JP6409001B2 - Hbv感染に対する新規抗ウイルス剤 - Google Patents
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Description
本願は、2012年12月27日に出願された米国特許出願第61/746,552号の優先権を主張し、全ての目的のため、その全文を参照することにより本明細書中に組み入れられるものとする。
本発明は、NIH国立アレルギー・感染症研究所(NIAID)からの助成金第R43AI098200号、同第R43AI104066号の下、政府支援を受けたものである。政府は、本発明の一定の権利を有する。
本発明は、B型肝炎ウイルス(HBV)感染および関連病態の治療に有用なプレゲノムRNAカプシド形成阻害剤として有用な化合物および方法を記載する。
B型肝炎ウイルス(HBV)感染は、いまだ、公衆衛生上の大きな問題である。現在、世界的に、推定3億5千万人および米国で140万人の人々が、慢性的に、HBVに感染している(McMahon, 2005)。これらの個人の約3分の1が、もし、治療しないままであれば、肝硬変および肝細胞がんなどの重篤な肝疾患で死亡するだろう(Lee, 1997; Lok, 2004)。
の新規使用方法に関し、(その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび複合体を含み)、
式中:
Aは、SO2およびCOから成る群から選択され;
R1は、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいベンジルから成る群から選択され;R1は、選択的に、または追加的に適宜、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、置換されていてもよい3〜7員シクロヘテロアルキル、置換されていてもよいC2〜8アルケニル、置換されていてもよいC2〜8アルキニル、置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、置換されていてもよいアミン、置換されていてもよいアミジン、置換されていてもよいカルボキシアミン、置換されていてもよいカルボキシ−C1〜6アルコキシド、−SO2−C1〜6アルキル、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいヘテロアリールも含み得;
R2は、水素および置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルから成る群から選択され;R2は、選択的に、または追加的に適宜、置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環も含み得;または
R1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜10個の原子を有する置換されていてもよい複素環(二環式またはアダマンチル構造を含む)を形成し;かつ
R3は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから成る群から選択され;いくつかの実施形態では、R3は、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルも含み得;
R4は、水素および置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルから成る群から選択され;
R5は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R5は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R6は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R6は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;または
R4およびR6は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜6個の原子を有する、1つのカルボニルを含んでもよく2つのカルボニルを含んでもよい、置換されていてもよい炭素環式または複素環式環を形成し;かつ
R7は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、およびOR9から成る群から選択され;R7は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R8は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、およびOR9から成る群から選択され;R8は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;または
R2およびR8は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜6個の原子を有する、置換されていてもよい炭素環式または複素環式環を形成し;かつ
R9は、各存在において、独立して、水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルから成る群から選択され;R9は、選択的に、または追加的に適宜、各存在において、独立して、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールも含み得;
但し、AがSO2であり;R4およびR6が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成せず;かつR2およびR8が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成しないとき、次の(a)〜(d)はどれも、適用されない:
(a)R3は、置換されていてもよいフェニルであり、かつR1またはR2は、個々にもしくは一緒になった時のいずれかで、ヒドロキシル基を含む、または
(b)R3は、置換されていてもよいアルキルまたはフェニルであり、かつN(R1)(R2)は、置換されていてもよいピペラジンまたは
である;
(c)R3は、置換されていてもよいアルキル、アリール、またはアルカリルであり、かつN(R1)(R2)は、
である;または
(d)R3またはR4のいずれかが、非置換もしくは一置換アリール、または非置換もしくは一置換アラルキル、または非置換もしくは一置換ヘテロアリールであり、R1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、6〜12個の原子を有する、置換されていてもよい複素環式環構造を形成する;あるいは
但し、該化合物は、3−{[(ジシクロプロピルメチル)アミノ]スルホニル}−N−(4−イソプロポキシフェニル)ベンズアミド;または3−({[2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)プロピル]アミノ}スルホニル)−N−(4−イソプロポキシフェニル)ベンズアミド;または3−[(シクロヘキシルアミノ)スルホニル]−N−(4−イソプロピルフェニル)ベンズアミド;または3−(アニリノスルホニル)−N−(4−イソプロピルフェニル)ベンズアミド;または5−{[(3−{[(4−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]アミノ}ペンタン酸;または3−[(tert−ブチルアミノ)スルホニル]−N−(4−メトキシフェニル)ベンズアミド;または(3S)−1−[(3−{[(5−イソプロポキシピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]ピペリジン−3−カルボキサミド;または(3R)−1−[(3−{[(5−イソプロポキシピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]ピペリジン−3−カルボキサミド;または3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)−N−[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンズアミド;またはN−(5−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド;またはN−(3−メトキシ−5−フェニルピリジン−2−イル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド;またはN−(3−メトキシ−5−フェノキシピリジン−2−イル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド;またはN−[3−メトキシ−5−(フェニルチオ)ピリジン−2−イル]−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド;またはN−(5−エチル−3−メトキシピリジン−2−イル)−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド;またはN−(3−メトキシ−5−ビニルピリジン−2−イル)−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド;または
ではない。
AがSO2であり;
R4およびR6が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成せず;かつ
R2およびR8が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成しない式(I)の化合物を含み;
それにより、式(II)を有する化合物:
(その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび複合体を含む)を提供する。
を有する化合物を提供し(その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび複合体を含み)、
式中:
R10は、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールから成る群から選択され;かつ
nは、0または1である。
を有する、式(I)の化合物を含み(その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび複合体を含み)、式中:yは、0または1である。いくつかの実施形態では、yは、2である。
を有する式(I)の化合物を含み(その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび複合体を含み)、式中:zは、0または1である。
を有する化合物を提供し(その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび複合体を含み)、
式中:
R10は、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールから成る群から選択され;かつ
nは、0または1である。
を有する化合物を含み(その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび複合体を含み)、
式中:
Aは、SO2およびCOから成る群から選択され;
R1は、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいベンジルから成る群から選択され;R1は、選択的に、または追加的に適宜、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、置換されていてもよい3〜7員シクロヘテロアルキル、置換されていてもよいC2〜8アルケニル、置換されていてもよいC2〜8アルキニル、置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、置換されていてもよいアミン、置換されていてもよいアミジン、置換されていてもよいカルボキシアミン、置換されていてもよいカルボキシ−C1〜6アルコキシド、−SO2−C1〜6アルキル、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいヘテロアリールも含み得;
R3は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから成る群から選択され;いくつかの実施形態では、R3は、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルも含み得;
R4は、水素および置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルから成る群から選択され;
R5は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R5は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R6は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R6は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;または
R4およびR6は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜6個の原子を有する、1つのカルボニルを含んでもよく2つのカルボニルを含んでもよい、置換されていてもよい炭素環式または複素環式環を形成し;かつ
R7は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R7は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R8は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R8は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R9は、各存在において、独立して、水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルから成る群から選択され;R9は、選択的に、または追加的に適宜、各存在において、独立して、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールも含み得;かつ
R11は、水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルから成る群から選択される。
を有する化合物を含み(その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび複合体を含み)、
式中:
Aは、SO2およびCOから成る群から選択され;
R1は、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいベンジルから成る群から選択され;R1は、選択的に、または追加的に適宜、置換されていてもよい3〜7員シクロヘテロアルキル、置換されていてもよいC2〜8アルケニル、置換されていてもよいC2〜8アルキニル、置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、置換されていてもよいアミン、置換されていてもよいアミジン、置換されていてもよいカルボキシアミン、置換されていてもよいカルボキシ−C1〜6アルコキシド、−SO2−C1〜6アルキル、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいヘテロアリールも含み得;
R5は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R5は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R6は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、およびOR9から成る群から選択され;R6は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R7は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、およびOR9から成る群から選択され;R7は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R8は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、およびOR9から成る群から選択され;R8は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R9は、各存在において、独立して、水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜7から成る群から選択され;R9は、選択的に、または追加的に適宜、各存在において、独立して、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールも含み得;
R11は、水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルから成る群から選択され;
R12は、水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルから成る群から選択され;かつ
R13は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから成る群から選択される。
を有する化合物を含み(その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび複合体を含み)、
式中:
R1は、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいベンジルから成る群から選択され;R1は、選択的に、または追加的に適宜、置換されていてもよい3〜7員シクロヘテロアルキル、置換されていてもよいC2〜8アルケニル、置換されていてもよいC2〜8アルキニル、置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、置換されていてもよいアミン、置換されていてもよいアミジン、置換されていてもよいカルボキシアミン、置換されていてもよいカルボキシ−C1〜6アルコキシド、−SO2−C1〜6アルキル、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいヘテロアリールも含み得;
R2は、水素および置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルから成る群から選択され;R2は、選択的に、または追加的に適宜、置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環も含み得;または
R1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜10個の原子を有する置換されていてもよい複素環(二環式またはアダマンチル構造を含む)を形成し;
R5は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、およびOR9から成る群から選択され;R5は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R6は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、およびOR9から成る群から選択され;R6は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R7は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、およびOR9から成る群から選択され;R7は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R8は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、およびOR9から成る群から選択され;R8は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R9は、各存在において、独立して、水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル、および置換されていてもよいC1〜6ハロアルキルから成る群から選択され;R9は、選択的に、または追加的に適宜、各存在において、独立して、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールも含み得;
R12は、水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルから成る群から選択され;かつ
R13は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから成る群から選択される。
式(I)の構造:
(式中:
Aが、SO 2 およびCOから成る群から選択され;
R 1 が、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC 3〜7 シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよい3〜7員シクロヘテロアルキル、置換されていてもよいC 2〜8 アルケニル、置換されていてもよいC 2〜8 アルキニル、置換されていてもよいC 1〜6 アルコキシ、置換されていてもよいアミン、置換されていてもよいアミジン、置換されていてもよいカルボキシアミン、置換されていてもよいカルボキシ−C 1〜6 アルコキシド、−SO 2 −C 1〜6 アルキル、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいヘテロアリールから成る群から選択され;
R 2 が、水素、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 3〜7 シクロアルキル、および置換されていてもよい複素環から成る群から選択され;または
R 1 およびR 2 が、それらが結合している原子と一緒になって、3〜10個の原子を有する置換されていてもよい複素環を形成し;かつ
R 3 が、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルヘテロアリール、および置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキルから成る群から選択され;
R 4 が、水素および置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキルから成る群から選択され;
R 5 が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 ハロアルキル、OR 9 、シアノおよびN(R 9 ) 2 から成る群から選択され;
R 6 が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 ハロアルキル、OR 9 、シアノおよびN(R 9 ) 2 から成る群から選択され;または
R 4 およびR 6 が、それらが結合している原子と一緒になって、5〜6個の原子を有する、1つのカルボニルを含んでもよく2つのカルボニルを含んでもよい、置換されていてもよい炭素環式または複素環式環を形成し;かつ
R 7 が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、OR 9 、シアノおよびN(R 9 ) 2 から成る群から選択され;
R 8 が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、OR 9 、シアノおよびN(R 9 ) 2 から成る群から選択され;または
R 2 およびR 8 が、それらが結合している原子と一緒になって、5〜6個の原子を有する、置換されていてもよい炭素環式または複素環式環を形成し;かつ
R 9 が、各存在において、独立して、水素、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC 3〜7 シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロシクリル、および置換されていてもよいヘテロアリールから成る群から選択され;
但し、AがSO 2 であり;R 4 およびR 6 が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成せず;かつR 2 およびR 8 が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成しないとき、次の(a)〜(d)は適用されず:
(a)R 3 が、置換されていてもよいフェニルであり、かつR 1 またはR 2 が、個々にもしくは一緒になった時のいずれかで、ヒドロキシル基を含む;または
(b)R 3 が、置換されていてもよいアルキルまたはフェニルであり、かつN(R 1 )(R 2 )が、置換されていてもよいピペラジンまたは
である;または
(c)R 3 が、置換されていてもよいアルキル、アリール、またはアルカリルであり、かつN(R 1 )(R 2 )が、
である;または
(d)R 3 またはR 4 のいずれかが、非置換もしくは一置換アリール、または非置換もしくは一置換アラルキル、または非置換もしくは一置換ヘテロアリールであり、かつR 1 およびR 2 が、それらが結合している原子と一緒になって、6〜12個の原子を有する、置換されていてもよい複素環式環構造を形成する;あるいは
但し、前記化合物が、3−{[(ジシクロプロピルメチル)アミノ]スルホニル}−N−(4−イソプロポキシフェニル)ベンズアミド;または3−({[2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)プロピル]アミノ}スルホニル)−N−(4−イソプロポキシフェニル)ベンズアミド;または3−[(シクロヘキシルアミノ)スルホニル]−N−(4−イソプロピルフェニル)ベンズアミド;または3−(アニリノスルホニル)−N−(4−イソプロピルフェニル)ベンズアミド;または5−{[(3−{[(4−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]アミノ}ペンタン酸;または3−[(tert−ブチルアミノ)スルホニル]−N−(4−メトキシフェニル)ベンズアミド;または(3S)−1−[(3−{[(5−イソプロポキシピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]ピペリジン−3−カルボキサミド;または(3R)−1−[(3−{[(5−イソプロポキシピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]ピペリジン−3−カルボキサミド;または3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)−N−[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンズアミド;またはN−(5−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド;またはN−(3−メトキシ−5−フェニルピリジン−2−イル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド;またはN−(3−メトキシ−5−フェノキシピリジン−2−イル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド;またはN−[3−メトキシ−5−(フェニルチオ)ピリジン−2−イル]−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド;またはN−(5−エチル−3−メトキシピリジン−2−イル)−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド;またはN−(3−メトキシ−5−ビニルピリジン−2−イル)−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド;または
ではない)
を含む、化合物、もしくは鏡像異性体、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物(その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび複合体を含む)。
[本発明1002]
R 4 およびR 6 が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成せず;かつ
R 2 およびR 8 が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成せず;
それにより、式:
を有する化合物を提供する、式(I)の化合物。
[本発明1003]
化合物が、次の構造:
の1つを含み、
式中、必要に応じて:
R 4 およびR 6 が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成せず;かつ
R 2 およびR 8 が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成せず;かつ
zおよびfが独立して、0または1であり、yが独立して、0、1、または2である、
本発明1001の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
[本発明1004]
AがSO 2 である、本発明1001の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
[本発明1005]
AがCOである、本発明1001の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
[本発明1006]
R 3 が、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから成る群から選択され;かつ
存在する場合、R 4 が、水素である、
本発明1001の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
[本発明1007]
R 3 が、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル、置換されていてもよいベンゾオキサゾリル、置換されていてもよいフリル、置換されていてもよいイミダゾリル、置換されていてもよいインドイル、置換されていてもよいイソオキサゾリル、置換されていてもよいイソチアゾリル、置換されていてもよいオキサゾリル、置換されていてもよいピラゾリル、置換されていてもよいピリジン−2−オン−イル、置換されていてもよいピリジル、置換されていてもよいピロリル、置換されていてもよいキノリニル、置換されていてもよいチアゾリル、置換されていてもよいチエニル、および置換されていてもよいメチルピリジルから成る群から選択される、
本発明1006の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
[本発明1008]
R 3 が、
であり、
式中:
R s が、各存在において、独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、フッ素化されていてもよいC 1〜6 アルキル、−O−(C 1〜6 アルキル)であるか、または、2つが一緒になる場合、縮合環式もしくは複素環式部分を形成し;かつxが、0、1、2、または3であり、
xが、0、1、2、または3であり;かつ
存在する場合、R 4 が、水素である、
本発明1007の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
[本発明1009]
R 3 の前記適宜の置換が、少なくとも1つのハロまたはC 1〜6 アルキルを含む、
本発明1007の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
[本発明1010]
R 3 の前記適宜の置換が、少なくとも1つのハロを含む、
本発明1009の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
[本発明1011]
R 3 が、
である、
本発明1001の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩。
[本発明1012]
R 5 およびR 7 が、各存在において、各々独立して、HまたはFであり;かつ
R 6 およびR 8 が、各存在において、各々独立して、水素、クロロ、フルオロ、またはC 1〜3 アルキル、またはC 1〜3 アルコキシである、
本発明1001の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
[本発明1013]
R 3 が、
であり;かつ
存在する場合、R 4 が、水素である、
本発明1001の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩。
[本発明1014]
R 5 、R 7 、およびR 8 が、各々、Hであり;かつ
R 6 が、水素、クロロ、フルオロ、またはメトキシである、
本発明1001の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
[本発明1015]
R 1 が、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、n−プロピル、n−プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、n−ブチル、n−ブトキシ、sec−ブチル、sec−ブトキシ、tert−ブチル、tert−ブトキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル,置換されていてもよいベンゾオキサゾリル、置換されていてもよいフリル、置換されていてもよいイミダゾリル、置換されていてもよいインドイル、置換されていてもよいイソオキサゾリル、置換されていてもよいイソチアゾリル、置換されていてもよいオキサゾリル、置換されていてもよいピラゾリル、置換されていてもよいピリジン−2−オン−イル、置換されていてもよいピリジル、置換されていてもよいピロリル、置換されていてもよいキノリニル、置換されていてもよいチアゾリル、置換されていてもよいチエニル、および置換されていてもよいメチルピリジル、
であり;かつ
存在する場合、R 2 がHである、
本発明1001の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
[本発明1016]
R 1 が、イソプロピル、t−ブチル、
であり、かつ、
存在する場合、R 2 がHである、
本発明1015の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、塩、もしくは水和物。
[本発明1017]
−N(R 1 )(R 2 )部分が、ヒドロキシルを含まないという条件での、本発明1001の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
[本発明1018]
R 1 が、シクロペンタンではないという条件での、本発明1001の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
[本発明1019]
が、
である、
本発明1001の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
[本発明1020]
構造:
を含み、
式中:
R 1 が、
であり、
R 3 が、
であり、
R s が、各存在において、独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、フッ素化されていてもよいC 1〜6 アルキル、−O−(C 1〜6 アルキル)であるか、または、2つが一緒になる場合、縮合環式もしくは複素環式部分を形成し;かつxが、0、1、2、または3であり、
xが、0、1、2、または3である、
本発明1001の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
[本発明1021]
構造:
を含み、
式中:
R 1 が、
であり、
R 3 が、
である、
本発明1020の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
[本発明1022]
構造:
を含み、
式中、R 1 が、イソプロピル、t−ブチル、
である、
本発明1001の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
[本発明1023]
化合物が、構造:
を含み、
式中、yが、0、1、または2である、
本発明1003の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
[本発明1024]
R 1 が、イソプロピル、t−ブチル、
であり;
R 3 が、
であり;
R 4 、R 5 、およびR 7 が、Hであり;かつ
R 6 が、HまたはFである、
本発明1023の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
[本発明1025]
化合物が、構造:
を含み、
式中、zが、0または1である、
本発明1003の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
[本発明1026]
R 1 が、イソプロピル、tert−ブチル、
であり;
R 3 が、
であり;
R 5 およびR 7 が、Hであり;かつ
R 8 が、HまたはFである、
本発明1025の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
[本発明1027]
化合物が、構造:
を含み、
式中、fが、0または1である、
本発明1003の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
[本発明1028]
R 1 が、イソプロピル、tert−ブチル、
であり;
R 2 が、Hであり;
R 3 が、
であり;
R 5 およびR 7 が、Hであり;かつ
R 8 が、HまたはFである、
本発明1027の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
[本発明1029]
化合物が、構造:
を含み、
式中、gが、0または1である、
本発明1003の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
[本発明1030]
R 1 が、イソプロピル、tert−ブチル、
であり;
R 2 が、Hであり;
R 3 が、
であり;
R 5 およびR 7 が、Hであり;かつ
R 8 が、HまたはFである、
本発明1029の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
[本発明1031]
化合物が、構造:
を含み、
式中、hが、0または1である、
本発明1003の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
[本発明1032]
R 1 が、イソプロピル、tert−ブチル、
であり;
R 2 が、Hであり;
R 3 が、
であり;
R 5 およびR 7 が、Hであり;かつ
R 8 が、HまたはFである、
本発明1031の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
[本発明1033]
化合物が以下:
のいずれか1つの構造を含み、
式中:
R 1 が、イソプロピル、t−ブチル、
であり;かつ
R 2 が、Hである、
本発明1001の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
[本発明1034]
化合物が、式(XXII)の構造:
を含む、
本発明1001の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩。
[本発明1035]
化合物が、式(XXIII)の構造:
を含む、
本発明1001の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩。
[本発明1036]
化合物が、式(XXIV)の構造:
を含む、
本発明1001の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩。
[本発明1037]
化合物が、式(XXV)の構造:
を含む、
本発明1001の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩。
[本発明1038]
式(III)または式(VIII)の構造:
(式中:
R 1 が、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC 3〜7 シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいベンジルから成る群から選択され;
R 2 が、水素、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 3〜7 シクロアルキルおよび置換されていてもよい複素環から成る群から選択され;または
R 1 およびR 2 が、それらが結合している原子と一緒になって、3〜10個の原子を有する置換されていてもよい複素環を形成し;かつ
R 5 が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 ハロアルキル、OR 9 、シアノ、およびN(R 9 ) 2 から成る群から選択され;
R 6 が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 ハロアルキル、OR 9 、シアノ、およびN(R 9 ) 2 から成る群から選択され;
R 7 が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 ハロアルキル、OR 9 、シアノ、およびN(R 9 ) 2 から成る群から選択され;
R 8 が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 ハロアルキル、OR 9 、シアノ、およびN(R 9 ) 2 から成る群から選択され;または
R 2 およびR 8 が、それらが結合している原子と一緒になって、5〜6個の原子を有する、置換されていてもよい環を形成し;かつ
R 9 が、各存在において、独立して、水素、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC 3〜7 シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロシクリル、および置換されていてもよいヘテロアリールから成る群から選択され;
R 10 が、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから成る群から選択され;かつ
nが、0または1である)
を含む、化合物、もしくは鏡像異性体、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1039]
式(XI)の構造:
(式中:
R 1 が、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC 3〜7 シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいベンジルから成る群から選択され;
R 3 が、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルヘテロアリール;および置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキルから成る群から選択され;
R 4 が、水素および置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキルから成る群から選択され;
R 5 が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 ハロアルキル、OR 9 、シアノ、およびN(R 9 ) 2 から成る群から選択され;
R 6 が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 ハロアルキル、OR 9 、シアノ、およびN(R 9 ) 2 から成る群から選択され;または
R 4 およびR 6 が、それらが結合している原子と一緒になって、5〜6個の原子を有する、1つのカルボニルを含んでもよく2つのカルボニルを含んでもよい、置換されていてもよい炭素環式または複素環式環を形成し;
R 7 が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 ハロアルキル、OR 9 、シアノ、およびN(R 9 ) 2 から成る群から選択され;
R 8 が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 ハロアルキル、OR 9 、シアノ、およびN(R 9 ) 2 から成る群から選択され;
R 9 が、各存在において、独立して、水素、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC 3〜7 シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロシクリル、および置換されていてもよいヘテロアリールから成る群から選択され;かつ
R 11 が、水素、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、および置換されていてもよいC 3〜7 シクロアルキルから成る群から選択される)
を含む、化合物、もしくは鏡像異性体、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1040]
AがSO 2 である、本発明1039の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩。
[本発明1041]
化合物が、式(XIII)の構造:
を含み、
式中、kが、0または1である、
本発明1039の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩。
[本発明1042]
化合物が、式(XIV)の構造:
を含み、
式中、jが、0または1である、
本発明1039の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩。
[本発明1043]
Aが、カルボニル、COである、本発明1039の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩。
[本発明1044]
化合物が、式(XVI)の構造:
を含み、
式中、rが、0または1である、
本発明1039の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩。
[本発明1045]
化合物が、式(XVII)の構造:
を含み、
式中、tが、0または1である、
本発明1039の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩。
[本発明1046]
化合物が、式XXXXVIIの構造:
を含む、
本発明1039の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩。
[本発明1047]
化合物が以下:
の構造を含み、
式中:
R 1 が、イソプロピル、t−ブチル、
であり、
R 3 が、
であり、
R s が、各存在において、独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、フッ素化されていてもよいC 1〜6 アルキル、−O−(C 1〜6 アルキル)であるか、または、2つが一緒になる場合、縮合環式もしくは複素環式部分を形成し;かつxが、0、1、2、または3であり、
xが、0、1、2、または3である、
本発明1039の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩。
[本発明1048]
R 1 が、
であり、
R 3 が、
である、
本発明1047の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩。
[本発明1049]
式(XVIII)の構造:
(式中:
Aが、SO 2 およびCOから成る群から選択され;
R 1 が、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC 3〜7 シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいベンジルから成る群から選択され;
R 5 が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 ハロアルキル、OR 9 、シアノ、およびN(R 9 ) 2 から成る群から選択され;
R 6 が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 ハロアルキル、OR 9 、シアノ、およびN(R 9 ) 2 から成る群から選択され;
R 7 が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 ハロアルキル、OR 9 、シアノ、およびN(R 9 ) 2 から成る群から選択され;
R 8 が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 ハロアルキル、OR 9 、シアノ、およびN(R 9 ) 2 から成る群から選択され;または
R 9 が、各存在において、独立して、水素、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC 3〜7 シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロシクリル、および置換されていてもよいヘテロアリールから成る群から選択され;
R 12 が、水素、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、および置換されていてもよいC 3〜7 シクロアルキルから成る群から選択され;かつ
R 13 が、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから成る群から選択される)
を含む、化合物、もしくは鏡像異性体、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1050]
AがSO 2 である、本発明1049の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩。
[本発明1051]
Aが、カルボニル、COである、本発明1049の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩。
[本発明1052]
式(XXI)の構造:
(式中:
R 1 が、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC 3〜7 シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいベンジルから成る群から選択され;
R 2 が、水素、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 3〜7 シクロアルキルおよび置換されていてもよい複素環から成る群から選択され;または
R 1 およびR 2 が、それらが結合している原子と一緒になって、3〜10個の原子を有する置換されていてもよい複素環を形成し;
R 5 が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 ハロアルキル、OR 9 、シアノ、およびN(R 9 ) 2 から成る群から選択され;
R 6 が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 ハロアルキル、OR 9 、シアノ、およびN(R 9 ) 2 から成る群から選択され;
R 7 が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 ハロアルキル、OR 9 、シアノ、およびN(R 9 ) 2 から成る群から選択され;
R 8 が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 ハロアルキル、OR 9 、シアノ、およびN(R 9 ) 2 から成る群から選択され;または
R 2 およびR 8 が、それらが結合している原子と一緒になって、5〜6個の原子を有する、置換されていてもよい環を形成し;
R 9 が、各存在において、独立して、水素、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC 3〜7 シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロシクリル、および置換されていてもよいヘテロアリールから成る群から選択され;
R 12 が、水素、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 分岐鎖アルキル、および置換されていてもよいC 3〜7 シクロアルキルから成る群から選択され;かつ
R 13 が、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから成る群から選択される)
を含む、化合物、もしくは鏡像異性体、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1053]
化合物が、式XXXXVIIIの構造:
を含む、
本発明1052の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩。
[本発明1054]
化合物が以下:
の構造を含み、
式中:
R 1 が、
であり、
R 13 が、
であり、
R s が、各存在において、独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、フッ素化されていてもよいC 1〜6 アルキル、−O−(C 1〜6 アルキル)であるか、または、2つが一緒になる場合、縮合環式もしくは複素環式部分を形成し;かつxが、0、1、2、または3であり、
xが、0、1、2、または3である、
本発明1052の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩。
[本発明1055]
R 1 が、
であり、
R 13 が、
である、
本発明1054の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩。
[本発明1056]
本発明1001の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
[本発明1057]
プレゲノムRNAカプシド形成が関与する疾病を治療する方法であって、有効な量の本発明1001の少なくとも1つの化合物を、かかる治療を必要としている患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1058]
前記プレゲノムRNAカプシド形成が関与する疾病が、B型肝炎ウイルス感染症である、本発明1057の方法。
[本発明1059]
B型肝炎ウイルス感染症を治療する方法であって、有効な量の本発明1001の少なくとも1つの化合物を、かかる治療を必要としている患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1060]
前記治療が、肝硬変および肝細胞がんを含む肝疾患に関連する病態を管理または改善する、本発明1059の方法。
[本発明1061]
ウイルスの複製、形態形成、または複製と形態形成の両方を抑制する方法であって、本発明1001の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩を、それを必要としている患者に投与する段階を含む、方法。
これら、および他の目的、特徴、および利点は、次の詳細な説明および添付の請求の範囲を読めば、当業者ならば、明白になるだろう。本明細書中の全ての百分率、比および割合は、特に指定がない限り、重量によるものである。全温度は、特に指定がない限り、摂氏(℃)である。引用された全文書は、関連部において、参照により本明細書に組み入れられ;いずれの文書の引用も、本発明に関して先行技術であると認めるという意味に解釈されるべきでない。
いかなる特定の理論の正当性または不適切性に縛られることを意図しないが、本発明の化合物は、概して、ヌクレオカプシドアセンブリーの阻害、および、具体的には、ウイルスゲノムRNA/DNA含有カプシドの阻害(すなわち、HBVのプレゲノムRNAカプシド形成阻害剤)により、機能すると考えられる。「HBVのプレゲノムRNAカプシド形成阻害剤」という用語は、ウイルス核酸およびそのウイルスに特異的に関係するそのカプシドタンパク質の会合を妨げる化合物の一分類を表す。カプシド形成に干渉して、この機序は、一般的に、ウイルス複製、および、具体的には、HBVのウイルス複製を抑制するための効果的戦略を提供する。本出願で使用される文言は、HBV治療をほとんど対象とするが、ヘパドナウイルスプレゲノムRNAおよびカプシドの会合を阻害する可能性により、他のウイルスの必須のRNAまたはDNAおよびそれらのカプシドの会合を干渉する同じ戦略は、例えば、HIVなど、本明細書に記載の化合物を用いた効果的抗ウイルス戦略でもあるはずである。すなわち、該化合物または治療が、具体的に、HBV治療を表す各場合では、追加の実施形態は、他のウイルスは、本明細書に記載の化合物の適用により、例えば、カプシド形成の干渉により;核酸のカプシドとの会合の干渉により;RNAのカプシドタンパク質との会合の干渉により;プレゲノムRNA会合およびカプシドの干渉;および核酸カプシド会合の干渉により、特に、ヘパドナの形成およびHBVカプシド形成の干渉により、ウイルス複製および形態形成を抑制することによっても治療され得ることを提供する。
。
を有する1,2,3,4−テトラヒドロキノリンは、本発明の目的のため、複素環単位と見なされる。式:
を有する6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジンは、本発明の目的のため、ヘテロアリール単位と見なされる。縮合環単位が、飽和およびアリール環中の両方で、ヘテロ原子を含むとき、該アリール環は、該環が帰属する分類型を優位に占め、決定するだろう。例えば、式:
を有する1,2,3,4−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジンは、本発明の目的のため、ヘテロアリール単位と見なされる。
が挙げられ、
式中:
Rsは、各存在において、独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、フッ素化していてもよいC1〜6アルキル(例えば、−CH3、−CH2F、−CF2H、−CF3)、−O−(C1〜6アルキル)であるか、または2つが一緒になる場合、縮合環式または複素環式部分を形成し;かつ
xは、0、1、2、または3である。
は、置換基が、原子価が許容するように、いずれかの利用可能な環員上に存在し得る(窒素上のアルキル置換を含む)ことを示していると理解される。縮合環式構造のため、同じ記号は、原子価が許容するように、いずれかの環の環員上に存在し得ることを示している。同様に、上記結合点が、特定の炭素原子であるが、アリールまたはヘテロアリール環は、原子価が許容するいずれかの炭素またはヘテロ原子に結合し得ると理解される。
i)−OR16;例えば、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3;
ii)−C(O)R16;例えば、−COCH3、−COCH2CH3、−COCH2CH2CH3;
iii)−C(O)OR16;例えば、−CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CO2CH2CH2CH3;
iv)−C(O)N(R16)2;例えば、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2;
v)−N(R16)2;例えば、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NH(CH2CH3);
vi)ハロゲン:−F、−Cl、−Br、および−I;
vii)−CHeXg;式中、Xはハロゲン、mは0〜2であり、e+g=3;例えば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CCl3、または−CBr3;
viii)−SO2R16;例えば、−SO2H;−SO2CH3;−SO2C6H5;
ix)C1〜C6直鎖、分岐鎖、または環状アルキル;
x)シアノ
xi)ニトロ;
xii)N(R16)C(O)R16;
xiii)オキソ(=O);
xiv)ヘテロ環;および
xv)ヘテロアリール
(式中、各R16は、独立して、水素、置換されていてもよいC1〜C6直鎖または分岐鎖アルキル(例えば、置換されていてもよいC1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル)、または置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル(例えば、置換されていてもよいC3〜C4シクロアルキル);または2つのR16単位が一緒になって、3〜7環原子を含む環を形成し得る)
から選択される。ある特定の態様では、各R16は、独立して、水素、ハロゲンで置換されていてもよいC1〜C6直鎖または分岐鎖アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルまたはC0〜6−[C3〜C6シクロアルキル]である。
B型肝炎ウイルス(HBV)感染および関連病態を含むウイルスの治療に有用な本発明の化合物および組成物は、式(I):
の構造を有する、全ての鏡像異性体およびジアステレオマー形態ならびにその薬学的に許容される塩を含み(その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび複合体を含み)、
式中:
Aは、SO2およびCOから成る群から選択され;
R1は、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいベンジルから成る群から選択され;R1は、選択的に、または追加的に適宜、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、置換されていてもよい3〜7員シクロヘテロアルキル、置換されていてもよいC2〜8アルケニル、置換されていてもよいC2〜8アルキニル、置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、置換されていてもよいアミン、置換されていてもよいアミジン、置換されていてもよいカルボキシアミン、置換されていてもよいカルボキシ−C1〜6アルコキシド、−SO2−C1〜6アルキル、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいヘテロアリールも含み得;
R2は、水素および置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルから成る群から選択され;R2は、選択的に、または追加的に適宜、置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環も含み得;または
R1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜10個の原子を有する置換されていてもよい複素環(二環式またはアダマンチル構造を含む)を形成し;かつ
R3は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから成る群から選択され;R3は、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルも含み得;
R4は、水素および置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルから成る群から選択され;
R5は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R5は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R6は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;いくつかの実施形態では、R6は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;R6は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;または
R4およびR6は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜6個の原子を有する、1つのカルボニルを含んでもよく2つのカルボニルを含んでもよい、置換されていてもよい炭素環式または複素環式環を形成し;かつ
R7は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R7は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R8は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R8は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;または
R2およびR8は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜6個の原子を有する、置換されていてもよい炭素環式または複素環式環を形成し;かつ
R9は、各存在において、独立して、水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルから成る群から選択され;R9は、選択的に、または追加的に適宜、各存在において、独立して、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールも含み;
但し、AがSO2であり;R4およびR6が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成せず;かつR2およびR8が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成しないとき、次の(a)〜(d)はどれも、適用されない:
(a)R3が、置換されていてもよいフェニルであり、およびR1またはR2が、個々にもしくは一緒になった時のいずれかで、ヒドロキシル基を含む、または
(b)R3が、置換されていてもよいアルキルまたはフェニルであり、かつN(R1)(R2)が、置換されていてもよいピペラジンまたは
である;
(c)R3が、置換されていてもよいアルキル、アリール、またはアルカリルであり、かつN(R1)(R2)が、
である;または
(d)R3またはR4のいずれかが、非置換もしくは一置換アリール、または非置換もしくは一置換アラルキル、または非置換もしくは一置換ヘテロアリールであり、R1およびR2が、それらが結合している原子と一緒になって、6〜12個の原子を有する、置換されていてもよい複素環式環構造を形成する;あるいは
但し、該化合物は、3−{[(ジシクロプロピルメチル)アミノ]スルホニル}−N−(4−イソプロポキシフェニル)ベンズアミド;または3−({[2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)プロピル]アミノ}スルホニル)−N−(4−イソプロポキシフェニル)ベンズアミド;または3−[(シクロヘキシルアミノ)スルホニル]−N−(4−イソプロピルフェニル)ベンズアミド;または3−(アニリノスルホニル)−N−(4−イソプロピルフェニル)ベンズアミド;または5−{[(3−{[(4−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]アミノ}ペンタン酸;または3−[(tert−ブチルアミノ)スルホニル]−N−(4−メトキシフェニル)ベンズアミド;または(3S)−1−[(3−{[(5−イソプロポキシピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]ピペリジン−3−カルボキサミド;または(3R)−1−[(3−{[(5−イソプロポキシピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]ピペリジン−3−カルボキサミド;または3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)−N−[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンズアミド;またはN−(5−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド;またはN−(3−メトキシ−5−フェニルピリジン−2−イル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド;またはN−(3−メトキシ−5−フェノキシピリジン−2−イル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド;またはN−[3−メトキシ−5−(フェニルチオ)ピリジン−2−イル]−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド;またはN−(5−エチル−3−メトキシピリジン−2−イル)−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド;またはN−(3−メトキシ−5−ビニルピリジン−2−イル)−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド;または
ではない。
AがSO2であり;
R4およびR6が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素環も複素環も形成せず;かつ
R2およびR8が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素環も複素環も形成しない
式(I)の化合物を含み;
それにより、式(II):
を有する化合物を提供する(その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび複合体を含み、上記除外を考慮する)。いくつかの実施形態では、R1〜R8は、式(I)の化合物で定義した通りである。他の独立した実施形態では、R1〜R8は、以下で定義する通りである。
を有する化合物を提供し(その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび複合体を含み)、
式中:
R10は、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールから成る群から選択され;かつ
nは、0または1である。
を有する化合物を提供し(その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび複合体を含み)、式中:yは、0または1である。いくつかの実施形態では、yは、2である。
を有する化合物を提供し(その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび複合体を含み)、式中:zは、0または1である。
を有する化合物を提供し(その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび複合体を含み)、
式中:
R10は、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールから成る群から選択され;かつnは、0または1である。
を有する化合物を提供し(その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび複合体を含み)、式中:hは、0または1である。
を有する化合物を含み(その全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび複合体を含み)、
式中:
Aは、SO2およびCOから成る群から選択され;
R1は、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいベンジルから成る群から選択され;
R3は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから成る群から選択され;いくつかの実施形態では、R3は、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルも含み得;
R4は、水素および置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルから成る群から選択され;
R5は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R5は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R6は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R6は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;または
R4およびR6は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜6個の原子を有する、1つのカルボニルを含んでもよく2つのカルボニルを含んでもよい、置換されていてもよい炭素環式または複素環式環を形成し;かつ
R7は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R7は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R8は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R8は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R9は、各存在において、独立して、水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル、および置換されていてもよいC1〜6ハロアルキルから成る群から選択され;R9は、選択的に、または追加的に適宜、各存在において、独立して、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールも含み得;かつ
R11は、水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルから成る群から選択される。
を有する化合物を含み(その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび複合体を含み)、
式中:
Aは、SO2およびCOから成る群から選択され;
R1は、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいベンジルから成る群から選択され;
R5は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R5は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R6は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R6は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R7は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R7は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R8は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R8は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R9は、各存在において、独立して、水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルから成る群から選択され;R9は、選択的に、または追加的に適宜、各存在において、独立して、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールも含み得;
R11は、水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルから成る群から選択され;
R12は、水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルから成る群から選択され;かつ
R13は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから成る群から選択される。
を有する化合物を含み(その全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび複合体を含み)、
式中:
R1は、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいベンジルから成る群から選択され;R1は、選択的に、または追加的に適宜、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、置換されていてもよい3〜7員シクロヘテロアルキル、置換されていてもよいC2〜8アルケニル、置換されていてもよいC2〜8アルキニル、置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、置換されていてもよいアミン、置換されていてもよいアミジン、置換されていてもよいカルボキシアミン、置換されていてもよいカルボキシ−C1〜6アルコキシド、−SO2−C1〜6アルキル、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいヘテロアリールも含み得;
R2は、水素および置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルから成る群から選択され;R2は、選択的に、または追加的に適宜、置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環も含み得;または
R1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜10個の原子を有する置換されていてもよい複素環(環式および複素環式構造を含む)を形成し;
R5は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R5は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R6は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R6は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R7は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R7は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R8は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R8は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R9は、各存在において、独立して、水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル、および置換されていてもよいC1〜6ハロアルキルから成る群から選択され;R9は、選択的に、または追加的に適宜、各存在において、独立して、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールも含み得;
R12は、水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルから成る群から選択され;かつ
R13は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから成る群から選択される。
を有する化合物は、化学名N1−シクロプロピル−N3−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−フルオロイソフタルアミドを有する。
を有する化合物は、化学名3−(シクロプロパンスルホンアミド)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−フルオロベンズアミドを有する。
を有する化合物は、化学名N−(3−(N−シクロプロピルスルファモイル)−4−フルオロフェニル)−3,4−ジフルオロベンズアミドを有する。
を有する化合物は、化学名N−(3−(シクロプロパンスルホンアミド)−4−フルオロフェニル)−3,4−ジフルオロベンズアミドを有する。
により示される化合物は、式(XXVII):
または式(XXVIII):
を有する2つの鏡像異性体のいずれかまたはその混合物、または2番目のキラル中心が存在する場合、全てのジアステレオマーを、同様に表すだろう。
などのR配置分岐鎖アルキル基を有するものを含むようである。本明細書で使用されるとき、「主に、R配置」という用語は、炭素が、それぞれの位置において、R異性体に純粋または富んでいるそれらの化合物を含む。他の実施形態では、有用な実施形態は、R1は、主に、S配置分岐鎖アルキル基を有するものを含む。
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩の形態を含み、
式中、R2、R3、およびR4の限定されない例は、表10に、以下、本明細書で定義する通りである。
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩の形態を含み、
式中、R5、R6、R7、およびR8の限定されない例は、表12に、以下、本明細書で定義する通りである。
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩の形態を含み、
式中、R5、R6、R7、およびR8の限定されない例は、表13に、以下、本明細書で定義する通りである。
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩の形態を含み、
式中、R1、R2、R3、およびzの限定されない例は、表14に、以下、本明細書で定義する通りである。
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩の形態を含み、
式中、R1、R2、R3、およびfの限定されない例は、表15に、以下、本明細書で定義する通りである。
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩の形態を含み、
式中、R1、R2、R3、およびzの限定されない例は、表16に、以下、本明細書で定義する通りである。
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩の形態を含み、
式中、R1、R2、R3、およびfの限定されない例は、表17に、以下、本明細書で定義する通りである。
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩の形態を含み、
式中、R1、R3、R4、およびyの限定されない例は、表18に、以下、本明細書で定義する通りである。
本発明の化合物の調製で使用される試薬は、市販品から得られる、あるいは文献に記載の標準方法により調製されるかのいずれかであり得る。本発明に従って、属の化合物は、次の反応スキームの1つにより生成され得る。
本発明は、本発明の化合物を含む組成物または製剤にも関する。一般に、本発明の組成物は、ウイルス感染、特に、B型肝炎ウイルス(HBV)感染および関連病態の治療に有用で効果的な有効な量の本発明に記載の本開示の1つ以上の化合物およびその塩;および1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
式(I)の構造:
(式中:
Aが、SO2およびCOから成る群から選択され;
R1が、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいベンジルから成る群から選択され;R1は、選択的に、または追加的に適宜、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、置換されていてもよい3〜7員シクロヘテロアルキル、置換されていてもよいC2〜8アルケニル、置換されていてもよいC2〜8アルキニル、置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、置換されていてもよいアミン、置換されていてもよいアミジン、置換されていてもよいカルボキシアミン、置換されていてもよいカルボキシ−C1〜6アルコキシド、−SO2−C1〜6アルキル、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいヘテロアリールも含み得;
R2が、水素および置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルから成る群から選択され;R2は、選択的に、または追加的に適宜、置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環も含み得;または
R1およびR2が、それらが結合している原子と一緒になって、3〜10個の原子を有する置換されていてもよい複素環(二環式またはアダマンチル構造を含む)を形成し;かつ
R3が、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから成る群から選択され;いくつかの実施形態では、R3は、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルも含み得;
R4が、水素および置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルから成る群から選択され;
R5が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R5は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R6が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R6は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;または
R4およびR6が、それらが結合している原子と一緒になって、5〜6個の原子を有する、1つのカルボニルを含んでもよく2つのカルボニルを含んでもよい、置換されていてもよい炭素環式または複素環式環を形成し;かつ
R7が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R7は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R8が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R8は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;または
R2およびR8が、それらが結合している原子と一緒になって、5〜6個の原子を有する、置換されていてもよい炭素環式または複素環式環を形成し;かつ
R9が、各存在において、独立して、水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルから成る群から選択され;R9は、選択的に、または追加的に適宜、各存在において、独立して、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールも含み得;
但し、AがSO2であり;R4およびR6が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成せず;かつR2およびR8が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成しないとき、次の(a)〜(d)はどれも、適用されない:
(a)R3が、置換されていてもよいフェニルであり、かつR1またはR2が、個々にもしくは一緒になった時のいずれかで、ヒドロキシル基を含む、または
(b)R3が、置換されていてもよいアルキルまたはフェニルであり、かつN(R1)(R2)が、置換されていてもよいピペラジンまたは
である;
(c)R3が、置換されていてもよいアルキル、アリール、またはアルカリルであり、かつN(R1)(R2)が、
である;または
(d)R3またはR4のいずれかが、非置換もしくは一置換アリール、または非置換もしくは一置換アラルキル、または非置換もしくは一置換ヘテロアリールであり、R1およびR2が、それらが結合している原子と一緒になって、6〜12個の原子を有する、置換されていてもよい複素環式環構造を形成する;あるいは
但し、該化合物が、3−{[(ジシクロプロピルメチル)アミノ]スルホニル}−N−(4−イソプロポキシフェニル)ベンズアミド;または3−({[2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)プロピル]アミノ}スルホニル)−N−(4−イソプロポキシフェニル)ベンズアミド;または3−[(シクロヘキシルアミノ)スルホニル]−N−(4−イソプロピルフェニル)ベンズアミド;または3−(アニリノスルホニル)−N−(4−イソプロピルフェニル)ベンズアミド;または5−{[(3−{[(4−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]アミノ}ペンタン酸;または3−[(tert−ブチルアミノ)スルホニル]−N−(4−メトキシフェニル)ベンズアミド;または(3S)−1−[(3−{[(5−イソプロポキシピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]ピペリジン−3−カルボキサミド;または(3R)−1−[(3−{[(5−イソプロポキシピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]ピペリジン−3−カルボキサミド;または3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)−N−[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンズアミド;またはN−(5−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド;またはN−(3−メトキシ−5−フェニルピリジン−2−イル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド;またはN−(3−メトキシ−5−フェノキシピリジン−2−イル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド;またはN−[3−メトキシ−5−(フェニルチオ)ピリジン−2−イル]−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド;またはN−(5−エチル−3−メトキシピリジン−2−イル)−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド;またはN−(3−メトキシ−5−ビニルピリジン−2−イル)−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド;または
ではない)
を含む、化合物、もしくは鏡像異性体、ジアステレオマー、またはその薬学剤的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物(その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび複合体を含む)。
。
R4およびR6が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成せず;かつ
R2およびR8が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成せず;
それにより、式:
を有する化合物を提供する、式(I)の化合物。
化合物が、次の構造:
の1つを含み、
式中、必要に応じて:
R4およびR6が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成せず;かつ
R2およびR8が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成せず;かつ
zおよびfが独立して、0または1であり、かつyが独立して、0、1、または2である、
実施形態1の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
AがSO2である、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
AがCOである、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
R3が、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルヘテロアリール、および置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルから成る群から選択され;かつ
存在する場合、R4が、水素である、
実施形態1〜5のいずれか1つに記載の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
R3が、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル、置換されていてもよいベンゾオキサゾリル、置換されていてもよいフリル、置換されていてもよいイミダゾリル、置換されていてもよいインドイル、置換されていてもよいイソオキサゾリル、置換されていてもよいイソチアゾリル、置換されていてもよいオキサゾリル、置換されていてもよいピラゾリル、置換されていてもよいピリジン−2−オン−イル、置換されていてもよいピリジル、置換されていてもよいピロリル、置換されていてもよいキノリニル、置換されていてもよいチアゾリル置換されていてもよいチエニル、および置換されていてもよいメチルピリジルから成る群から選択される、
実施形態6に記載の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
R3が、
であり、
式中:
Rsが、各存在において、独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、フッ素化されていてもよいC1〜6アルキル(例えば、−CH3、−CH2F、−CF2H、−CF3)、−O−(C1〜6アルキル)であるか、または、2つが一緒になる場合、縮合環式もしくは複素環式部分を形成し;かつ
xが、0、1、2、または3であり;かつ
存在する場合、R4が、水素である、
実施形態7に記載の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
記号:
は、置換基が、原子価が許容するように、いずれかの利用可能な環員上に存在し得る(窒素上のアルキル置換を含む)ことを示していると理解される。縮合環式構造のため、同じ記号は、置換基が、原子価が許容するように、いずれかの環の環員上に存在し得ることを示している。
R3の適宜の置換が、少なくとも1つのハロまたはC1〜6アルキルを含む、実施形態1〜7のいずれか1つに記載の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
R3の適宜の置換が、少なくとも1つのハロを含む、実施形態8に記載の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
R5およびR7が、各存在において、各々独立して、HまたはFであり;かつ
R6およびR8が、各存在において、各々独立して、水素、クロロ、フルオロ、またはC1〜3アルキル、またはC1〜3アルコキシである、
実施形態1〜10のいずれか1つに記載の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
R5、R7、およびR8が、各々、Hであり;かつ
R6が、水素、クロロ、フルオロ、またはメトキシである、
実施形態1〜12のいずれか1つに記載の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
R1が、メチル、メチルアミン(またはその保護された類似体)、メトキシ、エチル、エチルアミン(またはその保護された類似体)、エトキシ、n−プロピル、プロピルアミン(またはその保護された類似体)、n−プロポキシ、イソプロピル、イソプロピルアミン(またはその保護された類似体)、イソプロポキシ、n−ブチル、n−ブチルアミン(またはその保護された類似体)、n−ブトキシ、sec−ブチル、sec−ブチルアミン(またはその保護された類似体)、sec−ブトキシ、tert−ブチル、tert−ブチルアミン(またはその保護された類似体)、tert−ブトキシ、ビニル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル、置換されていてもよいベンゾオキサゾリル、置換されていてもよいフリル、置換されていてもよいイミダゾリル、置換されていてもよいインドイル、置換されていてもよいイソオキサゾリル、置換されていてもよいイソチアゾリル、置換されていてもよいオキサゾリル、置換されていてもよいピラゾリル、置換されていてもよいピリジン−2−オン−イル、置換されていてもよいピリジル、置換されていてもよいピロリル、置換されていてもよいキノリニル、置換されていてもよいチアゾリル、置換されていてもよいチエニル、および置換されていてもよいメチルピリジル、
であり;かつ
存在する場合、R2がHである、
実施形態1〜13のいずれか1つに記載の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
R1が、イソプロピル、t−ブチル、
であり、かつ、
存在する場合、R2がHである、
実施形態1〜14のいずれか1つに記載の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、塩、もしくは水和物。
−N(R1)(R2)部分が、ヒドロキシルを含まないという条件での、実施形態1〜15のいずれか1つに記載の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
R1が、シクロペンタンではないという条件での、実施形態1〜15のいずれか1つに記載の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
構造:
を含み、
式中:
R1が、
であり、
R3が、
であり、
Rsが、各存在において、独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、フッ素化されていてもよいC1〜6アルキル(例えば、−CH3、−CH2F、−CF2H、−CF3)、−O−(C1〜6アルキル)であるか、または、2つが一緒になる場合、縮合環式もしくは複素環式部分を形成し;かつxが、0、1、2、または3であり、
但し、
R1が、
であるとき、
R3は、
ではない、
実施形態1に記載の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
構造:
を含み、
式中:
R1が、イソプロピル、tert−ブチル、
であり、
R3が、
である、
実施形態20に記載の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
化合物が、構造:
を含み、
式中、yが、0、1、または2である、
実施形態2、または実施形態5〜18のいずれか1つに記載の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
R1が、イソプロピル、tert−ブチル、
であり;
R3が、
であり;
R4、R5、およびR7が、Hであり;かつ
R6が、HまたはFである、
実施形態22に記載の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
化合物が、構造:
を含み、
式中、zが、0または1である、
実施形態2、または実施形態5〜18のいずれか1つに記載の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
R1が、イソプロピル、tert−ブチル、
であり;
R3が、
であり;
R5およびR7が、Hであり;かつ
R8が、HまたはFである、
実施形態24に記載の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
化合物が、構造:
を含み、
式中、fが、0または1である、
実施形態2、および実施形態5〜18のいずれか1つに記載の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
R1が、イソプロピル、tert−ブチル、
であり;
R2が、Hであり;
R3が、
であり;
R5およびR7が、Hであり;かつ
R8が、HまたはFである、
実施形態26に記載の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
化合物が、構造:
を含み、
式中、gが、0または1である、
実施形態3、または実施形態6〜19のいずれか1つに記載の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
R1が、イソプロピル、tert−ブチル、
であり;
R2が、Hであり;
R3が、
であり;
R5およびR7が、Hであり;かつ
R8が、HまたはFである、
実施形態29に記載の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
化合物が、構造:
を含み、
式中、hが、0または1である、
実施形態3、または実施形態6〜19のいずれか1つに記載の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
R1が、イソプロピル、tert−ブチル、
であり;
R2が、Hであり;
R3が、
であり;
R5およびR7が、Hであり;かつ
R8が、HまたはFである、
実施形態31に記載の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
式(III)または式(VIII)の構造:
(式中:
R1が、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいベンジルから成る群から選択され;R1は、選択的に、または追加的に適宜、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、置換されていてもよい3〜7員シクロヘテロアルキル、置換されていてもよいC2〜8アルケニル、置換されていてもよいC2〜8アルキニル、置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、置換されていてもよいアミン、置換されていてもよいアミジン、置換されていてもよいカルボキシアミン、置換されていてもよいカルボキシ−C1〜6アルコキシド、−SO2−C1〜6アルキル、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいヘテロアリールも含み得;
R2が、水素および置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルから成る群から選択され;R2は、選択的に、または追加的に適宜、置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環も含み得;または
R1およびR2が、それらが結合している原子と一緒になって、3〜10個の原子を有する置換されていてもよい複素環(二環式またはアダマンチル構造を含む)を形成し;かつ
R5が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R5は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R6が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R6は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R7が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R7は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R8が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R8は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;または
R2およびR8が、それらが結合している原子と一緒になって、5〜6個の原子を有する、置換されていてもよい環を形成し;かつ
R9が、各存在において、独立して、水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル、および置換されていてもよいC1〜6ハロアルキルから成る群から選択され;R9は、選択的に、または追加的に適宜、各存在において、独立して、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールも含み得;
R10が、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールから成る群から選択され;かつ
nが、0または1である)
を含む、化合物、もしくは鏡像異性体、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩。
式(XI)の構造:
(式中:
R1が、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいベンジルから成る群から選択され;R1は、選択的に、または追加的に適宜、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、置換されていてもよい3〜7員シクロヘテロアルキル、置換されていてもよいC2〜8アルケニル、置換されていてもよいC2〜8アルキニル、置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、置換されていてもよいアミン、置換されていてもよいアミジン、置換されていてもよいカルボキシアミン、置換されていてもよいカルボキシ−C1〜6アルコキシド、−SO2−C1〜6アルキル、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいヘテロアリールも含み得;
R3が、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルヘテロアリール;および置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルから成る群から選択され;
R4が、水素および置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルから成る群から選択され;
R5が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R5は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R6が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R6は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;または
R4およびR6が、それらが結合している原子と一緒になって、5〜6個の原子を有する、1つのカルボニルを含んでもよく2つのカルボニルを含んでもよい、置換されていてもよい炭素環式または複素環式環を形成し;
R7が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、OR9から成る群から選択され;R7は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R8が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R8は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R9が、各存在において、独立して、水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル、および置換されていてもよいC1〜6ハロアルキルから成る群から選択され;R9は、選択的に、または追加的に適宜、各存在において、独立して、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールも含み得;かつ
R11が、水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルから成る群から選択される)
を含む、化合物、もしくは鏡像異性体、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩。
AがSO2である、実施形態39に記載の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩。
Aが、カルボニル、COである、実施形態39に記載の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩。
化合物が以下:
の構造を含み、
式中:
R1が、イソプロピル、t−ブチル、
であり、
R3が、
であり、
Rsが、各存在において、独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、フッ素化されていてもよいC1〜6アルキル(例えば、−CH3、−CH2F、−CF2H、−CF3)、−O−(C1〜6アルキル)であるか、または、2つが一緒になる場合、縮合環式もしくは複素環式部分を形成し;かつxが、0、1、2、または3である、
実施形態39に記載の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩。
式(XVIII)の構造:
(式中:
Aが、SO2およびCOから成る群から選択され;
R1が、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいベンジルから成る群から選択され;R1は、選択的に、または追加的に適宜、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、置換されていてもよい3〜7員シクロヘテロアルキル、置換されていてもよいC2〜8アルケニル、置換されていてもよいC2〜8アルキニル、置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、置換されていてもよいアミン、置換されていてもよいアミジン、置換されていてもよいカルボキシアミン、置換されていてもよいカルボキシ−C1〜6アルコキシド、−SO2−C1〜6アルキル、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいヘテロアリールも含み得;
R5が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R5は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R6が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R6は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R7が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、OR9から成る群から選択され;R7は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R8が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R8は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R9が、各存在において、独立して、水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル、および置換されていてもよいC1〜6ハロアルキルから成る群から選択され;R9は、選択的に、または追加的に適宜、各存在において、独立して、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールも含み得;かつ
R12が、水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルから成る群から選択され;かつ
R13が、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから成る群から選択される)
を含む、化合物、もしくは鏡像異性体、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩。
AがSO2である、実施形態49に記載の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩。
Aが、カルボニル、COである、実施形態49に記載の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩。
式(XXI)の構造:
(式中:
R1が、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいベンジルから成る群から選択され;R1は、選択的に、または追加的に適宜、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、置換されていてもよい3〜7員シクロヘテロアルキル、置換されていてもよいC2〜8アルケニル、置換されていてもよいC2〜8アルキニル、置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、置換されていてもよいアミン、置換されていてもよいアミジン、置換されていてもよいカルボキシアミン、置換されていてもよいカルボキシ−C1〜6アルコキシド、−SO2−C1〜6アルキル、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいヘテロアリールも含み得;
R2が、水素および置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルから成る群から選択され;R2は、選択的に、または追加的に適宜、置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環も含み得;または
R1およびR2が、それらが結合している原子と一緒になって、3〜10個の原子を有する置換されていてもよい複素環(二環式またはアダマンチル構造を含む)を形成し;
R5が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R5は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R6が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R6は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R7が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、OR9から成る群から選択され;R7は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;
R8が、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6ハロアルキル、およびOR9から成る群から選択され;R8は、選択的に、または追加的に適宜、シアノまたはN(R9)2も含み得;または
R2およびR8が、それらが結合している原子と一緒になって、5〜6個の原子を有する、置換されていてもよい環を形成し;
R9が、各存在において、独立して、水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルから成る群から選択され;R9は、選択的に、または追加的に適宜、各存在において、独立して、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールも含み得;
R12が、水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC1〜6分岐鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルから成る群から選択され;かつ
R13が、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいアルキルアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいアルキルヘテロアリールから成る群から選択される)
を含む、化合物、もしくは鏡像異性体、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩。
化合物が以下:
の構造を含み、
式中:
R1が、イソプロピル、t−ブチル、
であり、
R13が、
であり、
Rsが、各存在において、独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、フッ素化されていてもよいC1〜6アルキル(例えば、−CH3、−CH2F、−CF2H、−CF3)、−O−(C1〜6アルキル)であるか、または、2つが一緒になる場合、縮合環式もしくは複素環式部分を形成し;かつxが、0、1、2、または3である、
実施形態53に記載の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩。
実施形態1〜55のいずれか1つに記載の化合物、または本明細書内で列挙されたいずれかの化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
プレゲノムRNAカプシド形成が関与する疾病を治療する方法であって、前述の方法が、有効な量の実施形態1〜55のいずれか1つに記載の少なくとも1つの化合物または実施形態56に記載の組成物を、かかる治療を必要としている患者に投与する段階を含む、方法。
プレゲノムRNAカプシド形成が関与する疾病が、B型肝炎ウイルス感染症である、実施形態57に記載の方法。
B型肝炎ウイルス感染症を治療する方法であって、前述の方法が、有効な量の請求実施形態1〜55のいずれか1つに記載の少なくとも1つの化合物もしくは本明細書中で列挙されたいずれかの個々の化合物または実施形態56に記載の組成物を、かかる治療を必要としている患者に投与する段階を含む、方法。
治療が、肝硬変および肝細胞がんを含む肝疾患に関連する病態を管理または改善する、実施形態59に記載の方法。
ウイルスの複製、形態形成、または複製と形態形成の両方を抑制する方法であって、実施形態1〜55のいずれか1つに記載の化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、あるいは実施形態56に記載の組成物を、それを必要としている患者に投与する段階を含む、方法。
化合物、または薬学的に許容可能な塩が、1つ以上の追加の治療薬と併用して、投与される、実施形態57〜61のいずれか1つに記載の方法。
追加の治療薬が、HBVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献に記載のカプシドアセンブリー調節剤、5逆転写酵素阻害剤、TLRアゴニスト、または機序が明白または不明である薬剤、あるいはその組み合わせを含む、実施形態62に記載の方法。
追加の治療薬が、インターフェロンα2aもしくは2bまたはペグ化インターフェロンα2a、α2b、λなどの修飾インターフェロンなどのインターフェロン類;あるいはTLR7アゴニストまたはTLR9アゴニストなどのTLR調節剤、あるいはウイルス侵入もしくは変異を遮断、またはヌクレオシドもしくはヌクレオチドもしくは非ヌクレオシ(チ)ドポリメラーゼ阻害剤などのHBVポリメラーゼを標的にする抗ウイルス剤、および他の必須ウイルスタンパク質またはHBV複製もしくは存続に必要な宿主タンパク質の機能を中断する薬剤を含む、機序が明白または不明である薬剤に属する生物学的薬剤を含む、免疫調節剤または免疫刺激剤療法を含む、実施形態62に記載の方法。
逆転写酵素阻害剤が、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ddA、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノフォビル、アデフォビル、PMPA、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、またはエトラビリンの少なくとも1つを含む、実施形態62に記載の方法。
TLRアゴニストが、SM360320(9−ベンジル−8−ヒドロキシ−2−(2−メトキシエトキシ)アデニン)またはAZD8848([3−({[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル][3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}メチル)フェニル]酢酸メチル)を含む、実施形態62に記載の方法。
化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および追加の治療薬が、同時に処方される、同時に投与される、または同時に処方および同時に投与の両方である、実施形態60〜66のいずれか1つに記載の方法。
化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および追加の治療薬が、個別に処方される、個別に投与される、または個別に処方および個別に投与の両方である、実施形態60〜64のいずれか1つに記載の方法。
本発明の化合物、または薬学的に許容可能な塩の投与が、予防的措置を必要とする個体のHBV感染の予防的措置で同様な結果を達成するのに必要な少なくとも1つの追加の治療薬単独の投与と比較して、より低用量または低頻度で追加の治療薬の投与を可能にする、実施形態57〜68のいずれか1つに記載の方法。
化合物、または薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量の投与の前に、患者が、HBVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、異なるカプシドアセンブリー調節剤、機序が明白または不明である抗ウイルス化合物、あるいはその組み合わせに対して治療抵抗性であると知られている、実施形態57〜69のいずれか1つに記載の方法。
化合物、または薬学的に許容可能な塩の投与が、HBVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、異なるカプシドアセンブリー調節剤、機序が明白または不明である抗ウイルス化合物、あるいはその組み合わせの投与と比較して、個体のウイルス量を大幅に減少させる、実施形態57〜70のいずれか1つに記載の方法。
(R)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−5−(N−(3−メチルブタン−2−イル)スルファモイル)ベンズアミド:5−クロロスルホニル−2−フルオロ安息香酸(150mg、0.62mmol)のTHF(3mL)溶液(0℃)に、NEt3(125mg、1.24mmol)および(R)−(−)−2−アミノ−3−メチルブタン(54mg、0.62mmol)を添加した。反応物を、20℃まで温めて、20分間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を、EtOAc(20mL)および1N HCl(5mL)に分配した。有機層を、2N HCl(5mL)、水(5mL)、および食塩水(1mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。物質を、さらに精製しないで使用した。
塩化3−(3,4−ジフルオロフェニルカルバモイル)−4−フルオロベンゼン−1−スルホニル:5−クロロスルホニル−2−フルオロ安息香酸(1.00g、4.19mmol)、塩化チオニル(3.5mL)、および1,2−ジクロロエタン(3.5mL)の混合物を、還流させながら、1時間加熱した。反応物を濃縮し、それから、残渣を、トルエン(5mL)で処理して、それから、混合物を濃縮した。粗物質を、さらに精製しないで使用した。
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−5−(N−tert−ペンチルスルファモイル)ベンズアミド:塩化3−(3,4−ジフルオロフェニル−カルバモイル)−4−フルオロベンゼン−1−スルホニル(30mg、0.086mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液(0℃)に、NEt3(17mg、0.17mmol)およびtert−アミルアミン(8mg、0.086mmol)を添加した。反応物を、20℃まで温めて、1.5時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を、EtOAc(20mL)および1N HCl(5mL)に分配した。有機層を、2N HCl(5mL)、水(5mL)、および食塩水(1mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。粗物質を、シリカカラム(10〜50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、透明ゴム状の所望の生成物(26mg、76%)を得た。
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(N−(1−エチルシクロプロピル)スルファモイル)−2−フルオロベンズアミド:塩化3−(3,4−ジフルオロフェニル−カルバモイル)−4−フルオロベンゼン−1−スルホニル(30mg、0.086mmol)のTHF(1mL)溶液(0℃)に、NEt3(17mg、0.17mmol)および1−エチルシクロプロピルアミン・HCl(9mg、0.072mmol)を添加した。反応物を、20℃まで温めて、1.5時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を、EtOAc(20mL)および1N HCl(5mL)に分配した。有機層を、2N HCl(5mL)、水(5mL)、および食塩水(1mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。粗物質を、シリカカラム(10〜50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、透明ゴム状の所望の生成物(13mg、45%)を得た。
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−5−(N−(1−(ピリミジン−2−イル)エチル)スルファモイル)ベンズアミド:塩化3−(3,4−ジフルオロフェニル−カルバモイル)−4−フルオロベンゼン−1−スルホニル(25mg、0.072mmol)のTHF(1mL)溶液(0℃)に、NEt3(14mg、0.14mmol)および1−ピリミジン−2イル−エチルアミン・HCl(18mg、0.11mmol)を添加した。反応物を、20℃まで温めて、3時間撹拌した。混合物を濃縮し、それから、残渣を、EtOAc(20mL)および希NaHCO3(5mL)に分配した。有機層を、水(5mL)、および食塩水(1mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。粗物質を、シリカカラム(20〜100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、オフホワイトの固体として所望の生成物(11mg、35%)を得た。
塩化3−(3,4−ジフルオロフェニル−カルバモイル)−2,4−ジフルオロベンゼン−1−スルホニル:5−クロロスルホニル−2,4−ジフルオロ安息香酸(0.50g、1.96mmol)、塩化チオニル(2mL)、および1,2−ジクロロエタン(1mL)の混合物を、還流させながら、3時間加熱した。反応物を濃縮し、それから、残渣を、トルエン(5mL)で処理して、それから、混合物を濃縮した。粗物質を、さらに精製しないで使用した。
A(0.506g、0.0021mol)、B(0.155g、0.00212mol)およびDIEA(1.1mL、0.00636mol)(DIEAは、N,N−ジイソプロピルエチルアミンである)のCH2Cl2溶液を、室温で、一夜、撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物C(0.56g、96%)を得た。真空下、一夜乾燥後、C(0.56g、0.0020mol)のSOCl2溶液を、80℃で、8時間加熱した。その後試薬を蒸発させて、真空下で乾燥した。それから、残渣を、THF(5mL)中に溶解し、D(0.26g、0.0020mol)を添加し、次いで、DIEA(0.8mL)を添加した。混合物を、70℃まで、一夜、加熱した。溶媒を蒸発させて、次いで、EtOAcで抽出した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製後、0.45g(57%)の最終生成物を得た。
A(0.255g、1.51mmol)をピリジン中に溶解し、B(0.344g、1.88mmol)およびDMAP(92.2mg、0.755mmol)を添加して、混合物を、110℃で、一夜、撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物をCH2Cl2で抽出し、1N HCl、2N H2SO4、次いで、H2Oおよび食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮して、粗生成物Cを得て、それを直接、次工程に使用した。生成物CをジオキサンおよびH2O中、LiOH・H2Oで、一夜、処理した。溶媒を蒸発させて、1N HClを用いて弱酸性pHに調節し、EtOAcで抽出し、乾燥し、濃縮して生成物Dを得た。一夜乾燥後、D(0.37g、1.4mmol)を、SOCl2(5mL)中、2時間、還流させ、過剰のSOCl2を蒸発後、乾燥して、E(0.4188g)を得た。それから、残渣EをTHF(5mL)中に溶解し、F(195mg、1.5mmol)を添加し、次いで、DIEA(0.6mL)(DIEAは、N,N−ジイソプロピルエチルアミンである)を添加した。混合物を、室温で、一夜、撹拌した。溶媒を蒸発させて、次いでEtOAcで抽出した。isco(EtOAc/ヘキサン)により精製後、0.337g(63%)の最終生成物Gを得た。G(20mg、0.054mmol)のDMF(2mL)溶液に、MeI(1当量)およびCs2CO3(19.3mg、0.059mmol)を添加した。混合物を、室温で、一夜、撹拌した。溶媒を蒸発させて、分取用TLCで精製して生成物H(18.3mg、88%)を得た。
(R)−5−(N−(sec−ブチル)スルファモイル)−2−フルオロ安息香酸、5−(クロロスルホニル)−2−フルオロ安息香酸(239mg)を、CH2Cl2(20mL)中に溶解して、反応混合物を、0℃まで冷却した。それから、Et3N(405mg)を添加して、15分間撹拌後、(R)−ブタン−2−アミン(73mg)を添加した。得られた混合物を、該反応が完結するまで、3時間撹拌した。溶媒を取り除き、粗生成物を、さらに精製しないで使用した。
3−(N−シクロプロピルスルファモイル)−4−フルオロ安息香酸、5−(クロロスルホニル)−2−フルオロ安息香酸(239mg)を、CH2Cl2(20mL)中に溶解し、反応混合物を0℃まで冷却した。それから、Et3N(405mg)を添加し、15分間撹拌後、シクロプロパンアミン(57.1mg)を、添加した。反応混合物を、反応が完結するまで3時間撹拌した。溶媒を取り除き、粗生成物の3−(N−シクロプロピルスルファモイル)−4−フルオロ安息香酸を、白色固体として得た。それを、さらに精製しないで使用した。
(S)−2−(3−((3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−4−フルオロフェニルスルホンアミド)プロパン酸:バイアル(2ml)に、L−アラニン(25.5mg、0.28mmol)、NaOH(2M、0.15ml、0.28mmol)を投入した。混合物を0℃まで冷却し、塩化スルホニル(100mg、0.28mmol)、次いで、EtNiPr2(0.055ml、0.31mmol)およびアセトン(0.15ml)で処理して、透明の溶液を得た。混合物を、0℃で15分間撹拌し、それから、室温で6時間撹拌した。揮発分を真空で除去して、残渣を、水(1ml)で希釈し、NaOH(2M、0.15ml)で塩基性化して、ジエチルエーテルで抽出した。水相を、濃HClでpH1まで酸性化して、酢酸エチルで抽出した。有機相を、食塩水で洗浄して濃縮した。残渣を、アセトニトリル中に溶解して、15分で、水中アセトニトリル(20%〜100%)の勾配を用いて分取HPLCで精製した。凍結乾燥後、白色固体を得た(45mg、39%)。
N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2−フルオロ−5−(N−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)スルファモイル)ベンズアミド:3,4,5−トリフルオロアニリン(0.618g、0.0042mol)のトルエン(5mL)溶液(0℃)に、塩化5−クロロスルホニル−2−フルオロベンゾイル(1.08g、0.0042mol)(一般的手順Bの第一工程で調製した)のトルエン(5mL)溶液を滴下して添加した。混合物を、室温で、一夜撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、化合物、塩化3−(3,4,5−トリフルオロフェニルカルバモイル)−4−フルオロベンゼン−1−スルホニル(1.14g、74%)を得た。真空下、一夜乾燥後、塩化3−(3,4,5−トリフルオロフェニルカルバモイル)−4−フルオロベンゼン−1−スルホニル(59mg、0.16mmol)、および1−トリフルオロメチル−シクロプロピルアミン・HCl(39mg、0.24mmol)のピリジン(0.2mL)溶液の混合物を、室温で一夜撹拌した。その後試薬を蒸発させて、残渣を、EtOAc中に溶解し、1N HClで洗浄し、それから食塩水で洗浄し、乾燥し、クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、白色固体として、所望の生成物(58.2mg、80%)を得た。
5−(N−(4−アミノシクロヘキシル)スルファモイル)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−フルオロベンズアミド塩酸塩:tert−ブチル(4−(3−((3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−4−フルオロフェニルスルホンアミド)シクロヘキシル)カルバメート(25mg、0.047mmol)を、4N HClのジオキサン(0.5mL)溶液で処理した。混合物を、室温で一夜撹拌した。白色固体を濾過し、エーテルで洗浄し、HCl塩(25mg、100%)として、所望の生成物を得た。
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−フルオロ−5−ニトロベンズアミド:3,4−ジフルオロアニリン(0.64g、4.92mmol)およびNEt3(0.82g、8.22mmol)のCH2Cl2(18mL)溶液に、塩化2−フルオロ−5−ニトロ−ベンゾイル(1.00g、4.92mmol)のCH2Cl2(18mL)溶液を、滴下して添加した。反応物を、14日間撹拌し、それから濃縮した。残渣を、EtOAc(50mL)および希NaHCO3(20mL)に分配した。有機層を、およびd5mL)、希NaHCO3(10mL)、水(10mL)、2N HCl(2x15mL)、および食塩水(5mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。粗物質を、シリカカラム(10〜20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、淡黄色固体として、所望の生成物(0.91g、62%)を得た。
HPLC purity: 98%. LC-MS: Calcd: 370.0; Measured: [M+1] = 371.0
次の方法は、HBV感染の阻害剤として、化合物を評価および選択するとき、利用され得る。
Claims (28)
- 式(I)の構造で表される化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:
(式中:
Aが、SO2およびCOから成る群から選択され;
R 1 が、置換されていてもよいアリール、アリールで置換された置換されていてもよいC 1〜6 直鎖または分岐鎖アルキル、ヘテロ環で置換された置換されていてもよいC 1〜6 直鎖または分岐鎖アルキル、ヘテロアリールで置換された置換されていてもよいC 1〜6 直鎖または分岐鎖アルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖または分岐鎖アルキル、置換されていてもよいC 2〜8 アルケニル、および置換されていてもよいC 2〜8 アルキニルから成る群から選択され;
R 2 が、水素および置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキルから成る群から選択されるか、または
R 1 およびR 2 が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜5個の原子を有する置換されていてもよい複素環を形成し;
R3が、ハロゲンおよびアルキルで置換されたフェニル、独立して選択される2個のハロゲンで置換されたフェニル、独立して選択される3個のハロゲンで置換されたフェニル、および置換されていてもよいヘテロアリールから成る群から選択され;
R 4 が、水素およびC 1〜6 直鎖アルキルから成る群から選択され;
R5が、水素であり;
R 6 が、水素およびハロゲンから成る群から選択され;
R7が、水素であり;
R 8 が、水素およびハロゲンから成る群から選択され;
ここで、前記「置換されていてもよい」各基は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C3〜14シクロアルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−OR14、−SR14、−N(R14)2、−NR14C(O)R14、−SO2R14、−SO2OR14、−SO2N(R14)2、−C(O)R14、−C(O)OR14、−C(O)N(R14)2、アリ−ル、ヘテロ環、およびヘテロアリ−ルから成る群から選択される少なくとも1つの基で置換されており、
該R14は、各存在において、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、およびC3〜6シクロアルキルから成る群から選択されるか、または2つのR14単位が、それらが結合している原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する炭素環基または複素環基を形成するが;
但し、式(I)の構造で表される化合物は、次の(a)〜(b)に記載される化合物ではない:
(a)AがSO 2 であり、
R3が、ハロゲンおよびアルキルで置換されたフェニル、独立して選択される2個のハロゲンで置換されたフェニル、または独立して選択される3個のハロゲンで置換されたフェニルであり、かつ
(a−1)R1またはR2が、個々にもしくは一緒になった時のいずれかで、ヒドロキシル基を含むか;または
(a−2)N(R1)(R2)が、置換されていてもよいピペラジン、
から成る群から選択される化合物;または
(b)
(3S)−1−[(3−{[(5−イソプロポキシピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]ピペリジン−3−カルボキサミド;
(3R)−1−[(3−{[(5−イソプロポキシピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}フェニル)スルホニル]ピペリジン−3−カルボキサミド;
N−(5−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド;
N−(3−メトキシ−5−フェニルピリジン−2−イル)−3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド;
N−(5−エチル−3−メトキシピリジン−2−イル)−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド;
N−(3−メトキシ−5−ビニルピリジン−2−イル)−3−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド;
から成る群から選択される化合物)。 - AがSO2である、請求項1記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
- AがCOである、請求項1記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
- R3が、ハロゲンおよびアルキルで置換されたフェニル、独立して選択される2個のハロゲンで置換されたフェニル、独立して選択される3個のハロゲンで置換されたフェニル、置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル、置換されていてもよいベンゾオキサゾリル、置換されていてもよいフリル、置換されていてもよいイミダゾリル、置換されていてもよいインドイル、置換されていてもよいイソオキサゾリル、置換されていてもよいイソチアゾリル、置換されていてもよいオキサゾリル、置換されていてもよいピラゾリル、置換されていてもよいピリジン−2−オン−イル、置換されていてもよいピリジル、置換されていてもよいピロリル、置換されていてもよいキノリニル、置換されていてもよいチアゾリル、および置換されていてもよいチエニルから成る群から選択される、
請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。 - R3の前記適宜の置換が、少なくとも1つのハロまたはC1〜6アルキルを含む、
請求項5記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。 - (1)R6が、水素およびフルオロから成る群から選択され、かつR8が、フルオロであるか、もしくは
(2)R6が、フルオロであり、かつR8が、水素およびフルオロから成る群から選択される、
請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。 - R5、R7、およびR8が、各々、Hであり;かつ
R6が、水素、またはフルオロである、
請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。 - −N(R1)(R2)部分が、ヒドロキシルを含まない、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
- R1が、シクロペンタンではない、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
- 以下の構造:
で表され、
式中:
R1が、
であり、
R3が、ハロゲンおよびアルキルで置換されたフェニル、独立して選択される2個のハロゲンで置換されたフェニル、独立して選択される3個のハロゲンで置換されたフェニル、
であり、
Rsが、各存在において、独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、フッ素化されていてもよいC1〜6アルキル、もしくは−O−(C1〜6アルキル)であるか、または、2つが一緒になる場合、縮合環式もしくは複素環式部分を形成し;
xが、0、1、2、または3である、
請求項1記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。 - 請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
- プレゲノムRNAカプシド形成を阻害するための医薬組成物であって、有効な量の請求項1〜21のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
- 前記プレゲノムRNAが、B型肝炎ウイルス由来である、請求項23記載の医薬組成物。
- B型肝炎ウイルス感染症を治療するための医薬組成物であって、有効な量の請求項1〜21のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
- 前記治療が、肝疾患に関連する病態を管理または改善する、請求項25記載の医薬組成物。
- ウイルスの複製、形態形成、または複製と形態形成の両方を抑制するための医薬組成物であって、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
- 前記治療が、肝硬変または肝細胞がんを管理または改善する、請求項27記載の医薬組成物。
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