JP2021531320A - 置換テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、置換ジヒドロピロリジン、その類似体、およびそれらを使用する方法 - Google Patents

置換テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、置換ジヒドロピロリジン、その類似体、およびそれらを使用する方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、患者においてB型肝炎ウイルス(HBV)感染症および/またはD型肝炎ウイルス(HDV)感染症を処置または予防するために使用可能な、新規置換二環式化合物、およびそれを含む組成物を含む。

Description

関連出願の相互参照
本出願は2018年7月27日出願の米国仮特許出願第62/711,303号の米国特許法第119条(e)項に基づく優先権を主張するものであり、その出願の全体が参照により本明細書に組み入れられる。
発明の背景
B型肝炎は世界で最も有病率の高い疾患の1つであり、米国国立アレルギー・感染症研究所(NIAID)によって最優先関心領域に挙げられている。大部分の個人は急性症状後に感染症から回復するが、症例の約30%は慢性化する。世界中で3億5000万人〜4億人が慢性B型肝炎を有すると推定されており、主に肝細胞がん、肝硬変、および/または他の合併症の発生が理由で、慢性B型肝炎により毎年50万人〜100万人が死亡している。
B型肝炎は、ヘパドナウイルス科に属する非細胞変性性で肝向性のDNAウイルスであるB型肝炎ウイルス(HBV)の感染により引き起こされる。プレゲノム(pg)RNAは、HBV DNAの逆転写複製のための鋳型である。pg RNAをウイルスDNAポリメラーゼと一緒にヌクレオカプシドとしてカプシド形成することが、引き続くウイルスDNA合成に必須である。pg RNAカプシド形成の阻害により、HBV複製を遮断することができ、HBV処置への新規治療アプローチを実現することができる。カプシド阻害剤は、カプシドタンパク質の発現および/または機能を直接的または間接的に阻害することで作用する。例えば、カプシド集合を阻害し、非カプシドポリマーの形成を誘導し、過剰なカプシド集合もしくは誤ったカプシド集合を促進し、カプシド安定化に影響し、かつ/またはRNAカプシド形成を阻害することができる。カプシド阻害剤は、ウイルスDNAの合成、核内への弛緩型環状DNA(rcDNA)の輸送、共有結合性閉環状DNA(cccDNA)の形成、ウイルスの成熟、出芽、および/または放出などであるがそれに限定されない複製過程内の1つまたは複数の下流事象においてカプシド機能を阻害することによっても作用しうる。
慢性B型肝炎の管理に関して現在承認されている薬物の数は限られており、その中にはHBV DNAポリメラーゼを阻害する2つのαインターフェロン製剤(標準およびペグ化)ならびに5つのヌクレオシド/ヌクレオチド類似体(ラミブジン、アデホビル、エンテカビル、テルビブジン、およびテノホビル)が含まれる。現在、第一選択治療薬はエンテカビル、テノホビル、および/またはペグインターフェロンアルファ-2aである。しかし、ペグインターフェロンアルファ-2aは、処置患者の3分の1でしか望ましい血清学的マイルストーンを実現せず、しばしば重症副作用を伴う。エンテカビルおよびテノホビルは、強力なHBV阻害剤であるが、HBV複製を継続的に抑制するために長期投与、または場合によっては生涯にわたる投与を必要とし、最終的には薬物耐性ウイルスの出現により効かなくなることがある。したがって、慢性B型肝炎の新規の安全で有効な治療薬の導入が急務である。
D型肝炎ウイルス(HDV)は、HBVの存在下でのみ増殖可能な小環状エンベロープRNAウイルスである。特に、HDVは自己増殖にHBV表面抗原タンパク質を必要とする。HBVおよびHDVの両方に感染することで、HBVのみの感染に比べて合併症の重症度が高くなる。これらの合併症としては、急性感染症における肝不全を経験する可能性の増加、ならびに、慢性感染症における肝硬変への急速な進行、および肝がんを発症する可能性の増加が挙げられる。D型肝炎は、B型肝炎との組み合わせで、すべての肝炎感染症のなかでも最も高い致死率を示す。HDVの伝播経路はHBVのそれと同様である。感染の大部分は、HBV感染の危険性が高い個人、特に注射薬使用者、および凝固因子濃縮製剤を受け取る個人に限定される。
現在、急性または慢性D型肝炎の処置に利用できる有効な抗ウイルス治療薬は存在しない。毎週12〜18ヶ月間投与されるインターフェロンαが、唯一承認されたD型肝炎の処置薬である。治療6ヶ月後に血清HDV RNAが検出不能になるのは患者の約4分の1に過ぎないことから、この治療薬に対する応答は限定的である。
臨床的には、pg RNAカプシド形成の阻害、より一般的にはヌクレオカプシド集合の阻害は、B型肝炎および/またはD型肝炎の処置に関して一定の治療的利点を提示しうる。一局面では、pg RNAカプシド形成の阻害は、現行の薬物治療を忍容しないかまたはその利点を享受しない患者の亜集団に対して選択肢を示すことで、現行の薬物治療を補完しうるものである。別の局面では、pg RNAカプシド形成の阻害は、独特の抗ウイルス機構に基づいて、現在利用可能なDNAポリメラーゼ阻害剤に耐性があるHBVおよび/またはHDV変異体に対して有効でありうる。さらに別の局面では、pg RNAカプセル形成阻害剤とDNAポリメラーゼ阻害剤との併用療法は、相乗的にHBVおよび/またはHDV複製を抑制しかつ薬物耐性の出現を予防することで、慢性B型肝炎および/またはD型肝炎感染症のさらに有効な処置法を提示しうるものである。
したがって、対象においてHBVおよび/またはHDV感染症を処置および/または予防するために使用可能な新規化合物の同定が当技術分野において求められている。特定の態様では、新規化合物はHBVおよび/またはHDVヌクレオカプシド集合を阻害する。他の態様では、新規化合物は、HBVおよび/もしくはHBV-HDVに感染した患者、HBVおよび/もしくはHBV-HDVに感染する危険性がある患者、ならびに/または薬物耐性HBVおよび/もしくはHDVに感染した患者において使用可能である。本発明はこの要求に対処するものである。
発明の簡単な概要
本開示は、式(I)もしくは(II)の化合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、もしくは同位体標識誘導体、あるいはそれらの任意の混合物を提供する:
Figure 2021531320
式中、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R5、R8、およびR9は本明細書の他の箇所に定義の通りである。
本開示はさらに、本開示の少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。
本開示はさらに、対象においてB型肝炎ウイルス(HBV)感染症および/またはD型肝炎ウイルス(HDV)感染症を処置または予防する方法を提供する。
本開示はさらに、HBV感染および/またはHDV感染対象においてウイルスカプシドタンパク質の発現および/または機能を直接的または間接的に阻害する方法を提供する。
特定の態様では、本開示の方法は、必要とする対象に治療有効量の本開示の少なくとも1つの化合物を投与する段階を含む。
発明の詳細な説明
特定の局面では、本発明は、対象においてB型肝炎ウイルス(HBV)感染症および/またはHBV-D型肝炎ウイルス(HDV)感染症ならびに関連状態を処置および/または予防するために有用な特定の置換二環式化合物の発見に関する。特定の態様では、本発明の化合物はウイルスカプシド阻害剤である。
定義
本明細書において使用される以下の各用語は、本節においてそれに関連づけられる意味を有する。別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を一般に有する。一般に、本明細書において使用される命名法、ならびに動物薬理学、薬科学、分離科学、および有機化学における実験法は、当技術分野において周知でかつ一般的に使用されるものである。本教示が実行可能であり続ける限り、工程の順序、または特定の行為を行うための順序は重要ではないと理解すべきである。節の見出しの任意の使用は、本文献の読解の助けとなるように意図されており、限定的なものと解釈されるべきではない。節の見出しに関連する情報は、その特定の節の内側または外側で生じうる。本文献において言及されるすべての刊行物、特許、および特許文献は、個々に参照により組み入れられるかのように、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本出願において、要素または成分が、列挙される要素または成分のリストに含まれかつ/または該リストから選択されると言われる場合、該要素または成分が、列挙される要素または成分のいずれか1つであることができ、列挙される要素または成分のうち2つ以上からなる群より選択することができると理解すべきである。
本明細書に記載の方法では、時間順序または操作順序が明示的に記載されている場合を除き、行為を任意の順序で行うことができる。さらに、特定の行為が別々に行われなければならないと請求項の明示的な文言に記載されていない限り、それらを同時に行うことができる。例えば、Xを行うという請求項記載の行為およびYを行うという請求項記載の行為を1つの操作内で同時に行うことができ、結果的なプロセスは請求項記載のプロセスの字義通りの範囲内である。
本文献では、文脈上別途明らかな指示がない限り、「a」、「an」、または「the」という用語は1つまたは2つ以上を含むように使用される。別途指示がない限り、「または」という用語は、非排他的な「または」を意味するように使用される。「AおよびBのうち少なくとも1つ」または「AまたはBのうち少なくとも1つ」という記載は「A、B、またはAおよびB」と同じ意味を有する。
本明細書において使用される「約」という用語は、当業者に理解されるものであり、それが使用される文脈によってある程度変動する。量、持続時間などの測定可能な値に言及する際に本明細書において使用される「約」という用語は、特定の値から±20%、±10%、±5%、±1%、または±0.1%の変動を、開示される方法を行う上でこれらの変動が適切である場合に包含するように意図されている。
本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アルケニル」という用語は、別途記載がない限り、記載される数の炭素原子を有する安定な一不飽和または二不飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。例としてはビニル、プロペニル(またはアリル)、クロチル、イソペンテニル、ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル、1,4-ペンタジエニル、ならびに高級同族体および異性体が挙げられる。アルケンを表す官能基は-CH2-CH=CH2によって例示される。
本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アルコキシ」という用語は、別途記載がない限り、酸素原子によって分子の残りに接続された、指定される数の炭素原子を有する本明細書の他の箇所に定義のアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、1-プロポキシ、2-プロポキシ(またはイソプロポキシ)、ならびに高級同族体および異性体を意味する。具体例としては、エトキシおよびメトキシなどであるがそれに限定されない(C1〜C3)アルコキシがある。
本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、別途記載がない限り、指定される数の炭素原子を有する(すなわちC1〜C10とは1〜10個の炭素原子を意味する)直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味し、直鎖、分岐鎖、または環状の置換基を含む。例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、およびシクロプロピルメチルが挙げられる。具体的な態様としては、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、およびシクロプロピルメチルなどであるがそれに限定されない(C1〜C6)アルキルがある。
本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アルキニル」という用語は、別途記載がない限り、記載される数の炭素原子を有する三重炭素-炭素結合を伴う安定な直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。非限定的な例としてはエチニルおよびプロピニル、ならびに高級同族体および異性体が挙げられる。「プロパルギル」という用語は、-CH2-C≡CHによって例示される基を意味する。「ホモプロパルギル」という用語は、-CH2CH2-C≡CHによって例示される基を意味する。
本明細書において使用される「芳香族」という用語は、1個または複数のポリ不飽和環を有しかつ芳香族性を有する、すなわち「n」が整数である(4n+2)個の非局在化π(パイ)電子を有する、炭素環または複素環を意味する。
本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アリール」という用語は、別途記載がない限り、1個または複数の環(通常は1個、2個、または3個の環)を含む炭素環式芳香族系を意味し、ここで、当該の環はビフェニルのようにペンダント式で一緒に結合してもよければ、ナフタレンのように縮合してもよい。例としてはフェニル、アントラシル、およびナフチルが挙げられる。アリール基としては例えば、1個または複数の飽和炭素環または部分飽和炭素環と縮合したフェニル環またはナフチル環(例えばビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエニルまたはインダニル)も挙げられ、これは芳香環および/または飽和環もしくは部分飽和環の1個または複数の炭素原子において置換されていてもよい。
本明細書において使用される「アリール-(C1〜C6)アルキル」という用語は、炭素数1〜6のアルキレン鎖がアリール基に結合した官能基、例えば-CH2CH2-フェニルまたは-CH2-フェニル(もしくはベンジル)を意味する。具体例としてはアリール-CH2-およびアリール-CH(CH3)-がある。「置換アリール-(C1〜C6)アルキル」という用語は、アリール基が置換されたアリール-(C1〜C6)アルキル官能基を意味する。具体例としては置換アリール(CH2)-がある。同様に、「ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキル」という用語は、炭素数1〜3のアルキレン鎖がヘテロアリール基に結合した官能基、例えば-CH2CH2-ピリジルを意味する。具体例としてはヘテロアリール-(CH2)-がある。「置換ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキル」という用語は、ヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール-(C1〜C6)アルキル官能基を意味する。具体例としては置換ヘテロアリール-(CH2)-がある。
一局面では、対象に関連する「同時投与される」および「同時投与」という用語は、本発明の化合物および/または組成物を、本明細書において想定される疾患または障害をやはり処置または予防可能な化合物および/または組成物と共に、対象に投与することを意味する。特定の態様では、同時投与される化合物および/または組成物は、別々に、または単一の治療アプローチの一部として任意の種類の組み合わせで投与される。同時投与される化合物および/または組成物は、種々の固体製剤、ゲル製剤、および液体製剤に基づく固体および液体の混合物として、ならびに溶液として、任意の種類の組み合わせで製剤化可能である。
本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としての「シクロアルキル」という用語は、別途記載がない限り、指定される数の炭素原子を有する(すなわちC3〜C6とは、3〜6個の炭素原子からなる環基を含む環状基を意味する)環状鎖の炭化水素を意味し、直鎖、分岐鎖、または環状の置換基を含む。(C3〜C6)シクロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルがある。シクロアルキル環は置換されていてもよい。シクロアルキル基の非限定的な例としてはシクロプロピル、2-メチル-シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、2,3-ジヒドロキシシクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、デカリニル、2,5-ジメチルシクロペンチル、3,5-ジクロロシクロヘキシル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、3,3,5-トリメチルシクロヘキサ-1-イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ-1H-インデニル、3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-3H-インデン-4-イル、デカヒドロアズレニル、ビシクロ[6.2.0]デカニル、デカヒドロナフタレニル、およびドデカヒドロ-1H-フルオレニルが挙げられる。「シクロアルキル」という用語は二環式炭化水素環も含み、その非限定的な例としてはビシクロ-[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、1,3-ジメチル[2.2.1]ヘプタン-2-イル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、およびビシクロ[3.3.3]ウンデカニルが挙げられる。
本明細書において使用される「疾患」とは、対象が恒常性を維持することができず、疾患が寛解しなければ対象の健康が悪化し続ける、対象の健康状態のことである。
本明細書において使用される、対象における「障害」とは、対象が恒常性を維持可能であるが、対象の健康状態が障害の非存在下の場合よりも好ましくない、健康状態のことである。処置されないままでも、障害は対象の健康状態のさらなる低下を必ずしも引き起こすわけではない。
本明細書において使用される「ハロゲン化物」という用語は、負電荷を有するハロゲン原子を意味する。ハロゲン化物アニオンとはフッ化物(F-)、塩化物(Cl-)、臭化物(Br-)、およびヨウ化物(I-)のことである。
本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、別途記載がない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
本明細書において使用される、単独でのまたは別の用語との組み合わせでの「ヘテロアルケニル」という用語は、別途記載がない限り、記載される数の炭素原子とO、N、およびSからなる群より選択される1個または2個のヘテロ原子とからなり、窒素原子および硫黄原子が酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい、安定な直鎖または分岐鎖の一不飽和または二不飽和のアルキル基を意味する。最大2個のヘテロ原子が連続的に配置されうる。例としては-CH=CH-O-CH3、-CH=CH-CH2-OH、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、および-CH2-CH=CH-CH2-SHが挙げられる。
本明細書において使用される、単独でのまたは別の用語との組み合わせでの「ヘテロアルキル」という用語は、別途記載がない限り、記載される数の炭素原子とO、N、およびSからなる群より選択される1個または2個のヘテロ原子とからなり、窒素原子および硫黄原子が酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい、安定な直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の残りとヘテロアルキル基が結合している断片との間を含むヘテロアルキル基の任意の位置に配置されうるし、かつ、ヘテロアルキル基の最も遠位の炭素原子に結合しうる。例としては-OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2NHCH3、-CH2SCH2CH3、および-CH2CH2S(=O)CH3が挙げられる。例えば-CH2NH-OCH3または-CH2CH2SSCH3などのように最大2個のヘテロ原子が連続的であってもよい。
本明細書において使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、芳香族性を有する複素環を意味する。多環式ヘテロアリールは、部分飽和の1個または複数の環を含みうる。例としてはテトラヒドロキノリンおよび2,3-ジヒドロベンゾフリルが挙げられる。
本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としての「複素環」または「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語は、別途記載がない限り、炭素原子とN、O、およびSからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含み、窒素および硫黄ヘテロ原子が酸化されていてもよく、窒素原子が四級化されていてもよい、非置換または置換の安定な単環式または多環式の複素環系を意味する。複素環系は、別途記載がない限り、安定な構造を与える任意のヘテロ原子または炭素原子において結合しうる。複素環は芳香族性または非芳香族性でありうる。特定の態様では、複素環はヘテロアリールである。
非芳香族複素環の例としてはアジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルホラン、2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、1,4-ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、2,3-ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、1,3-ジオキセパン、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピン、およびヘキサメチレンオキシドなどの単環式基が挙げられる。
ヘテロアリール基の例としてはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル(2-および4-ピリミジニルなどであるがそれに限定されない)、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、ならびに1,3,4-オキサジアゾリルが挙げられる。
多環式複素環の例としてはインドリル(3-、4-、5-、6-、および7-インドリルなどであるがそれに限定されない)、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル(1-および5-イソキノリルなどであるがそれに限定されない)、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル(2-および5-キノキサリニルなどであるがそれに限定されない)、キナゾリニル、フタラジニル、1,8-ナフチリジニル、1,4-ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、1,5-ナフチリジニル、ベンゾフリル(3-、4-、5-、6-、および7-ベンゾフリルなどであるがそれに限定されない)、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル(3-、4-、5-、6-、および7-ベンゾチエニルなどであるがそれに限定されない)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル(2-ベンゾチアゾリルおよび5-ベンゾチアゾリルなどであるがそれに限定されない)、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、ならびにキノリジジニルが挙げられる。
ヘテロシクリル部分およびヘテロアリール部分の上述のリストは、代表的であるように意図されており、限定的であるようには意図されていない。
本明細書において使用される「薬学的組成物」または「組成物」という用語は、本発明の範囲内で有用な少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を意味する。薬学的組成物は、対象に対する化合物の投与を容易にする。
本明細書において使用される「薬学的に許容される」という用語は、本発明の範囲内で有用である化合物の生物活性または生物特性を抑止せず、相対的に無毒である、担体または希釈剤などの材料を意味し、すなわち、この材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または組成物に含まれるそのいずれかの成分との有害な相互作用を起こすことなく、対象に投与可能である。
本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明の範囲内で有用な化合物がその所期の機能を果たすことができるようにそれを対象内でまたは対象に運搬または輸送することに関与する、液体または固体の充填剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、または封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物、または担体を意味する。通常、そのような構築物は1つの臓器または身体の一部分から別の臓器または身体の一部分に運搬または輸送される。各担体は、本発明の範囲内で有用な化合物を含む製剤の他の成分と適合性があって、対象に有害ではないという意味で、「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体の役割を果たしうる材料のいくつかの例としては、乳糖、グルコース、およびショ糖などの糖; コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン; セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのその誘導体; トラガント末; 麦芽; ゼラチン; タルク; カカオバターおよび坐薬ワックスなどの賦形剤; ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油などの油; プロピレングリコールなどのグリコール; グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール; オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル; 寒天; 水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤; 界面活性剤; アルギン酸; パイロジェンフリー水; 等張食塩水; リンゲル液; エチルアルコール; リン酸緩衝液; ならびに薬学的製剤に使用される他の無毒で適合性のある物質が挙げられる。本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用である化合物の活性と適合性があって、対象に生理学的に許容される、あらゆるコーティング、抗菌剤および抗真菌剤、ならびに吸収遅延剤なども含む。補足的な有効化合物を組成物に組み入れてもよい。「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用な化合物の薬学的に許容される塩をさらに含みうる。本発明の実施において使用される薬学的組成物に含まれうる他のさらなる成分は、当技術分野において公知であり、例えば参照により本明細書に組み入れられるRemington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)に記載されている。
本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」という語句は、無機酸、無機塩基、有機酸、有機塩基を含む薬学的に許容される無毒の酸および/または塩基から調製される投与化合物の塩、その溶媒和物(水和物を含む)およびクラスレートを意味する。
本明細書において使用される、化合物の「薬学的有効量」、「治療有効量」、または「有効量」とは、有益な効果を化合物が投与される対象に与えるために十分な化合物の量のことである。
本明細書において使用される「予防する」、「予防すること」、または「予防」という用語は、疾患または状態に関連する症状の発現を、剤または化合物の投与を開始する時点ではそのような症状を発症していない対象において回避するかまたは遅延させることを意味する。本明細書において、疾患、状態、および障害は互換的に使用される。
本明細書において使用される「特異的に結合する」という用語は、第1の分子が第2の分子(例えば特定の受容体または酵素)に優先的に結合するが、その第2の分子にのみ結合するわけでは必ずしもないことを意味する。
本明細書において使用される「対象」および「個体」および「患者」という用語は、互換的に使用可能であり、ヒトもしく非ヒト哺乳動物、または鳥類を意味しうる。非ヒト哺乳動物としては例えばヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、およびマウス哺乳動物などの家畜およびペットが挙げられる。特定の態様では、対象はヒトである。
本明細書において使用される「置換された」という用語は、原子または原子群が、水素を、別の基に結合した置換基に置き換えたことを意味する。
本明細書において使用される「置換アルキル」、「置換シクロアルキル」、「置換アルケニル」、または「置換アルキニル」という用語は、独立して、ハロゲン、-OH、アルコキシ、テトラヒドロ-2-H-ピラニル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、1-メチル-イミダゾール-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル、-C≡N、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C6)アルキル、-C(=O)N((C1〜C6)アルキル)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1〜C6アルキル)、-SO2N(C1〜C6アルキル)2、-C(=NH)NH2、および-NO2からなる群より選択される、1個、2個、または3個の置換基で置換されている、本明細書の他の箇所に定義のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアルキニルを意味し、特定の態様では、独立して、ハロゲン、-OH、アルコキシ、-NH2、トリフルオロメチル、-N(CH3)2、および-C(=O)OHより選択される、特定の態様では、独立して、ハロゲン、アルコキシ、および-OHより選択される、1個または2個の置換基を含む。置換アルキルの例としては2,2-ジフルオロプロピル、2-カルボキシシクロペンチル、および3-クロロプロピルが挙げられるがそれに限定されない。
アリール基、アリール-(C1〜C3)アルキル基、およびヘテロシクリル基では、これらの基の環に適用される「置換された」という用語は、任意の許容される置換レベル、すなわち一置換、二置換、三置換、四置換、または五置換を意味する。置換基は独立して選択されるものであり、置換は任意の化学的に利用可能な位置に存在しうる。特定の態様では、置換基の数は1個から4個まで変動する。他の態様では、置換基の数は1個から3個まで変動する。さらに別の態様では、置換基の数は1個〜2個で変動する。さらに他の態様では、置換基は独立してC1〜C6アルキル、-OH、C1〜C6アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、アセトアミド、およびニトロからなる群より選択される。本明細書において使用される置換基がアルキル基またはアルコキシ基である場合、炭素鎖は分岐状、直鎖状、または環状でありうる。
別途記載がない限り、2個の置換基が一緒になって、指定された数の環原子を有する環を形成する場合(例えば、R2およびR3が、それらが結合している窒素と一緒になって、3〜7個の環員を有する環を形成する場合)、環は炭素原子、および場合によっては、独立して、窒素、酸素、または硫黄より選択される、1個または複数(例えば1〜3個)のさらなるヘテロ原子を有しうる。環は飽和していてもまたは部分飽和していてもよく、置換されていてもよい。
用語またはそのいずれかの接頭語根が置換基の名称中に出現する場合は常に、該名称は、本明細書に示される限定を含むものとして解釈されるべきである。例えば、「アルキル」もしくは「アリール」という用語またはそのいずれかの接頭語根が置換基の名称(例えばアリールアルキル、アルキルアミノ)中に出現する場合は常に、該名称は、「アルキル」および「アリール」についてそれぞれ本明細書の他の箇所に示される限定を含むものとして解釈されるべきである。
特定の態様では、化合物の置換基は群または範囲として開示される。記述は、当該の群および範囲のメンバーのあらゆる個々の部分的組み合わせを含むように具体的に意図されている。例えば、「C1〜6アルキル」という用語は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1〜C6、C1〜C5、C1〜C4、C1〜C3、C1〜C2、C2〜C6、C2〜C5、C2〜C4、C2〜C3、C3〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C4〜C5、およびC5〜C6アルキルを個々に開示するように具体的に意図されている。
本明細書において使用される「処置する」、「処置すること」、および「処置」という用語は、対象が経験する疾患または状態の症状の頻度または重症度を、対象に剤または化合物を投与することで減少させることを意味する。
本明細書において使用される特定の略語は以下の通りである: cccDNA、共有結合性閉環状DNA; DMSO、ジメチルスルホキシド; HBsAg、HBV表面抗原; HBV、B型肝炎ウイルス; HDV、D型肝炎ウイルス; HPLC、高速液体クロマトグラフィー; LCMS、液体クロマトグラフィー質量分析; NARTIまたはNRTI、逆転写酵素阻害剤; NMR、核磁気共鳴; NtARTIまたはNtRTI、ヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤; pg RNA、プレゲノムRNA; rcDNA、弛緩型環状DNA; sAg、表面抗原; TLC、薄層クロマトグラフィー。
範囲: 本開示を通じて、本発明の様々な局面を範囲という形で提示することができる。範囲という形での記述が、単に便宜および簡潔さを目的としており、本発明の範囲に対する硬直的な制限と解釈されるべきではないということを理解すべきである。したがって、範囲に関する記述は、すべての可能な部分範囲、およびその範囲内の個々の数値を具体的に開示したものと考えるべきである。例えば、1〜6などの範囲に関する記述は、1〜3、1〜4、1〜5、2〜4、2〜6、3〜6などの部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数、例えば1、2、2.7、3、4、5、5.3、および6を具体的に開示したものと考えるべきである。例えば、「約0.1%〜約5%」または「約0.1%〜5%」という範囲は、約0.1%〜約5%だけでなく、指示された範囲内の個々の値(例えば1%、2%、3%、および4%)ならびに部分範囲(例えば0.1%〜0.5%、1.1%〜2.2%、3.3%〜4.4%)も含むものと解釈されるべきである。別途指示がない限り、「約X〜Y」という記載は「約X〜約Y」と同じ意味を有する。同様に、別途指示がない限り、「約X、Y、または約Z」という記載は「約X、約Y、または約Z」と同じ意味を有する。このことは範囲の幅に関係なく適用される。
化合物
本発明は、式(I)もしくは(II)の化合物、あるいはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体(例えば、非限定的な例では、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体ならびに/またはその任意の混合物、例えば、非限定的な例では、鏡像異性体および/もしくはジアステレオ異性体の任意の割合の混合物)、互変異性体およびその任意の混合物、ならびに/あるいは幾何異性体およびその任意の混合物を含む:
Figure 2021531320
式(I)または(II)中、独立して、
-X1-X2-は-CH2CH2-*、-CH2CH(CH3)-*、-CH2C(CH3)2-*、-CH(CH3)CH2-*、-C(CH3)2CH2-*、-CH(CH3)CH(CH3)-*、-C(CH3)2CH(CH3)-*、および-CH(CH3)C(CH3)2-*からなる群より選択され、ここで「*」と示される単結合はX3との間で形成され;
-X3-は結合(すなわち非存在)、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、*-CH2CH(CH3)-、*-CH2C(CH3)2-、*-CH(CH3)CH2-、*-C(CH3)2CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、*-C(CH3)2CH(CH3)-*、および*-CH(CH3)C(CH3)2-からなる群より選択され、ここで「*」と示される単結合はX1-X2-との間で形成され;
R1は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロアリール、および-(CH2)(置換されていてもよいヘテロアリール)からなる群より選択され;
R2はH、-OH、-OR6、-NH2、-NHR6、-NR6R6a、-OC(=O)OR6、-OC(=O)N(R4)R6、-N(R3)C(=O)OR6[N(R4)C(=O)O(置換されていてもよいC1〜C6アルキル)、例えば-N(R4)C(=O)O(CH2)1〜3(置換されていてもよいシクロアルキル)、-N(R4)C(=O)O-(置換されていてもよいベンジル)、-N(R4)C(=O)O(CH2)1〜3(置換されていてもよいピリジニル)、-N(R4)C(=O)O(CH2)1〜3(置換されていてもよいアゾリル、例えば置換されていてもよいイソオキサゾリルまたは置換されていてもよいオキサゾリルであるがそれに限定されない)などであるがそれに限定されない]、-NR7C(=O)N(R6)(R7)、-N(R4)C(=O)R6、および-NR4S(=O)1〜2R6からなる群より選択され;
R3はHまたはC1〜C6アルキルであり;
あるいは、R2およびR3は一緒になって=Oを形成し;
R4はそれぞれの場合、独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R5はHおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R6はそれぞれの場合、独立して、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC1〜C6アルケニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキニル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R6aはそれぞれの場合、独立して、H、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R7はそれぞれの場合、独立して、Hおよび置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
あるいは、R6およびR7が同じN原子に結合している場合、R6およびR7は、両者が結合しているN原子と一緒になって、置換されていてもよい3〜7員複素環を形成してもよく;
R8はH、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル(トリフルオロメチルなどであるがそれに限定されない)、C3〜C8シクロアルキル、および置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され;
R9はHおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択される。
特定の態様では、立体配置はC(R2)(R3)中心において(R)である。
特定の態様では、立体配置はC(R2)(R3)中心において(S)である。
特定の態様では、式(I)の化合物は式(I-1)の化合物である。
Figure 2021531320
特定の態様では、式(I)の化合物は式(I-2)の化合物である。
Figure 2021531320
特定の態様では、式(I)の化合物は式(I-3)の化合物である。
Figure 2021531320
特定の態様では、式(I)の化合物は以下からなる群より選択される。
Figure 2021531320
特定の態様では、式(I)の化合物は以下からなる群より選択される。
Figure 2021531320
特定の態様では、式(I)の化合物は以下からなる群より選択される。
Figure 2021531320
特定の態様では、式(I)の化合物は以下からなる群より選択される。
Figure 2021531320
特定の態様では、式(I)の化合物は以下からなる群より選択される。
Figure 2021531320
特定の態様では、式(I)の化合物は以下からなる群より選択される。
Figure 2021531320
特定の態様では、式(I)の化合物は以下からなる群より選択される。
Figure 2021531320
特定の態様では、式(I)の化合物は以下からなる群より選択される。
Figure 2021531320
特定の態様では、式(I)の化合物は以下からなる群より選択される。
Figure 2021531320
特定の態様では、式(I)の化合物は以下からなる群より選択される。
Figure 2021531320
特定の態様では、式(II)の化合物は式(II-1)の化合物である。
Figure 2021531320
特定の態様では、式(II)の化合物は式(II-2)の化合物である。
Figure 2021531320
特定の態様では、式(II)の化合物は式(II-3)の化合物である。
Figure 2021531320
特定の態様では、式(II)の化合物は以下からなる群より選択される。
Figure 2021531320
特定の態様では、式(II)の化合物は以下からなる群より選択される。
Figure 2021531320
特定の態様では、式(II)の化合物は以下からなる群より選択される。
Figure 2021531320
特定の態様では、式(II)の化合物は以下からなる群より選択される。
Figure 2021531320
特定の態様では、式(II)の化合物は以下からなる群より選択される。
Figure 2021531320
特定の態様では、式(II)の化合物は以下からなる群より選択される。
Figure 2021531320
特定の態様では、式(II)の化合物は以下からなる群より選択される。
Figure 2021531320
特定の態様では、式(II)の化合物は以下からなる群より選択される。
Figure 2021531320
特定の態様では、式(II)の化合物は以下からなる群より選択される。
Figure 2021531320
特定の態様では、式(II)の化合物は以下からなる群より選択される。
Figure 2021531320
特定の態様では、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルはそれぞれの場合、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、シアノ、-ORa、置換されていてもよいフェニル(したがって、非限定的な例として、ベンジルまたは置換ベンジルなどであるがそれに限定されない、置換されていてもよいフェニル-(C1〜C3アルキル)が得られる)、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、-N(Ra)C(=O)Ra、-C(=O)OH、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、および-N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、ここでRaはそれぞれの場合、独立して、H、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり、または、2個のRa基は、それらが結合しているNと一緒になって複素環を形成する。
特定の態様では、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれの場合、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ハロ、-CN、-ORb、-N(Rb)(Rb)、-NO2、-S(=O)2N(Rb)(Rb)、アシル、およびC1〜C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、ここでRbはそれぞれの場合、独立して、H、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルである。
特定の態様では、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれの場合、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ハロ、-CN、-ORc、-N(Rc)(Rc)、およびC1〜C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、ここでRcはそれぞれの場合、独立して、H、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルである。
特定の態様では、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリール基、またはベンジル基は、独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、ハロゲン、-OH、-CN、フェノキシ、-NHC(=O)H、-NHC(=O)C1〜C6アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1〜C6アルキル、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2OH、-C(=O)NHCH3、-C(=O)CH2OMe、またはそのN-オキシドからなる群より選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい。
特定の態様では、ヘテロアリールはそれぞれの場合、独立して、キノリニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-、および1,3,4-オキサジアゾリルを含む)、テトラゾリル、ならびにトリアゾリル(1,2,4-トリアゾリルまたは1,2,3-トリアゾリルなどであるがそれに限定されない)からなる群より選択される。特定の態様では、ヘテロアリールはキノリニルである。特定の態様では、ヘテロアリールはイミダゾ[1,2-a]ピリジルである。特定の態様では、ヘテロアリールはピリジルである。特定の態様では、ヘテロアリールはピリミジルである。特定の態様では、ヘテロアリールはピラジニルである。特定の態様では、ヘテロアリールはイミダゾリルである。特定の態様では、ヘテロアリールはチアゾリルである。特定の態様では、ヘテロアリールはピラゾリルである。特定の態様では、ヘテロアリールはイソオキサゾリルである。特定の態様では、ヘテロアリールはオキサジアゾリルである。特定の態様では、ヘテロアリールは1,2,3-オキサジアゾリルである。特定の態様では、ヘテロアリールは1,2,4-オキサジアゾリルである。特定の態様では、ヘテロアリールは1,2,5-オキサジアゾリルである。特定の態様では、ヘテロアリールは1,3,4-オキサジアゾリルである。特定の態様では、ヘテロアリールはテトラゾリルである。特定の態様では、ヘテロアリールはトリアゾリルである。特定の態様では、ヘテロアリールは1,2,4-トリアゾリルである。特定の態様では、ヘテロアリールは1,2,3-トリアゾリルである。
特定の態様では、ヘテロシクリル基はそれぞれの場合、独立して、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1-オキシド-チオモルホリニル、1,1-ジオキシド-チオモルホリニル、オキサゾリジニル、アゼチジニル、ならびに、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、および/またはモルホリノニルなどであるがそれに限定されない、それらの(メチレン環基がカルボニルで置き換えられた)対応するオキソ類似体からなる群より選択される。特定の態様では、ヘテロシクリル基はテトラヒドロフラニルである。特定の態様では、ヘテロシクリル基はテトラヒドロピラニルである。特定の態様では、ヘテロシクリル基はピペリジニルである。特定の態様では、ヘテロシクリル基はピペラジニルである。特定の態様では、ヘテロシクリル基はピロリジニルである。特定の態様では、ヘテロシクリル基はモルホリニルである。特定の態様では、ヘテロシクリル基はチオモルホリニルである。特定の態様では、ヘテロシクリル基は1-オキシド-チオモルホリニルである。特定の態様では、ヘテロシクリル基は1,1-ジオキシド-チオモルホリニルである。特定の態様では、ヘテロシクリル基はオキサゾリジニルである。特定の態様では、ヘテロシクリル基はアゼチジニルである。特定の態様では、ヘテロシクリル基はピロリジノニルである。特定の態様では、ヘテロシクリル基はピペリジノニルである。特定の態様では、ヘテロシクリル基はピペラジノニルである。特定の態様では、ヘテロシクリル基はモルホリノニルである。
特定の態様では、R1は置換されていてもよいフェニルである。特定の態様では、R1は置換されていてもよいベンジルである。特定の態様では、R1は置換されていてもよいヘテロアリールである。特定の態様では、R1は-(CH2)(置換されていてもよいヘテロアリール)である。特定の態様では、R1は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、および-(CH2)(置換されていてもよいヘテロアリール)からなる群より選択され、ここで該フェニル、ベンジル、またはヘテロアリールはC1〜C6アルキル(例えばメチル、エチル、およびイソプロピル)、ハロ(例えばF、Cl、Br、およびI)、C1〜C3ハロアルキル(例えばモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチル)、ならびに-CNからなる群より選択される少なくとも1つで置換されていてもよい。
特定の態様では、R1はフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロ-3-メチルフェニル、3-クロロ-4-メチルフェニル、4-フルオロ-3-メチルフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、4-クロロ-3-メトキシフェニル、3-クロロ-4-メトキシフェニル、4-フルオロ-3-メトキシフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニル、4-トリフルオロメチル-3-フルオロフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、3-シアノ-4-フルオロフェニル、4-シアノ-3-フルオロフェニル、3-ジフルオロメチル-4-フルオロフェニル、4-ジフルオロメチル-3-フルオロフェニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル、ベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、3-クロロベンジル、4-クロロベンジル、2-ピリジル、4-メチル-2-ピリジル、5-メチル-2-ピリジル、6-メチル-2-ピリジル、3-ピリジル、2-メチル-3-ピリジル、3-メチル-3-ピリジル、4-ピリジル、2-メチル-4-ピリジル、2-クロロ-4-ピリジル、2-フルオロ-4-ピリジル、2-フルオロメチル-4-ピリジル、2-ジフルオロメチル-4-ピリジル、2-トリフルオロメチル-4-ピリジル、および6-メチル-4-ピリジルからなる群より選択される。他の態様では、R1は3,4-ジフルオロフェニルである。さらに他の態様では、R1は3-クロロ-4-フルオロフェニルである。さらに他の態様では、R1は4-クロロ-3-フルオロフェニルである。さらに他の態様では、R1は3-フルオロ-4-メチルフェニルである。さらに他の態様では、R1は4-フルオロ-3-メチルフェニルである。さらに他の態様では、R1は3-シアノ-4-フルオロフェニルである。さらに他の態様では、R1は3-ジフルオロメチル-4-フルオロフェニルである。
特定の態様では、R2はHである。特定の態様では、R2は-OHである。特定の態様では、R2は-OR6である。特定の態様では、R2は-NH2である。特定の態様では、R2は-NHR6である。特定の態様では、R2は-NR6R6aである。特定の態様では、R2は-OC(=O)OR6である。特定の態様では、R2は-OC(=O)N(R4)R6である。特定の態様では、R2は-N(R3)C(=O)OR6である。特定の態様では、R2はN(R4)C(=O)O(置換されていてもよいC1〜C6アルキル)である。特定の態様では、R2は-N(R4)C(=O)O(CH2)1〜3(置換されていてもよいシクロアルキル)である。特定の態様では、R2は-N(R4)C(=O)O-(置換されていてもよいベンジル)である。特定の態様では、R2は-N(R4)C(=O)O(CH2)1〜3(置換されていてもよいピリジニル)である。特定の態様では、R2は-N(R4)C(=O)O(CH2)1〜3(置換されていてもよいアゾリル)である。特定の態様では、R2は-N(R4)C(=O)O(CH2)1〜3(置換されていてもよいイソオキサゾリル)である。特定の態様では、R2は-N(R4)C(=O)O(CH2)1〜3(置換されていてもよいオキサゾリル)である。特定の態様では、R2は-NR7C(=O)N(R6)(R7)である。特定の態様では、R2は-N(R4)C(=O)R6である。特定の態様では、R2は-NR4S(=O)1〜2R6である。
特定の態様では、R2は-NHS(=O)2(C1〜C6アルキル)および-NHS(=O)2(C3〜C6シクロアルキル)からなる群より選択される。
特定の態様では、R2は-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)および-NHC(=O)(C3〜C8シクロアルキル)からなる群より選択される。
特定の態様では、R2は-NHC(=O)O(C1〜C6アルキル); -NHC(=O)O(C3〜C8シクロアルキル); -NHC(=O)O(C1〜C6ハロアルキル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(C3〜C8シクロアルキル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(ピリジニル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(ピラジニル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(ピリミジニル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(イソオキサゾリル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(オキサゾリル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(オキサジアゾリル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(トリアゾリル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(チアゾリル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(イミダゾリル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(1,2,3-ピラゾリル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(1,2,4-ピラゾリル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(ピロリジノニル); および-NHC(=O)O(CH2)1〜3(テトラゾリル)からなる群より選択され、ここでR2中の各置換基は、本明細書の他の箇所において想定されるように置換されていてもよい。
特定の態様では、R2は-NHC(=O)NH(C1〜C6アルキル); -NHC(=O)NH(C3〜C8シクロアルキル); -NHC(=O)NH(C1〜C6ハロアルキル); -NHC(=O)NH(CH2)1〜3(ピリジニル); -NHC(=O)NH(CH2)1〜3(ピラジニル); -NHC(=O)NH(CH2)1〜3(ピリミジニル); -NHC(=O)NH(CH2)1〜3(イソオキサゾリル); -NHC(=O)NH(CH2)1〜3(オキサゾリル); -NHC(=O)NH(CH2)1〜3(オキサジアゾリル); -NHC(=O)NH(CH2)1〜3(トリアゾリル); -NHC(=O)NH(CH2)1〜3(チアゾリル); -NHC(=O)NH(CH2)1〜3(イミダゾリル); -NHC(=O)NH(CH2)1〜3(1,2,3-ピラゾリル); NHC(=O)NH(CH2)1〜3(1,2,3-ピラゾリル); -NHC(=O)NH(CH2)1〜3(1,2,4-ピラゾリル); -NHC(=O)NH(CH2)1〜3(ピロリジノニル); および-NHC(=O)NH(CH2)1〜3(テトラゾリル)からなる群より選択され、ここで各尿素窒素原子は独立してC1〜C6アルキルで置換されていてもよい。
特定の態様では、R3はHである。特定の態様では、R3はC1〜C6アルキルである。特定の態様では、R3はHまたはメチルである。特定の態様では、R3はメチルである。
特定の態様では、R2およびR3は一緒になって=Oを形成する。
特定の態様では、R4はHである。特定の態様では、R4はC1〜C6アルキルである。特定の態様では、R4はそれぞれの場合、独立して、Hおよびメチルからなる群より選択される。特定の態様では、R4はメチルである。
特定の態様では、R5はHである。特定の態様では、R5はC1〜C6アルキルである。特定の態様では、R5はHまたはメチルである。特定の態様では、R5はメチルである。
特定の態様では、R6は置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。特定の態様では、R6は置換されていてもよいC1〜C6アルケニルである。特定の態様では、R6は置換されていてもよいC1〜C6アルキニルである。特定の態様では、R6は置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルである。特定の態様では、R6は置換されていてもよいフェニルである。特定の態様では、R6は置換されていてもよいヘテロアリールである。特定の態様では、R6はC1〜C6アルキルである。特定の態様では、R6はC1〜C6アルケニルである。特定の態様では、R6はC1〜C6アルキニルである。特定の態様では、R6はC3〜C8シクロアルキルである。特定の態様では、R6はフェニルである。特定の態様では、R6はヘテロアリールである。特定の態様では、R6はそれぞれの場合、独立して、ハロゲン、OH、C1〜C3アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される少なくとも1つで置換されていてもよいC1〜C6アルキル; -(CH2)0〜3(置換されていてもよいヘテロシクリル); -(CH2)0〜3(置換されていてもよいヘテロアリール); ならびに-(CH2)0〜3(置換されていてもよいヘテロアリール)からなる群より選択される。
特定の態様では、R6aはHである。特定の態様では、R6aは置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。特定の態様では、R6aは置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキルである。特定の態様では、R6aは置換されていてもよいフェニルである。特定の態様では、R6aは置換されていてもよいヘテロアリールである。特定の態様では、R6aはC1〜C6アルキルである。特定の態様では、R6aはC3〜C8シクロアルキルである。特定の態様では、R6aはフェニルである。特定の態様では、R6aはヘテロアリールである。特定の態様では、R6aはそれぞれの場合、独立して、ハロゲン、OH、C1〜C3アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される少なくとも1つで置換されていてもよいC1〜C6アルキル; -(CH2)0〜3(置換されていてもよいヘテロシクリル); -(CH2)0〜3(置換されていてもよいヘテロアリール); ならびに-(CH2)0〜3(置換されていてもよいヘテロアリール)からなる群より選択される。
特定の態様では、R7はHである。特定の態様では、R7は置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。特定の態様では、R7はC1〜C6アルキルである。特定の態様では、R7はHまたはメチルである。特定の態様では、R7はHである。特定の態様では、R7はメチルである。
特定の態様では、R6およびR7は、同じN原子に結合しており、両者が結合しているN原子と一緒になって、置換されていてもよい3〜7員複素環を形成してもよい。
特定の態様では、R8はHである。特定の態様では、R8はハロである。特定の態様では、R8はC1〜C6アルキルである。特定の態様では、R8はC1〜C6ハロアルキルである。特定の態様では、R8はトリフルオロメチルである。特定の態様では、R8はC3〜C8シクロアルキルである。特定の態様では、R8は置換されていてもよいフェニルである。特定の態様では、R8はフェニルである。特定の態様では、R8はH、ハロ、およびメチルからなる群より選択される。特定の態様では、R8はHである。特定の態様では、R8はメチルである。特定の態様では、R8はフルオロである。特定の態様では、R8はクロロである。特定の態様では、R8はブロモである。特定の態様では、R8はヨードである。
特定の態様では、R9はHである。特定の態様では、R9はC1〜C6アルキルである。特定の態様では、R9はHおよびメチルからなる群より選択される。特定の態様では、R9はHである。特定の態様では、R9はメチルである。
特定の態様では、-X1-X2-は-CH2CH2-*である。特定の態様では、-X1-X2-は-CH2CH(CH3)-*である。特定の態様では、-X1-X2-は-CH2C(CH3)2-*である。特定の態様では、-X1-X2-は-CH(CH3)CH2-*である。特定の態様では、-X1-X2-は-C(CH3)2CH2-*である。特定の態様では、-X1-X2-は-CH(CH3)CH(CH3)-*である。特定の態様では、-X1-X2-は-C(CH3)2CH(CH3)-*である。特定の態様では、-X1-X2-は-CH(CH3)C(CH3)2-*である。本明細書の他の箇所に定義されるように、「*」と示される単結合はX3との間で形成される。
特定の態様では、-X3-は結合(すなわち非存在)である。特定の態様では、-X3-は-CH2-である。特定の態様では、-X3-は-CH(CH3)-である。特定の態様では、-X3-は-C(CH3)2-である。特定の態様では、-X3-は-CH2CH2-である。特定の態様では、-X3-は*-CH2CH(CH3)-である。特定の態様では、-X3-は*-CH2C(CH3)2-である。特定の態様では、-X3-は*-CH(CH3)CH2-である。特定の態様では、-X3-は*-C(CH3)2CH2-である。特定の態様では、-X3-は-CH(CH3)CH(CH3)-である。特定の態様では、-X3-は*-C(CH3)2CH(CH3)-*である。特定の態様では、-X3-は*-CH(CH3)C(CH3)2-である。本明細書の他の箇所に定義されるように、「*」と示される単結合はX1-X2-との間で形成される。
特定の態様では、本発明の化合物は、本明細書に開示される任意の化合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識体(例えば少なくとも部分重水素化体)、立体異性体、任意の立体異性体混合物、互変異性体、および/もしくは任意の互変異性体混合物である。
特定の態様では、本化合物は、表1より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識体、立体異性体、任意の立体異性体混合物、互変異性体、および/もしくは任意の互変異性体混合物である。
本発明の化合物は1個または複数の立体中心を有しうるし、各立体中心は独立して(R)配置または(S)配置で存在しうる。特定の態様では、本明細書に記載の化合物は光学活性体またはラセミ体として存在する。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の治療上有用な特性を有するラセミ体、光学活性体、位置異性体、および立体異性体、またはその組み合わせを包含する。光学活性体の調製は、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性出発原料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離を非限定的な例として含む任意の好適な様式で実現される。さらに、本明細書においてラセミ式で示される化合物は、2つの鏡像異性体のいずれかもしくはその任意の混合物、または、2つ以上のキラル中心が存在する場合はすべてのジアステレオマーもしくはその任意の混合物を表す。
特定の態様では、本発明の化合物は互変異性体として存在する。すべての互変異性体が本明細書に記載の化合物の範囲内に含まれる。
本明細書に記載の化合物は、同一の原子数を有するが自然界に通常見られる原子質量または原子質量数とは異なる原子質量または原子質量数を有する原子で1個または複数の原子が置き換えられた、同位体標識化合物も含む。本明細書に記載の化合物に含まれることに好適な同位体の例としては2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P、および35Sが挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、重水素などの重同位体による置換によって化学安定性が向上する。同位体標識化合物は、任意の好適な方法によって、または別途使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用するプロセスによって調製される。
特定の態様では、本明細書に記載の化合物は、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含むがそれに限定されない他の手段によって標識されている。
本明細書に示されるすべての態様では、好適な任意的置換基の例は、特許請求される本発明の範囲を限定するようには意図されていない。本発明の化合物は、本明細書に示される任意の置換基または置換基の組み合わせを含みうる。
塩
本明細書に記載の化合物は酸または塩基と塩を形成することができ、そのような塩は本発明に含まれる。「塩」という用語は、本発明の方法の範囲内で有用な遊離酸または遊離塩基の付加塩を包含する。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的用途での有用性を与える範囲内の毒性プロファイルを有する塩を意味する。特定の態様では、塩は薬学的に許容される塩である。薬学的に許容されない塩は、薬学的に許容されないにもかかわらず、本発明の実施における有用性、例えば本発明の方法の範囲内で有用な化合物の合成、精製、または製剤化のプロセスにおける有用性を示す高い結晶性などの特性を有することがある。
好適な薬学的に許容される酸付加塩は無機酸または有機酸から調製可能である。無機酸の例としては硫酸塩、硫酸水素塩、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、ならびにリン酸(リン酸水素塩およびリン酸二水素塩を含む)が挙げられる。適切な有機酸は脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸より選択可能であり、その例としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(またはパモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、スルファニル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、グリセロホスホン酸、およびサッカリン(例えばサッカリネート、サッカレート)が挙げられる。塩は、本発明の任意の化合物に対して数分の1当量、1当量、または1当量超の酸または塩基を含みうる。
本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アンモニウム塩、ならびに、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および遷移金属塩を含む金属塩が例えば挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、例えばN,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(またはN-メチルグルカミン)、およびプロカインなどの塩基性アミンから作製される有機塩も挙げられる。すべてのこれらの塩は、対応する化合物から、例えば適切な酸または塩基と該化合物とを反応させることで調製可能である。
併用療法
一局面では、本発明の化合物は、本発明の方法の範囲内で、HBVおよび/またはHDV感染症を処置するために有用な1つまたは複数のさらなる剤との組み合わせで有用である。これらのさらなる剤は、本明細書において同定される化合物もしくは組成物、またはHBVおよび/もしくはHDV感染症の症状を処置し、予防し、/もしくは減少させることが知られている化合物(例えば市販の化合物)を含みうる。
HBV感染症を処置するために有用な1つまたは複数のさらなる剤の非限定的な例としては(a) 逆転写酵素阻害剤; (b) カプシド阻害剤; (c) cccDNA形成阻害剤; (d) RNA不安定化剤; (e) HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド; (f) チェックポイント阻害剤（例えばPD-L1阻害剤）などの免疫賦活剤; および(g) HBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲートが挙げられる。
(a) 逆転写酵素阻害剤
特定の態様では、逆転写酵素阻害剤は逆転写酵素阻害剤(NARTIまたはNRTI)である。他の態様では、逆転写酵素阻害剤はヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤(NtARTIまたはNtRTI)である。
報告された逆転写酵素阻害剤としてはエンテカビル、クレブジン、テルビブジン、ラミブジン、アデホビル、およびテノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、アデホビルジピボキシル、(1R,2R,3R,5R)-3-(6-アミノ-9H-9-プリニル)-2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-4-メチレンシクロペンタン-1-オール(参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,816,074号に記載)、エムトリシタビン、アバカビル、エルブシタビン、ガンシクロビル、ロブカビル、ファムシクロビル、ペンシクロビル、およびアムドキソビルが挙げられるがそれに限定されない。
報告された逆転写酵素阻害剤としてはエンテカビル、ラミブジン、および(1R,2R,3R,5R)-3-(6-アミノ-9H-9-プリニル)-2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)-4-メチレンシクロペンタン-1-オールがさらに挙げられるがそれに限定されない。
報告された逆転写酵素阻害剤としては、上記逆転写酵素阻害剤の、またはいずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,816,074号、米国特許出願公開第2011/0245484号、および第2008/0286230号に例えば記載の、共有結合性ホスホロアミデートまたはホスホノアミデート部分がさらに挙げられるがそれに限定されない。
報告された逆転写酵素阻害剤としては、ホスホロアミデート部分を含むヌクレオチド類似体、例えばメチル ((((1R,3R,4R,5R)-3-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチレンシクロペンチル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-(DまたはL)-アラニネートおよびメチル ((((1R,2R,3R,4R)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-メチレン-4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)シクロペンチル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-(DまたはL)-アラニネートがさらに挙げられるがそれに限定されない。その個々のジアステレオマーも含まれ、ジアステレオマーとしては例えばメチル ((R)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチレンシクロペンチル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-(DまたはL)-アラニネートおよびメチル ((S)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチレンシクロペンチル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-(DまたはL)-アラニネートが挙げられる。
報告された逆転写酵素阻害剤としては、ホスホノアミデート部分を含む化合物、例えばテノホビルアラフェナミドおよび参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2008/0286230号に記載の化合物がさらに挙げられるがそれに限定されない。立体選択性ホスホロアミデートまたはホスホノアミデート含有有効成分を調製するための方法は、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,816,074号ならびに米国特許出願公開第2011/0245484号および第2008/0286230号に例えば記載されている。
(b) カプシド阻害剤
本明細書に記載の「カプシド阻害剤」という用語は、カプシドタンパク質の発現および/または機能を直接的または間接的に阻害可能な化合物を含む。例えば、カプシド阻害剤は、カプシド集合を阻害し、非カプシドポリマーの形成を誘導し、過剰なカプシド集合もしくは誤ったカプシド集合を促進し、カプシド安定化に影響し、かつ/またはRNA(pgRNA)のカプシド化を阻害する、任意の化合物を含みうるがそれに限定されない。カプシド阻害剤は、複製過程(例えばウイルスDNAの合成、核内への弛緩型環状DNA(rcDNA)の輸送、共有結合性閉環状DNA(cccDNA)の形成、ウイルスの成熟、出芽、および/または放出、など)内の下流事象においてカプシド機能を阻害する任意の化合物も含む。例えば、特定の態様では、本阻害剤は、本明細書に記載のアッセイを例えば使用して測定されるカプシドタンパク質の発現レベルまたは生物活性を検出可能に阻害する。特定の態様では、本阻害剤は、rcDNAおよびウイルス生活環の下流産物のレベルを少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%阻害する。
報告されたカプシド阻害剤としては、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる国際特許出願公開第2013006394号、第2014106019号、および第2014089296号に記載の化合物が挙げられるがそれに限定されない。
報告されたカプシド阻害剤としては、以下の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物も挙げられるがそれに限定されない: Bay-41-4109(国際特許出願公開第2013144129号参照)、AT-61(国際特許出願公開第1998033501号; およびKing, et al., 1998, Antimicrob. Agents Chemother. 42(12):3179-3186参照)、DVR-01およびDVR-23(国際特許出願公開第2013006394号; およびCampagna, et al., 2013, J. Virol. 87(12):6931参照)。いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
さらに、報告されたカプシド阻害剤としては、米国特許出願公開第2015/0225355号、第2015/0132258号、第2016/0083383号、第2016/0052921号および国際特許出願公開第2013096744号、第2014165128号、第2014033170号、第2014033167号、第2014033176号、第2014131847号、第2014161888号、第2014184350号、第2014184365号、第2015059212号、第2015011281号、第2015118057号、第2015109130号、第2015073774号、第2015180631号、第2015138895号、第2016089990号、第2017015451号、第2016183266号、第2017011552号、第2017048950号、第2017048954号、第2017048962号、第2017064156号に一般的かつ具体的に記載されている阻害剤が挙げられるがそれに限定されず、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
(c) cccDNA形成阻害剤
共有結合性閉環状DNA(cccDNA)は、細胞核内でウイルスrcDNAから生成され、ウイルスmRNAの転写鋳型の役割を果たす。本明細書に記載の「cccDNA形成阻害剤」という用語は、cccDNAの形成および/または安定性を直接的または間接的に阻害可能な化合物を含む。例えば、cccDNA形成阻害剤は、カプシド分解、核内へのrcDNA侵入、および/またはrcDNAからcccDNAへの変換を阻害する任意の化合物を含みうるがそれに限定されない。例えば、特定の態様では、本阻害剤は、本明細書に記載のアッセイを例えば使用して測定されるcccDNAの形成および/または安定性を検出可能に阻害する。特定の態様では、本阻害剤はcccDNAの形成および/または安定性を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%阻害する。
報告されたcccDNA形成阻害剤としては、国際特許出願公開第2013130703号に記載の化合物が挙げられるがそれに限定されず、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
さらに、報告されたcccDNA形成阻害剤としては、米国特許出願公開第2015/0038515号に一般的かつ具体的に記載されている阻害剤が挙げられるがそれに限定されず、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
(d) RNA不安定化剤
本明細書において使用される「RNA不安定化剤」という用語は、哺乳動物細胞培養液中または生体ヒト対象中でHBV RNAの総量を減少させる、分子またはその塩もしくは溶媒和物を意味する。非限定的な例では、RNA不安定化剤は、以下のHBVタンパク質のうち1つまたは複数をコードするRNA転写物の量を減少させる: 表面抗原、コアタンパク質、RNAポリメラーゼ、およびe抗原。特定の態様では、RNA不安定化剤は哺乳動物細胞培養液中または生体ヒト対象中でHBV RNAの総量を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%減少させる。
報告されたRNA不安定化剤としては、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,921,381号に記載の化合物、ならびに米国特許出願公開第2015/0087659号および第2013/0303552号に記載の化合物が挙げられる。
さらに、報告されたRNA不安定化剤としては、国際特許出願公開第2015113990号、第2015173164号、第US 2016/0122344号、第2016107832号、第2016023877号、第2016128335号、第2016177655号、第2016071215号、第2017013046号、第2017016921号、第2017016960号、第2017017042号、第2017017043号、第2017102648号、第2017108630号、第2017114812号、第2017140821号、第2018085619号に一般的かつ具体的に記載されている阻害剤が挙げられるがそれに限定されず、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
(e) HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド
HBVゲノムを標的とする報告されたオリゴマーヌクレオチドとしてはArrowhead-ARC-520(いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第8,809,293号; およびWooddell et al., 2013, Molecular Therapy 21(5):973-985を参照)が挙げられるがそれに限定されない。
特定の態様では、オリゴマーヌクレオチドは、HBVゲノムの1つまたは複数の遺伝子および/または転写物を標的とするように設計されうる。HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチドとしては、センス鎖および該センス鎖とハイブリダイズするアンチセンス鎖をそれぞれ含む単離二本鎖siRNA分子も挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、siRNAは、HBVゲノムの1つまたは複数の遺伝子および/または転写物を標的とする。
(f) 免疫賦活剤
チェックポイント阻害剤
本明細書に記載の「チェックポイント阻害剤」という用語は、免疫系の制御因子である(例えば免疫系の活性を刺激または阻害する)免疫チェックポイント分子を阻害可能な任意の化合物を含む。例えば、いくつかのチェックポイント阻害剤は、阻害性チェックポイント分子を遮断することで、免疫系の機能を刺激し、例えばがん細胞に対するT細胞活性を刺激する。チェックポイント阻害剤の非限定的な例としてはPD-L1阻害剤がある。
本明細書に記載の「PD-L1阻害剤」という用語は、タンパク質プログラム死リガンド1(PD-L1)の発現および/または機能を直接的または間接的に阻害可能な任意の化合物を含む。PD-L1は、表面抗原分類274(CD274)またはB7相同体1(B7-H1)としても知られており、妊娠、組織同種移植、自己免疫疾患、および肝炎中に免疫系の適応アームを抑制する上で主要な役割を果たす1型膜貫通タンパク質である。PD-L1は、その受容体である阻害性チェックポイント分子PD-1(活性化T細胞、B細胞、および骨髄細胞上に見られる)に結合することで、免疫系の適応アームの活性化または阻害を調節する。特定の態様では、PD-L1阻害剤はPD-L1の発現および/または機能を少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも90%阻害する。
報告されているPD-L1阻害剤としては、以下の特許出願公開のうち1つに記載の化合物が挙げられるがそれに限定されず、その全体が参照により本明細書に組み入れられる: US 2018/0057455; US 2018/0057486; WO 2017/106634; WO 2018/026971; WO 2018/045142; WO 2018/118848; WO 2018/119221; WO 2018/119236; WO 2018/119266; WO 2018/119286; WO 2018/121560; WO 2019/076343; WO 2019/087214。
(g) HBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲート
「GalNAc」はN-アセチルガラクトサミンの略語であり、「siRNA」は低分子干渉RNAの略語である。HBV遺伝子転写物を標的とするsiRNAは、本発明の実施において有用なGalNAc-siRNAコンジュゲート中でGalNAcに共有結合している。理論に拘束されることは望ましくないが、GalNAcは、肝細胞上のアシアロ糖タンパク質受容体に結合することで、HBVに感染した肝細胞に対するsiRNAの標的化を促進すると考えられる。siRNAは、感染肝細胞に入り込んで、RNA干渉現象によりHBV遺伝子転写物の破壊を刺激する。
本発明のこの局面の実施において有用なGalNAc-siRNAコンジュゲートの例は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる国際出願公開PCT/CA2017/050447(2017年10月19日公開のPCT出願公開番号WO/2017/177326)に記載されている。
相乗効果を、例えばシグモイド-Emax方程式(Holford & Scheiner, 1981, Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453)、Loewe相加性方程式(Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326)、およびメジアン効果方程式(Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55)などの好適な方法を例えば使用して計算することができる。本明細書の他の箇所で言及される各方程式を実験データに適用することで、薬物組み合わせの効果を評価することに役立つ対応するグラフを作成することができる。本明細書の他の箇所で言及される方程式に関連する対応するグラフはそれぞれ濃度-効果曲線、アイソボログラム曲線、および組み合わせ指数曲線である。
合成
本発明はさらに、本発明の化合物を調製する方法を提供する。本教示の化合物は、本明細書に概説される手順に従って、市販の出発原料、文献公知の化合物、または容易に調製される中間体から、当業者に公知の標準的な合成方法および合成手順を使用して調製することができる。有機分子の調製用の標準的な合成方法および合成手順、ならびに官能基の標準的な変換および操作は、関連する科学文献から、または当分野の標準的な教科書から容易に得ることができる。
別途記載がない限り、典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が示される場合、他のプロセス条件も使用可能であるものと認識されよう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって変動しうるが、そのような条件は、当業者が日常的な最適化手順によって決定することができる。有機合成分野の当業者は、提示される合成工程の性質および順序を、本明細書に記載の化合物の形成を最適化するために変動させることができることを認識するであろう。
本明細書に記載のプロセスを、当技術分野において公知である任意の好適な方法に従ってモニタリングすることができる。例えば、生成物形成を、核磁気共鳴分光法(例えば1Hもしくは13C)、赤外分光法、分光光度法(例えば紫外可視)、質量分析などの分光学的手段によって、または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、ガスクロマトグラフィー(GC)、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)、もしくは薄層クロマトグラフィー(TLC)などのクロマトグラフィーによってモニタリングすることができる。
本化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を包含しうる。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者が容易に決定することができる。保護基の化学反応は、例えばGreene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (Wiley & Sons, 1991)に見ることができ、その開示全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書に記載の反応またはプロセスを、有機合成分野の当業者によって容易に選択可能である好適な溶媒中で行うことができる。通常、好適な溶媒は、反応が行われる温度で、すなわち溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲でありうる温度で、反応物、中間体、および/または生成物と実質的に反応しない。所与の反応を1つの溶媒中または2つ以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を選択することができる。
式(I)の化合物を、スキーム1に概説される合成方法に例えば従って調製することができる。
Figure 2021531320
環状α,β-不飽和ケトンから二環式ピロール誘導体IIIへの変換をトシルメチルイソシアニド(TosMIC)との反応により実現することができる(Tetrahedron Lett., 2012, 53, 819に例示)。IIIをN-ブロモスクシンイミドで臭素化してIVを得た後、N-官能化してVを生じさせることができる。パラジウム(II)触媒カルボニル化を一酸化炭素およびエタノールの存在下で行ってエステルVIを得て、これを加水分解し、カルボキサミドVIIIに変換することができる。ケトンVIIIを利用するキラル法またはラセミ法による還元的アミノ化を行ってIXを得ることができ、これをさらに官能化してXを得ることができる。
方法
本発明は、対象において肝炎ウイルス感染症を処置または予防する方法を提供する。特定の態様では、感染症はB型肝炎ウイルス(HBV)感染症を含む。他の態様では、感染症はD型肝炎ウイルス(HDV)感染症を含む。さらに他の態様では、感染症はHBV-HDV感染症を含む。さらに他の態様では、本方法は、必要とする対象に治療有効量の本発明の少なくとも1つの化合物を投与する段階を含む。さらに他の態様では、本発明の少なくとも1つの化合物は、対象に投与される唯一の抗ウイルス剤である。さらに他の態様では、少なくとも1つの化合物は薬学的に許容される組成物の状態で対象に投与される。さらに他の態様では、肝炎感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が対象にさらに投与される。さらに他の態様では、少なくとも1つのさらなる剤は逆転写酵素阻害剤、カプシド阻害剤、cccDNA形成阻害剤、RNA不安定化剤、HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド、免疫賦活剤、およびHBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲートからなる群より選択される少なくとも1つを含む。さらに他の態様では、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つのさらなる剤は対象に同時投与される。さらに他の態様では、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つのさらなる剤は同時製剤化されている。
本発明はさらに、対象においてウイルスカプシドタンパク質の発現および/または機能を直接的または間接的に阻害する方法を提供する。特定の態様では、本方法は、必要とする対象に治療有効量の本発明の少なくとも1つの化合物を投与する段階を含む。他の態様では、少なくとも1つの化合物は薬学的に許容される組成物の状態で対象に投与される。さらに他の態様では、本発明の少なくとも1つの化合物は、対象に投与される唯一の抗ウイルス剤である。さらに他の態様では、HBVおよび/またはHDV感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が対象にさらに投与される。さらに他の態様では、少なくとも1つのさらなる剤は逆転写酵素阻害剤、カプシド阻害剤、cccDNA形成阻害剤、RNA不安定化剤、HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド、免疫賦活剤、およびHBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲートからなる群より選択される少なくとも1つを含む。さらに他の態様では、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つのさらなる剤は対象に同時投与される。さらに他の態様では、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つのさらなる剤は同時製剤化されている。さらに他の態様では、対象は哺乳動物である。さらに他の態様では、哺乳動物はヒトである。
本発明はさらに、スキーム1〜4に示す合成変換、または本明細書に記載される任意の実験例を例えば使用して、本発明の化合物を調製する方法を提供する。
薬学的組成物および製剤
本発明は、本発明の方法を実施するために有用な、本発明の少なくとも1つの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物を提供する。そのような薬学的組成物は、対象に対する投与に好適な形態での本発明の少なくとも1つの化合物またはその塩もしくは溶媒和物からなってもよく、あるいは、薬学的組成物は、本発明の少なくとも1つの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と1つもしくは複数の薬学的に許容される担体、1つもしくは複数のさらなる成分、またはこれらの任意の組み合わせとを含んでもよい。当技術分野において周知のように、本発明の少なくとも1つの化合物は、例えば生理学的に許容されるカチオンまたはアニオンとの組み合わせでの生理学的に許容される塩の形態で、薬学的組成物に存在しうる。
特定の態様では、本発明の方法を実施するために有用な薬学的組成物を、1ng/kg/日〜100mg/kg/日の用量を送達するために投与することができる。他の態様では、本発明を実施するために有用な薬学的組成物を、1ng/kg/日〜1,000 mg/kg/日の用量を送達するために投与することができる。
本発明の薬学的組成物中の有効成分、薬学的に許容される担体、および任意のさらなる成分の相対量は、処置される対象の独自性、サイズ、および状態、さらには組成物が投与されるべき経路に応じて変動する。例えば、本組成物は0.1%〜100%(w/w)の有効成分を含みうる。
本発明の方法において有用な薬学的組成物を、経鼻、吸入、経口、直腸、膣内、胸膜、腹腔、非経口、局所、経皮、肺内、鼻腔内、頬側、眼内、硬膜外、くも膜下腔内、静脈内、または別の投与経路用に好適に開発することができる。本発明の方法の範囲内で有用な組成物を、哺乳動物または鳥類の脳、脳幹、または中枢神経系の任意の他の部分に直接投与することができる。他の想定される製剤としては放出型(projected)ナノ粒子、ミクロスフェア、リポソーム調製物、コーティング粒子、ポリマー結合体、有効成分を含む再封入赤血球、および免疫学的製剤が挙げられる。
特定の態様では、本発明の組成物は薬学的マトリックスの一部であり、薬学的マトリックスは、不溶性材料の操作およびそのバイオアベイラビリティーの改善、制御放出製剤または持続放出製剤の開発、ならびに均一組成物の生成を可能にする。例えば、薬学的マトリックスは、ホットメルト押出、固溶体、固体分散体、サイズリダクション技術、分子複合体(例えばシクロデキストリンなど)、微粒子、ならびに粒子および製剤コーティングプロセスを使用して調製可能である。非晶相または結晶相をそのようなプロセスにおいて使用することができる。
投与経路は当業者には自明であり、処置される疾患の種類および重症度、処置される獣医学患者またはヒト患者の種類および年齢などを含む任意の数の要因に依存する。
本明細書に記載の薬学的組成物の製剤を、薬理学および薬学の分野において公知のまたは今後開発される任意の方法によって調製することができる。一般に、そのような調製方法は、有効成分を担体または1つもしくは複数の他の副成分と結合させる工程、次に、必要なまたは望ましい場合に生成物を所望の単一用量または複数用量単位に成形または包装する工程を含む。
本明細書において使用される「単位用量」とは、所定量の有効成分を含む薬学的組成物の個々の量のことである。有効成分の量は、対象に投与される有効成分の投与量、または該投与量の好都合な部分、例えば該投与量の2分の1もしくは3分の1と一般に等しい。単位剤形は1日1回の投与用、または1日複数回(例えば1日当たり約1〜4回またはそれ以上の回数)の投与のうち1回用でありうる。1日複数回の投与を使用する場合、単位剤形は各投与について同じでも異なっていてもよい。
本明細書において示される薬学的組成物の記載は、ヒトに対する倫理的投与に好適な薬学的組成物を主に対象とするが、当業者は、そのような組成物がすべての種類の動物に対する投与に一般に好適であると理解するであろう。様々な動物に対する投与に好適な組成物を与えるためにヒトに対する投与に好適な薬学的組成物を修正することは十分に理解されており、通常の知識を有する獣医薬理学者は、そのような修正を実験によるとしても単なる通常の実験により設計および実行することができる。本発明の薬学的組成物の投与が想定される対象としては、ヒトおよび他の霊長類、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、およびイヌなどの商業的に適切な哺乳動物を含む哺乳動物が挙げられるがそれに限定されない。
特定の態様では、本発明の組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体を使用して製剤化される。特定の態様では、本発明の薬学的組成物は、治療有効量の少なくとも1つの本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む。有用な薬学的に許容される担体としてはグリセリン、水、食塩水、エタノール、組換えヒトアルブミン(例えばRECOMBUMIN(登録商標))、可溶化ゼラチン(例えばGELOFUSINE(登録商標))、ならびにリン酸塩および有機酸塩などの他の薬学的に許容される塩の溶液が挙げられるがそれに限定されない。これらのおよび他の薬学的に許容される担体の例はRemington's Pharmaceutical Sciences (1991, Mack Publication Co., New Jersey)に記載されている。
担体は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセリン、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、組換えヒトアルブミン、可溶化ゼラチン、その好適な混合物、ならびに植物油を例えば含む溶媒または分散媒でありうる。適当な流動性を、例えばレシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合は所要の粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の阻止を様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって実現することができる。多くの場合、等張化剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトールなどの多価アルコールが本組成物に含まれる。注射用組成物の長期吸収を、組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含めることでもたらすことができる。
製剤を、経口、非経口、経鼻、吸入、静脈内、皮下、経皮、経腸、または当技術分野に公知である任意の他の好適な投与様式に好適な、通常の賦形剤、すなわち薬学的に許容される有機または無機担体物質との混合物として使用することができる。薬学的調製物は滅菌されていてもよく、所望であれば、補助剤、例えば潤滑剤、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色物質、香味物質、および/または芳香付与物質などと混合されていてもよい。所望であれば、それらを他の有効な剤、例えば他の鎮痛剤、抗不安剤、または睡眠剤と組み合わせてもよい。本明細書において使用される「さらなる成分」としては、薬学的担体として使用可能な1つまたは複数の成分が挙げられるがそれに限定されない。
本発明の組成物は、該組成物の総重量の約0.005%〜2.0%の保存料を含みうる。保存料は、環境中の汚染物質に対する曝露の場合の腐敗を防止するために使用される。本発明に従って有用な保存料の例としては、ベンジルアルコール、ソルビン酸、パラベン、イミド尿素、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される保存料が挙げられるがそれに限定されない。1つの当該の保存料は、約0.5%〜2.0%のベンジルアルコールと0.05%〜0.5%のソルビン酸との組み合わせである。
本組成物は、化合物の分解を阻害する抗酸化剤およびキレート剤を含みうる。いくつかの化合物用の抗酸化剤としては、本組成物の総重量の約0.01重量%〜0.3重量%の例示的範囲のBHT、BHA、α-トコフェロール、およびアスコルビン酸、または0.03重量%〜0.1重量%の範囲のBHTがある。キレート剤は、本組成物の総重量の0.01重量%〜0.5重量%の量で存在しうる。例示的なキレート剤としては、本組成物の総重量の約0.01重量%〜0.20重量%の重量範囲、または0.02重量%〜0.10重量%の範囲のエデト酸塩(例えばエデト酸二ナトリウム)およびクエン酸が挙げられる。キレート剤は、製剤の有効期間を損失させるおそれがある本組成物中の金属イオンをキレート化するために有用である。BHTおよびエデト酸二ナトリウムがいくつかの化合物用の例示的なそれぞれ抗酸化剤およびキレート剤であるが、当業者に公知である他の好適でかつ同等の抗酸化剤およびキレート剤でそれを置き換えてもよい。
通常の方法を使用して液体懸濁液を調製することで水性または油性媒体中の有効成分の懸濁液を得ることができる。水性媒体としては例えば水および等張食塩水が挙げられる。油性媒体としては例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油、精留植物油、および流動パラフィンなどの鉱物油が挙げられる。液体懸濁液は、懸濁化剤、分散剤または湿潤剤、乳化剤、粘滑剤、保存料、緩衝剤、塩、香味料、着色料、および甘味料を含むがそれに限定されない1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。油性懸濁液は増粘剤をさらに含みうる。公知の懸濁化剤としてはソルビトールシロップ、硬化食用脂、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体が挙げられるがそれに限定されない。公知の分散剤または湿潤剤としてはレシチンなどの天然ホスファチド、アルキレンオキシドと脂肪酸との、長鎖脂肪族アルコールとの、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの、または脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物(例えばそれぞれステアリン酸ポリオキシエチレン、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられるがそれに限定されない。公知の乳化剤としてはレシチン、アラビアゴム、およびイオン性または非イオン性界面活性剤が挙げられるがそれに限定されない。公知の保存料としてはp-ヒドロキシ安息香酸メチル、エチル、またはn-プロピル、アスコルビン酸、およびソルビン酸が挙げられるがそれに限定されない。公知の甘味料としては例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロース、およびサッカリンが挙げられる。
水性または油性溶媒中の有効成分の液体溶液は、液体懸濁液と実質的に同様に調製可能であるが、主要な違いは有効成分を溶媒に懸濁させるというよりむしろ溶解させるということである。本明細書において使用される「油性」液体とは、炭素含有液体分子を含みかつ水よりも低い極性を示す液体のことである。本発明の薬学的組成物の液体溶液は、液体懸濁液に関して記載の各成分を含みうるものであり、懸濁化剤は溶媒中の有効成分の溶解に必ずしも役立つわけではないと理解されよう。水性溶媒としては例えば水および等張食塩水が挙げられる。油性溶媒としては例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油などの植物油、精留植物油、および流動パラフィンなどの鉱物油が挙げられる。
本発明の薬学的調製物の粉末製剤および顆粒製剤は公知の方法を使用して調製可能である。そのような製剤は対象に直接投与してもよく、例えば錠剤を形成するために、カプセル剤を充填するために、または水性もしくは油性媒体をそれに加えることで水性もしくは油性の溶液剤もしくは懸濁液剤を調製するために使用してもよい。これらの各製剤は分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、イオン性および非イオン性界面活性剤、ならびに保存料のうち1つまたは複数をさらに含みうる。充填剤および甘味料、香味料、または着色料などのさらなる成分もこれらの製剤に含まれうる。
本発明の薬学的組成物は水中油型乳剤または油中水型乳剤の形態で調製、包装、または販売してもよい。油相はオリーブ油もしくはラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱物油、またはこれらの混合物でありうる。該組成物は1つまたは複数の乳化剤、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然ゴム、大豆またはレシチンホスファチドなどの天然ホスファチド、ソルビタンモノオレエートなどの、脂肪酸と無水ヘキシトールとの組み合わせから誘導されるエステルまたは部分エステル、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの、該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物をさらに含みうる。これらの乳剤は、甘味料または香味料を例えば含むさらなる成分を含んでもよい。
材料を化学組成物に含浸するかまたは材料を化学組成物でコーティングするための方法は、当技術分野において公知であり、化学組成物を表面上に堆積または結合させる方法、材料の合成(すなわち例えば生理学的に分解可能な材料による)中に化学組成物を材料の構造中に組み入れる方法、および水性または油性の溶液または懸濁液を吸収性材料中に後続の乾燥ありまたはなしで吸収させる方法が挙げられるがそれに限定されない。成分を混合するための方法は、当業者に公知のように、物理的粉砕、固体製剤および懸濁液製剤中でのペレットの使用、および経皮パッチ中での混合を含む。
投与/投薬
投与レジメンは、何が有効量を構成するかに影響することがある。治療用製剤を患者に疾患または障害の発現の前に投与してもよく、後に投与してもよい。さらに、いくつかの分割投与量および時差投与量を毎日または順次投与してもよく、あるいは、用量を持続注入してもよく、用量をボーラス注射してもよい。さらに、治療用製剤の投与量を、治療状況または予防状況による必要性に応じて比例的に増加または減少させることができる。
患者、例えば哺乳動物、例えばヒトに対する本発明の組成物の投与を、公知の手順を使用して、本明細書において想定される疾患または障害を処置するために有効な投与量および期間で行うことができる。治療効果を得るために必要な治療用化合物の有効量は、使用される特定の化合物の活性; 投与時間; 化合物の排出速度; 処置の持続時間; 化合物との組み合わせで使用される他の薬物、化合物、または材料; 処置される患者の疾患または障害の状況、年齢、性別、体重、状態、全身的健康、および既往歴; ならびに医学分野において周知である同様の要因などの要因によって変動しうる。最適な治療応答を与えるように投与レジメンを調整することができる。例えば、いくつかの分割用量を毎日投与してもよく、治療状況による必要性に応じて用量を比例的に減少させてもよい。本発明の治療用化合物の有効量範囲の非限定的な例は約0.01mg/kg〜100mg/kg体重/日である。当業者は、関連性のある要因を検討して、過度の実験なしに治療用化合物の有効量に関する決定を行うことができるであろう。
化合物を1日数回の頻度で動物に投与してもよく、あるいはより少ない頻度で、例えば1日1回、週1回、2週間に1回、月に1回、またはさらに少ない頻度で、例えば数ヶ月に1回、さらには年1回未満で投与してもよい。1日当たりに投与される化合物の量を非限定的な例では毎日、隔日、2日毎、3日毎、4日毎、または5日毎に投与することができるということが理解されよう。例えば、隔日投与では、1日当たり5mgの用量を月曜日に開始し、1日当たり5mgの第1の後続用量を水曜日に投与し、1日当たり5mgの第2の後続用量を金曜日に投与することができる。投与頻度は、当業者には自明であり、処置される疾患の種類および重症度、動物の種類および年齢などであるがそれに限定されないいくつかの要因に依存する。
本発明の薬学的組成物中の有効成分の実際の投与量レベルを、特定の患者に対する所望の治療応答、所望の組成、および所望の投与様式を実現するために有効であって、該患者に毒性を示すことのない、有効成分の量を得るために変動させることができる。
当技術分野において通常の技能を有する医師、例えば内科医または獣医は、所要の薬学的組成物の有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、内科医または獣医は、薬学的組成物中で使用される本発明の化合物の用量を所望の治療効果を得るために必要なレベルよりも低いレベルで開始し、所望の効果が得られるまで投与量を徐々に増加させることができる。
特定の態様では、投与が容易でかつ投与量が均一であることから、単位剤形で本化合物を製剤化することが特に有利である。本明細書において使用される単位剤形とは、処置される患者用の単位剤形として適した物理的に別々の単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生成するように計算された所定量の治療用化合物を、所要の薬学的媒体との組み合わせで含む。本発明の単位剤形は(a) 治療用化合物の独自の特徴、および実現すべき特定の治療効果、ならびに(b) 患者における疾患または障害の処置用に該治療用化合物を調合/製剤化する分野に内在する限界により決定づけられ、かつそれに直接依存する。
特定の態様では、本発明の組成物は、1日当たり1〜5回またはそれ以上の回数の範囲の投与頻度で患者に投与される。他の態様では、本発明の組成物は、1日1回、2日に1回、3日に1回〜週1回、および2週間に1回を含むがそれに限定されない範囲の投与頻度で患者に投与される。当業者には、本発明の様々な組み合わせ組成物の投与頻度が、年齢、処置すべき疾患または障害、性別、全身的健康、および他の要因を含むがそれに限定されない多くの要因に応じて対象毎に異なるということは自明であろう。したがって、本発明は、任意の特定の投与レジームに限定されると解釈されるべきではなく、任意の患者に投与される正確な投与頻度および組成物は、主治医が患者に関するすべての他の要因を考慮に入れて決定する。
投与用の本発明の化合物は、約1μg〜約7,500mg、約20μg〜約7,000mg、約40μg〜約6,500mg、約80μg〜約6,000mg、約100μg〜約5,500mg、約200μg〜約5,000mg、約400μg〜約4,000mg、約800μg〜約3,000mg、約1mg〜約2,500mg、約2mg〜約2,000mg、約5mg〜約1,000mg、約10mg〜約750mg、約20mg〜約600mg、約30mg〜約500mg、約40mg〜約400mg、約50mg〜約300mg、約60mg〜約250mg、約70mg〜約200mg、約80mg〜約150mg、およびそれらの間のあらゆる整数単位または非整数単位の範囲でありうる。
いくつかの態様では、本発明の化合物の用量は約0.5μgからおよび約5,000mgである。いくつかの態様では、本明細書に記載の組成物に使用される本発明の化合物の用量は約5,000mg未満、または約4,000mg未満、または約3,000mg未満、または約2,000mg未満、または約1,000mg未満、または約800mg未満、または約600mg未満、または約500mg未満、または約200mg未満、または約50mg未満である。同様に、いくつかの態様では、本明細書に記載の第2の化合物の用量は約1,000mg未満、または約800mg未満、または約600mg未満、または約500mg未満、または約400mg未満、または約300mg未満、または約200mg未満、または約100mg未満、または約50mg未満、または約40mg未満、または約30mg未満、または約25mg未満、または約20mg未満、または約15mg未満、または約10mg未満、または約5mg未満、または約2mg未満、または約1mg未満、または約0.5mg未満、およびそれらの間のあらゆる整数単位もしくは分数単位である。
特定の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を単独でまたは第2の薬剤との組み合わせで保持する容器と、患者において疾患または障害の1つまたは複数の症状を処置する、予防する、または減少させるために該化合物を使用するための説明書とを含む、包装された薬学的組成物に関する。
「容器」という用語は、薬学的組成物を保持するための、または安定性もしくは水分吸収を管理するための任意の入れ物を含む。例えば、特定の態様では、容器は、二重室中に存在する薬学的組成物、例えば液体(溶液および懸濁液)、半固体、凍結乾燥した固体、溶液、および粉末、または凍結乾燥製剤を収容する包装である。他の態様では、容器は、薬学的組成物を収容する包装ではなく、すなわち、容器は、包装された薬学的組成物または包装されていない薬学的組成物と該薬学的組成物の使用説明書とを収容するボックスまたはバイアルなどの入れ物である。さらに、包装技術は当技術分野において周知である。薬学的組成物の使用説明書が、該薬学的組成物を収容する包装上に含まれうるものであり、これにより該説明書と包装製品との機能的関係性が増加するということを理解すべきである。しかし、説明書が、所期の機能を果たす化合物の能力、例えば患者における疾患または障害の処置、予防、または減少を実行する能力に関する情報を含みうるということを理解すべきである。
投与
本発明のいずれかの組成物の投与経路としては吸入、経口、経鼻、直腸、非経口、舌下、経皮、経粘膜(例えば舌下、舌、(経)頬側、(経)尿道、膣内(例えば経膣および膣周囲)、鼻腔(内)、ならびに(経)直腸)、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、くも膜下腔内、硬膜外、胸膜内、腹腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、ならびに局所投与が挙げられる。
好適な組成物および剤形としては例えば錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、ゲルカプセル剤、トローチ剤、乳剤、分散液剤、懸濁液剤、溶液剤、シロップ剤、顆粒剤、ビーズ剤、経皮パッチ剤、ゲル剤、散剤、ペレット剤、マグマ剤、舐剤、クリーム剤、ペースト剤、プラスター剤、ローション剤、ディスク剤、坐薬、経鼻または経口投与用液体スプレー剤、吸入用乾燥粉末製剤またはエアロゾル製剤、膀胱内投与用組成物および製剤などが挙げられる。本発明において有用であろう製剤および組成物は、本明細書に記載の特定の製剤および組成物に限定されないと理解すべきである。
経口投与
経口適用では、錠剤、糖剤、液剤、液滴剤、カプセル剤、カプレット剤、およびゲルカプセル剤が特に好適である。経口投与に好適な他の製剤としては粉末もしくは顆粒製剤、水性もしくは油性懸濁液剤、水性もしくは油性溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、練り歯磨き剤、洗口剤、コーティング、オーラルリンス、または乳剤が挙げられるがそれに限定されない。経口的使用が意図される組成物は、当技術分野において公知である任意の方法に従って調製可能であり、そのような組成物は、錠剤の製造に好適である、不活性で、無毒で、一般に安全と見なされる(GRAS)、薬学的賦形剤からなる群より選択される1つまたは複数の剤を含みうる。そのような賦形剤としては例えば、乳糖などの不活性希釈剤; コーンスターチなどの造粒剤および崩壊剤; デンプンなどの結合剤; ならびにステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が挙げられる。
錠剤は、コーティングされていなくてもよく、あるいは、対象の胃腸管内での遅延崩壊を実現することで有効成分の持続放出および吸収を実現するように公知の方法を使用してコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの材料を使用して錠剤をコーティングすることができる。さらに、例えば、米国特許第4,256,108号; 第4,160,452号; および第4,265,874号に記載の方法を使用して錠剤をコーティングすることで浸透圧制御放出錠剤を形成することができる。錠剤は、甘味料、香味料、着色料、保存料、または薬学的に上品で口当たりの良い調製物を与えるためのこれらの何らかの組み合わせをさらに含みうる。有効成分を含む硬カプセル剤は、ゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物を使用して作製可能である。カプセル剤は有効成分を含むものであり、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンなどの不活性固体希釈剤を例えば含むさらなる成分をさらに含みうる。
有効成分を含む硬カプセル剤は、ゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物を使用して作製可能である。そのような硬カプセル剤は有効成分を含むものであり、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンなどの不活性固体希釈剤を例えば含むさらなる成分をさらに含みうる。
有効成分を含む軟ゼラチンカプセル剤は、動物由来コラーゲンからのまたはセルロースの変性型であるヒプロメロースからのゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物を使用して作製可能であり、ゼラチンと、水と、ソルビトールまたはグリセリンなどの可塑剤との任意的な混合物を使用して製造可能である。そのような軟カプセル剤は有効成分を含むものであり、有効成分は水、またはピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油などの油媒体と混合されていてもよい。
経口投与では、本発明の化合物は、結合剤; 充填剤; 潤滑剤; 崩壊剤; または湿潤剤などの薬学的に許容される賦形剤によって通常の手段で調製される錠剤またはカプセル剤の形態でありうる。所望であれば、錠剤を好適な方法およびコーティング材料、例えばペンシルベニア州ウエストポイントのColorconから入手可能なOPADRY(登録商標)フィルムコーティングシステム(例えばOPADRY(登録商標)OY型、OYC型、有機腸溶性OY-P型、水性腸溶性OY-A型、OY-PM型、およびOPADRY(登録商標)White、32K18400)を使用してコーティングすることができる。他社からの同様の種類のフィルムコーティングまたはポリマー製品が使用可能であると理解されよう。
有効成分を含む錠剤は、有効成分を場合によっては1つまたは複数のさらなる成分と共に圧縮または成形することによって例えば作製可能である。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、賦形剤、界面活性剤、および分散剤のうち1つまたは複数と場合によって混合されている粉末調製物または顆粒調製物などの易流動性形態の有効成分を好適な装置中で圧縮することによって調製可能である。成形錠剤は、有効成分と、薬学的に許容される担体と、少なくとも混合物を湿らせるために十分な液体との混合物を好適な装置中で成形することによって調製可能である。錠剤の製造に使用される薬学的に許容される賦形剤としては不活性希釈剤、造粒剤および崩壊剤、結合剤、ならびに潤滑剤が挙げられるがそれに限定されない。公知の分散剤としてはジャガイモデンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられるがそれに限定されない。公知の界面活性剤としてはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられるがそれに限定されない。公知の希釈剤としては炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、結晶セルロース、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、およびリン酸ナトリウムが挙げられるがそれに限定されない。公知の造粒剤および崩壊剤としてはコーンスターチおよびアルギン酸が挙げられるがそれに限定されない。公知の結合剤としてはゼラチン、アラビアゴム、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられるがそれに限定されない。公知の潤滑剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ、およびタルクが挙げられるがそれに限定されない。
有効成分の出発粉末または他の粒子状材料を改質するための造粒技術は薬学分野において周知である。通常、粉末を結合剤材料と混合して、「造粒物」と呼ばれるより大きく恒久的で易流動性の凝集体または顆粒にする。例えば、溶媒を使用する「湿式」造粒プロセスは、粉末を結合剤材料と組み合わせ、かつ、湿式顆粒体を形成させる条件下で水または有機溶媒で湿潤させること、次に顆粒体から溶媒を必ず蒸発させることを一般に特徴とする。
一般に、溶融造粒は、本質的に添加される水または他の液体溶媒の非存在下で粉末材料または他の材料の造粒を促進するための、室温で固体または半固体である(すなわち相対的に低い軟化点または融点の範囲を有する)材料の使用に本質がある。低融点固体は、融点範囲の温度に加熱される際に液化して結合剤または造粒媒体として作用する。液化固体は、それが接触する粉末材料の表面上に拡散し、冷却時に、初期材料が一緒に結合した固体顆粒体を形成する。次に、得られた溶融造粒物を、経口剤形を調製するために、錠剤プレスに供するかまたはカプセル封入することができる。溶融造粒は、固体分散体または固溶体を形成することで有効成分(すなわち薬物)の溶解速度およびバイオアベイラビリティを向上させる。
米国特許第5,169,645号では、改善された流動性を有する直接圧縮性ワックス含有顆粒剤が開示されている。顆粒剤は、ワックスを溶融物中で特定の流動性向上添加剤と混合した後、混合物を冷却および造粒する際に得られる。特定の態様では、ワックスと添加剤との溶融組み合わせ中でワックス自体のみが溶融し、他の場合では、ワックスと添加剤との両方が溶融する。
本発明はまた、本発明の方法の範囲内で有用な1つまたは複数の化合物の遅延放出を行う層と、本発明の方法の範囲内で有用な1つまたは複数の化合物の即時放出を行うさらなる層とを含む、多層錠剤を含む。有効成分が封入されることでその遅延放出を確実にする胃不溶性組成物を、ワックス/pH感受性ポリマー混合物を使用して得ることができる。
経口投与用の液体調製物は溶液剤、シロップ剤、または懸濁液剤の形態でありうる。液体調製物は、懸濁化剤(例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、または硬化食用脂); 乳化剤(例えばレシチンまたはアラビアゴム); 非水性媒体(例えばアーモンド油、油性エステル、またはエチルアルコール); および保存料(例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸)などの薬学的に許容される添加剤によって通常の手段で調製可能である。経口投与に好適である本発明の薬学的組成物の液体製剤は、液体形態、または使用前に水もしくは別の好適な媒体による再構成が意図される乾燥製剤の形態で調製、包装、または販売可能である。
非経口投与
本明細書において使用される、薬学的組成物の「非経口投与」は、対象の組織を物理的に開口させること、および組織中の開口部を通じた薬学的組成物の投与を特徴とする、任意の投与経路を含む。したがって、非経口投与としては、組成物の注射、外科的切開を通じての組成物の適用、組織貫通性非外科的創傷を通じての組成物の適用などによる薬学的組成物の投与が挙げられるがそれに限定されない。特に、非経口投与は、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および腎透析注入技術を含むがそれに限定されないものと想定される。
非経口投与に好適な薬学的組成物の製剤は、有効成分と滅菌水または滅菌等張食塩水などの薬学的に許容される担体との組み合わせを含む。そのような製剤は、ボーラス投与または連続投与に好適な形態で調製、包装、または販売可能である。注射用製剤は、例えばアンプル中の、または保存料を収容する複数用量容器中の単位剤形で調製、包装、または販売可能である。注射用製剤は、患者管理鎮痛(PCA)装置などの装置として調製、包装、または販売してもよい。非経口投与用製剤としては懸濁液剤、溶液剤、油性または水性媒体中乳剤、ペースト剤、および埋め込み式持続放出または生分解性製剤が挙げられるがそれに限定されない。そのような製剤は、懸濁化剤、安定剤、または分散剤を含むがそれに限定されない1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。非経口投与用製剤の一態様では、有効成分は、再構成組成物の非経口投与前に好適な媒体(例えば滅菌パイロジェンフリー水)で再構成される乾燥(すなわち粉末または顆粒)形態で与えられる。
薬学的組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液剤または溶液剤の形態で調製、包装、または販売可能である。この懸濁液剤または溶液剤は、公知の技術に従って製剤化可能であり、有効成分以外にも本明細書に記載の分散剤、湿潤剤、または懸濁化剤などのさらなる成分を含みうる。そのような滅菌注射用製剤は、例えば水または1,3-ブタンジオールなどの無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒を使用して調製可能である。他の許容される希釈剤および溶媒としてはリンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、および合成モノグリセリドまたはジグリセリドなどの不揮発性油が挙げられるがそれに限定されない。有用な他の非経口投与可能な製剤としては、有効成分を組換えヒトアルブミン、流動ゼラチン中の微結晶形態として、リポソーム調製物として、または生分解性ポリマー系の一成分として含む製剤が挙げられる。持続放出または埋め込み用組成物は、乳濁液、イオン交換樹脂、難溶性ポリマー、または難溶性塩などの薬学的に許容されるポリマー材料または疎水性材料を含みうる。
局所投与
薬品の局所投与の障壁は表皮の角質層である。角質層は、タンパク質、コレステロール、スフィンゴ脂質、遊離脂肪酸、および様々な他の脂質で構成される抵抗性の高い層であり、角化細胞および生細胞を含む。角質層を通じた化合物の浸透率(流量)を制限する要因の1つは、皮膚表面上に付加または適用可能な活性物質の量である。皮膚の単位面積当たりに適用される活性物質の量が多いほど、皮膚表面と皮膚の下層との間の濃度勾配が大きくなり、したがって皮膚を通じての活性物質の拡散力が大きくなる。したがって、比較的大きな濃度の有効物質を含む製剤は、比較的小さな濃度を有するが他のすべてのことが同じである製剤よりも、皮膚を通じて活性物質をより多く、より一貫した比率で浸透させる可能性が高い。
局所投与に好適な製剤としては液体製剤または半液体製剤、例えば、リニメント剤、ローション剤、水中油型乳剤または油中水型乳剤、例えばクリーム剤、軟膏剤、またはペースト剤など、および溶液剤または懸濁液剤が挙げられるがそれに限定されない。局所投与可能な製剤は例えば約1%〜約10%(w/w)の有効成分を含みうるが、有効成分の濃度の高さは溶媒中の有効成分の溶解度限界と同じであることがある。局所投与用製剤は、本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。
浸透促進剤を使用することができる。これらの材料は、皮膚を通じた薬物の浸透率を増大させる。当技術分野における典型的な促進剤としてはエタノール、グリセロールモノラウレート、PGML(ポリエチレングリコールモノラウレート)、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。他の促進剤としてはオレイン酸、オレイルアルコール、エトキシジグリコール、ラウロカプラム、アルカンカルボン酸、ジメチルスルホキシド、極性脂質、またはN-メチル-2-ピロリドンが挙げられる。
本発明のいくつかの組成物の局所送達に許容される1つの媒体はリポソームを含みうる。リポソームの組成およびそれらの使用は当技術分野において公知である(すなわち米国特許第6,323,219号)。
代替態様では、局所的に活性な薬学的組成物を、補助剤、抗酸化剤、キレート剤、界面活性剤、発泡剤、湿潤剤、乳化剤、増粘剤、緩衝剤、保存料などの他の成分と組み合わせてもよい。他の態様では、浸透促進剤が組成物に含まれており、浸透促進剤を欠く組成物に比べて角質層中へのおよび角質層を通じた有効成分の経皮浸透を向上させるうえで有効である。オレイン酸、オレイルアルコール、エトキシジグリコール、ラウロカプラム、アルカンカルボン酸、ジメチルスルホキシド、極性脂質、またはN-メチル-2-ピロリドンを含む様々な浸透促進剤が当業者に公知である。別の局面では、組成物はハイドロトロープ剤をさらに含みうるものであり、ハイドロトロープ剤は、角質層の構造の無秩序を増加させるように機能し、したがって角質層を通じた輸送を増加させる。イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、またはナトリウムキシレンスルホネートなどの様々なハイドロトロープ剤が当業者に公知である。
局所的に活性な薬学的組成物は、所望の変化を行うために有効な量で適用すべきである。本明細書において使用される「有効量」とは、変化が望まれる皮膚表面の領域を覆うために十分な量を意味するものとする。有効化合物は組成物の約0.0001重量%〜約15重量%の量で存在すべきである。例えば、組成物の約0.0005%〜約5%の量で存在すべきであり、例えば、組成物の約0.001%〜約1%の量で存在すべきである。当該化合物は合成由来でも天然由来でもよい。
頬側投与
本発明の薬学的組成物は、頬側投与に好適な製剤として調製、包装、または販売可能である。そのような製剤は、例えば従来の方法を使用して作製される錠剤または舐剤の形態であることができ、例えば0.1〜20%(w/w)の有効成分を含むことができ、残りは経口的に溶解性または分解性の組成物、ならびに場合によっては本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分を含む。あるいは、頬側投与に好適な製剤は、有効成分を含む、粉末、またはエアゾール化もしくは微粒化した溶液もしくは懸濁液を含みうる。そのような粉末化製剤、エアゾール化製剤、またはエアゾール化製剤は、分散時に約0.1〜約200ナノメートルの範囲の平均粒径または液滴径を示しうるし、本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。本明細書に記載の製剤の例は網羅的なものではなく、本発明は、本明細書に記載されていないが当業者に公知であるこれらのおよび他の製剤のさらなる修正を含むものと理解されよう。
直腸投与
本発明の薬学的組成物は、直腸投与に好適な製剤として調製、包装、または販売可能である。そのような組成物は例えば坐薬、停留浣腸製剤、および直腸または結腸洗浄用溶液剤の形態でありうる。
坐薬製剤は、有効成分と、普通の室温(すなわち約20℃)で固体でありかつ対象の直腸温度(すなわち健康なヒトでは約37℃)で液体である非刺激性の薬学的に許容される賦形剤とを組み合わせることで作製可能である。好適な薬学的に許容される賦形剤としてはカカオバター、ポリエチレングリコール、および様々なグリセリドが挙げられるがそれに限定されない。坐薬製剤は、抗酸化剤および保存料を含むがそれに限定されない様々なさらなる成分をさらに含みうる。
停留浣腸製剤、または直腸もしくは結腸洗浄用溶液剤は、有効成分と薬学的に許容される液体担体とを組み合わせることで作製可能である。当技術分野において周知のように、浣腸製剤は、対象の直腸の解剖学的形態に適応した送達装置を使用して投与可能であり、該送達装置内に包装可能である。浣腸製剤は、抗酸化剤および保存料を含むがそれに限定されない様々なさらなる成分をさらに含みうる。
さらなる投与形態
本発明のさらなる剤形としては米国特許第6,340,475号、第6,488,962号、第6,451,808号、第5,972,389号、第5,582,837号、および第5,007,790号に記載の剤形が挙げられる。本発明のさらなる剤形としては米国特許出願公開第20030147952号、第20030104062号、第20030104053号、第20030044466号、第20030039688号、および第20020051820号に記載の剤形も挙げられる。本発明のさらなる剤形としてはPCT出願第03/35041号、第03/35040号、第03/35029号、第03/35177号、第03/35039号、第02/96404号、第02/32416号、第01/97783号、第01/56544号、第01/32217号、第98/55107号、第98/11879号、第97/47285号、第93/18755号、および第90/11757号に記載の剤形も挙げられる。
制御放出製剤および薬物送達システム
特定の態様では、本発明の組成物および/または製剤は短期放出製剤、急速放出製剤、ならびに制御放出製剤、例えば持続放出製剤、遅延放出製剤、およびパルス放出製剤でありうるがそれに限定されない。
持続放出という用語は、その通常の意味で使用されるものであり、長期間にわたって薬物を徐々に放出し、かつ長期間にわたって実質的に一定の薬物の血中レベルを必ずではないが生じさせうる、薬物製剤を意味する。期間は1ヶ月以上の長さでありうるものであり、ボーラス形態で投与される同じ量の剤よりも長い放出であるべきである。
持続放出では、本化合物を、本化合物に持続放出性を与える好適なポリマーまたは疎水性材料を用いて製剤化することができる。したがって、本発明の方法で使用される化合物を、微粒子剤の形態で例えば注射によって、またはオブラート剤もしくはディスク剤の形態で埋め込みによって、投与することができる。
本発明の特定の態様では、本発明の範囲内で有用な化合物を、持続放出製剤を使用して、単独でまたは別の薬剤との組み合わせで対象に投与する。
遅延放出という用語は、その通常の意味で本明細書において使用されるものであり、薬物投与後のある程度の遅延後に薬物の初期放出を行い、かつ約10分〜約12時間の遅延を必ずではないが含みうる、薬物製剤を意味する。
パルス放出という用語は、その通常の意味で本明細書において使用されるものであり、薬物投与後に薬物のパルス状血漿プロファイルを生成するように薬物の放出を行う薬物製剤を意味する。
即時放出という用語は、その通常の意味で使用されるものであり、薬物投与後直ちに薬物の放出を行う薬物製剤を意味する。
本明細書において使用される短期とは、約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分、または約10分、およびそれらの間のあらゆる整数単位または非整数単位までの、任意の期間を意味する。
本明細書において使用される急速とは、薬物投与後約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分、または約10分、およびそれらの間のあらゆる整数単位または非整数単位までの、任意の期間を意味する。
当業者は、本明細書に記載の具体的な手順、態様、請求項、および実施例の数多くの等価物を認識するであろうし、または単なる日常的な実験を使用してそれらを確認することができるであろう。そのような等価物は、本発明の範囲内にあると考えられ、かつ本明細書に添付される特許請求の範囲によって網羅されると考えられた。例えば、反応時間、反応サイズ/体積、および溶媒などの実験試薬、触媒、圧力、雰囲気条件、例えば窒素雰囲気、ならびに還元剤/酸化剤を含むがそれに限定されない反応条件を、当技術分野で認識されている代替物によってかつ単なる日常的な実験を使用して修正することが、本出願の範囲内にあると理解すべきである。
本明細書中のどこで値および範囲が示されるとしても、範囲という形での記述が、単に便宜および簡潔さを目的としており、本発明の範囲に対する硬直的な制限と解釈されるべきではないということを理解すべきである。したがって、これらの値および範囲が包含するすべての値および範囲は、本発明の範囲内に包含されるように意図されている。さらに、これらの範囲内にあるすべての値、および値の範囲の上限または下限も、本出願によって想定される。範囲に関する記述は、すべての可能な部分範囲、およびその範囲内の個々の数値、ならびに適切であれば範囲内の数値の非整数を具体的に開示したものと見なすべきである。例えば、1〜6などの範囲に関する記述は、1〜3、1〜4、1〜5、2〜4、2〜6、3〜6などの部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数、例えば1、2、2.7、3、4、5、5.3、および6を具体的に開示したものと考えるべきである。このことは範囲の幅に関係なく適用される。
以下の実施例は本発明の局面をさらに示す。しかし、それらは、本明細書に記載の本発明に関する教示または開示を限定するものでは決してない。
ここで、本発明を以下の実施例を参照して説明する。これらの実施例は例示目的でのみ示されるものであり、本発明はこれらの実施例に限定されず、むしろ、本明細書に示される教示の結果として明白なすべての変形を包含する。
材料および方法
B型肝炎ウイルス感染を阻害する化合物を評価および選択する上で、以下の手順を利用することができる。
HBV rcDNAのbDNA定量化によるHepDE19アッセイ
HepDE19細胞培養系は、HBV DNA複製およびcccDNA形成をテトラサイクリン(Tet)制御により支援し、cccDNAの産生および維持に応じてHBV rcDNAおよび検出可能なレポーター分子を産生する、HepG2(ヒト肝細胞がん)由来細胞株である(Guo, et al., 2007, J. Virol. 81:12472-12484)。
HepDE19(細胞50,000個/ウェル)を、96ウェルコラーゲンコーティング組織培養液処理マイクロタイタープレート中で、10%ウシ胎仔血清、1%ペニシリン-ストレプトマイシン、および1μg/mLテトラサイクリンを補充したDMEM/F12培地にプレーティングし、加湿インキュベーター中、37℃および5% CO2で終夜インキュベートした。翌日、細胞を新たな無テトラサイクリン培地に移し、37℃および5% CO2で4時間インキュベートした。細胞を、開始濃度25μMおよび1/2対数系列希釈8点滴定系列の化合物を含む新たな無Tet培地によって二つ組で処理した。アッセイ中の最終DMSO濃度は0.5%とした。プレートを加湿インキュベーター中、37℃および5% CO2で7日間インキュベートした。7日間のインキュベーション後、阻害剤処理ウェル中に存在するrcDNAのレベルを、HBV特異的カスタムプローブセットおよび製造者の説明書を備えたQuantigene 2.0 bDNAアッセイキット(カリフォルニア州サンタクララ、Affymetrix)を使用して測定した。同時に、細胞生存率に対する化合物の効果の評価を、細胞5,000個/ウェルの密度でプレーティングして4日間インキュベートした複製プレートで、Cell-Titer Glo試薬(CTG; ウィスコンシン州マジソン、Promega Corporation)を製造者の説明書に従って使用することで、ATP含有量を細胞生存率の尺度として確定することにより行った。プレートをVictor発光プレートリーダー(PerkinElmerモデル1420マルチラベルカウンター)を使用して読み取り、各ウェルから作成した相対発光単位(RLU)データを、未処理対照ウェルに対する阻害%として計算し、Microsoft Excel中のXL-Fitモジュールを使用して解析することで、4パラメータカーブフィッティングアルゴリズムを使用してEC50値およびEC90値(bDNA)ならびにCC50値(CTG)を確定した。
LCMS法
LCMS法A: Waters Acquity UPLC BEH C18、1.7μm、50x2.1mmカラムを水性成分0.05%トリフルオロ酢酸水溶液および有機成分0.05%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液と共に使用するWaters Acquity UPLCシステム。溶媒イベント: 0〜9.5分、(0.05%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液)直線勾配0〜98%; 9.5〜10.5分、(0.05%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液)直線勾配98〜0%。流量 = 0.8mL/分。カラム温度25℃。
HPLC法
HPLC法B: Xbridge C18、5μ、150x4.6mmカラムを水性成分0.05%トリフルオロ酢酸水溶液および有機成分0.05%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液と共に使用するWaters 2695/2998システム。溶媒イベント: 0〜1分、(0.05%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液)無勾配5%; 1〜8分、(0.05%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液)直線勾配5〜95%; 8〜9分、(0.05%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液)無勾配95%; 9〜10分、(0.05%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液)直線勾配95〜5%。流量 = 1.2mL/分。カラム温度25℃。
「鏡像異性体I」または「ジアステレオマーI」とは、本明細書の他の箇所に示す例で詳述する特定のキラル分析条件下でキラルカラムから溶離する第1の鏡像異性体またはジアステレオマーを意味し、「鏡像異性体II」または「ジアステレオマーII」とは、本明細書の他の箇所に示す例で詳述する特定のキラル分析条件下でキラルカラムから溶離する第2の鏡像異性体またはジアステレオマーを意味する。この命名は、特定の相対配置および/または絶対配置をこれらの化合物に対して指定または付与するものではない。
実施例1
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(44、VIIIa)

5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4(2H)-オン(IIIa):
Figure 2021531320
60%水素化ナトリウムミネラルオイル分散液3.9g(97.5mmol、1.6当量)の1:1(v/v)ジエチルエーテル:ジメチルスルホキシド80mL溶液に0℃でシクロペンタ-2-エン-1-オン5.0g(60.9mmol、1.0当量)およびトシルメチルイソシアニド(TosMIC)13.0g(67.1mmol、1.1当量)の1:1(v/v)ジエチルエーテル:ジメチルスルホキシド80mL溶液を滴下した。反応混合物を室温で16時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液100mLの添加により反応停止させた。混合物を酢酸エチル3x100mLで抽出し、一緒にした有機抽出物を水100mL、ブライン100mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、30〜50%酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配で溶離)で精製して5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4(2H)-オン(IIIa)2.5g(20.6mmol、34%)を得た。LCMS: m/z 実測値122.2、[M+H]+;
Figure 2021531320
。上記反応を複数のバッチに対して行ったところ結果が一致し、5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4(2H)-オン(IIIa)40gが得られた。
1-ブロモ-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4(2H)-オン(IVa):
Figure 2021531320
5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4(2H)-オン(IIIa)2.0g(16.4mmol、1.0当量)のTHF 70mL溶液に窒素雰囲気下、-78℃でN-ブロモスクシンイミド2.9g(16.4mmol、1.0当量)のTHF 10mL溶液を滴下し、混合物を-78℃で2時間攪拌した。混合物を室温に昇温させ、水70mLで希釈した。次に混合物を酢酸エチル3x50mLで抽出し、一緒にした有機抽出物を水50mL、ブライン50mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、5〜20%酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配で溶離)で精製して1-ブロモ-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4(2H)-オン(IVa)1.5g(7.5mmol、45%)を帯黄白色固体として得た。
Figure 2021531320
。上記反応を複数のバッチに対して行ったところ結果が一致し、1-ブロモ-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4(2H)-オン(IVa)30gが得られた。
1-ブロモ-2-メチル-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4(2H)-オン(Va):
Figure 2021531320
1-ブロモ-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4(2H)-オン(IVa)10.0g(50.3mmol、1.0当量)のTHF 150mL溶液に0℃で炭酸セシウム32.7g(100.5mmol、2.0当量)およびヨウ化メチル10.6g(75.4mmol、1.5当量)を加えた。次に混合物を室温に昇温させ、16時間攪拌した。混合物を水200mLで希釈し、酢酸エチル3x300mLで抽出した。一緒にした有機抽出物を水200mL、ブライン200mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧除去した。残渣を1:1(v/v)ジエチルエーテル:n-ペンタン混合物100mLによるトリチュレーションで精製し、高真空乾燥させて1-ブロモ-2-メチル-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4(2H)-オン(Va)8.1g(37.9mmol、75%)を得た。LCMS: m/z 実測値214.3/216.3 [M+H]+;
Figure 2021531320
。上記反応を複数のバッチに対して行ったところ結果が一致し、1-ブロモ-2-メチル-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4(2H)-オン(Va)24gが得られた。
エチル 2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキシレート(VIa):
Figure 2021531320
1-ブロモ-2-メチル-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4(2H)-オン(Va)3.0g(13.2mmol、1.0当量)のエタノール30mL溶液にトリエチルアミン9.2mL(65.8mmol、5.0当量)を加えた。混合物をアルゴンで15分間脱気し、酢酸パラジウム(II)0.3g(1.32mmol、0.1当量)、続いて1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(dppp)0.81g(1.97mmol、0.15当量)を加えた。次に混合物を200psi一酸化炭素ガス下、100℃で16時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、CELITE(登録商標)を通じて濾過し、パッドをエタノール20mLで洗浄した。溶媒を減圧除去し、残渣を水100mLに再懸濁させた。混合物を酢酸エチル3x80mLで抽出し、一緒にした有機抽出物を水50mL、ブライン50mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10〜25%酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配で溶離)で精製してエチル 2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキシレート(VIa)2.1g(10.1mmol、77%)を得た。
Figure 2021531320
。上記反応を複数のバッチに対して行ったところ結果が一致し、エチル 2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキシレート(VIa)15gが得られた。
2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボン酸(VIIa):
Figure 2021531320
エチル 2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキシレート(VIa)5.5g(26.6mmol、1.0当量)の2:2:1(v/v/v)エタノール:THF:水100mL溶液に水酸化リチウム一水和物2.5g(59.5mmol、2.3当量)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。有機物を減圧除去し、残渣を5M HCl水溶液を使用してpH約3に酸性化した。析出固体を減圧濾過により単離し、n-ペンタン30mLで洗浄した後、高真空乾燥させて2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボン酸(VIIa)4.5g(25.1mmol、89%)を得た。LCMS: m/z実測値180.39 [M+H]+。上記反応を複数のバッチに対して行ったところ結果が一致し、2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボン酸(VIIa)9gが得られた。
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(44、VIIIa):
Figure 2021531320
2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボン酸(VIIa)4.5g(25.1mmol、1.0当量)のDMF 35mL溶液に0℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン9.7g(75.4mmol、3.0当量)、続いてアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)14.3g(37.6mmol、1.5当量)および3-クロロ-4-フルオロアニリン5.4g(37.2mmol、1.5当量)を加え、混合物を60℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷冷水100mLで希釈した。得られた析出物を減圧濾過により単離し、減圧乾燥させ、ペンタンおよびジエチルエーテルによるトリチュレーションで精製してN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(VIIIa、44)5.6g(18.3mmol、72%)を得た。LCMS: m/z 実測値307.2/309.2 [M+H]+、RT = 5.85分(方法A); HPLC: 7.50分(方法B);
Figure 2021531320
。上記反応を複数のバッチに対して行ったところ結果が一致し、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(VIIIa)が得られた。
実施例2
メチル 1-(3-クロロ-4-フルオロフェニルカルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イルカルバメート(1、4、5)

4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa、100) - 手順A
Figure 2021531320
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(VIIIa)0.25g(0.82mmol、1.0当量)のエタノール10mL溶液に酢酸アンモニウム1.03g(16.33mmol、20.0当量)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.13g(1.63mmol、2.0当量)を加え、混合物をマイクロ波照射に供し、反応温度90℃を2時間維持した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル30mLに再懸濁させた。混合物を水20mL、ブライン20mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、15〜20%酢酸エチル/ヘキサンの直線勾配で溶離)で精製して4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa)0.20g(0.65mmol、79%)を得た。LCMS (ES-): m/z 実測値306.2/308.2 [M-H]。
Figure 2021531320
。上記反応を複数のバッチに対して行ったところ結果が一致した。
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa) - 手順B:

4-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XIa)
Figure 2021531320
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(VIIIa)5.0g(15.6mmol、1.0当量)のTHF 50mL溶液にラセミ体2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド3.7g(30.7mmol、2.0当量)およびチタンテトラエトキシド24.9g(109mmol、7.0当量)を加え、混合物を封管中、100℃で16時間攪拌した。次に混合物を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム1.39g(36.7mmol、2.3当量)を加え、攪拌をさらに6時間続けた。反応液を氷冷水250mLで反応停止させ、得られた不均一混合物を濾過した。次に濾液を酢酸エチル3x100mLで抽出し、一緒にした有機抽出物をブライン200mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20〜60%酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配で溶離)で精製して4-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XIa)4.9g(11.9mmol、76%)をジアステレオマー混合物として得て、これを分離せずに持ち越した。LCMS: m/z実測値412.4/414.4 [M+H]+、2.47、2.52分。
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa):
Figure 2021531320
4-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XIa)1.0g(2.4mmol、1.0当量)のメタノール10mL溶液に0℃で4M HCl 1,4-ジオキサン溶液1mLを加え、混合物を0℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を1:4(v/v)酢酸エチル:ジエチルエーテル8mLでトリチュレートした。得られた固体を1:4(v/v)メタノール:塩化メチレン50mLに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液2x50mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去してラセミ体4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa)0.7g(2.27mmol、93%)を得た。LCMS (ES-): m/z実測値306.4/308.4 [M-H]、RT = 1.85分。上記反応を複数のバッチに対して行ったところ結果が一致した。
実施例3
メチル 1-(3-クロロ-4-フルオロフェニルカルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イルカルバメート(1、4、5)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa)0.20g(0.65mmol、1.0当量)のTHF 10mL溶液にトリエチルアミン0.25mL(1.95mmol、3.0当量)、続いてクロロギ酸メチル0.09g(0.98mmol、1.5当量)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル25mLに再溶解させた。有機溶液を水15mL、ブライン15mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣を半分取HPLCで精製してラセミ体メチル 1-(3-クロロ-4-フルオロフェニルカルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イルカルバメート(1)0.080g(0.22mmol、34%)を得た; LCMS: m/z実測値366.2/366.4 [M+H]+、RT = 6.65分(方法A);
Figure 2021531320
。続いて鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 50:50。カラム: Chiralpak AD-H(30x250mm)、5μm、流量: 60g/分。
メチル 1-(3-クロロ-4-フルオロフェニルカルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イルカルバメート - 鏡像異性体I(4) LCMS: m/z実測値366.2/366.4 [M+H]+、RT = 6.64分(方法A); HPLC: 8.13分(方法B); キラルHPLC: RT = 2.36分;
Figure 2021531320
。
メチル 1-(3-クロロ-4-フルオロフェニルカルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イルカルバメート - 鏡像異性体II(5) LCMS: m/z実測値366.2/366.4 [M+H]+、RT = 6.63分(方法A); HPLC: 8.11分(方法B); キラルHPLC: RT = 3.08分;
Figure 2021531320
。
実施例4
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-(3-メチルウレイド)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(3)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa)0.20g(0.65mmol、1.0当量)のTHF 5mL溶液にトリエチルアミン0.18mL(1.30mmol、1.5当量)、続いてN-メチルカルバモイルクロリド0.09g(0.98mmol、1.5当量)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をエタノールで結晶化し、減圧乾燥させてラセミ体N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-(3-メチルウレイド)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(3)0.015g(0.041mmol、6.0%)を得た。
Figure 2021531320
イミダゾールカルボキシレートの形成に関する非限定的で例示的な手順:
Figure 2021531320
1,1'-カルボニル-ジイミダゾール1.87mmol(1.5当量)の無水アセトニトリル1.5mL中急速攪拌混合物にアルコール(XII)1.25mmol(1.0当量)の無水アセトニトリル0.5mL溶液を加えた。反応混合物を40分間攪拌し、次に揮発物を減圧除去した。得られた残渣を水15mLに再懸濁させ、3体積の有機溶媒で抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和炭酸ナトリウム溶液、続いてブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を高真空乾燥させて生成物(XIII)を得て、これをさらに精製せずに使用した。
イミダゾールカルボキシレートを使用するカルバメートの形成に関する非限定的で例示的な手順:
Figure 2021531320
IX 1.0当量、XIII 1.3当量、およびN,N-ジメチルアミノピリジン0.2当量のTHF溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.3当量を加え、混合物を溶液が形成されるまで攪拌した。次に混合物を65℃で16時間加熱し、酢酸エチルで希釈した。混合物を水、次に2体積の飽和NaHCO3、続いてブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してXを得た。
実施例5
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(25、26)

(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIa):
Figure 2021531320
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール(XIIa)0.5g(4.42mmol、1.0当量)のアセトニトリル20mL溶液に1,1'-カルボニル1.07g(6.63mmol、1.5当量)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。揮発物を減圧除去し、残渣を水20mLに再懸濁させた。混合物を5%メタノール塩化メチレン溶液3x50mLで抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和炭酸ナトリウム溶液50mL、続いてブライン50mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去して(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIa)0.77gを得た。
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(25、26):
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa)0.55g(1.79mmol、1.0当量)のTHF 6mL溶液に窒素雰囲気下、0℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.67g(5.37mmol、3.0当量)、続いて(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIa)0.56g(2.68mmol、1.5当量)を加えた。次に反応混合物を65℃で16時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水100mLで希釈した。混合物を酢酸エチル3x100mLで抽出し、一緒にした有機抽出物を水80mL、ブライン80mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜4%メタノール塩化メチレン溶液の直線勾配で溶離)で精製してラセミ体(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート0.55g(1.23mmol、68%)を得た。続いて鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 40:60。カラム: Chiralcel OJ-H(30x250mm)、5μm、流量: 70g/分。
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(25) LCMS: m/z実測値447.3/449.2 [M+H]+、RT = 3.94分、(方法A);
Figure 2021531320
; キラルSFC: RT = 2.13分(カラム: Chiralcel OJ-H(250mm X 4.6mm、5μm)。
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(26) LCMS: m/z実測値447.3/449.2 [M+H]+、RT = 3.93分、(方法A);
Figure 2021531320
; キラルSFC: RT = 5.23分(カラム: Chiralcel OJ-H(250mm X 4.6mm、5μm)。
実施例6
1-(3-クロロ-4-フルオロフェニルカルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イルカルバメート(2、6、7)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa)およびピリジン-2-イルメチル-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIb)から上記と同様にして1-(3-クロロ-4-フルオロフェニルカルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イルカルバメート(2)を合成した。LCMS: m/z実測値443.25 [M+H]+;
Figure 2021531320
。続いて鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相 メタノール:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak AD-H(30x250mm、5μm)、流量: 70g/分。
1-(3-クロロ-4-フルオロフェニルカルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イルカルバメート - 鏡像異性体I(6) LCMS: m/z実測値443.3/445.3 [M+H]+、RT = 6.09分(方法A); HPLC: RT = 7.07分(方法B); キラルHPLC: RT: 2.13分;
Figure 2021531320
。
1-(3-クロロ-4-フルオロフェニルカルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イルカルバメート - 鏡像異性体II(7) LCMS: m/z実測値443.3/445.3 [M+H]+、RT = 6.09分(方法A); HPLC: RT = 7.07分(方法B); キラルHPLC: RT: 5.77分;
Figure 2021531320
。
実施例7
(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(21、22)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa)および(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIc)から上記と同様にして(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。続いて鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 30:70。カラム: Chiralcel OJ-H(30x250mm、5μm)、流量: 60g/分。
(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(21) LCMS: m/z実測値446.2/448.2 [M+H]+、RT = 4.43分(方法A); キラル-SFC: RT = 2.96分(Chiralpak AD-H(150mm x 4.6mm、3μm);
Figure 2021531320
。
(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(22) LCMS: m/z実測値446.2/448.2 [M+H]+、RT = 4.43分(方法A); キラル-SFC: RT = 4.16分(Chiralpak AD-H(150mm x 4.6mm、3μm);
Figure 2021531320
。
実施例8
(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(116、117)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa)および(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIId)から上記と同様にして(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。続いて鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 45:55。カラム: Chiralpak IA(30x250mm)、5μm、流量: 100g/分。
(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(116) LCMS: m/z実測値447.3/449.2 [M+H]+、RT = 7.50分; (方法A); キラルSFC: RT: 3.83分、カラム: Chiralpak IA(4.6x250mm、5μm)。
Figure 2021531320
。
(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(117) LCMS: m/z実測値447.3/449.2 [M+H]+、RT = 7.50分; (方法A); キラルSFC: RT: 5.57分、カラム: Chiralpak IA(4.6x250mm、5μm)。
Figure 2021531320
。
実施例9
オキサゾール-2-イルメチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(34、35)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa)およびオキサゾール-2-イルメチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIe)から上記と同様にしてオキサゾール-2-イルメチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。続いて鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak IA(30x250mm)、5μm、流量: 90g/分。
オキサゾール-2-イルメチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(34) LCMS: m/z実測値433.3/435.3 [M+H]+、RT = 6.13分(方法A);
Figure 2021531320
; キラルSFC: RT: 3.09分(Chiralpak IA 4.6x150mm、5μm)。
オキサゾール-2-イルメチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(35) LCMS: m/z実測値433.3/435.3 [M+H]+、RT = 6.13分(方法A);
Figure 2021531320
; キラルSFC: RT: 5.61分(Chiralpak IA 4.6x150mm、5μm)
実施例10
オキサゾール-5-イルメチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(36、37)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa)およびオキサゾール-5-イルメチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIf)から上記と同様にしてオキサゾール-5-イルメチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。続いて鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 50:50。カラム: Chiralpak ID-H(30x250mm)、5μm、流量: 90g/分。
オキサゾール-5-イルメチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(36) LCMS: m/z実測値433.3/435.3 [M+H]+、RT = 5.84(方法A); キラルSFC: RT = 3.38分; (Chiralpak AD-3 4.6x150mm、3μm;
Figure 2021531320
。
オキサゾール-5-イルメチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(37) LCMS: m/z実測値433.3/435.3 [M+H]+、RT = 5.84分(方法A); キラルSFC: RT = 5.91分; (Chiralpak AD-3 4.6x150mm、3μm;
Figure 2021531320
。
実施例11
2-シアノエチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(49、50)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa)および2-シアノエチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIg)から上記と同様にして2-シアノエチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。続いて鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 30:70。カラム: Chiralpak AD-H(30x250mm)、5μm、流量: 70g/分。
2-シアノエチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(49) LCMS: m/z実測値405.2/407.2 [M+H]+、RT = 6.38分(方法A); キラルSFC: RT: 2.44分(Chiralpak AD-3 4.6x150mm、3μm);
Figure 2021531320
。
2-シアノエチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(50) LCMS: m/z実測値405.2/407.2 [M+H]+、RT = 6.38分(方法A); キラルSFC: RT: 3.37分(Chiralpak AD-3 4.6x150mm、3μm);
Figure 2021531320
。
実施例12
プロパ-2-イン-1-イル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(101、102)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa)およびプロパ-2-イン-1-イル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIh)から上記と同様にして(プロパ-2-イン-1-イル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。続いて鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 40:60。カラム: Chiralcel OJ-H(30x250mm、5μm)、流量: 90g/分。
(プロパ-2-イン-1-イル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(101) LCMS: m/z実測値390.3/392.3 [M+H]+、RT = 7.81分(方法A); キラル-SFC: RT = 2.57分(Chiralpak OJ-H(150mm x 4.6mm、3μm);
Figure 2021531320
。
(プロパ-2-イン-1-イル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(102) LCMS: m/z実測値390.3/392.3 [M+H]+、RT = 7.81分(方法A); キラル-SFC: RT = 4.55分(Chiralpak OJ-H(150mm x 4.6mm、3μm);
Figure 2021531320
。
実施例13
ブタ-2-イン-1-イル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(110、111)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa)およびブタ-2-イン-1-イル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIi)から上記と同様にしてブタ-2-イン-1-イル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。続いて鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 30:70。カラム: Chiralcel OJ-H(30x250mm)、5μm、流量: 90g/分。
ブタ-2-イン-1-イル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(110) LCMS: m/z実測値404.2/406.2 [M+H]+、RT = 8.26分(方法A); キラル-SFC: RT = 1.83分(Chiralpak OJ-H(150mm x 4.6mm、3μm);
Figure 2021531320
。
ブタ-2-イン-1-イル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(111) LCMS: m/z実測値404.2/406.2 [M+H]+、RT = 8.26分(方法A); キラル-SFC: RT = 3.88分(Chiralpak OJ-H(150mm x 4.6mm、3μm);
Figure 2021531320
。
実施例14
ペンタ-2-イン-1-イル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(112、113)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa)およびペンタ-2-イン-1-イル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIj)から上記と同様にしてペンタ-2-イン-1-イル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。続いて鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 30:70。カラム: Chiralcel OJ-H(30x250mm、5μm)、流量: 70g/分。
ペンタ-2-イン-1-イル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(112) LCMS: m/z実測値418.2/420.2 [M+H]+、RT = 8.31分(方法A); キラルSFC: RT = 1.77分(Chiralpak OJ-H(150mm x 4.6mm、3μm);
Figure 2021531320
。
ペンタ-2-イン-1-イル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(113) LCMS: m/z実測値418.2/420.2 [M+H]+、RT = 8.31分(方法A); キラルSFC: RT = 4.11分(Chiralpak OJ-H(150mm x 4.6mm、3μm);
Figure 2021531320
。
実施例15
3-シクロプロピルプロパ-2-イン-1-イル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(114、115)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa)および3-シクロプロピルプロパ-2-イン-1-イル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIk)から上記と同様にして3-シクロプロピルプロパ-2-イン-1-イル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。続いて鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak AD-H(30x250mm)、5μm、流量: 60g/分。
3-シクロプロピルプロパ-2-イン-1-イル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(114) LCMS: m/z実測値430.3/432.3 [M+H]+、RT = 8.31分(方法A); キラル-SFC: RT = 2.81分、Chiralpak AD-3(150mm x 4.6mm、3μm);
Figure 2021531320
。
3-シクロプロピルプロパ-2-イン-1-イル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(115) LCMS: m/z実測値430.3/432.3 [M+H]+、RT = 8.34分(方法A); キラル-SFC: RT = 4.70分、Chiralpak AD-3(150mm x 4.6mm、3μm);
Figure 2021531320
。
実施例16
イソプロピル 1-((((1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバモイル)オキシ)メチル)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキシレート(46)

3,3-ジフルオロ-1-(イソプロポキシカルボニル)シクロブチル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート:
Figure 2021531320
イソプロピル 3,3-ジフルオロ-1-(ヒドロキシメチル)シクロブタン-1-カルボキシレート(XIIm、国際特許公開番号WO201505901に従って合成)0.9g(4.33mmol、1.0当量)のアセトニトリル15mL溶液に1,1'-カルボニルジイミダゾール1.05g(6.49mmol、1.5当量)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。揮発物を減圧除去し、残渣を酢酸エチル50mLに溶解させた。有機溶液をブライン40mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去して(3,3-ジフルオロ-1-(イソプロポキシカルボニル)シクロブチル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIm)0.95gを得た。
Figure 2021531320
イソプロピル 1-((((1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバモイル)オキシ)メチル)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキシレート(46):
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa)および(3,3-ジフルオロ-1-(イソプロポキシカルボニル)シクロブチル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIm)から上記と同様にしてラセミ体イソプロピル 1-((((1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバモイル)オキシ)メチル)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキシレート(46)を合成した。LCMS: m/z実測値542.4/544.4 [M+H]+、RT = 7.75分(方法A); キラルSFC: RT = それぞれ1.67分および2.01分(カラム: Chiralcel OZ-3 4.6x150mm、3μm);
Figure 2021531320
。
実施例17
1-((((1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバモイル)オキシ)メチル)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸(53)
Figure 2021531320
イソプロピル 1-((((1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバモイル)オキシ)メチル)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキシレート(46)0.3g(0.55mmol、1.0当量)の1:1(v/v) THF:H2O 6mL溶液に水酸化リチウム一水和物0.2g(4.7mmol、8.6当量)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。有機物を減圧除去し、残渣を1M HCl水溶液を使用してpH約3に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル3x40mLで抽出し、一緒にした有機抽出物をブライン50mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去してラセミ体1-((((1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバモイル)オキシ)メチル)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸(53)0.25g(0.50mmol、91%)を得た。LCMS: m/z実測値500.1/502.1 [M+H]+; キラルSFC: RT = 3.54分および4.02分、(カラム: Chiralcel OX-3 4.6x150mm、3μm);
Figure 2021531320
。
実施例18
(1-カルバモイル-3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(55、56)
Figure 2021531320
ラセミ体1-((((1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバモイル)オキシ)メチル)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸(53)250mg(0.50mmol、1.0当量)の塩化メチレン10mL溶液に窒素雰囲気下、0℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.32g(2.51mmol、5.0当量)およびHATU0.38g(1.00mmol、2.0当量)を加えた。混合物を0℃で20分間攪拌し、飽和アンモニアメタノール溶液5mLを加えた。次に混合物を室温に昇温させ、さらに16時間攪拌した。揮発物を減圧除去し、残渣を酢酸エチル50mLと0.5M水酸化ナトリウム溶液30mLとの間で分配した。層を分離し、有機相をブライン30mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜2%メタノール塩化メチレン溶液の直線勾配で溶離)で精製してラセミ体(1-カルバモイル-3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート160mg(0.32mmol、64%)を得た。続いて鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 20:80。カラム: Chiralcel OD-H(30x250mm、5μm)、流量: 70g/分。
(1-カルバモイル-3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(55) LCMS: m/z実測値499.3/501.3 [M+H]+、RT = 6.29分、(方法A); キラルSFC: RT = 4.17分(カラム: Chiralcel OD-3 4.6x150mm、3μm);
Figure 2021531320
。
(1-カルバモイル-3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(56) LCMS: m/z実測値499.3/501.3 [M+H]+、RT = 6.29分、(方法A); キラルSFC: RT = 5.37分(カラム: Chiralcel OD-3 4.6x150mm、3μm);
Figure 2021531320
。
実施例19
(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(54、57、58)

メチル 1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート:
Figure 2021531320
メチル 1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート2.0g(15.7mmol、1.0当量)のDMF 10mL溶液に不活性雰囲気下、0℃でトリエチルアミン6.5mL(47.2mmol、3.0当量)、続いて塩化トリチル6.58g(23.6mmol、1.5当量)を加えた。混合物を室温に昇温させ、16時間攪拌した。次に混合物を氷冷水50mLで希釈し、さらに30分間攪拌した。析出固体を濾取し、水50mL、ジエチルエーテル50mLで洗浄し、減圧乾燥させてメチル 1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート4.0g(10.8mmol、69%)を得た。
Figure 2021531320
(1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール(XIIn)
Figure 2021531320
メチル 1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート4.0g(10.8mmol、1.0当量)のTHF 45mL溶液に窒素雰囲気下、0℃で塩化カルシウム(II)2.6g(23.6mmol、2.0当量)、続いて水素化ホウ素ナトリウム1.8g(47.61mmol、4.0当量)を加え、メタノール9mLを滴下した。混合物を室温に昇温させ、3時間攪拌した。混合物を氷冷水50mLで希釈し、酢酸エチル3x75mLで抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン80mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去して(1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール(XIIn)3.6g(10.54mmol、97%)を得た。
Figure 2021531320
(1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIn)
Figure 2021531320
(1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール1.0g(2.93mmol、1.0当量)のアセトニトリル10mL溶液に1,1'-カルボニルジイミダゾール0.71g(4.39mmol、1.5当量)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル20mLに再溶解させた。有機溶液をブライン40mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去して(1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIn)1.1gを得た。LCMS: m/z実測値436.4/438.4 [M+H]+。
(1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート:
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa)および(1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIn)から上記と同様にして(1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。LCMS: m/z実測値675.4/677.4 [M+H]+。
(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(54、57、58)
Figure 2021531320
(1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート0.6gの1,4-ジオキサン6mL溶液に0℃で1M HCl水溶液1mLを滴下した。混合物を室温に昇温させ、3時間攪拌した。次に混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチル3x40mLで抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン40mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜5%メタノール塩化メチレン溶液の直線勾配で溶離)で精製してラセミ体(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(54)0.17g(0.38mmol)を得た。続いて鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 30:70。カラム: CHIRALPAK IA(30x250mm)、5μm、流量: 90g/分。
(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(57) LCMS: m/z実測値433.4/435.4 [M+H]+、RT = 5.82分(方法A); HPLC: 98.09%、RT = 7.10分(方法B); キラルSFC: RT = 3.06分(カラム: Chiralpak IA(4.6x250mm、5μm)。
Figure 2021531320
。
(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(58) LCMS: m/z実測値433.4/435.4 [M+H]+、RT = 5.82分(方法A); HPLC: 98.09%、RT = 7.10分、(方法B); キラルSFC: RT = 3.71分、カラム: Chiralpak IA(4.6x250mm、5μm)。
Figure 2021531320
。
実施例20
(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(59、60)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa)および(1-トリチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIo)から上記と同様にして、続いて酸媒介性脱トリチル化を行って、(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。続いて鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 30:70。カラム: Chiralcel OJ-H(30x250mm、5μm)、流量: 70g/分。
(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(59) LCMS: m/z実測値433.4/435.4 [M+H]+、RT = 6.05分; (方法A); HPLC: 98.09%、RT = 7.47分(方法B); キラルSFC: RT: 1.59分、カラム: Chiralpak OJ-3(4.6x250mm、5μm)。
Figure 2021531320
。
(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(60) LCMS: m/z実測値433.4/435.4 [M+H]+、RT = 6.05分; (方法A); HPLC: 98.09%、RT = 7.47分(方法B); キラルSFC: RT: 5.30分、カラム: Chiralpak OJ-3(4.6x250mm、5μm)。
Figure 2021531320
。
実施例21
(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(63)

1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボアルデヒド:
Figure 2021531320
1H-ピラゾール-3-カルボアルデヒド5.0g(52.0mmol、1.0当量)の塩化メチレン50mL溶液に3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(DHP)5.3g(62.4mmol、1.2当量)およびp-トルエンスルホン酸0.89g(5.2mmol、0.1当量)を加え、混合物を室温で12時間攪拌した。混合物をトリエチルアミン2mLで塩基性化し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10%メタノール塩化メチレン溶液で溶離)で精製して1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボアルデヒド4.0g(22.2mmol、43%)を得た。LCMS: m/z実測値181.40 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール:(XIIp)
Figure 2021531320
1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボアルデヒド4.0g(22.2mmol、1.0当量)のメタノール40mL溶液に窒素雰囲気下、0℃で水素化ホウ素ナトリウム2.4g(66.7mmol、3.0当量)を数回に分けて加えた。混合物を室温に昇温させ、2時間攪拌した。反応液を氷冷水50mLで反応停止させ、酢酸エチル3x75mLで抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン80mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去して(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール(XIIp)3.9g(21.40mmol、96%)を得た。
Figure 2021531320
(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIp)
Figure 2021531320
(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール(XIIp)1.0g(5.49mmol、1.0当量)のアセトニトリル10mL溶液に1,1'-カルボニルジイミダゾール1.3g(8.02mmol、1.5当量)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。揮発物を減圧除去し、残渣を酢酸エチル40mLに再溶解させ、ブライン30mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去して(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIp)1.1gを得た。LCMS: m/z実測値277.2 [M+H]+。
(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(63):
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa)および(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレートから上記と同様にして(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(63)を合成した。LCMS: m/z実測値516.4/518.4 [M+H]+、RT = 6.54分(方法A);
Figure 2021531320
。
実施例22
(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(128、129)

エチル 2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(A)
Figure 2021531320
エチル 2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート2.0g(14.2mmol、1.0当量)のアセトニトリル20mL溶液に炭酸カリウム3.9g(28.4mmol、2.0当量)、続いてヨードメタン3.6mL(56.7mmol、4.0当量)を加え、混合物を50℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水40mLで反応停止させた。得られた溶液を酢酸エチル3x40mLで抽出し、一緒にした有機抽出物を水40mL、ブライン40mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。位置異性体混合物を含む残渣をMPLC(REVELERIS(登録商標)シリカカラム、4〜10%酢酸エチル石油エーテル溶液の直線勾配で溶離)で精製してエチル 2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(A)350mgを異性体混合物540mgと共に得た(AおよびBはそれぞれ41%および55%)。
エチル 2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(A): LCMS: m/z実測値156.4 [M+H]+、RT = 1.36分;
Figure 2021531320
。
(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノール(XIIq)
Figure 2021531320
エチル 2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(A)0.35g(2.25mmol、1.0当量)のメタノール6mL溶液に0℃で無水塩化カルシウム0.50g(4.51mmol、2.0当量)、続いて追加のメタノール3mLを加えた。混合物を0℃で15分間攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム0.34g(9.03mmol、4.0当量)を約15分かけて数回に分けて加えた。混合物を室温に昇温させ、4時間攪拌した後、氷冷水30mLに注いだ。得られた混合物を20%メタノール塩化メチレン溶液3x30mLで抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去して(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノール(XIIq)0.18g(1.57mmol、70%)を得た。LCMS: m/z実測値114.2 [M+H]+、RT = 1.04分;
Figure 2021531320
。
(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIq)
Figure 2021531320
(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノール(XIIq)0.18g(1.57mmol、1.0当量)のアセトニトリル10mL溶液に1,1'-カルボニル0.38g(2.36mmol、1.5当量)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を水10mLに再懸濁させ、酢酸エチル3x40mLで抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン30mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去して(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIq)250mgを得た。
(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(128、129)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa)および(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIq)から上記と同様にして(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。続いて鏡像異性体をSFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak IA(30x250mm)、5μm、流量: 70g/分。
(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(128) LCMS: m/z実測値447.0/449.0 [M+H]+、RT = 8.66分(方法A); キラルSFC: RT: 1.24分、カラム: Chiralcel OJ-3(4.6x250mm、5μm);
Figure 2021531320
。
(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(128) LCMS: m/z実測値447.2/449.1 [M+H]+、RT = 8.60分(方法A); キラルSFC: RT: 3.65分、カラム: Chiralcel OJ-3(4.6x250mm、5μm);
Figure 2021531320
。
実施例23
((S)-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(118、119)

(S)-4-ニトロフェニル ((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)カーボネート
Figure 2021531320
(S)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-オン0.2g(1.74mmol、1.0当量)の無水THF 2mL溶液に窒素雰囲気下、0℃でN-メチルモルホリン(NMM)0.4mL(3.48mmol、2.0当量)、続いてクロロギ酸4-ニトロフェニル0.42g(2.09mmol、1.2当量)を加え、混合物を室温で8時間攪拌した。次に混合物を水20mLで希釈し、酢酸エチル3x30mLで抽出した。一緒にした有機抽出物を水30mL、ブライン30mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をメチルtert-ブチルエーテル3mLでトリチュレートし、濾過し、固体を高真空乾燥させて(S)-4-ニトロフェニル ((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)カーボネート0.27g(0.96mmol、55%)を得た。LCMS: m/z実測値281.1 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
((S)-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(118、119)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa)0.2g(0.65mmol、1.0当量)および(S)-4-ニトロフェニル ((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)0.22g(0.78mmol、1.2当量)のTHF 2mL溶液を収容する封管を100℃に16時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、氷冷水10mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3x30mLで抽出し、一緒にした有機抽出物を水40mL、ブライン40mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をMPLC(SiO2、0〜3%メタノール塩化メチレン溶液の直線勾配で溶離)で精製して((S)-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート120mg(0.26mmol、41%)を得た。続いてジアステレオ異性体をキラルSFC(Waters SFC investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 30:70。カラム: Chiralpak AD-H(30x250mm)、5μm、流量: 100g/分。
((S)-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - ジアステレオ異性体I(118) LCMS: m/z実測値449.2/451.2 [M+H]+、RT = 7.33分(方法A); キラル-SFC: RT = 4.92分、Chiralpak AD-3(150mm x 4.6mm、3μm);
Figure 2021531320
。
((S)-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - ジアステレオ異性体II(119) LCMS: m/z実測値449.2/451.2 [M+H]+、RT = 7.33分(方法A); キラル-SFC: RT = 7.55分、Chiralpak AD-3(150mm x 4.6mm、3μm);
Figure 2021531320
。
実施例24
((R)-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(120、121)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa)および(R)-4-ニトロフェニル ((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)から上記と同様にして((R)-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。続いてジアステレオ異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak IC(30x250mm、5μm)、流量: 90g/分。
((R)-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - ジアステレオ異性体I(120) LCMS: m/z実測値449.2/451.2 [M+H]+、RT = 7.29分(方法A); キラル-SFC: RT = 6.49分、Chiralpak IC-3(150mm x 4.6mm、3μm);
Figure 2021531320
。
((R)-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - ジアステレオ異性体II(121) LCMS: m/z実測値449.2/451.2 [M+H]+、RT = 7.34分(方法A); キラル-SFC: RT = 7.85分、Chiralpak IC-3(150mm x 4.6mm、3μm);
Figure 2021531320
。
実施例25
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(62)

N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(VIIIb):
Figure 2021531320
2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボン酸(VIIa)0.8g(3.9mmol、1.0当量)のDMF 9mL溶液に0℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.5g(11.8mmol、3.0当量)、続いてアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)2.2g(7.5mmol、1.5当量)および3-クロロ-4-フルオロアニリン0.89g(5.9mmol、1.2当量)を加えた。次に混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷冷水100mLで希釈し、酢酸エチル3x50mLで抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン50mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20〜30%酢酸エチル石油エーテル溶液の直線勾配で溶離)で精製してN-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(VIIIb)1.0g(3.5mmol、72%)を得た。LCMS: m/z実測値287.2 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
4-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XIb):
Figure 2021531320
N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(VIIIb)1.0g(3.49mmol、1.0当量)のTHF 10mL溶液に室温で(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.63g(5.2mmol、1.5当量)、続いてチタンテトラエトキシド4.1mL(18.1mmol、5.0当量)を加えた。容器を密封し、混合物を110℃で16時間攪拌した。次に混合物を0℃に冷却し、氷冷水50mLで希釈した。不均一混合物をCELITE(登録商標)を通じて濾過し、パッドを酢酸エチル40mLで洗浄した。有機相を濾液から分離し、水層を酢酸エチル3x30mLで抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン80mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣を窒素雰囲気下、0℃でTHF 10mLに再溶解させ、1M L-セレクトリドTHF溶液18mL(18.0mmol、約5当量)を10分かけて滴下した。混合物を室温に昇温させ、24時間攪拌した。反応液を氷冷水50mLで反応停止させ、得られた不均一混合物をCELITE(登録商標)を通じて濾過した。濾液を酢酸エチル3x50mLで抽出し、一緒にした有機抽出物をブライン50mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、60〜90%酢酸エチル石油エーテル溶液の直線勾配で溶離)で精製して4-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XIb)0.8g(2.04mmol、58%)を約7:1ジアステレオ異性体混合物として得た。LCMS: m/z実測値414.47 [M+H]+、RT = 2.06分、2.12分。
4-アミノ-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXb):
Figure 2021531320
4-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XIb)0.6g(1.5mmol、1.0当量)のメタノール6mL溶液に0℃で4M HCl 1,4-ジオキサン溶液0.6mLを加えた。混合物を室温に昇温させ、2時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を1:4(v/v)酢酸エチル:ジエチルエーテル10mLでトリチュレートした。得られた残渣を1:4(v/v)メタノール:塩化メチレン50mLに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液2x30mLで洗浄し(2x30mL)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去して4-アミノ-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXb)0.3g(1.04mmol、67%)を約7:1鏡像異性体混合物として得た。
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(62):
Figure 2021531320
非ラセミ体4-アミノ-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXb、約7:1鏡像異性体混合物)0.3g(1.04mmol、1.0当量)および(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIa)0.32g(1.56mmol、1.5当量)のTHF 5mL溶液に窒素雰囲気下でN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.4g(3.1mmol、3.0当量)を加え、混合物を90℃で16時間加熱した。反応液を氷冷水30mLで反応停止させ、酢酸エチル3x50mLで抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン40mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜5%メタノール塩化メチレン溶液の直線勾配で溶離)で精製して非ラセミ体(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート0.23g(0.54mmol、51%)を得た。LCMS: m/z実測値427.44 [M+H]+; キラルSFC: 12% + 78%、RT = それぞれ2.08分および6.97分、カラム: Chiralcel OJ-H(4.6x250mm、5μm)。
続いて主要鏡像異性体を分取SFC(Waters SFC Investigator)により単離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 35:65。カラム: Chiralcel OJ-H(30x250mm、5μm)、流量: 70g/分。(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(62)92mgを得た。LCMS: m/z実測値427.2 [M+H]+、RT = 6.01分(方法A); HPLC: RT = 7.12分(方法B); キラルSFC: RT = 6.93分、(カラム: Chiralcel OJ-H(4.6x250mm、5μm));
Figure 2021531320
。
実施例26
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (2-メチル-1-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(71)
Figure 2021531320
非ラセミ体4-アミノ-2-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXc、約3:1鏡像異性体混合物)および(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIa)から上記と同様にして(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (2-メチル-1-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(71)を合成した。LCMS: m/z実測値449.1 [M+H]+; キラルSFC: 25% + 75%、RT = それぞれ2.27分および4.41分(カラム: Chiralcel OJ-H(4.6x250mm、5μm))。
続いて主要鏡像異性体を分取SFC(Waters SFC Investigator)により単離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 15:85。カラム: Chiralcel OJ-H(30x250mm)、5μm、流量: 60g/分。(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (2-メチル-1-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(71)を得た。LCMS: m/z実測値449.1 [M+H]+、RT = 6.91分、(方法A); HPLC: RT = 7.52分(方法B); キラルSFC: RT = 4.41分、カラム: Chiralcel OJ-H(4.6x250mm、5μm));
Figure 2021531320
。
実施例27
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(64)
Figure 2021531320
非ラセミ体4-アミノ-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXd、約10:1鏡像異性体混合物)および(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIa)から上記と同様にして(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。LCMS: m/z実測値431.4 [M+H]+; キラルSFC: 90% + 10%、RT = それぞれ3.68分および5.56分、カラム: Chiralpak AD-H(4.6x250mm、5μm)。
続いて主要鏡像異性体を分取SFC(Waters SFC Investigator)により単離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 50:50。カラム: Chiralpak AD-H(30x250mm)、5μm、流量: 90g/分。(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(64)を得た。LCMS: m/z実測値431.50 [M+H]+、RT = 5.54分(方法A); HPLC: RT = 7.07分(方法B); キラルSFC: RT = 3.86分(カラム: Chiralcel OJ-H(4.6x250mm、5μm));
Figure 2021531320
。
実施例28
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(65)
Figure 2021531320
非ラセミ体4-アミノ-N-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXe、約1:7鏡像異性体混合物)および(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIa)から上記と同様にして(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。LCMS: m/z実測値413.4 [M+H]+; キラルSFC: 12% + 88%、RT = それぞれ2.07分および6.19分、カラム: Chiralcel OJ-H(4.6x250mm、5μm)。
続いて主要鏡像異性体を分取SFC(Waters SFC Investigator)により単離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 40:60。カラム: Chiralcel OJ-H(21x250mm)、5μm、流量: 90g/分。(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(65)を得た。LCMS: m/z実測値413.3 [M+H]+、RT = 5.70分(方法A); HPLC: RT = 6.77分(方法B); キラルSFC: RT = 6.19分、カラム: Chiralcel OJ-H(4.6x250mm、5μm);
Figure 2021531320
。
実施例29
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(66)
Figure 2021531320
非ラセミ体4-アミノ-N-(3-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXf、約1:7鏡像異性体混合物)および(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIa)から上記と同様にして(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。LCMS: m/z実測値413.4 [M+H]+; キラルSFC: 13% + 87%、RT = それぞれ2.10分および6.8分、カラム: Chiralcel OJ-H(4.6x250mm、5μm)。
続いて主要鏡像異性体を分取SFC(Waters SFC Investigator)により単離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 40:60。カラム: Chiralcel OJ-H(21x250mm)、5μm、流量: 90g/分。(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(66)を得た。LCMS: m/z実測値413.3 [M+H]+、RT = 5.39分(方法A); HPLC: RT = 6.77分(方法B); キラルSFC: RT = 6.91分、カラム: Chiralcel OJ-H(4.6x250mm、5μm);
Figure 2021531320
。
実施例30
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(69)
Figure 2021531320
非ラセミ体4-アミノ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXg、約1:10鏡像異性体混合物)および(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIa)から上記と同様にして(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。LCMS: m/z実測値413.4 [M+H]+; キラルSFC: 8% + 92%、RT = それぞれ2.34分および3.37分、カラム: Chiralcel OJ-H(4.6x250mm、5μm)。
続いて主要鏡像異性体を分取SFC(Waters SFC Investigator)により単離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 15:85。カラム: Chiralcel OJ-H(30x250mm)、5μm、流量: 90g/分。(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(69)を得た。LCMS: m/z実測値481.3 [M+H]+、RT = 7.65分(方法A); HPLC: RT = 6.77分(方法B); キラルSFC: RT = 3.21分、カラム: Chiralcel OJ-H (4.6x250mm、5μm));
Figure 2021531320
。
実施例31
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(70)
Figure 2021531320
非ラセミ体4-アミノ-N-(4-フルオロ-3-(ジフルオロメチル)フェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXh、約1:10鏡像異性体混合物)および(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIa)から上記と同様にして(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。
続いて主要鏡像異性体を分取SFC(Waters SFC Investigator)により単離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 15:85。カラム: Chiralcel OD-3(30x250mm)、5μm、流量: 90g/分。(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((4-フルオロ-3-(ジフルオロメチル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(70)を得た。LCMS: m/z実測値463.3 [M+H]+、RT =6.12分(方法A); HPLC: RT = 7.15分(方法B); キラルSFC: RT = 1.25分(カラム: Chiralcel OD-3(4.6x250mm、5μm));
Figure 2021531320
。
実施例32
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(67)
Figure 2021531320
非ラセミ体4-アミノ-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXi)および(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIa)から上記と同様にして(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。
続いて主要鏡像異性体を分取SFC(Waters SFC Investigator)により単離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 15:85。カラム: Chiralcel OD-3(30x250mm)、5μm、流量: 90g/分。(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(67)を得た。LCMS: m/z実測値438.3 [M+H]+、RT = 5.43分(方法A); HPLC: RT = 6.82分(方法B); キラルSFC: RT = 6.27分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x250mm、5μm);
Figure 2021531320
。
実施例33
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (2-メチル-1-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバモイル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(73)
Figure 2021531320
非ラセミ体4-アミノ-2-メチル-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXj、約9:1鏡像異性体混合物)および(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIa)から上記と同様にして(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (2-メチル-1-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバモイル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。LCMS: m/z実測値464.08 [M+H]+; キラルSFC: 92% + 8%、RT = それぞれ4.23分および5.67分、カラム: Chiralcel OD-H(4.6x250mm、5μm)。
続いて主要鏡像異性体を分取SFC(Waters SFC Investigator)により単離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 10:90。カラム: Chiralcel OD-H(21x250mm、5μm)、流量: 70g/分。((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (2-メチル-1-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバモイル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(73)を得た。LCMS: m/z実測値464.3 [M+H]+、RT = 6.44分(方法A); HPLC: RT = 6.76分(方法B); キラルSFC: RT = 4.52分、カラム: Chiralcel OD-H(4.6x250mm、5μm);
Figure 2021531320
。
実施例34
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((2-クロロピリジン-4-イル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(68)
Figure 2021531320
非ラセミ体4-アミノ-2-メチル-N-(2-クロロピリジン-4-イル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXk、約1:3鏡像異性体混合物)および(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIa)から上記と同様にして(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((2-クロロピリジン-4-イル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。LCMS: m/z実測値430.3/432.3 [M+H]+; キラルSFC: 25% + 75%、RT = それぞれ2.95分および5.91分、カラム: Chiralcel OJ-H(4.6x250mm、5μm)。
続いて主要鏡像異性体を分取SFC(Waters SFC Investigator)により単離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 25:75。カラム: Chiralcel OD-H(21x250mm、5μm)、流量: 60g/分。(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((2-クロロピリジン-4-イル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(68)を得た。LCMS: m/z実測値430.3/432.3 [M+H]+、RT = 6.08分(方法A); HPLC: RT = 6.31分(方法B); キラルSFC: RT = 5.86分(カラム: Chiralcel OJ-H(4.6x250mm、5μm));
Figure 2021531320
。
実施例35
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((2-(ジフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(81)
Figure 2021531320
非ラセミ体4-アミノ-N-(2-(ジフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXq、約1:15鏡像異性体混合物)および(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIa)から上記と同様にして(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((2-(ジフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。続いて主要鏡像異性体を分取SFC(Waters SFC Investigator)により単離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 25:75。カラム: Chiralcel OX-H(21x250mm)、5μm、流量: 60g/分。(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((2-(ジフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(81)を得た。LCMS: m/z実測値446.4 [M+H]+、RT = 5.91分(方法A); HPLC: RT = 6.31分(方法B); キラルSFC: RT = 14.79分、カラム: Chiralcel OX-H(4.6x250mm、5μm);
Figure 2021531320
。
実施例36
(5-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(138、139)

エチル 5-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート
Figure 2021531320
ブタ-2-イン酸エチル1.6g(14.28mmol、1.0当量)およびアジドトリメチルシラン5.8g(35.74mmol、7.0当量)のTHF 16mL溶液を収容する封管を100℃に30時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣を水40mLに懸濁させ、酢酸エチル3x40mLで抽出した。一緒にした有機抽出物を水30mL、ブライン40mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧除去した。残渣をMPLC(REVELERIS(登録商標)シリカカラム、0〜30%酢酸エチル石油エーテル溶液の直線勾配で溶離)で精製してエチル 5-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート0.5gを得た。LCMS: m/z実測値155.0 [M+H]+;
Figure 2021531320
。上記で詳述した反応を複数のバッチで行ったところ結果が一致した。
エチル 5-メチル-2-トリチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート
Figure 2021531320
エチル 5-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート1.9g(12.3mmol、1.0当量)のDMF 19mL溶液に0℃でトリエチルアミン5.2mL(36.77mmol、3.0当量)、続いて塩化トリチル3.4g(12.3mmol、1.0当量)を加えた。次に混合物を室温に昇温させ、20時間攪拌した。反応液を氷冷水50mLで希釈し、酢酸エチル3x80mLで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣を5:1 v/v n-ペンタン:ジエチルエーテル混合物20mLでトリチュレートしてエチル 5-メチル-2-トリチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート1.1gを得た。
Figure 2021531320
。上記で詳述した反応を複数のバッチで行ったところ結果が一致した。
(5-メチル-2-トリチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノール(XIIr)
Figure 2021531320
エチル 5-メチル-2-トリチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート1.1g(2.76mmol、1.0当量)の1:1 v/v THF:エタノール10mL溶液に窒素雰囲気下、0℃で塩化カルシウム0.62g(5.54mmol、2.0当量)を加えた後、水素化ホウ素ナトリウム0.53g(13.9mmol、4.0当量)を約5分かけて数回に分けて加えた。次に混合物を室温に昇温させ、3時間攪拌した。反応液を氷冷水40mLの添加により反応停止させ、酢酸エチル3x75mLで抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン80mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をMPLC(REVELERIS(登録商標)シリカカラム、10〜40%酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配で溶離)で精製して(5-メチル-2-トリチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノール(XIIr)0.4g(1.13mmol、41%)を得た。
Figure 2021531320
(5-メチル-2-トリチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIr)
Figure 2021531320
(5-メチル-2-トリチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノール(XIIr)0.4g(1.126mmol、1.0当量)のアセトニトリル4mL溶液に1,1'-カルボニルジイミダゾール0.28g(1.69mmol、1.5当量)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を氷冷水30mLに懸濁させ、酢酸エチル2x30mLで抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン30mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去して(5-メチル-2-トリチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIr)を得た。
(5-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(138、139)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa)および(5-メチル-2-トリチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIr)から上記と同様にして、続いて酸媒介性脱トリチル化を行って、(5-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。続いて鏡像異性体をSFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 30:70。カラム: Chiralpak AD-H(30x250mm、5μm)、流量: 70g/分。
(5-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(138) LCMS: m/z実測値447.1/449.0 [M+H]+、RT = 4.19分(方法A); HPLC: RT = 7.69分(方法B); キラルSFC: RT = 2.16分、カラム: Chiralpak AD-H(4.6x250mm、5μm);
Figure 2021531320
。
(5-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(139) LCMS: m/z実測値447.1/449.0 [M+H]+、RT = 4.19分(方法A); HPLC: RT = 7.68分(方法B); キラルSFC: RT = 5.67分、カラム: Chiralpak AD-H(4.6x250mm、5μm);
Figure 2021531320
。
実施例37
(5-エチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(140、141)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa)および(5-エチル-2-トリチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIs)から上記と同様にして、続いて酸媒介性脱トリチル化を行って、(5-エチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。続いて鏡像異性体をSFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 25:75。カラム: Chiralcel OJ-H(30x250mm、5μm)、流量 = 90g/分。
(5-エチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(140) LCMS: m/z実測値461.1/463.2 [M+H]+、RT = 4.44分(方法A); HPLC: RT = 7.94分(方法B); キラルSFC: RT = 1.36分、カラム: Chiralcel OJ-3(4.6x250mm、5μm);
Figure 2021531320
。
(5-エチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(141) LCMS: m/z実測値461.1/463.2 [M+H]+、RT = 4.44分(方法A); HPLC: RT = 7.94分(方法B); キラルSFC: RT = 2.97分、カラム: Chiralcel OJ-3(4.6x250mm、5μm);
Figure 2021531320
。
実施例38
(5-シクロプロピル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(146、147)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa)および(5-シクロプロピル-2-トリチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIt)から上記と同様にして、続いて酸媒介性脱トリチル化を行って、(5-シクロプロピル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。続いて鏡像異性体をSFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 25:75。カラム: Chiralcel OJ-H(30x250mm、5μm)、流量: 60g/分。
(5-エチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(146) LCMS: m/z実測値473.1/475.2 [M+H]+、RT = 4.62分(方法A); HPLC: RT = 8.07分(方法B); キラルSFC: RT = 1.83分、カラム: Chiralcel OJ-3(4.6x250mm、5μm);
Figure 2021531320
。
(5-エチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(147) LCMS: m/z実測値473.1/475.2 [M+H]+、RT = 4.63分(方法A); HPLC: RT = 8.07分(方法B); キラルSFC: RT = 3.86分、カラム: Chiralcel OJ-3(4.6x250mm、5μm);
Figure 2021531320
。
実施例39
(2H-テトラゾール-5-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(148、149、150)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa)および(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIu)から上記と同様にして、続いて酸媒介性脱トリチル化を行って、ラセミ体(2H-テトラゾール-5-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(148)を合成した。続いて鏡像異性体をSFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 15:85。カラム: Chiralpak IG(30x250mm)、5μm、流量: 60g/分。
(2H-テトラゾール-5-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(149) LCMS: m/z実測値434.1/436.1 [M+H]+; キラルSFC: RT = 2.04分、カラム: Chiralpak IG-3(4.6x250mm、5μm);
Figure 2021531320
。
(2H-テトラゾール-5-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(150) LCMS: m/z実測値434.1/436.1 [M+H]+; キラルSFC: RT = 2.65分、カラム: Chiralpak IG-3(4.6x250mm、5μm);
Figure 2021531320
。
実施例40
(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(144、145)

エチル 2-メチル-2H-テトラゾール-5-カルボキシレート(A)およびエチル 1-メチル-1H-テトラゾール-5-カルボキシレート(B)
Figure 2021531320
エチル 1H-テトラゾール-5-カルボキシレート4.0g(31.3mmol、1.0当量)の1:1 v/v アセトン:DMSO 20mL溶液にヨードメタン7mL(62.5mmol、2.0当量)を加え、混合物を60℃に16時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、氷冷水40mLで反応停止させ、酢酸エチル3x50mLで抽出した。一緒にした有機抽出物を水40mL、ブライン40mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去して約1:1比の異性体AおよびB 2.5gを得た。LCMS: m/z実測値157.1 [M+H]+、RT = 1.47分、1.55分。続いて異性体をSFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 10:90。カラム: Lux Amylose-02(30x250mm)、5μm、流量: 90g/分。エチル 2-メチル-2H-テトラゾール-5-カルボキシレート(A)0.7gおよびエチル 1-メチル-1H-テトラゾール-5-カルボキシレート(B)1.0gを得た。
エチル 2-メチル-2H-テトラゾール-5-カルボキシレート(A): LCMS: m/z実測値157.10 [M+H]+、RT = 1.54分;
Figure 2021531320
。
エチル 1-メチル-1H-テトラゾール-5-カルボキシレート(B): LCMS: m/z実測値157.03 [M+H]+、RT = 1.46分;
Figure 2021531320
。
(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)メタノール(XIIv)
Figure 2021531320
エチル 1-メチル-1H-テトラゾール-5-カルボキシレート(B)0.5g(3.2mmol、1.0当量)の1:1 v/vエタノール:THF溶液10mL中攪拌溶液に0℃で無水塩化カルシウム0.71g(6.4mmol、2.0当量)、続いて水素化ホウ素ナトリウム0.52g(13.6mmol、4.0当量)を加えた。混合物を室温に昇温させ、4時間攪拌した。反応液を氷冷水30mLの添加により反応停止させ、酢酸エチル3x30mLで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去して(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)メタノール(XIIv)20.2g(2.1mmol、65%)を得た。
Figure 2021531320
(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIv)
Figure 2021531320
(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)メタノール(XIIv)0.24g(2.10mmol、1.0当量)のアセトニトリル5mL溶液に1,1'-カルボニルジイミダゾール0.51g(3.15mmol、1.5当量)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。次に混合物を水10mLで希釈し、酢酸エチル3x40mLで抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン30mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去して(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート0.38gを得た。
(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(144、145)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa)、(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIv)から上記と同様にして(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。続いて鏡像異性体をSFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak AD-H(30x250mm、5μm)、流量: 70g/分。
(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(144) LCMS: m/z実測値448.1/450.2 [M+H]+、RT = 4.30分(方法A); HPLC RT = 7.97分(方法B); キラルSFC: RT = 3.04分、カラム: Chiralpak IG-3(4.6x250mm、5μm);
Figure 2021531320
。
(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(145) LCMS: m/z実測値448.1/450.2 [M+H]+、RT = 4.30分(方法A); HPLC RT = 7.94分(方法B); キラルSFC: RT = 5.67分、カラム: Chiralpak IG-3(4.6x250mm、5μm);
Figure 2021531320
。
実施例41
(2-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(142、143)

(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)メタノール
Figure 2021531320
エチル 2-メチル-2H-テトラゾール-5-カルボキシレート(A)から上記と同様にして(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)メタノール(XIIw)を合成した。
Figure 2021531320
(2-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(142、143)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa)、(2-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIw)から上記と同様にして(2-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。続いて鏡像異性体をSFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 35:65。カラム: Chiralpak OJ-H(30x250mm、5μm)、流量: 70g/分。
(2-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(142) LCMS: m/z実測値448.1/450.1 [M+H]+、RT = 4.48分(方法A); HPLC: RT = 8.16分(方法B); キラルSFC: RT = 2.33分、カラム: Chiralpak OJ-3(4.6x250mm、5μm);
Figure 2021531320
。
(2-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(143) LCMS: m/z実測値448.1/450.1 [M+H]+、RT = 4.48分(方法A); HPLC: RT = 8.14分(方法B); キラルSFC: RT = 7.30分、カラム: Chiralpak OJ-3(4.6x250mm、5μm);
Figure 2021531320
。
実施例42
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンカルボキサミド)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(23、24)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa)600mg(1.94mmol、1.0当量)のDMF 10mL溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.98mL(5.88mmol、3.0当量)、続いてHATU1.12g(2.92mmol、1.5当量)およびシクロプロパンカルボン酸0.20g(2.34mmol、1.2当量)を加え、混合物を60℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷冷水70mLで希釈した。得られた析出物を濾取し、水10mLおよびn-ペンタン20mLで洗浄した。続いて粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10〜30%酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配で溶離)で精製してN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンカルボキサミド)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(23、24)174mg(0.46mmol、24%)を白色固体として得た。続いて鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 30:70。カラム: Lux-Amylose-2(30x250mm、5μm)、流量: 60g/分。
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンカルボキサミド)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド - 鏡像異性体I(23) LCMS: m/z実測値376.1/378.1 [M+H]+、RT = 6.33分(方法A); キラルSFC: RT = 2.49分(カラム: Lux-amylose-2、250mm x 4.6mm、5μm);
Figure 2021531320
。
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンカルボキサミド)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド - 鏡像異性体II(24) LCMS: m/z実測値376.1/378.1 [M+H]+、RT = 6.33分(方法A); キラルSFC: RT = 3.63分(カラム: Lux-amylose-2、250mm x 4.6mm、5μm);
Figure 2021531320
。
実施例43
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンスルホンアミド)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(13、14)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXa)0.3g(0.97mmol、1.0当量)のTHF 6mL溶液に0℃でトリエチルアミン0.4mL(2.94mmol、3.0当量)、続いて塩化シクロプロパンスルホニル0.2g(1.47mmol、1.5当量)を加えた。混合物を室温に昇温させ、16時間攪拌した。混合物を水70mLで希釈し、酢酸エチル3x50mLで抽出した。一緒にした有機抽出物を水50mL、ブライン50mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20〜35%酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配で溶離)で精製してN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンスルホンアミド)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド0.27g(0.66mmol、66%)を得た。続いて鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak AD-H(30x250mm、5μm)、流量: 90g/分。
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンスルホンアミド)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド - 鏡像異性体I(13) LCMS: m/z実測値412.1/414.1 [M+H]+、RT = 4.45分(方法A); キラルSFC: RT = 3.05分、カラム: Chiralpak AD-H(250mm x 4.6mm、5μm);
Figure 2021531320
。
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンスルホンアミド)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド - 鏡像異性体II(14) LCMS: m/z実測値412.1/414.1 [M+H]+、RT = 4.45分(方法A); キラルSFC: RT = 4.07分、カラム: Chiralpak AD-H(250mm x 4.6mm、5μm);
Figure 2021531320
。
Figure 2021531320
さらに、本発明の化合物をスキーム4に概説される経路に従って合成することができる。VIを例えばN-クロロスクシンイミドまたはN-ブロモスクシンイミドでハロゲン化してXIV(R''' = Hal)を得る。XIVと例えばボロン酸またはトリフルオロホウ酸塩との遷移金属触媒カップリングを例えば通じてXIV(R''' = Hal)のさらなる官能化を行ってもよい。XIVのエステル加水分解によりXVを生じさせた後、カルボン酸官能化を行ってXVIを得て(あるいは、XIVをエステルの直接アミノ化を通じてXVIに直接変換してもよい)、次に還元的アミノ化を行ってXVIIIを得て、これをN-官能化することでXIXを得ることができる。
実施例44
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(51、52)

エチル 3-クロロ-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキシレート(XIVa):
Figure 2021531320
エチル 2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキシレート(VIa)2.5g(12.1mmol、1.0当量)の無水THF 25mL溶液にN-クロロスクシンイミド2.0g(15.7mmol、1.3当量)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。次に混合物を氷冷水100mLで希釈し、酢酸エチル2x100mLで抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン100mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10〜30%酢酸エチル石油エーテル溶液の直線勾配で溶離)で精製してエチル 3-クロロ-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキシレート(XIVa)2.5g(10.3mmol、85%)を得た。LCMS: m/z実測値242.0/244.1 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
3-クロロ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIa):
Figure 2021531320
エチル 3-クロロ-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキシレート(XIVa)1.0g(4.16mmol、1.0当量)の無水THF 10mL溶液に窒素雰囲気下、0℃で3-クロロ-4-フルオロアニリン0.9g(6.25mmol、1.5当量)、続いて1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドTHF溶液25mL(25.0mmol、6当量)を加えた。混合物を室温に昇温させ、2時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液50mLで反応停止させ、酢酸エチル3x50mLで抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン100mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、30〜80%酢酸エチル石油エーテル溶液の直線勾配で溶離)で精製して3-クロロ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIa)0.8g(2.35mmol、56%)を得た。LCMS: m/z実測値341.0/343.0 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
4-アミノ-3-クロロ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIIIa):

4-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-クロロ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIIa)
Figure 2021531320
3-クロロ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIa)0.6g(1.76mmol、1.0当量)のTHF 8mL溶液に室温で(±)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.43g(3.52mmol、2.0当量)、続いてチタンテトラエトキシド2.4g(10.58mmol、6.0当量)を加えた。反応容器を密封し、混合物を90℃で48時間加熱した。混合物を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム0.27g(7.10mmol、4.0当量)を加えた。次に混合物を0℃で4時間攪拌した。混合物を氷冷水100mLで希釈し、酢酸エチル3x100mLで抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン100mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20〜70%酢酸エチル石油エーテル溶液の直線勾配で溶離)で精製して4-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-クロロ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIIa)0.55g(1.23mmol、70%)を得た。LCMS: m/z実測値446.3/448.3 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
4-アミノ-3-クロロ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIIIa)
Figure 2021531320
4-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-クロロ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIIa)0.55g(1.23mmol、1.0当量)のメタノール5mL溶液に0℃で4M HCl 1,4-ジオキサン溶液1.8mLを加えた。得られた混合物を室温に昇温させ、2時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を水10mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液10mLに再溶解させ、20分間攪拌した。得られた析出物を濾取し、高真空乾燥させて4-アミノ-3-クロロ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIIa)0.35g(1.02mmol、58%)を得た。
Figure 2021531320
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(51、52):
Figure 2021531320
4-アミノ-3-クロロ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIIIa)0.35g(1.02mmol、1.0当量)の無水THF 6mL溶液に不活性雰囲気下、0℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.39g(3.06mmol、3.0当量)、続いて(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIa)0.30g(1.43mmol、1.5当量)を加えた。反応容器を密封し、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水100mLで希釈し、酢酸エチル3x100mLで抽出した。一緒にした有機抽出物を水80mL、ブライン60mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜5%メタノール塩化メチレン溶液の直線勾配で溶離)で精製してラセミ体(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート0.35g(0.72mmol、71%)を得た。続いて鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 35:65。カラム: Chiralpak IA(30x250mm)、5μm、流量: 100g/分。
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(51) LCMS: m/z実測値481.2/483.2 [M+H]+、RT = 6.15分(方法A); HPLC: RT = 7.69分(方法B); キラルSFC: RT = 7.51分(Chiralpak IA 4.6x250 mm);
Figure 2021531320
。
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(52) LCMS: m/z実測値481.2/483.2 [M+H]+、RT = 6.13分(方法A); HPLC: RT = 7.69分(方法B); キラルSFC: RT = 9.61分(Chiralpak IA 4.6x250 mm);
Figure 2021531320
。
実施例45
(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(103、104、105)
Figure 2021531320
4-アミノ-3-クロロ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIIIa)および(1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIn)から上記と同様にして、続いて酸媒介性脱トリチル化を行って、(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。続いて鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 20:80。カラム: Chiralcel OJ-H(30x250mm)、5μm、流量: 70g/分。
(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(104) LCMS: m/z実測値467.1/469.1 [M+H]+、RT = 7.81分(方法A); HPLC: RT = 7.64分(方法B); キラルSFC: RT: 1.82分、カラム: Chiralpak OJ-H(4.6x250mm、5μm)。
Figure 2021531320
。
(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(105) LCMS: m/z実測値467.1/469.1 [M+H]+、RT = 7.88分(方法A); HPLC: RT = 7.67分(方法B); キラルSFC: RT: 4.02分、カラム: Chiralpak OJ-H(4.6x250mm、5μm)。
Figure 2021531320
。
実施例46
(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(106、107)

プロパ-2-イン-1-イル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(XIXa)
Figure 2021531320
4-アミノ-3-クロロ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIIIa)およびプロパ-2-イン-1-イル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIh)から上記と同様にしてプロパ-2-イン-1-イル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(XIXa)を合成した。LCMS: m/z実測値424.03 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(106、107)
Figure 2021531320
プロパ-2-イン-1-イル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(XIXa)0.5g(1.18mmol、1.0当量)の4:1 v/v DMF:メタノール10mL溶液にヨウ化銅(I)22mg(0.12mmol、0.1当量)、続いてトリメチルシリルアジド1.36g(5.91mmol、10.0当量)を加え、混合物を90℃で5時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、水15mLで希釈し、得られた固体を濾取し、高真空乾燥させた。次に固体を10%メタノール塩化メチレン溶液80mLでトリチュレートし、濾過した。粗生成物を逆相分取HPLC(カラム: XBRIDGE C18(250x19)mm、5μm)で精製して(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート75mg(0.16mmol、収率14%)を得た。LCMS: m/z実測値467.2/469.2 [M+H]+。続いて鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 30:70。カラム: Chiralcel OJ-H(21x250mm)、5μm、流量: 70g/分。
(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(106) LCMS: m/z実測値467.2/469.2 [M+H]+、RT = 7.64分(方法A); キラル-SFC: RT = 1.57分(Chiralpak OJ-H(150mm x 4.6mm、3μm);
Figure 2021531320
。
(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(107) LCMS: m/z実測値467.2/469.2 [M+H]+、RT = 7.68分(方法A); キラル-SFC: RT = 4.62分(Chiralpak OJ-H(150mm x 4.6mm、3μm);
Figure 2021531320
。
実施例47
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-ブロモ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(47、48)

4-アミノ-3-ブロモ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIIIb):
Figure 2021531320
エチル 4-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XIa)0.5g(1.20mmol、1.0当量)のTHF 15mL溶液に不活性雰囲気下、0℃でN-ブロモスクシンイミド0.24g(1.33mmol、1.1当量)を加えた。混合物を室温に昇温させ、2時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を水10mLおよび飽和NaHCO3溶液10mLに溶解させ、室温で10分間攪拌した。析出物を濾取し、高真空乾燥させて4-アミノ-3-ブロモ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIIIb)250mg(0.63mmol、53%)を得た。
Figure 2021531320
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-ブロモ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(47、48):
Figure 2021531320
4-アミノ-3-ブロモ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIIIb)および(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレートから上記と同様にして(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-ブロモ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。続いて鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 20:80。カラム: Chiralcel OJ-H(21x250mm)、5μm、流量: 60g/分。
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-ブロモ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(47) LCMS: m/z実測値525.1/527.1/529.2 [M+H]+、RT = 5.41分、(方法A); HPLC: RT = 7.74分、(方法B); キラルSFC: RT = 2.38分(CHIRALCEL OJ-H(4.6x250mm)、5μm;
Figure 2021531320
。
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-ブロモ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(48) LCMS: m/z実測値525.1/527.1/529.2 [M+H]+、RT = 5.42分、(方法A); HPLC: RT = 7.74分、(方法A); キラルSFC: RT = 5.05分(CHIRALCEL OJ-H(4.6x250mm)、5μm;
Figure 2021531320
。
実施例48
(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-ブロモ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(124、125)
Figure 2021531320
4-アミノ-3-ブロモ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIIIb)および(1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIn)から上記と同様にして、続いて酸媒介性脱トリチル化を行って、((1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-ブロモ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。続いて鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 30:70。カラム: Chiralcel OJ-H(30x250mm)、5μm、流量: 70g/分。
((1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-ブロモ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(124) LCMS: m/z実測値511.1/513.2/515.2 [M+H]+、(方法A); キラルSFC: RT: 1.85分、カラム: Chiralpak OJ-H(4.6x250mm、5μm)。
Figure 2021531320
。
((1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-ブロモ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(125) LCMS: m/z実測値511.1/513.2/515.2 [M+H]+、(方法A); キラルSFC: RT: 6.10分、カラム: Chiralpak OJ-H(4.6x250mm、5μm)。
Figure 2021531320
実施例49
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジメチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(61、82、83)
Figure 2021531320
マイクロ波バイアル中のラセミ体(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-ブロモ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート120mg(0.22mmol、1.0当量)のトルエン2mL溶液をアルゴンガスで10分間脱気した。脱気溶液にメチルボロン酸68mg(1.14mmol、5.0当量)、続いてPd(OAc)2 3mg(0.011mmol、0.05当量)、Ruphos 0.6mg(0.022mmol、0.1当量)、および炭酸セシウム220mg(0.68mmol、3.0当量)を加えた。混合物をアルゴンでさらに5分間脱気した後、マイクロ波照射に供し、反応温度130℃を30分間維持した。混合物を室温に冷却し、水20mLで希釈し、酢酸エチル3x50mLで抽出した。一緒にした有機抽出物を水50mL、ブライン40mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣を半分取HPLCで精製してラセミ体(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジメチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(61)15mg(0.032mmol、14%)を得た。LCMS: m/z実測値461.1/463.1 [M+H]+、RT = 6.88分(方法A);
Figure 2021531320
。上記で詳述した合成手順を繰り返し、続いて鏡像異性体を分取SFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 25:75。カラム: Chiralpak AD(21x250mm、5μm)、流量: 60g/分。
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジメチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(82) LCMS: m/z実測値461.1/463.1 [M+H]+、RT = 6.85分(方法A); キラルSFC: RT = 3.05分(カラム: Chiralcel AD-3(4.6x250mm、5μm));
Figure 2021531320
。
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジメチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(83) LCMS: m/z実測値461.1/463.1 [M+H]+、RT = 6.85分(方法A); キラルSFC: RT = 4.86分(カラム: Chiralcel AD-3(4.6x250mm、5μm));
Figure 2021531320
。
実施例50
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-3-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(108、109)
Figure 2021531320
封管にラセミ体(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-ブロモ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(48、49)0.25g(0.47mmol、1.0当量)、ベンゼンボロン酸69mg(0.57mmol、1.2当量)、および1,4-ジオキサン2.5mLを加えた。混合物をアルゴンで5分間掃流し、炭酸セシウム0.46g(1.42mmol、3.0当量)、続いて水0.5mLを加えた。混合物をアルゴンでさらに5分間掃流し、酢酸パラジウム16mg(0.023mmol、5mol%)、続いてCataxium-A 16mg(0.047mmol、10mol%)を加えた。次に混合物を80℃に3時間加熱した。室温に冷却時に、混合物をCELITE(登録商標)を通じて濾過し、酢酸エチル20mLで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル50mLで希釈し、水30mL、ブライン30mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣を逆相分取HPLC(カラム: KROMOSIL C18(150x25)mm、7μm)で精製してラセミ体(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-3-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート0.24gを得た。続いて鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak IG(30x250mm、5μm)、流量: 100g/分。
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-3-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(108) LCMS: m/z実測値523.3/525.3 [M+H]+、RT = 8.03分(方法A); キラル-SFC: RT = 2.38分、Chiralpak IG-3(150mm x 4.6mm、3μm);
Figure 2021531320
。
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-3-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(109) LCMS: m/z実測値523.3/525.3 [M+H]+、RT = 8.03分(方法A); キラル-SFC: RT = 2.87分、Chiralpak IG-3(150mm x 4.6mm、3μm);
Figure 2021531320
。
実施例51
(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジメチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(130、131)

エチル 2,3-ジメチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキシレート(XIVc)
Figure 2021531320
エチル 3-ブロモ-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキシレート(XIVb)2.8g(9.8mmol、1.0当量)のトルエン10mLおよび水3mL溶液をアルゴンガスで10分間掃流することで脱気した。脱気溶液にメチルボロン酸2.9g(49.1mmol、5.0当量)、続いてPd(OAc)2 0.33g(0.49mmol、0.05当量)、Cataxium-A 0.35g(0.98mmol、0.1当量)、および炭酸セシウム9.5g(29.4mmol、3.0当量)を加えた。混合物をアルゴンでさらに5分間脱気した後、100℃で30分間処理した。混合物を室温に冷却し、CELITE(登録商標)を通じて濾過し、パッドを酢酸エチル10mLで洗浄した。濾液を水30mLで希釈し、酢酸エチル3x50mLで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。上記で詳述した反応を二つ組で行い、粗生成物を一緒にした後、残渣をMPLC(REVELERIS(登録商標)シリカカラム、20〜30%酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配で溶離)で精製してエチル 2,3-ジメチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキシレート(XIVc)2.5g(11.30mmol、57%)を褐色固体として得た。LCMS: m/z実測値222.2 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
2,3-ジメチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボン酸(XVc)
Figure 2021531320
エチル 2,3-ジメチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキシレート(XIVc)2.5g(11.30mmol、57%)の2:2:1 v/v/v THF:水:エタノール25mL溶液に水酸化リチウム一水和物4.7g(113.1mmol、10.0当量)を加え、混合物を60℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、3M HCl水溶液でpH約3に酸性化し、得られた析出物を濾取し、n-ペンタン30mLで洗浄し、高真空乾燥させて2,3-ジメチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボン酸(XVc)2.4gを得た。LCMS: m/z実測値194.1 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2,3-ジメチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIc)
Figure 2021531320
2,3-ジメチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボン酸(XVc)2.4gのDMF 12mL溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン6.6mL(37.4mmol、3.0当量)、続いて1-ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート(HATU)7.1g(18.6mmol、1.5当量)および4-フルオロ-3-クロロアニリン2.24g(15.5mmol、1.25当量)を加え、混合物を100℃に16時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、氷冷水200mLで希釈した。析出固体を濾取し、減圧乾燥させ、1:1 v/v n-ペンタン:ジエチルエーテル30mLで洗浄してN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2,3-ジメチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIc)2.0g(6.25mmol)を得た。LCMS: m/z実測値321.1 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジメチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド
Figure 2021531320
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2,3-ジメチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIc)2.0g(6.25mmol、1.0当量)のエタノール20mL溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩1.7g(25.0mmol、4.0当量)、続いて炭酸カリウム5.2g(37.5mmol、6.0当量)を加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷冷水100mLで希釈した。得られた析出物を濾取し、n-ペンタン20mLで洗浄し、高真空乾燥させてN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジメチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド1.7g(5.07mmol、81%)を得た。LCMS: m/z実測値336.1/338.1 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2,3-ジメチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIIIc)
Figure 2021531320
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジメチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド0.85g(2.53mmol、1.0当量)の1:1 v/v THF:メタノール60mL溶液にラネーニッケル1.7g(水中50%スラリー)および25%水酸化アンモニウム溶液30mLを加えた。得られた混合物を300psi水素下、室温で16時間攪拌した。次に混合物をCELITE(登録商標)を通じて濾過し、パッドをメタノール20mLで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。上記で詳述した反応を二つ組で行い、粗生成物を一緒にした後、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、2〜10%メタノール塩化メチレン溶液の直線勾配で溶離)で精製して4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2,3-ジメチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIIIc)1.0g(3.10mmol、61%)を得た。
Figure 2021531320
(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジメチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(130、131)
Figure 2021531320
4-アミノ-3-クロロ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIIIc)および(1-トリチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIo)から上記と同様にして、続いて酸媒介性脱トリチル化を行って、(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジメチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。続いて鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 35:65、カラム: Chiralcel OJ-H(30x250mm、5μm)、流量: 70g/分。
(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジメチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(130) LCMS: m/z実測値447.1/449.1 [M+H]+、RT = 6.97分(方法A); HPLC: RT = 8.15分(方法B); キラルSFC: RT: 2.81分、カラムChiralpak OJ-H(4.6x250mm、5μm)。
Figure 2021531320
。
(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジメチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(131) LCMS: m/z実測値447.1/449.1 [M+H]+、RT = 6.97分(方法A); HPLC: RT = 8.14分(方法B); キラルSFC: RT = 5.35分、カラム: Chiralpak OJ-H(4.6x250mm、5μm)。
Figure 2021531320
実施例52
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-3-シクロプロピル-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(90、91)

エチル 3-シクロプロピル-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキシレート(XIVd)
Figure 2021531320
封管中でエチル 3-ブロモ-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキシレート(XIVb)1.0g(3.5mmol、1.0当量)の5:1 v/v トルエン:水12mL溶液をアルゴンガスで10分間脱気した。この脱気溶液にシクロプロピルボロン酸0.91g(10.5mmol、3.0当量)、続いてPd(OAc)2 0.12g(0.18mmol、0.05当量)、Ruphos 0.16g(0.35mmol、0.1当量)、および炭酸セシウム3.4g(10.5mmol、3.0当量)を加え、脱気をさらに5分間続けた。容器を密封し、混合物を110℃で16時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水50mLで希釈した後、酢酸エチル3x50mLで抽出した。一緒にした有機抽出物を水50mL、ブライン50mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10〜30%酢酸エチル/ヘキサンの直線勾配で溶離)で精製してエチル 3-シクロプロピル-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキシレート(XIVd)0.60g(2.42mmol、69%)を得た。LCMS: m/z実測値248.2 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-シクロプロピル-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVId)
Figure 2021531320
エチル 3-シクロプロピル-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキシレート(XIVd)0.6g(2.42mmol、1.0当量)のTHF 6mL溶液に0℃で3-クロロ-4-フルオロアニリン0.53g(3.69mmol、1.5当量)、続いて1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドTHF溶液14.5mL(14.5mmol、6当量)を加えた。反応混合物を室温に昇温させ、3時間攪拌した。次に混合物を飽和塩化アンモニウム溶液50mLで反応停止させ、酢酸エチル3x50mLで抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン100mL(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、30〜80%酢酸エチル石油エーテル溶液の直線勾配で溶離)で精製してN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-シクロプロピル-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVId)0.65g(1.87mmol、77%)を得た。LCMS: m/z実測値347.31 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-シクロプロピル-4-(ヒドロキシイミノ)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVId)
Figure 2021531320
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-シクロプロピル-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVId)1.1g(3.18mmol、1.0当量)のエタノール11mLおよび水1.1mL溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩0.88g(12.71mmol、4.0当量)、続いて酢酸ナトリウム1.5g(19.1mmol、6.0当量)を加え、混合物を90℃で16時間加熱した。反応液を氷冷水50mLで反応停止させ、酢酸エチル3x100mLで抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン100mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートしてN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-シクロプロピル-4-(ヒドロキシイミノ)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド0.75g(2.07mmol、56%)を得た。LCMS: m/z実測値362.3/364.3 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-シクロプロピル-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIIId)
Figure 2021531320
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-シクロプロピル-4-(ヒドロキシイミノ)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド0.25g(0.69mmol、1.0当量)のTHF 6mLおよびメタノール6mLの溶液にラネーニッケル(水中50%スラリー)250mgおよび水酸化アンモニウム3mLを加え、得られた混合物を250psi水素下、室温で16時間攪拌した。混合物をCELITE(登録商標)を通じて濾過し、パッドをメタノール10mLで洗浄した。次に濾液を減圧濃縮して4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-シクロプロピル-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIIId)170mgを得た。
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-3-シクロプロピル-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(90、91)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-シクロプロピル-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIIId)および(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIa)から上記と同様にして(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-3-シクロプロピル-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。続いて鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 45:55。カラム: Chiralpak IC(21x250mm)、5μm、流量: 100g/分。
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-3-シクロプロピル-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(90) LCMS: m/z実測値487.3/489.4 [M+H]+、RT = 7.27分(方法A); HPLC: RT = 7.92分(方法B); キラルSFC: RT = 6.56分、カラムChiralpak IC(150mm x 4.6mm、5μm);
Figure 2021531320
。
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-3-シクロプロピル-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(91) LCMS: m/z実測値487.3/489.3 [M+H]+、RT = 7.23分(方法A); HPLC: RT = 7.93分(方法B); キラル-SFC: RT = 10.22分、カラムChiralpak IC(150mm x 4.6mm、5μm);
Figure 2021531320
。
実施例53
(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-3-シクロプロピル-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(98、99)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-シクロプロピル-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIIId)および(1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIn)から上記と同様にして、続いて酸媒介性脱トリチル化を行って、(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-3-シクロプロピル-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。鏡像異性体をSFCにより単離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 50:50。カラム: Chiralpak AD(30x250mm)、5μm、流量: 100g/分。
(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-3-シクロプロピル-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(98) LCMS: m/z実測値473.3/475.3 [M+H]+、RT = 7.42分; (方法A); HPLC: RT = 7.64分(方法B); キラルSFC: RT = 1.60分、カラム: Chiralpak AD-3(4.6x250mm、5μm)。
Figure 2021531320
。
(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-3-シクロプロピル-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(99) LCMS: m/z実測値473.5/475.5 [M+H]+、RT = 7.42分; (方法A); HPLC: RT = 7.64分(方法B); キラルSFC: RT = 2.27分、カラム: Chiralpak AD-3(4.6x250mm、5μm)。
Figure 2021531320
。
実施例54
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-3-シクロブチル-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(96、97)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-シクロブチル-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIIIe)および(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIa)から上記と同様にして(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-3-シクロブチル-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。続いて鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 10:90、カラム: Chiralpak IA(21x250mm)、5μm、流量: 100g/分。
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-3-シクロブチル-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(96) LCMS: m/z実測値501.3/503.3 [M+H]+、RT = 7.62分(方法A); HPLC: RT = 8.32分(方法B); キラルSFC: RT = 3.67分; Chiralpak IA(150mm x 4.6mm、5μm);
Figure 2021531320
。
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-3-シクロブチル-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(97) LCMS: m/z実測値501.3/503.4 [M+H]+、RT = 7.63分(方法A); HPLC: RT = 8.33分(方法B); キラルSFC: RT = 5.21分; Chiralpak IA(150mm x 4.6mm、5μm);
Figure 2021531320
。
実施例55
1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(122、123)

エチル 2-メチル-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキシレート(XIVf)
Figure 2021531320
封管中のエチル 3-ブロモ-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキシレート(XIVb)2.0g(7.0mmol、1.0当量)のDMF 25mL溶液にメチル 2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセテート5.3mL(42.1mmol、6.0当量)、続いてヨウ化銅(I)5.4g(28.1mmol、4.0当量)を加えた。容器を密封し、混合物を100℃に16時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、氷冷水50mLで反応停止させ、酢酸エチル100mLで希釈した。得られた溶液を濾過し、濾液を水50mLで洗浄した。水相を酢酸エチル2x50mLで抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をn-ペンタン2x40mLでのトリチュレーションにより精製してエチル 2-メチル-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキシレート(XIVf)1.3g(4.72mmol、67%)を得た。LCMS: m/z実測値276.2 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
2-メチル-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボン酸(XVf)
Figure 2021531320
エチル 2-メチル-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキシレート(XIVf)1.3g(4.7mmol、1.0当量)の1:1 v/v THF:水50mL溶液に水酸化リチウム一水和物1.8g(42.8mmol、9.1当量)を加え、混合物を室温で48時間攪拌した。次に混合物を3M塩酸水溶液を使用してpH約3に酸性化し、酢酸エチル3x30mLで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をn-ペンタン30mLでトリチュレートし、濾過し、高真空乾燥させて2-メチル-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボン酸(XVf)1.0g(4.0mmol、85%)を得た。LCMS: m/z実測値248.1 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIf)
Figure 2021531320
2-メチル-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボン酸(XVf)1.0g(4.0mmol、1.0当量)のDMF 10mL溶液に窒素雰囲気下、0℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.6g(12.2mmol、3.0当量)、続いて1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート2.3g(6.1mmol、1.5当量)および4-フルオロ-3-クロロアニリン0.74g(5.06mmol、1.25当量)を加えた。混合物を室温に昇温させた後、80℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷冷水100mLで希釈した。得られた固体を濾取し、減圧乾燥させ、1:1 v/v n-ペンタン:ジエチルエーテル30mLで洗浄してN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XIVf)1.2g(3.2mmol、79%)を得た。LCMS: m/z実測値375.1 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(ヒドロキシイミノ)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド
Figure 2021531320
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XIVf)1.2g(3.3mmol、1.0当量)のエタノール40mL溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩0.89g(12.9mmol、4.0当量)、続いて炭酸カリウム2.6g(19.0mmol、6当量)を加え、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷冷水80mLで反応停止させた。得られた固体を濾取し、n-ペンタン20mLで洗浄し、高真空乾燥させてN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(ヒドロキシイミノ)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド1.1g(2.87mmol、88%)を得た。LCMS: m/z実測値390.2/392.2 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIIIf)
Figure 2021531320
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(ヒドロキシイミノ)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド0.75g(1.92mmol、1.0当量)のTHF 22mLおよびメタノール22mLの溶液にラネーニッケル(水中50%懸濁液)750mg、続いて25%水酸化アンモニウム溶液22mLを加え、得られた混合物を250psi水素下、室温で48時間攪拌した。混合物をCELITE(登録商標)を通じて濾過し、パッドをメタノール10mLで洗浄した。残渣を逆相HPLCで精製して4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIIIf)170mg(0.45mmol、23%)を得た。LCMS: m/z実測値376.1/378.1 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(122、123)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIIIf)および(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIa)から上記と同様にして1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。続いて鏡像異性体をSFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 10:90。カラム: Chiralcel OD-H(21x250mm、5μm)、流量: 70g/分。
1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(122) LCMS: m/z実測値515.3/511.3 [M+H]+; キラルSFC: RT = 2.32分、Chiralcel OD-H(150mm x 4.6mm、5μm);
Figure 2021531320
。
1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(123) LCMS: m/z実測値515.3/511.3 [M+H]+; キラル-SFC: RT = 3.27分、Chiralcel OD-H(150mm x 4.6mm、5μm);
Figure 2021531320
。
実施例56
(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(126、127)
Figure 2021531320
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(ヒドロキシイミノ)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIIIf)および(1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIn)から上記と同様にして、続いて酸媒介性脱トリチル化を行って、(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。鏡像異性体をSFCにより単離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 15:85。カラム: Chiralpak IG(30x250mm、5μm)、流量: 60g/分。
(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(126) LCMS: m/z実測値501.3/503.3 [M+H]+、RT = 7.13分(方法A); HPLC: RT = 7.84分(方法B); キラルSFC: RT = 2.51分、カラム: Chiralpak IG-3(4.6x250mm、5μm)。
Figure 2021531320
。
(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(127) LCMS: m/z実測値501.3/503.3 [M+H]+、RT = 7.13分(方法A); HPLC: RT = 7.84分(方法B); キラルSFC: RT = 3.45分、カラム: Chiralpak IG-3(4.6x250mm、5μm)。
Figure 2021531320
。
実施例57
(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(132、133)
Figure 2021531320
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(ヒドロキシイミノ)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XVIIIf)および(2-トリチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIo)から上記と同様にして、続いて酸媒介性脱トリチル化を行って、(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。鏡像異性体をSFCにより単離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 30:70。カラム: Chiralcel OJ-H(30x250mm)、5μm、流量: 90g/分。
(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(131) LCMS: m/z実測値501.3/503.3 [M+H]+、RT = 4.71分(方法A); HPLC: RT = 8.25分(方法B); キラルSFC: RT = 1.79分、カラム: Chiralcel OJ-H(4.6x250mm、5μm);
Figure 2021531320
。
(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(132) LCMS: m/z実測値501.3/503.3 [M+H]+、RT = 4.71分(方法A); HPLC: RT = 8.25分(方法B); キラルSFC: RT = 4.57分、カラム: Chiralcel OJ-H(4.6x250mm、5μm);
Figure 2021531320
。
実施例58
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-エチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(19、20)

1-ブロモ-2-エチル-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4(2H)-オン(Vb):
Figure 2021531320
1-ブロモ-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4(2H)-オン(IVa)5.0g(25.1mmol、1.0当量)のTHF 50mL溶液に0℃で炭酸セシウム24.4g(75.3mmol、3.0当量)およびヨウ化エチル7.79g(50.3mmol、2.0当量)を加えた。混合物を室温に昇温させ、16時間攪拌した。次に混合物を水150mLで希釈し、酢酸エチル3x100mLで抽出した。一緒にした有機抽出物を水100mL、ブライン100mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧除去した。上記のように反応を2x5.0gバッチに対して行った。2つのバッチからの一緒にした粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜20%酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配で溶離)で精製して1-ブロモ-2-エチル-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4(2H)-オン(Vb)8.5g(37.3mmol、74%)を白色固体として得た。LCMS: m/z実測値228.3/230.3 [M+H]+、RT = 1.94分;
Figure 2021531320
。
エチル 2-エチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキシレート(VIb)
Figure 2021531320
1-ブロモ-2-エチル-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4(2H)-オン(Vb)から上記およびスキーム1での詳述と同様にしてエチル 2-エチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキシレート(VIb)を合成した。LCMS: m/z実測値222.4 [M+H]+、RT = 1.94分;
Figure 2021531320
。
2-エチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボン酸(VIIb):
Figure 2021531320
エチル 2-エチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキシレート(VIb)から上記およびスキーム1での詳述と同様にして2-エチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボン酸(VIIb)を合成した。LCMS: m/z実測値194.04 [M+H]+、RT = 1.53分。
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-エチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(VIIIc):
Figure 2021531320
2-エチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボン酸(VIIb)から上記およびスキーム1での詳述と同様にしてN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-エチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(VIIIc)を合成した。LCMS: m/z実測値321.4/323.4 [M+H]+、RT = 2.13分;
Figure 2021531320
。
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-エチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXm):
Figure 2021531320
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-エチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(VIIIc)および酢酸アンモニウムから上記と同様にして4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-エチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXm)を合成した。LCMS: m/z実測値322.1/324.1 [M+H]+、RT = 1.76分。
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-エチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(19、20):
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-エチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXm)および(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIa)から上記と同様にして(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-エチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。続いて鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 40:60。カラム: Chiralcel OJ-H(30x250mm、5μm)、流量: 60g/分。
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-エチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(19) LCMS: m/z実測値461.2/463.2 [M+H]+、RT = 4.28分(方法A); キラルSFC: RT = 2.71分、カラム: Chiralcel OJ-H(250mm x 4.6mm、5μm);
Figure 2021531320
。
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-エチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(20) LCMS: m/z実測値461.2/463.2 [M+H]+、RT = 4.27分(方法A); キラルSFC: RT = 5.13分、カラム: Chiralcel OJ-H(250mm x 4.6mm、5μm);
Figure 2021531320
。
実施例59
(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-エチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(27、28)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-エチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXm)および(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIc)から上記と同様にして(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-エチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。続いて鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 40:60。カラム: Chiralcel OJ-H(30x250mm)、5μm、流量: 60g/分。
(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-エチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(27) LCMS: m/z実測値460.2/462.2 [M+H]+、RT = 4.76分(方法A); キラルSFC: RT = 2.70分(Chiralcel OJ-H(250mm X 4.6mm、5μm);
Figure 2021531320
。
(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-エチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(28) LCMS: m/z実測値460.2/462.2 [M+H]+、RT = 4.76分(方法A); キラルSFC: RT = 6.48分(Chiralcel OJ-H(250mm X 4.6mm、5μm);
Figure 2021531320
。
実施例60
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンスルホンアミド)-2-エチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(12、15、16)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-エチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXm)および塩化シクロプロパンスルホニルから上記と同様にしてN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンスルホンアミド)-2-エチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(12)を合成した。続いて鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 30:70。カラム: Chiralcel OJ-H(30x250mm)、5μm、流量: 90g/分。
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンスルホンアミド)-2-エチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド - 鏡像異性体I(15) LCMS: m/z実測値426.2/428.2 [M+H]+、RT = 4.85分(方法A); キラルSFC: RT = 3.66分(Chiralcel OJ-H(250mm x 4.6mm、5μm);
Figure 2021531320
;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンスルホンアミド)-2-エチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド - 鏡像異性体II(16) LCMS: m/z実測値426.2/428.2 [M+H]+、RT = 4.85分(方法A); キラルSFC: RT = 4.97分(Chiralcel OJ-H(250mm x 4.6mm、5μm);
Figure 2021531320
。
実施例61
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンカルボキサミド)-2-エチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(17、18)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-エチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXm)およびシクロプロパンカルボン酸から上記と同様にしてN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンカルボキサミド)-2-エチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミドを合成した。続いて鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 15:85。カラム: Chiralcel OJ-H(30x250mm)、5μm、流量: 90g/分。
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンカルボキサミド)-2-エチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド - 鏡像異性体I(17) LCMS: m/z実測値390.2/392.3 [M+H]+、RT = 4.62分(方法A); キラルSFC: RT = 2.58分(Chiralcel OJ-H(250mm X 4.6mm、5μm);
Figure 2021531320
。
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンカルボキサミド)-2-エチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド - 鏡像異性体II(18) LCMS: m/z実測値390.2/392.3 [M+H]+、RT = 4.62分(方法A); キラルSFC: RT = 3.79分(Chiralcel OJ-H(250mm X 4.6mm、5μm);
Figure 2021531320
。
実施例62
メチル 1-(3-クロロ-4-フルオロフェニルカルバモイル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イルカルバメート(9)

1-ブロモ-2-トシル-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4(2H)-オン(Vc):
Figure 2021531320
1-ブロモ-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4(2H)-オン(IVa)3.0g(15.0mmol、1.0当量)の無水塩化メチレン30mL溶液に0℃で水酸化ナトリウム1.2g(30.0mmol、2.0当量)、続いてp-トルエンスルホニルクロリド3.1g(16.5mmol、1.1当量)を加えた。混合物を室温に昇温させ、2時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を水100mLで希釈し、塩化メチレン2x250mLで抽出した。一緒にした有機抽出物を水100mL、ブライン100mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜30%酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配で溶離)で精製して1-ブロモ-2-トシル-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4(2H)-オン(Vc)3.0g(8.4mmol、56%)を得た。LCMS: m/z実測値354.2/356.2 [M+H];
Figure 2021531320
。
エチル 4-オキソ-2-トシル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキシレート(VIc):
Figure 2021531320
鋼製耐圧容器中の1-ブロモ-2-トシル-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4(2H)-オン(Vc)3.0g(8.4mmol、1.0当量)のエタノール30mL溶液にトリエチルアミン2.5g(25mmol、3.0当量)を加えた。混合物をアルゴンガスで10分間脱気し、Pd(Cl)2dppf 1.2g(1.6mmol、0.2当量)を加えた。混合物をアルゴンガスでさらに10分間脱気し、次に混合物を150psi一酸化炭素ガス下、90℃で16時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、揮発物を減圧除去した。残渣を水50mLに懸濁させ、酢酸エチル2x250mLで抽出した。一緒にした有機抽出物を水100mL、ブライン100mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配で溶離)で精製してエチル 4-オキソ-2-トシル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキシレート(VIc)2.0g(5.7mmol、68%)を得た。LCMS: m/z実測値348.2 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-オキソ-2-トシル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(VIIId):
Figure 2021531320
エチル 4-オキソ-2-トシル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキシレート(VIc)1.0g(2.89mmol、1.0当量)のトルエン10mL溶液に3-クロロ-4-フルオロアニリン0.63g(4.3mmol、1.5当量)、続いて2Mトリメチルアルミニウムトルエン溶液3.6mL(7.2mmol、2.5当量)を加え、混合物を110℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、冷水50mLで反応停止させ、酢酸エチル2x100mLで抽出した。一緒にした有機抽出物を水50mL、ブライン50mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣を半分取HPLCで精製してN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-オキソ-2-トシル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(VIIId)0.30g(24%、0.66mmol)を得た。LCMS: m/z実測値448.1/450.1 [M+H]+、RT = 2.29分。
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-トシル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXn):
Figure 2021531320
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-オキソ-2-トシル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(VIIId)0.1g(0.22mmol、1.0当量)のエタノール10mL溶液に酢酸アンモニウム0.29g(4.4mmol、20.0当量)、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.34g(0.44mmol、2.0当量)を加えた。次に混合物を90℃に16時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を水20mLに再懸濁させ、酢酸エチル2x50mLで抽出した。一緒にした有機抽出物を水50mL、ブライン50mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧除去して4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-トシル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXn)0.1g(0.22mmol)を得た。
メチル 1-(3-クロロ-4-フルオロフェニルカルバモイル)-2-トシル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イルカルバメート(Xc):
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-トシル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXn)およびクロロギ酸メチルから上記と同様にしてメチル 1-(3-クロロ-4-フルオロフェニルカルバモイル)-2-トシル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イルカルバメート(Xc)を合成した。
メチル 1-(3-クロロ-4-フルオロフェニルカルバモイル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イルカルバメート(9):
Figure 2021531320
メチル 1-(3-クロロ-4-フルオロフェニルカルバモイル)-2-トシル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イルカルバメート(Xc)0.09g(0.17mmol、1.0当量)のメタノール10mL溶液にマグネシウム金属0.04g(1.7mmol、10.0当量)を加えた。混合物をアルゴンガスで15分間脱気した後、50℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、CELITE(登録商標)を通じて濾過した。パッドをメタノール20mLで洗浄し、溶媒を減圧除去した。残渣を半分取HPLCで精製してメチル 1-(3-クロロ-4-フルオロフェニルカルバモイル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イルカルバメート(9)を得た。
Figure 2021531320
実施例63
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(3-メチルウレイド)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(8、10、11)

N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(3-メチルウレイド)-2-トシル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(Xd):
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-トシル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXn)およびN-メチルカルバモイルクロリドから上記と同様にしてN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(3-メチルウレイド)-2-トシル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(Xd)を合成した。
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(3-メチルウレイド)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(8、10、11):
Figure 2021531320
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(3-メチルウレイド)-2-トシル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(Xd)0.15g(0.30mmol、1.0当量)のメタノール10mL溶液にマグネシウム金属0.07g(2.97mmol、10当量)を加えた。混合物をアルゴンガスで15分間脱気した後、50℃に16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、CELITE(登録商標)を通じて濾過した。パッドをメタノール20mLで洗浄し、溶媒を減圧除去した。続いて残渣を半分取HPLCで精製してラセミ体N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(3-メチルウレイド)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(8)を得た。LCMS: m/z実測値351.2/353.2 [M+H]+、RT = 5.84分(方法A); HPLC: RT = 5.84分(方法B);
Figure 2021531320
。
続いて鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 15:85。カラム: Chiralcel OJ-H(30x250mm、5μm)、流量: 90g/分。
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(3-メチルウレイド)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド - 鏡像異性体I(10) LCMS: m/z実測値351.2/353.2 [M+H]+、RT = 5.84分(方法A); キラルSFC: RT = 2.25分、Chiralcel OJ-H(250mm x 4.6mm、5μm); HPLC: RT = 5.84分(方法B);
Figure 2021531320
。
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(3-メチルウレイド)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド - 鏡像異性体II(11) LCMS: m/z実測値351.2/353.2 [M+H]+、RT = 5.84分(方法A); キラルSFC: RT = 3.30分、Chiralcel OJ-H(250mm x 4.6mm、5μm); HPLC: RT = 5.84分(方法B);
Figure 2021531320
。
実施例64
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(45、VIIId)

2,5,6,7-テトラヒドロ-4H-イソインドール-4-オン(IIIb):
Figure 2021531320
60%水素化ナトリウムミネラルオイル分散液3.4g(85.0mmol、1.6当量)の3:1(v/v)ジエチルエーテル:DMSO 80mL中攪拌懸濁液にシクロヘキサ-2-エン-1-オン5.0g(52.2mmol、1.0当量)およびp-トリルスルホニルメチルイソシアニド11.5g(59.0mmol、1.1当量)の3:1(v/v)ジエチルエーテル:DMSO 80mL溶液を約20分かけて加えた。次に混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20〜35%酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配で溶離)で精製して2,5,6,7-テトラヒドロ-4H-イソインドール-4-オン(IIIb)2.6g(19.25mmol、23%)を得た。
Figure 2021531320
1-ブロモ-2,5,6,7-テトラヒドロ-4H-イソインドール-4-オン(IVb):
Figure 2021531320
2,5,6,7-テトラヒドロ-4H-イソインドール-4-オン(IIIb)2.0g(14.8mmol、1.0当量)の無水THF 60mL溶液に窒素雰囲気下、-78℃でN-ブロモスクシンイミド2.64g(14.8mmol、1.0当量)のTHF 60ml溶液を約30分かけて加えた。混合物を-78℃でさらに2時間攪拌した後、氷冷水50mLで反応停止させた。次に混合物を酢酸エチル3x50mLで抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20%酢酸エチル塩化メチレン溶液の直線勾配で溶離)で精製して1-ブロモ-2,5,6,7-テトラヒドロ-4H-イソインドール-4-オン(IVb)1.8g(8.4mmol、56%)を得た。
Figure 2021531320
。上記反応を複数のバッチにおいて行ったところ結果が同等であった。
1-ブロモ-2-メチル-2,5,6,7-テトラヒドロ-4H-イソインドール-4-オン(Vd):
Figure 2021531320
1-ブロモ-2,5,6,7-テトラヒドロ-4H-イソインドール-4-オン(IVb)8.0g(37.7mmol、1.0当量)のTHF 80mL溶液に窒素雰囲気下、0℃で炭酸セシウム24.5g(75.47mmol、2.0当量)、続いてヨードメタン8.0g(56.6mmol、1.5当量)を加えた。混合物を室温に昇温させ、16時間攪拌した。混合物を氷冷水100mLに注ぎ、酢酸エチル3x100mLで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、25%酢酸エチル/石油エーテルで溶離)で精製して1-ブロモ-2-メチル-2,5,6,7-テトラヒドロ-4H-イソインドール-4-オン(Vd)7.0g(30.7mmol、81%)を得た。LCMS: m/z実測値228.3/230.3 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
エチル 2-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキシレート(VId):
Figure 2021531320
鋼製耐圧容器中の1-ブロモ-2-メチル-2,5,6,7-テトラヒドロ-4H-イソインドール-4-オン(Vd)1.0g(4.38mmol、1.0当量)のエタノール10mL溶液をアルゴンで10分間脱気し、トリエチルアミン1.8mL(13.14mmol、3.0当量)を加えた。脱気をさらに5分間続け、酢酸パラジウム(II)0.1g(0.44mmol、0.1当量)1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン0.27g(0.657mmol、0.15当量)を加えた。混合物をアルゴンでさらに10分間脱気した後、200psi一酸化炭素下、110℃で16時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、CELITE(登録商標)を通じて濾過した。パッドをエタノール20mLで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、25〜30%酢酸エチル石油エーテル溶液の直線勾配で溶離)で精製してエチル 2-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキシレート(VId)0.7g(3.17mmol、72%)を得た。LCMS: m/z実測値222.3 [M+H]+;
Figure 2021531320
。上記反応を複数のバッチにおいて行ったところ結果が同等であった。
2-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボン酸(VIId):
Figure 2021531320
エチル 2-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキシレート(VId)8.0g(36.2mmol、1.0当量)の2:2:1(v/v/v)THF:エタノール:水50mL溶液に水酸化リチウム一水和物15.0g(36.2mmol、10.0当量)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を水50mLに再懸濁させ、酢酸エチル30mLで洗浄した。水相を3M HCl水溶液20mLで酸性化し、得られた析出物を濾取した。固体をジエチルエーテル30mLで洗浄し、高真空乾燥させて2-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボン酸(VIId)5.5g(28.5mmol、78%)を得た。LCMS: m/z実測値194.25 [M+H]+。
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(45、VIIIe):
Figure 2021531320
2-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボン酸(VIId)2.0g(10.4mmol、1.0当量)のDMF 30mL溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン4.03g(31.1mmol、3.0当量)、続いてHATU 5.9g(15.5mmol、1.5当量)を加えた。混合物を室温で攪拌し、3-クロロ-4-フルオロアニリン1.81g(12.4mmol、1.2当量)を加えた。次に混合物を60℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷冷水100mLで希釈した。得られた析出物を濾取し、n-ペンタン30mLで洗浄し、高真空乾燥させた。固体をジエチルエーテル2x30mLでトリチュレートしてN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(45、VIIIe)1.6g(5.0mmol、48%)を得た。LCMS: m/z実測値321.2/323.2 [M+H]+、RT = 5.97分(方法A); HPLC: RT = 7.70分(方法B);
Figure 2021531320
。
実施例65
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(75)

4-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(XIe)
Figure 2021531320
封管中のN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(VIIIe)2.5g(7.8mmol、1.0当量)のTHF 12.5mL溶液に(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1.9g(15.6mmol、2.0当量)、続いてチタンテトラエトキシド12.5g(54.7mmol、7.0当量)を加え、混合物を90℃で48時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、さらに0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム0.84g(23.4mmol、3.0当量)を加えた。0℃で3時間攪拌後、混合物を水70mLに注ぎ、酢酸エチル3x100mLで抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン100mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、40〜60%酢酸エチル石油エーテル溶液の直線勾配で溶離)で精製して4-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(XIe)2.2g(5.16mmol、66%)を約4:1比のジアステレオ異性体として得た。LCMS: m/z実測値426.0 [M+H]+、RT = 2.09分、2.17分;
Figure 2021531320
。
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(75)
Figure 2021531320
4-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(XIe)0.85g(2.0mmol、1.0当量)のメタノール4.25mL溶液に0℃で4M HCl 1,4-ジオキサン溶液1.7mLを加えた。混合物を室温に昇温させ、1時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をジエチルエーテル2mLでトリチュレートし、高真空乾燥させた。得られた固体を飽和炭酸水素ナトリウム溶液20mLで10分間処理した後、10%メタノール塩化メチレン溶液3x30mLで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去して4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(IXp)0.56g(1.74mmol、87%)を得た。キラルSFC: 77%および23%、RT = それぞれ1.70分、3.02分(方法: カラム: Chiralpak AD-H(250mm x 4.6mm) 5μm); 続いて主要鏡像異性体をキラルSFCにより単離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 30:70。カラム: Chiralpak AD-H(30x250mm、5μm)、流量: 90g/分。
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(75) - 鏡像異性体I、HPLC: RT = 6.44分(方法B); キラルSFC: RT: 2.47分、カラム Chiralpak AD-H(250x4.6mm、5μm);
Figure 2021531320
。
実施例66
メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート(74)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(IXp、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから誘導)およびクロロギ酸メチルから上記と同様にしてメチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメートを合成した。主要鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により単離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 20:80。カラム: Chiralcel OD-H(30x250mm、5μm)、流量 = 70g/分。
メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(74) LCMS: m/z実測値380.2/382.2 [M+H]+、RT = 5.22分(方法A); HPLC: RT = 8.32分(方法B);
Figure 2021531320
。
実施例67
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート(33)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(IXp、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから誘導)および(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIa)から上記と同様にして(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメートを合成した。主要鏡像異性体をSFCにより単離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 20:80。カラム: Chiralcel AD-H(30x250mm、5μm)、流量 = 70g/分。
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(33) LCMS: m/z実測値461.2/463.2 [M+H]+、RT = 6.83分(方法A); HPLC: RT = 7.50分(方法B); キラルSFC: RT = 6.77分(カラム: Chiralcel AD-H(250x4.6mm、5μm));
Figure 2021531320
。
実施例68
(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート(88)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(IXp、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから誘導)および(1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIn)から上記と同様にして、続いて酸媒介性脱トリチル化を行って、(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメートを合成した。主要鏡像異性体をSFCにより単離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 30:70。カラム: Chiralcel OX-H(30x250mm、5μm)、流量: 90g/分。
(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(88) LCMS: m/z実測値447.2/449.2 [M+H]+、RT = 6.77分(方法A); HPLC: RT = 7.36分(方法B); キラルSFC: RT = 2.88分、カラム: Chiralcel OX-3(250x4.6mm、3μm);
Figure 2021531320
。
実施例69
(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)(77)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(IXp、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから誘導)および(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIc)から上記と同様にして(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)を合成した。主要鏡像異性体をSFCにより単離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 35:65。カラム: Chiralcel AD-H(30x250mm、5μm)、流量 = 70g/分。
(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(77) LCMS: m/z実測値460.2/462.2 [M+H]+、RT = 5.40分(方法A); HPLC: RT = 8.04分(方法B); キラルSFC: RT: 8.03分、カラム: Chiralcel AD-H(250x4.6mm、5μm);
Figure 2021531320
。
実施例70
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-(3-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ウレイド)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(84)

N-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
Figure 2021531320
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタンアミン0.38g(3.38mmol、1.0当量)のアセトニトリル5mL溶液に1,1'-カルボニルジイミダゾール0.29g(1.75mmol、1.5当量)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を水で希釈し、5%メタノール塩化メチレン溶液3x50mLで抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン30mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去してN-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド0.27gを得た。LCMS: m/z実測値207.2 [M+H]+。
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-(3-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ウレイド)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(84)
Figure 2021531320
封管中の4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(IXp、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから誘導)0.35g(1.09mmol、1.0当量)のTHF 3mL溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.57mL(3.27mmol、3.0当量)、続いてN-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド0.27g(1.30mmol、1.2当量)のTHF 2mL溶液を加え、混合物を110℃に16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水50mLで希釈し、酢酸エチル3x100mLで抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン50mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Al2O3、0〜3%メタノール塩化メチレン溶液の直線勾配で溶離)で精製してN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-(3-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ウレイド)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド0.25g(0.54mmol、49%)を得た。主要鏡像異性体をSFCにより単離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak IA(30x250mm、5μm)、流量: 60g/分。
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-(3-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ウレイド)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド - 鏡像異性体II (84) LCMS: m/z実測値460.3/462.3 [M+H]+、RT = 7.34分(方法A); HPLC: RT = 8.27分(方法B); キラルSFC: RT = 5.86分、カラム: Chiralpak IA(250x4.6mm、5μm);
Figure 2021531320
。
実施例71
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンスルホンアミド)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(78)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(IXp、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから誘導)0.30g(0.93mmol、1.0当量)の無水THF 3mL溶液に0℃でトリエチルアミン0.28g(2.80mmol、3.0当量)、続いてシクロプロピルスルホニルクロリド0.20g(1.40mmol、1.5当量)を加えた。混合物を室温に昇温させ、16時間攪拌した。次に混合物を水5mLで希釈し、酢酸エチル2x25mLで抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン5mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、30〜40%酢酸エチル石油エーテル溶液の直線勾配で溶離)で精製してN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンスルホンアミド)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド0.15gを得た。続いて主要鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により単離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 25:75。カラム: Chiralcel OD-H(30x250mm)、5μm、流量: 70g/分。
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンスルホンアミド)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド - 鏡像異性体II(78) LCMS: m/z実測値426.3/428.3 [M+H]+、RT = 7.29分(方法A); キラル-SFC: RT = 3.75分(Chiralcel OJ-H(150mm x 4.6mm、5μm);
Figure 2021531320
。
実施例72
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンカルボキサミド)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(76)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(IXp、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから誘導)0.3g(0.93mmol、1.0当量)のDMF 2mL溶液に窒素雰囲気下、0℃でシクロプロパンカルボン酸96mg(1.12mmol、1.2当量)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.8mL(4.67mmol、5.0当量)および1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート(HATU)0.53g(0.93mmol、1.5当量)を加えた。反応混合物を室温に昇温させ、16時間攪拌した。次に混合物を氷冷水50mLで希釈し、酢酸エチル2x100mLで抽出した。一緒にした有機抽出物を水50mL、ブライン50mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をtert-ブチルメチルエーテルでのトリチュレーションにより精製してN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンカルボキサミド)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド0.14g(0.35mmol、38%)を得た。続いて主要鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により単離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 35:65。カラム: Chiralpak IG(30x250mm、5μm)、流量: 100g/分、遅れて溶離した鏡像異性体を単離。
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンカルボキサミド)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド - 鏡像異性体II(76) LCMS: m/z実測値390.5/392.5 [M+H]+、RT = 7.14分(方法A); キラル-SFC: RT = 3.38分、Chiralcel IG-3(150mm x 4.6mm、3μm);
Figure 2021531320
。
実施例73
メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート(29)

4-(((S)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(XIe)
Figure 2021531320
封管中のN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(VIIId)0.3g(0.94mmol、1.0当量)のTHF 3.0mL溶液に(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.23g(1.87mmol、2.0当量)、続いてチタンテトラエトキシド1.5g(6.58mmol、7.0当量)を加え、混合物を90℃で48時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、さらに0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム100mg(2.81mmol、3.0当量)を加えた。0℃で3時間攪拌後、混合物を水50mLに注ぎ、酢酸エチル3x50mLで抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン50mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、40〜60%酢酸エチル石油エーテル溶液の直線勾配で溶離)で精製して4-(((S)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(XIe)0.26g(0.61mmol、65%)を約10:1比のジアステレオ異性体として得た。LCMS: m/z実測値426.3/428.3 [M+H]+、RT = 2.13分、2.20分;
Figure 2021531320
。
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(IXp)
Figure 2021531320
4-(((S)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(XIe)0.26g(0.61mmol、1.0当量)のメタノール5mL溶液に0℃で4M HCl 1,4-ジオキサン溶液0.5mLを加えた。混合物を室温に昇温させ、1時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をジエチルエーテル2mLでトリチュレートし、高真空乾燥させた。得られた固体を飽和炭酸水素ナトリウム溶液10mLで10分間処理した後、10%メタノール塩化メチレン溶液3x20mLで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去して4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド0.20g(0.55mmol、90%)を得た。
Figure 2021531320
メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート(29)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(IXp、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから誘導)およびクロロギ酸メチルから上記と同様にしてメチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメートを合成した。主要鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により単離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 20:80。カラム: Chiralcel OD-H(30x250mm、5μm)、流量: 70g/分。
メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(29) LCMS: m/z実測値380.2/382.2 [M+H]+、RT = 5.22分(方法A); HPLC: RT = 8.32分(方法B); キラルSFC: RT: 2.47分、カラム: Chiralcel OD-H(250x4.6mm、5μm);
Figure 2021531320
。
実施例74
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート(32)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(IXp、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから誘導)および(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIa)から上記と同様にして(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメートを合成した。主要鏡像異性体をSFCにより単離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 20:80。カラム: Chiralcel AD-H(30x250mm、5μm)、流量 = 70g/分。
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(32) LCMS: m/z実測値461.2/463.2 [M+H]+、RT = 5.74分(方法A); HPLC: RT = 7.50分(方法B); キラルSFC: RT: 5.36分(カラム: Chiralcel AD-H、250x4.6mm、5μm);
Figure 2021531320
。
実施例75
(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)(31)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(IXp、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから誘導)および(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIc)から上記と同様にして(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)を合成した。主要鏡像異性体をSFCにより単離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 35:65。カラム: Chiralcel AD-H(30x250mm)、5μm、流量: 70g/分。
(1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(31) LCMS: m/z実測値460.2/462.2 [M+H]+、RT = 5.40分(方法A); HPLC: RT = 8.04分(方法B); キラルSFC: RT: 6.70分(カラム: Chiralcel AD-H(250x4.6mm、5μm));
Figure 2021531320
。
実施例76
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンスルホンアミド)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(30)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(IXp、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから誘導)および塩化シクロプロパンスルホニルから上記と同様にしてN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンスルホンアミド)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミドを合成した。続いて主要鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により単離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 25:75。カラム: Chiralcel OD-H(30x250mm)、5μm、流量: 70g/分。
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンスルホンアミド)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド - 鏡像異性体I(30) LCMS: m/z実測値426.3/428.3 [M+H]+、RT = 7.29分(方法A);
Figure 2021531320
。
実施例77
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート(92、93)

エチル 3-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキシレート(XIVg)
Figure 2021531320
2-アセチルシクロヘキサン-1,3-ジオン3.0g(19.5mmol、1.0当量)の氷酢酸15mL溶液に窒素雰囲気下で無水酢酸ナトリウム10.6g(77.9mmol、4.0当量)を加え、混合物を100℃に加熱した。この予備加熱混合物に2-アミノマロン酸ジエチル塩酸塩8.2g(39.0mmol、2.0当量)の氷酢酸15mL溶液をゆっくりと加え、混合物を100℃で20時間攪拌した。次に混合物を室温に冷却し、氷冷水100mLに注いだ。得られた溶液を酢酸エチル3x80mLで抽出し、一緒にした有機抽出物を10%水酸化ナトリウム水溶液60mL、ブライン60mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去してエチル 3-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキシレート(XIVg)3.0g(13.6mmol、69%)を得た。LCMS: m/z実測値222.3 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
エチル 2,3-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキシレート(XIVh)
Figure 2021531320
エチル 3-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキシレート(XIVg)3.0g(13.6mmol、1.0当量)のDMF 20mL溶液に0℃で炭酸セシウム13.3g(40.7mmol、3.0当量)、続いてヨードメタン4.8g(33.9mmol、2.5当量)を加えた。得られた混合物を室温に昇温させ、8時間攪拌した。混合物を氷冷水50mLで反応停止させ、さらに10分間攪拌した。得られた析出物を濾取し、氷冷水20mL、続いてn-ペンタン20mLで洗浄し、高真空乾燥させてエチル 2,3-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキシレート(XIVh)3.0g(12.8mmol、94%)を得た。LCMS: m/z実測値236.1 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2,3-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(XVIh)
Figure 2021531320
エチル 2,3-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキシレート(XIVh)3.0g(12.8mmol、1.0当量)および3-クロロ-4-フルオロアニリン2.77g(19.14mmol、1.5当量)の無水THF 30mL溶液に窒素雰囲気下、0℃で1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドTHF溶液89.4mL(89.4mmol、7.0当量)を加えた。次に混合物を室温に昇温させ、3時間攪拌した。反応液を氷冷水150mLで反応停止させ、酢酸エチル3x150mLで抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン150mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をジエチルエーテル40mLでトリチュレートし、高真空乾燥させてN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2,3-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(XVIh)1.6g(4.7mmol、37%)を得た。LCMS: m/z実測値335.3 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド
Figure 2021531320
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2,3-ジメチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(XVIh)0.8g(2.4mmol、1.0当量)の1:1 v/vエタノール:水15mL溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩1.0g(14.4mmol、6.0当量)および酢酸ナトリウム1.2g(14.4mmol、6.0当量)を加え、混合物を90℃で16時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、氷冷水30mLで希釈し、酢酸エチル3x50mLで抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン100mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去してN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド0.49g(1.4mmol、58%)を得た。LCMS: m/z実測値350.5/352.5 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2,3-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(XVIIIh)
Figure 2021531320
鋼製耐圧容器中のN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド0.4g(1.1mmol、1.0当量)の1:1 v/v THF:メタノール30mL溶液にラネーニッケル0.4g(水中50%分散液)、続いて水酸化アンモニウム5mLを加え、混合物を200psi水素下、室温で16時間攪拌した。混合物をCELITE(登録商標)を通じて濾過し、パッドをメタノール10mLで洗浄した。濾液を減圧濃縮して4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2,3-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(XVIIIh)0.36gを得た。
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート(92、93)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2,3-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(XVIIIh)および(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIa)から上記と同様にして(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメートを合成した。続いて鏡像異性体をキラルSFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 45:55。カラム: Chiralpak IC(30x250mm、5μm)、流量: 70g/分。
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(92) LCMS: m/z実測値475.4/477.3 [M+H]+、RT = 7.13分(方法A); HPLC: RT = 7.71分(方法B); キラルSFC: RT = 4.59分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm、3μm);
Figure 2021531320
。
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(93) LCMS: m/z実測値475.4/477.4 [M+H]+、RT = 7.10分(方法A); HPLC: RT = 7.71分(方法B); キラルSFC: RT = 7.32分、カラム: Chiralpak IC-3(4.6x150mm、3μm);
Figure 2021531320
。
実施例78
(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート(134、135)

エチル 3-クロロ-2-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキシレート(XIVi)
Figure 2021531320
エチル 2-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキシレート(VIIIe)3.0g(13.6mmol、1.0当量)のTHF 20mL溶液に窒素雰囲気下、0℃でN-クロロスクシンイミド2.2g(16.3mmol、1.2当量)のTHF 10mL溶液を約20分かけて滴下した。次に混合物を室温に昇温させ、16時間攪拌した。混合物を水40mLで希釈し、酢酸エチル3x100mLで抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン80mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。上記で詳述した反応を二つ組で行い、一緒にした残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10〜15%酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配で溶離)で精製してエチル 3-クロロ-2-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキシレート(XIVi)5.0g(19.6mmol、72%)を得た。LCMS: m/z実測値256.0/258.0 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
3-クロロ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(XVIi)
Figure 2021531320
エチル 3-クロロ-2-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキシレート(XIVi)6.0g(23.5mmol、1.0当量)および3-クロロ-4-フルオロアニリン4.1g(28.3mmol、1.2当量)のTHF 60mL溶液に窒素雰囲気下で1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液141mL(141mmol、6.0当量)を加え、得られた混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を氷冷水200mLに注ぎ、酢酸エチル3x250mLで抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン350mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をジエチルエーテル30mL、続いてn-ペンタン20mLで洗浄し、得られた固体を高真空乾燥させて3-クロロ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(XVIi)5.9g(16.6mmol、70%)を得た。LCMS: m/z実測値355.1/337.1 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
4-アミノ-3-クロロ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(XVIIIi)
Figure 2021531320
マイクロ波管に3-クロロ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(XVIi)0.35g(0.98mmol、1.0当量)、エタノール3.5mL、酢酸アンモニウム1.51g(19.71mmol、20.0当量)、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.24g(3.94mmol、4.0当量)を加え、混合物をマイクロ波照射に供し、反応温度100℃を2時間維持した。上記で詳述した反応を二つ組で行い、混合物を一緒にし、2%水酸化ナトリウム水溶液50mLで希釈し、10%メタノール塩化メチレン溶液3x30mLで抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン50mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をMPLC(REVELERIS(登録商標)シリカゲルカラム、30〜50%[20%メタノール塩化メチレン溶液]/塩化メチレンの直線勾配で溶離)で精製して4-アミノ-3-クロロ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(XVIIIi)190mg(0.53mmol、27%)を得た。
Figure 2021531320
。上記で詳述した反応を複数の0.35gバッチに対して繰り返したところ結果が一致した。
(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート(134、135)
Figure 2021531320
4-アミノ-3-クロロ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(XVIIIi)および(1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIn)から上記と同様にして、続いて酸媒介性脱トリチル化を行って、(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメートを合成した。続いて鏡像異性体をSFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 35:65。カラム: Chiralpak IG(30x250mm、5μm)、流量: 70g/分。
(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(134) LCMS: m/z実測値481.1/483.2 [M+H]+、RT = 4.19分(方法A); HPLC: RT = 7.62分(方法B); キラルSFC: RT = 2.14分、カラム: Chiralpak IG-3(4.6x250mm、3μm);
Figure 2021531320
。
(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(135) LCMS: m/z実測値481.1/483.2 [M+H]+、RT = 4.19分(方法A); HPLC: RT = 7.62分(方法B); キラルSFC: RT = 3.33分、カラム: Chiralpak IG-3(4.6x250mm、3μm);
Figure 2021531320
。
実施例79
(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート(136、137)
Figure 2021531320
4-アミノ-3-クロロ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(XVIIIi)および(2-トリチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIo)から上記と同様にして、続いて酸媒介性脱トリチル化を行って、(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメートを合成した。続いて鏡像異性体をSFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak IG(30x250mm、5μm)、流量: 70g/分。
(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(136) LCMS: m/z実測値481.1/483.2 [M+H]+、RT = 4.51分(方法A); HPLC: RT = 8.03分(方法B); キラルSFC: RT = 2.20分、カラム: Chiralpak IG-3 (4.6x250mm、3μm);
Figure 2021531320
;
(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(137) LCMS: m/z実測値481.1/483.2 [M+H]+、RT = 4.50分(方法A); HPLC: RT = 8.02分(方法B); キラルSFC: RT = 5.20分、カラム: Chiralpak IG-3 (4.6x250mm、3μm);
Figure 2021531320
。
実施例80
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート(94)

4-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-クロロ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(XVIIi)
Figure 2021531320
封管中の3-クロロ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(XVIi)1.7g(4.8mmol、1.0当量)の無水THF 17mL溶液に(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1.16g(9.6mmol、2.0当量)、続いてチタンテトラエトキシド7.7g(33.6mmol、7.0当量)を加えた。容器を密封し、混合物を100℃で72時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、さらに0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム0.36g(9.6mmol、20当量)を加え、攪拌をさらに2時間続けた。次に混合物を水100mLに注ぎ、得られた不均一混合物を濾過した。濾液を酢酸エチル3x80mLで抽出し、一緒にした有機抽出物をブライン50mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、10〜30%酢酸エチル石油エーテル溶液の直線勾配で溶離)で精製して4-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-クロロ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(XVIIi)0.2g(約9:1ジアステレオ異性体混合物)を得た。LCMS: m/z実測値460.0/462.0 [M+H]+。
4-アミノ-3-クロロ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド塩酸塩(XVIIIi)
Figure 2021531320
4-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-3-クロロ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(XVIIi)100mg(約9:1ジアステレオ異性体混合物)のメタノール1mL溶液に0℃で4M HCl 1,4-ジオキサン溶液0.2mLを加え、混合物を0℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をn-ペンタン5mLでトリチュレートし、高真空乾燥させた。次に残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液20mLで処理し、室温で10分間攪拌した。得られた溶液を10%メタノール塩化メチレン溶液3x30mLで抽出し、一緒にした有機抽出物を水30mL、ブライン30mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去して4-アミノ-3-クロロ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(XVIIIi)50mgを得た。
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート(94)
Figure 2021531320
4-アミノ-3-クロロ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド(XVIIIi、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから誘導)および(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(XIIIa)から上記と同様にして(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメートを合成した。キラルSFC: 8%および92%、RT = それぞれ5.60分および6.76分(方法: カラム: Chiralpak AD-H(4.6x250mm、5μm)。主要鏡像異性体をSFCにより単離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 40:60。カラム: Chiralpak AD-H(30x250mm)、5μm、流量 = 70g/分。
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(94) LCMS: m/z実測値495.3/497.3/499.3 [M+H]+、RT = 7.06分; (方法A); HPLC: RT = 7.93分(方法B); キラルSFC: RT = 6.76分、カラム: Chiralpak AD-H(4.6x250mm、5μm);
Figure 2021531320
。
実施例81
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(72、VIIIe)

5,6,7,8-テトラヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-4(2H)-オン(IIIc):
Figure 2021531320
60%水素化ナトリウムミネラルオイル分散液1.58g(39.6mmol、1.6当量)の3:1(v/v)ジエチルエーテル:DMSO 50mL中攪拌懸濁液に窒素雰囲気下、0℃でシクロヘプタ-2-エン-1-オン2.72g(24.7mmol、1.0当量)およびp-トリルスルホニル)メチルイソシアニド4.85g(24.7mmol、1.1当量)の3:1(v/v)ジエチルエーテル:DMSO 20mL溶液を約20分かけて加えた。次に混合物を室温に昇温させ、16時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20〜40%酢酸エチル/石油エーテルの直線勾配で溶離)で精製して5,6,7,8-テトラヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-4(2H)-オン(IIIc)1.2g(8.04mmol)を得た。LCMS: m/z実測値150.14 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
1-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-4(2H)-オン(IVc):
Figure 2021531320
5,6,7,8-テトラヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-4(2H)-オン(IIIc)1.1g(7.4mmol、1.0当量)の無水THF 50mL溶液に窒素雰囲気下、-78℃でN-ブロモスクシンイミド1.31g(7.4mmol、1.0当量)のTHF 10 ml溶液を約30分かけて加えた。混合物を-78℃でさらに1時間攪拌した後、氷冷水50mLで反応停止させた。次に混合物を酢酸エチル3x50mLで抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20%酢酸エチル塩化メチレン溶液の直線勾配で溶離)で精製して1-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-4(2H)-オン(IVc)0.62g(2.71mmol、37%)を帯黄白色固体として得た。LCMS: m/z実測値228.29/230.3 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
1-ブロモ-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-4(2H)-オン(Ve):
Figure 2021531320
1-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-4(2H)-オン(IVc)0.6g(2.63mmol、1.0当量)のTHF 20mL溶液に窒素雰囲気下、0℃で炭酸セシウム1.71g(5.26mmol、2.0当量)、続いてヨードメタン0.56g(3.94mmol、1.5当量)を加えた。混合物を室温に昇温させ、4時間攪拌した。混合物をCELITE(登録商標)を通じて濾過し、パッドを酢酸エチル20mLで洗浄した。濾液を氷冷水200mLで希釈し、酢酸エチル3x30mLで抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン30mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去して1-ブロモ-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-4(2H)-オン(4)0.58g(2.39mmol、91%)を褐色液体として得た。LCMS: m/z実測値242.2/244.2 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
エチル 2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキシレート(VIe):
Figure 2021531320
鋼製耐圧容器中の1-ブロモ-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-4(2H)-オン(Ve)0.58g(2.39mmol、1.0当量)のエタノール8mL溶液をアルゴンで10分間脱気し、トリエチルアミン1.2g(12.0mmol、3.0当量)を加えた。脱気をさらに5分間続け、酢酸パラジウム(II)0.197g(0.48mmol、0.2当量)および1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン0.156g(0.24mmol、0.1当量)を加えた。混合物をアルゴンでさらに10分間脱気した後、200psi一酸化炭素下、110℃で16時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、CELITE(登録商標)を通じて濾過した。パッドを酢酸エチル50mLで洗浄した。濾液を氷冷水30mLおよび酢酸エチル50mLで希釈し、層を分離した。有機相をブライン50mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜15%酢酸エチル石油エーテル溶液の直線勾配で溶離)で精製してエチル 2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキシレート(VIe)0.35g(1.5mmol、62%)を得た。LCMS: m/z実測値236.1 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(VIIIf、72):
Figure 2021531320
エチル 2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキシレート(VIe)0.3g(1.28mmol、1.0当量)および3-クロロ-4-フルオロアニリン0.22g(1.53mmol、1.2当量)の無水THF 15mL溶液に窒素雰囲気下で1M LiHMDS THF溶液10.2mL(10.2mmol、8.0当量)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を氷冷水20mLで反応停止させ、酢酸エチル2x30mLで抽出した。一緒にした有機抽出物を水2x30mL、ブライン50mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、30〜40%酢酸エチル石油エーテル溶液の直線勾配で溶離)で精製してN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(72、VIIIf)0.3g(0.89mmol、70%)を得た。LCMS: m/z実測値335.3/337.3 [M+H]+、RT = 6.78分(方法A); HPLC: RT = 8.06分(方法B);
Figure 2021531320
。
実施例82
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(80)

(R)-4-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキサミド
Figure 2021531320
封管中のN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(VIIIf)1.0g(2.99mmol、1.0当量)のTHF 25mL溶液に(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.54g(4.49mmol、1.5当量)およびチタンテトラエトキシド4.7g(20.93mmol、7.0当量)を加え、混合物を100℃で32時間加熱した。混合物を室温に冷却し、さらに-10℃に冷却した後、氷冷水200mLおよび塩化メチレン300mLで希釈した。不均一混合物をCELITE(登録商標)を通じて濾過し、塩化メチレン40mLで洗浄した。有機相を水3x300mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー(REVELERIS(登録商標)C-18カラム、10〜60%アセトニトリル水溶液の直線勾配で溶離)で精製して(R)-4-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキサミド0.9g(2.05mmol、68%)を得た。LCMS: m/z実測値438.5 [M+H]+、RT = 2.16分;
Figure 2021531320
。
4-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XIf)
Figure 2021531320
(R)-4-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキサミド0.9g(2.05mmol、1.0当量)の塩化メチレン100mL溶液に窒素雰囲気下、-40℃で1M DIBAL-H THF溶液12.35mL(12.35mmol、6.0当量)を滴下し、混合物を1時間攪拌した。反応液をメタノール15mL、続いて氷冷水95mLの添加により反応停止させた。次に混合物を塩化メチレン300mLで希釈し、15分間攪拌し、CELITE(登録商標)を通じて濾過した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去し、残渣を逆相クロマトグラフィー(REVELERIS(登録商標)C-18カラム、10〜60%アセトニトリル水溶液の直線勾配で溶離)で精製して4-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XIf)0.9g(2.0mmol、97%)を得た。LCMS: m/z実測値440.4/442.1 [M+H]+、RT = 2.51分、2.61分、ジアステレオマー比10:1。
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(80、IXr)
Figure 2021531320
非ラセミ体4-(((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XIf)0.9g(2.0mmol、1.0当量)のメタノール20mL溶液に0℃で4M HCl 1,4-ジオキサン溶液1.5mL(6.0mmol、3.0当量)を加えた。混合物を室温に昇温させ、2時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液20mLに再懸濁させ、さらに20分間攪拌した。析出固体を濾取し、高真空乾燥させて4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキサミド0.45gを得た。生成物の41mg部分をキラルSFC精製に供した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 30:70。カラム: Chiralcel OX-H(30x250mm)、5μm、流量: 60g/分、主要鏡像異性体を単離。
(4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキサミド - 鏡像異性体I(80、IXr) LCMS: m/z実測値319.3/321.3 [M-NH2]+; キラル-SFC: RT = 1.98分(Chiralcel OD-3(150mm x 4.6mm、3μm);
Figure 2021531320
。
実施例83
メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(79)
Figure 2021531320
非ラセミ体4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXr、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから誘導)120mgのTHF 20mL溶液に窒素雰囲気下、0℃でトリエチルアミン0.18g(1.79mmol)、続いてクロロギ酸メチル50mg(0.54mmol)を加えた。反応液を室温に昇温させ、16時間攪拌した。次に混合物を水30mLおよび酢酸エチル50mLで希釈し、15分間攪拌した。有機相を水30mL、ブライン30mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20〜35%酢酸エチル石油エーテル溶液の直線勾配で溶離)で精製してメチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート52mg(0.13mmol)を得た。主要鏡像異性体をキラルSFC精製により単離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 20:80。カラム: Chiralpak IG(30x250mm、5μm)、流量 = 70g/分。
(4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキサミド - 鏡像異性体I(79) LCMS: m/z実測値394.2/396.3 [M+H]+; キラルSFC: RT = 1.79分(Chiralcel OD-3(150mm x 4.6mm、3μm);
Figure 2021531320
。
実施例84
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(86)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXr、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから誘導)および(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレートから上記と同様にして(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(86) LCMS: m/z実測値475.1/477.1 [M+H]+; キラルSFC: RT = 7.88分(Chiralpak IG(150mm x 4.6mm、3μm);
Figure 2021531320
。
実施例85
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(87)

4-(((S)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XIf)
Figure 2021531320
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(VIIIe)および(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから上記と同様にして4-(((S)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XIf)を合成した。LCMS: m/z実測値440.4/442.1 [M+H]+、RT = 2.51分、2.61分、ジアステレオマー比率 約1:6。
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(87、IXr)
Figure 2021531320
4-(((S)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(XIf)から上記と同様にして4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキサミドを合成した。
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキサミド - 鏡像異性体II(87)。LCMS: m/z実測値319.3/321.3 [M-NH2]+; キラル-SFC: RT = 3.98分、Chiralcel OX-H(150mm x 4.6mm、3μm);
Figure 2021531320
。
実施例86
メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(85)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXr、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから誘導)およびクロロギ酸メチルから上記と同様にしてメチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。
(4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキサミド - 鏡像異性体II(85) LCMS: m/z実測値394.2/396.3 [M+H]+; キラルSFC: RT = 6.62分(Chiralpak IG(150mm x 4.6mm、3μm);
Figure 2021531320
。
実施例87
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート(89)
Figure 2021531320
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキサミド(IXr、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから誘導)および(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレートから上記と同様にして(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-4-イル)カルバメートを合成した。
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(89) LCMS: m/z実測値475.1/477.1 [M+H]+; キラルSFC: RT = 6.89分(Chiralpak IG(150mm x 4.6mm、3μm);
Figure 2021531320
。
式XXVIIの化合物をスキーム5に従って合成することができる。式XXII の中間体の生成をSynthesis 2012, 44, 2798-2804に概説される手順に従って実現することができる。一酸化炭素ガスおよびアルコール、例えばエタノールの存在下でのXXIIのパラジウム触媒カルボニル化によりエステルXXIIIを得る。XXIIIを利用する還元的アミノ化をアンモニア等価物により行うことができる。さらに、スルフィンアミンを使用してスルフィンイミンを生成することでXXIV型の中間体に還元する。スルフィンアミンがエナンチオ濃縮されているかまたはエナンチオピュアである場合、XXIV型の中間体を立体濃縮により生成することができる。例えば第一級アミンまたは第一級アニリンによるXXIVのアミド化を行ってXXV型の中間体を生成することができ、続いて酸媒介脱保護による第一級アミンの遊離によってXXVIのN-官能化を行うことで式XXVIIの化合物を得る。
Figure 2021531320
実施例88
メチル (5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-イル)カルバメート(38、39)

2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-オン(XXIa)(Synthesis 2012, 44, 2798-2804)
Figure 2021531320
三塩化アルミニウム18.9g(141.5mmol、3.4当量)、無水塩化カリウム5.0g(66.6mmol、1.6当量)、および4.6g(79.1mmol、1.9当量)の混合物を褐色油状物が形成されるまで130℃で加熱した。この予備加熱混合物に3-(1H-ピロール-1-イル)プロパンニトリル(XXa)5.0g(41.6mmol、1.0当量)を加え、反応液を130℃で10分間激しく攪拌した。得られた熱溶液を氷冷水25mLに注いだ後、90℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル3x30mLで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。上記で詳述した反応を二つ組で行い、一緒にした粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、40〜50%酢酸エチル塩化メチレン溶液の直線勾配で溶離)で精製して2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-オン(XXIa)6.3g(52.1mmol、62%)を得た。LCMS: m/z実測値121.8 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-オン(XXIIa)(Synthesis 2012, 44, 2798-2804)
Figure 2021531320
2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-オン(XXIa)3.0g(24.8mmol、1.0当量)のTHF 40mL溶液に窒素雰囲気下、-78℃でN-ブロモスクシンイミド4.84g(27.3mmol、1.0当量)のTHF 40mL溶液を約15分かけて滴下し、混合物を-78℃で2時間攪拌した。反応液を氷冷水50mLで反応停止させ、塩化メチレン3x50mLで抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン50mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、15〜20%酢酸エチル石油エーテル溶液の直線勾配で溶離)で精製して5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-オン(XXIIa)4.0g(20.0mmol、72%)を得た。LCMS: m/z実測値200.3/202.3 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
エチル 1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボキシレート(XXIIa)
Figure 2021531320
鋼製耐圧容器に5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-オン(XXIIa)4.0g(20.0mmol、1.0当量)およびエタノール40mLを加えた。溶液をアルゴンで10分間掃流し、トリエチルアミン8.4mL(60.4mmol、3.0当量)を加えた。掃流をさらに5分間続け、酢酸パラジウム0.45g(2.0mmol、0.1当量)1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン1.23g(3.0mmol、0.15当量)を加えた。次に混合物を200psi一酸化炭素下、110℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、CELITE(登録商標)を通じて濾過した。パッドを塩化メチレン20mLで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、15〜20%酢酸エチル石油エーテル溶液の直線勾配で溶離)で精製してエチル 1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボキシレート(XXIIIa)2.6g(13.5mmol、67%)を得た。LCMS: m/z実測値194.4 [M+H]+;
Figure 2021531320
。
エチル 1-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボキシレート(XXIVa)
Figure 2021531320
エチル 1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボキシレート(XXIIIa)1.0g(5.2mmol、1.0当量)のTHF 20mL溶液にラセミ体2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.75g(6.2mmol、1.2当量)およびチタンテトラエトキシド3.3mL(15.5mmol、3.0当量)を加え、混合物を80℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、さらに0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム0.39g(10.4mmol、2.0当量)を加えた。0℃で4時間攪拌後、反応液を氷冷水50mLで希釈し、酢酸エチル3x70mLで抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン2x50mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、30〜40%酢酸エチル石油エーテル溶液の直線勾配で溶離)で精製してエチル 1-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボキシレート(XXIVa)1.6gを約2:1ラセミジアステレオ異性体混合物として得た。LCMS: m/z実測値299.0 [M+H]+。
1-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボキサミド(XXVa)
Figure 2021531320
エチル 1-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボキシレート(XXIVa)0.5g(1.6mmol、1.0当量)および3-クロロ-4-フルオロアニリン0.37g(2.5mmol、1.5当量)のTHF 5mL溶液にアルゴン雰囲気下、0℃で1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドTHF溶液10.0mL(10.0mmol、6当量)を加えた。混合物を室温に昇温させ、2時間攪拌した。反応液を飽和氷冷水20mLで反応停止させ、酢酸エチル3x30mLで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、40〜60%酢酸エチル石油エーテル溶液の直線勾配で溶離)で精製して1-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボキサミド(XXVa)0.42g(1.055mmol、63%)を約2:1ラセミジアステレオ異性体混合物として得た。LCMS: m/z実測値398.1/400.1 [M+H+]。
1-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボキサミド(XXVIa)
Figure 2021531320
1-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボキサミド(XXVa)0.42g(1.06mmol、1.0当量)のメタノール8mL溶液に0℃で4M HCl 1,4-ジオキサン溶液4mLを加え、混合物を0℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をジエチルエーテル10mLでトリチュレートした。固体を10%メタノール塩化メチレン溶液40mLに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液3x30mLで洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去して1-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボキサミド(XXVIa)0.3g(1.02mmol、97%)を得た。
Figure 2021531320
メチル (5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-イル)カルバメート(38、39)
Figure 2021531320
1-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボキサミド(XXVIa)0.3g(1.0mmol、1.0当量)のTHF 6mL溶液に窒素雰囲気下、0℃でトリエチルアミン0.43mL(3.07mmol、3.0当量)、続いてクロロギ酸メチル0.16mL(2.0mmol、2当量)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応液を氷冷水10mLで反応停止させ、酢酸エチル3x30mLで抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン30mL(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、30〜35%酢酸エチル石油エーテル溶液の直線勾配で溶離)で精製してメチル (5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-イル)カルバメート0.22g(0.63mmol、61%)を得た。続いて鏡像異性体を分取SFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 50:50。カラム: Chiralpak IG(30x250mm)、5μm、流量: 100g/分。
メチル (5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(38) LCMS: m/z実測値352.2/354.21 [M+H]+、RT = 5.73分(方法A); HPLC: RT = 7.75分(方法B); キラルSFC: RT = 4.95分、カラム: Chiralpak IG(4.6x250mm、3μm);
Figure 2021531320
。
メチル (5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(39) LCMS: m/z実測値352.2/354.21 [M+H]+、RT = 5.70分(方法A); HPLC: RT = 7.72分(方法B); キラルSFC: RT = 9.98分、カラム: Chiralpak IG(4.6x250mm、3μm);
Figure 2021531320
。
実施例89
ピリジン-2-イルメチル (5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-イル)カルバメート(42、43)
Figure 2021531320
1-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボキサミド(XXVIa)0.4g(1.4mmol、1.0当量)およびピリジン-2-イルメチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート0.42g(2.0mmol、1.5当量)のTHF 5mL溶液に窒素雰囲気下でN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.53g(4.1mmol、3.0当量)を加え、混合物を100℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷冷水10mLで希釈し、酢酸エチル3x30mLで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜2%メタノール/塩化メチレンの直線勾配で溶離)で精製してピリジン-2-イルメチル (5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-イル)カルバメート0.35g(0.83mmol、60%)を得た。続いて鏡像異性体をSFC(Waters SFC Investigator)により分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 50:50。カラム: Chiralpak IG(30x250mm)、5μm、流量: 90g/分。
ピリジン-2-イルメチル (5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(42) LCMS: m/z実測値429.2/431.2 [M+H]+、RT = 5.14分(方法A); HPLC: RT = 6.77分(方法B); キラルSFC: RT = 10.45分、Chiralpak IG(4.6x250mm、5μm);
Figure 2021531320
。
ピリジン-2-イルメチル (5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(43) LCMS: m/z実測値429.2/431.2 [M+H]+、RT = 5.14分(方法A); HPLC: RT = 6.78分(方法B); キラルSFC: RT = 16.12分、Chiralpak IG(4.6x250mm、5μm);
Figure 2021531320
。
実施例90
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-イル)カルバメート(40、41)
Figure 2021531320
1-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボキサミド(XXVIa)および(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレートから上記と同様にして(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-イル)カルバメートを合成した。続いて鏡像異性体をSFCにより分離した。方法: 無勾配、移動相MeOH:CO2 - 25:75。カラム: Chiralpak IA(21x250mm)、5μm、流量: 100g/分。
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-イル)カルバメート - 鏡像異性体I(40) LCMS: m/z実測値433.0/435.0 [M+H]+; キラルSFC: RT = 5.18分 Chiralpak IA(4.6x250mm、5μm);
Figure 2021531320
。
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-イル)カルバメート - 鏡像異性体II(41) LCMS: m/z実測値433.0/435.0 [M+H]+; キラルSFC: RT = 7.86分 Chiralpak IA (4.6x250mm、5μm);
Figure 2021531320
。
実施例91
生物学的結果
本明細書の他の箇所に記載のHepDE19アッセイにおいて、弛緩型環状DNA(rcDNA)の形成を阻害する能力について本発明の代表的化合物を試験した。結果を表1に示す。
Figure 2021531320
Figure 2021531320
Figure 2021531320
Figure 2021531320
Figure 2021531320
Figure 2021531320
Figure 2021531320
Figure 2021531320
Figure 2021531320
Figure 2021531320
付番された態様
以下の例示的態様が示されるが、その付番は重要度のレベルを示すものと解釈されるべきではない。
態様１は、式(I)もしくは(II)の化合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、もしくは同位体標識誘導体、あるいはそれらの任意の混合物を提供する:
Figure 2021531320
式(I)または(II)中、独立して、
-X1-X2-は-CH2CH2-*、-CH2CH(CH3)-*、-CH2C(CH3)2-*、-CH(CH3)CH2-*、-C(CH3)2CH2-*、-CH(CH3)CH(CH3)-*、-C(CH3)2CH(CH3)-*、および-CH(CH3)C(CH3)2-*からなる群より選択され、ここで「*」と示される単結合はX3との間で形成され;
-X3-は結合、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、*-CH2CH(CH3)-、*-CH2C(CH3)2-、*-CH(CH3)CH2-、*-C(CH3)2CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、*-C(CH3)2CH(CH3)-*、および*-CH(CH3)C(CH3)2-からなる群より選択され、ここで「*」と示される単結合はX1-X2-との間で形成され;
R1は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロアリール、および-(CH2)(置換されていてもよいヘテロアリール)からなる群より選択され;
R2はH、-OH、-OR6、-NH2、-NHR6、-NR6R6a、-OC(=O)OR6、-OC(=O)N(R4)R6、-N(R3)C(=O)OR6、-NR7C(=O)N(R6)(R7)、-N(R4)C(=O)R6、および-NR4S(=O)1〜2R6からなる群より選択され;
R3はHまたはC1〜C6アルキルであり;
あるいは、R2およびR3は一緒になって=Oを形成し;
R4はそれぞれの場合、独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R5はHおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R6はそれぞれの場合、独立して、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC1〜C6アルケニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキニル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R6aはそれぞれの場合、独立して、H、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R7はそれぞれの場合、独立して、Hおよび置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
あるいは、R6およびR7が同じN原子に結合している場合、R6およびR7は、両者が結合しているN原子と一緒になって、置換されていてもよい3〜7員複素環を形成してもよく;
R8はH、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、および置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され;
R9はHおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択される。
態様２は、R6またはR6aがそれぞれの場合、独立して、-(CH2)1〜3-(置換されていてもよいヘテロアリール)、-(CH2)1〜3-(置換されていてもよいヘテロシクリル)、および-(CH2)1〜3-(置換されていてもよいアリール)からなる群より選択される、態様1の化合物を提供する。
態様３は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいシクロアルキルがそれぞれの場合、独立して、
C1〜C6アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、シアノ、-ORa、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、-N(Ra)C(=O)Ra、-C(=O)OH、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、および-N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1個の置換基
で置換されていてもよく、ここでRaがそれぞれの場合、独立して、H、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであるか、または、2個のRa基が、それらが結合しているNと一緒になって複素環を形成する、態様1または2の化合物を提供する。
態様４は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールがそれぞれの場合、独立して、
C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ハロ、-CN、-ORb、-N(Rb)(Rb)、-NO2、-S(=O)2N(Rb)(Rb)、アシル、およびC1〜C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1個の置換基
で置換されていてもよく、ここでRbがそれぞれの場合、独立して、H、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルである、態様1〜3のいずれかの化合物を提供する。
態様５は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールがそれぞれの場合、独立して、
C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、ハロ、-CN、-ORc、-N(Rc)(Rc)、およびC1〜C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1個の置換基
で置換されていてもよく、ここでRcがそれぞれの場合、独立して、H、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルである、態様1〜4のいずれかの化合物を提供する。
態様６は、R1が、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、および-(CH2)(置換されていてもよいヘテロアリール)からなる群より選択され、ここで該フェニル、ベンジル、またはヘテロアリールがC1〜C6アルキル、ハロ、C1〜C3ハロアルキル、および-CNからなる群より選択される少なくとも1つで置換されていてもよい、態様1〜5のいずれかの化合物を提供する。
態様７は、R1がフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロ-3-メチルフェニル、3-クロロ-4-メチルフェニル、4-フルオロ-3-メチルフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、4-クロロ-3-メトキシフェニル、3-クロロ-4-メトキシフェニル、4-フルオロ-3-メトキシフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニル、4-トリフルオロメチル-3-フルオロフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、3-シアノ-4-フルオロフェニル、4-シアノ-3-フルオロフェニル、3-ジフルオロメチル-4-フルオロフェニル、4-ジフルオロメチル-3-フルオロフェニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル、ベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、3-クロロベンジル、4-クロロベンジル、2-ピリジル、4-メチル-2-ピリジル、5-メチル-2-ピリジル、6-メチル-2-ピリジル、3-ピリジル、2-メチル-3-ピリジル、3-メチル-3-ピリジル、4-ピリジル、2-メチル-4-ピリジル、2-クロロ-4-ピリジル、2-フルオロ-4-ピリジル、2-フルオロメチル-4-ピリジル、2-ジフルオロメチル-4-ピリジル、2-トリフルオロメチル-4-ピリジル、および6-メチル-4-ピリジルからなる群より選択される、態様1〜6のいずれかの化合物を提供する。
態様８は、R2が-NHS(=O)2(C1〜C6アルキル); -NHS(=O)2(C3〜C6シクロアルキル); -NHC(=O)(C1〜C6アルキル); -NHC(=O)(C3〜C8シクロアルキル); -NHC(=O)O(C1〜C6アルキル); -NHC(=O)O(C3〜C8シクロアルキル); -NHC(=O)O(C1〜C6ハロアルキル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(ピリジニル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(ピラジニル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(ピリミジニル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(イソオキサゾリル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(オキサゾリル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(オキサジアゾリル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(トリアゾリル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(チアゾリル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(イミダゾリル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(ピラゾリル); -NHC(=O)NH(C1〜C6アルキル); -NHC(=O)NH(C3〜C8シクロアルキル); -NHC(=O)NH(C1〜C6ハロアルキル); -NHC(=O)NH(CH2)1〜3(ピリジニル); -NHC(=O)NH(CH2)1〜3(ピラジニル); -NHC(=O)NH(CH2)1〜3(ピリミジニル); -NHC(=O)NH(CH2)1〜3(イソオキサゾリル); -NHC(=O)NH(CH2)1〜3(オキサゾリル); -NHC(=O)NH(CH2)1〜3(オキサジアゾリル); -NHC(=O)NH(CH2)1〜3(トリアゾリル); -NHC(=O)NH(CH2)1〜3(チアゾリル); -NHC(=O)NH(CH2)1〜3(イミダゾリル); および-NHC(=O)NH(CH2)1〜3(ピラゾリル)からなる群より選択される、態様1〜7のいずれかの化合物を提供する。
態様９は、R3がHまたはCH3である、態様1〜8のいずれかの化合物を提供する。
態様１０は、R4がそれぞれの場合、独立して、Hおよびメチルからなる群より選択される、態様1〜9の化合物を提供する。
態様１１は、
Figure 2021531320
からなる群より選択される、態様1〜10のいずれかの化合物を提供する。
態様１２は、
Figure 2021531320
からなる群より選択される、態様1〜11のいずれかの化合物を提供する。
態様１３は、
メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
ピリジン-2-イルメチル (1-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-(3-メチルウレイド)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(3-メチルウレイド)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド;
メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンスルホンアミド)-2-エチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンスルホンアミド)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンカルボキサミド)-2-エチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド;
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-エチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンカルボキサミド)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド;
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-エチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンスルホンアミド)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド;
(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート;
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート;
オキサゾール-2-イルメチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
オキサゾール-5-イルメチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
メチル (5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-イル)カルバメート;
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-イル)カルバメート;
ピリジン-2-イルメチル (5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-イル)カルバメート;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド;
イソプロピル 1-((((1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバモイル)オキシ)メチル)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキシレート;
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-ブロモ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
2-シアノエチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
1-((((1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバモイル)オキシ)メチル)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸;
(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(1-カルバモイル-3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジメチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((2-クロロピリジン-4-イル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-(トリフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (2-メチル-1-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキサミド;
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (2-メチル-1-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバモイル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンカルボキサミド)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド;
メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキサミド;
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((2-(ジフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-(3-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ウレイド)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド;
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート;
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-3-シクロプロピル-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート;
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート;
(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-3-シクロプロピル-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-3-シクロブチル-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド;
プロパ-2-イン-1-イル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-3-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
ブタ-2-イン-1-イル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
ペンタ-2-イン-1-イル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
3-シクロプロピルプロパ-2-イン-1-イル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
((S)-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
((R)-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-ブロモ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジメチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート;
(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート;
(5-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(5-エチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(5-シクロプロピル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
(1H-テトラゾール-5-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート
からなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体、もしくは互変異性体、あるいはそれらの任意の混合物である、態様1〜12のいずれかの化合物を提供する。
態様１４は、立体配置がC(R2)(R3)中心において(R)である、態様1〜13のいずれかの化合物を提供する。
態様１５は、立体配置がC(R2)(R3)中心において(S)である、態様1〜13のいずれかの化合物を提供する。
態様１６は、態様1〜15のいずれかの少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。
態様１７は、肝炎感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤をさらに含む、態様16の薬学的組成物を提供する。
態様１８は、少なくとも1つのさらなる剤が逆転写酵素阻害剤、カプシド阻害剤、cccDNA形成阻害剤、RNA不安定化剤、HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド、免疫賦活剤、およびHBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲートからなる群より選択される少なくとも1つを含む、態様17の薬学的組成物を提供する。
態様１９は、対象においてB型肝炎ウイルス(HBV)感染症を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の態様1〜15のいずれかの少なくとも1つの化合物を投与する段階を含む、該方法を提供する。
態様２０は、前記少なくとも1つの化合物が薬学的に許容される組成物の状態で対象に投与される、態様19の方法を提供する。
態様２１は、対象がD型肝炎にさらに罹患しているか、またはそれを発症しうる、態様19〜20のいずれかの方法を提供する。
態様２２は、B型肝炎および/またはD型肝炎感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が対象にさらに投与される、態様19〜21のいずれかの方法を提供する。
態様２３は、少なくとも1つのさらなる剤が逆転写酵素阻害剤、カプシド阻害剤、cccDNA形成阻害剤、RNA不安定化剤、HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド、免疫賦活剤、およびHBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲートからなる群より選択される少なくとも1つを含む、態様21の方法を提供する。
態様２４は、前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つのさらなる剤が対象に同時投与される、態様21〜23のいずれかの方法を提供する。
態様２５は、前記少なくとも1つの化合物および少なくとも1つのさらなる剤が同時製剤化されている、態様21〜24のいずれかの方法を提供する。
態様２６は、HBV感染対象においてウイルスカプシドタンパク質の発現および/または機能を直接的または間接的に阻害する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の態様1〜15のいずれかの少なくとも1つの化合物を投与する段階を含む、該方法を提供する。
態様２７は、前記少なくとも1つの化合物が薬学的に許容される組成物の状態で対象に投与される、態様26の方法を提供する。
態様２８は、対象がD型肝炎にさらに罹患しているか、またはそれを発症しうる、態様26〜27のいずれかの方法を提供する。
態様２９は、HBVおよび/またはHDV感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が対象にさらに投与される、態様26〜28のいずれかの方法を提供する。
態様３０は、少なくとも1つのさらなる剤が逆転写酵素阻害剤、カプシド阻害剤、cccDNA形成阻害剤、RNA不安定化剤、HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド、免疫賦活剤、およびHBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲートからなる群より選択される少なくとも1つを含む、態様29の方法を提供する。
態様３１は、前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つのさらなる剤が対象に同時投与される、態様29〜30のいずれかの方法を提供する。
態様３２は、前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つのさらなる剤が同時製剤化されている、態様29〜31のいずれかの方法を提供する。
態様３３は、対象が哺乳動物である、態様19〜32のいずれかの方法を提供する。
態様３４は、哺乳動物がヒトである、態様33の方法を提供する。
本明細書において引用されるあらゆる特許、特許出願、および刊行物の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。特定の態様を参照して本発明を開示してきたが、当業者が、本発明の真意および範囲を逸脱することなく、本発明の他の態様および変形を考案することができることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、すべてのその態様および同等の変形を含むものと解釈されるように意図されている。

Claims (34)

  1. 式(I)もしくは(II)の化合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、もしくは同位体標識誘導体、あるいはそれらの任意の混合物:
    Figure 2021531320
    式(I)または(II)中、独立して、
    -X1-X2-は-CH2CH2-*、-CH2CH(CH3)-*、-CH2C(CH3)2-*、-CH(CH3)CH2-*、-C(CH3)2CH2-*、-CH(CH3)CH(CH3)-*、-C(CH3)2CH(CH3)-*、および-CH(CH3)C(CH3)2-*からなる群より選択され、ここで「*」と示される単結合はX3との間で形成され;
    -X3-は結合、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、*-CH2CH(CH3)-、*-CH2C(CH3)2-、*-CH(CH3)CH2-、*-C(CH3)2CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、*-C(CH3)2CH(CH3)-*、および*-CH(CH3)C(CH3)2-からなる群より選択され、ここで「*」と示される単結合はX1-X2-との間で形成され;
    R1は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロアリール、および-(CH2)(置換されていてもよいヘテロアリール)からなる群より選択され;
    R2はH、-OH、-OR6、-NH2、-NHR6、-NR6R6a、-OC(=O)OR6、-OC(=O)N(R4)R6、-N(R3)C(=O)OR6、-NR7C(=O)N(R6)(R7)、-N(R4)C(=O)R6、および-NR4S(=O)1〜2R6からなる群より選択され;
    R3はHまたはC1〜C6アルキルであり;
    あるいは、R2およびR3は一緒になって=Oを形成し;
    R4はそれぞれの場合、独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
    R5はHおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
    R6はそれぞれの場合、独立して、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC1〜C6アルケニル、置換されていてもよいC1〜C6アルキニル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
    R6aはそれぞれの場合、独立して、H、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
    R7はそれぞれの場合、独立して、Hおよび置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
    あるいは、R6およびR7が同じN原子に結合している場合、R6およびR7は、両者が結合しているN原子と一緒になって、置換されていてもよい3〜7員複素環を形成してもよく;
    R8はH、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、および置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され;
    R9はHおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択される。
  2. R6またはR6aがそれぞれの場合、独立して、-(CH2)1〜3-(置換されていてもよいヘテロアリール)、-(CH2)1〜3-(置換されていてもよいヘテロシクリル)、および-(CH2)1〜3-(置換されていてもよいアリール)からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  3. 置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいシクロアルキルがそれぞれの場合、独立して、
    C1〜C6アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ハロ、シアノ、-ORa、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、-N(Ra)C(=O)Ra、-C(=O)OH、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、および-N(Ra)(Ra)からなる群より選択される少なくとも1個の置換基
    で置換されていてもよく、ここでRaがそれぞれの場合、独立して、H、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであるか、または、2個のRa基が、それらが結合しているNと一緒になって複素環を形成する、請求項1記載の化合物。
  4. 置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールがそれぞれの場合、独立して、
    C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ハロ、-CN、-ORb、-N(Rb)(Rb)、-NO2、-S(=O)2N(Rb)(Rb)、アシル、およびC1〜C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1個の置換基
    で置換されていてもよく、ここでRbがそれぞれの場合、独立して、H、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
  5. 置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールがそれぞれの場合、独立して、
    C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、ハロ、-CN、-ORc、-N(Rc)(Rc)、およびC1〜C6アルコキシカルボニルからなる群より選択される少なくとも1個の置換基
    で置換されていてもよく、ここでRcがそれぞれの場合、独立して、H、C1〜C6アルキル、またはC3〜C8シクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
  6. R1が、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、および-(CH2)(置換されていてもよいヘテロアリール)からなる群より選択され、ここで該フェニル、ベンジル、またはヘテロアリールがC1〜C6アルキル、ハロ、C1〜C3ハロアルキル、および-CNからなる群より選択される少なくとも1つで置換されていてもよい、請求項1記載の化合物。
  7. R1がフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、4-クロロ-3-メチルフェニル、3-クロロ-4-メチルフェニル、4-フルオロ-3-メチルフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、4-クロロ-3-メトキシフェニル、3-クロロ-4-メトキシフェニル、4-フルオロ-3-メトキシフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニル、4-トリフルオロメチル-3-フルオロフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、3-シアノ-4-フルオロフェニル、4-シアノ-3-フルオロフェニル、3-ジフルオロメチル-4-フルオロフェニル、4-ジフルオロメチル-3-フルオロフェニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル、ベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、3-クロロベンジル、4-クロロベンジル、2-ピリジル、4-メチル-2-ピリジル、5-メチル-2-ピリジル、6-メチル-2-ピリジル、3-ピリジル、2-メチル-3-ピリジル、3-メチル-3-ピリジル、4-ピリジル、2-メチル-4-ピリジル、2-クロロ-4-ピリジル、2-フルオロ-4-ピリジル、2-フルオロメチル-4-ピリジル、2-ジフルオロメチル-4-ピリジル、2-トリフルオロメチル-4-ピリジル、および6-メチル-4-ピリジルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  8. R2が-NHS(=O)2(C1〜C6アルキル); -NHS(=O)2(C3〜C6シクロアルキル); -NHC(=O)(C1〜C6アルキル); -NHC(=O)(C3〜C8シクロアルキル); -NHC(=O)O(C1〜C6アルキル); -NHC(=O)O(C3〜C8シクロアルキル); -NHC(=O)O(C1〜C6ハロアルキル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(ピリジニル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(ピラジニル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(ピリミジニル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(イソオキサゾリル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(オキサゾリル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(オキサジアゾリル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(トリアゾリル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(チアゾリル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(イミダゾリル); -NHC(=O)O(CH2)1〜3(ピラゾリル); -NHC(=O)NH(C1〜C6アルキル); -NHC(=O)NH(C3〜C8シクロアルキル); -NHC(=O)NH(C1〜C6ハロアルキル); -NHC(=O)NH(CH2)1〜3(ピリジニル); -NHC(=O)NH(CH2)1〜3(ピラジニル); -NHC(=O)NH(CH2)1〜3(ピリミジニル); -NHC(=O)NH(CH2)1〜3(イソオキサゾリル); -NHC(=O)NH(CH2)1〜3(オキサゾリル); -NHC(=O)NH(CH2)1〜3(オキサジアゾリル); -NHC(=O)NH(CH2)1〜3(トリアゾリル); -NHC(=O)NH(CH2)1〜3(チアゾリル); -NHC(=O)NH(CH2)1〜3(イミダゾリル); および-NHC(=O)NH(CH2)1〜3(ピラゾリル)からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  9. R3がHまたはCH3である、請求項1記載の化合物。
  10. R4がそれぞれの場合、独立して、Hおよびメチルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  11. Figure 2021531320
    からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  12. Figure 2021531320
    からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
  13. メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    ピリジン-2-イルメチル (1-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-(3-メチルウレイド)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド;
    N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(3-メチルウレイド)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド;
    メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンスルホンアミド)-2-エチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド;
    N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンスルホンアミド)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド;
    N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンカルボキサミド)-2-エチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド;
    (1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-エチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンカルボキサミド)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド;
    (1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-エチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート;
    N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンスルホンアミド)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド;
    (1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート;
    (1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート;
    オキサゾール-2-イルメチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    オキサゾール-5-イルメチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    メチル (5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-イル)カルバメート;
    (1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-イル)カルバメート;
    ピリジン-2-イルメチル (5-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-イル)カルバメート;
    N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド;
    N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド;
    イソプロピル 1-((((1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバモイル)オキシ)メチル)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキシレート;
    (1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-ブロモ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    2-シアノエチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    1-((((1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバモイル)オキシ)メチル)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸;
    (1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (1-カルバモイル-3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジメチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((2-クロロピリジン-4-イル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-(トリフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (2-メチル-1-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキサミド;
    (1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (2-メチル-1-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバモイル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド;
    N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(シクロプロパンカルボキサミド)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド;
    メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-1-カルボキサミド;
    (1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((2-(ジフルオロメチル)ピリジン-4-イル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-4-(3-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ウレイド)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-1-カルボキサミド;
    (1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート;
    (1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-3-シクロプロピル-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート;
    (1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート;
    (1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-3-シクロプロピル-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-3-シクロブチル-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-カルボキサミド;
    プロパ-2-イン-1-イル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-3-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    ブタ-2-イン-1-イル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    ペンタ-2-イン-1-イル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    3-シクロプロピルプロパ-2-イン-1-イル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    ((S)-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    ((R)-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-ブロモ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジメチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート;
    (2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (3-クロロ-1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-イソインドール-4-イル)カルバメート;
    (5-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (5-エチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (5-シクロプロピル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート;
    (1H-テトラゾール-5-イル)メチル (1-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル)カルバメート
    からなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体、もしくは互変異性体、あるいはそれらの任意の混合物である、請求項1記載の化合物。
  14. 立体配置がC(R2)(R3)中心において(R)である、請求項1記載の化合物。
  15. 立体配置がC(R2)(R3)中心において(S)である、請求項1記載の化合物。
  16. 請求項1記載の少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
  17. 肝炎感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤をさらに含む、請求項16記載の薬学的組成物。
  18. 少なくとも1つのさらなる剤が逆転写酵素阻害剤、カプシド阻害剤、cccDNA形成阻害剤、RNA不安定化剤、HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド、免疫賦活剤、およびHBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲートからなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項17記載の薬学的組成物。
  19. 対象においてB型肝炎ウイルス(HBV)感染症を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項1記載の少なくとも1つの化合物を投与する段階を含む、該方法。
  20. 前記少なくとも1つの化合物が薬学的に許容される組成物の状態で対象に投与される、請求項19記載の方法。
  21. 対象がD型肝炎にさらに罹患しているか、またはそれを発症しうる、請求項19記載の方法。
  22. B型肝炎および/またはD型肝炎感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が対象にさらに投与される、請求項19記載の方法。
  23. 少なくとも1つのさらなる剤が逆転写酵素阻害剤、カプシド阻害剤、cccDNA形成阻害剤、RNA不安定化剤、HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド、免疫賦活剤、およびHBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲートからなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項21記載の方法。
  24. 前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つのさらなる剤が対象に同時投与される、請求項21記載の方法。
  25. 前記少なくとも1つの化合物および少なくとも1つのさらなる剤が同時製剤化されている、請求項21記載の方法。
  26. HBV感染対象においてウイルスカプシドタンパク質の発現および/または機能を直接的または間接的に阻害する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項1記載の少なくとも1つの化合物を投与する段階を含む、該方法。
  27. 前記少なくとも1つの化合物が薬学的に許容される組成物の状態で対象に投与される、請求項26記載の方法。
  28. 対象がD型肝炎にさらに罹患しているか、またはそれを発症しうる、請求項26記載の方法。
  29. HBVおよび/またはHDV感染症を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる剤が対象にさらに投与される、請求項26記載の方法。
  30. 少なくとも1つのさらなる剤が逆転写酵素阻害剤、カプシド阻害剤、cccDNA形成阻害剤、RNA不安定化剤、HBVゲノムを標的とするオリゴマーヌクレオチド、免疫賦活剤、およびHBV遺伝子転写物を標的とするGalNAc-siRNAコンジュゲートからなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項29記載の方法。
  31. 前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つのさらなる剤が対象に同時投与される、請求項29記載の方法。
  32. 前記少なくとも1つの化合物および前記少なくとも1つのさらなる剤が同時製剤化されている、請求項29記載の方法。
  33. 対象が哺乳動物である、請求項19または26記載の方法。
  34. 哺乳動物がヒトである、請求項33記載の方法。
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