に肝細胞がん、肝硬変、および/または他の合併症の発生により、毎年50万～100万人が死亡している。B型肝炎は、ヘパドナウイルス（Hepadnaviridae）科に属する非細胞変性性で肝向性のDNAウイルスであるB型肝炎ウイルス（HBV）により引き起こされる。
慢性B型肝炎の管理に関して現在承認されている薬物の数は限られており、その中にはHBV DNAポリメラーゼを阻害する、2つのαインターフェロン製剤（標準およびペグ化）および5つのヌクレオシド/ヌクレオチド類似体（ラミブジン、アデホビル、エンテカビル、テルビブジン、およびテノホビル）が含まれる。現在、第一選択処置はエンテカビル、テノホビル、またはペグインターフェロンα-2aである。しかし、ペグインターフェロンα-2aは、処置患者の3分の1でしか望ましい血清学的マイルストーンを実現せず、しばしば重度の副作用を伴う。エンテカビルおよびテノホビルは、HBV複製を継続的に抑制するために長期投与、または場合によっては生涯にわたる投与を必要とし、最終的には薬物耐性ウイルスの出現により効かなくなることがある。
HBVは異常な複製様式を有するエンベロープウイルスで、宿主細胞核におけるそのゲノムの共有結合性閉環状DNA（cccDNA）コピーの樹立に集中している。プレゲノム（pg）RNAはHBV DNAの逆転写複製のための鋳型である。pgRNAをウイルスDNAポリメラーゼと一緒にヌクレオカプシドとしてカプシド形成することが、引き続くウイルスDNA合成に必須である。
ビリオンの重要な構造成分であることとは別に、HBVエンベロープは疾患プロセスにおける主要な因子である。慢性的に感染している個人において、HBV表面抗原（HBsAg）の血清レベルは、感染細胞が感染性（Dane）粒子をはるかに超えるレベルで非感染性サブウイルス粒子を分泌する傾向によって、400μg/mlという高値であり得る。HBsAgはHBV感染における主要な抗原決定基を含み、小、中および大（それぞれS、MおよびL）の表面抗原からなる。これらのタンパク質は、別の転写開始点（LおよびM/S mRNAに対し）および開始コドン（L、MおよびSに対し）を用いて、単一のオープンリーディングフレームから、3つの別々のN-グリコシル化ポリペプチドとして産生される。
ウイルスポリメラーゼおよびHBsAgは異なる機能を果たすが、いずれもウイルスがそのライフサイクルを完了し、かつ感染性であるために必須のタンパク質である。HBsAgを欠くHBVは完全に欠陥性で、感染させることができないか、または感染を引き起こすことができない。HBsAgはウイルスヌクレオカプシドを保護し、感染周期を開始し、感染細胞から新しく形成されるウイルスの形態形成および分泌を仲介する。
HBVに慢性的に感染している人は通常、ウイルスカプシド（HBc）に特異的な循環抗体の容易に検出可能なレベルと、HBsAgに対する抗体の、あったとしても非常に低い検出可能レベルによって特徴づけられる。慢性キャリアはHBsAgに対する抗体を産生するが、これらの抗体は循環HBsAgと複合し、これらは慢性キャリアの循環中にmg/mL量で存在し得るとの証拠がある。HBsAgの循環レベルの量を低減することで、任意の本発明の抗HBsAが感染を管理することが可能になるであろう。さらに、HBsAgを含まないヌクレオカプシドが循環中に発現または分泌されたとしても（おそらくは細胞死の結果）、高レベルの抗HBcはそれらと速やかに複合し、それらのクリアランスを引き起こすであろう。
試験により、感染した肝細胞培養中のサブウイルス粒子の存在は、ウイルスゲノム複製に対してトランス活性化機能を有し、循環中の表面抗原はウイルス特異的免疫応答を抑制することが明らかにされている。さらに、慢性HBV感染の特徴である、ウイルス特異的細胞毒性Tリンパ球（CTL）の欠乏は、感染した肝細胞中のLおよびMの細胞内発現によるMHC I提示の抑制が原因であろう。既存のFDA承認療法はHBsAg血清レベルにあまり影響をおよぼさない。
D型肝炎ウイルス（HDV）は、B型肝炎ウイルス（HBV）の存在下でのみ増殖可能な小環状エンベロープRNAウイルスである。特に、HDVは増殖するためにHBV表面抗原タンパク質を必要とする。HBVおよびHDVの両方に感染することで、HBVのみの感染に比べて合併症の重症度が高くなる。これらの合併症には、急性感染症における肝不全を経験する可能性の増加、ならびに慢性感染症における肝硬変への急速な進行、および肝癌を発症する可能性の増加が含まれる。D型肝炎は、B型肝炎ウイルスとの組み合わせで、すべての肝炎感染症のなかで最も高い致死率を示す。HDVの伝播経路はHBVのそれと同様である。感染は主に、HBV感染の危険性が高い個人、特に注射薬使用者および凝固因子濃縮製剤を投与中の個人に限定される。
現在、急性または慢性D型肝炎の処置に利用できる有効な抗ウイルス療法は存在しない。毎週12～18ヶ月間投与されるインターフェロンαが、唯一承認されたD型肝炎の処置である。治療6ヶ月後に血清HDV RNAが検出不能になるのは患者の約4分の1に過ぎないことから、この療法に対する応答は限定的である。
したがって、対象においてHBV感染症を処置および/または予防するために使用可能な新規化合物および/または組成物が当技術分野において必要とされている。ある態様において、化合物は、HBVに感染している患者、HBVに感染する危険性がある患者、および/または薬物耐性HBVに感染している患者において使用可能である。他の態様において、HBV感染対象はさらにHDVに感染している。本発明はこの必要性に対処するものである。
本発明は、式（I）の化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、立体異性体、互変異性体、および任意の混合物を提供する：
Figure 2022518456000002
式中、環A、結合a、結合b、結合c、結合d、X、Z、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、およびR7は本明細書の他所に定義する通りである。本発明はさらに、本明細書において企図される少なくとも1つの化合物および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物を提供する。本発明はさらに、対象においてウイルス感染症を処置または予防する方法を提供する。本発明はさらに、HBV感染対象において、B型肝炎ウイルス表面抗原（HBsAg）、B型肝炎e-抗原（HBeAg）、B型肝炎コアタンパク質、およびプレゲノム（pg）RNAからなる群より選択される少なくとも1つのレベルを低減または最小化する方法を提供する。ある態様において、方法は、対象に治療的有効量の本明細書において企図される少なくとも1つの化合物および/または本明細書において企図される少なくとも1つの薬学的組成物を投与する段階を含む。
発明の詳細な説明
本発明は、一定の局面において、対象においてHBVおよび/またはHBV-HDV感染症ならびに関連状態を処置および/または予防するために有用な一定の置換三環式化合物の発見に関する。ある態様において、化合物はHBV感染対象においてHBsAg分泌を阻害および/または低減する。他の態様において、化合物はHBV感染対象においてHBsAgのレベルを低減または最小化する。さらに他の態様において、化合物はHBV感染対象においてHBeAgのレベルを低減または最小化する。さらに他の態様において、化合物はHBV感染対象においてB型肝炎コアタンパク質のレベルを低減または最小化する。さらに他の態様において、化合物はHBV感染対象においてpgRNAのレベルを低減または最小化する。さらに他の態様において、HBV感染対象はさらにHDVに感染している。
定義
本明細書において用いられる以下の各用語は、本項においてそれに関連づけられる意味を有する。
特に定義されないかぎり、本明細書において用いられるすべての技術用語および科学用語は一般に、本発明が属する分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。一般に、本明細書において用いられる命名法、ならびに動物薬理学、薬科学、分離科学、および有機化学における実験手順は、当技術分野において周知で、一般的に使用されるものである。本教示が実行可能であり続ける限り、段階の順序または一定の行為を行うための順序は重要ではないことが理解されるべきである。さらに、複数の段階または行為は同時に行ってもよく、または行わなくてもよい。
以下の非限定的略語が本明細書において用いられる：cccDNA、共有結合性閉環状DNA；HBc、B型肝炎カプシド；HBV、B型肝炎ウイルス；HBeAg、B型肝炎e-抗原；HBsAg、B型肝炎ウイルス表面抗原；pgRNA、プレゲノムRNA。
本明細書において用いられる「a」および「an」なる冠詞は、冠詞の文法上の目的語の1つまたは複数（すなわち、少なくとも1つ）を指す。例として、「要素（an element）」は1つの要素または複数の要素を意味する。
本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アルケニル」という用語は、別途記載がない限り、記載される数の炭素原子を有する安定な一不飽和または二不飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。例としてはビニル、プロペニル(またはアリル)、クロチル、イソペンテニル、ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル、1,4-ペンタジエニル、ならびに高級同族体および異性体が挙げられる。アルケンを表す官能基は-CH2-CH=CH2によって例示される。
本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アルコキシ」という用語は、別途記載がない限り、酸素原子によって分子の残りに接続された、指定される数の炭素原子を有する本明細書の他の箇所に定義のアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、1-プロポキシ、2-プロポキシ(またはイソプロポキシ)、ならびに高級同族体および異性体を意味する。具体例としては、エトキシおよびメトキシなどであるがそれに限定されない(C1～C3)アルコキシがある。
本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、別途記載がない限り、指定される数の炭素原子を有する(すなわちC1～C10とは1～10個の炭素原子を意味する)直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味し、直鎖、分岐鎖、または環状の置換基を含む。例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、およびシクロプロピルメチルが挙げられる。具体的な態様としては、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、およびシクロプロピルメチルなどであるがそれに限定されない(C1～C6)アルキルがある。
本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アルキニル」という用語は、別途記載がない限り、記載される数の炭素原子を有する三重炭素-炭素結合を伴う安定な直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。非限定的な例としてはエチニルおよびプロピニル、ならびに高級同族体および異性体が挙げられる。「プロパルギル」という用語は、-CH2-C≡CHによって例示される基を意味する。「ホモプロパルギル」という用語は、-CH2CH2-C≡CHによって例示される基を意味する。
本明細書において使用される「芳香族」という用語は、1個または複数のポリ不飽和環を有しかつ芳香族性を有する、すなわち「n」が整数である(4n+2)個の非局在化π(パイ)電子を有する、炭素環または複素環を意味する。
本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アリール」という用語は、別途記載がない限り、1個または複数の環(通常は1個、2個、または3個の環)を含む炭素環式芳香族系を意味し、ここで、当該の環はビフェニルのようにペンダント式で一緒に結合してもよければ、ナフタレンのように縮合してもよい。例としてはフェニル、アントラシル、およびナフチルが挙げられる。アリール基としては例えば、1個または複数の飽和炭素環または部分飽和炭素環と縮合したフェニル環またはナフチル環(例えばビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエニルまたはインダニル)も挙げられ、これは芳香環および/または飽和環もしくは部分飽和環の1個または複数の炭素原子において置換されていてもよい。
本明細書において使用される「アリール-(C1～C6)アルキル」という用語は、炭素数1～6のアルカンジイル鎖がアリール基に結合した官能基、例えば-CH2CH2-フェニルまたは-CH2-フェニル(もしくはベンジル)を意味する。具体例としてはアリール-CH2-およびアリール-CH(CH3)-がある。「置換アリール-(C1～C6)アルキル」という用語は、アリール基が置換されたアリール-(C1～C6)アルキル官能基を意味する。具体例としては[置換アリール]-(CH2)-がある。同様に、「ヘテロアリール-(C1～C6)アルキル」という用語は、炭素数1～3のアルカンジイル鎖がヘテロアリール基に結合した官能基、例えば-CH2CH2-ピリジルを意味する。具体例としてはヘテロアリール-(CH2)-がある。「置換ヘテロアリール-(C1～C6)アルキル」という用語は、ヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール-(C1～C6)アルキル官能基を意味する。具体例としては[置換ヘテロアリール]-(CH2)-がある。
一局面では、対象に関連する「同時投与される」および「同時投与」という用語は、本発明の化合物および/または組成物を、本明細書において想定される疾患または障害をやはり処置または予防可能な化合物および/または組成物と共に、対象に投与することを意味する。ある態様では、同時投与される化合物および/または組成物は、別々に、または単一の治療アプローチの一部として任意の種類の組み合わせで投与される。同時投与される化合物および/または組成物は、種々の固体製剤、ゲル製剤、および液体製剤に基づく固体および液体の混合物として、ならびに溶液として、任意の種類の組み合わせで製剤化可能である。
本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としての「シクロアルキル」という用語は、別途記載がない限り、指定される数の炭素原子を有する(すなわちC3～C6とは、3～6個の炭素原子からなる環基を含む環状基を意味する)環状鎖の炭化水素を意味し、直鎖、分岐鎖、または環状の置換基を含む。(C3～C6)シクロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルがある。シクロアルキル環は置換されていてもよい。シクロアルキル基の非限定的な例としてはシクロプロピル、2-メチル-シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、2,3-ジヒドロキシシクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、デカリニル、2,5-ジメチルシクロペンチル、3,5-ジクロロシクロヘキシル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、3,3,5-トリメチルシクロヘキサ-1-イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ-1H-インデニル、3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-3H-インデン-4-イル、デカヒドロアズレニル、ビシクロ[6.2.0]デカニル、デカヒドロナフタレニル、およびドデカヒドロ-1H-フルオレニルが挙げられる。「シクロアルキル」という用語は二環式炭化水素環も含み、その非限定的な例としてはビシクロ-[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、1,3-ジメチル[2.2.1]ヘプタン-2-イル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、およびビシクロ[3.3.3]ウンデカニルが挙げられる。
本明細書において使用される「疾患」とは、対象が恒常性を維持することができず、疾患が寛解しなければ対象の健康が悪化し続ける、対象の健康状態のことである。
本明細書において使用される、対象における「障害」とは、対象が恒常性を維持可能であるが、対象の健康状態が障害の非存在下の場合よりも好ましくない、健康状態のことである。処置されないままでも、障害は対象の健康状態のさらなる低下を必ずしも引き起こすわけではない。
本明細書において使用される「ハロゲン化物」という用語は、負電荷を有するハロゲン原子を意味する。ハロゲン化物アニオンとはフッ化物(F-)、塩化物(Cl-)、臭化物(Br-)、およびヨウ化物(I-)のことである。
本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、別途記載がない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
本明細書において用いられる「B型肝炎ウイルス」（またはHBV）なる用語は、ウイルスのヘパドナウイルス科の一部であり、ヒトにおいて肝臓の炎症を引き起こし得る、オルトヘパドナウイルス（Orthohepadnavirus）属のウイルス種を指す。
本明細書において用いられる「D型肝炎ウイルス」（またはHDV）なる用語は、ヒトにおいて肝臓の炎症を引き起こし得る、デルタウイルス（Deltaviridae）属のウイルス種を指す。HDV粒子は、HBVによって提供され、RNAゲノムおよびHDV抗原を取り囲むエンベロープを含む。HDVゲノムは、長さがほぼ1.7kbの、一本のマイナス鎖環状RNA分子である。ゲノムはいくつかのセンスおよびアンチセンスオープンリーディングフレーム（ORF）を含み、その1つだけが機能的であり、保存されている。RNAゲノムは、RNA中間体であるアンチゲノムを通じて複製される。ゲノムRNAおよびその相補体であるアンチゲノムは、リボザイムとして機能して、自己切断および自己連結反応を行うことができる。同様にゲノムに相補的であるが、長さが800bpで、ポリアデニル化されている、感染細胞中に存在する第三のRNAは、デルタ抗原（HDAg）の合成のためのmRNAである。
本明細書において使用される、単独でのまたは別の用語との組み合わせでの「ヘテロアルケニル」という用語は、別途記載がない限り、記載される数の炭素原子とO、N、およびSからなる群より選択される1個または2個のヘテロ原子とからなり、窒素原子および硫黄原子が酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい、安定な直鎖または分岐鎖の一不飽和または二不飽和のアルキル基を意味する。最大2個のヘテロ原子が連続的に配置されうる。例としては-CH=CH-O-CH3、-CH=CH-CH2-OH、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、および-CH2-CH=CH-CH2-SHが挙げられる。
本明細書において使用される、単独でのまたは別の用語との組み合わせでの「ヘテロアルキル」という用語は、別途記載がない限り、記載される数の炭素原子とO、N、およびSからなる群より選択される1個または2個のヘテロ原子とからなり、窒素原子および硫黄原子が酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい、安定な直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の残りとヘテロアルキル基が結合している断片との間を含むヘテロアルキル基の任意の位置に配置されうるし、かつ、ヘテロアルキル基の最も遠位の炭素原子に結合しうる。例としては-OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2NHCH3、-CH2SCH2CH3、および-CH2CH2S(=O)CH3が挙げられる。例えば-CH2NH-OCH3または-CH2CH2SSCH3などのように最大2個のヘテロ原子が連続的であってもよい。
本明細書において使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、芳香族性を有する複素環を意味する。多環式ヘテロアリールは、部分飽和の1個または複数の環を含みうる。例としてはテトラヒドロキノリンおよび2,3-ジヒドロベンゾフリルが挙げられる。
本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としての「複素環」または「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語は、別途記載がない限り、炭素原子とN、O、およびSからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含み、窒素および硫黄ヘテロ原子が酸化されていてもよく、窒素原子が四級化されていてもよい、非置換または置換の安定な単環式または多環式の複素環系を意味する。複素環系は、別途記載がない限り、安定な構造を与える任意のヘテロ原子または炭素原子において結合しうる。複素環は芳香族性または非芳香族性でありうる。ある態様では、複素環はヘテロアリールである。
非芳香族複素環の例としてはアジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルホラン、2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、1,4-ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、2,3-ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、1,3-ジオキセパン、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピン、およびヘキサメチレンオキシドなどの単環式基が挙げられる。
ヘテロアリール基の例としてはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル(2-および4-ピリミジニルなどであるがそれに限定されない)、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、ならびに1,3,4-オキサジアゾリルが挙げられる。
多環式複素環の例としてはインドリル(3-、4-、5-、6-、および7-インドリルなどであるがそれに限定されない)、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル(1-および5-イソキノリルなどであるがそれに限定されない)、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル(2-および5-キノキサリニルなどであるがそれに限定されない)、キナゾリニル、フタラジニル、1,8-ナフチリジニル、1,4-ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、1,5-ナフチリジニル、ベンゾフリル(3-、4-、5-、6-、および7-ベンゾフリルなどであるがそれに限定されない)、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル(3-、4-、5-、6-、および7-ベンゾチエニルなどであるがそれに限定されない)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル(2-ベンゾチアゾリルおよび5-ベンゾチアゾリルなどであるがそれに限定されない)、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、ならびにキノリジジニルが挙げられる。
ヘテロシクリル部分およびヘテロアリール部分の上述のリストは、代表的であるように意図されており、限定的であるようには意図されていない。
本明細書において使用される「薬学的組成物」または「組成物」という用語は、本発明の範囲内で有用な少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を意味する。薬学的組成物は、対象に対する化合物の投与を容易にする。
本明細書において使用される「薬学的に許容される」という用語は、本発明の範囲内で有用である化合物の生物活性または生物特性を抑止せず、相対的に無毒である、担体または希釈剤などの材料を意味し、すなわち、この材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または組成物に含まれるそのいずれかの成分との有害な相互作用を起こすことなく、対象に投与可能である。
本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明の範囲内で有用な化合物がその所期の機能を果たすことができるようにそれを対象内でまたは対象に運搬または輸送することに関与する、液体または固体の充填剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、または封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物、または担体を意味する。通常、そのような構築物は1つの臓器または身体の一部分から別の臓器または身体の一部分に運搬または輸送される。各担体は、本発明の範囲内で有用な化合物を含む製剤の他の成分と適合性があって、対象に有害ではないという意味で、「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体の役割を果たしうる材料のいくつかの例としては、乳糖、グルコース、およびショ糖などの糖; コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン; セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのその誘導体; トラガント末; 麦芽; ゼラチン; タルク; カカオバターおよび坐薬ワックスなどの賦形剤; ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油などの油; プロピレングリコールなどのグリコール; グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール; オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル; 寒天; 水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤; 界面活性剤; アルギン酸; パイロジェンフリー水; 等張食塩水; リンゲル液; エチルアルコール; リン酸緩衝液; ならびに薬学的製剤に使用される他の無毒で適合性のある物質が挙げられる。本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用である化合物の活性と適合性があって、対象に生理学的に許容される、あらゆるコーティング、抗菌剤および抗真菌剤、ならびに吸収遅延剤なども含む。補足的な有効化合物を組成物に組み入れてもよい。「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用な化合物の薬学的に許容される塩をさらに含みうる。本発明の実施において使用される薬学的組成物に含まれうる他のさらなる成分は、当技術分野において公知であり、例えば参照により本明細書に組み入れられるRemington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)に記載されている。
本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」という語句は、無機酸、無機塩基、有機酸、有機塩基を含む薬学的に許容される無毒の酸および/または塩基から調製される投与化合物の塩、その溶媒和物(水和物を含む)およびクラスレートを意味する。
本明細書において使用される、化合物の「薬学的有効量」、「治療有効量」、または「有効量」とは、有益な効果を化合物が投与される対象に与えるために十分な化合物の量のことである。
本明細書において使用される「予防する」、「予防すること」、または「予防」という用語は、疾患または状態に関連する症状の発現を、剤または化合物の投与を開始する時点ではそのような症状を発症していない対象において回避するかまたは遅延させることを意味する。本明細書において、疾患、状態、および障害は互換的に使用される。
本明細書において用いられる「RNA不安定化剤」なる用語は、哺乳動物細胞培養物または生きているヒト対象においてHBV RNAの全量を減少させる、分子、またはその塩もしくは溶媒和物を指す。非限定例において、RNA不安定化剤は、以下のHBVタンパク質の一つまたは複数をコードするRNA転写物の量を減少させる：表面抗原、コアタンパク質、RNAポリメラーゼ、およびe抗原。
本明細書において使用される「特異的に結合する」という用語は、第1の分子が第2の分子(例えば特定の受容体または酵素)に優先的に結合するが、その第2の分子にのみ結合するわけでは必ずしもないことを意味する。
本明細書において使用される「対象」および「個体」および「患者」という用語は、互換的に使用可能であり、ヒトもしく非ヒト哺乳動物、または鳥類を意味しうる。非ヒト哺乳動物としては例えばヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、およびマウス哺乳動物などの家畜およびペットが挙げられる。ある態様では、対象はヒトである。
本明細書において使用される「置換された」という用語は、原子または原子群が、水素を、別の基に結合した置換基に置き換えたことを意味する。
本明細書において使用される「置換アルキル」、「置換シクロアルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、または「置換アシル」という用語は、独立して、ハロゲン、-OH、アルコキシ、テトラヒドロ-2-H-ピラニル、-NH2、-NH(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)2、1-メチル-イミダゾール-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1～C6)アルキル、トリフルオロメチル、-C≡N、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1～C6)アルキル、-C(=O)N((C1～C6)アルキル)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1～C6アルキル)、-SO2N(C1～C6アルキル)2、-C(=NH)NH2、および-NO2からなる群より選択される、1個、2個、または3個の置換基で置換されている、本明細書の他の箇所に定義のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアシルを意味し、ある態様では、独立して、ハロゲン、-OH、アルコキシ、-NH2、トリフルオロメチル、-N(CH3)2、および-C(=O)OHより選択される、ある態様では、独立して、ハロゲン、アルコキシ、および-OHより選択される、1個または2個の置換基を含む。置換アルキルの例としては2,2-ジフルオロプロピル、2-カルボキシシクロペンチル、および3-クロロプロピルが挙げられるがそれに限定されない。
アリール基、アリール-(C1～C3)アルキル基、およびヘテロシクリル基では、これらの基の環に適用される「置換された」という用語は、任意の許容される置換レベル、すなわち一置換、二置換、三置換、四置換、または五置換を意味する。置換基は独立して選択されるものであり、置換は任意の化学的に利用可能な位置に存在しうる。ある態様では、置換基の数は1個から4個まで変動する。他の態様では、置換基の数は1個から3個まで変動する。さらに別の態様では、置換基の数は1個～2個で変動する。さらに他の態様では、置換基は独立してC1～C6アルキル、-OH、C1～C6アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アセトアミド、およびニトロからなる群より選択される。本明細書において使用される置換基がアルキル基またはアルコキシ基である場合、炭素鎖は分岐状、直鎖状、または環状でありうる。
別途記載がない限り、2個の置換基が一緒になって、指定された数の環原子を有する環を形成する場合(例えば、2つの基が、それらが結合している窒素と一緒になって、3～7個の環員を有する環を形成する場合)、環は炭素原子、および場合によっては、独立して、窒素、酸素、または硫黄より選択される、1個または複数(例えば1～3個)のさらなるヘテロ原子を有しうる。環は飽和していてもまたは部分飽和していてもよく、置換されていてもよい。
用語またはそのいずれかの接頭語根が置換基の名称中に出現する場合は常に、該名称は、本明細書に示される限定を含むものとして解釈されるべきである。例えば、「アルキル」もしくは「アリール」という用語またはそのいずれかの接頭語根が置換基の名称(例えばアリールアルキル、アルキルアミノ)中に出現する場合は常に、該名称は、「アルキル」および「アリール」についてそれぞれ本明細書の他の箇所に示される限定を含むものとして解釈されるべきである。
ある態様では、化合物の置換基は群または範囲として開示される。記述は、当該の群および範囲のメンバーのあらゆる個々の部分的組み合わせを含むように具体的に意図されている。例えば、「C1～6アルキル」という用語は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1～C6、C1～C5、C1～C4、C1～C3、C1～C2、C2～C6、C2～C5、C2～C4、C2～C3、C3～C6、C3～C5、C3～C4、C4～C6、C4～C5、およびC5～C6アルキルを個々に開示するように具体的に意図されている。
本明細書において使用される「処置する」、「処置すること」、および「処置」という用語は、対象が経験する疾患または状態の症状の頻度または重症度を、対象に剤または化合物を投与することで減少させることを意味する。
範囲：本開示を通じて、本発明の様々な局面を範囲形式で提示することができる。範囲形式での記載は、単に便宜および簡潔さのためであって、本発明の範囲に対する硬直的な制限と解釈されるべきではないことが理解されるべきである。したがって、範囲の記載は、すべての可能な部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数値を具体的に開示していると考えるべきである。例えば、1～6などの範囲の記載は、1～3、1～4、1～5、2～4、2～6、3～6などの部分範囲、ならびにその範囲内の個々の、および部分的数、例えば1、2、2.7、3、4、5、5.3、および6を具体的に開示していると考えるべきである。これは範囲の幅に関係なく適用される。
化合物
本発明は、本明細書に挙げる一定の化合物、ならびにその任意の塩、溶媒和物、幾何異性体（例えば、非限定例において、任意の幾何異性体およびその任意の混合物、例えば、非限定例において、その任意の幾何異性体の任意の比率の混合物）、立体異性体（例えば、非限定例において、任意の鏡像異性体またはジアステレオ異性体、およびその任意の混合物、例えば、非限定例において、その任意の鏡像異性体および/またはジアステレオ異性体の任意の比率の混合物）、互変異性体（例えば、非限定例において、任意の互変異性体およびその任意の混合物、例えば、非限定例において、その任意の互変異性体の任意の比率の混合物）、および任意の混合物を含む。
本発明は、式（I）の化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、立体異性体、互変異性体および任意の混合物を含む：
Figure 2022518456000003
式中、
R1はH；ハロゲン；-OR8；-C(R9)(R9)OR8（例えば、-CH2OR8、例えば、-CH2OHなどの）；-C(=O)R8；-C(=O)OR8（例えば、-C(=O)OHまたは-C(=O)O-(C1～C6アルキル)などの）；-C(=O)NH-OR8（例えば、-C(=O)NH-OHなどの）；-C(=O)NHNHR8；-C(=O)NHNHC(=O)R8；-C(=O)NHS(=O)2R8；-CH2C(=O)OR8；-CN；-NH2；-N(R8)C(=O)H；-N(R8)C(=O)R10；-N(R8)C(=O)OR10；-N(R8)C(=O)NHR8；-NR9S(=O)2R10；-P(=O)(OR8)2；-B(OR8)2；2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル；2H-テトラゾル-5-イル；3-ヒドロキシ-イソキサゾル-5-イル；1,4-ジヒドロ-5-オキソ-5H-テトラゾル-1-イル；C1～C6アルキルで置換されていてもよいピリジン-2-イル；C1～C6アルキルで置換されていてもよいピリミジン-2-イル；(ピリジン-2-イル)メチル；(ピリミジン-2-イル)メチル；(ピリミジン-2-イル)アミノ；ビス-(ピリミジン-2-イル)-アミノ；5-R8-1,3,4,-チアジアゾル-2-イル；5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾル-3-イル；1H-1,2,4-トリアゾル-5-イル；1,3,4-オキサジアゾル-2-イル；1,2,4-オキサジアゾル-5-イル；および3-R10-1,2,4-オキサジアゾル-5-イルからなる群より選択され；
R2a、R2b、R7、結合b、結合c、結合d、およびZは下記：
（i）ZはNおよびCR12からなる群より選択され、
R2aおよびR2bは一緒になって=Oを形成し、
結合bは一重結合である；結合cは一重結合である；結合dは二重結合である、かつ
R7はH、置換されていてもよいC1～C6アルキル（例えば、置換されていてもよいベンジル、または1～3つの独立に選択されたハロゲン基で置換されていてもよいC1～C6アルキル）、および置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルからなる群より選択される、または
（ii）ZはNおよびCR12からなる群より選択され、
R2aはH、ハロゲン、および置換されていてもよいC1～C6アルコキシからなる群より選択され、
R2bは存在せず、
結合bは二重結合である；結合cは一重結合である；結合dは二重結合である、かつ
R7は存在しない、
または
（iii）ZはC(=O)であり、
R2aはH、ハロゲン、および置換されていてもよいC1～C6アルコキシからなる群より選択され、
R2bは存在せず、
結合bは一重結合である；結合cは二重結合である；結合dは一重結合である、かつ
R7はH、置換されていてもよいC1～C6アルキル（例えば、置換されていてもよいベンジル、または1～3つの独立に選択されたハロゲン基で置換されていてもよいC1～C6アルキル）、および置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルからなる群より選択される
のように選択され；
R3a、R3b、R4a、およびR4bはそれぞれ独立にH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1～C6アルキル（例えば、F、Cl、Br、I、OH、およびOMeからなる群より独立に選択された1～3つの基で置換されていてもよい）、および置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル（例えば、F、Cl、Br、I、OH、およびOMeからなる群より独立に選択された1～3つの基で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
またはR3a/R3b、R4a/R4b、およびR3a/R4aからなる群より選択される一対は一緒になってC1～C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここでnの各出現は独立に1および2からなる群より選択され、かつここで各二価の基は少なくとも1つのC1～C6アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよく；
結合aは一重である；または結合aは二重であり、かつR3bおよびR4bは両方存在せず；
XはCまたはNであり、かつ環Aは
Figure 2022518456000004
からなる群より選択され、
R6I、R6II、R6III、R6IV、およびRVは独立にH、ハロゲン、-CN、置換されていてもよいC1～C6アルキル（例えば、C1～C6ヒドロキシアルキル、アルコキシ-C1～C6アルキル、および/またはC1～C6ハロアルキル）、置換されていてもよいC1～C6アルケニル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、トリアゾリル、チアゾリル、またはオキサゾリル）、置換されていてもよいヘテロシクリル（例えば、モルホリニル、またはピロリジニル）、-OR、C1～C6ハロアルコキシ、-N(R)(R)、-NO2、-S(=O)2N(R)(R)、アシル、およびC1～C6アルコキシカルボニルからなる群より選択され、
Rの各出現は独立にH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、R'置換C1～C6アルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、置換されていてもよい(C1～C6アルコキシ)-C1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、および置換されていてもよいC1～C6アシルからなる群より選択され；
R'の各出現は-NH2、-NH(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、-NHC(=O)OtBu、-N(C1～C6アルキル)C(=O)OtBu、および5または6員複素環式基（ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどであるが、それらに限定されない）からなる群より選択され、これは任意にN連結しており；
R8の各出現は独立にH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、および置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルからなる群より選択され；
R9の各出現は独立にHおよびC1～C6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）からなる群より選択され；
R10の各出現は独立に、置換されていてもよいC1～C6アルキルおよび置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され；かつ、
R12はH、OH、ハロゲン、C1～C6アルコキシ、置換されていてもよいC1～C6アルキル（例えば、1～3つの独立に選択されたハロゲン基で置換されていてもよい）、および置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルからなる群より選択される。
ある態様において、式（I）の化合物は
Figure 2022518456000005
である。
ある態様において、式（I）の化合物は
Figure 2022518456000006
である。他の態様において、式（I）の化合物は
Figure 2022518456000007
である。さらに他の態様において、式（I）の化合物は
Figure 2022518456000008
である。さらに他の態様において、式（I）の化合物は
Figure 2022518456000009
である。さらに他の態様において、式（I）の化合物は
Figure 2022518456000010
である。さらに他の態様において、式（I）の化合物は
Figure 2022518456000011
である。さらに他の態様において、式（I）の化合物は
Figure 2022518456000012
である。
ある態様において、式（I）の化合物は
Figure 2022518456000013
である。他の態様において、式（I）の化合物は
Figure 2022518456000014
である。さらに他の態様において、式（I）の化合物は
Figure 2022518456000015
である。さらに他の態様において、式（I）の化合物は
Figure 2022518456000016
である。さらに他の態様において、式（I）の化合物は
Figure 2022518456000017
である。さらに他の態様において、式（I）の化合物は
Figure 2022518456000018
である。さらに他の態様において、式（I）の化合物は
Figure 2022518456000019
である。
ある態様において、（I）、（Ia）～（Ig）、および（Ia'）～（Ig'）のいずれかにおいて、R3aまたはR3bの少なくとも1つは独立に、置換されていてもよいC1～C6アルキルまたは置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルである。ある態様において、（I）、（Ia）～（Ig）、および（Ia'）～（Ig'）のいずれかにおいて、R3aまたはR3bの少なくとも1つは独立にn-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、およびt-ブチルからなる群より選択される。ある態様において、（I）、（Ia）～（Ig）、および（Ia'）～（Ig'）のいずれかにおいて、R3aまたはR3bの少なくとも1つはn-プロピルである。ある態様において、（I）、（Ia）～（Ig）、および（Ia'）～（Ig'）のいずれかにおいて、R3aまたはR3bの少なくとも1つはイソプロピルである。ある態様において、（I）、（Ia）～（Ig）、および（Ia'）～（Ig'）のいずれかにおいて、R3aまたはR3bの少なくとも1つはn-ブチルである。ある態様において、（I）、（Ia）～（Ig）、および（Ia'）～（Ig'）のいずれかにおいて、R3aまたはR3bの少なくとも1つはイソブチルである。ある態様において、（I）、（Ia）～（Ig）、および（Ia'）～（Ig'）のいずれかにおいて、R3aまたはR3bの少なくとも1つはsec-ブチルである。ある態様において、（I）、（Ia）～（Ig）、および（Ia'）～（Ig'）のいずれかにおいて、R3aまたはR3bの少なくとも1つはt-ブチルである。
ある態様において、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはアシルの各出現は独立にC1～C6アルキル、ハロゲン、-OR''、フェニル（したがって、非限定例において、ベンジルまたは置換ベンジルなどであるが、それらに限定されない、置換されていてもよいフェニル-(C1～C3アルキル)を生じる）、および-N(R'')(R'')からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、ここでR''の各出現は独立にH、C1～C6アルキルまたはC3～C8シクロアルキルである。
ある態様において、アリールまたはヘテロアリールの各出現は独立にC1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-OR''、-N(R'')(R'')、-NO2、-S(=O)2N(R'')(R'')、アシル、およびC1～C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、ここでR''の各出現は独立にH、C1～C6アルキルまたはC3～C8シクロアルキルである。
ある態様において、アリールまたはヘテロアリールの各出現は独立にC1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-OR''、-N(R'')(R'')、およびC1～C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、ここでR''の各出現は独立にH、C1～C6アルキルまたはC3～C8シクロアルキルである。
ある態様において、R1はH；ハロゲン；-C(=O)OR8；-C(=O)NH-OR8；-C(=O)NHNHR8；-C(=O)NHNHC(=O)R8；-C(=O)NHS(=O)2R8；-CN；および1H-1,2,4-トリアゾル-5-イルからなる群より選択される。ある態様において、R1はHである。ある態様において、R1はハロである。ある態様において、R1は-C(=O)OR8（例えば、-C(=O)OHまたは-C(=O)O-C1～C6アルキルなどの）である。ある態様において、R1は-C(=O)OHである。ある態様において、R1は-C(=O)O(C1～C6アルキル)である。ある態様において、R1は-C(=O)NH-OR8（例えば、-C(=O)NH-OHなどの）である。ある態様において、R1は-C(=O)NHNHR8である。ある態様において、R1は-C(=O)NHNHC(=O)R8である。ある態様において、R1は-C(=O)NHS(=O)2R8である。ある態様において、R1は1H-1,2,4-トリアゾル-5-イルである。ある態様において、R1は-C(=O)OH、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O-nPr、-C(=O)O-iPr、-C(=O)O-シクロペンチル、および-C(=O)O-シクロヘキシルからなる群より選択される。
ある態様において、R2aおよびR2bは一緒になって=Oを形成する。ある態様において、R2aはC1～C6アルコキシであり、かつR2bは存在しない。ある態様において、R2aはHであり、かつR2bは存在しない。ある態様において、R2aはハロゲンであり、かつR2bは存在しない。
ある態様において、結合aは一重結合である。他の態様において、結合aは二重結合である。
ある態様において、結合bは一重結合である。他の態様において、結合bは二重結合である。
ある態様において、結合cは一重結合である。他の態様において、結合cは二重結合である。
ある態様において、結合dは一重結合である。他の態様において、結合dは二重結合である。
ある態様において、R3aはHである。ある態様において、R3aはHではない。ある態様において、R3aはアルキル置換オキセタニルである。ある態様において、R3aは置換されていてもよいC1～C6アルキルである。ある態様において、R3aは置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルである。ある態様において、R3bはHである。ある態様において、R3bはHではない。ある態様において、R3bはアルキル置換オキセタニルである。ある態様において、R3bは置換されていてもよいC1～C6アルキルである。ある態様において、R3bは置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルである。ある態様において、R4aはHである。ある態様において、R4aはHではない。ある態様において、R4aはアルキル置換オキセタニルである。ある態様において、R4aは置換されていてもよいC1～C6アルキルである。ある態様において、R4aは置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルである。ある態様において、R4bはHである。ある態様において、R4bはHではない。ある態様において、R4bはアルキル置換オキセタニルである。ある態様において、R4bは置換されていてもよいC1～C6アルキルである。ある態様において、R4bは置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルである。
ある態様において、C1～C6アルキルはF、Cl、Br、I、OH、およびOMeからなる群より独立に選択される1～3つの基で置換されていてもよい。ある態様において、C3～C8シクロアルキルはF、Cl、Br、I、OH、およびOMeからなる群より独立に選択される1～3つの基で置換されていてもよい。
ある態様において、R3aはHであり、かつR3bはHである。ある態様において、R3aはHであり、かつR3bはイソプロピルである。ある態様において、R3aはHであり、かつR3bはtert-ブチルである。ある態様において、R3aはメチルであり、かつR3bはイソプロピルである。ある態様において、R3aはメチルであり、かつR3bはtert-ブチルである。ある態様において、R3aはメチルであり、かつR3bはメチルである。ある態様において、R3aはメチルであり、かつR3bはエチルである。ある態様において、R3aはエチルであり、かつR3bはエチルである。
ある態様において、R4aはHであり、かつR4bはHである。ある態様において、R4aはHであり、かつR4bはイソプロピルである。ある態様において、R4aはHであり、かつR4bはtert-ブチルである。ある態様において、R4aはメチルであり、かつR4bはイソプロピルである。ある態様において、R4aはメチルであり、かつR4bはtert-ブチルである。ある態様において、R4aはメチルであり、かつR4bはメチルである。ある態様において、R4aはメチルであり、かつR4bはエチルである。ある態様において、R4aはエチルであり、かつR4bはエチルである。
ある態様において、R3a/R3b、R4a/R4b、およびR3a/R4aからなる群より選択される一対は一緒になってC1～C6アルカンジイルを形成する。ある態様において、R3a/R3b、R4a/R4b、およびR3a/R4aからなる群より選択される一対は一緒になって-(CH2)nO(CH2)n-を形成し、これは少なくとも1つのC1～C6アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく、ここでnの各出現は独立に1および2からなる群より選択される。ある態様において、R3a/R3b、R4a/R4b、およびR3a/R4aからなる群より選択される一対は一緒になって-(CH2)nNR9(CH2)n-を形成し、これは少なくとも1つのC1～C6アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく、ここでnの各出現は独立に1および2からなる群より選択される。
ある態様において、R3aおよびR3bは独立にH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシ-エチル、2-メトキシ-エチル、メトキシメチル、2-メチル-1-メトキシ-プロパ-2-イル、2-メチル-1-ヒドロキシ-プロパ-2-イル、およびトリフルオロエチルからなる群より選択される。ある態様において、R4aおよびR4bは独立にH、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシ-エチル、2-メトキシ-エチル、メトキシメチル、および2-メチル-1-メトキシ-プロパ-2-イルからなる群より選択される。ある態様において、R4aはH、メチル、エチル、2-ヒドロキシ-エチル、および2-メトキシ-エチルからなる群より選択される。ある態様において、R3aおよびR3bは一緒になって1,1-メタンジイル（すなわち、環外二重結合）を形成する。ある態様において、R3aおよびR3bは一緒になって1,2-エタンジイルを形成する。ある態様において、R3aおよびR3bは一緒になって1,3-プロパンジイルを形成する。ある態様において、R3aおよびR3bは一緒になって1,4-ブタンジイルを形成する。ある態様において、R3aおよびR3bは一緒になって1,5-ペンタンジイルを形成する。ある態様において、R3aおよびR3bは一緒になって1,6-ヘキサンジイルを形成する。ある態様において、R3aおよびR4aは一緒になって1,2-エタンジイルを形成する。ある態様において、R3aおよびR4aは一緒になって1,2-プロパンジイルを形成する。ある態様において、R3aおよびR4aは一緒になって1,3-プロパンジイルを形成する。ある態様において、R3aおよびR4aは一緒になって(1-メチルまたは2-メチル)-1,4-ブタンジイルを形成する。ある態様において、R3aおよびR4aは一緒になって(1,1-ジメチル/1,2-ジメチル/1,3-ジメチル/または2,2-ジメチル)-1,3-プロパンジイルを形成する。ある態様において、R3aおよびR4aは一緒になって1,5-ペンタンジイルを形成する。ある態様において、R3aおよびR4aは一緒になって1,6-ヘキサンジイルを形成する。
ある態様において、R6IはHである。ある態様において、R6Iはハロである。ある態様において、R6Iは-CNである。ある態様において、R6Iは置換されていてもよいC1～C6アルキル（例えば、C1～C6ヒドロキシアルキル、アルコキシ-C1～C6アルキル、および/またはC1～C6ハロアルキル）である。ある態様において、R6Iは置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルである。ある態様において、R6Iは-ORである。ある態様において、R6IはC1～C6ハロアルコキシである。
ある態様において、R6IIはHである。ある態様において、R6IIはハロである。ある態様において、R6IIは-CNである。ある態様において、R6IIは置換されていてもよいC1～C6アルキル（例えば、C1～C6ヒドロキシアルキル、アルコキシ-C1～C6アルキル、および/またはC1～C6ハロアルキル）である。ある態様において、R6IIは置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルである。ある態様において、R6IIは-ORである。ある態様において、R6IIはC1～C6ハロアルコキシである。ある態様において、R6IIはフルオロメトキシである。ある態様において、R6IIはジフルオロメトキシである。ある態様において、R6IIはトリフルオロメトキシである。ある態様において、R6IIはメトキシである。ある態様において、R6IIはエトキシである。ある態様において、R6IIは2-メトキシエトキシである。ある態様において、R6IIは2-エトキシエトキシである。ある態様において、R6IIは3-メトキシプロポキシである。ある態様において、R6IIは3-エトキシプロポキシである。ある態様において、R6IIはフルオロである。ある態様において、R6IIはクロロである。ある態様において、R6IIはブロモである。
ある態様において、R6IIIはHである。ある態様において、R6IIIはハロである。ある態様において、R6IIIは-CNである。ある態様において、R6IIIは置換されていてもよいC1～C6アルキル（例えば、C1～C6ヒドロキシアルキル、アルコキシ-C1～C6アルキル、および/またはC1～C6ハロアルキル）である。ある態様において、R6IIIはC1～C6アルコキシである。ある態様において、R6IIIはメトキシである。ある態様において、R6IIIは置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルである。ある態様において、R6IIIは-ORである。ある態様において、R6IIIはC1～C6ハロアルコキシである。
ある態様において、R6IVはHである。ある態様において、R6IVはハロである。ある態様において、R6IVは-CNである。ある態様において、R6IVは置換されていてもよいC1～C6アルキル（例えば、C1～C6ヒドロキシアルキル、アルコキシ-C1～C6アルキル、および/またはC1～C6ハロアルキル）である。ある態様において、R6IVは置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルである。ある態様において、R6IVは-ORである。ある態様において、R6IVはC1～C6ハロアルコキシである。
ある態様において、R6IはH、F、Cl、Br、I、CN、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシル、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシ、2-メトキシ-エトキシ、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-メトキシ-プロパ-1-イル、3-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、3-メトキシ-プロパ-1-オキシ、3-ヒドロキシ-プロパ-1-オキシ、4-メトキシ-ブタ-1-イル、4-ヒドロキシ-ブタ-1-イル、4-メトキシ-ブタ-1-オキシ、4-ヒドロキシ-ブタ-1-オキシ、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、4-ヒドロキシ-ブタ-1-イル、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロパ-1-オキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、および2-(2-ハロエトキシ)-エトキシからなる群より選択される。
ある態様において、R6IIはH、F、Cl、Br、I、CN、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシル、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシ、2-メトキシ-エトキシ、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-メトキシ-プロパ-1-イル、3-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、3-メトキシ-プロパ-1-オキシ、3-ヒドロキシ-プロパ-1-オキシ、4-メトキシ-ブタ-1-イル、4-ヒドロキシ-ブタ-1-イル、4-メトキシ-ブタ-1-オキシ、4-ヒドロキシ-ブタ-1-オキシ、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、4-ヒドロキシ-ブタ-1-イル、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロパ-1-オキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-(2-ハロエトキシ)-エトキシ、2-(N-モルホリノ)-エチル、2-(N-モルホリノ)-エトキシ、3-(N-モルホリノ)-プロパ-1-イル、3-(N-モルホリノ)-プロパ-1-オキシ、4-(N-モルホリノ)-ブタ-1-イル、4-(N-モルホリノ)-ブタ1-オキシ、2-アミノ-エチル、2-(NHC(=O)OtBu)-エチル、2-アミノ-エトキシ、2-(NHC(=O)OtBu)-エトキシ、3-アミノ-プロパ-1-イル、3-(NHC(=O)OtBu)-プロパ-1-イル、3-アミノ-プロパ-1-オキシ、3-(NHC(=O)OtBu)-プロパ-1-オキシ、4-アミノ-ブタ-1-イル、4-(NHC(=O)OtBu)-ブタ-1-イル、4-アミノ-ブタ-1-オキシ、および4-(NHC(=O)OtBu)-ブタ-1-オキシからなる群より選択される。
ある態様において、R6IIIはH、F、Cl、Br、I、CN、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシル、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシ、2-メトキシ-エトキシ、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-メトキシ-プロパ-1-イル、3-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、3-メトキシ-プロパ-1-オキシ、3-ヒドロキシ-プロパ-1-オキシ、4-メトキシ-ブタ-1-イル、4-ヒドロキシ-ブタ-1-イル、4-メトキシ-ブタ-1-オキシ、4-ヒドロキシ-ブタ-1-オキシ、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、4-ヒドロキシ-ブタ-1-イル、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロパ-1-オキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-(2-ハロエトキシ)-エトキシ、2-(N-モルホリノ)-エチル、2-(N-モルホリノ)-エトキシ、3-(N-モルホリノ)-プロパ-1-イル、3-(N-モルホリノ)-プロパ-1-オキシ、4-(N-モルホリノ)-ブタ-1-イル、4-(N-モルホリノ)-ブタ1-オキシ、2-アミノ-エチル、2-(NHC(=O)OtBu)-エチル、2-アミノ-エトキシ、2-(NHC(=O)OtBu)-エトキシ、3-アミノ-プロパ-1-イル、3-(NHC(=O)OtBu)-プロパ-1-イル、3-アミノ-プロパ-1-オキシ、3-(NHC(=O)OtBu)-プロパ-1-オキシ、4-アミノ-ブタ-1-イル、4-(NHC(=O)OtBu)-ブタ-1-イル、4-アミノ-ブタ-1-オキシ、および4-(NHC(=O)OtBu)-ブタ-1-オキシからなる群より選択される。
ある態様において、R6IVはH、F、Cl、Br、I、CN、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシル、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシ、2-メトキシ-エトキシ、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-メトキシ-プロパ-1-イル、3-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、3-メトキシ-プロパ-1-オキシ、3-ヒドロキシ-プロパ-1-オキシ、4-メトキシ-ブタ-1-イル、4-ヒドロキシ-ブタ-1-イル、4-メトキシ-ブタ-1-オキシ、4-ヒドロキシ-ブタ-1-オキシ、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-ヒドロキシ-プロパ-1-イル、4-ヒドロキシ-ブタ-1-イル、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロパ-1-オキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、および2-(2-ハロエトキシ)-エトキシからなる群より選択される。
ある態様において、R6IはHであり、R6IIはHであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシであり、かつR6IVはHである。ある態様において、R6IはHであり、R6IIはメトキシメチルであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシであり、かつR6IVはHである。ある態様において、R6IはHであり、R6IIはメトキシであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシであり、かつR6IVはHである。ある態様において、R6IはHであり、R6IIはクロロであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシであり、かつR6IVはHである。ある態様において、R6IはHであり、R6IIはイソプロピルであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシであり、かつR6IVはHである。ある態様において、R6IはHであり、R6IIはメトキシであり、R6IIIはメトキシであり、かつR6IVはHである。ある態様において、R6IはHであり、R6IIはクロロであり、R6IIIはメトキシであり、かつR6IVはHである。ある態様において、R6IはHであり、R6IIはシクロプロピルであり、R6IIIはメトキシであり、かつR6IVはHである。ある態様において、R6IはHであり、R6IIはジフルオロメトキシであり、R6IIIはHであり、R6IVはHであり、かつR6VはHである。ある態様において、R6IはHであり、R6IIはメトキシであり、R6IIIはHであり、R6IVはHであり、かつR6VはHである。ある態様において、R6IはHであり、R6IIはエトキシであり、R6IIIはHであり、R6IVはHであり、かつR6VはHである。ある態様において、R6IはHであり、R6IIは2-メトキシエトキシであり、R6IIIはHであり、R6IVはHであり、かつR6VはHである。ある態様において、R6IIはジフルオロメトキシであり、R6IIIはHであり、R6IVはHであり、かつR6VはHである。ある態様において、R6IはHであり、かつR6IIはジフルオロメトキシである。ある態様において、R6IIはメトキシであり、R6IIIはHであり、R6IVはHであり、かつR6VはHである。ある態様において、R6IIはメトキシであり、R6IIIはメトキシHであり、R6IVはHであり、かつR6VはHである。ある態様において、R6IIはジフルオロメトキシであり、R6IIIはHであり、R6IVはHであり、かつR6VはHである。ある態様において、R6IIはクロロであり、R6IIIはHであり、R6IVはHであり、R6VはHであり、かつR6VIはHである。
ある態様において、R6IIはメトキシであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシであり、かつR6IVはHである。ある態様において、R6IIは3-メトキシ-プロポキシであり、R6IIIはメトキシであり、かつR6IVはHである。ある態様において、R6IIはクロロであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシであり、かつR6IVはHである。ある態様において、R6IIはシクロプロピルであり、R6IIIは3-メトキシ-プロポキシであり、かつR6IVはHである。ある態様において、R6IIはメトキシであり、R6IIIはメトキシであり、かつR6IVはHである。ある態様において、R6IIはクロロであり、R6IIIはメトキシであり、かつR6IVはHである。ある態様において、R6IIはシクロプロピルであり、R6IIIはメトキシであり、かつR6IVはHである。
ある態様において、Rの各出現は独立にH、C1～C6アルキル、R'置換C1～C6アルキル、C1～C6 ヒドロキシアルキル、置換されていてもよい(C1～C6アルコキシ)-C1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、およびC1～C6アルキルからなる群より選択される。ある態様において、RはHである。ある態様において、Rはメチルである。ある態様において、Rはエチルである。ある態様において、Rはアセチルである。ある態様において、Rは2-メトキシエトキシである。ある態様において、Rは2-エトキシエトキシである。ある態様において、Rは3-メトキシプロポキシである。ある態様において、Rは3-エトキシプロポキシである。ある態様において、R'の各出現は独立に-NH2、-NH(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、-NHC(=O)OtBu、-N(C1～C6アルキル)C(=O)OtBu、または5もしくは6員複素環式基（ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどであるが、それらに限定されない）からなる群より選択され、これは任意にN連結している。
ある態様において、R6IIおよびR6IIIは一緒になって-O(CR9R11)O-、-O(CR9R11)(CR9R11)O-、-O(CR9R11)(CR9R11)-、および-O(CR9R11)(CR9R11)(CR9R11)-からなる群より選択される二価の基を形成する。
ある態様において、R6IIIおよびR6IVは一緒になって-O(CR9R11)O-、-O(CR9R11)(CR9R11)O-、-O(CR9R11)(CR9R11)-、および-O(CR9R11)(CR9R11)(CR9R11)-からなる群より選択される二価の基を形成する。
ある態様において、R7はHである。ある態様において、R7は置換されていてもよいC1～C6アルキル（例えば、1～3つの独立に選択されたハロゲン基で置換されていてもよい）である。ある態様において、R7は置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルである。ある態様において、R7は置換されていてもよいベンジルである。ある態様において、R7はメチルである。ある態様において、R7はエチルである。ある態様において、R7はn-プロピルである。ある態様において、R7はイソプロピルである。
ある態様において、R8の各出現は独立にH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、および置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルからなる群より選択される。ある態様において、R8の各出現はHである。
ある態様において、R9の各出現は独立にHおよびC1～C6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）からなる群より選択される。
ある態様において、R10の各出現は独立に、置換されていてもよいC1～C6アルキルおよび置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される。
ある態様において、ZはNである。ある態様において、ZはCR12である。ある態様において、ZはC(=O)である。
ある態様において、R12はHである。ある態様において、R12はOHである。ある態様において、R12はハロである。ある態様において、R12はC1～C6アルコキシである。ある態様において、R12は置換されていてもよいC1～C6アルキル（例えば、1～3つの独立に選択されたハロゲン基で置換されていてもよい）である。ある態様において、R12は置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルである。ある態様において、R12はFである。ある態様において、R12はメトキシである。ある態様において、R12はエトキシである。ある態様において、R12はメチルである。ある態様において、R12はエチルである。ある態様において、R12はn-プロピルである。ある態様において、R12はイソプロピルである。
ある態様において、本発明の化合物、またはその塩、溶媒和物、立体異性体（例えば、非限定例において、その鏡像異性体またはジアステレオ異性体）、1つもしくは複数の立体異性体の任意の混合物（例えば、非限定例において、その鏡像異性体の任意の比率の混合物、および/またはそのジアステレオ異性体の任意の比率の混合物）、互変異性体、および/もしくはその互変異性体の任意の混合物を、表1に挙げる。
ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(R)-5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(R)-5-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(R)-5-(tert-ブチル)-11-エトキシ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(R)-5-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-11-(2-メトキシエトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(R)-5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(R)-6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-7-ヒドロキシ-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(R)-5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、11-(ジフルオロメトキシ)-(R)-5-イソプロピル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(R)-5-(tert-ブチル)-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(R)-5-イソプロピル-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(R)-5-(tert-ブチル)-10,11-ジメトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、11-(ジフルオロメトキシ)-(R)-6-イソプロピル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(R)-5-(tert-ブチル)-10,11-ジメトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(R)-5-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(R)-5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(R)-5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(R)-5-(tert-ブチル)-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(R)-6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-7-ヒドロキシ-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(R)-6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-メトキシプロピル)-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、1-アセチル-(R)-6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(R)-6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(R)-6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-1-エチル-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(R)-6-(tert-ブチル)-12-メトキシ-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(R)-6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(R)-6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-10-メチル-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(R)-12-(tert-ブチル)-6-メトキシ-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(R)-12-(tert-ブチル)-6-メトキシ-4-メチル-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(R)-12-(tert-ブチル)-6-クロロ-4-メチル-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(R)-6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-9-メトキシ-10-メチル-7-オキソ-5,6,7,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(R)-6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-9-メトキシ-7-オキソ-5,6,7,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(S)-5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(S)-5-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(S)-5-(tert-ブチル)-11-エトキシ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(S)-5-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-11-(2-メトキシエトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(S)-5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(S)-6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-7-ヒドロキシ-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(S)-5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、11-(ジフルオロメトキシ)-(S)-5-イソプロピル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(S)-5-(tert-ブチル)-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(S)-5-イソプロピル-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(S)-5-(tert-ブチル)-10,11-ジメトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、11-(ジフルオロメトキシ)-(S)-6-イソプロピル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(S)-5-(tert-ブチル)-10,11-ジメトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(S)-5-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(S)-5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(S)-5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(S)-5-(tert-ブチル)-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異
性体は、(S)-6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-7-ヒドロキシ-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(S)-6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-メトキシプロピル)-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、1-アセチル-(S)-6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(S)-6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(S)-6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-1-エチル-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(S)-6-(tert-ブチル)-12-メトキシ-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(S)-6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(S)-6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-10-メチル-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(S)-12-(tert-ブチル)-6-メトキシ-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(S)-12-(tert-ブチル)-6-メトキシ-4-メチル-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(S)-12-(tert-ブチル)-6-クロロ-4-メチル-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(S)-6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-9-メトキシ-10-メチル-7-オキソ-5,6,7,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸である。ある態様において、化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、もしくは互変異性体は、(S)-6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-9-メトキシ-7-オキソ-5,6,7,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸である。
本発明の化合物は1個または複数の立体中心を有しうるし、各立体中心は独立して(R)配置または(S)配置で存在しうる。ある態様では、本明細書に記載の化合物は光学活性体またはラセミ体として存在する。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の治療上有用な特性を有するラセミ体、光学活性体、位置異性体、および立体異性体、またはその組み合わせを包含する。光学活性体の調製は、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性出発原料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離を非限定的な例として含む任意の好適な様式で実現される。さらに、本明細書においてラセミ式で示される化合物は、2つの鏡像異性体のいずれかもしくはその任意の混合物、または、2つ以上のキラル中心が存在する場合はすべてのジアステレオマーもしくはその任意の混合物を表す。
ある態様では、本発明の化合物は互変異性体として存在する。すべての互変異性体が本明細書に記載の化合物の範囲内に含まれる。
本明細書に記載の化合物は、同一の原子数を有するが自然界に通常見られる原子質量または原子質量数とは異なる原子質量または原子質量数を有する原子で1個または複数の原子が置き換えられた、同位体標識化合物も含む。本明細書に記載の化合物に含まれることに好適な同位体の例としては2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P、および35Sが挙げられるがそれに限定されない。ある態様では、重水素などの重同位体による置換によって化学安定性が向上する。同位体標識化合物は、任意の好適な方法によって、または別途使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用するプロセスによって調製される。
ある態様では、本明細書に記載の化合物は、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含むがそれに限定されない他の手段によって標識されている。
本明細書に示されるすべての態様では、好適な任意的置換基の例は、特許請求される本発明の範囲を限定するようには意図されていない。本発明の化合物は、本明細書に示される任意の置換基または置換基の組み合わせを含みうる。
塩
本明細書に記載の化合物は酸または塩基と塩を形成することができ、そのような塩は本発明に含まれる。「塩」という用語は、本発明の方法の範囲内で有用な遊離酸または遊離塩基の付加塩を包含する。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的用途での有用性を与える範囲内の毒性プロファイルを有する塩を意味する。ある態様では、塩は薬学的に許容される塩である。薬学的に許容されない塩は、薬学的に許容されないにもかかわらず、本発明の実施における有用性、例えば本発明の方法の範囲内で有用な化合物の合成、精製、または製剤化のプロセスにおける有用性を示す高い結晶性などの特性を有することがある。
好適な薬学的に許容される酸付加塩は無機酸または有機酸から調製可能である。無機酸の例としては硫酸塩、硫酸水素塩、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、ならびにリン酸(リン酸水素塩およびリン酸二水素塩を含む)が挙げられる。適切な有機酸は脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸より選択可能であり、その例としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(またはパモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、スルファニル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、グリセロホスホン酸、およびサッカリン(例えばサッカリネート、サッカレート)が挙げられる。塩は、本発明の任意の化合物に対して数分の1当量、1当量、または1当量超の酸または塩基を含みうる。
本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アンモニウム塩、ならびに、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および遷移金属塩を含む金属塩が例えば挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、例えばN,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(またはN-メチルグルカミン)、およびプロカインなどの塩基性アミンから作製される有機塩も挙げられる。すべてのこれらの塩は、対応する化合物から、例えば適切な酸または塩基と該化合物とを反応させることで調製可能である。
併用療法
一局面では、本発明の化合物は、本発明の方法の範囲内で、HBVおよび/またはHDV感染症を処置するために有用な1つまたは複数のさらなる剤との組み合わせで有用である。これらのさらなる剤は、本明細書において同定される化合物もしくは組成物、またはHBVおよび/もしくはHDV感染症の症状を処置し、予防し、/もしくは減少させることが知られている化合物(例えば市販の化合物)を含みうる。
HBVおよび/またはHDV感染症を処置するために有用な1つまたは複数のさらなる剤の非限定的な例としては(a) 逆転写酵素阻害剤; (b) カプシド阻害剤; (c) cccDNA形成阻害剤; (d) RNA不安定化剤; (e) HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; (f) チェックポイント阻害剤（例えばPD-L1阻害剤）などの免疫賦活剤; および(g) HBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲートが挙げられる。
(a) 逆転写酵素阻害剤
ある態様では、逆転写酵素阻害剤は逆転写酵素阻害剤(NARTIまたはNRTI)である。他の態様では、逆転写酵素阻害剤はヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤(NtARTIまたはNtRTI)である。
報告された逆転写酵素阻害剤としてはエンテカビル、クレブジン、テルビブジン、ラミブジン、アデホビル、およびテノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、アデホビルジピボキシル、(1R,2R,3R,5R)-3-(6-アミノ-9H-9-プリニル)-2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-4-メチレンシクロペンタン-1-オール(参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,816,074号に記載)、エムトリシタビン、アバカビル、エルブシタビン、ガンシクロビル、ロブカビル、ファムシクロビル、ペンシクロビル、およびアムドキソビルが挙げられるがそれに限定されない。
報告された逆転写酵素阻害剤としてはエンテカビル、ラミブジン、および(1R,2R,3R,5R)-3-(6-アミノ-9H-9-プリニル)-2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-4-メチレンシクロペンタン-1-オールがさらに挙げられるがそれに限定されない。
報告された逆転写酵素阻害剤としては、上記逆転写酵素阻害剤の、またはいずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,816,074号、米国特許出願公開第2011/0245484号A1、および第2008/0286230号A1に例えば記載の、共有結合性ホスホロアミデートまたはホスホノアミデート部分がさらに挙げられるがそれに限定されない。
報告された逆転写酵素阻害剤としては、ホスホロアミデート部分を含むヌクレオチド類似体、例えばメチル ((((1R,3R,4R,5R)-3-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチレンシクロペンチル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-(DまたはL)-アラニネートおよびメチル ((((1R,2R,3R,4R)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-メチレン-4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)シクロペンチル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-(DまたはL)-アラニネートがさらに挙げられるがそれに限定されない。その個々のジアステレオマーも含まれ、ジアステレオマーとしては例えばメチル ((R)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチレンシクロペンチル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-(DまたはL)-アラニネートおよびメチル ((S)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチレンシクロペンチル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-(DまたはL)-アラニネートが挙げられる。
報告された逆転写酵素阻害剤としては、ホスホノアミデート部分を含む化合物、例えばテノホビルアラフェナミドおよび参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2008/0286230号A1に記載の化合物がさらに挙げられるがそれに限定されない。立体選択性ホスホロアミデートまたはホスホノアミデート含有有効成分を調製するための方法は、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,816,074号ならびに米国特許出願公開第2011/0245484号A1および第2008/0286230号A1に例えば記載されている。
(b) カプシド阻害剤
本明細書に記載の「カプシド阻害剤」という用語は、カプシドタンパク質の発現および/または機能を直接的または間接的に阻害可能な化合物を含む。例えば、カプシド阻害剤は、カプシド集合を阻害し、非カプシドポリマーの形成を誘導し、過剰なカプシド集合もしくは誤ったカプシド集合を促進し、カプシド安定化に影響し、かつ/またはRNA(pgRNA)のカプシド化を阻害する、任意の化合物を含みうるがそれに限定されない。カプシド阻害剤は、複製過程(例えばウイルスDNAの合成、核内への弛緩型環状DNA(rcDNA)の輸送、共有結合性閉環状DNA(cccDNA)の形成、ウイルスの成熟、出芽、および/または放出、など)内の下流事象においてカプシド機能を阻害する任意の化合物も含む。例えば、ある態様では、本阻害剤は、本明細書に記載のアッセイを例えば使用して測定されるカプシドタンパク質の発現レベルまたは生物活性を検出可能に阻害する。ある態様では、本阻害剤は、rcDNAおよびウイルス生活環の下流産物のレベルを少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%阻害する。
報告されたカプシド阻害剤としては、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる国際特許出願公開第2013006394号、第2014106019号、および第2014089296号に記載の化合物が挙げられるがそれに限定されない。
報告されたカプシド阻害剤としては、以下の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物も挙げられるがそれに限定されない: Bay-41-4109(国際特許出願公開第2013144129号参照)、AT-61(国際特許出願公開第1998033501号; およびKing, et al., 1998, Antimicrob. Agents Chemother. 42(12):3179-3186参照)、DVR-01およびDVR-23(国際特許出願公開第2013006394号; およびCampagna, et al., 2013, J. Virol. 87(12):6931参照)。いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
さらに、報告されたカプシド阻害剤としては、米国特許出願公開第2015/0225355号、第2015/0132258号、第2016/0083383号、第2016/0052921号および国際特許出願公開第2013096744号、第2014165128号、第2014033170号、第2014033167号、第2014033176号、第2014131847号、第2014161888号、第2014184350号、第2014184365号、第2015059212号、第2015011281号、第2015118057号、第2015109130号、第2015073774号、第2015180631号、第2015138895号、第2016089990号、第2017015451号、第2016183266号、第2017011552号、第2017048950号、第2017048954号、第2017048962号、第2017064156号に一般的かつ具体的に記載されている阻害剤が挙げられるがそれに限定されず、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
(c) cccDNA形成阻害剤
共有結合性閉環状DNA(cccDNA)は、細胞核内でウイルスrcDNAから生成され、ウイルスmRNAの転写鋳型の役割を果たす。本明細書に記載の「cccDNA形成阻害剤」という用語は、cccDNAの形成および/または安定性を直接的または間接的に阻害可能な化合物を含む。例えば、cccDNA形成阻害剤は、カプシド分解、核内へのrcDNA侵入、および/またはrcDNAからcccDNAへの変換を阻害する任意の化合物を含みうるがそれに限定されない。例えば、ある態様では、本阻害剤は、本明細書に記載のアッセイを例えば使用して測定されるcccDNAの形成および/または安定性を検出可能に阻害するある態様では、本阻害剤はcccDNAの形成および/または安定性を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%阻害する。
報告されたcccDNA形成阻害剤としては、国際特許出願公開第2013130703号に記載の化合物が挙げられるがそれに限定されず、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
さらに、報告されたcccDNA形成阻害剤としては、米国特許出願公開第2015/0038515号A1に一般的かつ具体的に記載されている阻害剤が挙げられるがそれに限定されず、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
(d) RNA不安定化剤
本明細書において使用される「RNA不安定化剤」という用語は、哺乳動物細胞培養液中または生体ヒト対象中でHBV RNAの総量を減少させる、分子またはその塩もしくは溶媒和物を意味する。非限定的な例では、RNA不安定化剤は、以下のHBVタンパク質のうち1つまたは複数をコードするRNA転写物の量を減少させる: 表面抗原、コアタンパク質、RNAポリメラーゼ、およびe抗原。ある態様では、RNA不安定化剤は哺乳動物細胞培養液中または生体ヒト対象中でHBV RNAの総量を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%減少させる。
報告されたRNA不安定化剤としては、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,921,381号に記載の化合物、ならびに米国特許出願公開第2015/0087659号および第2013/0303552号に記載の化合物が挙げられる。
さらに、報告されたRNA不安定化剤としては、国際特許出願公開第2015113990号、第2015173164号、第US 2016/0122344号、第2016107832号、第2016023877号、第2016128335号、第2016177655号、第2016071215号、第2017013046号、第2017016921号、第2017016960号、第2017017042号、第2017017043号、第2017102648号、第2017108630号、第2017114812号、第2017140821号、第2018085619号に一般的かつ具体的に記載されている阻害剤が挙げられるがそれに限定されず、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
(e) HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド
HBVゲノムを標的とする報告されたオリゴマーヌクレオチドとしてはArrowhead-ARC-520(いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,809,293号; およびWooddell et al., 2013, Molecular Therapy 21(5):973-985を参照)が挙げられるがそれに限定されない。
ある態様では、オリゴマーヌクレオチドは、HBVゲノムの1つまたは複数の遺伝子および/または転写物を標的とするように設計されうる。HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチドとしては、センス鎖および該センス鎖とハイブリダイズするアンチセンス鎖をそれぞれ含む単離二本鎖siRNA分子も挙げられるがそれに限定されない。ある態様では、siRNAは、HBVゲノムの1つまたは複数の遺伝子および/または転写物を標的とする。
(f) 免疫賦活剤
チェックポイント阻害剤
本明細書に記載の「チェックポイント阻害剤」という用語は、免疫系の制御因子である(例えば免疫系の活性を刺激または阻害する)免疫チェックポイント分子を阻害可能な任意の化合物を含む。例えば、いくつかのチェックポイント阻害剤は、阻害性チェックポイント分子を遮断することで、免疫系の機能を刺激し、例えばがん細胞に対するT細胞活性を刺激する。チェックポイント阻害剤の非限定的な例としてはPD-L1阻害剤がある。
本明細書に記載の「PD-L1阻害剤」という用語は、タンパク質プログラム死リガンド1(PD-L1)の発現および/または機能を直接的または間接的に阻害可能な任意の化合物を含む。PD-L1は、表面抗原分類274(CD274)またはB7相同体1(B7-H1)としても知られており、妊娠、組織同種移植、自己免疫疾患、および肝炎中に免疫系の適応アームを抑制する上で主要な役割を果たす1型膜貫通タンパク質である。PD-L1は、その受容体である阻害性チェックポイント分子PD-1(活性化T細胞、B細胞、および骨髄細胞上に見られる)に結合することで、免疫系の適応アームの活性化または阻害を調節する。ある態様では、PD-L1阻害剤はPD-L1の発現および/または機能を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%阻害する。
報告されているPD-L1阻害剤としては、以下の特許出願公開のうち1つに記載の化合物が挙げられるがそれに限定されず、その全体が参照により本明細書に組み入れられる: US 2018/0057455; US 2018/0057486; WO 2017/106634; WO 2018/026971; WO 2018/045142; WO 2018/118848; WO 2018/119221; WO 2018/119236; WO 2018/119266; WO 2018/119286; WO 2018/121560; WO 2019/076343; WO 2019/087214。
(g) HBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲート
「GalNAc」はN-アセチルガラクトサミンの略語であり、「siRNA」は低分子干渉RNAの略語である。HBV遺伝子転写物を標的とするsiRNAは、本発明の実施において有用なGalNAc-siRNAコンジュゲート中でGalNAcに共有結合している。理論に拘束されることは望ましくないが、GalNAcは、肝細胞上のアシアロ糖タンパク質受容体に結合することで、HBVに感染した肝細胞に対するsiRNAの標的化を促進すると考えられる。siRNAは、感染肝細胞に入り込んで、RNA干渉現象によりHBV遺伝子転写物の破壊を刺激する。
本発明のこの局面の実施において有用なGalNAc-siRNAコンジュゲートの例は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる国際出願公開PCT/CA2017/050447(2017年10月19日公開のPCT出願公開番号WO/2017/177326)に記載されている。
相乗効果を、例えばシグモイド-Emax方程式(Holford & Scheiner, 1981, Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453)、Loewe相加性方程式(Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326)、およびメジアン効果方程式(Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55)などの好適な方法を例えば使用して計算することができる。本明細書の他の箇所で言及される各方程式を実験データに適用することで、薬物組み合わせの効果を評価することに役立つ対応するグラフを作成することができる。本明細書の他の箇所で言及される方程式に関連する対応するグラフはそれぞれ濃度-効果曲線、アイソボログラム曲線、および組み合わせ指数曲線である。
合成
本発明はさらに、本発明の化合物を調製する方法を提供する。本教示の化合物は、本明細書に概説される手順に従って、市販の出発原料、文献公知の化合物、または容易に調製される中間体から、当業者に公知の標準的な合成方法および合成手順を使用して調製することができる。有機分子の調製用の標準的な合成方法および合成手順、ならびに官能基の標準的な変換および操作は、関連する科学文献から、または当分野の標準的な教科書から容易に得ることができる。本明細書に記載されるおよび/または示される合成スキームのうちの各々およびあらゆるものを本発明が含むことが予想されるべきである。
別途記載がない限り、典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が示される場合、他のプロセス条件も使用可能であるものと認識されよう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって変動しうるが、そのような条件は、当業者が日常的な最適化手順によって決定することができる。有機合成分野の当業者は、提示される合成工程の性質および順序を、本明細書に記載の化合物の形成を最適化するために変動させることができることを認識するであろう。
本明細書に記載のプロセスを、当技術分野において公知である任意の好適な方法に従ってモニタリングすることができる。例えば、生成物形成を、核磁気共鳴分光法(例えば1Hもしくは13C)、赤外分光法、分光光度法(例えば紫外可視)、質量分析などの分光学的手段によって、または高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、ガスクロマトグラフィー(GC)、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)、もしくは薄層クロマトグラフィー(TLC)などのクロマトグラフィーによってモニタリングすることができる。
本化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を包含しうる。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者が容易に決定することができる。保護基の化学反応は、例えばGreene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (Wiley & Sons, 1991)に見ることができ、その開示全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書に記載の反応またはプロセスを、有機合成分野の当業者によって容易に選択可能である好適な溶媒中で行うことができる。通常、好適な溶媒は、反応が行われる温度で、すなわち溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲でありうる温度で、反応物、中間体、および/または生成物と実質的に反応しない。所与の反応を1つの溶媒中または2つ以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を選択することができる。
以下のスキームは、本発明の一定の化合物の調製を可能にする、非限定的合成経路を例示する。当業者によって企図されるとおり、Ra-Reなどであるが、それに限定されない、これらのスキームにおける置換基は、本質的に非限定的で、本明細書の他所に定義する置換基に対応することに留意すべきである。
ある態様において、本発明の化合物を、例えば、スキームIに概要を示す例示的合成法に従って調製することができる：
Figure 2022518456000020
ある態様において、本発明の化合物を、例えば、スキームIIに概要を示す例示的合成法に従って調製することができる：
Figure 2022518456000021
ある態様において、本発明の化合物を、例えば、スキームIIIに概要を示す例示的合成法に従って調製することができる：
Figure 2022518456000022
ある態様において、本発明の化合物を、例えば、スキームIVに概要を示す例示的合成法に従って調製することができる：
Figure 2022518456000023
ある態様において、本発明の化合物を、例えば、スキームVに概要を示す例示的合成法に従って調製することができる：
Figure 2022518456000024
ある態様において、本発明の化合物を、例えば、スキームVIに概要を示す例示的合成法に従って調製することができる：
Figure 2022518456000025
ある態様において、本発明の化合物を、例えば、スキームVIIに概要を示す例示的合成法に従って調製することができる：
Figure 2022518456000026
ある態様において、本発明の化合物を、例えば、スキームVIIIに概要を示す例示的合成法に従って調製することができる：
Figure 2022518456000027
ある態様において、本発明の化合物を、例えば、スキームIXに概要を示す例示的合成法に従って調製することができる：
Figure 2022518456000028
ある態様において、本発明の化合物を、例えば、スキームXに概要を示す例示的合成法に従って調製することができる：
Figure 2022518456000029
ある態様において、本発明の化合物を、例えば、スキームXIに概要を示す例示的合成法に従って調製することができる：
Figure 2022518456000030
ある態様において、本発明の化合物を、例えば、スキームXIIに概要を示す例示的合成法に従って調製することができる：
Figure 2022518456000031
ある態様において、本発明の化合物を、例えば、スキームXIIIに概要を示す例示的合成法に従って調製することができる：
Figure 2022518456000032
方法
本発明は、対象において肝炎ウイルス感染症を処置または予防する方法を提供する。ある態様において、感染症はB型肝炎ウイルス（HBV）感染症を含む。さらに他の態様において、感染症はD型肝炎ウイルス（HDV）感染症を含む。他の態様において、この方法は、それを必要としている対象に治療的有効量の本発明の少なくとも1つの化合物を投与する段階を含む。さらに他の態様において、本発明の化合物は、対象に投与する唯一の抗ウイルス剤である。さらに他の態様において、少なくとも1つの化合物を薬学的に許容される組成物の状態で対象に投与する。さらに他の態様において、肝炎ウイルス感染症を処置するために有用な少なくとも1つの追加の剤を対象にさらに投与する。さらに他の態様において、少なくとも1つの追加の剤は、逆転写酵素阻害剤、カプシド阻害剤、cccDNA形成阻害剤、RNA不安定化剤、HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド、免疫賦活剤、およびHBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNA複合体からなる群より選択される少なくとも1つを含む。さらに他の態様において、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つの追加の剤を対象に同時投与する。さらに他の態様において、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つの追加の剤は合剤化（coformulate）されている。
本発明はさらに、対象において直接的または間接的のいずれかでHBV表面抗原（HBsAg）分泌を阻害および/または低減する方法を提供する。本発明はさらに、HBV感染対象においてHBsAgのレベルを低減または最小化する方法を提供する。本発明はさらに、HBV感染対象においてHBeAgのレベルを低減または最小化する方法を提供する。本発明はさらに、HBV感染対象においてB型肝炎コアタンパク質のレベルを低減または最小化する方法を提供する。本発明はさらに、HBV感染対象においてpgRNAのレベルを低減または最小化する方法を提供する。
ある態様において、この方法は、それを必要としている対象に治療的有効量の本発明の少なくとも1つの化合物を投与する段階を含む。他の態様において、少なくとも1つの化合物を薬学的に許容される組成物の状態で対象に投与する。さらに他の態様において、本発明の化合物は、対象に投与する唯一の抗ウイルス剤である。さらに他の態様において、肝炎感染症を処置するために有用な少なくとも1つの追加の剤を対象にさらに投与する。さらに他の態様において、少なくとも1つの追加の剤は、逆転写酵素阻害剤、カプシド阻害剤、cccDNA形成阻害剤、RNA不安定化剤、HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド、免疫賦活剤、およびHBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNA複合体からなる群より選択される少なくとも1つを含む。さらに他の態様において、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つの追加の剤を対象に同時投与する。さらに他の態様において、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つの追加の剤は合剤化されている。
ある態様において、対象はHBVに感染している。他の態様において、対象はHDVに感染している。さらに他の態様において、対象はHBVおよびHDVに感染している。
ある態様において、対象は哺乳動物である。他の態様において、哺乳動物はヒトである。
薬学的組成物および製剤
本発明は、本発明の方法を実施するために有用な、本発明の少なくとも1つの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物を提供する。そのような薬学的組成物は、対象に対する投与に好適な形態での本発明の少なくとも1つの化合物またはその塩もしくは溶媒和物からなってもよく、あるいは、薬学的組成物は、本発明の少なくとも1つの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と1つもしくは複数の薬学的に許容される担体、1つもしくは複数のさらなる成分、またはこれらの一部の組み合わせとを含んでもよい。当技術分野において周知のように、本発明の少なくとも1つの化合物は、例えば生理学的に許容されるカチオンまたはアニオンとの組み合わせでの生理学的に許容される塩の形態で、薬学的組成物に存在しうる。
ある態様では、本発明の方法を実施するために有用な薬学的組成物を、1ng/kg/日～100mg/kg/日の用量を送達するために投与することができる。他の態様では、本発明を実施するために有用な薬学的組成物を、1ng/kg/日～1,000 mg/kg/日の用量を送達するために投与することができる。
本発明の薬学的組成物中の有効成分、薬学的に許容される担体、および任意のさらなる成分の相対量は、処置される対象の独自性、サイズ、および状態、さらには組成物が投与されるべき経路に応じて変動する。例えば、本組成物は0.1%～100%(w/w)の有効成分を含みうる。
本発明の方法において有用な薬学的組成物を、経鼻、吸入、経口、直腸、膣内、胸膜、腹腔、非経口、局所、経皮、肺内、鼻腔内、頬側、眼内、硬膜外、くも膜下腔内、静脈内、または別の投与経路用に好適に開発することができる。本発明の方法の範囲内で有用な組成物を、哺乳動物または鳥類の脳、脳幹、または中枢神経系の任意の他の部分に直接投与することができる。他の想定される製剤としては放出型(projected)ナノ粒子、ミクロスフェア、リポソーム調製物、コーティング粒子、ポリマー結合体、有効成分を含む再封入赤血球、および免疫学的製剤が挙げられる。
ある態様では、本発明の組成物は薬学的マトリックスの一部であり、薬学的マトリックスは、不溶性材料の操作およびそのバイオアベイラビリティーの改善、制御放出製剤または持続放出製剤の開発、ならびに均一組成物の生成を可能にする。例えば、薬学的マトリックスは、ホットメルト押出、固溶体、固体分散体、サイズリダクション技術、分子複合体(例えばシクロデキストリンなど)、微粒子、ならびに粒子および製剤コーティングプロセスを使用して調製可能である。非晶相または結晶相をそのようなプロセスにおいて使用することができる。
投与経路は当業者には自明であり、処置される疾患の種類および重症度、処置される獣医学患者またはヒト患者の種類および年齢などを含む任意の数の要因に依存する。
本明細書に記載の薬学的組成物の製剤を、薬理学および薬学の分野において公知のまたは今後開発される任意の方法によって調製することができる。一般に、そのような調製方法は、有効成分を担体または1つもしくは複数の他の副成分と結合させる工程、次に、必要なまたは望ましい場合に生成物を所望の単一用量または複数用量単位に成形または包装する工程を含む。
本明細書において使用される「単位用量」とは、所定量の有効成分を含む薬学的組成物の個々の量のことである。有効成分の量は、対象に投与される有効成分の投与量、または該投与量の好都合な部分、例えば該投与量の2分の1もしくは3分の1と一般に等しい。単位剤形は1日1回の投与用、または1日複数回(例えば1日当たり約1～4回またはそれ以上の回数)の投与のうち1回用でありうる。1日複数回の投与を使用する場合、単位剤形は各投与について同じでも異なっていてもよい。
本明細書において示される薬学的組成物の記載は、ヒトに対する倫理的投与に好適な薬学的組成物を主に対象とするが、当業者は、そのような組成物がすべての種類の動物に対する投与に一般に好適であると理解するであろう。様々な動物に対する投与に好適な組成物を与えるためにヒトに対する投与に好適な薬学的組成物を修正することは十分に理解されており、通常の知識を有する獣医薬理学者は、そのような修正を実験によるとしても単なる通常の実験により設計および実行することができる。本発明の薬学的組成物の投与が想定される対象としては、ヒトおよび他の霊長類、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、およびイヌなどの商業的に適切な哺乳動物を含む哺乳動物が挙げられるがそれに限定されない。
ある態様では、本発明の組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体を使用して製剤化される。ある態様では、本発明の薬学的組成物は、治療有効量の少なくとも1つの本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む。有用な薬学的に許容される担体としてはグリセリン、水、食塩水、エタノール、組換えヒトアルブミン(例えばRECOMBUMIN(登録商標))、可溶化ゼラチン(例えばGELOFUSINE(登録商標))、ならびにリン酸塩および有機酸塩などの他の薬学的に許容される塩の溶液が挙げられるがそれに限定されない。これらのおよび他の薬学的に許容される担体の例はRemington's Pharmaceutical Sciences (1991, Mack Publication Co., New Jersey)に記載されている。
担体は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセリン、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、組換えヒトアルブミン、可溶化ゼラチン、その好適な混合物、ならびに植物油を例えば含む溶媒または分散媒でありうる。適当な流動性を、例えばレシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合は所要の粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の阻止を様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって実現することができる。多くの場合、等張化剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトールなどの多価アルコールが本組成物に含まれる。注射用組成物の長期吸収を、組成物中に吸収を遅延させる剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含めることでもたらすことができる。
製剤を、経口、非経口、経鼻、吸入、静脈内、皮下、経皮、経腸、または当技術分野に公知である任意の他の好適な投与様式に好適な、通常の賦形剤、すなわち薬学的に許容される有機または無機担体物質との混合物として使用することができる。薬学的調製物は滅菌されていてもよく、所望であれば、補助剤、例えば潤滑剤、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色物質、香味物質、および/または芳香付与物質などと混合されていてもよい。所望であれば、それらを他の有効な剤、例えば他の鎮痛剤、抗不安剤、または睡眠剤と組み合わせてもよい。本明細書において使用される「さらなる成分」としては、薬学的担体として使用可能な1つまたは複数の成分が挙げられるがそれに限定されない。
本発明の組成物は、該組成物の総重量の約0.005%～2.0%の保存料を含みうる。保存料は、環境中の汚染物質に対する曝露の場合の腐敗を防止するために使用される。本発明に従って有用な保存料の例としては、ベンジルアルコール、ソルビン酸、パラベン、イミド尿素、およびその組み合わせからなる群より選択される保存料が挙げられるがそれに限定されない。1つの当該の保存料は、約0.5%～2.0%のベンジルアルコールと0.05%～0.5%のソルビン酸との組み合わせである。
本組成物は、化合物の分解を阻害する抗酸化剤およびキレート剤を含みうる。いくつかの化合物用の抗酸化剤としては、本組成物の総重量の約0.01重量%～0.3重量%の例示的範囲のBHT、BHA、α-トコフェロール、およびアスコルビン酸、または0.03重量%～0.1重量%の範囲のBHTがある。キレート剤は、本組成物の総重量の0.01重量%～0.5重量%の量で存在しうる。例示的なキレート剤としては、本組成物の総重量の約0.01重量%～0.20重量%の重量範囲、または0.02重量%～0.10重量%の範囲のエデト酸塩(例えばエデト酸二ナトリウム)およびクエン酸が挙げられる。キレート剤は、製剤の有効期間を損失させるおそれがある本組成物中の金属イオンをキレート化するために有用である。BHTおよびエデト酸二ナトリウムがいくつかの化合物用の例示的なそれぞれ抗酸化剤およびキレート剤であるが、当業者に公知である他の好適でかつ同等の抗酸化剤およびキレート剤でそれを置き換えてもよい。
通常の方法を使用して液体懸濁液を調製することで水性または油性媒体中の有効成分の懸濁液を得ることができる。水性媒体としては例えば水および等張食塩水が挙げられる。油性媒体としては例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油、精留植物油、および流動パラフィンなどの鉱物油が挙げられる。液体懸濁液は、懸濁化剤、分散剤または湿潤剤、乳化剤、粘滑剤、保存料、緩衝剤、塩、香味料、着色料、および甘味料を含むがそれに限定されない1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。油性懸濁液は増粘剤をさらに含みうる。公知の懸濁化剤としてはソルビトールシロップ、硬化食用脂、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体が挙げられるがそれに限定されない。公知の分散剤または湿潤剤としてはレシチンなどの天然ホスファチド、アルキレンオキシドと脂肪酸との、長鎖脂肪族アルコールとの、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの、または脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物(例えばそれぞれステアリン酸ポリオキシエチレン、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられるがそれに限定されない。公知の乳化剤としてはレシチン、アラビアゴム、およびイオン性または非イオン性界面活性剤が挙げられるがそれに限定されない。公知の保存料としてはp-ヒドロキシ安息香酸メチル、エチル、またはn-プロピル、アスコルビン酸、およびソルビン酸が挙げられるがそれに限定されない。公知の甘味料としては例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロース、およびサッカリンが挙げられる。
水性または油性溶媒中の有効成分の液体溶液は、液体懸濁液と実質的に同様に調製可能であるが、主要な違いは有効成分を溶媒に懸濁させるというよりむしろ溶解させるということである。本明細書において使用される「油性」液体とは、炭素含有液体分子を含みかつ水よりも低い極性を示す液体のことである。本発明の薬学的組成物の液体溶液は、液体懸濁液に関して記載の各成分を含みうるものであり、懸濁化剤は溶媒中の有効成分の溶解に必ずしも役立つわけではないと理解されよう。水性溶媒としては例えば水および等張食塩水が挙げられる。油性溶媒としては例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油などの植物油、精留植物油、および流動パラフィンなどの鉱物油が挙げられる。
本発明の薬学的調製物の粉末製剤および顆粒製剤は公知の方法を使用して調製可能である。そのような製剤は対象に直接投与してもよく、例えば錠剤を形成するために、カプセル剤を充填するために、または水性もしくは油性媒体をそれに加えることで水性もしくは油性の溶液剤もしくは懸濁液剤を調製するために使用してもよい。これらの各製剤は分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、イオン性および非イオン性界面活性剤、ならびに保存料のうち1つまたは複数をさらに含みうる。充填剤および甘味料、香味料、または着色料などのさらなる成分もこれらの製剤に含まれうる。
本発明の薬学的組成物は水中油型乳剤または油中水型乳剤の形態で調製、包装、または販売してもよい。油相はオリーブ油もしくはラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱物油、またはこれらの混合物でありうる。該組成物は1つまたは複数の乳化剤、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然ゴム、大豆またはレシチンホスファチドなどの天然ホスファチド、ソルビタンモノオレエートなどの、脂肪酸と無水ヘキシトールとの組み合わせから誘導されるエステルまたは部分エステル、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの、該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物をさらに含みうる。これらの乳剤は、甘味料または香味料を例えば含むさらなる成分を含んでもよい。
材料を化学組成物に含浸するかまたは材料を化学組成物でコーティングするための方法は、当技術分野において公知であり、化学組成物を表面上に堆積または結合させる方法、材料の合成(すなわち例えば生理学的に分解可能な材料による)中に化学組成物を材料の構造中に組み入れる方法、および水性または油性の溶液または懸濁液を吸収性材料中に後続の乾燥ありまたはなしで吸収させる方法が挙げられるがそれに限定されない。成分を混合するための方法は、当業者に公知のように、物理的粉砕、固体製剤および懸濁液製剤中でのペレットの使用、および経皮パッチ中での混合を含む。
投与/投薬
投与レジメンは、何が有効量を構成するかに影響することがある。治療用製剤を患者に疾患または障害の発現の前に投与してもよく、後に投与してもよい。さらに、いくつかの分割投与量および時差投与量を毎日または順次投与してもよく、あるいは、用量を持続注入してもよく、用量をボーラス注射してもよい。さらに、治療用製剤の投与量を、治療状況または予防状況による必要性に応じて比例的に増加または減少させることができる。
患者、例えば哺乳動物、例えばヒトに対する本発明の組成物の投与を、公知の手順を使用して、本明細書において想定される疾患または障害を処置するために有効な投与量および期間で行うことができる。治療効果を得るために必要な治療用化合物の有効量は、使用される特定の化合物の活性; 投与時間; 化合物の排出速度; 処置の持続時間; 化合物との組み合わせで使用される他の薬物、化合物、または材料; 処置される患者の疾患または障害の状況、年齢、性別、体重、状態、全身的健康、および既往歴; ならびに医学分野において周知である同様の要因などの要因によって変動しうる。最適な治療応答を与えるように投与レジメンを調整することができる。例えば、いくつかの分割用量を毎日投与してもよく、治療状況による必要性に応じて用量を比例的に減少させてもよい。本発明の治療用化合物の有効量範囲の非限定的な例は約0.01mg/kg～100mg/kg体重/日である。当業者は、関連性のある要因を検討して、過度の実験なしに治療用化合物の有効量に関する決定を行うことができるであろう。
化合物を1日数回の頻度で動物に投与してもよく、あるいはより少ない頻度で、例えば1日1回、週1回、2週間に1回、月に1回、またはさらに少ない頻度で、例えば数ヶ月に1回、さらには年1回未満で投与してもよい。1日当たりに投与される化合物の量を非限定的な例では毎日、隔日、2日毎、3日毎、4日毎、または5日毎に投与することができるということが理解されよう。例えば、隔日投与では、1日当たり5mgの用量を月曜日に開始し、1日当たり5mgの第1の後続用量を水曜日に投与し、1日当たり5mgの第2の後続用量を金曜日に投与することができる。投与頻度は、当業者には自明であり、処置される疾患の種類および重症度、動物の種類および年齢などであるがそれに限定されないいくつかの要因に依存する。
本発明の薬学的組成物中の有効成分の実際の投与量レベルを、特定の患者に対する所望の治療応答、所望の組成、および所望の投与様式を実現するために有効であって、該患者に毒性を示すことのない、有効成分の量を得るために変動させることができる。
当技術分野において通常の技能を有する医師、例えば内科医または獣医は、所要の薬学的組成物の有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、内科医または獣医は、薬学的組成物中で使用される本発明の化合物の用量を所望の治療効果を得るために必要なレベルよりも低いレベルで開始し、所望の効果が得られるまで投与量を徐々に増加させることができる。
特定の態様では、投与が容易でかつ投与量が均一であることから、単位剤形で本化合物を製剤化することが特に有利である。本明細書において使用される単位剤形とは、処置される患者用の単位剤形として適した物理的に別々の単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生成するように計算された所定量の治療用化合物を、所要の薬学的媒体との組み合わせで含む。本発明の単位剤形は(a) 治療用化合物の独自の特徴、および実現すべき特定の治療効果、ならびに(b) 患者における疾患または障害の処置用に該治療用化合物を調合/製剤化する分野に内在する限界により決定づけられ、かつそれに直接依存する。
ある態様では、本発明の組成物は、1日当たり1～5回またはそれ以上の回数の範囲の投与頻度で患者に投与される。他の態様では、本発明の組成物は、1日1回、2日に1回、3日に1回～週1回、および2週間に1回を含むがそれに限定されない範囲の投与頻度で患者に投与される。当業者には、本発明の様々な組み合わせ組成物の投与頻度が、年齢、処置すべき疾患または障害、性別、全身的健康、および他の要因を含むがそれに限定されない多くの要因に応じて対象毎に異なるということは自明であろう。したがって、本発明は、任意の特定の投与レジームに限定されると解釈されるべきではなく、任意の患者に投与される正確な投与頻度および組成物は、主治医が患者に関するすべての他の要因を考慮に入れて決定する。
投与用の本発明の化合物は、約1μg～約7,500mg、約20μg～約7,000mg、約40μg～約6,500mg、約80μg～約6,000mg、約100μg～約5,500mg、約200μg～約5,000mg、約400μg～約4,000mg、約800μg～約3,000mg、約1mg～約2,500mg、約2mg～約2,000mg、約5mg～約1,000mg、約10mg～約750mg、約20mg～約600mg、約30mg～約500mg、約40mg～約400mg、約50mg～約300mg、約60mg～約250mg、約70mg～約200mg、約80mg～約150mg、およびそれらの間のあらゆる整数単位または非整数単位の範囲でありうる。
いくつかの態様では、本発明の化合物の用量は約0.5μgからおよび約5,000mgである。いくつかの態様では、本明細書に記載の組成物に使用される本発明の化合物の用量は約5,000mg未満、または約4,000mg未満、または約3,000mg未満、または約2,000mg未満、または約1,000mg未満、または約800mg未満、または約600mg未満、または約500mg未満、または約200mg未満、または約50mg未満である。同様に、いくつかの態様では、本明細書に記載の第2の化合物の用量は約1,000mg未満、または約800mg未満、または約600mg未満、または約500mg未満、または約400mg未満、または約300mg未満、または約200mg未満、または約100mg未満、または約50mg未満、または約40mg未満、または約30mg未満、または約25mg未満、または約20mg未満、または約15mg未満、または約10mg未満、または約5mg未満、または約2mg未満、または約1mg未満、または約0.5mg未満、およびそれらの間のあらゆる整数単位もしくは分数単位である。
ある態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を単独でまたは第2の薬剤との組み合わせで保持する容器と、患者において疾患または障害の1つまたは複数の症状を処置する、予防する、または減少させるために該化合物を使用するための説明書とを含む、包装された薬学的組成物に関する。
「容器」という用語は、薬学的組成物を保持するための、または安定性もしくは水分吸収を管理するための任意の入れ物を含む。例えば、ある態様では、容器は、二重室中に存在する薬学的組成物、例えば液体(溶液および懸濁液)、半固体、凍結乾燥した固体、溶液、および粉末、または凍結乾燥製剤を収容する包装である。他の態様では、容器は、薬学的組成物を収容する包装ではなく、すなわち、容器は、包装された薬学的組成物または包装されていない薬学的組成物と該薬学的組成物の使用説明書とを収容するボックスまたはバイアルなどの入れ物である。さらに、包装技術は当技術分野において周知である。薬学的組成物の使用説明書が、該薬学的組成物を収容する包装上に含まれうるものであり、これにより該説明書と包装製品との機能的関係性が増加するということを理解すべきである。しかし、説明書が、所期の機能を果たす化合物の能力、例えば患者における疾患または障害の処置、予防、または減少を実行する能力に関する情報を含みうるということを理解すべきである。
投与
本発明のいずれかの組成物の投与経路としては吸入、経口、経鼻、直腸、非経口、舌下、経皮、経粘膜(例えば舌下、舌、(経)頬側、(経)尿道、膣内(例えば経膣および膣周囲)、鼻腔(内)、ならびに(経)直腸)、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、くも膜下腔内、硬膜外、胸膜内、腹腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、ならびに局所投与が挙げられる。
好適な組成物および剤形としては例えば錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、ゲルカプセル剤、トローチ剤、乳剤、分散液剤、懸濁液剤、溶液剤、シロップ剤、顆粒剤、ビーズ剤、経皮パッチ剤、ゲル剤、散剤、ペレット剤、マグマ剤、舐剤、クリーム剤、ペースト剤、プラスター剤、ローション剤、ディスク剤、坐薬、経鼻または経口投与用液体スプレー剤、吸入用乾燥粉末製剤またはエアロゾル製剤、膀胱内投与用組成物および製剤などが挙げられる。本発明において有用であろう製剤および組成物は、本明細書に記載の特定の製剤および組成物に限定されないと理解すべきである。
経口投与
経口適用では、錠剤、糖剤、液剤、液滴剤、カプセル剤、カプレット剤、およびゲルカプセル剤が特に好適である。経口投与に好適な他の製剤としては粉末もしくは顆粒製剤、水性もしくは油性懸濁液剤、水性もしくは油性溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、練り歯磨き剤、洗口剤、コーティング、オーラルリンス、または乳剤が挙げられるがそれに限定されない。経口的使用が意図される組成物は、当技術分野において公知である任意の方法に従って調製可能であり、そのような組成物は、錠剤の製造に好適である、不活性で、無毒で、一般に安全と見なされる(GRAS)、薬学的賦形剤からなる群より選択される1つまたは複数の剤を含みうる。そのような賦形剤としては例えば、乳糖などの不活性希釈剤; コーンスターチなどの造粒剤および崩壊剤; デンプンなどの結合剤; ならびにステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が挙げられる。
錠剤は、コーティングされていなくてもよく、あるいは、対象の胃腸管内での遅延崩壊を実現することで有効成分の持続放出および吸収を実現するように公知の方法を使用してコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの材料を使用して錠剤をコーティングすることができる。さらに、例えば、米国特許第4,256,108号; 第4,160,452号; および第4,265,874号に記載の方法を使用して錠剤をコーティングすることで浸透圧制御放出錠剤を形成することができる。錠剤は、甘味料、香味料、着色料、保存料、または薬学的に上品で口当たりの良い調製物を与えるためのこれらの何らかの組み合わせをさらに含みうる。有効成分を含む硬カプセル剤は、ゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物を使用して作製可能である。カプセル剤は有効成分を含むものであり、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンなどの不活性固体希釈剤を例えば含むさらなる成分をさらに含みうる。
有効成分を含む硬カプセル剤は、ゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物を使用して作製可能である。そのような硬カプセル剤は有効成分を含むものであり、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンなどの不活性固体希釈剤を例えば含むさらなる成分をさらに含みうる。
有効成分を含む軟ゼラチンカプセル剤は、動物由来コラーゲンからのまたはセルロースの変性型であるヒプロメロースからのゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物を使用して作製可能であり、ゼラチンと、水と、ソルビトールまたはグリセリンなどの可塑剤との任意的な混合物を使用して製造可能である。そのような軟カプセル剤は有効成分を含むものであり、有効成分は水、またはピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油などの油媒体と混合されていてもよい。
経口投与では、本発明の化合物は、結合剤; 充填剤; 潤滑剤; 崩壊剤; または湿潤剤などの薬学的に許容される賦形剤によって通常の手段で調製される錠剤またはカプセル剤の形態でありうる。所望であれば、錠剤を好適な方法およびコーティング材料、例えばペンシルベニア州ウエストポイントのColorconから入手可能なOPADRY(登録商標)フィルムコーティングシステム(例えばOPADRY(登録商標)OY型、OYC型、有機腸溶性OY-P型、水性腸溶性OY-A型、OY-PM型、およびOPADRY(登録商標)White、32K18400)を使用してコーティングすることができる。他社からの同様の種類のフィルムコーティングまたはポリマー製品が使用可能であると理解されよう。
有効成分を含む錠剤は、有効成分を場合によっては1つまたは複数のさらなる成分と共に圧縮または成形することによって例えば作製可能である。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、賦形剤、界面活性剤、および分散剤のうち1つまたは複数と場合によって混合されている粉末調製物または顆粒調製物などの易流動性形態の有効成分を好適な装置中で圧縮することによって調製可能である。成形錠剤は、有効成分と、薬学的に許容される担体と、少なくとも混合物を湿らせるために十分な液体との混合物を好適な装置中で成形することによって調製可能である。錠剤の製造に使用される薬学的に許容される賦形剤としては不活性希釈剤、造粒剤および崩壊剤、結合剤、ならびに潤滑剤が挙げられるがそれに限定されない。公知の分散剤としてはジャガイモデンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられるがそれに限定されない。公知の界面活性剤としてはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられるがそれに限定されない。公知の希釈剤としては炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、結晶セルロース、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、およびリン酸ナトリウムが挙げられるがそれに限定されない。公知の造粒剤および崩壊剤としてはコーンスターチおよびアルギン酸が挙げられるがそれに限定されない。公知の結合剤としてはゼラチン、アラビアゴム、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられるがそれに限定されない。公知の潤滑剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ、およびタルクが挙げられるがそれに限定されない。
有効成分の出発粉末または他の粒子状材料を改質するための造粒技術は薬学分野において周知である。通常、粉末を結合剤材料と混合して、「造粒物」と呼ばれるより大きく恒久的で易流動性の凝集体または顆粒にする。例えば、溶媒を使用する「湿式」造粒プロセスは、粉末を結合剤材料と組み合わせ、かつ、湿式顆粒体を形成させる条件下で水または有機溶媒で湿潤させること、次に顆粒体から溶媒を必ず蒸発させることを一般に特徴とする。
一般に、溶融造粒は、本質的に添加される水または他の液体溶媒の非存在下で粉末材料または他の材料の造粒を促進するための、室温で固体または半固体である(すなわち相対的に低い軟化点または融点の範囲を有する)材料の使用に本質がある。低融点固体は、融点範囲の温度に加熱される際に液化して結合剤または造粒媒体として作用する。液化固体は、それが接触する粉末材料の表面上に拡散し、冷却時に、初期材料が一緒に結合した固体顆粒体を形成する。次に、得られた溶融造粒物を、経口剤形を調製するために、錠剤プレスに供するかまたはカプセル封入することができる。溶融造粒は、固体分散体または固溶体を形成することで有効成分(すなわち薬物)の溶解速度およびバイオアベイラビリティを向上させる。
米国特許第5,169,645号では、改善された流動性を有する直接圧縮性ワックス含有顆粒剤が開示されている。顆粒剤は、ワックスを溶融物中で特定の流動性向上添加剤と混合した後、混合物を冷却および造粒する際に得られる。ある態様では、ワックスと添加剤との溶融組み合わせ中でワックス自体のみが溶融し、他の場合では、ワックスと添加剤との両方が溶融する。
本発明はまた、本発明の方法の範囲内で有用な1つまたは複数の化合物の遅延放出を行う層と、本発明の方法の範囲内で有用な1つまたは複数の化合物の即時放出を行うさらなる層とを含む、多層錠剤を含む。有効成分が封入されることでその遅延放出を確実にする胃不溶性組成物を、ワックス/pH感受性ポリマー混合物を使用して得ることができる。
経口投与用の液体調製物は溶液剤、シロップ剤、または懸濁液剤の形態でありうる。液体調製物は、懸濁化剤(例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、または硬化食用脂); 乳化剤(例えばレシチンまたはアラビアゴム); 非水性媒体(例えばアーモンド油、油性エステル、またはエチルアルコール); および保存料(例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸)などの薬学的に許容される添加剤によって通常の手段で調製可能である。経口投与に好適である本発明の薬学的組成物の液体製剤は、液体形態、または使用前に水もしくは別の好適な媒体による再構成が意図される乾燥製剤の形態で調製、包装、または販売可能である。
非経口投与
本明細書において使用される、薬学的組成物の「非経口投与」は、対象の組織を物理的に開口させること、および組織中の開口部を通じた薬学的組成物の投与を特徴とする、任意の投与経路を含む。したがって、非経口投与としては、組成物の注射、外科的切開を通じての組成物の適用、組織貫通性非外科的創傷を通じての組成物の適用などによる薬学的組成物の投与が挙げられるがそれに限定されない。特に、非経口投与は、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および腎透析注入技術を含むがそれに限定されないものと想定される。
非経口投与に好適な薬学的組成物の製剤は、有効成分と滅菌水または滅菌等張食塩水などの薬学的に許容される担体との組み合わせを含む。そのような製剤は、ボーラス投与または連続投与に好適な形態で調製、包装、または販売可能である。注射用製剤は、例えばアンプル中の、または保存料を収容する複数用量容器中の単位剤形で調製、包装、または販売可能である。注射用製剤は、患者管理鎮痛(PCA)装置などの装置として調製、包装、または販売してもよい。非経口投与用製剤としては懸濁液剤、溶液剤、油性または水性媒体中乳剤、ペースト剤、および埋め込み式持続放出または生分解性製剤が挙げられるがそれに限定されない。そのような製剤は、懸濁化剤、安定剤、または分散剤を含むがそれに限定されない1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。非経口投与用製剤の一態様では、有効成分は、再構成組成物の非経口投与前に好適な媒体(例えば滅菌パイロジェンフリー水)で再構成される乾燥(すなわち粉末または顆粒)形態で与えられる。
薬学的組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液剤または溶液剤の形態で調製、包装、または販売可能である。この懸濁液剤または溶液剤は、公知の技術に従って製剤化可能であり、有効成分以外にも本明細書に記載の分散剤、湿潤剤、または懸濁化剤などのさらなる成分を含みうる。そのような滅菌注射用製剤は、例えば水または1,3-ブタンジオールなどの無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒を使用して調製可能である。他の許容される希釈剤および溶媒としてはリンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、および合成モノグリセリドまたはジグリセリドなどの不揮発性油が挙げられるがそれに限定されない。有用な他の非経口投与可能な製剤としては、有効成分を組換えヒトアルブミン、流動ゼラチン中の微結晶形態として、リポソーム調製物として、または生分解性ポリマー系の一成分として含む製剤が挙げられる。持続放出または埋め込み用組成物は、乳濁液、イオン交換樹脂、難溶性ポリマー、または難溶性塩などの薬学的に許容されるポリマー材料または疎水性材料を含みうる。
局所投与
薬品の局所投与の障壁は表皮の角質層である。角質層は、タンパク質、コレステロール、スフィンゴ脂質、遊離脂肪酸、および様々な他の脂質で構成される抵抗性の高い層であり、角化細胞および生細胞を含む。角質層を通じた化合物の浸透率(流量)を制限する要因の1つは、皮膚表面上に付加または適用可能な活性物質の量である。皮膚の単位面積当たりに適用される活性物質の量が多いほど、皮膚表面と皮膚の下層との間の濃度勾配が大きくなり、したがって皮膚を通じての活性物質の拡散力が大きくなる。したがって、比較的大きな濃度の有効物質を含む製剤は、比較的小さな濃度を有するが他のすべてのことが同じである製剤よりも、皮膚を通じて活性物質をより多く、より一貫した比率で浸透させる可能性が高い。
局所投与に好適な製剤としては液体製剤または半液体製剤、例えば、リニメント剤、ローション剤、水中油型乳剤または油中水型乳剤、例えばクリーム剤、軟膏剤、またはペースト剤など、および溶液剤または懸濁液剤が挙げられるがそれに限定されない。局所投与可能な製剤は例えば約1%～約10%(w/w)の有効成分を含みうるが、有効成分の濃度の高さは溶媒中の有効成分の溶解度限界と同じであることがある。局所投与用製剤は、本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。
浸透促進剤を使用することができる。これらの材料は、皮膚を通じた薬物の浸透率を増大させる。当技術分野における典型的な促進剤としてはエタノール、グリセロールモノラウレート、PGML(ポリエチレングリコールモノラウレート)、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。他の促進剤としてはオレイン酸、オレイルアルコール、エトキシジグリコール、ラウロカプラム、アルカンカルボン酸、ジメチルスルホキシド、極性脂質、またはN-メチル-2-ピロリドンが挙げられる。
本発明のいくつかの組成物の局所送達に許容される1つの媒体はリポソームを含みうる。リポソームの組成およびそれらの使用は当技術分野において公知である(すなわち米国特許第6,323,219号)。
代替態様では、局所的に活性な薬学的組成物を、補助剤、抗酸化剤、キレート剤、界面活性剤、発泡剤、湿潤剤、乳化剤、増粘剤、緩衝剤、保存料などの他の成分と組み合わせてもよい。他の態様では、浸透促進剤が組成物に含まれており、浸透促進剤を欠く組成物に比べて角質層中へのおよび角質層を通じた有効成分の経皮浸透を向上させるうえで有効である。オレイン酸、オレイルアルコール、エトキシジグリコール、ラウロカプラム、アルカンカルボン酸、ジメチルスルホキシド、極性脂質、またはN-メチル-2-ピロリドンを含む様々な浸透促進剤が当業者に公知である。別の局面では、組成物はハイドロトロープ剤をさらに含みうるものであり、ハイドロトロープ剤は、角質層の構造の無秩序を増加させるように機能し、したがって角質層を通じた輸送を増加させる。イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、またはナトリウムキシレンスルホネートなどの様々なハイドロトロープ剤が当業者に公知である。
局所的に活性な薬学的組成物は、所望の変化を行うために有効な量で適用すべきである。本明細書において使用される「有効量」とは、変化が望まれる皮膚表面の領域を覆うために十分な量を意味するものとする。有効化合物は組成物の約0.0001重量%～約15重量%の量で存在すべきである。例えば、組成物の約0.0005%～約5%の量で存在すべきであり、例えば、組成物の約0.001%～約1%の量で存在すべきである。当該化合物は合成由来でも天然由来でもよい。
頬側投与
本発明の薬学的組成物は、頬側投与に好適な製剤として調製、包装、または販売可能である。そのような製剤は、例えば従来の方法を使用して作製される錠剤または舐剤の形態であることができ、例えば0.1～20%(w/w)の有効成分を含むことができ、残りは経口的に溶解性または分解性の組成物、ならびに場合によっては本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分を含む。あるいは、頬側投与に好適な製剤は、有効成分を含む、粉末、またはエアゾール化もしくは微粒化した溶液もしくは懸濁液を含みうる。そのような粉末化製剤、エアゾール化製剤、またはエアゾール化製剤は、分散時に約0.1～約200ナノメートルの範囲の平均粒径または液滴径を示しうるし、本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。本明細書に記載の製剤の例は網羅的なものではなく、本発明は、本明細書に記載されていないが当業者に公知であるこれらのおよび他の製剤のさらなる修正を含むものと理解されよう。
直腸投与
本発明の薬学的組成物は、直腸投与に好適な製剤として調製、包装、または販売可能である。そのような組成物は例えば坐薬、停留浣腸製剤、および直腸または結腸洗浄用溶液剤の形態でありうる。
坐薬製剤は、有効成分と、普通の室温(すなわち約20℃)で固体でありかつ対象の直腸温度(すなわち健康なヒトでは約37℃)で液体である非刺激性の薬学的に許容される賦形剤とを組み合わせることで作製可能である。好適な薬学的に許容される賦形剤としてはカカオバター、ポリエチレングリコール、および様々なグリセリドが挙げられるがそれに限定されない。坐薬製剤は、抗酸化剤および保存料を含むがそれに限定されない様々なさらなる成分をさらに含みうる。
停留浣腸製剤、または直腸もしくは結腸洗浄用溶液剤は、有効成分と薬学的に許容される液体担体とを組み合わせることで作製可能である。当技術分野において周知のように、浣腸製剤は、対象の直腸の解剖学的形態に適応した送達装置を使用して投与可能であり、該送達装置内に包装可能である。浣腸製剤は、抗酸化剤および保存料を含むがそれに限定されない様々なさらなる成分をさらに含みうる。
さらなる投与形態
本発明のさらなる剤形としては米国特許第6,340,475号、第6,488,962号、第6,451,808号、第5,972,389号、第5,582,837号、および第5,007,790号に記載の剤形が挙げられる。本発明のさらなる剤形としては米国特許出願公開第20030147952号、第20030104062号、第20030104053号、第20030044466号、第20030039688号、および第20020051820号に記載の剤形も挙げられる。本発明のさらなる剤形としてはPCT出願第03/35041号、第03/35040号、第03/35029号、第03/35177号、第03/35039号、第02/96404号、第02/32416号、第01/97783号、第01/56544号、第01/32217号、第98/55107号、第98/11879号、第97/47285号、第93/18755号、および第90/11757号に記載の剤形も挙げられる。
制御放出製剤および薬物送達システム
ある態様では、本発明の組成物および/または製剤は短期放出製剤、急速放出製剤、ならびに制御放出製剤、例えば持続放出製剤、遅延放出製剤、およびパルス放出製剤でありうるがそれに限定されない。
持続放出という用語は、その通常の意味で使用されるものであり、長期間にわたって薬物を徐々に放出し、かつ長期間にわたって実質的に一定の薬物の血中レベルを必ずではないが生じさせうる、薬物製剤を意味する。期間は1ヶ月以上の長さでありうるものであり、ボーラス形態で投与される同じ量の剤よりも長い放出であるべきである。
持続放出では、本化合物を、本化合物に持続放出性を与える好適なポリマーまたは疎水性材料を用いて製剤化することができる。したがって、本発明の方法で使用される化合物を、微粒子剤の形態で例えば注射によって、またはオブラート剤もしくはディスク剤の形態で埋め込みによって、投与することができる。
本発明のある態様では、本発明の範囲内で有用な化合物を、持続放出製剤を使用して、単独でまたは別の薬剤との組み合わせで対象に投与する。
遅延放出という用語は、その通常の意味で本明細書において使用されるものであり、薬物投与後のある程度の遅延後に薬物の初期放出を行い、かつ約10分～約12時間の遅延を必ずではないが含みうる、薬物製剤を意味する。
パルス放出という用語は、その通常の意味で本明細書において使用されるものであり、薬物投与後に薬物のパルス状血漿プロファイルを生成するように薬物の放出を行う薬物製剤を意味する。
即時放出という用語は、その通常の意味で使用されるものであり、薬物投与後直ちに薬物の放出を行う薬物製剤を意味する。
本明細書において使用される短期とは、約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分、または約10分、およびそれらの間のあらゆる整数単位または非整数単位までの、任意の期間を意味する。
本明細書において使用される急速とは、薬物投与後約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分、または約10分、およびそれらの間のあらゆる整数単位または非整数単位までの、任意の期間を意味する。
当業者は、本明細書に記載の具体的な手順、態様、請求項、および実施例の数多くの等価物を認識するであろうし、または単なる日常的な実験を使用してそれらを確認することができるであろう。そのような等価物は、本発明の範囲内にあると考えられ、かつ本明細書に添付される特許請求の範囲によって網羅されると考えられた。例えば、反応時間、反応サイズ/体積、および溶媒などの実験試薬、触媒、圧力、雰囲気条件、例えば窒素雰囲気、ならびに還元剤/酸化剤を含むがそれに限定されない反応条件を、当技術分野で認識されている代替物によってかつ単なる日常的な実験を使用して修正することが、本出願の範囲内にあると理解すべきである。
本明細書中のどこで値および範囲が示されるとしても、範囲という形での記述が、単に便宜および簡潔さを目的としており、本発明の範囲に対する硬直的な制限と解釈されるべきではないということを理解すべきである。したがって、これらの値および範囲が包含するすべての値および範囲は、本発明の範囲内に包含されるように意図されている。さらに、これらの範囲内にあるすべての値、および値の範囲の上限または下限も、本出願によって想定される。範囲に関する記述は、すべての可能な部分範囲、およびその範囲内の個々の数値、ならびに適切であれば範囲内の数値の非整数を具体的に開示したものと見なすべきである。例えば、1～6などの範囲に関する記述は、1～3、1～4、1～5、2～4、2～6、3～6などの部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数、例えば1、2、2.7、3、4、5、5.3、および6を具体的に開示したものと考えるべきである。このことは範囲の幅に関係なく適用される。
以下の実施例は本発明の局面をさらに示す。しかし、それらは、本明細書に記載の本発明に関する教示または開示を限定するものでは決してない。
ここで、本発明を以下の実施例を参照して説明する。これらの実施例は例示目的でのみ示されるものであり、本発明はこれらの実施例に限定されず、むしろ、本明細書に示される教示の結果として明白なすべての変形を包含する。
材料および方法
本発明の例示的化合物を調製および/または試験する上で、以下の手順を利用することができる。
実施例1：5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸
Figure 2022518456000033
(E)-1-(2-(tert-ブチル)-4-エトキシ-4-オキソブタ-2-エン-1-イル)-4-(ジフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸メチル：
Figure 2022518456000034
DMF（50mL）中の、Sudalai, et al., 2006, Tetrahedron 62:4907およびRen, et al., 2015, Synlett 26:2784による手順に従って調製した、(E)-3-(ブロモメチル)-4,4-ジメチル-ペンタ-2-エン酸エチル（5.73g、23mmol）の溶液に、4-(ジフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸メチル（3.7g、15.3mmol）および炭酸セシウム（10g、30.7mmol）を加えた。反応混合物をN2雰囲気下、50℃で16時間撹拌した。反応混合物にH2O（20mL）を加え、水相をEtOAc（3×20mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水溶液（2×20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を順相SiO2クロマトグラフィ（0～20％EtOAc/石油エーテル）で精製して、(E)-1-(2-(tert-ブチル)-4-エトキシ-4-オキソブタ-2-エン-1-イル)-4-(ジフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸メチルを黄色固体で得た（3.6g、収率57％、m/z: 432 [M+Na]+を観察）。
Figure 2022518456000035
1-(2-(tert-ブチル)-4-エトキシ-4-オキソブチル)-4-(ジフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸メチル：
Figure 2022518456000036
EtOH（50mL）中の(E)-1-(2-(tert-ブチル)-4-エトキシ-4-オキソブタ-2-エン-1-イル)-4-(ジフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸メチル（3.6g、8.79mmol）の溶液に、パラジウム炭素（10重量％、1.24g、1.14mmol）を加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、水素ガスでパージした（サイクルを2回繰り返した）。混合物を50psiの水素ガス雰囲気下で20時間撹拌した。反応混合物をCELITE(登録商標)を通してろ過し、EtOH（2×50mL）で洗浄し、減圧下で濃縮して、1-(2-(tert-ブチル)-4-エトキシ-4-オキソブチル)-4-(ジフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸メチルを黄色油状物で得、これをそれ以上精製せずに用いた（3.5g、収率97％、m/z: 412 [M + H]+を観察）。
7-(tert-ブチル)-1-(ジフルオロメトキシ)-9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]インドール-8-カルボン酸エチル：
Figure 2022518456000037
無水THF（20mL）中の1-(2-(tert-ブチル)-4-エトキシ-4-オキソブチル)-4-(ジフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸メチル（1.5g、3.65mmol）の溶液に、カリウムtert-ブトキシド（819mg、7.29mmol）を加えた。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液（30mL）を加え、水相をEtOAc（3×40mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水溶液（2×30mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、7-(tert-ブチル)-1-(ジフルオロメトキシ)-9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]インドール-8-カルボン酸エチルを褐色油状物で得、これを精製せずに用いた（1.18g、収率85％、m/z: 380 [M + H]+を観察）。
7-(tert-ブチル)-1-(ジフルオロメトキシ)-7,8-ジヒドロピリド[1,2-a]インドル-9(6H)-オン：
Figure 2022518456000038
DMSO（10mL）中の7-(tert-ブチル)-1-(ジフルオロメトキシ)-9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]インドール-8-カルボン酸エチル（0.95g、2.5mmol）の溶液に、LiCl（117mg、2.76mmol）およびH2O（0.06mL, 3.26mmol）を加えた。反応混合物を120℃で5時間撹拌した。反応混合物をH2O（40mL）に加え、EtOAc（3×40mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水溶液（30mL）で洗浄し、無水ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗製残渣を順相SiO2クロマトグラフィ（0～20％EtOAc/石油エーテル）で精製して、7-(tert-ブチル)-1-(ジフルオロメトキシ)-7,8-ジヒドロピリド[1,2-a]インドル-9(6H)-オンを淡緑色固体で得た（300mg、収率39％、m/z: 308 [M + H]+を観察）。
N-ベンジル-7-(tert-ブチル)-1-(ジフルオロメトキシ)-7,8-ジヒドロピリド[1,2-a]インドル-9(6H)-イミン：
Figure 2022518456000039
CH2Cl2（10mL）中の7-(tert-ブチル)-1-(ジフルオロメトキシ)-7,8-ジヒドロピリド[1,2-a]インドル-9(6H)-オン（210mg、0.68mmol）、ベンジルアミン（0.08mL、0.75mmol）およびトリエチルアミン（0.25mL、1.78mmol）の溶液に、塩化チタン(IV)溶液（CH2Cl2中1M溶液、0.44mL、0.44mmol）を0℃で加えた。反応混合物を室温まで加温し、12時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2（30mL）で希釈し、次いでH2O（30mL）中に加えた。飽和NaHCO3水溶液を加えて、pHを9に調整した。有機層を分離し、H2O（20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、N-ベンジル-7-(tert-ブチル)-1-(ジフルオロメトキシ)-7,8-ジヒドロピリド[1,2-a]インドル-9(6H)-イミンを褐色固体で得た（360mg、収率＞100％、m/z: 397 [M + H]+を観察）。
1-ベンジル-5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸メチル：
Figure 2022518456000040
Ph2O（15mL）中のN-ベンジル-7-(tert-ブチル)-1-(ジフルオロメトキシ)-7,8-ジヒドロピリド[1,2-a]インドル-9(6H)-イミン（270mg、0.68mmol）の溶液に、メタントリカルボン酸トリメチル（259mg、1.36mmol）を加え、反応混合物をマイクロ波反応器中220℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製残渣を順相SiO2クロマトグラフィ（0～50％EtOAc/石油エーテル）で精製して、1-ベンジル-5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸メチルを淡緑色固体で得た（210mg、収率59％、m/z: 523 [M + H]+を観察）。
5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸メチル：
Figure 2022518456000041
MeOH（10mL）中の1-ベンジル-5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸メチル（150mg、0.29mmol）の溶液に、パラジウム炭素（10重量％、500mg、0.5.mmol）を加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、水素ガスでパージした（サイクルを2回繰り返した）。混合物を15psiの水素ガス雰囲気下で4時間撹拌した。反応混合物をCELITE(登録商標)を通してろ過し、MeOH（2×20mL）で洗浄し、減圧下で濃縮して、5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸メチルを淡緑色固体で得、これを精製せずに用いた（85mg、収率69％、m/z: 433 [M + H]+を観察）。
実施例1：5-tert-ブチル-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-1H-インドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸：
Figure 2022518456000042
EtOAc（1.5mL）中の5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸メチル（97mg、0.22mmol）の溶液に、ヨウ化リチウム（60mg、0.45mmol）を加えた。反応混合物を60℃で3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、EtOAc（20mL）を加えた。有機相を分離し、飽和食塩水溶液（15mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。反応混合物を逆相HPLCで精製して、5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸を淡黄色固体で得た（9.5mg、収率10％、m/z: 419 [M+H]+を観察）。
Figure 2022518456000043
実施例2：5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸（単一の鏡像異性体I）
Figure 2022518456000044
実施例3：5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸（単一の鏡像異性体II）
Figure 2022518456000045
5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸メチル：
Figure 2022518456000046
鏡像異性体の混合物130mgをDAICEL CHIRALCEL ODカラムで60％MeOH（0.05％イソプロピルアミン）を用いてのSFC（超臨界流体クロマトグラフィ）により分離して、5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸メチル（単一の鏡像異性体I）を黄色固体で（より速く溶出する鏡像異性体、40mg、収率31％、m/z: 433 [M+H]+を観察）、および5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸メチル（単一の鏡像異性体II）を黄色固体で得た（より遅く溶出する鏡像異性体、35mg、収率27％、m/z: 433 [M+H]+を観察）。
実施例2：5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸（単一の鏡像異性体I）：
Figure 2022518456000047
EtOAc（1.5mL）中の5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸メチル（鏡像異性体I）（40mg、0.093mmol）の溶液に、ヨウ化リチウム（25mg、0.19mmol）をN2雰囲気下で加えた。混合物を60℃で4時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、H2O（10mL）で希釈し、EtOAc（2×10mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水溶液（10mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物を逆相HPLCで精製して、5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸（鏡像異性体I）を黄色固体で得た（9.2mg、収率24％、m/z: 419 [M+H]+を観察）。
Figure 2022518456000048
実施例3：5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸（単一の鏡像異性体II）：
Figure 2022518456000049
EtOAc（1.5mL）中の5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸メチル（鏡像異性体II）（35mg、0.081mmol）の溶液に、ヨウ化リチウム（22mg、0.16mmol）をN2雰囲気下で加えた。混合物を60℃で4時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、H2O（10mL）で希釈し、EtOAc（2×10mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水溶液（10mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相HPLCで精製して、5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸（鏡像異性体II）を黄色固体で得た（6.1mg、収率18％、m/z: 419 [M+H]+を観察）。
Figure 2022518456000050
以下の実施例を、(E)-3-(ブロモメチル)-4,4-ジメチル-ペンタ-2-エン酸エチルおよび適切なインドールから、5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸と同様の様式で調製した。
実施例4：5-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸
Figure 2022518456000051
m/z: 383 [M + H]+を観察。
Figure 2022518456000052
実施例5：5-(tert-ブチル)-11-エトキシ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h]ナフチリジン-3-カルボン酸
Figure 2022518456000053
m/z: 397 [M+H]+を観察。
Figure 2022518456000054
実施例6：5-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-11-(2-メトキシエトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸
Figure 2022518456000055
m/z: 427 [M+H]+を観察。
Figure 2022518456000056
実施例7：5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸（単一の鏡像異性体I）
Figure 2022518456000057
実施例8：5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸（単一の鏡像異性体II）
Figure 2022518456000058
8-(tert-ブチル)-4-(ジフルオロメトキシ)-8,9-ジヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6(7H)-オン：
Figure 2022518456000059
イソ酪酸（30mL）中の3-tert-ブチルシクロヘキサノン（6.16g、40mmol）、3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン（4g、25mmol）、およびヨウ素（634mg、2.5mmol）の混合物を15psiの酸素ガス雰囲気下、110℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、pHを8に調整した。混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物を順相SiO2クロマトグラフィ（5～50％EtOAc/石油エーテル）で精製して、粗生成物を得た。粗生成物を逆相HPLCでさらに精製して、8-(tert-ブチル)-4-(ジフルオロメトキシ)-8,9-ジヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6(7H)-オンを褐色固体で得た（350mg、収率5％、m/z: 309 [M+H]+を観察）。
N-ベンジル-8-(tert-ブチル)-4-(ジフルオロメトキシ)-8,9-ジヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6(7H)-イミン：
Figure 2022518456000060
CH2Cl2（10mL）中の8-(tert-ブチル)-4-(ジフルオロメトキシ)-8,9-ジヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6(7H)-オン（817mg、2.65mmol）、ベンジルアミン（0.32mL、2.91mmol）およびトリエチルアミン（0.96mL、6.89mmol）の混合物に、塩化チタン(IV)溶液（CH2Cl2中1M溶液、1.72mL、1.72mmol）を窒素雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を室温まで加温し、16時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、pHを8に調節し、混合物をろ過した。ろ液をCH2Cl2（2×20mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水溶液（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、N-ベンジル-8-(tert-ブチル)-4-(ジフルオロメトキシ)-8,9-ジヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6(7H)-イミンを黄色油状物で得た（1.03g、収率＞100％、m/z: 398 [M + H]+を観察）。
1-ベンジル-5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸メチル：
Figure 2022518456000061
Ph2O（5mL）中のN-ベンジル-8-(tert-ブチル)-4-(ジフルオロメトキシ)-8,9-ジヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6(7H)-イミン（1.03g、2.59mmol）およびメタントリカルボン酸トリメチル（986mg、5.19mmol）の混合物を減圧下で脱気し、窒素ガスでパージした（サイクルを3回繰り返した）。混合物をマイクロ波反応器中、220℃で15分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を順相SiO2クロマトグラフィ（5～30％EtOAc/石油エーテル）で精製して、1-ベンジル-5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸メチルを黄色固体で得た（600mg、収率44％、m/z: 524 [M + H]+を観察）。
5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸メチル：
Figure 2022518456000062
トリフルオロ酢酸（20mL）中の1-ベンジル-5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸メチル（600mg、1.15mmol）の溶液を、減圧下で脱気し、窒素ガスでパージした（サイクルを3回繰り返した）。混合物を100℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、pHを8に調節し、反応混合物をEtOAc（2×50mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水溶液（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料を順相SiO2クロマトグラフィ（5～80％EtOAc/石油エーテル）で精製して、5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸メチルを黄色固体で得た（115mg、収率23％、434 [M + H]+を観察）。
鏡像異性体の混合物110mgをDAICEL CHIRALPAK AD-Hカラムで40％MeOH（0.1％NH4OHモディファイア）を用いてのSFC（超臨界流体クロマトグラフィ）により分離して、5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸メチル（単一の鏡像異性体I）を黄色固体で（より速く溶出する鏡像異性体、45mg、収率41％、m/z: 434 [M+H]+を観察）、および5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸メチル（単一の鏡像異性体II）を黄色固体で得た（より遅く溶出する鏡像異性体、46mg、収率42％、m/z: 434 [M+H]+を観察）。
実施例7：5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸（単一の鏡像異性体I）：
Figure 2022518456000063
EtOAc（2mL）中の5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸メチル（鏡像異性体I）（45mg、0.105mmol）の溶液に、ヨウ化リチウム（14mg、0.105mmol）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を60℃で4時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、H2O（10mL）を加え、混合物をEtOAc（2×10mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水溶液（10mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸（鏡像異性体I）を黄色固体で得た（6.1mg、収率14％、m/z: 420 [M+H]+を観察）。
Figure 2022518456000064
実施例8：5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸（単一の鏡像異性体II）：
Figure 2022518456000065
EtOAc（2mL）中の5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸メチル（鏡像異性体II）（41mg、0.095mmol）の溶液に、ヨウ化リチウム（13mg、0.095mmol）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を60℃で4時間撹拌した。フラスコの内容物を室温まで冷却し、H2O（10mL）を加え、混合物をEtOAc（2×10mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水溶液（10mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸（鏡像異性体II）を黄色固体で得た（7.8mg、収率20％、m/z: 420 [M+H]+を観察）。
Figure 2022518456000066
実施例9：6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-7-ヒドロキシ-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸
Figure 2022518456000067
8-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン：
Figure 2022518456000068
1,4-ジオキサン（150mL）中の5-ブロモ-8-(ジフルオロメトキシ)キノリン（10g、36.5mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（27.6g、72.9mmol）および酢酸カリウム（10.7g、72.9mmol）の混合物を、窒素ガスを用いて1時間脱気した。Pd(PPh3)2Cl2（1.54g、2.18mmol）を加え、混合物を窒素ガスを用いてさらに15分間脱気し、次いで120℃で6時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc（100mL）で希釈した。次いで、混合物をCELITE(登録商標)を通してろ過し、EtOAc（100mL）で洗浄した。水（300mL）をろ液に加え、30分間撹拌した。分離後、水層をEtOAc（120mL）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。粗製固体をn-ペンタン（250mL）で粉砕し、得られた固体をろ取して、8-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリンを褐色固体で得た（9g、収率77％、m/z: 322 [M+H]+を観察）。
Figure 2022518456000069
(Z)-3-((8-(1-フルオロエトキシ)キノリン-5-イル)メチル)-4,4-ジメチルペンタ-2-エン酸エチル：
Figure 2022518456000070
無水トルエン（125mL）中の8-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン（9g、28mmol）の溶液に、炭酸カリウム（34.8g、252mmol）を加えた。反応混合物を窒素ガスで1時間脱気した。(Z)-3-(ブロモメチル)-4,4-ジメチルペンタ-2-エン酸エチル（7.64g、30.8mmol）およびPd2(dba)3（5.7g、1.96mol）を加え、混合物を窒素ガスを用いてさらに30分間脱気した。反応混合物を110℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（100mL）を加えた。二相性混合物をCELITE(登録商標)を通してろ過し、EtOAc（2×250mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水溶液（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物を順相SiO2クロマトグラフィ（0～30％EtOAc/ヘキサン）で精製して、(Z)-3-((8-(1-フルオロエトキシ)キノリン-5-イル)メチル)-4,4-ジメチルペンタ-2-エン酸エチルを褐色シロップで得た（6.1g、収率60％、m/z: 364 [M+H]+を観察）。
Figure 2022518456000071
3-((8-(ジフルオロメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)メチル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル：
Figure 2022518456000072
オートクレーブ反応器中、(Z)-3-((8-(ジフルオロメトキシ)キノリン-5-イル)メチル)-4,4-ジメチルペンタ-2-エン酸エチル（12g、33mmol）およびエタノール（250mL）の混合物に、パラジウム炭素（20％/炭素、7g、13mmol）を加えた。排気後、250psiの水素ガス圧を適用し、混合物を60℃で16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、CELITE(登録商標)を通してろ過し、EtOH（2×50mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をEtOH（250mL）に溶解し、新鮮ロットのパラジウム炭素（20％/炭素、14g、26mmol）を加えた。排気後、380psiの水素ガス圧を適用し、混合物を60℃で98時間加熱した。反応混合物をCELITE(登録商標)を通してろ過し、EtOH（2×50mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗製油状物を順相SiO2クロマトグラフィ（20～35％EtOAc/ヘキサン）で精製して、3-((8-(ジフルオロメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)メチル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチルを淡黄色シロップで得た（10g、収率82％、m/z: 370 [M+H]+を観察）。
Figure 2022518456000073
3-((8-(ジフルオロメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)メチル)-4,4-ジメチルペンタン酸：
Figure 2022518456000074
MeOH（100mL）中の3-((8-(ジフルオロメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)メチル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル（10g、27.1mmol）の溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液（136mL、136mmol）を加え、混合物を65℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣を2N HCl水溶液を用いてpH2まで酸性化した。次いで、混合物をEtOAc（100mL）で抽出し、水（60mL）で洗浄し、飽和食塩水溶液（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製固体をn-ペンタン（20mL）で粉砕し、固体をろ取して、3-((8-(ジフルオロメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)メチル)-4,4-ジメチルペンタン酸をオフホワイト固体で得た（7.7g、収率85％、m/z: 342 [M+H]+を観察）。
Figure 2022518456000075
9-(tert-ブチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1,3,4,8,9,10-ヘキサヒドロベンゾ[f]キノリン-7(2H)-オン：
Figure 2022518456000076
無水CH2Cl2（15mL）中の3-[[8-(ジフルオロメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]メチル]-4,4-ジメチル-ペンタン酸（400mg、1.17mmol）の撹拌溶液に、0℃で塩化チオニル（0.21mL、2.93mmol）を滴加した。黄色溶液を0℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製油状物をトルエン（20mL）で希釈し、減圧下で濃縮して（サイクルを2回繰り返した）、橙色泡状物を得た。次いで、酸塩化物を無水CH2Cl2（15mL）に溶解し、0℃まで冷却し、BF3.OEt2（0.37mL、2.93mmol）で処理した。明赤色混合物を30分かけて室温まで加温した。次いで、反応混合物を40℃で18時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2（15mL）で希釈し、H2O（15mL）で反応停止した。水相をCH2Cl2（3×15mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製固体を順相SiO2クロマトグラフィ（20～40％EtOAc/ヘキサン）で精製して、9-(tert-ブチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1,3,4,8,9,10-ヘキサヒドロベンゾ[f]キノリン-7(2H)-オンを黄色固体で得た（150mg、収率40％、m/z: 324 [M+H]+を観察）。
Figure 2022518456000077
N-ベンジル-9-(tert-ブチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1,3,4,8,9,10-ヘキサヒドロベンゾ[f]キノリン-7(2H)-イミン：
Figure 2022518456000078
マイクロ波バイアル中、チタン(IV)イソプロポキシド（1.0mL、3.6mmol）を、THF（2mL）中の9-(tert-ブチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1,3,4,8,9,10-ヘキサヒドロベンゾ[f]キノリン-7(2H)-オン（310mg、0.96mmol）およびベンジルアミン（260μL、2.4mmol）の懸濁液に加えた。マイクロ波反応器中、混合物を95℃で30分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（10mL）で反応停止し、CH2Cl2（20mL）で希釈した。二層を分離し、水層を追加のCH2Cl2（2×20mL）で抽出した。合わせた有機相をCELITE(登録商標)を通してろ過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、N-ベンジル-9-(tert-ブチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1,3,4,8,9,10-ヘキサヒドロベンゾ[f]キノリン-7(2H)-イミンを得、これをそれ以上精製せずに用いた（412mg、収率100％、m/z: 413 [M+H]+を観察）。
10-ベンジル-6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-7-ヒドロキシ-9-オキソ 1,2,3,4,5,6,6a,9,10,10a-デカヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチル：
Figure 2022518456000079
ジグリム（5mL）中のN-ベンジル-9-(tert-ブチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1,3,4,8,9,10-ヘキサヒドロベンゾ[f]キノリン-7(2H)-イミン（412mg、0.96mmol）およびメタントリカルボン酸トリメチル（548mg、2.88mmol）の混合物を、マイクロ波反応器中、185℃で1時間加熱した。次いで、粗製反応混合物をEtOAc（10mL）で希釈し、H2O（3×15mL）で洗浄し、飽和食塩水溶液（10mL）で洗浄した。合わせた有機相を無水硫酸塩で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料を順相SiO2クロマトグラフィ（25～50％EtOAc/ヘキサン）で溶出して精製し、10-ベンジル-6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-7-ヒドロキシ-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,6a,9,10,10a-デカヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチルを淡黄色固体で得た（248mg、収率45％、m/z: 541 [M+H]+を観察）。
6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-7-ヒドロキシ-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,6a,9,10,10a-デカヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチル：
Figure 2022518456000080
10-ベンジル-6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-7-ヒドロキシ-9-オキソ1,2,3,4,5,6,6a,9,10,10a-デカヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチル（75mg、0.14mmol）および水酸化パラジウム/炭素（30重量％、45mg、0.04mmol）の混合物をメタノール（3mL）に溶解した。混合物を水素ガスでパージし、反応混合物を水素雰囲気下、室温で24時間撹拌した。反応混合物をCELITE(登録商標)を通してろ過し、溶媒を減圧下で除去して、6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-7-ヒドロキシ-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,6a,9,10,10a-デカヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチルを黄色固体で得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた（53mg、収率85％、m/z: 451[M+H]+を観察）。
Figure 2022518456000081
実施例9：6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-7-ヒドロキシ-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸：
Figure 2022518456000082
無水EtOAc（4mL）中の6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-7-ヒドロキシ-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,6a,9,10,10a-デカヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチル（27mg、0.06mmol）およびヨウ化リチウム（16mg、0.12mmol）の混合物を60℃で2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc（10mL）で希釈し、H2O（15mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製固体を逆相HPLC精製で精製して、6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-7-ヒドロキシ-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸を黄色固体で得た（23mg、89％、m/z: 435 [M+H]+を観察）。
Figure 2022518456000083
実施例10：5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸（単一の鏡像異性体I）
Figure 2022518456000084
実施例11：5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸（単一の鏡像異性体II）
Figure 2022518456000085
5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸メチル：
Figure 2022518456000086
TFA（10mL）中の1-ベンジル-5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸メチル（350mg、0.69mmol）の混合物を、N2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50mL）で希釈し、混合物をEtOAc（3×40mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水溶液（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（10mL）により室温で10分間粉砕した。次いで、混合物をろ過し、ろ過ケークを減圧下で乾燥して、5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸メチルを黄色固体で得た（150mg、収率51％、m/z: 418 [M + H]+を観察）。
Figure 2022518456000087
5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸メチル160mgをDAICEL CHIRALPAK ADカラムで60％MeOH（0.1％NH4OHモディファイア）を用いてのSFC（超臨界流体クロマトグラフィ）により分離して、5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸メチル（単一の鏡像異性体I）を黄色固体で（より速く溶出する鏡像異性体、75mg、収率46％、m/z: 418 [M+H]+を観察）、および5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸メチル（単一の鏡像異性体II）を黄色固体で得た（より遅く溶出する鏡像異性体、70mg、収率43％、m/z: 418 [M+H]+を観察）。
実施例10：5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸（単一の鏡像異性体I）：
Figure 2022518456000088
THF/MeOH/H2O（3：1：1、5mL）中の5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸メチル（鏡像異性体I）（75mg、0.18mmol）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（38mg、0.90mmol）をN2雰囲気下で一度に加えた。混合物をN2雰囲気下、室温で12時間撹拌した。1N HClを溶液に加えてpHを5に調節し、反応混合物をEtOAc（3×20mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水溶液（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸を黄色固体で得た（47mg、収率62％、m/z: 404 [M+H]+を観察）。
Figure 2022518456000089
実施例11：5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸（単一の鏡像異性体II）：
Figure 2022518456000090
THF/MeOH/H2O（3：1：1、5mL）中の5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸メチル（鏡像異性体II）（70mg、0.18mmol）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（35mg、0.84mmol）をN2雰囲気下で一度に加えた。混合物をN2雰囲気下、室温で12時間撹拌した。1N HClを溶液に加えてpHを5に調節し、反応混合物をEtOAc（3×20mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水溶液（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸を黄色固体で得た（39mg、収率55％、m/z: 404 [M+H]+を観察）。
Figure 2022518456000091
以下の実施例を、適切な2-アミノピリジンおよびシクロヘキサノンから、5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸と同様の様式で調製した。
実施例12：11-(ジフルオロメトキシ)-5-イソプロピル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸（単一の鏡像異性体I）
Figure 2022518456000092
m/z: 390 [M+H]+を観察。
Figure 2022518456000093
実施例13：11-(ジフルオロメトキシ)-5-イソプロピル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸（単一の鏡像異性体II）
Figure 2022518456000094
m/z: 390 [M+H]+を観察。
Figure 2022518456000095
実施例14：5-(tert-ブチル)-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸（単一の鏡像異性体I）
Figure 2022518456000096
m/z: 368 [M+H]+を観察。
Figure 2022518456000097
実施例15：5-(tert-ブチル)-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸（単一の鏡像異性体II）
Figure 2022518456000098
m/z: 368 [M+H]+を観察。
Figure 2022518456000099
実施例16：5-イソプロピル-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸（単一の鏡像異性体I）
Figure 2022518456000100
m/z: 354 [M+H]+を観察。
Figure 2022518456000101
実施例17：5-イソプロピル-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸（単一の鏡像異性体II）
Figure 2022518456000102
m/z: 354 [M+H]+を観察。
Figure 2022518456000103
実施例18：5-(tert-ブチル)-10,11-ジメトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸（単一の鏡像異性体I）
Figure 2022518456000104
m/z: 398 [M+H]+を観察。
Figure 2022518456000105
実施例19：5-(tert-ブチル)-10,11-ジメトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸（単一の鏡像異性体II）
Figure 2022518456000106
m/z: 398 [M+H]+を観察。
Figure 2022518456000107
実施例20：11-(ジフルオロメトキシ)-6-イソプロピル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸（単一の鏡像異性体I）
Figure 2022518456000108
m/z: 390 [M+H]+を観察。
Figure 2022518456000109
実施例21：11-(ジフルオロメトキシ)-6-イソプロピル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸（単一の鏡像異性体II）
Figure 2022518456000110
m/z: 390 [M+H]+を観察。
Figure 2022518456000111
実施例22：5-(tert-ブチル)-10,11-ジメトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸（単一の鏡像異性体I）
Figure 2022518456000112
実施例23：5-(tert-ブチル)-10,11-ジメトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸（単一の鏡像異性体II）
Figure 2022518456000113
8-(tert-ブチル)-3,4-ジメトキシ-8,9-ジヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6(7H)-オン：
Figure 2022518456000114
i-PrCO2H（5mL）中の3,4-ジメトキシピリジン-2-アミン（0.5g、3.24mmol）、3-tert-ブチルシクロヘキサノン（1.0g、6.5mmol）およびI2（0.08g、0.32mmol）の混合物をO2（15Psi）雰囲気下、110℃で16時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを8に塩基性化した。混合物を、同じスケールで実施した6バッチを合わせ、EtOAc（3×300mL）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィ（10％～100％EtOAc/石油エーテル）で精製して、粗生成物を得た。残渣を逆相HPLCでさらに精製して、8-(tert-ブチル)-3,4-ジメトキシ-8,9-ジヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6(7H)-オンを褐色固体で得た（0.52g、収率7.5％、m/z: 303 [M+H]+を観察）。
Figure 2022518456000115
N-(8-(tert-ブチル)-3,4-ジメトキシ-8,9-ジヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6(7H)-イリデン)メタンアミン：
Figure 2022518456000116
THF（6mL）中の8-tert-ブチル-3,4-ジメトキシ-8,9-ジヒドロ-7H-ピリド[1,2-a]ベンズイミダゾル-6-オン（320mg、1.06mmol）およびメチルアミン（THF中2M溶液、5.3mL、10.6mmol）の混合物に、CH2Cl2（1mL）中のチタン(IV)イソプロポキシド（16mL、1.6mmol）の溶液をN2雰囲気下、30分かけて加えた。反応混合物をN2雰囲気下、室温で12時間撹拌した。混合物を氷水（10mL）に加え、ろ過した。ろ液をEtOAc（2×30mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水溶液（30mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、N-(8-(tert-ブチル)-3,4-ジメトキシ-8,9-ジヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6(7H)-イリデン)メタンアミンを黄色固体で得（400mg、収率＞100％、m/z: 316 [M+H]+を観察）、これをそれ以上精製せずに用いた。
5-(tert-ブチル)-10,11-ジメトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸メチル：
Figure 2022518456000117
ジフェニルエーテル（4mL）中のN-(8-(tert-ブチル)-3,4-ジメトキシ-8,9-ジヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6(7H)-イリデン)メタンアミン（400mg、1.27mmol）および2-(メトキシメチレン)マロン酸ジメチル（663mg、3.8mmol）の混合物を、マイクロ波反応器中、220℃で20分間撹拌した。混合物を冷却し、順相SiO2クロマトグラフィ（20～100％EtOAc/石油エーテル；次いで0～20％MeOH/CH2Cl2）で直接精製した。残渣を逆相HPLCでさらに精製して、5-(tert-ブチル)-10,11-ジメトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロ ピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸メチルエチルを黄色固体で得た（50mg、2段階で収率11％）。
ラセミ体50mgをDAICEL CHIRALPAK AD-Hカラムで35％IPA（0.1％NH4OHモディファイア）を用いてのSFC（超臨界流体クロマトグラフィ）により分離して、5-(tert-ブチル)-10,11-ジメトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸メチル（単一の鏡像異性体I）を黄色固体で（より速く溶出する鏡像異性体、17mg、収率34％）、および5-(tert-ブチル)-10,11-ジメトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸メチル（単一の鏡像異性体II）を黄色固体で得た（より遅く溶出する鏡像異性体、17mg、収率34％）。
実施例22：5-(tert-ブチル)-10,11-ジメトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸（単一の鏡像異性体I）
Figure 2022518456000118
H2O/THF/MeOH（1：1：1、1.5mL）中の5-(tert-ブチル)-10,11-ジメトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸メチル（単一の鏡像異性体I）（17mg、0.04mmol）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（16mg、386umol）を一度に加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を1N HCl水溶液でpH＝2に酸性化し、EtOAc（2×10mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水溶液（10mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、5-(tert-ブチル)-10,11-ジメトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸を黄色固体で得た（10mg、収率62％）。m/z: 412 [M+H]+を観察。
Figure 2022518456000119
実施例23：5-(tert-ブチル)-10,11-ジメトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸（単一の鏡像異性体II）
Figure 2022518456000120
H2O/THF/MeOH（1：1：1、1.5mL）中の5-(tert-ブチル)-10,11-ジメトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸メチル（単一の鏡像異性体II）（17mg、0.04mmol）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（16mg、386umol）を一度に加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を1N HCl水溶液でpH＝2に酸性化し、EtOAc（2×10mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水溶液（10mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、5-(tert-ブチル)-10,11-ジメトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸を黄色固体で得た（8.9mg、収率53％）。m/z: 412 [M+H]+を観察。
Figure 2022518456000121
実施例24：5-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸
Figure 2022518456000122
4-(ベンジルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール：
Figure 2022518456000123
THF（800mL）中の1H-ベンゾ[d]イミダゾル-4-オール（40g、298mmol）およびベンジルアルコール（38mL、363mmol）の混合物に、PPh3（95.4g、363mmol）およびDEAD（66mL、363mmol）をN2雰囲気下、室温で一度に加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。混合物にH2O（1L）を加え、EtOAc（2×500mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水溶液（1L）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィ（20～50％EtOAc/石油エーテル）で精製して、粗生成物を得、これをEtOAc（100mL）でさらに粉砕した。混合物をろ過し、ろ過ケークを減圧下で乾燥して、4-(ベンジルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールを白色固体で得た（100g、収率73％）。
Figure 2022518456000124
(E)-3-((4-(ベンジルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-1-イル)メチル)-4,4-ジメチルペンタ-2-エン酸エチル：
Figure 2022518456000125
DMF（200mL）中の4-(ベンジルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（25g、111mmol）の混合物に、Cs2CO3（72.6g、223mmol）をN2雰囲気下、室温で一度に加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、(E)-3-(ブロモメチル)-4,4-ジメチル-ペンタ-2-エン酸エチル（27.8g、112mmol）を加え、混合物を50℃で2.5時間加熱した。反応混合物を、同じスケールで実施した別のバッチと合わせた。水（1L）を加え、混合物をEtOAc（2×400mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水溶液（500mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィ（5～50％EtOAc/石油エーテル）で精製して、(E)-3-((4-(ベンジルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-1-イル)メチル)-4,4-ジメチルペンタ-2-エン酸エチルを黄色油状物で得た（18g、45.9mmol、収率21％）。
Figure 2022518456000126
3-((4-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-1-イル)メチル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル：
Figure 2022518456000127
MeOH（200mL）中の(E)-3-((4-(ベンジルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-1-イル)メチル)-4,4-ジメチルペンタ-2-エン酸エチル（15g、38.2mmol）の溶液に、パラジウム炭素（10％/炭素、5g、5mmol）を窒素雰囲気下で加えた。懸濁液を減圧/水素パージサイクル（3回）下で脱気した。混合物をH2雰囲気（50Psi）下、50℃で16時間撹拌した。混合物をCELITE(登録商標)を通してろ過し、ろ過ケークをMeOH（3×150mL）で洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣を順相SiO2クロマトグラフィ（20％～50％EtOAc/石油エーテル）で精製して、3-((4-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-1-イル)メチル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチルを黄色固体で得た（6g、20mmol、収率52％）。
Figure 2022518456000128
3-((4-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-1-イル)メチル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル：
Figure 2022518456000129
3-((4-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-1-イル)メチル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル（2.5g、8.2mmol）をTHF（75mL）およびMeOH（3.3mL、82mmol）に溶解し、続いてPPh3（6.5g、24.6mmol）、DIAD（3.2mL、16.4mmol）を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。追加のPPh3（6.5g、24.6mmol）およびDIAD（3.2mL、16.4mmol）を加え、混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製残渣をEtOAc/石油エーテル（1：2、100mL）で粉砕した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィ（30％～100％EtOAc/石油エーテル）で精製して、3-((4-メトキシ-1H-ベンゾ [d]イミダゾル-1-イル) メチル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチルを黄色油状物で得た（2.9g、収率＞100％）。
Figure 2022518456000130
2-(tert-ブチル)-6-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-4(1H)-オン：
Figure 2022518456000131
THF（100mL）中の3-((4-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-1-イル)メチル)-4,4-ジメチルペンタン酸エチル（2.4g、7.5mmol）の溶液に、LDA（THF中2M溶液、7.9mL）を-70℃で5分かけて加えた。温度を3時間かけて-10℃に到達させた。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（100m）で停止し、EtOAc（3×50mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムを乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル（1：4、15mL）で粉砕し、ろ過した。ろ過ケークを減圧下で乾燥して、2-(tert-ブチル)-6-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-4(1H)-オンを黄色固体で得た（1.2g、収率58％）。
Figure 2022518456000132
N-(2-(tert-ブチル)-6-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-4(1H)-イリデン)-1-フェニルメタンアミン：
Figure 2022518456000133
CH2Cl2（10mL）中の2-(tert-ブチル)-6-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-4(1H)-オン（1g、3.7mmol）およびベンジルアミン（0.5mL、4.04mmol）の混合物に、トリエチルアミン（1.3mL、9.5mmol）をN2雰囲気下で加えた。次いで、CH2Cl2（5mL）中の四塩化チタン（CH2Cl2中の1M溶液、2.4mL）の溶液を0℃で30分かけて加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH＝8まで塩基性化し、CH2Cl2（2×50mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水溶液（50mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、N-(2-(tert-ブチル)-6-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-4(1H)-イリデン)-1-フェニルメタンアミンを黄色固体で得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた（1.3g、収率＞100％、m/z: 362 [M+H]+を観察）。
1-ベンジル-5-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸メチル：
Figure 2022518456000134
Ph2O（20mL）中のN-(2-(tert-ブチル)-6-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-4(1H)-イリデン)-1-フェニルメタンアミン（1.2g、3.3mmol）およびメタントリカルボン酸トリメチル（1.26g、6.6mmol）の混合物を、N2雰囲気下、220℃で15分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、順相SiO2クロマトグラフィ（20～50％EtOAc/石油エーテル）で直接精製して、1-ベンジル-5-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸メチルを黄色固体で得た（300mg、収率12％、m/z: 488 [M+H]+を観察）。
5-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸メチル：
Figure 2022518456000135
TFA（5mL）中の1-ベンジル-5-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6- テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸メチル（300mg、0.62mmol）の溶液を、100℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液NaHCO3でpH＝8まで塩基性化し、水相をEtOAc（2×50mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水溶液（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィ（30～100％EtOAc/石油エーテル）で精製して、5-(tert-ブチル)- 4-ヒドロキシ-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸メチルを黄色固体で得た（150mg、収率43％）。
Figure 2022518456000136
実施例24：5-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸：
Figure 2022518456000137
EtOAc（5mL）中の5-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸メチル（150mg、0.38mmol）の混合物に、LiI（252mg、1.9mmol）をN2雰囲気下で一度に加えた。混合物を60℃で0.5時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、H2O（20mL）を加えた。混合物をEtOAc（2×20mL）で抽出した。有機相をろ過して、生成した不溶性懸濁液を除去し、ろ過ケークをEtOAc（2×20mL）およびCH2Cl2/MeOH（10：1、40mL）で洗浄した。ろ過ケークを乾燥して、5-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸を淡黄色固体で得た（87mg、収率59％、m/z: 384 [M+H]+を観察）。
Figure 2022518456000138
以下の実施例を、適切なベンズイミダゾールから、5-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸と同様の様式で調製した。
実施例25：5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸
Figure 2022518456000139
m/z: 420 [M+H]+を観察。
Figure 2022518456000140
実施例26：5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸
Figure 2022518456000141
5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボニトリル：
Figure 2022518456000142
2-(tert-ブチル)-6-(ジフルオロメトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-4(1H)-オン（310mg、1mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（10mL）の混合物を120℃で6時間撹拌した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮して、(Z)-2-(tert-ブチル)-6-(ジフルオロメトキシ)-3-((ジメチルアミノ)メチレン)-2,3-ジヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-4(1H)-オンを赤色固体で得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた（0.36g、収率＞100％）。
DMF（2mL）中のNaH（鉱油中60％分散液、77mg、1.93mmol）の混合物に、0℃で2-シアノアセトアミド（81mg、0.96mmol）、(Z)-2-(tert-ブチル)-6-(ジフルオロメトキシ)-3-((ジメチルアミノ)メチレン)-2,3-ジヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-4(1H)-オン（350mg、0.96mmol）、MeOH（0.08mL、1.93mmol）およびDMF（1mL）の溶液を加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで95℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をH2O（10mL）で希釈し、EtOAc（3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水溶液（30mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィ（0～50％EtOAc/石油エーテル）で精製して、黄色油状物を得た。粗製残渣を逆相分取HPLCでさらに精製して、5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボニトリルを黄色固体で得た（20mg、収率5.4％、m/z: 385 [M+H]+を観察）。
実施例26：5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸：
Figure 2022518456000143
濃HCl（2mL）および1,4-ジオキサン（2mL）中の5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボニトリル（20mg、52umol）の混合物を100℃で12時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCで精製して、5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸を黄色固体で得た（1.4mg、7％、m/z: 404 [M+H]+を観察）。
Figure 2022518456000144
以下の実施例を、適切なベンズイミダゾールから、5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸と同様の様式で調製した。
実施例27：5-(tert-ブチル)-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸（単一の鏡像異性体I）
Figure 2022518456000145
m/z: 368 [M+H]+を観察。
Figure 2022518456000146
実施例28：5-(tert-ブチル)-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸（単一の鏡像異性体II）
Figure 2022518456000147
m/z: 368 [M+H]+を観察。
Figure 2022518456000148
実施例29：6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-7-ヒドロキシ-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸
Figure 2022518456000149
6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-7-ヒドロキシ-9-オキソ-5,6,6a,9,10,10a-ヘキサヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチル：
Figure 2022518456000150
6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-7-ヒドロキシ-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチル（103mg、0.24mmol）およびパラジウム炭素（10％/炭素、126mg、1.2mmol）をトルエン（2mL）に溶解した。反応混合物にO2ガスを100℃で20分間通気した。反応混合物を密封し、110℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、CELITE(登録商標)を通してろ過し、MeOH（2×10mL）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-7-ヒドロキシ-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチルを黄色油状物で得（40mg、収率37％、m/z: 445 [M+H]+を観察）、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-7-ヒドロキシ-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸：
Figure 2022518456000151
無水EtOAc（4mL）中の6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-7-ヒドロキシ-9-オキソ-5,6,6a,9,10,10a-ヘキサヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチル（40mg、0.09mmol）およびヨウ化リチウム（16mg、0.12mmol）の混合物を、60℃で2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc（10mL）で希釈し、H2O（15mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製固体を逆相HPLC精製で精製して、6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-7-ヒドロキシ-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸を黄色固体で得た（12mg、収率29％）。m/z: 431 [M+H]+を観察。
Figure 2022518456000152
実施例30：6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-メトキシプロピル)-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸
Figure 2022518456000153
10-ベンジル-6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチル：
Figure 2022518456000154
Ph2O（20mL）中のN-ベンジル-9-(tert-ブチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1,3,4,8,9,10-ヘキサヒドロベンゾ[f]キノリン-7(2H)-イミン（1.2g、2.9mmol）およびメタントリカルボン酸トリメチル（1.26g、6.6mmol）の混合物を、マイクロ波反応器中220℃で15分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、順相SiO2クロマトグラフィ（10～50％EtOAc/石油エーテル）で直接精製して、10-ベンジル-6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチル（250mg、収率17％、m/z: 523 [M+H]+を観察）を黄色固体で得た。
10-ベンジル-6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-メトキシプロピル)-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチル：
Figure 2022518456000155
DMF（2mL）中の10-ベンジル-6-tert-ブチル-12-(ジフルオロメトキシ)-9-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチル（137mg、0.26mmol）、1-ブロモ-3-メトキシ-プロパン（60mg、0.39mmol）、炭酸カリウム（108mg、0.79mmol）およびヨウ化カリウム（43mg、0.26mmol）の混合物を、145℃で48時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を順相SiO2クロマトグラフィ（0～30％EtOAc/ヘキサン）で精製して、10-ベンジル-6-tert-ブチル-12-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-メトキシプロピル)-9-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-キノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチル（40mg、25％、m/z: 595 [M+H]+を観察）を黄色固体で得た。
6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-メトキシプロピル)-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチル：
Figure 2022518456000156
MeOH（3mL）中の10-ベンジル-6-tert-ブチル-12-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-メトキシプロピル)-9-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-キノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチル（40mg、0.07mmol）およびパラジウム炭素（10重量％、10mg、0.1mmol）の混合物を水素ガスで5分間パージした。反応混合物を水素雰囲気下で16時間撹拌した。反応混合物をCELITE(登録商標)を通してろ過し、6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-メトキシプロピル)-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチルを黄色油状物で得（35mg、収率＞100％、m/z: 505 [M+H]+を観察）、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
実施例30：6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-メトキシプロピル)-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸：
Figure 2022518456000157
1,4-ジオキサン/水（1：1、2mL）中の6-tert-ブチル-12-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-メトキシプロピル)-9-オキソ-2,3,4,5,6,10-ヘキサヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチル（35mg、0.07mmol）および水酸化リチウム一水和物（9mg、0.2mmol）の混合物を、40℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、1N HCl水溶液を加えて、pHを5に調節した。溶液をCH2Cl2（3×5mL）で抽出し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相HPLCで精製して、6-tert-ブチル-12-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-メトキシプロピル)-9-オキソ-2,3,4,5,6,10-ヘキサヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸を黄色固体で得た（1.2mg、4％、m/z: 491 [M+H]+を観察）。
Figure 2022518456000158
以下の実施例を、10-ベンジル-6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチルおよび適切なアルキル化試薬から、6-tert-ブチル-12-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-メトキシプロピル)-9-オキソ-2,3,4,5,6,10-ヘキサヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸と同様の様式で調製した。
実施例31：1-アセチル-6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸
Figure 2022518456000159
m/z: 461 [M+H]+を観察。
Figure 2022518456000160
実施例32：6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸（単一の鏡像異性体I）
Figure 2022518456000161
m/z: 433 [M+H]+を観察。
Figure 2022518456000162
実施例33：6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸（単一の鏡像異性体II）
Figure 2022518456000163
m/z: 433 [M+H]+を観察。
Figure 2022518456000164
実施例34：6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-1-エチル-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸
Figure 2022518456000165
m/z: 447 [M+H]+を観察。
Figure 2022518456000166
実施例35：6-(tert-ブチル)-12-メトキシ-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸（単一の鏡像異性体I）
Figure 2022518456000167
実施例36：6-(tert-ブチル)-12-メトキシ-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸（単一の鏡像異性体II）
Figure 2022518456000168
10-ベンジル-6-(tert-ブチル)-12-メトキシ-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチル：
Figure 2022518456000169
ジフェニルエーテル（10mL）中のN-(9-(tert-ブチル)-5-メトキシ-1,2,3,4,9,10-ヘキサヒドロベンゾ[f]キノリン-7(8H)-イリデン)-1-フェニルメタンアミン（1.25g、3.3mmol）および2-(メトキシメチレン)マロン酸ジメチル（1.16g、6.6mmol）の混合物を、マイクロ波反応器中、N2雰囲気下、220℃で20分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、順相SiO2クロマトグラフィ（20～100％酢酸エチル/石油エーテルと、次いで0～20％MeOH/CH2Cl2）で直接精製して、10-ベンジル-6-(tert-ブチル)-12-メトキシ-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチルを黄色固体で得た（700mg、収率43％、m/z: 487 [M+H]+を観察）。
Figure 2022518456000170
6-(tert-ブチル)-12-メトキシ-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチル：
Figure 2022518456000171
MeOH（20mL）中の10-ベンジル-6-(tert-ブチル)-12-メトキシ-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチル（700mg、1.44mmol）の溶液に、N2雰囲気下で水酸化パラジウム/炭素（20重量％、1g）を加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2でパージした（サイクルを3回繰り返した）。混合物をH2（15psi）雰囲気下、室温で2時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケークをMeOH（2×50mL）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、6-(tert-ブチル)-12-メトキシ-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチルを黄色固体で得（600mg、粗製、m/z: 397 [M+H]+を観察）、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
6-(tert-ブチル)-12-メトキシ-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチル：
Figure 2022518456000172
o-キシレン（12mL）中の6-(tert-ブチル)-12-メトキシ-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチル（600mg、1.5mmol）の溶液に、パラジウム炭素（10重量％、1g、10mmol）を加え、混合物を100℃に加熱した。空気を混合物に100℃で30分間通気し、反応容器を密封し、120℃で3.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、CELITE(登録商標)を通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製油状物を逆相HPLCで精製して、6-(tert-ブチル)-12-メトキシ-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチルを黄色固体で得た（120mg、収率17％、m/z: 393 [M+H]+を観察）。
鏡像異性体の混合物120mgをDAICEL CHIRALCEL ODカラムで40％MeOH（モディファイアとして0.1％NH4OH）を用いてのSFC（超臨界流体クロマトグラフィ）により分離して、6-(tert-ブチル)-12-メトキシ-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチル（単一の鏡像異性体I）を黄色固体で（より速く溶出する鏡像異性体、38mg、収率32％、m/z: 393 [M+H]+を観察）、および6-(tert-ブチル)-12-メトキシ-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチル（単一の鏡像異性体II）を黄色固体で得た（より遅く溶出する鏡像異性体、45mg、収率38％、m/z: 393 [M+H]+を観察）。
実施例35：6-(tert-ブチル)-12-メトキシ-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸（単一の鏡像異性体I）
Figure 2022518456000173
H2O/THF/MeOH（1：1：1、3mL）中の6-(tert-ブチル)-12-メトキシ-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチル（より速く溶出する鏡像異性体、38mg、0.1mmol）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（40mg、1mmol）を一度に加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を1N HCl水溶液でpH＝2に酸性化し、次いで混合物を逆相HPLCで直接精製して、6-(tert-ブチル)-12-メトキシ-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸を黄色固体で得た（21mg、収率56％、m/z: 379 [M+H]+を観察）。
Figure 2022518456000174
実施例36：6-(tert-ブチル)-12-メトキシ-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸（単一の鏡像異性体II）
Figure 2022518456000175
H2O/THF/MeOH（1：1：1、3mL）中の6-(tert-ブチル)-12-メトキシ-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチル（より遅く溶出する鏡像異性体、45mg、0.11mmol）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（40mg、1mmol）を一度に加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を1N HCl水溶液でpH＝2に酸性化し、次いで混合物を逆相HPLCで直接精製して、6-(tert-ブチル)-12-メトキシ-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸を黄色固体で得た（19mg、収率54％、m/z: 379 [M+H]+を観察）。
Figure 2022518456000176
以下の実施例を、適切なキノリンおよびハロゲン化ビニルカップリング試薬から、6-(tert-ブチル)-12-メトキシ-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸と同様の様式で調製した。
実施例37：6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸（単一の鏡像異性体I）
Figure 2022518456000177
m/z: 415 [M+H]+を観察。
Figure 2022518456000178
実施例38：6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸（単一の鏡像異性体II）
Figure 2022518456000179
m/z: 415 [M+H]+を観察。
Figure 2022518456000180
実施例39：6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-10-メチル-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸（単一の鏡像異性体I）
Figure 2022518456000181
m/z: 429 [M+H]+を観察。
Figure 2022518456000182
実施例40：6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-10-メチル-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸（単一の鏡像異性体II）
Figure 2022518456000183
m/z: 429 [M+H]+を観察。
Figure 2022518456000184
実施例41：12-(tert-ブチル)-6-メトキシ-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸（単一の鏡像異性体I）
Figure 2022518456000185
実施例42：12-(tert-ブチル)-6-メトキシ-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸（単一の鏡像異性体II）
Figure 2022518456000186
2-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル)-4-(tert-ブチル)シクロヘキサノン：
Figure 2022518456000187
250mL丸底フラスコ中の2,2,6,6-テトラメチルピペリジン（40ml、236mmol）に、n-ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M溶液、88mL）を-78℃で滴加し、反応混合物を-78℃で10分間と、次いで0℃で10分間撹拌した。-78℃まで再冷却した後、THF（100mL）中の4-(tert-ブチル)シクロヘキサノン（26.9g、175mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を-78℃で10分間撹拌した後、0℃まで加温した。無水THF（100mL）中の2-(2-ブロモフェニル)-1,3-ジオキソラン（20g、87.3mmol）の溶液をシリンジで加え、続いて[1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（2.85g、4.37mmol）を加えた。反応混合物を70℃で18時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、H2O（500mL）を加えて反応停止し、EtOAc（3×400mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を別の150gバッチの粗生成物と合わせ、順相SiO2クロマトグラフィ（0～30％EtOAc/石油エーテル）で精製して、2-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル)-4-(tert-ブチル)シクロヘキサノンを暗黄色油状物で得た（68g、収率20％）。
Figure 2022518456000188
2-(tert-ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロフェナントリジン：
Figure 2022518456000189
EtOH/H2O（3：1、560ml）中の1M NH4Cl溶液に、2-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル)-4-(tert-ブチル)シクロヘキサノン（17g、56.2mmol）を加え、反応混合物を90℃で16時間加熱した。冷却後、同じスケールの反応混合物4バッチを合わせて濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（1L）で反応停止し、EtOAc（3×400ml）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィ（0～30％EtOAc/石油エーテル）で精製して、2-tert-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロフェナントリジンを赤色油状物で得た（26.1g、収率42％）。
Figure 2022518456000190
2-(tert-ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロフェナントリジン5-オキシド：
Figure 2022518456000191
CH2Cl2（120mL）中の2-tert-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロフェナントリジン（8.7g、36.4mmol）の溶液に、3-クロロペルオキシ安息香酸（15.7g、72.7mmol）を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液/飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（1：1、1L）で停止し、室温で1時間撹拌した。次いで、混合物をCH2Cl2（4×500mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2-(tert-ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロフェナントリジン5-オキシドを黄色固体で得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた（31g、収率＞100％、m/z: 256 [M+H]+を観察）。
2-(tert-ブチル)-6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロフェナントリジン：
Figure 2022518456000192
CH2Cl2（500mL）中の2-(tert-ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロフェナントリジン5-オキシド（31g、121mmol、純度51％）の溶液に、0℃でオキシ塩化リン(V)（13.5mL、146mmol）と、続いてDMF（4.7mL、60.7mmol）を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（pH＝8）で停止し、CH2Cl2（2×200mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィ（0～10％EtOAc/石油エーテル）で精製して、2-(tert-ブチル)-6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロフェナントリジンを黄色固体で得た（16.4g、収率49％）。
Figure 2022518456000193
2-(tert-ブチル)-6-クロロ-2,3-ジヒドロフェナントリジン-4(1H)-オン：
Figure 2022518456000194
1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール（5.2mL、51mmol）中の2-(tert-ブチル)-6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロフェナントリジン（500mg、1.83mmol）の溶液に、酢酸コバルト(II)（11.6mg、0.065mmol）およびN-ヒドロキシフタルイミド（29.8mg、0.18mmol）を加えた。混合物をO2（15Psi）雰囲気下、室温で16時間激しく撹拌した。反応混合物をH2O（200mL）で反応停止し、EtOAc（2×150mL）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィ（0～50％EtOAc/石油エーテル）で精製して、暗黄色固体を得た。次いで、生成物をEtOAc（20mL）で粉砕して、2-(tert-ブチル)-6-クロロ-2,3-ジヒドロフェナントリジン-4(1H)-オンを淡黄色固体で得た（0.91g、収率5％、m/z: 288 [M+H]+を観察）。
Figure 2022518456000195
2-(tert-ブチル)-6-メトキシ-2,3-ジヒドロフェナントリジン-4(1H)-オン：
Figure 2022518456000196
トルエン（6mL）中の2-(tert-ブチル)-6-クロロ-2,3-ジヒドロフェナントリジン-4(1H)-オン（0.33g、1.15mmol）およびMeOH（0.11mL、2.77mmol）の混合物に、炭酸セシウム（1.12g、3.44mmol）、tBuXPhos（97.4mg、0.23mmol）および酢酸パラジウム(II)（25.7mg、0.11mmol）を加えた。反応混合物をN2雰囲気下、80℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をH2O（20mL）で希釈し、EtOAc（2×20mL）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残渣を順相SiO2クロマトグラフィ（0～15％EtOAc/石油エーテル）で精製して、2-(tert-ブチル)-6-メトキシ-2,3-ジヒドロフェナントリジン-4(1H)-オンを淡黄色固体で得た（0.2g、収率61％）。
Figure 2022518456000197
N-(2-(tert-ブチル)-6-メトキシ-2,3-ジヒドロフェナントリジン-4(1H)-イリデン)-1-フェニルメタンアミン：
Figure 2022518456000198
THF（2mL）中の2-(tert-ブチル)-6-メトキシ-2,3-ジヒドロフェナントリジン-4(1H)-オン（120mg、0.42mmol）およびベンジルアミン（69uL、0.64mmol）の混合物に、チタン(IV)イソプロポキシド（0.38mL、1.27mmol）を加え、次いでマイクロ波反応器中、95℃で1時間撹拌した。反応混合物をH2O（20mL）で反応停止し、EtOAc（20mL）で抽出した。有機層を分離し、H2O（2×10mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、N-(2-(tert-ブチル)-6-メトキシ-2,3-ジヒドロフェナントリジン-4(1H)-イリデン)-1-フェニルメタンアミンを暗黄色油状物で得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた（0.32g、収率＞100％、m/z: 373 [M+H]+を観察）。
4-ベンジル-12-(tert-ブチル)-6-メトキシ-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸メチル：
Figure 2022518456000199
ジフェニルエーテル（4mL）中のN-(2-(tert-ブチル)-6-メトキシ-2,3-ジヒドロフェナントリジン-4(1H)-イリデン)-1-フェニルメタンアミン（0.32g、0.86mmol）および2-(メトキシメチレン)プロパン二酸ジメチル（449mg、2.58mmol）の混合物を、マイクロ波反応器中、220℃で30分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を順相SiO2クロマトグラフィ（0～100％EtOAc/石油エーテルと、次いで0～10％MeOH/EtOAc）で直接精製して、4-ベンジル-12-(tert-ブチル)-6-メトキシ-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸メチルを黄色固体で得た（60mg、収率12％、m/z: 483 [M+H]+を観察）。
12-(tert-ブチル)-6-メトキシ-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸メチル：
Figure 2022518456000200
TFA（5mL）中の4-ベンジル-12-(tert-ブチル)-6-メトキシ-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸メチル（60mg、0.12mmol）の混合物を100℃で65時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、pHを8に調節した。混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、12-(tert-ブチル)-6-メトキシ-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸メチルを黄色固体で得た（30mg、収率36％、m/z: 393 [M+H]+を観察）。
Figure 2022518456000201
鏡像異性体の混合物120mgをDAICEL CHIRALCEL ODカラムで45％MeOH（モディファイアとして0.1％NH4OH）を用いてのSFC（超臨界流体クロマトグラフィ）により分離して、12-(tert-ブチル)-6-メトキシ-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸メチル（鏡像異性体I）を黄色固体で（より速く溶出する鏡像異性体、10mg、収率30％、m/z: 393 [M+H]+を観察）、および12-(tert-ブチル)-6-メトキシ-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸メチル（鏡像異性体II）を黄色固体で得た（より遅く溶出する鏡像異性体、10mg、収率30％、m/z: 393 [M+H]+を観察）。
実施例41：12-(tert-ブチル)-6-メトキシ-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸（単一の鏡像異性体I）
Figure 2022518456000202
EtOAc（5mL）中の12-(tert-ブチル)-6-メトキシ-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸メチル（10mg、25.5umol、より速く溶出する鏡像異性体）の混合物に、ヨウ化リチウム（34mg、0.25mmol）を加え、反応混合物を60℃で16時間撹拌した。混合物をH2O（10ml）で反応停止し、EtOAc（3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相HPLCで精製して、12-(tert-ブチル)-6-メトキシ-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸を黄色固体で得た（1.2mg、収率11％、m/z: 379 [M+H]+を観察）。
Figure 2022518456000203
実施例42：12-(tert-ブチル)-6-メトキシ-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸（単一の鏡像異性体II）
Figure 2022518456000204
EtOAc（5mL）中の12-(tert-ブチル)-6-メトキシ-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸メチル（10mg、25.5umol、より遅く溶出する鏡像異性体）の混合物に、ヨウ化リチウム（34mg、0.25mmol）を加え、反応混合物を60℃で16時間撹拌した。混合物をH2O（10ml）で反応停止し、EtOAc（3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相HPLCで精製して、12-(tert-ブチル)-6-メトキシ-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸を黄色固体で得た（1mg、収率10％、m/z: 379 [M+H]+を観察）。
Figure 2022518456000205
以下の実施例を、適切な2,3-ジヒドロフェナントリジン-4(1H)-オンから、12-(tert-ブチル)-6-メトキシ-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸と同様の様式で調製した。
実施例43：12-(tert-ブチル)-6-メトキシ-4-メチル-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸
Figure 2022518456000206
m/z: 393 [M+H]+を観察。
Figure 2022518456000207
実施例44：12-(tert-ブチル)-6-クロロ-4-メチル-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸（単一の鏡像異性体I）
Figure 2022518456000208
実施例45：12-(tert-ブチル)-6-クロロ-4-メチル-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸（単一の鏡像異性体II）
Figure 2022518456000209
12-(tert-ブチル)-6-クロロ-4-メチル-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸メチル：
Figure 2022518456000210
Ph2O（10mL）中のN-(2-(tert-ブチル)-6-クロロ-2,3-ジヒドロフェナントリジン-4(1H)-イリデン)メタンアミン（0.62g、2.06mmol）の混合物に、2-(メトキシメチレン)マロン酸ジメチル（1.08g、6.18mmol）を加えた。次いで、反応混合物をマイクロ波反応器中、220℃で30分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を470mgスケールの別のバッチと合わせた。合わせた混合物を順相SiO2クロマトグラフィ（0～100％EtOAc/石油エーテルと、次いで10％MeOH/EtOAc）で直接精製して、暗黄色油状物を得、これを逆相HPLCでさらに精製して、12-(tert-ブチル)-6-クロロ-4-メチル-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸メチルを黄色固体で得た（200mg、収率23％、m/z: 411 [M+H]+を観察）。
Figure 2022518456000211
鏡像異性体の混合物200mgをDAICEL CHIRALCEL ODカラムで50％EtOH（モディファイアとして0.1％NH4OH）を用いてのSFC（超臨界流体クロマトグラフィ）により分離して、12-(tert-ブチル)-6-クロロ-4-メチル-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸メチル（鏡像異性体I）を黄色固体で（より速く溶出する鏡像異性体、80mg、収率39％、m/z: 411 [M+H]+を観察）、および12-(tert-ブチル)-6-クロロ-4-メチル-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸メチル（鏡像異性体II）を黄色固体で得た（より遅く溶出する鏡像異性体、70mg、収率33％、m/z: 411 [M+H]+を観察）。
実施例44：12-(tert-ブチル)-6-クロロ-4-メチル-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸（単一の鏡像異性体I）
Figure 2022518456000212
EtOAc（5mL）中の12-(tert-ブチル)-6-クロロ-4-メチル-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸メチル（70mg、0.17mmol、より速く溶出する鏡像異性体）の混合物に、ヨウ化リチウム（228mg、1.7mmol）を加え、反応混合物を60℃で40時間撹拌した。混合物を別の10mgバッチと合わせた。合わせた混合物をH2O（10mL）で反応停止し、EtOAc（3×10mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、12-(tert-ブチル)-6-クロロ-4-メチル-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸を黄色固体で得た（31mg、収率45％、m/z: 397 [M+H]+を観察）。
Figure 2022518456000213
実施例45：12-(tert-ブチル)-6-クロロ-4-メチル-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸（単一の鏡像異性体II）
Figure 2022518456000214
EtOAc（6mL）中の12-(tert-ブチル)-6-クロロ-4-メチル-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸メチル（70mg、0.17mmol、より遅く溶出する鏡像異性体）の混合物に、ヨウ化リチウム（228mg、1.70mmol）を加え、反応混合物を60℃で40時間撹拌した。混合物をH2O（10mL）で反応停止し、EtOAc（3×10mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、12-(tert-ブチル)-6-クロロ-4-メチル-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸を黄色固体で得た（39mg、収率57％、m/z: 397 [M+H]+を観察）。
Figure 2022518456000215
実施例46：6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-9-メトキシ-10-メチル-7-オキソ-5,6,7,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸
Figure 2022518456000216
実施例47：6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-9-メトキシ-7-オキソ-5,6,7,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸
Figure 2022518456000217
9-(tert-ブチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-N-メチル-7,8,9,10-テトラヒドロベンゾ[f]キノリン-7-アミン：
Figure 2022518456000218
THF（3mL）中の9-(tert-ブチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-9,10-ジヒドロベンゾ[f]キノリン-7(8H)-オン（0.57g、1.76mmol）の溶液に、Ti(IV)イソプロポキシド（1.8ml、6.17mmol）およびメチルアミン（THF中2M溶液、1.76ml、3.53mmol）を室温で加え、反応混合物をマイクロ波反応器中、90℃で2時間加熱した。反応混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（2×20mL）と、次いで飽和食塩水溶液（20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、9-(tert-ブチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-N-メチル-7,8,9,10-テトラヒドロベンゾ[f]キノリン-7-アミンを黄色油状物で得（0.59g、収率100％、m/z: 333 [M+H]+を観察）、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-7-ヒドロキシ-10-メチル-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチル：
Figure 2022518456000219
ジグリム（5mL）中の9-(tert-ブチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-N-メチル-7,8,9,10-テトラヒドロベンゾ[f]キノリン-7-アミン（0.59g、1.75mmol）の溶液に、メタントリカルボン酸トリメチル（0.67g、3.51mmol）を加え、反応混合物をマイクロ波反応器中、170℃で1時間加熱した。反応混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、水（2×20ml）で洗浄し、飽和食塩水溶液（20ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を順相SiO2クロマトグラフィ（0～40％EtOAc/ヘキサン）で精製して、6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-7-ヒドロキシ-10-メチル-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチルを得た（0.24g、収率30％、m/z 463 [M+H]+を観察）。
Figure 2022518456000220
6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-7-ヒドロキシ-10-メチル-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチル：
Figure 2022518456000221
o-キシレン（10mL）中の6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-7-ヒドロキシ-10-メチル-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチル（0.24g、 0.52mmol）の溶液に、パラジウム炭素（10％/炭素、0.06g、0.06mmol）を室温で加えた。反応混合物を排気し、次いでO2でパージした（サイクルを3回繰り返した）。O2雰囲気を溶媒に数分間通気した。混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、CELITE(登録商標)パッドを通してろ過することにより後処理した。ろ液を減圧下で蒸発させ、順相SiO2クロマトグラフィ（0～5％MeOH/CH2Cl2）で精製して、6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-7-ヒドロキシ-10-メチル-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチルを得た（0.08g、収率33％、m/z: 459 [M+H]+を観察）。
6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-9-メトキシ-10-メチル-7-オキソ-5,6,7,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチル：
Figure 2022518456000222
アセトニトリル（10mL）中の6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-7-ヒドロキシ-10-メチル-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチル（0.08g、0.18mmol）の溶液に、K2CO3（0.05g、0.36mmol）およびヨードメタン（0.03ml、0.54mmol）を室温で加え、反応混合物を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、水（2×20ml）で洗浄し、飽和食塩水溶液（20ml）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を順相SiO2クロマトグラフィ（0～80％EtOAc/ヘキサン）で精製して、6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-9-メトキシ-10-メチル-7-オキソ-5,6,7,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチルを得た（0.21g、収率25％、m/z: 473 [M+H]+を観察）。
Figure 2022518456000223
実施例46：6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-9-メトキシ-10-メチル-7-オキソ-5,6,7,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸
Figure 2022518456000224
実施例47：6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-9-メトキシ-7-オキソ-5,6,7,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸
Figure 2022518456000225
EtOAc（10mL）中の6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-9-メトキシ-10-メチル-7-オキソ-5,6,7,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸メチル（0.04g、0.09mmol）の溶液に、LiI（0.02g、0.13mmol）を室温で加えた。反応混合物を65℃で3時間加熱した。反応混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、水（20ml）で洗浄し、飽和食塩水溶液（20ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を順相SiO2クロマトグラフィ（0～80％EtOAc/ヘキサン）で精製して、2つの生成物を得た：
実施例46：6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-9-メトキシ-10-メチル-7-オキソ-5,6,7,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸
（23mg、収率56％、m/z: 459 [M+H]+を観察）。
Figure 2022518456000226
実施例47：6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-9-メトキシ-7-オキソ-5,6,7,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸
（5mg、収率12％、m/z: 445 [M+H]+を観察）。
Figure 2022518456000227
実施例48：生物学的実施例
HBsAg検定
HBsAgの阻害をHepG2.2.15細胞において判定した。細胞を、10％ウシ胎児血清、G414、グルタミン、ペニシリン/ストレプトマイシンを含む培地中で維持した。細胞をコラーゲンコーティングした96穴プレートに30,000細胞/ウェルの密度で播種した。翌日、連続希釈した化合物を、最終DMSO濃度0.5％で細胞に添加した。細胞を化合物と共に2～3日間インキュベートし、その後培地を除去した。化合物を含む新鮮培地を細胞に加え、さらに3～4日間インキュベートした。化合物の曝露後6日目に、上清を採取し、HBsAg免疫検定（マイクロプレート化学発光免疫検定キット、CLIA, Autobio Diagnosics Co., Zhengzhou, China、カタログ# CL0310-2）を用い、製造者の指示に従って、HBsAgのレベルを判定した。用量反応曲線を作成し、EC50値（50％阻害効果を達成した有効濃度）を、XLfitソフトウェアを用いて判定した。加えて、CellTiter-Glo試薬（Promega）を用いて、化合物存在下および非存在下での細胞生存度を判定するために、細胞を5,000細胞/ウェルの密度で播種した。表1～3は、選択した化合物に対しHBsAg検定によって得たEC50値を示す。
Figure 2022518456000228
Figure 2022518456000229
Figure 2022518456000230
Figure 2022518456000231
Figure 2022518456000232
Figure 2022518456000233
Figure 2022518456000234
Figure 2022518456000235
付番された態様
以下の例示的態様が示されるが、その付番は重要度のレベルを示すものと解釈されるべきではない。
態様１は、以下を提供する：
式（I）の化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、立体異性体、互変異性体および任意の混合物：
Figure 2022518456000236
R1はH；ハロゲン；-OR8；-C(R9)(R9)OR8；-C(=O)R8；-C(=O)OR8；-C(=O)NH-OR8；-C(=O)NHNHR8；-C(=O)NHNHC(=O)R8；-C(=O)NHS(=O)2R8；-CH2C(=O)OR8；-CN；-NH2；-N(R8)C(=O)H；-N(R8)C(=O)R10；-N(R8)C(=O)OR10；-N(R8)C(=O)NHR8；-NR9S(=O)2R10；-P(=O)(OR8)2；-B(OR8)2；2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル；2H-テトラゾル-5-イル；3-ヒドロキシ-イソキサゾル-5-イル；1,4-ジヒドロ-5-オキソ-5H-テトラゾル-1-イル；C1～C6アルキルで置換されていてもよいピリジン-2-イル；C1～C6アルキルで置換されていてもよいピリミジン-2-イル；(ピリジン-2-イル)メチル；(ピリミジン-2-イル)メチル；(ピリミジン-2-イル)アミノ；ビス-(ピリミジン-2-イル)-アミノ；5-R8-1,3,4,-チアジアゾル-2-イル；5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾル-3-イル；1H-1,2,4-トリアゾル-5-イル；1,3,4-オキサジアゾル-2-イル；1,2,4-オキサジアゾル-5-イル；および3-R10-1,2,4-オキサジアゾル-5-イルからなる群より選択され；
R2a、R2b、R7、結合b、結合c、結合d、およびZは下記：
（i）ZはNおよびCR12からなる群より選択され、
R2aおよびR2bは一緒になって=Oを形成し、
結合bは一重結合である；結合cは一重結合である；結合dは二重結合である、かつ
R7はH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、および置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルからなる群より選択される、または
（ii）ZはNおよびCR12からなる群より選択され、
R2aはH、ハロゲン、および置換されていてもよいC1～C6アルコキシからなる群より選択され、
R2bは存在せず、
結合bは二重結合である；結合cは一重結合である；結合dは二重結合である、かつ
R7は存在しない、
（iii）ZはC(=O)であり、
R2aはH、ハロゲン、および置換されていてもよいC1～C6アルコキシからなる群より選択され、
R2bは存在せず、
結合bは一重結合である；結合cは二重結合である；結合dは一重結合である、かつ
R7はH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、および置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルからなる群より選択される
のように選択され；
R3a、R3b、R4a、およびR4bはそれぞれ独立にH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1～C6アルキル、および置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルからなる群より選択され；
またはR3a/R3b、R4a/R4b、およびR3a/R4aからなる群より選択される一対は一緒になってC1～C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここでnの各出現は独立に1および2からなる群より選択され、かつここで各二価の基は少なくとも1つのC1～C6アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよく；
結合aは一重である；または結合aは二重であり、かつR3bおよびR4bは両方存在せず；
XはCまたはNであり、かつ環Aは
Figure 2022518456000237
からなる群より選択され、
R6I、R6II、R6III、R6IV、およびRVは独立にH、ハロゲン、-CN、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC1～C6アルケニル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、-OR、C1～C6ハロアルコキシ、-N(R)(R)、-NO2、-S(=O)2N(R)(R)、アシル、およびC1～C6アルコキシカルボニルからなる群より選択され、
Rの各出現は独立にH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、R'置換C1～C6アルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、置換されていてもよい(C1～C6アルコキシ)-C1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、および置換されていてもよいC1～C6アシルからなる群より選択され、
R'の各出現は-NH2、-NH(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、-NHC(=O)OtBu、-N(C1～C6アルキル)C(=O)OtBu、および5または6員複素環式基からなる群より選択され、これは任意にN連結しており；
R8の各出現は独立にH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、および置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルからなる群より選択され；
R9の各出現は独立にHおよびC1～C6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）からなる群より選択され；
R10の各出現は独立に、置換されていてもよいC1～C6アルキルおよび置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され；かつ、
R12はH、OH、ハロゲン、C1～C6アルコキシ、置換されていてもよいC1～C6アルキル、および置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルからなる群より選択される。
態様２は、以下を提供する：
式（I'）の化合物である、態様1の化合物：
Figure 2022518456000238
。
態様３は、以下を提供する：
Figure 2022518456000239
からなる群より選択される、態様1～2のいずれかの化合物。
態様４は、以下を提供する：
Figure 2022518456000240
からなる群より選択される、態様1～3のいずれかの化合物。
態様５は、以下を提供する：
R3aまたはR3bの少なくとも1つが独立に、置換されていてもよいC1～C6アルキルおよび置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルからなる群より選択される、態様1～4のいずれかの化合物。
態様６は、以下を提供する：
アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはアシルの各出現が独立にC1～C6アルキル、ハロゲン、-OR''、フェニル、および-N(R'')(R'')からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、ここでR''の各出現は独立にH、C1～C6アルキルまたはC3～C8シクロアルキルである、態様1～5のいずれかの化合物。
態様７は、以下を提供する：
アリールまたはヘテロアリールの各出現が独立にC1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-OR''、-N(R'')(R'')、-NO2、-S(=O)2N(R'')(R'')、アシル、およびC1～C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、ここでR''の各出現は独立にH、C1～C6アルキルまたはC3～C8シクロアルキルである、態様1～6のいずれかの化合物。
態様８は、以下を提供する：
アリールまたはヘテロアリールの各出現が独立にC1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-OR''、-N(R'')(R'')、およびC1～C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、ここでR''の各出現は独立にH、C1～C6アルキルまたはC3～C8シクロアルキルである、態様1～7のいずれかの化合物。
態様９は、以下を提供する：
R3aはHであり、かつR3bはイソプロピルである；R3aはHであり、かつR3bはtert-ブチルである；R3aはメチルであり、かつR3bはイソプロピルである；R3aはメチルであり、かつR3bはtert-ブチルである；R3aはメチルであり、かつR3bはメチルである；R3aはメチルであり、かつR3bはエチルである；およびR3aはエチルであり、かつR3bはエチルである
の少なくとも1つが適用される、態様1～8のいずれかの化合物。
態様１０は、以下を提供する：
R3aおよびR3bがHではない、態様1～9のいずれかの化合物。
態様１１は、以下を提供する：
下記からなる群より選択される、態様1～10のいずれかの化合物：
5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸；
5-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸；
5-(tert-ブチル)-11-エトキシ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸；
5-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-11-(2-メトキシエトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸；
5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸；
6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-7-ヒドロキシ-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸；
5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸；
11-(ジフルオロメトキシ)-5-イソプロピル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸；
5-(tert-ブチル)-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸；
5-イソプロピル-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸；
5-(tert-ブチル)-10,11-ジメトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸；
11-(ジフルオロメトキシ)-6-イソプロピル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸；
5-(tert-ブチル)-10,11-ジメトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸；
5-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸；
5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸；
5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸；
5-(tert-ブチル)-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸；
6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-7-ヒドロキシ-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸；
6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-メトキシプロピル)-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸；
1-アセチル-6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸；
6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸；
6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-1-エチル-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸；
6-(tert-ブチル)-12-メトキシ-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸；
6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸；
6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-10-メチル-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸；
12-(tert-ブチル)-6-メトキシ-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸；
12-(tert-ブチル)-6-メトキシ-4-メチル-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸；
12-(tert-ブチル)-6-クロロ-4-メチル-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸；
6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-9-メトキシ-10-メチル-7-オキソ-5,6,7,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸；および
6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-9-メトキシ-7-オキソ-5,6,7,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸。
態様１２は、以下を提供する：
態様1～11のいずれかの少なくとも1つの化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
態様１３は、以下を提供する：
肝炎ウイルス感染症を処置するために有用な少なくとも1つの追加の剤をさらに含む、態様12の薬学的組成物。
態様１４は、以下を提供する：
少なくとも1つの追加の剤が、逆転写酵素阻害剤、カプシド阻害剤、cccDNA形成阻害剤、RNA不安定化剤、HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド、免疫賦活剤、およびHBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNA複合体からなる群より選択される少なくとも1つを含む、態様13の薬学的組成物。
態様１５は、以下を提供する：
前記オリゴマーヌクレオチドが1つまたは複数のsiRNAを含む、態様14の薬学的組成物。
態様１６は、以下を提供する：
肝炎ウイルスがB型肝炎ウイルス（HBV）およびD型肝炎ウイルス（HDV）からなる群より選択される少なくとも1つである、態様13～15のいずれかの薬学的組成物。
態様１７は、以下を提供する：
対象において肝炎ウイルス感染症を処置または予防する方法であって、それを必要としている対象に治療的有効量の態様1～11のいずれかの少なくとも1つの化合物または態様12～16のいずれかの少なくとも1つの薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
態様１８は、以下を提供する：
前記対象がB型肝炎ウイルス（HBV）に感染している、態様17の方法。
態様１９は、以下を提供する：
前記対象がD型肝炎ウイルス（HDV）に感染している、態様17～18のいずれかの方法。
態様２０は、以下を提供する：
前記対象がHBVおよびHDVに感染している、態様17～19のいずれかの方法。
態様２１は、以下を提供する：
HBV感染対象において、
B型肝炎ウイルス表面抗原（HBsAg）、B型肝炎e-抗原（HBeAg）、B型肝炎コアタンパク質、およびプレゲノム（pg）RNAからなる群より選択される少なくとも1つ
のレベルを低減または最小化する方法であって、それを必要としている該対象に治療的有効量の態様1～11のいずれかの少なくとも1つの化合物または態様12～16のいずれかの少なくとも1つの薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
態様２２は、以下を提供する：
少なくとも1つの化合物を薬学的に許容される組成物の状態で前記対象に投与する、態様17～21のいずれかの方法。
態様２３は、以下を提供する：
肝炎ウイルス感染症を処置するために有用な少なくとも1つの追加の剤が前記対象にさらに投与される、態様17～22のいずれかの方法。
態様２４は、以下を提供する：
前記少なくとも1つの追加の剤が、逆転写酵素阻害剤、カプシド阻害剤、cccDNA形成阻害剤、RNA不安定化剤、HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド、免疫賦活剤、およびHBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNA複合体からなる群より選択される少なくとも1つを含む、態様23の方法。
態様２５は、以下を提供する：
前記オリゴマーヌクレオチドが1つまたは複数のsiRNAを含む、態様24の方法。
態様２６は、以下を提供する：
前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つの追加の剤が前記対象に同時投与される、態様23～25のいずれかの方法。
態様２７は、以下を提供する：
前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つの追加の剤が合剤化（coformulate）されている、態様23～26のいずれかの方法。
態様２８は、以下を提供する：
前記対象がHDVにさらに感染している、態様21～27のいずれかの方法。
態様２９は、以下を提供する：
前記対象が哺乳動物である、態様17～28のいずれかの方法。
態様３０は、以下を提供する：
哺乳動物がヒトである、態様29の方法。
本明細書において引用されるあらゆる特許、特許出願、および刊行物の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。特定の態様を参照して本発明を開示してきたが、当業者が、本発明の真意および範囲を逸脱することなく、本発明の他の態様および変形を考案することができることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、すべてのその態様および同等の変形を含むものと解釈されるように意図されている。

Claims (30)

  1. 式（I）の化合物、またはその塩、溶媒和物、幾何異性体、立体異性体、互変異性体および任意の混合物：
    Figure 2022518456000241
    R1はH；ハロゲン；-OR8；-C(R9)(R9)OR8；-C(=O)R8；-C(=O)OR8；-C(=O)NH-OR8；-C(=O)NHNHR8；-C(=O)NHNHC(=O)R8；-C(=O)NHS(=O)2R8；-CH2C(=O)OR8；-CN；-NH2；-N(R8)C(=O)H；-N(R8)C(=O)R10；-N(R8)C(=O)OR10；-N(R8)C(=O)NHR8；-NR9S(=O)2R10；-P(=O)(OR8)2；-B(OR8)2；2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル；2H-テトラゾル-5-イル；3-ヒドロキシ-イソキサゾル-5-イル；1,4-ジヒドロ-5-オキソ-5H-テトラゾル-1-イル；C1～C6アルキルで置換されていてもよいピリジン-2-イル；C1～C6アルキルで置換されていてもよいピリミジン-2-イル；(ピリジン-2-イル)メチル；(ピリミジン-2-イル)メチル；(ピリミジン-2-イル)アミノ；ビス-(ピリミジン-2-イル)-アミノ；5-R8-1,3,4,-チアジアゾル-2-イル；5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾル-3-イル；1H-1,2,4-トリアゾル-5-イル；1,3,4-オキサジアゾル-2-イル；1,2,4-オキサジアゾル-5-イル；および3-R10-1,2,4-オキサジアゾル-5-イルからなる群より選択され；
    R2a、R2b、R7、結合b、結合c、結合d、およびZは下記：
    （i）ZはNおよびCR12からなる群より選択され、
    R2aおよびR2bは一緒になって=Oを形成し、
    結合bは一重結合である；結合cは一重結合である；結合dは二重結合である、かつ
    R7はH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、および置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルからなる群より選択される、または
    （ii）ZはNおよびCR12からなる群より選択され、
    R2aはH、ハロゲン、および置換されていてもよいC1～C6アルコキシからなる群より選択され、
    R2bは存在せず、
    結合bは二重結合である；結合cは一重結合である；結合dは二重結合である、かつ
    R7は存在しない、または
    （iii）ZはC(=O)であり、
    R2aはH、ハロゲン、および置換されていてもよいC1～C6アルコキシからなる群より選択され、
    R2bは存在せず、
    結合bは一重結合である；結合cは二重結合である；結合dは一重結合である、かつ
    R7はH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、および置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルからなる群より選択される
    のように選択され；
    R3a、R3b、R4a、およびR4bはそれぞれ独立にH、アルキル置換オキセタニル、置換されていてもよいC1～C6アルキル、および置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルからなる群より選択され；
    またはR3a/R3b、R4a/R4b、およびR3a/R4aからなる群より選択される一対は一緒になってC1～C6アルカンジイル、-(CH2)nO(CH2)n-、-(CH2)nNR9(CH2)n-、-(CH2)nS(CH2)n-、-(CH2)nS(=O)(CH2)n-、および-(CH2)nS(=O)2(CH2)n-からなる群より選択される二価の基を形成し、ここでnの各出現は独立に1および2からなる群より選択され、かつここで各二価の基は少なくとも1つのC1～C6アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよく；
    結合aは一重である；または結合aは二重であり、かつR3bおよびR4bは両方存在せず；
    XはCまたはNであり、かつ環Aは
    Figure 2022518456000242
    からなる群より選択され、
    R6I、R6II、R6III、R6IV、およびRVは独立にH、ハロゲン、-CN、置換されていてもよいC1～C6アルキル、置換されていてもよいC1～C6アルケニル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、-OR、C1～C6ハロアルコキシ、-N(R)(R)、-NO2、-S(=O)2N(R)(R)、アシル、およびC1～C6アルコキシカルボニルからなる群より選択され、
    Rの各出現は独立にH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、R'置換C1～C6アルキル、C1～C6ヒドロキシアルキル、置換されていてもよい(C1～C6アルコキシ)-C1～C6アルキル、置換されていてもよいC3～C8シクロアルキル、および置換されていてもよいC1～C6アシルからなる群より選択され、
    R'の各出現は-NH2、-NH(C1～C6アルキル)、-N(C1～C6アルキル)(C1～C6アルキル)、-NHC(=O)OtBu、-N(C1～C6アルキル)C(=O)OtBu、および5または6員複素環式基からなる群より選択され、これは任意にN連結しており；
    R8の各出現は独立にH、置換されていてもよいC1～C6アルキル、および置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルからなる群より選択され；
    R9の各出現は独立にHおよびC1～C6アルキル（例えば、メチルまたはエチル）からなる群より選択され；
    R10の各出現は独立に、置換されていてもよいC1～C6アルキルおよび置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され；かつ、
    R12はH、OH、ハロゲン、C1～C6アルコキシ、置換されていてもよいC1～C6アルキル、および置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルからなる群より選択される。
  2. 式（I'）の化合物である、請求項1記載の化合物：
    Figure 2022518456000243
    。
  3. Figure 2022518456000244
    からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  4. Figure 2022518456000245
    からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  5. R3aまたはR3bの少なくとも1つが独立に、置換されていてもよいC1～C6アルキルおよび置換されていてもよいC3～C8シクロアルキルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  6. アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはアシルの各出現が独立にC1～C6アルキル、ハロゲン、-OR''、フェニル、および-N(R'')(R'')からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、ここでR''の各出現は独立にH、C1～C6アルキルまたはC3～C8シクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
  7. アリールまたはヘテロアリールの各出現が独立にC1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-OR''、-N(R'')(R'')、-NO2、-S(=O)2N(R'')(R'')、アシル、およびC1～C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、ここでR''の各出現は独立にH、C1～C6アルキルまたはC3～C8シクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
  8. アリールまたはヘテロアリールの各出現が独立にC1～C6アルキル、C1～C6ハロアルキル、C1～C6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-OR''、-N(R'')(R'')、およびC1～C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく、ここでR''の各出現は独立にH、C1～C6アルキルまたはC3～C8シクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
  9. R3aはHであり、かつR3bはイソプロピルである；R3aはHであり、かつR3bはtert-ブチルである；R3aはメチルであり、かつR3bはイソプロピルである；R3aはメチルであり、かつR3bはtert-ブチルである；R3aはメチルであり、かつR3bはメチルである；R3aはメチルであり、かつR3bはエチルである；およびR3aはエチルであり、かつR3bはエチルである
    の少なくとも1つが適用される、請求項1記載の化合物。
  10. R3aおよびR3bがHではない、請求項1記載の化合物。
  11. 下記からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
    5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸；
    5-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸；
    5-(tert-ブチル)-11-エトキシ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸；
    5-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-11-(2-メトキシエトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロインドロ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸；
    5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸；
    6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-7-ヒドロキシ-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸；
    5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸；
    11-(ジフルオロメトキシ)-5-イソプロピル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸；
    5-(tert-ブチル)-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸；
    5-イソプロピル-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸；
    5-(tert-ブチル)-10,11-ジメトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸；
    11-(ジフルオロメトキシ)-6-イソプロピル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸；
    5-(tert-ブチル)-10,11-ジメトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロピリド[2',1':2,3]イミダゾ[4,5-h]キノリン-3-カルボン酸；
    5-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシ-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸；
    5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸；
    5-(tert-ブチル)-11-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸；
    5-(tert-ブチル)-11-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,6-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h][1,7]ナフチリジン-3-カルボン酸；
    6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-7-ヒドロキシ-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸；
    6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-メトキシプロピル)-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸；
    1-アセチル-6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸；
    6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸；
    6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-1-エチル-9-オキソ-1,2,3,4,5,6,9,10-オクタヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸；
    6-(tert-ブチル)-12-メトキシ-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸；
    6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸；
    6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-10-メチル-9-オキソ-5,6,9,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸；
    12-(tert-ブチル)-6-メトキシ-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸；
    12-(tert-ブチル)-6-メトキシ-4-メチル-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸；
    12-(tert-ブチル)-6-クロロ-4-メチル-3-オキソ-3,4,11,12-テトラヒドロベンゾ[c][1,10]フェナントロリン-2-カルボン酸；
    6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-9-メトキシ-10-メチル-7-オキソ-5,6,7,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸；および
    6-(tert-ブチル)-12-(ジフルオロメトキシ)-9-メトキシ-7-オキソ-5,6,7,10-テトラヒドロキノリノ[7,8-f]キノリン-8-カルボン酸。
  12. 請求項1記載の少なくとも1つの化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
  13. 肝炎ウイルス感染症を処置するために有用な少なくとも1つの追加の剤をさらに含む、請求項12記載の薬学的組成物。
  14. 少なくとも1つの追加の剤が、逆転写酵素阻害剤、カプシド阻害剤、cccDNA形成阻害剤、RNA不安定化剤、HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド、免疫賦活剤、およびHBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNA複合体からなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項13記載の薬学的組成物。
  15. 前記オリゴマーヌクレオチドが1つまたは複数のsiRNAを含む、請求項14記載の薬学的組成物。
  16. 肝炎ウイルスがB型肝炎ウイルス（HBV）およびD型肝炎ウイルス（HDV）からなる群より選択される少なくとも1つである、請求項13記載の薬学的組成物。
  17. 対象において肝炎ウイルス感染症を処置または予防する方法であって、それを必要としている対象に治療的有効量の請求項1記載の少なくとも1つの化合物または請求項12記載の少なくとも1つの薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
  18. 前記対象がB型肝炎ウイルス（HBV）に感染している、請求項17記載の方法。
  19. 前記対象がD型肝炎ウイルス（HDV）に感染している、請求項17記載の方法。
  20. 前記対象がHBVおよびHDVに感染している、請求項17記載の方法。
  21. HBV感染対象において、
    B型肝炎ウイルス表面抗原（HBsAg）、B型肝炎e-抗原（HBeAg）、B型肝炎コアタンパク質、およびプレゲノム（pg）RNAからなる群より選択される少なくとも1つ
    のレベルを低減または最小化する方法であって、それを必要としている該対象に治療的有効量の請求項1記載の少なくとも1つの化合物または請求項12記載の少なくとも1つの薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
  22. 少なくとも1つの化合物を薬学的に許容される組成物の状態で前記対象に投与する、請求項17または21記載の方法。
  23. 肝炎ウイルス感染症を処置するために有用な少なくとも1つの追加の剤が前記対象にさらに投与される、請求項17または21記載の方法。
  24. 前記少なくとも1つの追加の剤が、逆転写酵素阻害剤、カプシド阻害剤、cccDNA形成阻害剤、RNA不安定化剤、HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド、免疫賦活剤、およびHBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNA複合体からなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項23記載の方法。
  25. 前記オリゴマーヌクレオチドが1つまたは複数のsiRNAを含む、請求項24記載の方法。
  26. 前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つの追加の剤が前記対象に同時投与される、請求項23記載の方法。
  27. 前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つの追加の剤が合剤化（coformulate）されている、請求項23記載の方法。
  28. 前記対象がHDVにさらに感染している、請求項17または21記載の方法。
  29. 前記対象が哺乳動物である、請求項17または21記載の方法。
  30. 哺乳動物がヒトである、請求項29記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102556744B1 (ko) 2017-08-28 2023-07-18 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 B형 간염 항바이러스제
WO2019177937A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Arbutus Biopharma, Inc. Substituted 2-pyridone tricyclic compounds, analogues thereof, and methods using same
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EP3883570A4 (en) 2018-11-21 2022-07-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. FUNCTIONALIZED HETEROCYCLES AS ANTIVIRAL AGENTS
US11738019B2 (en) 2019-07-11 2023-08-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
WO2021055425A2 (en) * 2019-09-17 2021-03-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
WO2021188414A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents
TW202304914A (zh) * 2021-04-05 2023-02-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代之四環羧酸、其類似物及使用其之方法
WO2024038357A1 (en) * 2022-08-16 2024-02-22 Arbutus Biopharma Corporation Synthesis of substituted tetracyclic carboxylic acids and analogues thereof
CN115819200B (zh) * 2022-11-28 2023-08-29 辽宁科技学院 一种苊醌的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA111756C2 (uk) * 2011-11-03 2016-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Сполуки гетероарилпіридону та азапіридону як інгібітори тирозинкінази брутона
WO2014121416A1 (en) * 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2017017042A1 (en) * 2015-07-27 2017-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel tetracyclic 4-oxo-pyridine-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
AU2017219216B2 (en) * 2016-02-19 2019-12-19 Novartis Ag Tetracyclic pyridone compounds as antivirals
TW201819380A (zh) * 2016-10-18 2018-06-01 瑞士商諾華公司 作為抗病毒劑之稠合四環吡啶酮化合物
AR111419A1 (es) * 2017-04-27 2019-07-10 Novartis Ag Compuestos fusionados de indazol piridona como antivirales
CN110066278B (zh) * 2017-06-01 2021-06-08 广东东阳光药业有限公司 稠合三环类化合物及其在药物中的应用

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