KR20150114480A - Hbv 감염에 대한 항바이러스 물질 - Google Patents

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Abstract

구체적으로 B형 간염(HBV) 및 관련 상태 치료를 위하여 HBV의 프레게놈(pregenomic) RNA 포집화(encapsidation) 저해제를 포함하나, 이에 국한되지 않는 바이러스 치료를 위한 뉴클레오캡시드 어셈블리 저해제로써 유능한 화학식 (I)의 신규한 화합물들과 이들 화합물들을 이용하는 신규한 방법들에 관한 것이다.
Figure pct00536

이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 그리고 이들의 복합물들이 포함되며, 여기서 A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 그리고 R8 은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

HBV 감염에 대한 항바이러스 물질 {NOVEL ANTIVIRAL AGENTS AGAINST HBV INFECTION}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2012년 12월 27일자로 제출된 미국 가출원 번호 61/746,552를 우선권으로 주장하며, 모든 목적을 위하여 이의 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다.
정부 권리
본 발명은 NIH's National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)에서 제공하는 R43AI098200 R43AI104066에 따라 정부 지원하에 이루어졌다. 정부는 본 발명의 특정 권리를 보유한다.
발명의 분야
본 발명은 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염 및 관련된 상태의 치료에 유용한 프레게놈 RNA 포집화 저해제들(pregenomic RNA encapsidation inhibitors)로써 화합물들과 사용 방법을 설명한다.
발명의 배경
B형 간염 바이러스 (HBV) 감염은 여전히 주요 공중보건상의 문제로 남아있다. 현재, 전세계적으로 추측하건데 3억5천만, 그리고 미국에서만 140만명이 만성적으로 HBV에 감염된다 (McMahon, 2005). 이들 중 대략 1/3의 개인은 치료를 하지 않고 방치한 경우 심각한 간 질환, 이를 테면 경화증과 간세포암종으로 사망할 것이다 (Lee, 1997; Lok, 2004).
만성 B형 간염의 관리에 현재 7가지 약물이 이용가능한데, HBV DNA 중합효소를 저해시키는 2가지 제형(formulations)의 알파-인터페론(표준 및 페길화된형태)과 5가지 뉴클레오시드(뉴클레오티드) 유사체들 (라미부딘, 아데포비르, 엔테카비르, 텔비부딘, 그리고 테노포비르)을 포함한다 (Keeffe et al., 2008). 현재, 바람직한 제1선 치료 선택은 엔테카비르, 테노포비르 또는 peg-인터페론알파-2a이다. 그러나, 제 1 선 치료 선택을 하더라도, peg-인터페론알파-2a는 치료를 받은 환자들중 단지 1/3의 환자에서 특정 혈청학적 중요한 단계를 획득하는데 효과적이지만, 심각한 부작용에 빈번하게 연루된다. (Janssen et al., 2005; Lau et al., 2005; Perrillo, 2009). 엔테카비를 및 테노포비르는 매우 강력한 HBV 저해제들이지만, HBV 복제를 지속적으로 억제하기 위해서는 장기적 또는 아마도 평생 치료를 해야하고, 이점은 약물 저항성 바이러스의 출현으로 인하여 결국 실패할 수 있다 (Dienstag, 2009). 따라서, 만성 B형 간염의 새롭고, 안전하며 효과적인 치료의 도입이 절실하며, 이는 National Institute of Allergy 및 Infectious Diseases (NIAID)에서 최우선 관심 분야에 이름을 올리고 있다.
HBV는 헤파드나비리데(Hepadnaviridae) 패밀리에 속하는, 비세포독성, 간 지향성 DNA바이러스다. 프레게놈 (pg) RNA는 HBV DNA의 역전사 복제를 위한 주형이며, 바이러스성 DNA 중합효소와 함께, 뉴클레오캡시드 안으로 포집화는 후속적인 바이러스성 DNA 합성에 필수적이다. 프레게놈 RNA (pg) 포집화의 저해는 HBV 복제를 저해할 것이며, HBV의 치료에 대한 새로운 치료 방법을 제공할 것이다. 유사한 방법이 다른 바이러스들에 대한 새로운 치료 방법으로 또한 이어질 수 있다.
임상적으로, 프레게놈 RNA (pg) 포집화의 억제 또는 뉴클레오캡시드(nucleocapsid) 어셈블리(assembly)의 더 일반적인 저해 다음의 치료요법적 장점들을 제공한다: 첫째, 프레게놈 RNA (pg) 포집화의 억제는 현행 약물처치로부터 효과를 보지 못하거나 현행 약물을 견디지 못하는 환자들의 일부 집단에게 추가적인 선택을 제공함으로써 현재 약물처치를 보충할 것이다(Akbar et al., 2009; Liaw, 2009; Peters, 2009; Wiegand, van Bommel, 그리고 Berg). 둘째, 이들의 명백한 항바이러스성 기전에 근거하여, 프레게놈 RNA (pg) 포집화의 저해는 현재 이용가능한 DNA 중합효소 저해제들에 대하여 저항성을 나타내는 HBV 변이체들에게 효과적일 것이다 (Zoulim 및 Locarnini, 2009). 셋째, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염에 대한 매우 활성이 큰 항레트로 바이러스성 요법(HAART) (Este 및 Cihlar), DNA 중합효소 저해제들과 함께 프레게놈 RNA (pg) 포집화의 저해제들의 복합 요법은 공조적으로 HBV 복제를 억제하고 약물 저항 출현을 방지할 수 있으며, 따라서 만성 B형 간염 감염의 좀더 안전하고, 더욱 효과적인 치료를 제시한다.
B형 간염 바이러스 및 다른 바이러스들에 감염된 환자들의 치료, 또는 관련된 질환(들)에 걸릴 위험에 처한 환자들에서 이들의 개시를 방지하는데 효과적인, 그리고 질환-변형되는 새로운 항바이러스 약물에 대한 오랜 동안의 필요 요구가 있다. B형 간염 바이러스 및 기타 바이러스들에 감염된 환자들의 치료에 효과적이며, 질환-변형되는 새로운 항바이러스 약물에 대한 명백한 현재 요구가 또한 있다. 본 발명은 B형 간염 바이러스 및 기타 바이러스들에 감염된 환자들의 치료에 효과적이며, 질환-변형되는 새로운 항바이러스 약물에 대한 요구를 해결한다. 감염된 환자에게 이들 치료요법적 물질의 단일요법 또는 치료 또는 보조 치료와 복합된 형태의 투여로 상기 질환의 상당한 예후 개선, 진행의 감소, 그리고 혈청전환(seroconversion) 비율의 강화로 이어질 수 있다.
본 발명은 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염 및 관련된 상태의 치료에 유용한 프레게놈(pregenomic) RNA 포집화 저해제를 포함하나, 이에 국한되지 않는 바이러스 치료를 위한 뉴클레오캡시드 어셈블리 저해제로써 유능한 화학식 (I)의 신규한 화합물들(그리고 이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 그리고 이들의 복합물들이 포함된),과 이들 화합물들을 이용하는 신규한 방법들에 관한 것이며,
Figure pct00001
여기서:
A는 SO2 및 CO로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 그릭 임의선택적으로 치환된 벤질로 구성된 군에서 선택되며; R1은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 임의선택적으로 치환된 3-7 원(membered) 시클로헤테로알킬, 임의선택적으로 치환된 C2 -8 알케닐, 임의선택적으로 치환된 C2 -8 알키닐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 알콕시, 임의선택적으로 치환된 아민, 임의선택적으로 치환된 아미딘, 임의선택적으로 치환된 카르복시아민, 임의선택적으로 치환된 카르복시-C1 -6-알콕시드, -SO2-C1 - 6알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클릭, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴을 또한 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 포함할 수 있으며;
R2는 수소와 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬로 구성된 군에서 선택되며; R2는 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클릭을 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 또한 포함할 수 있으며; 또는
R1과 R2는 이들에 결합된 원자들과 함께 3 내지 10개 원자를 가진 임의선택적으로 치환된 헤테로사이클(바이시클릭 또는 아다만틸 구조 포함)을 형성하며; 그리고
R3은 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 알킬아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 알킬헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며; 일부 구체예들에 있어서, R3은 임의선택적으로 치환된 C1-6 선형 알킬을 또한 포함할 수 있으며;
R4는 수소와 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R5는 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R5는 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며;
R6은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9 로 구성된 군에서 선택되며, R6은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함하며; 또는
R4 와 R6은 이들에 결합된 원자들과 함께, 임의선택적으로 2개의 카르보닐이 포함된, 임의선택적으로 치환된 5 내지 6개 원자로 된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성하고; 그리고
R7은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R7은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 포함할 수 있으며;
R8은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R8은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며; 또는
R2와 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 5 내지 6개 원자로 된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성하고; 그리고
R9는 각 경우에서 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; R9는 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 각 경우에서 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴을 독립적으로 포함하며;
A는 SO2이며; R4와 R6은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 링을 형성하지 않고; 그리고 R2와 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 링을 형성하지 않는다면, 다음의 (a)에서부터 (d)까지 어느 것도 적용되지 않으며:
(a) R3은 임의선택적으로 치환된 페닐이며, R1 또는 R2는 개별적으로 또는 이들이 함께, 히드록실기를 포함하거나, 또는
(b) R3은 임의선택적으로 치환된 알킬 또는 페닐이며, 그리고 N(R1)(R2)은 임의선택적으로 치환된 피페라진 또는
Figure pct00002
이며;
(c) R3은 임의선택적으로 치환된 알킬, 아릴, 또는 알카릴이며, 그리고 N(R1)(R2)은 다음과 같고:
Figure pct00003
(d) R3 또는 R4는 치환안된 또는 단일치환된 아릴, 또는 치환안된 또는 단일치환된 아랄킬, 또는 치환안된 또는 단일치환된 헤테로아릴이며, R1과 R2는 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 6 내지 12개 원자들로 된 헤테로시클릭 링 구조를 형성하고; 또는
상기 화합물은 3-{[(디시클로프로필메틸)아미노]술포닐}-N-(4-이소프로폭시페닐)벤자미드; 또는 3-({[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)프로필]아미노}술포닐)-N-(4-이소프로폭시페닐)벤자미드; 또는 3-[(시클로헥실아미노)술포닐]-N-(4-이소프로필페닐)벤자미드; 또는 3-(아닐리노술포닐)-N-(4-이소프로필페닐)벤자미드; 또는 5-{[(3-{[(4-메톡시페닐)아미노]카르보닐}페닐)술포닐]아미노}펜타논산; 또는 3-[(tert-부틸아미노)술포닐]-N-(4-메톡시페닐)벤자미드; 또는 (3S)-1-[(3-{[(5-이소프로폭시피리딘-2-일)아미노]카르보닐}페닐)술포닐]피페리딘-3-카르복사미드; 또는 (3R)-1-[(3-{[(5-이소프로폭시피리딘-2-일)아미노]카르보닐}페닐)술포닐]피페리딘-3-카르복사미드; 또는 3-(피페리딘-1-일술포닐)-N-[(1S)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]벤자미드; 또는 N-(5-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-3-(피페리딘-1-일술포닐)벤자미드; 또는 N-(3-메톡시-5-페닐피리딘-2-일)-3-(피롤리딘-1-일술포닐)벤자미드; 또는 N-(3-메톡시-5-페녹시피리딘-2-일)-3-(피롤리딘-1-일술포닐)벤자미드; 또는 N-[3-메톡시-5-(페닐티오)피리딘-2-일]-3-(피롤리딘-1-일술포닐)벤자미드; 또는 N-(5-에틸-3-메톡시피리딘-2-일)-3-(피페리딘-1-일술포닐)벤자미드; 또는 N-(3-메톡시-5-비닐피리딘-2-일)-3-(피페리딘-1-일술포닐)벤자미드; 또는
Figure pct00004
이 아니다.
화학식 (I)의 화합물들의 일부 구체예들은 A가 SO2일 때; R4와 R6가 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 링을 형성하지 않고; 그리고 R2 와 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 링을 형성하지 않고, R3은 임의선택적으로 치환된 알킬, 아릴, 또는 알카릴이며 N(R1)(R2)가 임의선택적으로 치환된 피페리딘인 화합물들 또한 배제한다.
본 발명의 구체예들은 화학식(I)의 화합물들을 포함하는데, 여기서 A는 SO2이며;
R4와 R6은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 링을 형성하지 않고; 그리고
R2와 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 링을 형성하지 않고;
이에 따라 화학식 (II)을 보유한 화합물들,
Figure pct00005
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 및 이들의 복합물들이 제공된다.
일부 구체예들에 있어서, R1 에서 R8 은 상기 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 독립 구체예들에 있어서, R1 내지 R8은 하기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 구체예들은 화학식(I)의 화합물을 포함하는데, 여기서 A는 SO2인 경우, 이로 인하여 화학식(III)의 화합물이 제공되며, 이의
Figure pct00006
수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 및 이들의 복합물들이 포함된다.
이때:
R10은 임의선택적으로 치환된 아릴 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
n은 0 또는 1이다.
일부 구체예들에 있어서, R1, R2, 그리고 R5 내지 R8 은 상기 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 독립 구체예들에 있어서, R1, R2, 그리고 R5 내지 R8은 하기에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예들에 있어서, R2와 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성하지 않는다.
본 발명의 구체예들은 특히 화학식 (IV)을 보유한 화학식(I)의 화합물, 및
Figure pct00007
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 그리고 이들의 복합물들이 포함되며, 여기서: y는 0 또는 1이다. 일부 구체예들에 있어서, y는 2이다.
일부 구체예들에 있어서, R1 및 R3 내지 R8은 상기 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 독립 구체예들에 있어서, R1 및 R3 내지 R8 하기에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예들에 있어서, R4와 R6은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성하지 않는다.
본 발명의 구체예들은 화학식(I)의 화합물들에서 A가 SO2이면, 화학식 (V)를 보유한 화합물들 및
Figure pct00008
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 그리고 이들의 복합물들이 포함되며, 여기서: z는 0 또는 1이다.
일부 구체예들에 있어서, R1 내지 R3, R5, 그리고 R7 내지 R8은 상기 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 독립 구체예들에 있어서, R1 내지 R3, R5, 그리고 R7 내지 R8 하기에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예들에 있어서, R2와 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성하지 않는다.
본 발명의 구체예들은 화학식(I)의 화합물들에서 A가 SO2이면, 화학식 (VI)를 보유한 화합물들 및
Figure pct00009
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 그리고 이들의 복합물들을 포함하며, 여기서: f는 0 또는 1이다.
일부 구체예들에 있어서, R1 내지 R3, R5, 그리고 R7 내지 R8은 상기 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 독립 구체예들에 있어서, R1 내지 R3, R5, 그리고 R7 내지 R8 하기에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예들에 있어서, R2와 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성하지 않는다.
본 발명의 구체예들은 화학식(I)의 화합물들에서 A가 CO이면, 화학식 (VII)를 보유한 화합물들 및
Figure pct00010
수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 및 이들의 복합물들을 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, R1 내지 R8 상기 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 독립 구체예들에 있어서, R1 내지 R8은 하기에서 정의된 바와 같다.
화학식 (VII)의 화합물들의 일부 구체예들에서, R4 와 R6은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성하지 않고; 그리고 R2와 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성하지 않으며;
본 발명의 구체예들은 화학식(I)의 화합물을 포함하는데, 여기서 A는 CO인 경우, 이로 인하여 화학식(VIII)의 화합물이 제공되며, 이의
Figure pct00011
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 그리고 이들의 복합물들이 포함되며, 여기서:
R10은 임의선택적으로 치환된 아릴 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
n은 0 또는 1이다.
일부 구체예들에 있어서, R1 내지 R2 그리고 R5 내지 R8은 상기 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 독립 구체예들에 있어서, R1 내지 R2 그리고 R5 내지 R8 하기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 구체예들은 화학식(I)의 화합물들에서 A가 CO이면, 화학식 (IX)를 보유한 화합물들 및
Figure pct00012
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 그리고 이들의 복합물들을 포함하며, 여기서: g는 0 또는 1이다.
일부 구체예들에 있어서, R1 내지 R3, R5, 그리고 R7 내지 R8 상기 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 구체예들에 있어서, R1 내지 R3, R5, 그리고 R7 내지 R8 하기에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예들에 있어서, R2 그리고 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성하지 않으며; 그리고
본 발명의 구체예들은 화학식(I)의 화합물들에서 A가 CO이면, 화학식 (X)를 보유한 화합물들 및
Figure pct00013
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 그리고 이들의 복합물들을 포함하며, 여기서: h는 0 또는 1이다.
일부 구체예들에 있어서, R1 내지 R3, R5, 그리고 R7 내지 R8 은 상기 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 독립 구체예들에 있어서, R1 내지 R3, R5, 그리고 R7 내지 R8 하기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 구체예들은 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염 및 관련된 상태의 치료에 유용한 프레게놈(pregenomic) RNA 포집화 저해제를 포함하나, 이에 국한되지 않는 바이러스 치료를 위한 뉴클레오캡시드 어셈블리 저해제로써 유용한 화학식 (XI)을 보유한 화합물들과,
Figure pct00014
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 그리고 이들의 복합물들이 포함되며, 여기서:
A는 SO2 및 CO로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 그릭 임의선택적으로 치환된 벤질로 구성된 군에서 선택되며; R1은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 임의선택적으로 치환된 3-7 원(membered) 시클로헤테로알킬, 임의선택적으로 치환된 C2 -8 알케닐, 임의선택적으로 치환된 C2 -8 알키닐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 알콕시, 임의선택적으로 치환된 아민, 임의선택적으로 치환된 아미딘, 임의선택적으로 치환된 카르복시아민, 임의선택적으로 치환된 카르복시-C1 -6-알콕시드, -SO2-C1 - 6알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클릭, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴을 또한 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 포함할 수 있으며;
R3은 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 알킬아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 알킬헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며; 일부 구체예들에 있어서, R3은 임의선택적으로 치환된 C1-6 선형 알킬을 또한 포함할 수 있으며;
R4는 수소와 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R5는 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R5는 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며;
R6은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R6은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며; 또는
R4 와 R6은 이들에 결합된 원자들과 함께, 임의선택적으로 2개의 카르보닐이 포함된, 임의선택적으로 치환된 5 내지 6개 원자로 된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성하고; 그리고
R7은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R7은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있고;
R8은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R8은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 포함하며;
R9는 각 경우에서 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; R9는 각 경우에서 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴을 독립적으로 포함할 수 있으며; 그리고
R11은 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 구체예들은 화학식 (XII)을 보유한 화합물들 및
Figure pct00015
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 및 이들의 복합물들을 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, R1, R3 내지 R8 그리고 R11은 상기 화학식 (XI)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 구체예들에 있어서, R1, R3 내지 R8 그리고 R11은 하기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 구체예들은 화학식 (XIII)을 보유한 화합물들 및
Figure pct00016
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 그리고 이들의 복합물들을 포함하며, 여기서: k는 0 또는 1이다.
일부 구체예들에 있어서, R1, R3, R5, R7, R8 그리고 R11은 상기 화학식 (XI)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 독립 구체예들에 있어서, R1, R3, R5, R7, R8 그리고 R11은 하기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 구체예들은 화학식 (XIV)을 보유한 화합물들 및
Figure pct00017
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 그리고 이들의 복합물들을 포함하며, 여기서: j는 0 또는 1이다.
일부 구체예들에 있어서, R1, R3, R5, R7, R8 그리고 R11 은 상기 화학식 (XI)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 구체예들에 있어서, R1, R3, R5, R7, R8 그리고 R11은 하기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 구체예들은 화학식 (XV)을 보유한 화합물들 및
Figure pct00018
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 및 이들의 복합물들을 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, R1, R3 내지 R8 그리고 R11은 상기 화학식 (XI)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 구체예들에 있어서, R1, R3 내지 R8 그리고 R11은 하기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 구체예들은화학식 (XVI)을 보유한 화합물들 및
Figure pct00019
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 그리고 이들의 복합물들을 포함하며, 여기서: r 은 0 또는 1이다.
일부 구체예들에 있어서, R1, R3, R5, R7, R8 그리고 R11은 상기 화학식 (XI)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 구체예들에 있어서, R1, R3, R5, R7, R8 그리고 R11은 하기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 구체예들은화학식 (XVII)을 보유한 화합물들 및
Figure pct00020
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 그리고 이들의 복합물들을 포함하며, 여기서: t는 0 또는 1이다.
일부 구체예들에 있어서, R1, R3, R5, R7, R8 그리고 R11 은 상기 화학식 (XI)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 구체예들에 있어서, R1, R3, R5, R7, R8 그리고 R11은 하기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 구체예들은 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염 및 관련된 상태의 치료에 유용한 프레게놈(pregenomic) RNA 포집화 저해제를 포함하나, 이에 국한되지 않는 바이러스 치료를 위한 뉴클레오캡시드 어셈블리 저해제로써 유용한 화학식 (XVIII)을 보유한 화합물들과,
Figure pct00021
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 그리고 이들의 복합물들이 포함되며, 여기서:
A는 SO2 및 CO로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 벤질로 구성된 군에서 선택되며; R1은 임의선택적으로 치환된 3-7 원 시클로헤테로알킬, 임의선택적으로 치환된 C2 -8 알케닐, 임의선택적으로 치환된 C2 -8 알키닐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 알콕시, 임의선택적으로 치환된 아민, 임의선택적으로 치환된 아미딘, 임의선택적으로 치환된 카르복시아민, 임의선택적으로 치환된 카르복시-C1 -6-알콕시드, -SO2-C1 - 6알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클릭, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴을 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 또한 포함할 수 있으며;
R5는 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R5는 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며;
R6은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R6은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 포함할 수 있으며;
R7은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R7은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 포함할 수 있으며;
R8은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R8은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며;
R9는 각 경우에서 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C3 -7로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; R9는 각 경우에서 독립적으로 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴을 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 포함할 수 있으며;
R11은 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R12는 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
R13은 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 알킬아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 알킬헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 구체예들은 화학식 (XIX)을 보유하는 화합물들, 및
Figure pct00022
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 및 이들의 복합물들을 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, R1, R5 내지 R8 그리고 R11 내지 R13은 화학식 (XVIII)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 구체예들에 있어서, R1, R5 내지 R8 그리고 R11 내지 R13은 하기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 구체예들은 화학식 (XX)을 보유하는 화합물들, 및
Figure pct00023
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 및 이들의 복합물들을 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, R1, R5 내지 R8 그리고 R11 내지 R13은 화학식 (XVIII)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 구체예들에 있어서, R1, R5 내지 R8 그리고 R11 내지 R13은 하기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 구체예들은 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염 및 관련된 상태의 치료에 유용한 프레게놈(pregenomic) RNA 포집화 저해제를 포함하나, 이에 국한되지 않는 바이러스 치료를 위한 뉴클레오캡시드 어셈블리 저해제로써 유용한 화학식 (XXI)을 보유한 화합물들,
Figure pct00024
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 그리고 이들의 복합물들이 포함되며, 여기서:
R1 은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 벤질로 구성된 군에서 선택되며; R1은 임의선택적으로 치환된 3-7 원 시클로헤테로알킬, 임의선택적으로 치환된 C2 -8 알케닐, 임의선택적으로 치환된 C2 -8 알키닐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 알콕시, 임의선택적으로 치환된 아민, 임의선택적으로 치환된 아미딘, 임의선택적으로 치환된 카르복시아민, 임의선택적으로 치환된 카르복시-C1 -6-알콕시드, -SO2-C1 - 6알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클릭, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴을 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 또한 포함할 수 있으며;
R2는 수소와 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬로 구성된 군에서 선택되며; R2는 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클릭을 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 또한 포함할 수 있으며; 또는
R1 과 R2 는 이들에 결합된 원자들과 함께, 임의선택적으로 치환된, 3 내지 10개 원자를 가진 헤테로사이클 (바이시클릭 또는 아다만틸 구조를 포함)을 형성하며;
R5는 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R5는 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며;
R6은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R6은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며;
R7은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R7은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 포함할 수 있으며;
R8은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R8은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며;
R9는 각 경우에서 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며; R9는 각 경우에서 독립적으로 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴을 또한 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 포함할 수 있으며;
R12는 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
R13은 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 알킬아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 알킬헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명은 본 발명에 따른 하나 또는 그 이상의 화합물들의 유효량과 부형제를 포함하는 조성물에 더 관계한다.
본 발명은 뉴클레오캡시드 어셈블리와 관련된, 특히 프레게놈 RNA 포집화를 포함하나 이에 배타적이지 않은 질환, 예를 들면, HBV 감염이 포함된 질환의 치료 또는 방지를 위한 방법에 또한 관계하는데, 전술한 방법은 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 뉴클레오캡시드 어셈블리와 관련된, 특히 프레게놈 RNA 포집화를 포함하나 이에 배타적이지 않은 질환, 예를 들면, HBV 감염이 포함된 질환의 치료 또는 방지를 위한 방법에 더 관계하는데, 여기서 전술한 방법은 본 발명에 따른 하나 또는 그 이상의 화합물의 유효량과 부형제가 포함된 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 HBV 감염과 관련된 질환 또는 상태, 그리고 뉴클레오캡시드 어셈블리와 관련된, 특히 프레게놈 RNA 포집화를 포함하나 이에 배타적이지 않은 질환의 치료 또는 방지하는 방법에 또한 관계한다. 전술한 방법들은 대상에게 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 HBV 감염과 관련된 질환 또는 상태, 그리고 뉴클레오캡시드 어셈블리와 관련된, 특히 프레게놈 RNA 포집화를 포함하나 이에 배타적이지 않은 질환을 치료 또는 방지하는 방법에 더 관계하는데, 여기서 전술한 방법들은 대상에게 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
이러한 목적들과 다른 목적들, 특징들, 그리고 장점들은 다음의 상세한 설명 및 첨부된 청구범위로부터 당업자들에게 자명해질 것이다. 본 명세서에서 사용된 모든 백분율, 비율 및 비례는 다른 언급이 없는 한 중량에 근거한다. 온도는 모두 다른 언급이 없는 한, 섭씨 (℃)로 나타낸다. 언급된 모든 서류는 관련 부분이 본 명세서의 참고자료에 편입되며, 임의의 서류의 인용이 본 발명에 대한 선행 기술로 인정하는 것으로 간주해서는 안된다.
임의의 특정 이론의 정확성 또는 부정확성에 결부시킬 의도 없이, 본 발명의 상기 화합물들은 일반적으로 뉴클레오캡시드 어셈블리의 저해에 의해, 그리고 구체적으로 바이러스 게놈 RNA/DNA-함유 캡시드의 형성을 저해함으로써 (가령, HBV의 프레게놈 RNA 포집화 저해제들) 작용하는 것으로 본다. 용어 "HBV의 프레게놈 RNA 포집화 저해제들"이란 바이러스 핵산과 상기 바이러스에 특이적으로 관련된 이의 캡시드 단백질의 관련을 간섭하는 화합물 부류를 지칭한다. 캡시드 형성의 간섭에 의해, 이 기전은 일반적으로 바이러스 복제, 그리고 구체적으로 HBV 바이러스 복제를 억제시키는 효과적인 전략을 제공한다. 본 출원에서 이용된 상기 언어는 헵드나바이러스(hepdnaviral) 프레-게놈 RNA와 캡시드의 관련을 저해시킴으로써 HBV 치료에 대개 관련되는데, 다른 바이러스들의 필수 RNA 또는 DNA와 이들의 캡시드의 관련을 간섭하는 동일한 전략은 또한 본 명세서에서 설명된 상기 화합물들을 이용하여 가령, HIV의 효과적인 항바이러스 전략이 될 수 있다. 즉, 상기 화합물 또는 치료가 HBV의 치료에 구체적으로 언급되는 각 경우에서 추가 구체예들은 본 명세서에서 설명된 상기 화합물을 이용하여, 캡시드 형성을 간섭함으로써 바이러스 복제와 형태형성(morphogenesis)이 억제됨으로써; 핵산과 캡시드의 관련을 간섭함으로써; RNA와 캡시드 단백질의 관련을 간섭함으로써; 캡시드와 프레게놈 RNA 관련을 간섭함으로써; 그리고 핵산 캡시드 관련, 특히 헤파드나(hepadna)와 HBV 캡시드 형성을 간섭함으로써 다른 바이러스가 치료될 수 있음을 제시한다.
본 발명의 프레게놈 RNA 포집화 저해제들은 프레게놈 RNA 포집화, 예를 들면 HBV 감염과 관련된 질환을 치료 및 방지할 수 있다. 프레게놈 (pg) RNA는 HBV DNA의 역전사 복제를 위한 주형이며, 바이러스성 DNA 중합효소와 함께, 뉴클레오캡시드 안으로 포집화는 후속적인 바이러스성 DNA 합성에 필수적이다. 이론에 결부되지 않고, 프레게놈 RNA 포집화의 저해는 프레게놈 RNA 포집화와 관련된 질환을, 예를 들면 HBV 감염을 개선시키고, 약화시킬 수 있거나 또는 이 질환의 원인을 조절시킬 수 있다. 본 발명의 프레게놈 RNA 포집화 저해제들은 현재 임상 용도에서 HBV 항바이러스 약물들과는 화학적으로 그리고 물리적으로 명백하게 상이한 HBV 감염 치료를 위한 신규한 그리고 안정한 항바이러스 물질을 식별해내기 위한 분명하고 그리고 충족되지 않은 요구를 해결한다.
임상적으로, 본 발명의 프레게놈 RNA 포집화 저해제들은 현행 약물처치로부터 효과를 보지 못하거나 현행 약물을 견디지 못하는 환자들의 일부 집단에게 추가적인 선택을 제공함으로써 현재 약물처치를 보완할 것이다 (Akbar et al., 2009; Liaw, 2009; Peters, 2009; Wiegand, van Bommel, 그리고 Berg). 또한, 본 발명의 프레게놈 RNA 포집화 저해제들은 현재 이용가능한 DNA 중합효소 저해제들에 대하여 저항성을 나타내는 HBV 변이체들에게 효과적일 것이다 (Zoulim and Locarnini, 2009). 더욱이, 본 발명의 프레게놈 RNA 포집화 저해제들과 DNA 중합효소 저해제들의 복합 요법은 HBV 복제를 억제하고 약물 저항 출현을 방지할 수 있으며, 따라서 만성 B형 간염 감염의 좀더 안전하고, 더욱 효과적인 치료를 제시한다 (Billioud et al., 2011).
본 발명은 본 명세서의 일부분이 되는 동반된 도면 및 실시예들과 연결되어 다음의 설명을 참고함으로써 더욱 명확하게 이해될 수 있을 것이다. 본 발명은 본 명세서에서 설명된 및/또는 나타낸 특정 제품, 방법, 조건 또는 매개변수에 한정되지 않으며, 그리고 본 명세서에서 이용된 용어는 실시예 방식에 의해 특정 구체예들을 오직 설명하기 위한 것이며, 임의의 청구된 발명을 제한시키려는 의도는 없다. 유사하게, 명시적으로 다른 언급이 없는 한, 가능한 기전 또는 작용 방식 또는 개선 이유에 대한 임의의 설명은 오직 설명을 위한 것이며, 그리고 본 명세서의 발명은 임의의 이러한 제안된 기전 또는 작용 방식 또는 개선을 위한 이유의 정확성 또는 부정확성에 의해 제약을 받지 않는다. 본 명세서를 통하여, 상기 화합물들과 조성물들, 뿐만아니라 상기 화합물 및 조성물을 만드는 방법, 제형화방법 그리고 이들 자체를 이용한 치료 방법 및 이의 역에 모두 언급된다.
본 명세서에서 내용에서 명시적으로 다른 언급이 없는 한, 단수( "a", "an", 및 "the")는 복수를 포함하며, 특정 수치값은 최소한 그 특정 수치값을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "물질"에 대한 언급은 최소한 이러한 물질 한가지와 당업계 숙련자들에게 공지된 이의 등가의 것들이 포함된다.
값이 "약"이란 표현에 의해 근사값으로 표현될 때, 특정 값이 또다른 구체예를 형성한다는 것을 인지할 것이다. 일반적으로 용어 "약(about)"은 공개된 주제에 의해 수득되는 바람직한 성질에 따라 달라지며, 특정 내용에서 기능에 근거하여 이용되는 것으로 해석되는 근사치(approximation)를 나타낸다. 당업자는 이를 통상적인 관례로 해석할 수 있을 것이다. 일부 경우들에 있어서, 특정 값에 대한 유의미적인 수치는 단어 "약"의 범위를 결정하는 하나의 비-제한적인 방법이 될 수 있다. 다른 경우들에 있어서, 일련의 값에 이용되는 단계적 차이(gradations)는 각 값에 대한 용어 "약"에 이용가능한 의도된 범위를 결정하는데 이용될 수 있다. 현재 모든 범위는 포괄적이며, 복합가능하다. 즉, 범위로 언급된 값은 그 범위안의 모든 값을 포함한다.
본 발명의 특정 특징들은 별도의 구체예들의 내용에서 명료하게 설명되지만, 단일 구체예들에서 복합되어 또한 제공될 수 있음을 인지해야 한다. 즉, 명시적으로 양립불가능하거나 또는 명시적으로 배제되지 않은 이상, 각 개별 구체예는 임의의 다른 구체예(들)과 복합가능하며, 이러한 복합은 또다른 구체예로 간주된다. 역으로, 본 발명의 다양한 특징들은 간결하기 하기 위하여 단일 구체예의 내용에서 설명되지만, 별도의 또는 임의의 하위-조합으로 또한 제공될 수 있다. 끝으로, 구체예는 단계들의 한 부분 또는 좀더 일반적인 구조의 일부분으로 설명되지만, 각 전술한 단계는 다른 단계들과 복합가능한, 그 자체로 독립 구체예로도 또한 간주될 수 있다.
조건적(transitional) 용어 "포함하는(comprising)", "필수적으로 구성된(consisting essentially of)", 그리고 "구성된(consisting)"이란 특허 분야에서 일반적으로 수용되는 의미로 함축되는데; 즉, (i) "포함하는(comprising)"은 "포함하는(including)", "함유하는(containing)", 또는 "~에 의해 특징화된(characterized by)"과 동의어로써, 포괄적이거나 또는 개방형(open-ended)이며, 추가적인, 언급되지 않은 요소들 도는 방법 단계들을 배제하지 않으며; (ii) "~으로 구성된(consisting of)"이란 청구항에서 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분은 배제되며; 그리고 (iii) "~필수적으로 구성된(consisting essentially of)"이란 청구항의 범위를 "명시된 물질 또는 단계", 그리고 청구된 발명의 "기본적인 그리고 새로운 특징(들)에 물질적으로 영향을 주지 않는 것들"로 한정시킨다. "포함하는(comprising)" (또는 이의 등가)의 용어에서 설명된 구체?르은 또한 구체예로써, "구성된(consisting of) 및 "~로 필수적으로 구성된(consisting essentially of)" 용어에서 독립적으로 설명된 것들을 구체예로 또한 제공한다. "~로 필수적으로 구성된(consisting essentially of)" 용어에서 제공된 이들 구체예들의 경우, 기본적인 그리고 새로운 특징(들)은 본 명세서에서 설명된 상태를 치료함에 있어서 방법들의 용이한 운용(또는 이러한 방법들에 이용되는 시스템 또는 이로부터 유도된 조성물)이다.
목록이 제시될 때, 다른 언급이 없는 한, 목록의 개별 원소 및 목록의 모든 조합이 별도의 구체예라는 것으로 이해된다. 예를 들면, "A, B, 또는 C"로 제시된 구체예들의 목록은 "A", "B", "C", "A 또는 B", "A 또는 C", "B 또는 C", 또는 "A, B, 또는 C"의 구체예들이 포함되는 것으로 이해된다. 유사하게, 탄소 또는 링 구조, 이를 테면 C1 -6 알킬에서 아래첨자의 설명은 별도의 구체예로써 목록의 각 개별 요소 및 이 목록의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해되는데, 예를 들면 C1-알킬, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬, C6-알킬, C1-2-알킬, C1 -3-알킬, C1 -4-알킬, C1 -5-알킬, C1 -6-알킬, C2 -3-알킬, C2 -4-알킬, C2 -5-알킬, C2 -6-알킬, C3 -4-알킬, C3 -5-알킬, C3 -6-알킬, C4 -5-알킬, C4 -6-알킬, 그리고 C5 -6-알킬이다.
다른 언급이 없는 한, 본 명세서에서 이용된 모든 기술적 그리고 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 분야의 통상적 숙련자에 의해 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 설명된 것과 유사한 또는 대등한 방법들과 재료들이 본 발명의 실시 또는 테스트에 또한 이용될 수 있지만, 대표적으로 설명된 방법들과 재료들은 본 명세서에서 설명된다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 질환 또는 장애를 "치료하는" 또는 "치료"는 치료요법적 물질, 가령, 본 발명의 화합물 (단독으로 또는 또다른 약제학적 물질과 조합되어)이 환자에게 적용 또는 투여되는 것을 지칭하거나, 또는 HBV 감염, HBV 감염의 증상 또는 HBV 감염이 일어날 가능성이 있는 환자로부터 단리된 조직 또는 세포 계통 (가령, 진단용으로 또는 생체외 적용)에게 상기 질환의 진행을 관리(가령, 상기 질환의 발달을 억제 또는 감소 또는 이 질환의 임상적 증상중 최소한 하나의 발생을 억제 또는 감소)하기 위한 목적, 또는 상기 질환의 영향을 개선시키기 위한 목적으로 제공 또는 투여하는 것을 지칭한다. 또다른 구체예에 있어서, 상기 용어들은 상기 질환 또는 장애를 신체적으로 (가령, 인식가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (가령, 신체 매개변수의 안정화) 조절하거나 또는 이 둘 모두의 조정을 지칭한다. 여전히 또다른 구체예에 있어서, "치료하는" 또는 "치료"는 상기 질환 또는 장애의 개시를 지연시키거나, 또는 질환 또는 장애를 방지하는 것을 지칭한다.
용어 "방지하는(preventing)" 또는 "방지(prevention)"는 본 명세서에서 설명된 질환 또는 상태의 위험을 감소시키기 위하여 치료 또는 화합물의 능력을 내포하는 것으로 의도된다. 다른 구체예들에 있어서, 이들 용어는 질환 또는 장애에 걸릴 위험의 감소 (가령, 상기 질환에 아직 노출되지 않거나 또는 취약하지 않은 또는 상기 질환의 증상을 아직 경험하지 않거나 나타내지 않은 피험자에서 상기 질환의 임상적 증후중 최소한 하나가 발달되지 않도록 하는)를 또한 지칭할 수 있다.
명세서를 통하여, 조성물이 특정 성분들을 보유하고, 포함하거나, 또는 구성된 것으로 설명될 때, 또는 공정이 특정 공정 단계들을 보유하거나, 포함하거나 또는 구성된 것으로 설명될 때, 본 교시의 조성물은 언급된 성분들로 필수적으로 구성된, 또는 구성되는 것이 고려되며, 그리고 본 교시의 공정은 언급된 공정 단계들로 필수적으로 구성된, 또는 구성된 것도 고려된다.
본 출원에서, 요소 또는 성분이 언급된 요소들 또는 성분들의 목록에 포함되거나 및/또는 선택된 것인 경우, 요소 또는 성분은 언급된 요소들 또는 성분들중 임의의 하나일 수 있고, 언급된 요소들 또는 성분들중 2개 또는 그 이상으로 구성된 집단으로부터 선택될 수 있음을 이해해야 한다.
본 명세서에서 단수는 단수의 용도는 다른 명시적 언급이 없는 한, 복수를 포함한다(역도 성립). 또한, 정량적 값 앞에 용어 "약(about)"이 사용된 경우, 본 교시는 다른 명시적 언급이 없는 한, 특정 정량적 값을 또한 포함한다.
특정 작용을 실행하는 단계들의 순서 또는 순서는 본 교시가 여전히 작용가능하다면 종요한 것이 아님을 이해해야 한다. 더욱이, 2개 또는 그 이상의 단계들 또는 작용들이 동시에 실행될 수 있다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "할로겐"은 염소, 브롬, 플루오린 및 요오드를 의미한다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 다른 언급이 없는 한, "알킬" 및/또는 "지방족"이 단독으로 또는 치환기의 일부로 이용되건 상관없이 1 내지 20개의 탄소 원자 또는 이 범위 안에 있는 임의의 수, 예를 들면 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 보유한 직쇄와 분기쇄 탄소 원자를 모두 지칭한다. 명시된 수의 탄소 원자 (가령 C1 -6)는 알킬 모이어티에 있는 탄소 원자의 수 또는 알킬-포함된 더 큰 치환체의 알킬 부분을 독립적으로 지칭할 수 있다. 알킬기의 비-제한적 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 그리고 이와 유사한 것들을 포함한다. 알킬기들은 임의선택적으로 치환될 수 있다. 치환된 알킬기의 비-제한적 예로는 히드록시메틸, 클로로메틸, 트리플루오르메틸, 아미노메틸, 1-클로로에틸, 2-히드록시에틸, 1,2-디플루오르에틸, 3-카르복시프로필, 그리고 이와 유사한 것들을 포함한다. 다수 알킬기, 이를 테면 (C1 - 6알킬)2아미노를 가진 치환기들에서, 상기 알킬기들은 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 임의선택적으로 치환된 알킬은 특정 개별 구체예로써, 할로알킬 그리고 구체적으로 부분적으로 플루오르화된 또는 과플루오르화된 알킬들, 예를 들면, -CH2F, -CHF2, 그리고 -CF3을 포함한다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "알케닐" 및 "알키닐"기들은 단독으로 또는 치환기의 일부로 이용되건 상관없이, 2개 또는 그 이상의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 20개의 탄소원자를 가진 직쇄 및 분기 탄소 원자를 지칭하고, 여기서 알케닐쇄는 쇄안에 최소한 한 개의 이중 결합을 가지며, 알키닐쇄는 쇄 안에 최소한 1개의 삼중 결합을 가진다. 알케닐 및 알키닐기들은 임의선택적으로 치환될 수 있다. 알케닐기의 비-제한적 예로는 에테닐, 3-프로페닐, 1-프로페닐 (또한 2-메틸에테닐), 이소프로페닐 (또한 2-메틸에텐-2-일), 부텐-4-일, 그리고 이와 유사한 것들을 포함한다. 치환된 알케닐기의 비-제한적 예로는 2-클로로에테닐 (또한 2-클로로비닐), 4-히드록시부텐-1-일, 7-히드록시-7-메틸옥트-4-엔-2-일, 7-히드록시-7-메틸옥트-3,5-디엔-2-일, 그리고 이와 유사한 것들을 포함한다. 알키닐기의 비-제한적 예로는 에티닐, 프로프-2-이닐 (또한 프로파르길), 프로피니-1-일, 그리고 2-메틸-헥스-4-yn-1-일을 포함한다. 치환된 알키닐기의 비-제한적 예로는 5-히드록시-5-메틸헥스-3-ynyl, 6-히드록시-6-메틸헵트-3-yn-2-일, 5-히드록시-5-에틸헵트-3-ynyl, 그리고 이와 유사한 것들을 포함한다.
용어 "카르복시아민" 및 "카르복시-알콕시드"는 차례로 구조 -C(O)N(R15)2 및 -C(O)-OR15를 나타낸다. 본 발명의 선호되는 카르복시아민" 및 카르복시-알콕시드 모이어티는 R15가 각 경우에서 독립적으로, H, C1 -6 알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, 시클로알킬 (가령, C3 -6 시클로알킬), 아릴, 헤테로시클일, 또는 헤테로아릴인 것들을 포함한다. 그러나 하나의 실시예에서, -C(O)N(R15)2는 -C(O)N(CH3)2일 수 있다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, "시클로알킬"은 단독으로 사용되거나 또는 또다른 기의 일부에서 이용되던 상관없이, 고리화된 알킬, 알케닐, 그리고 알키닐기들, 가령, 3 내지 14개의 링 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 7 또는 3 내지 6개의 링 탄소 원자, 또는 심지어 3 내지 4개의 링 탄소 원자를 보유하고, 그리고 임의선택적으로 하나 또는 그 이상의(가령, 1, 2, 또는 3) 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 비-방향족 탄소-함유 링을 말한다. 시클로알킬기는 모노사이클릭 (가령, 시클로헥실) 또는 폴리사이클릭 (가령, 융합된, 다리로 연결된, 그리고/또는 스피로 링 체계가 포함된), 여기서 상기 탄소 원자는 상기 링 체계의 내부 또는 외부에 위치한다. 시클로알킬기의 임의의 적절한 링 위치는 특정 화학 구조에 공유적으로 연계될 수 있다. 시클로알킬링은 임의선택적으로 치환될 수 있다. 시클로알킬기의 비-제한적 예로는 다음의 것들이 포함된다: 시클로프로필, 2-메틸-시클로프로필, 시클로프로페닐, 시클로부틸, 2,3-디히드록시시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로옥타닐, 데칼리닐, 2,5-디메틸시클로펜틸, 3,5-디클로로시클로헥실, 4-히드록시시클로헥실, 3,3,5-트리메틸시클로헥스-1-일, 옥타히드로펜타레닐, 옥타히드로-1H-인데닐, 3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-3H-인덴-4-일, 데카히드로아주레닐; 바이시클로[6.2.0]데카닐, 데카히드로나프탈레닐, 그리고 도데카히드로-1H-플루로레닐. 용어 "시클로알킬"은 또한 바이사이클릭 탄화수소 링인 카르보사이클릭 링을 포함하는데, 이들의 비-제한적 예로는 바이시클로-[2.1.1]헥사닐, 바이시클로[2.2.1]헵타닐, 바이시클로[3.1.1]헵타닐, 1,3-디메틸[2.2.1]펩탄-2-일, 바이시클로[2.2.2]옥타닐, 그리고 바이시클로[3.3.3]운데카닐을 포함한다.
"할로알킬"은 1 또는 그 이상의 할로겐으로 치환된, 명시된 수의 탄소 원자를 보유한 분기 및 직쇄 포화된 지방족 탄화수소기 모두를 포함한다. 할로알킬기는 퍼할로알킬기(perhaloalkyl groups)를 포함하며, 여기서 알킬기의 모든 수소는 할로겐으로 대체된다 (가령, -CF3, -CF2CF3). 할로알킬기들은 할로겐에 추가하여 하나 또는 그 이상의 치환기로 임의선택적으로 치환될 수 있다. 할로알킬기의 예로는 플루오르메틸, 디클로로에틸, 트리플루오르메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오르에틸, 그리고 펜타클로로에틸 기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 그리고 시클로헤테로알킬의 비-제한적인 예로는 최소한 다음의 것을 포함한다: 메틸, 메틸 아민 (또는 이의 보호된 유사체), 메톡시, 에틸, 에틸 아민 (또는 이의 보호된 유사체), 에톡시, n-프로필, 프로필 아민 (또는 이의 보호된 유사체), n-프로폭시, 이소프로필, 이소프로필 아민 (또는 이의 보호된 유사체), 이소프로폭시, n-부틸, n-부틸 아민 (또는 이의 보호된 유사체), n-부톡시, sec-부틸, sec-부틸 아민 (또는 이의 보호된 유사체), sec-부톡시, tert-부틸, tert-부틸 아민 (또는 이의 보호된 유사체), tert-부톡시, 비닐
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용어 "알콕시"은 -O-알킬기를 말하며, 여기서 상기 알킬기는 상기에서 정의된 바와 같다. 알콕시기들은 임의선택적으로 치환될 수 있다. 용어 C3-C6 시클릭 알콕시는 3 내지 6개의 탄소 원자와 최소한 한 개의 산소 원자 (가령, 테트라히드로퓨란, 테트라히드로-2H-피란)가 포함된 링을 말한다. C3-C6 시클릭 알콕시기들은 임의선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "아미딘"은 화학식 -C(NR15)(R15)2의 구조를 말하며, 여기서 R15 은 하기에서 정의된다. 본 발명의 선호되는 아미딘 모이어티는 R15가 각 경우에서 독립적으로, H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, 시클로알킬 (가령, C3 -6 시클로알킬), 아릴, 헤테로시클일, 또는 헤테로아릴인 것들을 포함한다.
용어 "아릴"은 단독으로 이용되거나 또는 또다른 기의 일부로써 이용될 경우 6개 탄소 멤버의 불포화된, 방향족 모노사이클릭 링 또는 10 내지 14개 탄소 멤버의 불포화된, 방향족 폴리사이클릭 링을 말한다. 아릴 링은 예를 들면, 페닐 또는 나프틸 링일 수 있으며, 각각은 하나 또는 그 이상의 수소 원자를 치환시킬 수 있는 하나 또는 그 이상의 모이어티에 의해 임의선택적으로 치환된다. 아릴기의 비-제한적 예로는 다음의 것들을 포함한다: 페닐, 나프틸렌-1-일, 나프틸렌-2-일, 4-플루오르페닐, 2-히드록시페닐, 3-메틸페닐, 2-아미노-4-플루오르페닐, 2-(N,N-디에틸아미노)페닐, 2-시아노페닐, 2,6-디-tert-부틸페닐, 3-메톡시페닐, 8-히드록시나프틸렌-2-일 4,5-디메톡시나프틸렌-1-일, 그리고 6-시아노-나프틸렌-1-일. 아릴기는 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 포화된 또는 부분적으로 포화된 탄소 링이 융합된 페닐 또는 나프틸 (가령, 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리에닐, 벤조[1,3]디옥솔일인다닐), 이는 방향족 및/또는 포화된 또는 부분적으로 포화된 링의 하나 또는 그 이상의 탄소 원자들에서 치환될 수 있다.
용어 "아릴알킬" 또는 "아랄킬"은 -알킬-아릴기를 말하며, 여기서 알킬 및 아릴기들은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 아랄킬기는 임의선택적으로 치환된다. 아릴알킬기의 예로는 예를 들면, 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 플루로레닐메틸 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릭" 및/또는 "헤테로사이클" 및/또는 "헤테로시일일"은 단독으로 이용되거나 또는 또다른 기의 일부로써, 3 내지 20개의 원자를 보유한 하나 또는 그 이상의 링으로 특정되며 여기서 최소한 한 개의 링 안에 최소한 한 개의 원자는 질소 (N), 산소 (O), 또는 황 (S)에서 선택된 헤테로원자이며, 그리고 여기서 헤테로원자를 포함하는 링은 비-방향족이다. 2개 또는 그 이상의 융합된 링이 포함된 헤테로사이클기에서, 비-헤테로원자가 포함된 링은 아릴 (가령, 인돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 크로마닐)이다. 예시적인 헤테로사이클기는 3 내지 14개의 링 원자를 보유하며, 이중 1 내지 5개는 질소 (N), 산소 (O), 또는 황 (S)으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자다. 헤테로사이클기에서 하나 또는 그 이상의 N 또는 S 원자는 산화될 수 있다. 헤테로사이클기들은 임의선택적으로 치환될 수 있다.
단일 링을 보유한 헤테로사이클릭 단위는 다음의 것들을 포함한다: 디아지리닐, 아지리디닐, 우라졸일, 아제티디닐, 티아졸리디닐, 옥사티아졸리디노닐, 옥사졸리디노닐, 히단토이닐, 테트라히드로퓨라닐, 피롤리디닐, 몰포리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딘-2-오일 (발레로락탐), 2,3,4,5-테트라히드로-1H-아제피닐, 2,3-디히드로-1H-인돌, 그리고 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린. 2개 또는 그 이상의 링을 보유한 헤테로사이클릭 단위의 비-제한적 예로는 다음의 것들을 포함한다: 헥사히드로-1H-피라졸리닐, 3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-1H-벤조[d]이미다졸일, 3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-1H-인돌일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 그리고 데카히드로-1H-시클로옥타[b]피롤일.
용어 "헤테로아릴"은 단독으로 이용되거나 또는 또다른 기의 일부로써, 5 내지 20개의 원자를 보유한 하나 또는 그 이상의 링으로 본 명세서에서 정의되며 여기서 여기서 최소한 한 개의 링 안에 최소한 한 개의 원자는 질소 (N), 산소 (O), 또는 황 (S)에서 선택된 헤테로원자이며, 그리고 여기서 헤테로원자를 포함하는 최소한 한 개의 링은 비-방향족이다. 2개 또는 그 이상의 융합된 링을 포함하는 헤테로아릴기에서, 비-헤테로원자를 포함하는 링은 카르보사이클 (가령, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘) 또는 아릴 (가령, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 인돌일)일 수 있다. 예시적인 헤테로아릴기들은 5 내지 14개의 링 원자를 보유하고, 그리고 질소 (N), 산소 (O), 또는 황 (S)에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 링 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴기에서 하나 또는 그 이상의 N 또는 S 원자는 산화될 수 있다. 헤테로아릴기는 치환될 수 있다. 단일 링이 포함된 헤테로아릴 링의 비-제한적 예로는 다음의 것들을 포함한다: 1,2,3,4-테트라졸일, [1,2,3]트리아졸일, [1,2,4]트리아졸일, 트리아지닐, 티아졸일, 1H-이미다졸일, 옥사졸일, 퓨라닐, 티오페네일, 피리미디닐, 2-페닐피리미디닐, 피리디닐, 3-메틸피리디닐, 그리고 4-디메틸아미노피리디닐. 2개 또는 그 이상의 융합된 링이 포함된 헤테로아릴 링의 비-제한적 예로는 다음의 것들을 포함한다: 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸일, 벤즈티아졸일, 벤즈트리아졸일, 씨놀리닐, 나프티리디닐, 페난트리디닐, 7H-퓨리닐, 9H-퓨리닐, 6-아미노-9H-퓨리닐, 5H-피롤로[3,2-d]피리미디닐, 7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 2-페닐벤조[d]티아졸일, 1H-인돌일, 4,5,6,7-테트라히드로-1-H-인돌일, 퀸옥사리닐, 5-메틸퀸옥사리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 8-히드록시-퀴놀리닐, 그리고 이소퀴놀리닐.
상기에서 설명된 바와 같이 헤테로아릴기의 한 가지 비-제한적인 예는 C1-C5 헤테로아릴이며, 이것은 1 내지 5개의 탄소 링 원자와 질소 (N), 산소 (O), 또는 황 (S)으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자인 최소한 한 개의 추가 링 원자를 보유한다(바람직하게는 1 내지 4개의 추가 링 원자는 헤테로원자다). C1-C5 헤테로아릴의 예로는 트리아지닐, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 이소옥사졸린-5-일, 퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 그리고 피리딘-4-일.
다른 언급이 없는 한, 2개의 치환기가 함께 명시된 수의 링 원자를 보유한 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭링을 형성할 때 (가령, R2 와 R3 는 이들이 부착된 질소(N)와 함께 3 내지 7개의 링 멤버를 보유한 링을 만들 때), 상기 링은 탄소 원자와 임의선택적으로 질소 (N), 산소 (O), 또는 황 (S)으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의(가령, 1 내지 3) 추가 헤테로원자를 보유할 수 있다. 상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링은 포화된 또는 부분적으로 포화되며, 임의선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 제안된 목적을 위하여, 융합된 링 단위들, 뿐만 아니라 스피로사이클릭 링, 바이사이클릭 링과 단일 헤테로 원자를 포함하는 이와 유사한 것들은 헤테로원자가 포함된 링에 대응하는 사이클릭 패밀리에 속하는 것으로 간주될 수 있다. 예를 들면, 다음의 화학식을 보유한 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린:
Figure pct00028
은 본 발명의 목적을 위하여 헤테로사이클릭 단위로 간주된다. 6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘은
Figure pct00029
본 발명의 목적을 위하여 헤테로아릴 단위로 간주된다. 융합된 링 단위가 포화된 그리고 아릴 링에 헤테로원자를 포함하는 경우, 아릴 링이 우위가 되어, 상기 링이 할당되는 범주 유형을 결정할 것이다. 예를 들면, 다음의 화학식을 보유한 1,2,3,4-테트라히드로-[1,8]나프티리딘은
Figure pct00030
본 발명의 목적을 위하여 헤테로아릴 단위로 간주된다.
아릴, 헤테르아릴, 알카릴, 그리고 알킬헤테로아릴 (또는 헤테로알카릴)의 비-제한적 예로는 최소한 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00031
Figure pct00032
여기서
RS는 각 경우에서 독립적으로 브로모, 클로로, 플루오르, 시아노, 히드록실, 임의선택적으로 플루오르화된 C1 -6 알킬 (가령, -CH3, -CH2F, -CF2H, -CF3), -O-( C1 -6 알킬)이며, 또는 2개가 함께 융합된 시클릭 또는 헤테로시클릭 모이어티를 형성하고; 그리고
x는 0, 1, 2, 또는 3이다.
본 명세서에서 이용된 표시
Figure pct00033
는 치환체(들)이 원자가가 허용될 때 임의의 이용가능한 링 구성원 상(질소에서 알킬 치환체 포함)에 존재할 수 있음을 나타내는 것으로 이해된다. 융합된 바이시클릭계의 경우, 상기 동일한 표시는 치환체(들)은 원자가가 허용될 때 두개의 링중 어느 하나의 링의 구성원 상에 존재할 수 있음이 함축된다. 유사하게, 상기에서 표시된 부착 지점들은 특이적 탄소 원자들이지만, 아릴 또는 헤테로아릴 링은 원자가가 허용되는 임의의 탄소 또는 헤테로 원자에 부착될 수 있다는 것도 인지해야 한다.
치환체의 이름에 용어 또는 접두사가 있을 때, 상기 이름은 본 명세서에서 제시된 제한을 포함하는 것으로 해석된다. 예를 들면, 용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 이의 접두사가 치환체의 이름에 나타날 때 (가령, 아릴알킬, 알킬아미노) 상기 이름은 "알킬" 및 "아릴"에 대하여 상기에서 제시한 제한을 포함하는 것으로 해석된다.
용어 "치환된"은 본 명세서에서 이용된다. 용어 "치환된"은 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 본 명세서의 하기에서 정의된 바와 같이 치환체 또는 몇개의 (가령, 1 내지 10개) 치환기를 가진 비환식 또는 환식인 모이어티로 본 명세서에서 정의된다. 치환기는 한 번에 하나 또는 2개의 수소 원자를 단일 모이어티로 치환시킬 수 있다. 또한, 이들 치환기는 2개의 인접 탄소에 있는 2개의 수소 원자를 대체시켜, 전술한 치환체, 새로운 모이어티 또는 단위를 만든다. 예를 들면, 단일 수소 원자 치환을 요구하는 치환된 단위는 할로겐, 히드록실, 그리고 이와 유사한 것들을 포함한다. 2개의 수소 원자 치환은 카르보닐, 옥시이미노, 그리고 이와 유사한 것들을 포함한다. 인접 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자 치환은 에폭시, 그리고 이와 유사한 것들을 포함한다. 본 명세서를 통하여, 용어 "치환된"은 치환기에 의해 대체되는 하나 또는 그 이상의 수소 원자를 보유한 모이어티를 나타내는데 이용된다. 모이어티가 "치환된"으로 설명될 때, 임의의 수의 수소 원자가 대체될 수 있다. 예를 들면, 디플루오르메틸은 치환된 C1 알킬이며; 트리플루오르메틸은 치환된 C1 알킬이며; 4-히드록시페닐은 치환된 방향족 링이며; (N,N-디메틸-5-아미노)옥타닐은 치환된 C8 알킬이며; 3-구아니디노프로필은 치환된 C3 알킬이며; 그리고 2-카르복시피리디닐은 치환된 헤테로아릴이다.
본 명세서에서 정의된 가변기, 가령, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴기는 단독으로 이용되거나 또는 또다른 기의 일부로써, 임의선택적으로 치환될 수 있다. 임의선택적으로 치환된 기들도 그렇게 표시될 것이다. 치환체 내용에서 용어 "임의선택적" 및 "임의선택적으로"는 나타낸 치환체들이 존재하거나 또는 존재하지 않을 수 있다는 것을 나타내며, 그리고 이들 각 조건은 본 발명의 별도의 구체예를 나타낸다.
모이어티에서 수소 원자들 대신할 수 있는 비-제한적인 치환체들은 다음과 같다: 할로겐 (염소 (Cl), 브롬 (Br), 플루오린 (F) 그리고 요오드(I)), -CN, -NO2, 옥소 (=O), -OR14, -SR14, -N(R14)2, -NR14C(O)R14, -SO2R14, -SO2OR14, -SO2N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, C3 -14 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴, 여기서 각각의 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 그리고 헤테로아릴기는 할로겐, -CN, -NO2, 옥소, 그리고 R14에서 독립적으로 선택된 1-10 (가령, 1-6 또는 1-4)개의 기로 임의선택적으로 치환되며; 여기서 각 경우에서 R14는 수소, -OR15, -SR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)2, -SO2R15, -S(O)2OR15, -N(R15)2, -NR15C(O)R15, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, 시클로알킬 (가령, C3 -6 시클로알킬), 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R14 단위가 이들에 결합된 원자(들)과 함께 임의선택적으로 치환된 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 전술한 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 3 내지 7개의 링 원자들을 보유하며; 여기서 R15는 각 경우에 있어서 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, 시클로알킬 (가령, C3 -6 시클로알킬), 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R15 단위가 이들에 결합된 원자(들)과 함께 임의선택적으로 치환된 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 만들고, 여기서 전술한 카르보사이클 또는 헤테로사이클은바람직하게는 3 내지 7개의 링 원자들을 보유한다. 치환가능한 수소 원자들의 수에 따라, 모이어티 상에서 수소 원자들을 대신하여 독립적으로 치환된 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환체가 있을 수 있다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 치환기는 다음으로부터 선택된다
i) -OR16; 예를 들면, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3;
ii) -C(O)R16; 예를 들면, -COCH3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3;
iii) -C(O)OR16; 예를 들면, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3;
iv) -C(O)N(R16)2; 예를 들면, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2;
v) -N(R16)2; 예를 들면, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3);
vi) 할로겐: -F, -Cl, -Br, 그리고 -I;
vii) -CHeXg; 여기서 X는 할로겐이며, m은 0 내지 2이며, e+g =3; 예를 들면, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3, 또는 -CBr3;
viii) -SO2R16; 예를 들면, -SO2H; -SO2CH3; -SO2C6H5;
ix) C1-C6 선형, 분기형, 또는 시클릭 알킬;
x) 시아노
xi) 니트로;
xii) N(R16)C(O)R16;
xiii) 옥소 (=O);
xiv) 헤테로사이클; 그리고
xv) 헤테로아릴.
여기서 각 R16은 독립적으로 수소, 임의선택적으로 치환된 C1-C6 선형 또는 분기형 알킬 (가령, 임의선택적으로 치환된 C1-C4 선형 또는 분기형 알킬), 또는 임의선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬 (e.g 임의선택적으로 치환된 C3-C4 시클로알킬)이거나; 또는 2개의 R16 단위는 함께 3-7개의 링 원자들이 포함된 링을 형성할 수 있다. 특정 측면들에 있어서, 각 R16은 독립적으로 수소, 할로겐으로 임의선택적으로 치환된 C1-C6 선형 또는 분기형 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬 또는 C0 -6-[C3-C6 시클로알킬]이다.
본 명에서의 다양한 장소에서, 화합물들의 치환기가 집단으로 또는 일정 범위로 공개된다. 상기 설명은 이러한 집단 및 범위의 멤버들의 각각의 그리고 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 특히 의도된다. 예를 들면, 용어 "C1 -6 알킬"은 개별적으로 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 그리고 C5-C6알킬을 공개하는 것으로 특히 의도된다.
본 발명의 목적을 위하여, 용어 "화합물", "유사체", 그리고 "물질의 조성물"은 뉴클레오캡시드 어셈블리 저해제들, 특히 모든 거울상체, 부분입체이성질체, 염들, 그리고 이와 유사한 것들을 포함하여 본 명세서에서 설명된 모든 프레게놈 RNA 포집화 저해제들을 포함하나 이에 배타적이지 않는 것에 대해 대등하며, 그리고 용어 "화합물", "유사체", 그리고 "물질의 조성물"은 본 명세서에서 호환된다.
본 명세서에서 설명된 화합물들은 비대칭 원자 (또한 키랄 중심이라고 함)를 포함할 수 있고, 그리고 일부 화합물들은 하나 또는 그 이상의 비대칭 원자 또는 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 광학 이성질체(거울상체)와 부분입체이성질체를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 공개된 교시 및 화합물들은 이러한 거울상체와 부분입체이성질체, 뿐만 아니라 라셈체 그리고 해리된 거울상으로 순수한 R 및 S 입체이성체, 뿐만 아니라 R 및 S 입체이성질체의 다른 화합물 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염들을 포함한다. 광학 이성질체는 당업계 숙련자들에게 공지된 부분입체이성질체 염 형성, 역학적 해리(kinetic resolution), 그리고 비대칭 합성을 포함하나 이에 국한되지 않는 표준 과정에 의해 순수형으로 획득될 수 있다. 본 교시는 알케닐 모이어티 (가령, 알켄과 이민)이 포함된 화합물들의 cis 및 trans 이성질체를 또한 포괄한다. 본 교시는 모든 가능한 구조적 이성질체, 그리고 이의 혼합물을 포함하는데, 이런 것들은 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 그리고 고-성능 액체 크로마토그래피를 포함하나, 이에 국한되지 않는 당업자에게 공지된 표준 분리 과정에 의해 순수한 형태로 획득될 수 있다는 것을 또한 인지해야 한다. 광학적 이성질체인, 또는 광학적 이성질체를 포함할 수 있는 것으로 설명된 이들 화합물들의 경우, 다양한 구체예들은 최소한 개별 이성질체 또는 이의 농축된 또는 라셈체 혼합물을 포괄한다.
산성 모이어티를 보유할 수 있는 본 교시 화합물들의 약제학적으로 수용가능한 염들은 유기 및 무기 염기를 이용하여 형성될 수 있다. 탈양자화(deprotonation)에 이용가능한 산성 수소의 수에 따라 모노 및 폴리음이온 염들이 고려된다. 염기들과 함께 형성된 적절한 염들은 금속 염들, 이를 테면 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 염들, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 또는 마그네슘 염들; 암모니아 염들 그리고 유기 아민 염들, 이를 테면 몰포린, 티오몰포린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디- 또는 트리-저가 알킬아민 (가령, 에틸-tert-부틸-, 디에틸-, 디이소프로필-, 트리에틸-, 트리부틸- 또는 디메틸프로필아민), 또는 모노-, 디-, 또는 트리히드록시 저가 알킬아민 (가령, 모노-, 디-, 또는 트리에탄올아민)과 함께 형성된 것들을 포함한다. 무기 염기의 특정 비-제한적 예로는 NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO3, Cs2CO3, LiOH, NaOH, KOH, NaH2PO4, Na2HPO4, 그리고 Na3PO4을 포함한다. 내부 염들 또한 형성될 수 있다. 유사하게, 본 명세서에서 공개된 화합물이 염기 모이어티를 포함할 때, 염들은 유기 및 무기 산을 이용하여 형성될 수 있다. 예를 들면, 염들은 다음의 산으로부터 만들어질 수 있다: 아세트산, 프로피온산, 젖산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캠포르술폰산, 구연산, 타르타르산, 숙신산, 디클로로아세트산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염화수소산, 이세티온산, 젖산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 나프탈렌술론산, 질산, 옥살산, 파몬산, 판토텐산, 인산, 프탈산, 프로피온산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 톨루엔술폰산, 그리고 캠포르술폰산 뿐만 아니라 다른 공지의 약제학적으로 수용가능한 산들.
본 명세서에서 이용된 바와 같이 "치료하다" 그리고 "치료하는"과 "치료" 는 환자들이 고통받는 것으로 보이는 상태를 부분적으로 또는 완전하게 완화하거나, 저해하거나, 개선하거나 및/또는 경감시키는 것을 말한다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, "치료요법적으로 효과적인" 및 "효과적인 투여분량(dose)"은 바람직한 생물학적 활성 또는 효과를 유도하는 물질 또는 양을 말한다. "치료요법적으로 유효량"이란 질환 또는 상태를 치료하기 위하여 대상에게 투여될 때, 상기 질환 또는 상태를 치료하는데 영향을 주는데 충분한 화합물의 양을 말한다. "치료요법적으로 유효량"이란 화합물, 상기 질환 또는 상태 그리고 질환의 심각성, 그리고 치료될 대상의 연령, 체중 등에 따라 변화될 수 있다.
명시된 경우를 제외하고, 용어 "대상(subject)" 또는 "환자"는 호환되며, 포유류, 이를 테면 인간 환자 및 인간이 아닌 영장류, 뿐만 아니라 실험 동물들, 이를 테면 토끼, 렛(rats), 및 마우스, 그리고 다른 동물들을 지칭한다. 따라서, 본 명세서에서 이용된 용어 "대상" 또는 "환자"는 본 발명의 화합물들이 투여될 수 있는 임의의 포유류 환자 또는 대상을 의미한다. 본 발명의 예시 구체예에서, 본 발명의 방법들에 따라 치료를 위한 대상 환자를 식별해내기 위하여, 표적이 되는 또는 의심되는 질환 또는 상태와 관련된 위험 인자들을 결정하기 위하여 또는 대상에서 존재하는 질환 또는 상태의 단계를 결정하기 위하여 용인된 스크리닝 방법들이 이용된다. 이러한 스크리닝 방법들은 예를 들면, 표적이 되는 또는 의심되는 질환 또는 상태와 관련될 수 있는 위험 인자들을 결정하기 위한 통상적인 작업을 포함한다. 이들 방법들과 다른 통상의 방법들을 이용하여 본 발명의 화합물 및 방법들을 이용한 치료를 필요로 하는 환자들이 임상의들에 의해 선별된다.
화합물들과 조성물들
B형 간염 바이러스 (HBV) 감염 및 관련된 상태의 치료에 유용한 본 발명의 화합물들과 조성물들은 화학식(I)을 보유하는 모든 거울상체 및 부분입체이성질체 형태 그리고 이들의 약제학적으로 수용되는 염들을 포함한다:
Figure pct00034
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 그리고 이들의 복합물들이 포함되며, 여기서:
A는 SO2 및 CO로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 벤질로 구성된 군에서 선택되며; R1은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 임의선택적으로 치환된 3-7 원(membered) 시클로헤테로알킬, 임의선택적으로 치환된 C2 -8 알케닐, 임의선택적으로 치환된 C2 -8 알키닐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 알콕시, 임의선택적으로 치환된 아민, 임의선택적으로 치환된 아미딘, 임의선택적으로 치환된 카르복시아민, 임의선택적으로 치환된 카르복시-C1 -6-알콕시드, -SO2-C1 - 6알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클릭, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴을 또한 대안으로 또는 추가적으로 임의선택적으로 포함할 수 있으며;
R2는 수소와 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬로 구성된 군에서 선택되며; R2는 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클릭을 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 또한 포함할 수 있으며; 또는
R1과 R2는 이들에 결합된 원자들과 함께 3 내지 10개 원자를 가진 임의선택적으로 치환된 헤테로사이클(바이시클릭 또는 아다만틸 구조 포함)을 형성하며; 그리고
R3은 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 알킬아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 알킬헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며; R3은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬을 또한 임의선택적으로 포함할 수 있으며;
R4는 수소와 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R5는 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R5는 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며;
R6은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며, 일부 구체예들에 있어서, R6 은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 포함하고; R6은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2을 포함하며; 또는
R4 와 R6은 이들에 결합된 원자들과 함께, 임의선택적으로 2개의 카르보닐이 포함된, 임의선택적으로 치환된 5 내지 6개 원자로 된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성하고; 그리고
R7은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R7은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있고;
R8은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1-6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 그리고 OR9 로 구성된 군에서 선택되며; R8은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2을 포함할 수 있으며; 또는
R2와 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 5 내지 6개 원자로 된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성하고; 그리고
R9는 각 경우에서 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; R9는 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 각 경우에서 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴을 독립적으로 포함하며;
A는 SO2이며; R4 그리고 R6은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 링을 형성하지 않고; 그리고 R2 그리고 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 링을 형성하지 않는다면, 다음의 (a)에서부터 (d)까지 어느 것도 적용되지 않으며:
(a) R3은 임의선택적으로 치환된 페닐이며, R1 또는 R2는 개별적으로 또는 이들이 함께, 히드록실기를 포함하거나, 또는
(b) R3은 임의선택적으로 치환된 알킬 또는 페닐이며, 그리고 N(R1)(R2)는 임의선택적으로 치환된 피페라진 또는
Figure pct00035
Figure pct00036
이며;
(c) R3은 임의선택적으로 치환된 알킬, 아릴, 또는 알카릴이며, 그리고 N(R1)(R2)은 다음과 같고:
Figure pct00037
Figure pct00038
(d) R3 또는 R4는 치환안된 또는 단일치환된 아릴, 또는 치환안된 또는 단일치환된 아랄킬, 또는 치환안된 또는 단일치환된 헤테로아릴이며 그리고 R1 과 R2는 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 6 내지 12개 원자들로 된 헤테로시클릭 링 구조를 형성하고; 또는
상기 화합물이 3-{[(디시클로프로필메틸)아미노]술포닐}-N-(4-이소프로폭시페닐)벤자미드; 또는 3-({[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)프로필]아미노}술포닐)-N-(4-이소프로폭시페닐)벤자미드; 또는 3-[(시클로헥실아미노)술포닐]-N-(4-이소프로필페닐)벤자미드; 또는 3-(아닐리노술포닐)-N-(4-이소프로필페닐)벤자미드; 또는 5-{[(3-{[(4-메톡시페닐)아미노]카르보닐}페닐)술포닐]아미노}펜타논산; 또는 3-[(tert-부틸아미노)술포닐]-N-(4-메톡시페닐)벤자미드; 또는 (3S)-1-[(3-{[(5-이소프로폭시피리딘-2-일)아미노]카르보닐}페닐)술포닐]피페리딘-3-카르복사미드; 또는 (3R)-1-[(3-{[(5-이소프로폭시피리딘-2-일)아미노]카르보닐}페닐)술포닐]피페리딘-3-카르복사미드; 또는 3-(피페리딘-1-일술포닐)-N-[(1S)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]벤자미드; 또는 N-(5-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-3-(피페리딘-1-일술포닐)벤자미드; 또는 N-(3-메톡시-5-페닐피리딘-2-일)-3-(피롤리딘-1-일술포닐)벤자미드; 또는 N-(3-메톡시-5-페녹시피리딘-2-일)-3-(피롤리딘-1-일술포닐)벤자미드; 또는 N-[3-메톡시-5-(페닐티오)피리딘-2-일]-3-(피롤리딘-1-일술포닐)벤자미드; 또는 N-(5-에틸-3-메톡시피리딘-2-일)-3-(피페리딘-1-일술포닐)벤자미드; 또는 N-(3-메톡시-5-비닐피리딘-2-일)-3-(피페리딘-1-일술포닐)벤자미드; 또는
Figure pct00039
이 아니다.
화학식 (I)의 화합물들의 일부 구체예들은 A가 SO2일 때; R4와 R6은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 링을 형성하지 않고; 그리고 R2 와 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 링을 형성하지 않고, R3은 임의선택적으로 치환된 알킬, 아릴, 또는 알카릴이며 N(R1)(R2)가 임의선택적으로 치환된 피페리딘인 화합물들 또한 배제한다.
본 발명의 구체예들은 화학식(I)의 화합물들을 포함하는데, 여기서 A는 SO2이며;
R4와 R6은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성하지 않으며; 그리고
R2와 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성하지 않으며;
이에 따라 화학식 (II)을 보유한 화합물들,
Figure pct00040
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 및 이들의 복합물들을 포함하며, 상기에서 설명된 배제된 것들도 고려된다. 일부 구체예들에 있어서, R1 내지 R8은 상기 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 독립 구체예들에 있어서, R1 내지 R8은 하기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 구체예들은 화학식(I)의 화합물을 포함하는데, 여기서 A는 SO2인 경우, 이로 인하여 화학식(III)의 화합물이 제공되며,
Figure pct00041
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 그리고 이들의 복합물들이 포함되며, 여기서:
R10은 임의선택적으로 치환된 아릴 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
n은 0 또는 1이다.
일부 구체예들에 있어서, R1, R2, 그리고 R5 내지 R8 은 상기 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 독립 구체예들에 있어서, R1, R2, 그리고 R5 내지 R8은 하기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 구체예들은 화학식(I)의 화합물을 포함하는데, 여기서 A는 SO2인 경우, 이로 인하여 화학식(IV)의 화합물이 제공되며,
Figure pct00042
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 그리고 이들의 복합물들이 포함되며, 여기서: y는 0 또는 1이다. 일부 구체예들에 있어서, y는 2이다.
일부 구체예들에 있어서, R1 그리고 R3 내지 R8 상기 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 독립 구체예들에 있어서, R1 및 R3 내지 R8 하기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 구체예들은 화학식(I)의 화합물을 포함하는데, 여기서 A는 SO2인 경우, 이로 인하여 화학식(V)의 화합물이 제공되며,
Figure pct00043
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 그리고 이들의 복합물들이 포함되며, 여기서:
z는 0 또는 1이다.
일부 구체예들에 있어서, R1 내지 R3, R5, 그리고 R7 내지 R8은 상기 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 독립 구체예들에 있어서, R1 내지 R3, R5, 그리고 R7 내지 R8 하기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 구체예들은 화학식 (VI)을 보유하는 화합물들, 및
Figure pct00044
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 그리고 이들의 복합물들을 포함하며, 여기서: f는 0 또는 1이다.
일부 구체예들에 있어서, R1 내지 R3, R5, 그리고 R7 내지 R8은 상기 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 독립 구체예들에 있어서, R1 내지 R3, R5, 그리고 R7 내지 R8 하기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 구체예들은 화학식(I)의 화합물을 포함하는데, 여기서 A는 CO인 경우, 이로 인하여 화학식(VII)의 화합물이 제공되며,
Figure pct00045
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 및 이들의 복합물들을 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, R1 내지 R8 은 상기 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 독립 구체예들에 있어서, R1 내지 R8은 하기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 구체예들은 화학식(I)의 화합물을 포함하는데, 여기서 A는 CO인 경우, 이로 인하여 화학식(VIII)의 화합물이 제공되며,
Figure pct00046
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 그리고 이들의 복합물들이 포함되며, 여기서:
R10은 임의선택적으로 치환된 아릴 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며; 그리고 n은 0 또는 1이다.
일부 구체예들에 있어서, R1 내지 R2 그리고 R5 내지 R8은 상기 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 독립 구체예들에 있어서, R1 내지 R2 그리고 R5 내지 R8 하기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 구체예들은 화학식 (IX)을 보유하는 화합물들, 및
Figure pct00047
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 그리고 이들의 복합물들을 포함하며, 여기서: g는 0 또는 1이다.
일부 구체예들에 있어서, R1 내지 R3, R5, 그리고 R7 내지 R8은 상기 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 구체예들에 있어서, R1 내지 R3, R5, 그리고 R7 내지 R8 하기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 구체예들은 화학식(I)의 화합물을 포함하는데, 여기서 A는 CO인 경우, 이로 인하여 화학식(X)의 화합물이 제공되며,
Figure pct00048
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 그리고 이들의 복합물들을 포함하며, 여기서: h는 0 또는 1이다.
일부 구체예들에 있어서, R1 내지 R3, R5, 그리고 R7 내지 R8은 상기 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 독립 구체예들에 있어서, R1 내지 R3, R5, 그리고 R7 내지 R8 하기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 구체예들은 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염 및 관련된 상태의 치료에 유용한 프레게놈(pregenomic) RNA 포집화저해제를 포함하나, 이에 국한되지 않는 뉴클레오캡시드 어셈블리 저해제로써 유용한 화학식 (XI)을 보유한 화합물들과,
Figure pct00049
모든 거울상체 형태, 부분입체이성질체 형태, 이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 및 이들의 복합물들을 포함한다.
이때:
A는 SO2 및 CO로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 벤질로 구성된 군에서 선택되며;
R3은 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 알킬아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 알킬헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며; 일부 구체예들에 있어서, R3은 임의선택적으로 치환된 C1-6 선형 알킬을 또한 포함할 수 있으며;
R4는 수소와 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R5는 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R5는 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며;
R6은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며, R6은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2을 포함할 수 있으며; 또는
R4 와 R6은 이들에 결합된 원자들과 함께, 임의선택적으로 2개의 카르보닐이 포함된, 임의선택적으로 치환된 5 내지 6개 원자로 된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성하고; 그리고
R7은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R7은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며;
R8은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며, R8은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2을 또한 포함할 수 있으며;
R9는 각 경우에서 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; R9는 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 각 경우에서 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴을 독립적으로 포함하며; 그리고
R11은 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-6 분기형 알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 구체예들은 화학식 (XII)을 보유하는 화합물들, 및
Figure pct00050
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 및 이들의 복합물들을 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, R1, R3 내지 R8 그리고 R11 은 상기 화학식 (XI)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 구체예들에 있어서, R1, R3 내지 R8 그리고 R11은 하기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 구체예들은 화학식 (XIII)을 보유한 화합물들 및
Figure pct00051
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 그리고 이들의 복합물들을 포함하며, 여기서: k는 0 또는 1이다.
일부 구체예들에 있어서, R1, R3, R5, R7, R8 그리고 R11은 상기 화학식 (XI)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 독립 구체예들에 있어서, R1, R3, R5, R7, R8 그리고 R11은 하기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 구체예들은 화학식 (XIV)을 보유한 화합물들 및
Figure pct00052
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 그리고 이들의 복합물들을 포함하며, 여기서: j는 0 또는 1이다.
일부 구체예들에 있어서, R1, R3, R5, R7, R8 그리고 R11은 상기 화학식 (XI)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 구체예들에 있어서, R1, R3, R5, R7, R8 그리고 R11은 하기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 구체예들은 화학식 (XV)을 보유한 화합물들 및
Figure pct00053
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 및 이들의 복합물들을 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, R1, R3 내지 R8 그리고 R11 은 상기 화학식 (XI)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 구체예들에 있어서, R1, R3 내지 R8 그리고 R11은 하기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 구체예들은 화학식 (XVI)을 보유한 화합물들 및
Figure pct00054
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 그리고 이들의 복합물들을 포함하며, 여기서: r 은 0 또는 1이다.
일부 구체예들에 있어서, R1, R3, R5, R7, R8 그리고 R11은 상기 화학식 (XI)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 구체예들에 있어서, R1, R3, R5, R7, R8 그리고 R11은 하기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 구체예들은 화학식 (XVII)을 보유한 화합물들 및
Figure pct00055
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 그리고 이들의 복합물들을 포함하며, 여기서: t는 0 또는 1이다.
일부 구체예들에 있어서, R1, R3, R5, R7, R8 그리고 R11은 상기 화학식 (XI)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 구체예들에 있어서, R1, R3, R5, R7, R8 그리고 R11은 하기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 구체예들은 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염 및 관련된 상태의 치료에 유용한 프레게놈(pregenomic) RNA 포집화 저해제를 포함하나, 이에 국한되지 않는 뉴클레오캡시드 어셈블리 저해제로써 유용한 화학식 (XVIII)을 보유한 화합물들과,
Figure pct00056
모든 거울상체 형태, 부분입체이성질체 형태, 이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 및 이들의 복합물들을 포함하며, 여기서
A는 SO2 및 CO로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 벤질로 구성된 군에서 선택되며;
R5는 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R5는 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며;
R6은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R6은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며;
R7은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R7은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며;
R8은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R8은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 포함하며;
R9는 각 경우에서 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; R9는 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 각 경우에서 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴을 독립적으로 포함하며;
R11은 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R12는 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
R13은 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 알킬아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 알킬헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 구체예들은 화학식 (XIX)을 보유하는 화합물들, 및
Figure pct00057
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 및 이들의 복합물들을 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, R1, R5 내지 R8 그리고 R11 내지 R13은 화학식 (XVIII)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 구체예들에 있어서, R1, R5 내지 R8 그리고 R11 내지 R13은 하기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 구체예들은 화학식 (XX)을 보유하는 화합물들, 및
Figure pct00058
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 및 이들의 복합물들을 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, R1, R5 내지 R8 그리고 R11 내지 R13은 화학식 (XVIII)의 화합물에서 정의된 바와 같다. 다른 구체예들에 있어서, R1, R5 내지 R8 그리고 R11 내지 R13은 하기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 구체예들은 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염 및 관련된 상태의 치료에 유용한 프레게놈(pregenomic) RNA 포집화 저해제를 포함하나, 이에 국한되지 않는 뉴클레오캡시드 어셈블리 저해제로써 유용한 화학식 (XXI)을 보유한 화합물들과,
Figure pct00059
모든 거울상체 형태, 부분입체이성질체 형태, 이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 및 이들의 복합물들을 포함하며, 여기서
R1은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 벤질로 구성된 군에서 선택되며; R1은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 임의선택적으로 치환된 3-7 원(membered) 시클로헤테로알킬, 임의선택적으로 치환된 C2 -8 알케닐, 임의선택적으로 치환된 C2 -8 알키닐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 알콕시, 임의선택적으로 치환된 아민, 임의선택적으로 치환된 아미딘, 임의선택적으로 치환된 카르복시아민, 임의선택적으로 치환된 카르복시-C1 -6-알콕시드, -SO2-C1 - 6알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클릭, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴을 또한 대안으로 또는 추가적으로 임의선택적으로 포함할 수 있으며;
R2는 수소와 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬로 구성된 군에서 선택되며; R2는 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클릭을 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 또한 포함할 수 있으며; 또는
R1과 R2 는 이들에 결합된 원자들과 함께, 임의선택적으로 치환된, 3 내지 10개 원자를 가진 헤테로사이클 (시클릭 및 헤테로시클릭 구조를 포함)을 형성하며;
R5는 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R5는 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며;
R6은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R6은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며;
R7은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, OR9로 구성된 군에서 선택되며; R7은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며;
R8은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R8은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 포함하며;
R9는 각 경우에서 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며; R9는 각 경우에서 독립적으로 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴을 또한 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 포함할 수 있으며;
R12는 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
R13은 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 알킬아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 알킬헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된다.
본 명세서에서 명명되고, 언급되는 화합물을 설명하기 위한 목적으로, 상기 화합물은 화학식 (XXII)을 보유하며:
Figure pct00060
화학명은 N1-시클로프로필-N3-(3,4-디플루오르페닐)-4-플루오르이소프탈아미드이다.
본 명세서에서 명명되고, 언급되는 화합물을 설명하기 위한 목적으로, 상기 화합물은 화학식 (XXIII)을 보유하며:
Figure pct00061
화학명은 3-(시클로프로판술폰아미도)-N-(3,4-디플루오르페닐)-4-플루오르벤자미드이다.
본 명세서에서 명명되고, 언급되는 화합물을 설명하기 위한 목적으로, 상기 화합물은 화학식 (XXIV)을 보유하며:
Figure pct00062
화학명은 N-(3-(N-시클로프로필술파모일)-4-플루오르페닐)-3,4-디플루오르벤자미드이다.
본 명세서에서 명명되고, 언급되는 화합물을 설명하기 위한 목적으로, 상기 화합물은 화학식 (XXV)을 보유하며:
Figure pct00063
화학명은 N-(3-(시클로프로판술폰아미도)-4-플루오르페닐)-3,4-디플루오르벤자미드이다.
본 발명의 목적을 위하여, 라셈체 화학식 (XXVI)에 의해 설명된 화합물, 예를 들면:
Figure pct00064
화학식 (XXVII):
Figure pct00065
또는 화학식 (XXVIII)을 보유하는 2개의 거울상체중 하나:
Figure pct00066
또는 이의 혼합물에 대해 대등하며, 또는 제2의 키랄 중심이 존재하는 경우, 모든 부분입체이성질체에 대해 대등하다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, A는 SO2이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, A는 CO이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R1은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R1은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R1은 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R1은 임의선택적으로 치환된 아릴이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R1은 임의선택적으로 치환된 벤질이다. 알킬 또는 벤질 치환체들은 키랄 또는 아키랄(achiral)일 수 있으며, 그리고 키랄은 S- 또는 R-구성배열일 수 있다. 특별히 매력적인 구체예들은 R1 이 지배적으로 R-구성배열 분기형 알킬기, 예를 들면, 다음의 것들을 포함한다:
Figure pct00067
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "지배적으로 R-구성배열(predominantly R-configured)"은 탄소가 각 위치에서 R-이성체로 오로지 존재하거나 또는 풍부한 화합물들을 포함한다. 다른 구체예들에 있어서, 유용한 구체예들은 R1이 지배적으로 S-구성배열 분기형 알킬기를 보유한 것들을 포함한다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R2는 수소다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R2는 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R1과 R2는 이들에 결합된 원자들과 함께 3개의 링 원자를 보유한 임의선택적으로 치환된 링을 형성한다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R1과 R2는 이들에 결합된 원자들과 함께 4개의 링 원자를 보유한 임의선택적으로 치환된 링을 형성한다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R1과 R2는 이들에 결합된 원자들과 함께 5개의 링 원자를 보유한 임의선택적으로 치환된 링을 형성한다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R1과 R2는 이들에 결합된 원자들과 함께 6개의 링 원자를 보유한 임의선택적으로 치환된 링을 형성한다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R1과 R2는 이들에 결합된 원자들과 함께 7개의 링 원자를 보유한 임의선택적으로 치환된 링을 형성한다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R1 과 R2는 이들에 결합된 원자들과 함께 6개의 링 원자를 보유한 임의선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성한다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R1 과 R2는 이들에 결합된 원자들과 함께 7개의 링 원자를 보유한 임의선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성한다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R1 과 R2는 이들에 결합된 원자들과 함께 8개의 링 원자를 보유한 임의선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성한다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R1 과 R2는 이들에 결합된 원자들과 함께 9개의 링 원자를 보유한 임의선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성한다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R1 과 R2는 이들에 결합된 원자들과 함께 10개의 링 원자를 보유한 임의선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성한다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R3은 임의선택적으로 치환된 아릴이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R3은 임의선택적으로 치환된 벤질이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R3은 임의선택적으로 치환된 알킬아릴이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R3은 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R3은 임의선택적으로 치환된 알킬헤테로아릴이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R4는 수소다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R4는 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R5는 수소다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R5는 할로겐이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R5는 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R5는 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R5는 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R5는 OR9이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R6은 수소다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R6은 할로겐이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R6은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R6은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R6은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R6은 OR9이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R4 와 R6은 이들에 결합된 원자들과 함께 5개의 원자들을 가진, 임의선택적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성한다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R4 와 R6은 이들에 결합된 원자들과 함께 6개의 원자들을 가진, 임의선택적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성한다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R4 와 R6은 이들에 결합된 원자들과 함께 카르보닐이 포함된 5개의 원자들을 가진, 임의선택적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성한다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R4 와 R6은 이들에 결합된 원자들과 함께 카르보닐이 포함된 6개의 원자들을 가진, 임의선택적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성한다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R4 와 R6은 이들에 결합된 원자들과 함께 2개의 카르보닐이 포함된 5개의 원자들을 가진, 임의선택적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성한다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R4 와 R6은 이들에 결합된 원자들과 함께 2개의 카르보닐이 포함된 6개의 원자들을 가진, 임의선택적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성한다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R7은 수소다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R7은 할로겐이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R7은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R7은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R7은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R7은 OR9이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R8은 수소다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R8은 할로겐이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R8은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R8은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R8은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R8은 OR9이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R2 와 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 5개의 원자들을 가진, 임의선택적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성한다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R2 와 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 6개의 원자들을 가진, 임의선택적으로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성한다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R9는 수소다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R9는 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R9는 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R9는 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R9는 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R9는 임의선택적으로 치환된 아릴이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R9는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R9는 임의선택적으로 치환된 벤질이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R9는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R10은 임의선택적으로 치환된 아릴이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R10은 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, n은 0이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, n은 1이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, y는 0이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, y는 1이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, y는 2이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, z는 0이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, z는 1이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, f는 0이다.
일부 구체예들에 있어서, f는 1이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, g는 0이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, g는 1이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, h는 0이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, h는 1이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R11은 수소다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R11은 임의선택적으로 치환된 C1-6 선형 알킬이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R11은 임의선택적으로 치환된 C1-6 분기형 알킬이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R11은 임의선택적으로 치환된 C3-7 시클로알킬이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, k는 0이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, k는 1이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, j는 0이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, j는 1이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, r은 0이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, r은 1이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, t는 0이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, t는 1이다.
일부 구체예들에 있어서, R12는 수소다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R12는 임의선택적으로 치환된 C1-6 선형 알킬이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R12는 임의선택적으로 치환된 C1-6 분기형 알킬이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R12는 임의선택적으로 치환된 C3-7 시클로알킬이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R13은 임의선택적으로 치환된 아릴이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R13은 임의선택적으로 치환된 벤질이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R13은 임의선택적으로 치환된 알킬아릴이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R13은 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
전술한 화합물들의 일부 구체예들에 있어서, R13은 임의선택적으로 치환된 알킬헤테로아릴이다.
예시적인 구체예들은 화학식 (XXIX)을 가진 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00068
여기서 R1 과 R2의 비-제한적인 예들은 하기 표 1에서 정의된다.
Figure pct00069
Figure pct00070
예시적인 구체예들은 화학식 (XXX)을 가진 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00071
여기서 R1 과 R2의 비-제한적인 예들은 하기 표 2에서 정의된다.
Figure pct00072
Figure pct00073
예시적인 구체예들은 화학식 (XXXI)을 가진 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00074
여기서 R1 과 R2의 비-제한적인 예들은 하기 표 3에서 정의된다.
Figure pct00075
Figure pct00076
예시적인 구체예들은 화학식 (XXXII)을 가진 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00077
여기서 R1 과 R2의 비-제한적인 예들은 하기 표 4에서 정의된다.
Figure pct00078
Figure pct00079
예시적인 구체예들은 화학식 (XXXIII)을 가진 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00080
여기서 R1 과 R2의 비-제한적인 예들은 하기 표 5에서 정의된다.
Figure pct00081
Figure pct00082
예시적인 구체예들은 화학식 (XXXIV)을 가진 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00083
여기서 R1 과 R2의 비-제한적인 예들은 하기 표 6에서 정의된다.
Figure pct00084
Figure pct00085
예시적인 구체예들은 화학식 (XXXV)을 가진 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00086
여기서 R1 과 R2의 비-제한적인 예들은 하기 표 7에서 정의된다.
Figure pct00087
Figure pct00088
예시적인 구체예들은 화학식 (XXXVI)을 가진 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00089
여기서 R1 과 R2의 비-제한적인 예들은 하기 표 8에서 정의된다.
Figure pct00090
Figure pct00091
예시적인 구체예들은 화학식 (XXXVII)을 가진 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00092
여기서 R2, R3, 그리고 R4 의 비-제한적인 예들은 하기 표 9에서 정의된다.
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
예시적인 구체예들은 화학식 (XXXVIII)을 가진 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00096
여기서 R2, R3, 그리고 R4 의 비-제한적인 예들은 하기 표 10에서 정의된다.
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
예시적인 구체예들은 화학식 (XXXIX)을 가진 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00100
여기서 R2, R3, 그리고 R4 의 비-제한적인 예들은 하기 표 11에서 정의된다.
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
예시적인 구체예들은 화학식 (XXXX)을 가진 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00104
여기서 R5, R6, R7, 그리고 R8의 비-제한적인 예들은 하기 표 12에서 정의된다.
Figure pct00105
예시적인 구체예들은 화학식 (XXXXI -A 또는 XXXXI -B)을 가진 화합물들 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00106
여기서 R5, R6, R7, 그리고 R8의 비-제한적인 예들은 하기 표 13에서 정의된다.
Figure pct00107
예시적인 구체예들은 화학식 (XXXXII)을 가진 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00108
여기서 R1, R2, R3, 그리고 z의 비-제한적인 예들은 하기 표 14에서 정의된다.
Figure pct00109
예시적인 구체예들은 화학식 (XXXXIII)을 가진 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00110
여기서 R1, R2, R3, 그리고 f의 비-제한적인 예들은 하기 표 15에서 정의된다.
Figure pct00111
예시적인 구체예들은 화학식 (XXXXIV)을 가진 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00112
여기서 R1, R2, R3, 그리고 z의 비-제한적인 예들은 하기 표 16에서 정의된다.
Figure pct00113
예시적인 구체예들은 화학식 (XXXXV)을 가진 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00114
여기서 R1, R2, R3, 그리고 f의 비-제한적인 예들은 하기 표 17에서 정의된다.
Figure pct00115
예시적인 구체예들은 화학식 (XXXXVI)을 가진 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00116
여기서 R1, R3, R4, 그리고 y의 비-제한적인 예들은 하기 표 18에서 정의된다.
Figure pct00117
예시적인 구체예들은 화학식 (XXXXVII)을 가진 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00118
여기서 R1, R3 그리고 R4의 비-제한적인 예들은 하기 표 19에서 정의된다.
Figure pct00119
예시적인 구체예들은 화학식 (XXXXVIII)을 가진 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00120
여기서 R1 그리고 R13의 비-제한적인 예들은 하기 표 19에서 정의된다.
Figure pct00121
본 명세서에서 제공된 모든 구체예들에 있어서, 적절한 임의선택적 치환기의 예들로 청구된 발명의 범위를 제한시키려는 의도는 아니다. 본 발명의 화합물들은 본 명세서에서 제공된 임의의 치환기, 또는 치환기의 조합을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 이름, 구조 또는 이름과 구조에 의해 언급된 각 화합물은 물질의 조성물로써 개별적인 구체예로 간주된다. 개별적인 구체예들은 본 명세서에서 이름, 구조 또는 이름과 구조에 의해 언급된 각 화합물이 약제학적으로 수용가능한 부형제와 복합될 때 약제학적 조성물로써 개별 구조체로 간주되는, 화합물이 포함된다. 추가 구체예들은 본 명세서에서 이름, 구조 또는 이름과 구조에 의해 언급된 각 화합물 자체 또는 조성물의 일부로써의 용도 또는 본 명세서에서 설명된 상태중 최소한 하나의 치료를 위하여 열거된 치료 섭생의 일부로써 각 화합물의 용도를 포함한다. 추가 구체예들은 본 명세서에서 설명된 상태중 최소한 하나에 대하여 환자를 치료하는 방법을 포함하는데, 이때 치료를 요하는 환자에게 본 명세서에서 이름, 구조 또는 이름과 구조에 의해 언급된 각 화합물 자체 또는 조성물의 일부로 또는 열거된 치료 섭생의 일부로 약학적으로 유효량의 투여에 의해 치료된다.
본 교시 화합물들은 본 명세서에서 제시된 과정에 따라, 시판되는 이용가능한 출발 물질들, 문헌에 공지된 화합물들, 또는 용이하게 운비된 중간생성물들로부터 표준 합성 방법들 또는 당업자에 공지된 과정에 의해 만들어질 수 있다. 표준 합성 방법들과 유기 분자들을 제조하는 과정 및 기능기 변환 및 조작을 위한 과정은 관련 과학 문헌 또는 당분야의 표준 교과서로부터 용이하게 구할 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 과정 조건(가령, 반응 온도, 시간, 반응물들의 몰 비율, 용매, 압력 등)이 제공되면, 다른 과정 조건들 또한 다른 언급이 없는 한 이용될 수 있음을 인지할 것이다. 최적의 반응 조건들은 이용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 변화될 수 있지만, 이러한 조건들은 통상적인 최적화 과정에 의해 당업자가 결정할 수 있다. 유기 합성 분야의 당업자는 제시된 합성 단계의 특징 및 순서는 본 명세서에서 설명된 화합물의 합성을 최적화시키는 목적으로 변화될 수 있음을 인지할 것이다.
본 명세서에서 설명된 과정들은 당분야에 공지된 임의의 적절한 방법에 따라 모니터될 수 있다. 예를 들면, 산물 형성은 분광학적 수단, 이를 테면 핵 자기 공명 분광법 (가령, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법(가령, UV-가시광선), 질량 분광분석법에 의해, 또는 크로마토그래피 이를 테면 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC), 기체 크로마토그래피 (GC), 겔-침투 크로마토그래피 (GPC), 또는 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터될 수 있다.
화합물들의 제법은 다양한 화학기들의 보호 및 탈보호와 관련될 수 있다 보호 및 탈보호의 필요 그리고 적절한 보호기의 선택은 당업자가 용이하게 결정할 수 있다. 보호기 화학은 예를 들면, Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (Wiley & Sons, 1991)에서 찾아볼 수 있으며, 이의 전체 명세서는 모든 목적을 위하여 본 명세서에 참고자료에 편입된다.
본 명세서에서 언급된 반응 또는 과정은 유기 합성 분야에 당업자가 용이하게 선택할 수 있는 적절한 용매하에서 실행될 수 있다. 적합한 용매는 일반적으로 반응이 실행되는 온도, 가령, 용매가 어는 온도에서 용매가 끓는 온도 범위가 될 수 있는 온도에서 반응물질, 중간생성물, 그리고/또는 산물과 실질적으로 반응하지 않는다. 주어진 반응은 한 가지 용매 또는 한 가지 이상의 용매 혼합물에서 실시될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계를 위한 적절한 용매가 선택될 수 있다.
이들 교시된 화합물들은 유기 화학에서 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 이들 교시된 화합물의 제법에 이용된 시약들은 시판되는 것이거나 또는 문헌에서 설명된 표준 과정에 의해 준비될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물들은 전반적인 합성 계획에서 설명된 방법에 따라 준비될 수 있다:
화합물 제조를 위한 전반적인 합성 계획
본 발명의 화합물의 제법에 이용된 시약들은 시판되는 것이거나 또는 문헌에서 설명된 표준 과정에 의해 준비될 수 있다. 본 발명에 따라, 이 속(genus)의 화합물들은 다음의 반응 계획에 따라 만들어질 수 있다.
화학식 (6)의 화합물들은 과정 1-2에서 제시된 공정에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00122
따라서 공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (1)의 화합물은 임의선택적으로 염기, 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 4-N,N-디메틸아미노피리딘 존재하에, 유기 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (2)의 화합물과 반응하여 화학식 (3)의 화합물을 제공한다. 화학식 (3)의 화합물은 임의선택적으로 유기 용매 존재하에, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들하에, 티오닐 클로라이드와 반응하여 화학식 (4)의 화합물을 제공한다. 대안으로, 화학식 (3)의 화합물은 임의선택적으로 디메틸 포름아미드 존재하에, 임의선택적으로 유기 용매 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 옥살일 클로라이드와 반응하여 화학식 (4)의 화합물을 제공한다. 그 다음 화학식 (4)의 화합물은 임의선택적으로 염기, 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 4-N,N-디메틸아미노피리딘 존재하에, 유기 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (5)의 화합물과 반응하여 화학식 (6)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00123
대안으로, 화학식 (3)의 화합물은 결합 물질, 이를 테면 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로니움-헥사플루오르-포스페이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니움 헥사플루오르포스페이트, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포니움 헥사플루오르포스페이트, 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포니움 헥사플루오르포스페이트, 그리고 이와 유사한 것들의 존재하에, 유기 용매, 이를 테면 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 메탄올, 에탄올, 그리고 이와 유사한 것들에서, 임의선택적으로 염기, 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에서, 임의선택적으로 4-N,N-디메틸아미노피리딘 존재하에서, 공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (5)의 화합물과 반응하여 화학식 (6)의 화합물을 제공한다.
화학식(10)의 화합물들은 과정 3-5에서 제시된 공정에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00124
공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (7)의 적절하게 치환된 화합물(이때 X는 할로겐임)은 결합 물질, 이를 테면 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로니움-헥사플루오르-포스페이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니움 헥사플루오르포스페이트, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포니움 헥사플루오르포스페이트, 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포니움 헥사플루오르포스페이트, 그리고 이와 유사한 것들의 존재하에, 유기 용매, 이를 테면 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 메탄올, 에탄올, 그리고 이와 유사한 것들에서, 임의선택적으로 염기, 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에서, 임의선택적으로 4-N,N-디메틸아미노피리딘 존재하에서, 공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (2)의 화합물과 반응하여 화학식 (8)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00125
대안으로, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 따라 준비된 공지의 화합물, 화학식 (7)(이때 X는 할로겐임)의 적절하게 치환된 화합물은 임의선택적으로 유기 용매 존재하에, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들하에, 티오닐 클로라이드와 반응하여 화학식 (9)의 화합물을 제공한다. 대안으로, 화학식 (7)의 화합물은 임의선택적으로 디메틸 포름아미드 존재하에, 임의선택적으로 유기 용매 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 옥살일 클로라이드와 반응하여 화학식 (9)의 화합물을 제공한다. 그 다음 화학식 (9)의 화합물은 임의선택적으로 염기, 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 4-N,N-디메틸아미노피리딘 존재하에, 유기 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (2)의 화합물과 반응하여 화학식 (8)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00126
화학식 (8)의 화합물은 몰리브데늄 헥사카르보닐 존재하에, 팔라디움 촉매, 이를 테면 팔라디움 (II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0), 디클로로비스 (트리페닐포스핀)팔라디움(II), 탄소 담지 팔라디움(팔라디움 on carbon), 비스(아세토니트릴)디클로로팔라디움(II), 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 4,5-비스(디페닐포스피노))-9,9-디메틸산텐 (Xantphos) 존재하에, 유기 용매 이를 테면 물, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 가열하고, 임의선택적으로 불활성 대기 이를 테면 질소 또는 아르곤에서 화학식(5)의 화합물과 반응하여, 임의선택적으로 마이크로파 조사(microwave irradiation)받고, 화학식 (10)의 화합물을 제공한다.
화학식(17)의 화합물들은 과정 6-7에서 제시된 공정에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00127
공지의 화합물 또는 공지의 방법에 따라 준비된 공지의 화합물, 화학식 (11)의 적절하게 치환된 화합물은 산 이를 테면 염산, 황산 존재하에서, 메탄올과 반응하고, 임의선택적으로 가열하여, 화학식 (12)의 화합물을 제공한다. 화학식 (12)의 화합물은 염기 이를 테면 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 존재하에, 임의선택적으로 용매, 이를 테면 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 준비된 화합물, 화학식(13)의 화합물과 반응하고, 임의선택적으로 가열하여, 화학식 (14)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00128
화학식 (14)의 화합물은 용매 이를 테면 에탄올, 메탄올, 물, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 그리고 이와 유사한 것들에서 염기 이를 테면 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 세슘, 탄산 칼륨염, 탄산 나트륨염, 그리고 이와 유사한 것들과 반응하여, 화학식 (15)의 화합물을 제공한다. 그 다음 화학식 (15)의 화합물은 임의선택적으로 유기 용매 존재하에, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들하에, 티오닐 클로라이드와 반응하여 화학식 (16)의 화합물을 제공한다. 대안으로, 화학식 (15)의 화합물은 임의선택적으로 디메틸 포름아미드 존재하에, 임의선택적으로 유기 용매 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 옥살일 클로라이드와 반응하여 화학식 (16)의 화합물을 제공한다. 그 다음 화학식 (16)의 화합물은 임의선택적으로 염기, 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 4-N,N-디메틸아미노피리딘 존재하에, 유기 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (5)의 화합물과 반응하여 화학식 (17)의 화합물을 제공한다.
화학식(23)의 화합물들은 과정 8-9에서 제시된 공정에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00129
공지의 화합물 또는 공지의 방법에 따라 준비된 공지의 화합물, 화학식 (18)의 화합물은 임의선택적으로 유기 용매 존재하에, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들하에, 클로로술폰산과 반응하여 화학식 (19)의 화합물을 제공한다. 그 다음 화학식 (19)의 화합물은 임의선택적으로 염기, 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 유기 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (2)의 화합물과 반응하여 화학식 (20)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00130
그 다음 화학식 (20)의 화합물은 산 이를 테면 염산, 황산, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 유기 용매 이를 테면 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 염화 주석과 반응하여 화학식 (21)의 화합물을 제공한다. 그 다음 화학식 (21)의 화합물은 임의선택적으로 염기, 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 유기 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (22)의 화합물과 반응하여 화학식 (23)의 화합물을 제공한다.
화학식(30)의 화합물들은 과정 10-11에서 제시된 공정에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00131
공지의 화합물 또는 공지의 방법에 따라 준비된 공지의 화합물, 화학식 (24)의 화합물은 임의선택적으로 유기 용매 존재하에, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들하에, 티오닐 클로라이드와 반응하여 화학식 (25)의 화합물을 제공한다. 대안으로, 화학식 (24)의 화합물은 임의선택적으로 디메틸 포름아미드 존재하에, 임의선택적으로 유기 용매 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 옥살일 클로라이드와 반응하여 화학식 (25)의 화합물을 제공한다. 그 다음 화학식 (25)의 화합물은 임의선택적으로 염기, 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 4-N,N-디메틸아미노피리딘 존재하에, 유기 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (26)의 화합물과 반응하여 화학식 (27)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00132
그 다음 화학식 (27)의 화합물은 산 이를 테면 염산, 황산, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 유기 용매 이를 테면 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 염화 주석과 반응하여 화학식 (28)의 화합물을 제공한다. 그 다음 화학식 (28)의 화합물은 임의선택적으로 염기, 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 4-N,N-디메틸아미노피리딘 존재하에, 유기 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (29)의 화합물과 반응하여 화학식 (30)의 화합물을 제공한다.
화학식의 화합물들(36)은 과정 12-14에서 제시된 공정에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00133
공지의 화합물 또는 공지의 방법들에 의해 준비된 화합물, 화학식 (31)의 화합물은 구리염, 이를 테면, 황산구리염, 요오드 구리염, 염화구리, 아세테이트 구리 및 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 팔라디움 촉매, 이를 테면 팔라디움 (II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0), 디클로로비스 (트리페닐포스핀)팔라디움(II), 탄소 담지 팔라디움, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라디움(II), 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의 선택적으로 염기 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 유기 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 준비된 화합물, 화학식(32)의 화합물(이때 X는 할로겐임)과 반응하고, 임의선택적으로 가열하여, 화학식 (33)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00134
대안으로, 공지의 화합물 또는 공지의 방법들에 의해 준비된 화합물, 화학식 (31)의 화합물은 구리염, 이를 테면, 황산구리염, 요오드 구리염, 염화구리, 아세테이트 구리 및 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 팔라디움 촉매, 이를 테면 팔라디움 (II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0), 디클로로비스 (트리페닐포스핀)팔라디움(II), 탄소 담지 팔라디움, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라디움(II), 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의 선택적으로 염기 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 유기 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 준비된 화합물, 화학식(34)의 화합물과 반응하고, 임의선택적으로 가열하여, 화학식 (33)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00135
화학식 (33)의 화합물은 임의선택적으로 유기 용매 존재하에, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들하에, 클로로술폰산과 반응하여 화학식 (35)의 화합물을 제공한다. 화학식 (35)의 화합물은 임의선택적으로 염기, 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 그 다음 공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (2)의 화합물과 반응하고, 임의선택적으로 가열과, 임의선택적으로 마이크로파 조사를 받고, 화학식(36)의 화합물을 제공한다.
화학식의 화합물들(43)은 과정 15에서 제시된 공정에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00136
공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (37)의 화합물(이때 X는 할로겐임)은 팔라디움 촉매, 이를 테면 팔라디움 (II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0), 디클로로비스 (트리페닐포스핀)팔라디움(II), 탄소 담지 팔라디움, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라디움(II), 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 용매 이를 테면 물, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 불활성 대기 이를 테면 질소 또는 아르곤에서 트리이소프로필-실란티올 칼륨 염과 반응하고, 임의선택적으로 가열하고, 임의선택적으로 마이크로파 조사받고, 화학식 (38)의 화합물을 제공한다. 그 다음 화학식 (38)의 화합물은 용매 이를 테면 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 메탄올, 에탄올, 그리고 이와 유사한 것들에서 KNO3-SO2Cl2 와 반응하여, 화학식 (39)의 화합물을 제공한다. 화학식 (39)의 화합물은 임의선택적으로 염기, 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 그 다음 공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (40)의 화합물과 반응하고, 임의선택적으로 가열과, 임의선택적으로 마이크로파 조사를 받고, 화학식(41)의 화합물을 제공한다. 화학식 (41)의 화합물은 구리염, 이를 테면, 황산구리염, 요오드 구리염, 염화구리, 아세테이트 구리 및 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 팔라디움 촉매, 이를 테면 팔라디움 (II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0), 디클로로비스 (트리페닐포스핀)팔라디움(II), 탄소 담지 팔라디움, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라디움(II), 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의 선택적으로 염기 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 용매 이를테면, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨한, 1,4-디옥산, 디메틸 오름 아미드 및 이와 유사한 것들 존재하에, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 준비된 화합물, 화학식(42)의 화합물(이때 X는 할로겐임)과 반응하고, 임의선택적으로 가열하여, 화학식 (43)의 화합물을 제공한다.
화학식의 화합물들(51)은 과정 16-18에서 제시된 공정에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00137
공지의 화합물 또는 공지의 방법에 따라 준비된 공지의 화합물, 화학식 (44)의 화합물은 임의선택적으로 용매 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 클로로술폰산과 반응하고, 임의선택적으로 가열하고, 임의선택적으로 마이크로파 조사받아, 화학식 (45)의 화합물을 제공한다. 화학식 (45)의 화합물은 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 그 다음 공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (46)의 화합물과 반응하고, 임의선택적으로 가열과, 임의선택적으로 마이크로파 조사를 받고, 화학식(47)의 화합물을 제공한다. 그 다음 화학식 (47)의 화합물은 용매 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 메탄올, 에탄올, 그리고 이와 유사한 것들에서 염기 이를 테면 수산화 나트륨, 수산화 리튬, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨염, 탄산 칼륨염, 탄산 리튬염, 그리고 이와 유사한 것들과 반응하고, 임의선택적으로 가열하고, 임의선택적으로 마이크로파 조사받아, 화학식 (48)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00138
화학식 (48)의 화합물은 임의선택적으로 유기 용매 존재하에, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들 하에, 티오닐 클로라이드와 반응하여 화학식 (49)의 화합물을 제공한다. 대안으로, 화학식 (48)의 화합물은 임의선택적으로 디메틸 포름아미드 존재하에, 임의선택적으로 유기 용매 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 옥살일 클로라이드와 반응하여 화학식 (49)의 화합물을 제공한다. 화학식 (49)의 화합물은 임의선택적으로 염기, 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 4-N,N-디메틸아미노피리딘 존재하에, 유기 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 그 다음 공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (50)의 화합물과 반응하여 화학식 (51)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00139
대안으로, 화학식 (48)의 적절하게 치환된 화합물은 결합 물질, 이를 테면 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로니움-헥사플루오르-포스페이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니움 헥사플루오르포스페이트, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포니움 헥사플루오르포스페이트, 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포니움 헥사플루오르포스페이트, 그리고 이와 유사한 것들의 존재하에, 유기 용매, 이를 테면 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 메탄올, 에탄올, 그리고 이와 유사한 것들에서, 임의선택적으로 염기, 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에서, 임의선택적으로 4-N,N-디메틸아미노피리딘 존재하에서, 공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (50)의 화합물과 반응하여 화학식 (51)의 화합물을 제공한다.
화학식 (58)의 화합물들은 과정 19-20에서 제시된 공정에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00140
공지의 화합물 또는 공지의 방법에 따라 준비된 공지의 화합물, 화학식 (52)의 화합물은 임의선택적으로 용매 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 클로로술폰산과 반응하고, 임의선택적으로 가열하고, 임의선택적으로 마이크로파 조사받아, 화학식 (53)의 화합물을 제공한다. 화학식 (53)의 화합물은 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 그 다음 공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (54)의 화합물과 반응하고, 임의선택적으로 가열과, 임의선택적으로 마이크로파 조사를 받고, 화학식(55)의 화합물을 제공한다. 그 다음 화학식 (55)의 화합물은 트리페닐포스핀 존재하에, 용매 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD)와 반응하고, 임의선택적으로 가열하고, 임의선택적으로 마이크로파 조사받고, 화학식 (56)의 화합물을 제공한다.
대안으로, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 따라 준비된 공지의 화합물, 화학식 (52a)의 화합물(여기서 PG는 보호기, 이를 테면 tert-부틸디메틸실일 에테르, 메틸 에테르, tert-부틸 에테르, 벤질 에테르, β-메톡시에톡시메틸 에테르, 아세틸, 벤조일, 카르보벤질옥시, tert-부틸옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐, 그리고 이와 유사한 것들임), 임의선택적으로 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 클로로술폰산과 반응하고, 임의선택적으로 가열하고, 임의선택적으로 마이크로파 조사받고, 화학식 (53a)의 화합물을 제공한다. 화학식 (53a)의 화합물은 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 그 다음 공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (54)의 화합물과 반응하고, 임의선택적으로 가열과, 임의선택적으로 마이크로파 조사를 받고, 화학식(55a)의 화합물을 제공한다. 그 다음 화학식 (55a)의 화합물은 용매 이를 테면, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 산 이를 테면 트리플루오르아세트산, 염산, 그리고 이와 유사한 것들과 반응하여 탈보호됨으로써, 화학식 (55)의 화합물을 제공한다. 대안으로, 그 다음 화학식 (55a)의 화합물은 촉매 이를 테면 탄소 담지 팔라디움, 산화 백금 및 이와 유사한 것들 존재하에, 적절한 용매 이를 테면 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란 및 이와 유사한 것들에서 수소와 반응에 의해 탈보호됨으로써, 화학식 (55)의 화합물을 제공한다. 대안으로, 그 다음 화학식 (55a)의 화합물은 용매 이를 테면 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 염기 이를 테면 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 그리고 이와 유사한 것들과 반응하여 탈보호됨으로써, 화학식 (55)의 화합물을 제공한다. 대안으로, 그 다음 화학식 (55a)의 화합물은 용매 이를 테면 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 염기 가령, 피페리딘과 반응하여 탈보호됨으로써, 화학식 (55)의 화합물을 제공한다. 그 다음 화학식 (55)의 화합물은 트리페닐포스핀 존재하에, 용매 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD)와 반응하고, 임의선택적으로 가열하고, 임의선택적으로 마이크로파 조사받고, 화학식 (56)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00141
대안으로, 화학식 (56)의 화합물은 결합 물질, 이를 테면 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로니움-헥사플루오르-포스페이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니움 헥사플루오르포스페이트, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포니움 헥사플루오르포스페이트, 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포니움 헥사플루오르포스페이트, 그리고 이와 유사한 것들의 존재하에, 유기 용매, 이를 테면 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 메탄올, 에탄올, 그리고 이와 유사한 것들에서, 임의선택적으로 염기, 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에서, 임의선택적으로 4-N,N-디메틸아미노피리딘 존재하에서, 공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (57)의 화합물과 반응하여 화학식 (58)의 화합물을 제공한다.
대안으로, 화학식 (56)의 화합물은 임의선택적으로 유기 용매 존재하에, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들하에, 티오닐 클로라이드와 반응하여 화학식 (59)의 화합물을 제공한다. 대안으로, 화학식 (56)의 화합물은 임의선택적으로 디메틸 포름아미드 존재하에, 임의선택적으로 유기 용매 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 옥살일 클로라이드와 반응하여 화학식 (59)의 화합물을 제공한다. 그 다음 화학식 (59)의 화합물은 임의선택적으로 염기, 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 4-N,N-디메틸아미노피리딘 존재하에, 유기 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 그 다음 공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (57)의 화합물과 반응하여 화학식 (58)의 화합물을 제공한다.
화학식의 화합물들(66)은 과정 21-22에서 제시된 공정에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00142
공지의 화합물 또는 공지의 방법들에 의해 준비된 화합물, 화학식 (60)의 화합물은 구리염, 이를 테면, 황산구리염, 요오드 구리염, 염화구리, 아세테이트 구리 및 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 팔라디움 촉매, 이를 테면 팔라디움 (II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0), 디클로로비스 (트리페닐포스핀)팔라디움(II), 탄소 담지 팔라디움, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라디움(II), 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의 선택적으로 염기 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 용매 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 준비된 화합물, 화학식(61)의 화합물(이때 X는 할로겐임)과 반응하고, 임의선택적으로 가열하여, 화학식 (62)의 화합물을 제공한다. 대안으로, 공지의 화합물 또는 공지의 방법들에 의해 준비된 화합물, 화학식 (30)의 화합물은 구리염, 이를 테면, 황산구리염, 요오드 구리염, 염화구리, 아세테이트 구리 및 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 팔라디움 촉매, 이를 테면 팔라디움 (II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0), 디클로로비스 (트리페닐포스핀)팔라디움(II), 탄소 담지 팔라디움, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라디움(II), 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의 선택적으로 염기 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 용매 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 준비된 화합물, 화학식(63)의 화합물과 반응하고, 임의선택적으로 가열하여, 화학식 (62)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00143
공지의 화합물 또는 공지의 방법에 따라 준비된 공지의 화합물, 화학식 (62)의 화합물은 임의선택적으로 유기 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들 존재 하에, 클로로술폰산과 반응하여 화학식 (64)의 화합물을 제공한다. 화학식 (64)의 화합물은 임의선택적으로 염기, 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 유기 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 그 다음 공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (65)의 화합물과 반응하여 화학식 (66)의 화합물을 제공한다.
화학식의 화합물들(71)은 과정 23-24에서 제시된 공정에 따라 제조될 수 있다
Figure pct00144
공지의 화합물 또는 공지의 방법들에 의해 준비된 화합물, 화학식 (67)의 화합물은 구리염, 이를 테면, 황산구리염, 요오드 구리염, 염화구리, 아세테이트 구리 및 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 팔라디움 촉매, 이를 테면 팔라디움 (II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0), 디클로로비스 (트리페닐포스핀)팔라디움(II), 탄소 담지 팔라디움, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라디움(II), 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의 선택적으로 염기 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 준비된 화합물, 화학식(68)의 화합물(이때 X는 할로겐임)과 반응하고, 임의선택적으로 가열하여, 화학식 (69)의 화합물을 제공한다. 대안으로, 공지의 화합물 또는 공지의 방법들에 의해 준비된 화합물, 화학식 (67)의 화합물은 구리염, 이를 테면, 황산구리염, 요오드 구리염, 염화구리, 아세테이트 구리 및 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 팔라디움 촉매, 이를 테면 팔라디움 (II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0), 디클로로비스 (트리페닐포스핀)팔라디움(II), 탄소 담지 팔라디움, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라디움(II), 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의 선택적으로 염기 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 준비된 화합물, 화학식(70)의 화합물과 반응하고, 임의선택적으로 가열하여, 화학식 (69)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00145
화학식 (69)의 화합물은 결합 물질, 이를 테면 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로니움-헥사플루오르-포스페이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니움 헥사플루오르포스페이트, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포니움 헥사플루오르포스페이트, 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포니움 헥사플루오르포스페이트, 그리고 이와 유사한 것들의 존재하에, 유기 용매, 이를 테면 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 메탄올, 에탄올, 그리고 이와 유사한 것들에서, 임의선택적으로 염기, 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에서, 임의선택적으로 4-N,N-디메틸아미노피리딘 존재하에서, 공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (71)의 화합물과 반응하여 화학식 (72)의 화합물을 제공한다. 대안으로, 화학식 (69)의 화합물은 임의선택적으로 디메틸 포름아미드 존재하에, 임의선택적으로 유기 용매 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 옥살일 클로라이드와 반응하여 화학식 (73)의 화합물을 제공한다. 대안으로, 화학식 (69)의 화합물은 임의선택적으로 유기 용매 존재하에, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들하에, 티오닐 클로라이드와 반응하여 화학식 (73)의 화합물을 제공한다. 그 다음 화학식 (73)의 화합물은 임의선택적으로 염기, 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 4-N,N-디메틸아미노피리딘 존재하에, 유기 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (71)의 화합물과 반응하여 화학식 (72)의 화합물을 제공한다.
화학식의 화합물들(78)은 과정 25에서 제시된 공정에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00146
화학식 (74)의 화합물은 몰리브데늄 헥사카르보닐 존재하에, 팔라디움 촉매, 이를 테면 팔라디움 (II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0), 디클로로비스 (트리페닐포스핀)팔라디움(II), 탄소 담지 팔라디움, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라디움(II), 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 4,5-비스(디페닐포스피노))-9,9-디메틸산텐 (Xantphos) 존재하에, 유기 용매 이를 테면 물, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 불활성 대기 이를 테면 질소 또는 아르곤에서 화학식(75)의 화합물과 반응하고, 임의선택적으로 가열하고, 임의선택적으로 마이크로파 조사받고, 화학식 (76)의 화합물을 제공한다. 화학식 (76)의 화합물은 구리염, 이를 테면, 황산구리염, 요오드 구리염, 염화구리, 아세테이트 구리 및 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 팔라디움 촉매, 이를 테면 팔라디움 (II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0), 디클로로비스 (트리페닐포스핀)팔라디움(II), 탄소 담지 팔라디움, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라디움(II), 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의 선택적으로 염기 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 준비된 화합물, 화학식(77)의 화합물(이때 X는 할로겐임)과 반응하고, 임의선택적으로 가열하여, 화학식 (78)의 화합물을 제공한다. 대안으로, 화학식 (76)의 화합물은 구리염, 이를 테면, 황산구리염, 요오드 구리염, 염화구리, 아세테이트 구리 및 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 팔라디움 촉매, 이를 테면 팔라디움 (II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0), 디클로로비스 (트리페닐포스핀)팔라디움(II), 탄소 담지 팔라디움, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라디움(II), 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의 선택적으로 염기 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 준비된 화합물, 화학식(79)의 화합물과 반응하고, 임의선택적으로 가열하여, 화학식 (78)의 화합물을 제공한다
화학식의 화합물들(86)은 과정 26-27에서 제시된 공정에 따라 제조될 수 있다
Figure pct00147
화학식 (80)의 화합물은 구리염, 이를 테면, 황산구리염, 요오드 구리염, 염화구리, 아세테이트 구리 및 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 팔라디움 촉매, 이를 테면 팔라디움 (II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0), 디클로로비스 (트리페닐포스핀)팔라디움(II), 탄소 담지 팔라디움, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라디움(II), 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의 선택적으로 염기 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 유기 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 준비된 화합물, 화학식(81)의 화합물(이때 X는 할로겐임)과 반응하고, 임의선택적으로 가열하여, 화학식 (82)의 화합물을 제공한다. 대안으로, 화학식 (80)의 화합물은 구리염, 이를 테면, 황산구리염, 요오드 구리염, 염화구리, 아세테이트 구리 및 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 팔라디움 촉매, 이를 테면 팔라디움 (II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0), 디클로로비스 (트리페닐포스핀)팔라디움(II), 탄소 담지 팔라디움, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라디움(II), 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의 선택적으로 염기 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 유기 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 준비된 화합물, 화학식(83)의 화합물과 반응하고, 임의선택적으로 가열하여, 화학식 (82)의 화합물을 제공한다
Figure pct00148
그 다음 화학식 (82)의 화합물은 산 이를 테면 염산, 황산, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 유기 용매 이를 테면 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 염화 주석과 반응하여 화학식 (84)의 화합물을 제공한다. 대안으로, 화학식 (82)의 화합물은 팔라디움 촉매, 이를 테면 탄소 담지 팔라디움, 팔라디움 (II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0), 디클로로비스 (트리페닐포스핀)팔라디움(II), 탄소 담지 팔라디움, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라디움(II), 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 아세트산 존재하에, 용매 이를 테면 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 수소와 반응하여, 화학식 (84)의 화합물을 제공한다. 그 다음 화학식 (84)의 화합물은 임의선택적으로 염기, 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 유기 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (85)의 화합물과 반응하여 화학식 (86)의 화합물을 제공한다.
화학식의 화합물들(93)은 과정 28-29에서 제시된 공정에 따라 제조될 수 있다
Figure pct00149
화학식 (87)의 화합물은 구리염, 이를 테면, 황산구리염, 요오드 구리염, 염화구리, 아세테이트 구리 및 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 팔라디움 촉매, 이를 테면 팔라디움 (II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0), 디클로로비스 (트리페닐포스핀)팔라디움(II), 탄소 담지 팔라디움, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라디움(II), 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의 선택적으로 염기 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 용매 이를테면, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드 및 이와 유사한 것들 존재하에 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 준비된 화합물, 화학식(88)의 화합물(이때 X는 할로겐임)과 반응하고, 임의선택적으로 가열하고, 마이크로파를 조사받고, 화학식 (89)의 화합물을 제공한다. 대안으로, 화학식 (87)의 화합물은 구리염, 이를 테면, 황산구리염, 요오드 구리염, 염화구리, 아세테이트 구리 및 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 팔라디움 촉매, 이를 테면 팔라디움 (II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0), 디클로로비스 (트리페닐포스핀)팔라디움(II), 탄소 담지 팔라디움, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라디움(II), 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의 선택적으로 염기 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 용매 이를테면, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드 및 이와 유사한 것들 존재하에, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 준비된 화합물, 화학식(90)의 화합물과 반응하고, 임의선택적으로 가열하여, 화학식 (89)의 화합물을 제공한다
Figure pct00150
그 다음 화학식 (89)의 화합물은 산 이를 테면 염산, 황산, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 유기 용매 이를 테면 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 염화 주석과 반응하여 화학식 (91)의 화합물을 제공한다. 대안으로, 화학식 (89)의 화합물은 팔라디움 촉매, 이를 테면 탄소 담지 팔라디움, 팔라디움 (II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0), 디클로로비스 (트리페닐포스핀)팔라디움(II), 탄소 담지 팔라디움, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라디움(II), 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 아세트산 존재하에, 용매 이를 테면 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 수소와 반응하여, 화학식 (91)의 화합물을 제공한다. 그 다음 화학식 (91)의 화합물은 임의선택적으로 염기, 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 유기 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (92)의 화합물과 반응하여 화학식 (93)의 화합물을 제공한다.
화학식의 화합물들(100)은 과정 30-31에서 제시된 공정에 따라 제조될 수 있다
Figure pct00151
화학식 (94)의 화합물은 구리염, 이를 테면, 황산구리염, 요오드 구리염, 염화구리, 아세테이트 구리 및 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 팔라디움 촉매, 이를 테면 팔라디움 (II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0), 디클로로비스 (트리페닐포스핀)팔라디움(II), 탄소 담지 팔라디움, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라디움(II), 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의 선택적으로 염기 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 용매 이를테면, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드 및 이와 유사한 것들 존재하에 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 준비된 화합물, 화학식(95)의 화합물(이때 X는 할로겐임)과 반응하고, 임의선택적으로 가열하고, 마이크로파를 조사받고, 화학식 (96)의 화합물을 제공한다. 대안으로, 화학식 (94)의 화합물은 구리염, 이를 테면, 황산구리염, 요오드 구리염, 염화구리, 아세테이트 구리 및 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 팔라디움 촉매, 이를 테면 팔라디움 (II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0), 디클로로비스 (트리페닐포스핀)팔라디움(II), 탄소 담지 팔라디움, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라디움(II), 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의 선택적으로 염기 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 용매 이를테면, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드 및 이와 유사한 것들 존재하에, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 준비된 화합물, 화학식(97)의 화합물과 반응하고, 임의선택적으로 가열하고, 마이크로파를 조사받고, 화학식 (96)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00152
그 다음 화학식 (96)의 화합물은 산 이를 테면 염산, 황산, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 유기 용매 이를 테면 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 염화 주석과 반응하여 화학식 (98)의 화합물을 제공한다. 대안으로, 화학식 (96)의 화합물은 팔라디움 촉매, 이를 테면 탄소 담지 팔라디움, 팔라디움 (II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0), 디클로로비스 (트리페닐포스핀)팔라디움(II), 탄소 담지 팔라디움, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라디움(II), 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 아세트산 존재하에, 용매 이를 테면 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 수소와 반응하여, 화학식 (98)의 화합물을 제공한다. 그 다음 화학식 (98)의 화합물은 임의선택적으로 염기, 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 유기 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (99)의 화합물과 반응하여 화학식 (100)의 화합물을 제공한다.
화학식의 화합물들(107)은 과정 32-33에서 제시된 공정에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00153
화학식 (101)의 화합물은 구리염, 이를 테면, 황산구리염, 요오드 구리염, 염화구리, 아세테이트 구리 및 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 팔라디움 촉매, 이를 테면 팔라디움 (II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0), 디클로로비스 (트리페닐포스핀)팔라디움(II), 탄소 담지 팔라디움, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라디움(II), 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의 선택적으로 염기 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 용매 이를테면, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드 및 이와 유사한 것들 존재하에 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 준비된 화합물, 화학식(102)의 화합물(이때 X는 할로겐임)과 반응하고, 임의선택적으로 가열하고, 마이크로파를 조사받고, 화학식 (103)의 화합물을 제공한다. 대안으로, 화학식 (101)의 화합물은 구리염, 이를 테면, 황산구리염, 요오드 구리염, 염화구리, 아세테이트 구리 및 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 팔라디움 촉매, 이를 테면 팔라디움 (II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0), 디클로로비스 (트리페닐포스핀)팔라디움(II), 탄소 담지 팔라디움, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라디움(II), 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의 선택적으로 염기 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 용매 이를테면, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드 및 이와 유사한 것들 존재하에 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 준비된 화합물, 화학식(104)의 화합물과 반응하고, 임의선택적으로 가열하고, 마이크로파를 조사받고, 화학식 (103)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00154
그 다음 화학식 (103)의 화합물은 산 이를 테면 염산, 황산, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 유기 용매 이를 테면 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 염화 주석과 반응하여 화학식 (105)의 화합물을 제공한다. 대안으로, 화학식 (103)의 화합물은 팔라디움 촉매, 이를 테면 탄소 담지 팔라디움, 팔라디움 (II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0), 디클로로비스 (트리페닐포스핀)팔라디움(II), 탄소 담지 팔라디움, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라디움(II), 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 아세트산 존재하에, 용매 이를 테면 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 수소와 반응하여, 화학식 (105)의 화합물을 제공한다. 그 다음 화학식 (105)의 화합물은 임의선택적으로 염기, 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 유기 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (106)의 화합물과 반응하여 화학식 (107)의 화합물을 제공한다.
화학식의 화합물들(115)은 과정 34-35에서 제시된 공정에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00155
공지의 화합물 또는 공지의 방법에 따라 준비된 공지의 화합물, 화학식 (108)의 적절하게 치환된 화합물은 산 이를 테면 염산, 황산 존재하에서, 메탄올과 반응하고, 임의선택적으로 가열하여, 화학식 (109)의 화합물을 제공한다. 화학식 (109)의 화합물은 염기 이를 테면 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 존재하에, 임의선택적으로 용매, 이를 테면 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 준비된 화합물, 화학식(110)의 화합물과 반응하고, 임의선택적으로 가열하여, 화학식 (111)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00156
화학식 (111)의 화합물은 용매 이를 테면 에탄올, 메탄올, 물, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 그리고 이와 유사한 것들에서 염기 이를 테면 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 세슘, 탄산 칼륨염, 탄산 나트륨염, 그리고 이와 유사한 것들과 반응하여, 화학식 (112)의 화합물을 제공한다. 그 다음 화학식 (112)의 화합물은 임의선택적으로 유기 용매 존재하에, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들하에, 티오닐 클로라이드와 반응하여 화학식 (113)의 화합물을 제공한다. 대안으로, 화학식 (112)의 화합물은 임의선택적으로 디메틸 포름아미드 존재하에, 임의선택적으로 유기 용매 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 옥살일 클로라이드와 반응하여 화학식 (113)의 화합물을 제공한다. 그 다음 화학식 (113)의 화합물은 임의선택적으로 염기, 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 4-N,N-디메틸아미노피리딘 존재하에, 유기 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (114)의 화합물과 반응하여 화학식 (115)의 화합물을 제공한다.
화학식의 화합물들(122)은 과정 36-37에서 제시된 공정에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00157
공지의 화합물 또는 공지의 방법에 따라 준비된 공지의 화합물, 화학식 (116)의 화합물은 임의선택적으로 유기 용매 존재하에, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들하에, 티오닐 클로라이드와 반응하여 화학식 (117)의 화합물을 제공한다. 대안으로, 화학식 (116)의 화합물은 임의선택적으로 디메틸 포름아미드 존재하에, 임의선택적으로 유기용매 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 옥살일 클로라이드와 반응하여 화학식 (117)의 화합물을 제공한다. 그 다음 화학식 (117)의 화합물은 임의선택적으로 염기, 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 4-N,N-디메틸아미노피리딘 존재하에, 유기 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (118)의 화합물과 반응하여 화학식 (119)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00158
그 다음 화학식 (119)의 화합물은 산 이를 테면 염산, 황산, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 유기 용매 이를 테면 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 염화 주석과 반응하여 화학식 (120)의 화합물을 제공한다. 그 다음 화학식 (120)의 화합물은 임의선택적으로 염기, 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 4-N,N-디메틸아미노피리딘 존재하에, 유기 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (121)의 화합물과 반응하여 화학식 (122)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00159
대안으로. 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 따라 준비된 공지의 화합물, 화학식 (1)의 화합물은 임의선택적으로 유기 용매 존재하에, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들하에, 티오닐 클로라이드와 반응하여 화학식 (123)의 화합물을 제공한다. 대안으로, 화학식 (1)의 화합물은 임의선택적으로 디메틸 포름아미드 존재하에, 임의선택적으로 유기용매 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 옥살일 클로라이드와 반응하여 화학식 (123)의 화합물을 제공한다. 그 다음 화학식 (123)의 화합물은 임의선택적으로 염기, 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 4-N,N-디메틸아미노피리딘 존재하에, 유기 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (5)의 화합물과 반응하여 화학식 (124)의 화합물을 제공한다. 그 다음 화학식 (124)의 화합물은 임의선택적으로 염기, 이를 테면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에, 임의선택적으로 4-N,N-디메틸아미노피리딘 존재하에, 유기 용매, 이를 테면 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸 포름아미드, 그리고 이와 유사한 것들에서 공지의 화합물 또는 공지된 방법에 의해 만들어진 화합물, 화학식 (2)의 화합물과 반응하여 화학식 (6)의 화합물을 제공한다.
제형 및 치료 방법
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물들이 포함된 조성물 또는 제형에 관계한다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 바이러스 감염, 구체적으로 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염 및 관련된 상태의 치료에 유용한 본 명세서에서 공개된 그 이상의 화합물의 유효량과, 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제들을 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 용어 "부형제(excipient)" 및 "운반체(carrier)"는 본 명세서에서 호환되며, 전술한 용어들은 본 명세서에서 "안전하고 효과적인 약학 조성물의 제형화에 이용되는 성분들"로 정의된다.
제형을 만드는 자는 부형제들은 안전하고, 안정적인 그리고 기능을 하는 약학물질을 운반하는데 주요 이용되며, 운반을 위한 전반적인 비이클의 일부분으로 작용할 뿐만 아니라 활성 성분을 제공받는 자에 의해 효과적인 흡수를 위한 수단으로써 기능도 한다는 것을 인지할 것이다. 부형제는 비활성 충전제와 같은 단순하고 직접적인 역할을 하거나, 본 명세서에서 이용된 부형제는 pH 안정화 체계의 일부가 되거나, 활성 성분들이 위에 확실하게 운반되도록 코팅이 될 수 있다. 제형을 만드는 자는 본 발명의 화합물들이 개선된 세포 효능, 약동학적 성질 뿐만 아니라 개선된 구강 생물이용성을 가지는 장점을 또한 얻을 수 있다.
본 교시는 또한 본 명세서에서 설명된 최소한 한 개의 화합물과 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 운반체, 부형제들, 또는 희석제들이 포함된 약학 조성물을 제공한다. 이러한 운반체들의 예는 당분야의 업자들에게 잘 공지되어 있으며, 이를 테면, 수용가능한 약제학적 과정에 따라 준비될 수 있는데, 예를 들면, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)에서 설명된 과정에 따라 준비될 수 있고, 이의 전체 내용은 모든 목적을 위하여 본 명세서의 참고자료에 편입된다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, "약제학적으로 수용가능한"이란 독성학적 전망에서 약학 적용에 사용가능하고, 활성 성분과 불리하게 반응하지 않는 물질을 말한다. 따라서, 약제학적으로 수용가능한 운반체들은 제형내 다른 성분과 양립가능하고, 생물학적으로 수용가능한 것들이다. 보충 활성 성분들 또한 약학 조성물에 혼합될 수 있다.
본 교시 화합물들은 경구로 또는 비경구로, 단독(neat) 또는 통상적인 약제학적 운반체들과 복합되어 투여될 수 있다. 적용가능한 고체 운반체들은 풍미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활택제, 압착 보조제, 결합제 또는 정제-붕해제 또는 캡슐화 물질로도 작용할 수 있는 하나 또는 그 이상의 물질을 포함할 수 있다. 상기 화합물들은 통상적인 방식, 예를 들면, 공지의 항바이러스 물질에 이용되는 것과 유사한 방식으로 제형화될 수 있다. 본 명세서에서 공개된 화합물이 포함된 경구 제형은 테블렛, 캡슐, 버컬제형(buccal forms), 구내정(troches), 함당정제(lozenges) 및 구강 액, 현탁액 또는 용액이 포함된 임의의 통상적으로 이용되는 경구 형태를 포함할 수 있다. 분말에서, 상기 운반체는 미세하게 분할된 고체일 수 있으며, 이는 미세하게 분할된 화합물과의 혼합물이다. 테블릿에서, 본 명세서에서 공개된 화합물은 적절한 비율로 필요한 결합 성질을 가진 운반체와 혼합되며, 원하는 크기와 모양으로 압착될 수 있다. 분말과 테블릿은 최대 99%의 활성 화합물을 포함할 수 있다.
캡슐은 본 명세서에서 공개된 하나 또는 그 이상의 화합물(들) 과 비활성 충전제(들) 및/또는 희석제(들), 이를 테면 약제학적으로 수용가능한 전분 (가령, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 슈가, 인공감피제, 분말화된 셀룰로오스 (가령, 결정 및 미세결정 셀룰로오스), 밀가루, 젤라틴, 검 그리고 이와 유사한 것들의 혼합물을 포함할 수 있다.
유용한 테블릿 제형은 통상적인 압착, 습식제립법 또는 건식제립법을 이용하여 만들어질 수 있고, 약제학적으로 수용가능한 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 표면 변형제(계면활성제 포함), 현탁제 또는 안정화제, 가령, 스테아레이트 마그네슘, 스테아르산, 라우릴 설페이트 나트륨, 활석, 슈가, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀롤로오스, 메틸 셀롤로오스, 미세결정 셀롤로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀롤로오스, 카르복시메틸셀롤로오스 칼슘, 폴리비닐피롤리딘, 알긴산, 아카시아검, 산탄검, 구연산 나트륨, 복합 실리케이트, 탄산 칼슘, 글리신, 슈크로즈, 솔비톨, 인산이칼슘, 황산 칼슘, 락토즈, 카올린, 만니톨, 염화 나트륨, 저융점 왁스, 그리고 이온 교환 수지를 이용하나, 이에 한정되지 않는다. 표면 변형 물질은 비이온성 그리고 음이온 표면 변형 물질을 포함한다. 표면 변형 물질의 대표적인 예는 폴옥사머 188, 염화 벤잘코니움, 스테아레이트 칼슘, 세토스테랄 알코올, 세토마크로겔 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 콜로이드성 이산화 실리콘, 포스페이트, 도데실 술페이트 나트륨, 규산 마그네슘 알루미늄, 그리고 트리에탄올아민을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 본 명세서의 경구 제형은 화합물(들)의 흡수를 변경시키기 위하여 표준 지연 또는 시간-방출 제형을 이용할 수 있다. 경구 제형은 또한 필요에 따라 적절한 가용화제 또는 유화제가 포함된 물 또는 과일 쥬스 안에 본 명세서에서 공개된 화합물을 투여하는 것으로 구성될 수 있다.
액체 운반체는 용액, 현탁액, 유액, 시럽, 엑릭시르를 만드는데 이용될 수 있고, 그리고 흡입 전달용으로 이용될 수 있다. 본 교시의 화합물은 약제학적으로 수용가능한 액체 운반체 이를 테면 물, 유기 용매, 또는 이들 둘의 혼합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 오일 또는 지방에 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 액체 운반체는 기타 적합한 약제학적 첨가제 이를 테면 가용화제, 유화제, 완충액, 보존제, 감미제, 풍미제, 현탁제, 농후제, 발색제, 점성 조절제, 안정화제 그리고 삼투-조절제를 포함할 수 있다. 경구 및 비경구 투여용 액체 운반체의 예로는 물 (본 명세서에서 설명된 바와 같이 첨가제가 포함된, 가령, 셀롤로오스 유도체들 이를 테면 카르복시메틸 나트륨 셀롤로오스 용액), 알코올 (일수산기 알코올 및 다수산기 알코올, 가령, 글리콜 포함) 및 이들의 유도체들, 그리고 오일 (가령, 분취된 코코넛 오일과 아라키스 오일)을 포함하나, 이에 국한되지 않다. 비경구 투여용으로, 상기 운반체는 유성 에스테르 이를 테면 에틸 올레이트와 이소프로필 미리스테이트일 수 있다. 멸균 액체 운반체들은 비경구 투여용 멸균 액체형태 조성물에 이용된다. 가압된 조성물용 액체 운반체는 할로겐화된 탄화수소 또는 기타 약제학적으로 수용가능한 추진제일 수 있다.
멸균 용액 또는 현탁액인 액체 약제학적 조성물은 예를 들면, 근육내, 복막내 또는 피하 주사에 의해 이용될 수 있다. 멸균 용액은 또한 정맥으로 투여될 수 있다. 경구 투여용 조성물은 액체 또는 고체 형태일 수 있다.
바람직하게는 상기 약제학적 조성물은 예를 들면, 테블릿, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 유액, 과립 또는 좌약의 단위 투약형안에 있다. 이러한 형태에서, 약제학적 조성물은 적절한 분량의 화합물이 포함된 단위 투여분량(들) 안에 부분할될 수 있다. 단위 투약형 형태는 포장된 조성물, 예를 들면, 봉투포장된 분말, 바이알, 앰플, 사전충전된 주사기 또는 액체가 포함된 사세(sachets)일 수 있다. 대안으로, 단위 투약형은 캡슐 또는 테블릿 자체일 수 있고, 또는 포장형태 안에 이러한 임의의 조성물의 적절한 수가 될 수 있다. 이러한 단위 투약형은 약 1 mg/kg의 화합물 내지 약 500 mg/kg의 화합물을 포함할 수 있고, 그리고 단일 투여분량 또는 2회 또는 그 이상의 투여분량으로 제공될 수 있다. 이러한 투여분량은 경구, 임플란트를 경유하여, 비경구로 (정맥내, 복막내, 그리고 피하 주사 포함), 직장, 질 그리고 경피를 포함하는 수용자의 혈류 안으로 화합물(들)을 지향시키는데 유용한 임의의 방식으로 투여될 수 있다.
특정 질환 상태 또는 장애의 치료 또는 저해를 위하여 투여될 때, 효과적인 투여량은 이용되는 특정 화합물, 투여 방식, 그리고 치료되는 상태의 중증도, 뿐만 아니라 치료될 개인과 관련된 다양한 신체적 인자들에 따라 가변될 수 있는 것으로 이해된다. 치료요법적 적용에 있어서, 본 교시 화합물은 질환의 증상 또는 이의 여병을 치료하거나 또는 최소한 부분적으로 개선시키는데 충분한 양으로 질환을 앓고 있는 환자에게 제공될 수 있다. 특정 개체의 치료에 이용되는 투여량은 담당의사에 의해 주관적으로 결정되어야 한다. 관련된 변수는 특정 상태 및 이의 단계, 그리고 환자의 체격, 연령 및 반응 패턴을 포함한다.
일부 경우에, 환자의 기도로 장치, 이를 테면 측정된 분량의 흐입기, 호흡에의해 작동되는 흡입기, 다중투여 분량의 건-분말 흡입기, 펌프, 압축-작동되는 분무된 스프레이 분배기, 에어로졸 분배기, 그리고 에어로졸 네불라이져를 이용하여 직접 화합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 비강내 또는 기관지내 흡입에 의한 투여를 위하여, 본 교시 화합물은 액체 조성물, 고체 조성물 도는 에어로졸 조성물로 제형화될 수 있다. 액체 조성물은 설명하자면, 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 용매에 용해된, 부분적으로 용해된 또는 현탁된 본 교시의 하나 또는 그 이상의화합물들을 포함할 수 있으며, 그리고 예를 들면, 펌프 또는 압축-작동되는 분무된 스프레이 분배기를 통하여 투여될 수 있다. 용매는 예를 들면, 등장성 염수 또는 정균수가 될 수 있다. 고형 조성물은 설명하자면, 기관지내 사용에 수용가능한 락토즈 또는 기타 비활성 분말과 혼합된 본 교시된 하나 또는 그 이상의 화합물들이 포함된 분말 준비물일 수 있으며, 그리고 예를 들면, 에어로졸 분배기 또는 고형 조성물을 싸고 있는 캡슐을 깨거나 구멍을 뚫는 장치에 의해 투여되고, 고형 조성물은 흡입에 의해 전달된다. 에어로졸 조성물은 설명하자면, 본 교시된 하나 또는 그 이상의 화합물들, 추진제, 계면활성제, 그리고 공-용매를 포함할 수 있고, 그리고 예를 들면, 계측된 장치(metered device)에 의해 투여될 수 있다. 추진제는 클로로플루오르탄소 (CFC), 히드로플루오르알칸 (HFA), 또는 생리학적으로 그리고 환경적으로 수용가능한 기타 추진제일 수 있다.
본 발명에서 설명되는 화합물들은 비경구로 또는 복막으로 투여될 수 있다. 이들 화합물들 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염들, 수화물, 또는 에스테르의 용액 또는 현탁액은 계면활성제, 이를 테면 히드록실-프로필셀롤로오스와 적절하게 혼합된 물에서 준비될 수 있다. 분산은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 그리고 오일안에 이들의 혼합물에서 또한 준비될 수 있다. 통상적인 보관 및 사용 조건하에서, 이들 준비물은 일반적으로 미생물의 성장을 억제시키기 위한 보존제를 포함한다.
주사에 적합한 약제학적 형태는 멸균 수성 용액 또는 분산액과 멸균 주사용 용액 또는 분산의 임기 조제용 멸균 분말을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 형태는 멸균될 수 있고, 이 형태는 주사기를 통하여 유동될 수 있는 점도를 가진다. 상기 형태는 바람직하게는 제조 및 보관 조건하에 안정적이며, 미생물, 이를 테면 세균 및 곰팡이의 오염 작용에 대항하여 보존될 수 있다. 상기 운반체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올 (가령, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이의 적절한 혼합물들, 그리고 식물성 오일이 포함된 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명에서 설명되는 화합물들은 경피, 가령, 신체의 표면 또는 상피 및 점막 조직이 포함된 체내 통로의 안측 라이닝을 통과하여 투여될 수 있다. 이러한 투여는 로션, 크림, 포말, 패취, 현탁액, 용액 그리고 좌약(직장 및 질)에서 약제학적으로 수용가능한 염들, 수화물, 또는 에스테르가 포함된 본 교시 화합물을 이용하여 실행될 수 있다.
경피 투여는 화합물, 이를 테면 본 명세서에서 공개된 화합물과 상기 화합물에 비활성이며, 피부에 비-독성이고, 피부를 통하여 혈류 안으로 전신 흡수되도록 화합물을 운반할 수 있는 운반체가 포함된 경피 패취의 사용으로 실행될 수 있다. 상기 운반체는 임의의 다수의 형태, 이를 테면 크림과 연고, 패취, 페이스트, 겔과 폐색 장치를 취할 수 있다. 크림과 연구는 점성 액체이거나 또는 수중유 또는 유중수 유형의 반고형 에멸젼일 수 있다. 화합물이 포함된 석유 또는 친수성 석유에 분산된 흡수성 분말로 구성된 페이스트 또한 적합할 수 있다. 다양한 폐색 장치를 이용하여 상기 화합물을 혈류로 방출시킬 수 있는데, 이를 테면 운반체와 함께, 또는 운반체 없이 화합물이 포함된 저장기를 덮고 있는 반-투과성 막 또는 화합물이 포함된 매트릭스가 될 수 있다. 기타 폐색 장치는 문헌에 공지되어 있다.
본 발명에서 설명되는 화합물들은 통상적인 좌약 형태로 직장 또는 질로 투여될 수 있다. 좌약 제형은 좌약의 녹는점을 변경시키는 왁스의 추가와 함께, 또는 이런 왁스 추가없이 코코아 버터, 그리고 글리세린이 포함된 통상적인 재료로부터 만들 수 있다. 물-가용성 좌약 베이스, 이를 테면 다양한 분자령의 폴리에틸렌 글리콜이 또한 이용될 수 있다.
지질 제형 또는 나노캡슐은 본 교시 화합물을 시험관 또는 생체내에서 숙주 세포 안으로 도입시키기 위하여 이용될 수 있다. 지질 제형과 나노캡슐은 당분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 교시 화합물의 효과를 증가시키기 위하여, 표적 질환의 치료에 효과적인 다른 물질을 화합물에 복합시키는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들면, 표적 질환의 치료에 효과적인 다른 활성 화합물들 (가령, 다른 활성 성분 또는 물질)은 본 발명의 교시 화합물과 함께 투여될 수 있다. 다른 물질은 본 명세서에서 공개된 화합물과 동일한 시간 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다.
본 발명의 교시 화합물은 포유류 예를 들면, 인간에게서 병리학적 상태 또는 장애의 치료 또는 저해에 유용할 수 있다. 따라서, 본 교시는 본 교시 화합물의 약제학적으로 수용가능한 염)이 포함된 본 교시 화합물 또는 약제악적으로 수용가능한 운반체가 복합 또는 관련된 본 교시된 하나 또는 그 이상의 화합물이 포함된 약제학적 조성물을 포유류(인간 환자 포함)에게 제공함으로써 병리학적 상태 또는 장애를 치료 또는 저해시키는 방법을 제공한다. 본 교시 화합물은 단독으로 또는 병리학적 상태 또는 장애를 치료 또는 저해시키기 위한 다른 치료요법적으로 효과적인 화합물들 또는 요법과 복합하여 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 비-제한적인 조성물의 예는 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg의 하나 또는 그 이상의 본 발명의 화합물들 그리고 하나 또는 그 이상의 부형제; 약 0.01 mg 내지 약 100 mg의 하나 또는 그 이상의 본 발명의 화합물들 그리고 하나 또는 그 이상의 부형제; 그리고 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 하나 또는 그 이상의 본 발명의 화합물들; 그리고 하나 또는 그 이상의 부형제를 포함한다.
임의의 상기 방법들에 있어서, 본 발명의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 염은 단일요법 또는 하나 또는 그 이상의 추가적인 치료요법적 물질과 복합되어 투여될 수 있다. 특정 구체예들에 있어서 상기 추가적인 치료요법적 물질은 HBV 중합효소 저해제, 인터페론, 바이러스 진입 저해제, 바이러스 성숙 저해제, 문헌-설명된 캡시드 어셈블리 조절제, 5 역전사효소 저해제, TLR-항진제, 또는 명백한 또는 미지의 기전을 가진 물질들, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
상기 추가적인 치료요법적 물질은 면역 조절제 또는 면역 자극제 요법으로부터 선택되는데, 여기에는 인터페론 분류, 이를 테면 인터페론 알파 2a 또는 2b 또는 변형된 인터페론, 이를 테면 페길화된 인터페론, 알파 2a, 알파 2b, 람다; 또는 TLR 조절제, 이를 테면 TLR-7 항진제 또는 TLR-9 항진제, 또는 바이러스 진입 또는 성숙을 차단시키는 항바이러스 물질들 또는 HBV 중합효소 이를 테면 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 또는 비-뉴클레오시(티)드 중합효소 저해제들을 표적으로 하는 항바이러스 물질들, 그리고 HB V 복제 또는 지속에 요구되는 기타 필수 바이러스 단백질(들) 또는 숙주 단백질들의 기능을 파괴시키는 물질들이 포함된 명백한 또는 미지의 기전을 가진 물질을을 포함하는 생물학적 물질들이 포함된다.
상기 역전사효소 저해제는 지도부딘(zidovudine), 디다노신(Didanosine), 잘씨타빈(Zalcitabine), ddA, 스타부딘(Stavudine), 라미부딘(Lamivudine), 아바카비르(Abacavir), 엠트리씨타빈(Emtricitabine), 엔테카비르(Entecavir), 아프리씨타빈(Apricitabine), 아테비라핀(Atevirapine), 리바비린(ribavirin), 아씨클로비르(acyclovir), 팜씨클로비르(famciclovir), 발아씨클로비르(valacyclovir), 간씨클로비르(ganciclovir), 발간씨클로비르(valganciclovir), 테노포비르(Tenofovir), 아데포비르(Adefovir), PMPA, 씨토포비르(cidofovir), 에파비렌즈(Efavirenz), 네비라핀(Nevirapine), 데라비르딘(Delavirdine), 또는 에트라비린(Etravirine)중 최소한 하나를 포함할 수 있다.
복합 요법, TLR-7 항진제는 SM360320 (9-벤질-8-히드록시-2-(2-메톡시에톡시) 아데닌) 또는 AZD 8848 (메틸[3-({[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7 ,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필][3-(4-몰포리닐)프로필]아미노}메틸)페닐]아세테이트)일 수 있다.
이들 복합 요법, 일부 구체예들에 있어서, 본 발명의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 염, 그리고 추가적인 치료요법적 물질이 공동-제형화된다. 다른 구체예들에 있어서, 상기 화합물과 추가적인 치료요법적 물질은 공동-투여된다. 다른 구체예들에 있어서 본 발명의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 염, 그리고 추가적인 치료요법적 물질은 별도로 제형화되거나 또는 투여된다.
복합 요법의 다른 구체예들에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 염이 투여됨으로써, 치료를 요하는 개체에서 HBV 감염을 예방학적으로 치료하는 유사한 결과를 얻는데 요구되는 최소한 하나의 추가 치료요법적 물질 만을 투여하는 것과 비교하였을 때, 상기 추가 치료요법적 물질을 더 낮은 투여 분량 또는 빈도로 투여하도록 한다.
복합 요법의 다른 구체예들에 있어서, 본 발명의 치료요법적으로 유효량의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 염을 투여하기 전, 상기 개체는 HBV 중합효소 저해제, 인터페론, 바이러스 진입 저해제, 바이러스 성숙 저해제, 명백한 캡시드 어셈블리 조절제, 명백한 또는 미지 기전의 항바이러스 화합물, 또는 이의 조합로 구성된 군에서 선택된 화합물에 난치성으로 알려져 있다.
다른 방법의 구체예들에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 염의 투여로 인하여 HBV 중합효소 저해제, 인터페론, 바이러스 진입 저해제, 바이러스 성숙 저해제, 명백한 캡시드 어셈블리 조절제, 명백한 또는 미지 기전의 항바이러스 화합물, 또는 이의 조합을 투여하는 것과 비교하였을 때, 개체에서 바이러스 로드를 상당 수준으로 감소시킨다.
추가 구체예들에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 염의 투여로 인하여 HBV 중합효소 저해제, 인터페론, 바이러스 진입 저해제, 바이러스 성숙 저해제, 명백한 캡시드 어셈블리 조절제, 명백한 또는 미지 기전의 항바이러스 화합물, 또는 이의 조합을 투여하는 것보다 바이러스 돌연변이 및/또는 바이러스 저항성의 발생이 더 낮아지게 된다.
다음 구체예들은 기존 설명을 대체, 또는 폐기하는 것이 아니라, 보충하려는 의도이다.
구체예 1. 화학식 (I)의 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 이의 용매화합물:
Figure pct00160
이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 그리고 이들의 복합물들이 포함되며, 여기서:
A는 SO2 및 CO로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 벤질로 구성된 군에서 선택되며; R1은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 임의선택적으로 치환된 3-7 원 시클로헤테로알킬, 임의선택적으로 치환된 C2 -8 알케닐, 임의선택적으로 치환된 C2 -8 알키닐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 알콕시, 임의선택적으로 치환된 아민, 임의선택적으로 치환된 아미딘, 임의선택적으로 치환된 카르복시아민, 임의선택적으로 치환된 카르복시-C1 -6-알콕시드, -SO2-C1-6알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클릭, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴을 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 또한 포함할 수 있다;
R2는 수소와 임의선택적으로 치환된 C1-6 선형 알킬로 구성된 군에서 선택되며; R2는 임의선택적으로 치환된 C3-7 시클로알킬 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클릭을 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 또한 포함할 수 있거나; 또는
R1과 R2는 이들에 결합된 원자들과 함께 3 내지 10개 원자를 가진 임의선택적으로 치환된 헤테로사이클(바이시클릭 또는 아다만틸 구조 포함)을 형성하며; 그리고
R3은 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 알킬아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 알킬헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며; 일부 구체예들에 있어서, R3은 임의선택적으로 치환된 C1-6 선형 알킬을 또한 포함할 수 있으며;
R4는 수소와 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R5는 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R5는 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며;
R6은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R6은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2을 또한 포함할 수 있으며; 또는
R4 와 R6은 이들에 결합된 원자들과 함께, 임의선택적으로 2개의 카르보닐이 포함된, 임의선택적으로 치환된 5 내지 6개 원자로 된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성하고; 그리고
R7은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R7은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2을 또한 포함할 수 있으며;
R8은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1-6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R8은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2을 또한 포함할 수 있으며; 또는
R2와 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 5 내지 6개 원자로 된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성하고; 그리고
R9는 각 경우에서 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; R9는 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 각 경우에서 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴을 독립적으로 포함할 수 있으며;
A는 SO2이며; R4 그리고 R6은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 링을 형성하지 않고; 그리고 R2 그리고 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 링을 형성하지 않는다면, 다음의 (a)에서부터 (d)까지 어느 것도 적용되지 않으며:
(a) R3은 임의선택적으로 치환된 페닐이며, R1 또는 R2는 개별적으로 또는 이들이 함께, 히드록실기를 포함하거나, 또는
(b) R3은 임의선택적으로 치환된 알킬 또는 페닐이며, 그리고 N(R1)(R2)은 임의선택적으로 치환된 피페라진 또는
Figure pct00161
Figure pct00162
이며;
(c) R3은 임의선택적으로 치환된 알킬, 아릴, 또는 알카릴이며, 그리고 N(R1)(R2)은
Figure pct00163
Figure pct00164
이며;
(d) R3 또는 R4는 치환안된 또는 단일치환된 아릴, 또는 치환안된 또는 단일치환된 아랄킬, 또는 치환안된 또는 단일치환된 헤테로아릴이며 그리고 R1 그리고 R2 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 6 내지 12개 원자들로 된 헤테로시클릭 링 구조를 형성하고; 또는
상기 화합물은 3-{[(디시클로프로필메틸)아미노]술포닐}-N-(4-이소프로폭시페닐)벤자미드; 또는 3-({[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)프로필]아미노}술포닐)-N-(4-이소프로폭시페닐)벤자미드; 또는 3-[(시클로헥실아미노)술포닐]-N-(4-이소프로필페닐)벤자미드; 또는 3-(아닐리노술포닐)-N-(4-이소프로필페닐)벤자미드; 또는 5-{[(3-{[(4-메톡시페닐)아미노]카르보닐}페닐)술포닐]아미노}펜타논산; 또는 3-[(tert-부틸아미노)술포닐]-N-(4-메톡시페닐)벤자미드; 또는 (3S)-1-[(3-{[(5-이소프로폭시피리딘-2-일)아미노]카르보닐}페닐)술포닐]피페리딘-3-카르복사미드; 또는 (3R)-1-[(3-{[(5-이소프로폭시피리딘-2-일)아미노]카르보닐}페닐)술포닐]피페리딘-3-카르복사미드; 또는 3-(피페리딘-1-일술포닐)-N-[(1S)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]벤자미드; 또는 N-(5-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-3-(피페리딘-1-일술포닐)벤자미드; 또는 N-(3-메톡시-5-페닐피리딘-2-일)-3-(피롤리딘-1-일술포닐)벤자미드; 또는 N-(3-메톡시-5-페녹시피리딘-2-일)-3-(피롤리딘-1-일술포닐)벤자미드; 또는 N-[3-메톡시-5-(페닐티오)피리딘-2-일]-3-(피롤리딘-1-일술포닐)벤자미드; 또는 N-(5-에틸-3-메톡시피리딘-2-일)-3-(피페리딘-1-일술포닐)벤자미드; 또는 N-(3-메톡시-5-비닐피리딘-2-일)-3-(피페리딘-1-일술포닐)벤자미드; 또는
Figure pct00165
이 아니다.
화학식 (I)의 화합물들의 일부 구체예들은 A가 SO2일 때; R4와 R6가 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 링을 형성하지 않고; 그리고 R2 와 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 링을 형성하지 않고, R3은 임의선택적으로 치환된 알킬, 아릴, 또는 알카릴이며 N(R1)(R2)가 임의선택적으로 치환된 피페리딘인 화합물들 또한 배제한다.
구체예 2. 상기 화학식(I)의 화합물, 여기서:
R4 와 R6은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 링을 형성하지 않고; 그리고
R2와 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 링을 형성하지 않고;
이로 인하여, 다음 화학식을 가진 화합물이 제공된다:
Figure pct00166
구체예 3. 구체예 1의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물, 상기 화합물은 다음 구조중 하나를 포함한다:
Figure pct00167
여기서, 적절하게는:
R4 와 R6은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 링을 형성하지 않고; 그리고
R2 와 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 링을 형성하지 않고; 그리고
여기서 z 및 f는 독립적으로 0 또는 1이며, 그리고 y는 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
구체예 4. 구체예 1 내지 3중 임의의 하나의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물, 여기서 A는 SO2이다.
구체예 5. 구체예 1 내지 3중 임의의 하나의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물, 여기서 A는 CO다.
구체예 6. 구체예 1 내지 5중 임의의 하나의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물, 여기서
R3은 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 알킬아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 알킬헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
여기서 존재하는 R4는 수소다.
구체예 7. 구체예 6의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물, 여기서
R3은 임의선택적으로 치환된 페닐, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 벤조이소옥사졸일,임의선택적으로 치환된 벤조옥사졸일, 임의선택적으로 치환된 퓨릴, 임의선택적으로 치환된 이미다졸일, 임의선택적으로 치환된 인도일, 임의선택적으로 치환된 이소옥사졸일, 임의선택적으로 치환된 이소티아졸일, 임의선택적으로 치환된 옥사졸일, 임의선택적으로 치환된 피라졸일, 임의선택적으로 치환된 피리딘-2-온-일, 임의선택적으로 치환된 피리딜, 임의선택적으로 치환된 피롤일, 임의선택적으로 치환된 퀴놀리닐, 임의선택적으로 치환된 티아졸일 임의선택적으로 치환된 티에닐, 그리고 임의선택적으로 치환된 메틸피리딜로 구성된 군에서 선택된다.
구체예 8. 구체예 7의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물, 여기서 R3은
Figure pct00168
Figure pct00169
이며
여기서
RS는 각 경우에서 독립적으로 브로모, 클로로, 플루오르, 시아노, 히드록실, 임의선택적으로 플루오르화된 C1 -6 알킬 (가령, -CH3, -CH2F, -CF2H, -CF3), -O-( C1 -6 알킬)이며, 또는 2개가 함께 융합된 시클릭 또는 헤테로시클릭 모이어티를 형성하고; 그리고
x는 0, 1, 2, 또는 3이며; 그리고
여기서 존재하는 R4는 수소다.
본 명세서에서 표시
Figure pct00170
치환체(들)이 원자가가 허용될 때 임의의 이용가능한 링 구성원 상(질소에서 알킬 치환체 포함)에 존재할 수 있음을 나타내는 것으로 이해된다. 융합된 바이시클릭계의 경우, 상기 동일한 표시는 치환체(들)은 원자가가 허용될 때 두개의 링중 어느 하나의 링의 구성원 상에 존재할 수 있음이 함축된다.
구체예 9. 구체예 1 내지 7의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물, 여기서 R3의 임의선택적 치환은 최소한 하나의 할로 또는 C1-6 알킬을 포함한다.
구체예 10. 구체예 8의 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물, 여기서 R3의 임의선택적 치환은 최소한 하나의 할로를 포함한다.
구체예 11. 구체예 1 내지 9중 임의의 하나의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 여기서 R3은
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
이다.
구체예 12. 구체예 1 내지 10중 임의의 하나의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물, 여기서
R5와 R7은 각 각 경우에서 독립적으로 H 또는 F이며; 그리고
R6과 R8은 각 각 경우에서 독립적으로 수소, 클로로, 플루오르, 또는 C1 -3 알킬, 또는 C1 - 3알콕시다.
구체예 13. 구체예 1 내지 11중 임의의 하나의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 여기서
R3은
Figure pct00174
이며; 그리고
여기서 존재하는 R4는 수소다.
구체예 14. 구체예 1 내지 12중 임의의 하나의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물, 여기서
R5, R7, 그리고 R8은 각각 H이며; 그리고
R6은 수소, 클로로, 플루오르, 또는 메톡시다.
구체예 15. 구체예 1 내지 13중 임의의 하나의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물, 여기서,
R1은 메틸, 메틸 아민 (또는 이의 보호된 유사체), 메톡시, 에틸, 에틸 아민 (또는 이의 보호된 유사체), 에톡시, n-프로필, 프로필 아민 (또는 이의 보호된 유사체), n-프로폭시, 이소프로필, 이소프로필 아민 (또는 이의 보호된 유사체), 이소프로폭시, n-부틸, n-부틸 아민 (또는 이의 보호된 유사체), n-부톡시, sec-부틸, sec-부틸 아민 (또는 이의 보호된 유사체), sec-부톡시, tert-부틸, tert-부틸 아민 (또는 이의 보호된 유사체), tert-부톡시, 비닐, 임의선택적으로 치환된 페닐, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 벤조이소옥사졸일,임의선택적으로 치환된 벤조옥사졸일, 임의선택적으로 치환된 퓨릴, 임의선택적으로 치환된 이미다졸일, 임의선택적으로 치환된 인도일, 임의선택적으로 치환된 이소옥사졸일, 임의선택적으로 치환된 이소티아졸일, 임의선택적으로 치환된 옥사졸일, 임의선택적으로 치환된 피라졸일, 임의선택적으로 치환된 피리딘-2-온-일, 임의선택적으로 치환된 피리딜, 임의선택적으로 치환된 피롤일, 임의선택적으로 치환된 퀴놀리닐, 임의선택적으로 치환된 티아졸일 임의선택적으로 치환된 티에닐, 그리고 임의선택적으로 치환된 메틸피리딜,
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
여기서 존재하는 R2는 H다.
구체예 16. 구체예 1 내지 14중 임의의 하나의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 염, 또는 수화물, 여기서 R1은 이소프로필, t-부틸,
Figure pct00178
Figure pct00179
이며,
그리고 여기서 존재하는 R2는 H다.
구체예 17. 구체예 1 내지 15중 임의의 하나의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물, 단서조항으로 -N(R1)(R2) 모이어티는 히드록실을 함유하지 않는다.
구체예 18. 구체예 1 내지 15중 임의의 하나의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물, 단서조항으로 R1은 시클로펜탄이 아니다.
구체예 19. 구체예 1 내지 15중 임의의 하나의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물, 여기서
Figure pct00180
Figure pct00181
이다.
구체예 20. 다음의 구조를 포함하는 구체예 1의 화합물, 거울상체, 부분체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물
Figure pct00182
여기서 R1은
Figure pct00183
이며,
그리고 R3은
Figure pct00184
이며,
여기서
RS는 각 경우에서 독립적으로 브로모, 클로로, 플루오르, 시아노, 히드록실, 임의선택적으로 플루오르화된 C1 -6 알킬 (가령, -CH3, -CH2F, -CF2H, -CF3), -O-( C1 -6 알킬)이거나, 또는 두 개가 융합된 시클릭 또는 헤테로시클릭 모이어티를 형성하고; 그리고 x는 0, 1, 2, 또는 3이며,
단서조항으로 R1이
Figure pct00185
인 경우, R3은
Figure pct00186
아니다.
구체예 21. 다음의 구조를 포함하는 구체예 20의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물
Figure pct00187
여기서 R1은 이소프로필, tert-부틸,
Figure pct00188
이며,
그리고 R3은
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
이다.
구체예 22. 다음의 구조를 포함하는 구체예 1의 화합물, 거울상체, 부분체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물
Figure pct00192
여기서 R1은 이소프로필, t-부틸,
Figure pct00193
이다.
구체예 23. 구체예 2 또는 구체예 5 내지 18중 임의의 하나의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물, 상기 화합물은 다음 구조를 포함하며:
Figure pct00194
여기서 y은 0, 1, 또는 2이다.
구체예 24. 구체예 22의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물, 여기서
R1은 이소프로필, tert-부틸,
Figure pct00195
이며;
R3은
Figure pct00196
이며;
R4, R5, 그리고 R7은 H이며; 그리고
R6은 H 또는 F이다.
구체예 25. 구체예 2 또는 구체예 5 내지 18중 임의의 하나의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물, 상기 화합물은 다음 구조를 포함하며:
Figure pct00197
여기서 z는 0 또는 1이다.
구체예 26. 구체예 24의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물, 여기서
R1은 이소프로필, tert-부틸,
Figure pct00198
이며;
R3은
Figure pct00199
이며;
R5, 그리고 R7은 H이며; 그리고
R8은 H 또는 F이다.
구체예 27. 구체예 2 그리고 구체예 5 내지 18중 임의의 하나의화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물, 상기 화합물은 다음 구조를 포함하며:
Figure pct00200
여기서 f는 0 또는 1이다.
구체예 28. 구체예 26의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물, 여기서
R1은 이소프로필, tert-부틸,
Figure pct00201
이며;
R2는 H이며;
R3은
Figure pct00202
이며;
R5, 그리고 R7은 H이며; 그리고
R8은 H 또는 F이다.
구체예 29. 구체예 3 또는 구체예 6 내지 19중 임의의 하나의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물, 상기 화합물은 다음 구조를 포함하며:
Figure pct00203
여기서 g는 0 또는 1이다.
구체예 30. 구체예 29의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물, 여기서
R1은 이소프로필, tert-부틸,
Figure pct00204
이며;
R2는 H이며;
R3은
Figure pct00205
이며;
R5, 그리고 R7은 H이며; 그리고
R8은 H 또는 F이다.
구체예 31. 구체예 3 또는 구체예 6 내지 19중 임의의 하나의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물, 상기 화합물은 다음 구조를 포함하며:
Figure pct00206
여기서 h는 0 또는 1이다.
구체예 32. 구체예 31의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물, 여기서
R1은 이소프로필, tert-부틸,
Figure pct00207
이며;
R2는 H이며;
R3은
Figure pct00208
이며;
R5, 그리고 R7은 H이며; 그리고
R8은 H 또는 F이다.
구체예 33. 구체예 1의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물, 상기 화합물은 다음중 임의의 하나의 구조를 포함하며:
Figure pct00209
Figure pct00210
구체예 34. 구체예 1의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 수용되는 염, 상기 화합물은 화학식 (XXII)의 구조를 포함하고:
Figure pct00211
구체예 35. 구체예 1의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 수용되는 염, 상기 화합물은 화학식 (XXIII)의 구조를 포함하고:
Figure pct00212
구체예 36. 구체예 1의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 수용되는 염, 상기 화합물은 화학식 (XXIV)의 구조를 포함하고:
구체예 37. 구체예 1의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 수용되는 염, 상기 화합물은 화학식 (XXV)의 구조를 포함하고:
Figure pct00214
구체예 38. 화학식 (III) 또는 화학식 (VIII)의 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염:
Figure pct00215
이때:
R1은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 벤질로 구성된 군에서 선택되며; R1은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 임의선택적으로 치환된 3-7 원(membered) 시클로헤테로알킬, 임의선택적으로 치환된 C2 -8 알케닐, 임의선택적으로 치환된 C2 -8 알키닐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 알콕시, 임의선택적으로 치환된 아민, 임의선택적으로 치환된 아미딘, 임의선택적으로 치환된 카르복시아민, 임의선택적으로 치환된 카르복시-C1 -6-알콕시드, -SO2-C1 - 6알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클릭, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴을 또한 대안으로 또는 추가적으로 임의선택적으로 포함할 수 있으며;
R2는 수소와 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬로 구성된 군에서 선택되며; R2는 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클릭을 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 또한 포함할 수 있거나; 또는
R1과 R2는 이들에 결합된 원자들과 함께 3 내지 10개 원자를 가진 임의선택적으로 치환된 헤테로사이클(바이시클릭 또는 아다만틸 구조 포함)을 형성하며; 그리고
R5는 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R5는 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며;
R6은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R6은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며;
R7은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R7은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며;
R8은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R8은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며; 또는
R2 와 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 5 내지 6개 원자로 된, 임의선택적으로 치환된 링을 형성하고; 그리고
R9는 각 경우에서 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며; R9는 각 경우에서 독립적으로 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴을 또한 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 포함할 수 있으며;
R10은 임의선택적으로 치환된 아릴 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
n은 0 또는 1이다.
구체예 39. 화학식 (XI)의 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염:
Figure pct00216
이때:
R1은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 벤질로 구성된 군에서 선택되며; R1은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 임의선택적으로 치환된 3-7 원(membered) 시클로헤테로알킬, 임의선택적으로 치환된 C2 -8 알케닐, 임의선택적으로 치환된 C2 -8 알키닐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 알콕시, 임의선택적으로 치환된 아민, 임의선택적으로 치환된 아미딘, 임의선택적으로 치환된 카르복시아민, 임의선택적으로 치환된 카르복시-C1 -6-알콕시드, -SO2-C1 - 6알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클릭, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴을 또한 대안으로 또는 추가적으로 임의선택적으로 포함할 수 있으며;
R3은 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 알킬아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 알킬헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
R4는 수소와 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R5는 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R5는 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며;
R6은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R6은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며; 또는
R4 와 R6은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 2개의 카르보닐이 포함된, 임의선택적으로 치환된 5 내지 6개 원자로 된, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성하고;
R7은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, OR9로 구성된 군에서 선택되며; R7은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며;
R8은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R8은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 포함하며;
R9는 각 경우에서 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; R9는 각 경우에서 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴을 대안으로 또는 추가 임의선택적으로, 독립적으로 또한 포함할 수 있으며; 그리고
R11은 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
구체예 40. 구체예 39의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 여기서 A는 SO2이다.
구체예 41. 구체예 39의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 상기 화합물은 화학식 (XIII)의 구조를 포함하며:
Figure pct00217
여기서 k는 0 또는 1이다.
구체예 42. 구체예 39의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 상기 화합물은 화학식 (XIV)의 구조를 포함하며,
Figure pct00218
여기서 j는 0 또는 1이다.
구체예 43. 구체예 39의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 여기서 A는 카르보닐, CO이다.
구체예 44. 구체예 39의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 상기 화합물은 화학식 (XVI)의 구조를 포함하며,
Figure pct00219
여기서 r은 0 또는 1이다.
구체예 45. 구체예 39의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 상기 화합물은 화학식 (XVII)의 구조를 포함하며,
Figure pct00220
여기서 t는 0 또는 1이다.
구체예 46. 구체예 39의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 상기 화합물은 화학식 XXXXVII의 구조를 포함하며:
Figure pct00221
구체예 47. 구체예 39의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 상기 화합물은 다음의 구조를 포함하며
Figure pct00222
여기서 R1은 이소프로필, t-부틸,
Figure pct00223
Figure pct00224
이며
R3은
Figure pct00225
이며,
RS는 각 경우에서 독립적으로 브로모, 클로로, 플루오르, 시아노, 히드록실, 임의선택적으로 플루오르화된 C1 -6 알킬 (가령, -CH3, -CH2F, -CF2H, -CF3), -O-( C1 -6 알킬)이거나, 또는 두 개가 함께 융합된 시클릭 또는 헤테로시클릭 모이어티를 형성하고; 그리고 x는 0, 1, 2, 또는 3이다.
구체예 48. 구체예 47의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 여기서 R1은
Figure pct00226
이며
그리고 R3은
Figure pct00227
Figure pct00228
이다.
구체예 49. 화학식 (XVIII)의 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염:
Figure pct00229
이때:
A는 SO2 및 CO로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 벤질로 구성된 군에서 선택되며; R1은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 임의선택적으로 치환된 3-7 원(membered) 시클로헤테로알킬, 임의선택적으로 치환된 C2 -8 알케닐, 임의선택적으로 치환된 C2 -8 알키닐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 알콕시, 임의선택적으로 치환된 아민, 임의선택적으로 치환된 아미딘, 임의선택적으로 치환된 카르복시아민, 임의선택적으로 치환된 카르복시-C1 -6-알콕시드, -SO2-C1 - 6알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클릭, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴을 또한 대안으로 또는 추가적으로 임의선택적으로 포함할 수 있으며;
R5는 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R5는 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며;
R6은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R6은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며;
R7은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R7은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며;
R8은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R8은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며; 또는
R9는 각 경우에서 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; R9는 각 경우에서 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴을 대안으로 또는 추가 임의선택적으로, 독립적으로 또한 포함할 수 있으며; 그리고
R12는 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
R13은 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 알킬아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 알킬헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된다.
구체예 50. 구체예 49의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 여기서 A는 SO2이다.
구체예 51. 구체예 49의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염 여기서 A는 카르보닐, CO이다.
구체예 52. 화학식 (XXI)의 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염:
Figure pct00230
이때:
R1은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 벤질로 구성된 군에서 선택되며; R1은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 임의선택적으로 치환된 3-7 원(membered) 시클로헤테로알킬, 임의선택적으로 치환된 C2 -8 알케닐, 임의선택적으로 치환된 C2 -8 알키닐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 알콕시, 임의선택적으로 치환된 아민, 임의선택적으로 치환된 아미딘, 임의선택적으로 치환된 카르복시아민, 임의선택적으로 치환된 카르복시-C1 -6-알콕시드, -SO2-C1 - 6알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클릭, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴을 또한 대안으로 또는 추가적으로 임의선택적으로 포함할 수 있으며;
R2는 수소와 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬로 구성된 군에서 선택되며; R2는 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클릭을 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 또한 포함할 수 있거나; 또는
R1과 R2는 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된, 3 내지 10개 원자를 가진 헤테로사이클 (바이시클릭 또는 아다만틸 구조를 포함)을 형성하며;
R5는 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R5는 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며;
R6은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R6은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며;
R7은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R7은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2을 또한 포함할 수 있으며;
R8은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, 그리고 OR9로 구성된 군에서 선택되며; R8은 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 시아노 또는 N(R9)2를 또한 포함할 수 있으며; 또는
R2와 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 5 내지 6개 원자로 된, 임의선택적으로 치환된 링을 형성하고;
R9는 각 경우에서 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; R9는 대안으로 또는 추가 임의선택적으로 각 경우에서 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴을 독립적으로 포함할 수 있으며;
R12는 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
R13은 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 알킬아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 알킬헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된다.
구체예 53. 구체예 52의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 상기 화합물은 화학식 XXXXVIII의 구조를 포함하며:
Figure pct00231
구체예 54. 구체예 53의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 상기 화합물은 다음의 구조를 포함하며
Figure pct00232
여기서 R1은 이소프로필, t-부틸,
Figure pct00233
Figure pct00234
이며
R13은
Figure pct00235
이며
RS는 각 경우에서 독립적으로 브로모, 클로로, 플루오르, 시아노, 히드록실, 임의선택적으로 플루오르화된 C1 -6 알킬 (가령, -CH3, -CH2F, -CF2H, -CF3), -O-( C1 -6 알킬)이거나, 또는 두 개가 함께 융합된 시클릭 또는 헤테로시클릭 모이어티를 형성하고; 그리고 x는 0, 1, 2, 또는 3이다.
구체예 55. 구체예 54의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 여기서 R1은
Figure pct00236
이며,
그리고 R13은
Figure pct00237
Figure pct00238
구체예 56. 구체예 1 내지 55중 임의의 하나의 화합물, 또는 본 명세서에서 언급된 임의의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
구체예 57. 프레게놈 RNA 포집화와 관련된 질환을 치료하는 방법, 전술한 방법은 구체예 1 내지 55중 임의의 하나의 최소한 하나의 화합물 또는 구체예 56의 조성물의 유효량을 이러한 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
구체예 58. 구체예 57의 방법, 여기서 프레게놈 RNA 포집화와 관련된 질환은 B형 간염 바이러스 감염이다.
구체예 59. B형 바이러스 감염을 치료하는 방법, 전술한 방법은 구체예 1 내지 55중 임의의 하나의 최소한 하나의 화합물 또는 본 명세서에서 언급된 임의의 개별 화합물 또는 구체예 56의 조성물의 유효량을 이러한 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
구체예 60. 구체예 59의 방법, 여기서 상기 치료는 경화증과 간세포 암종이 포함된 간 질환과 관련된 상태를 관리 또는 개선시킨다.
구체예 61. 바이러스 복제, 형태형성, 또는 복제 및 형태형성을 모두 억제하는 방법, 이 방법은 구체예 1 내지 55중 임의의 하나의 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염 또는 구체예 56의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
구체예 62. 구체예 57 내지 61중 임의의 하나의 방법, 여기서 상기 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 염은 하나 또는 그 이상의 추가적인 치료요법적 물질들과 복합 투여된다.
구체예 63. 구체예 62의 방법, 여기서 상기 추가적인 치료요법적 물질은 HBV 중합효소 저해제, 인터페론, 바이러스 진입 저해제, 바이러스 성숙 저해제, 문헌-설명된 캡시드 어셈블리 조절제, 5 역전사효소 저해제, TLR-항진제, 또는 명백한 또는 미지의 기전을 가진 물질들, 또는 이의 조합을 포함한다.
구체예 64. 구체예 62의 방법, 여기서 상기 추가적인 치료요법적 물질은 면역 조절제 또는 면역 자극제 요법을 포함하며, 여기에는 인터페론 분류, 이를 테면 인터페론 알파 2a 또는 2b 또는 변형된 인터페론, 이를 테면 페길화된 인터페론, 알파 2a, 알파 2b, 람다; 또는 TLR 조절제, 이를 테면 TLR-7 항진제 또는 TLR-9 항진제, 또는 바이러스 진입 또는 성숙을 차단시키는 항바이러스 물질들 또는 HBV 중합효소 이를 테면 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 또는 비-뉴클레오시(티)드 중합효소 저해제들을 표적으로 하는 항바이러스 물질들, 그리고 HB V 복제 또는 지속에 요구되는 기타 필수 바이러스 단백질(들) 또는 숙주 단백질들의 기능을 파괴시키는 물질들이 포함된 명백한 또는 미지의 기전을 가진 물질을을 포함하는 생물학적 물질들이 포함된다.
구체예 65. 구체예 62의 방법, 여기서 상기 역전사효소 저해제는 지도부딘(zidovudine), 디다노신, 잘씨타빈, ddA, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르, 엠트리씨타빈, 엔테카비르, 아프리씨타빈, 아테비라핀, 리바비린, 아씨클로비르, 팜씨클로비르, val아씨클로비르, 간씨클로비르, 발간씨클로비르, 테노포비르, 아데포비르, PMPA, 씨토포비르, 에파비렌즈, 네비라핀, 데라비르딘, 또는 에트라비린중 최소한 하나를 포함한다.
구체예 66. 구체예 62의 방법, 여기서 상기 TLR- 항진제는 SM360320 (9-벤질-8-히드록시-2-(2-메톡시에톡시) 아데닌) 또는 AZD 8848 (메틸[3-({[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필][3-(4-몰포리닐)프로필]아미노}메틸)페닐]아세테이트)를 포함한다.
구체예 67. 구체예 60 내지 66중 임의의 하나의 방법, 여기서 상기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염, 그리고 상기 추가적인 치료요법적 물질은 공동-제형화되고, 공동-투여되고, 또는 공동-제형화되고, 그리고 공동-투여된다.
구체예 68. 구체예 60 내지 64중 임의의 하나의 방법, 여기서 상기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염, 그리고 상기 추가적인 치료요법적 물질은 별도로 제형화되고, 별도로 투여되고, 또는 별도로 제형화되고 그리고 별도로 투여된다.
구체예 69. 구체예 57 내지 68중 임의의 하나의 방법, 여기서 본 발명의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 염이 투여됨으로써, 치료를 요하는 개체에서 HBV 감염을 예방학적으로 치료하는 유사한 결과를 얻는데 요구되는 최소한 하나의 추가 치료요법적 물질 만을 투여하는 것과 비교하였을 때, 상기 추가 치료요법적 물질을 더 낮은 투여 분량 또는 빈도로 투여하도록 허용한다
구체예 70. 구체예 57 내지 69중 임의의 하나의 방법, 여기서 상기 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 염을 투여하기 전, 상기 개체는 HBV 중합효소 저해제, 인터페론, 바이러스 진입 저해제, 바이러스 성숙 저해제, 명백한 캡시드 어셈블리 조절제, 명백한 또는 미지 기전의 항바이러스 화합물, 또는 이의 조합에 난치성으로 알려져 있다.
구체예 71. 구체예 57 내지 70중 임의의 하나의 방법, 여기서 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 염의 투여로 인하여 HBV 중합효소 저해제, 인터페론, 바이러스 진입 저해제, 바이러스 성숙 저해제, 명백한 캡시드 어셈블리 조절제, 명백한 또는 미지 기전의 항바이러스 화합물, 또는 이의 조합을 투여하는 것과 비교하였을 때, 개체에서 바이러스 로드를 상당 수준으로 감소시킨다.
실시예들
다음 실시예들은 본 명세서내에서 설명된 개념의 일부를 설명하기 위하여 제공된다. 각 실시예는 조성물, 제법 및 용법의 특정 개별 구체예를 제공하는 것으로 간주되지만, 이들 실시예중 어느 것도 본 명세서에서 설명된 좀더 일반적인 구체예를 한정시키는 것으로 간주되어서는 안된다.
다음 실시예들에 있어서, 수치(가령, 양, 온도 등)에 있어서 정확성을 보장하기 위한 노력이 있었지만, 일부 실험적 오류 및 편차들이 있늘 수 있다. 다른 언급이 없는 한, 온도는 C°(degree) 또는 실온이며, 압력은 대기압 또는 그 주변값이다.
하기 실시예들은 명세서의 대표적인 화합물들을 준비하는 비-제한적인 방법을 제공한다. 당업자는 추가적인 본 발명의 화합물들을 제조하기 위하여 당업자들에게 공지된 적절한 시약들, 출발 물질들 그리고 정제 방법을 어떻게 대체하는지 인지할 것이다.
1H NMR 스펙트럼은 300 MHz INOVA VARIAN 분광계에서 기록되었다. 화학 변위값은 ppm으로 제공되며, TMS (테트라메틸실란)에 대한 내부 표준으로 삼는다. 피크 패턴은 다음과 같이 나타낸다: b, 폭(broad), s, 일중항(singlet); d, 이중항(doublet); t, 삼중항(triplet); q, 사중항(quadruplet); m, 다중항(multiplet); dd, 이중항의 이중항(doublet of doublets); 그리고 dt, 삼중항의 이중항(doublet of triplets). 결합 상수(coupling constants (J))는 헤르츠 (Hz)로 나타낸다. 질량 스펙트럼은 1200 Aligent LC-MS 분광계 (ES-API, Positive)에서 얻었다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 100-200 메쉬에서 실행되었고, 용리액은 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물, 또는 메탄올과 디클로롤메탄의 혼합물이다. 분석용 HPLC는 Agilent, ZORBAX SB-C18 컬럼 및 UV 탐지(210 nm)가 구비된 Agilent 1100 HPLC 장비에서 실행되었다.
실시예 1: 전반적인 과정 A
Figure pct00239
( R )- N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-( N -(3- 메틸부탄 -2-일) 술파모일 ) 벤자미드: THF (3 mL) 안에 5-클로로술포닐-2-플루오르벤조산 (150 mg, 0.62 mmol)의 0℃ 용액에 NEt3 (125 mg, 1.24 mmol) 및 (R)-(-)-2-아미노-3-메틸부탄 (54 mg, 0.62 mmol)이 추가되었다. 상기 반응은 20℃로 데워졌고, 그리고 20분간 교반되었다. 상기 혼합물은 농축되었고, 잔유물은 EtOAc (20 mL)와 1 N HCl (5 mL) 사이에서 분할되었다. 유기층은 2 N HCl (5 mL), 물 (5 mL), 그리고 염수 (1 mL)로 세척되었고, 건조되었고 (Na2SO4), 그리고 농축되었다. 상기 물질은 추가 정제없이 이용되었다.
앞 단계의 재료에 염화 티오닐 (2 mL)이 추가되었고, 그리고 이 혼합물은 2시간 동안 재환류하에서 가열되었다. 상기 혼합물은 농축되었고, 그리고 잔유물은 THF (1 mL)로 처리되었다. 이 용액은 THF (3 mL) 안에 NEt3 (144 mg, 1.43 mmol) 및 3,4-디플루오르아닐린 (60 mg, 0.48 mmol)의 0 ℃ 용액에 추가되었다. 상기 반응은 20℃로 데워졌고, 그리고 16시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 농축되었고, 잔유물은 EtOAc (20 mL)와 1 N HCl (5 mL) 사이에서 분할되었다. 유기층은 2 N HCl (10 mL), 물 (10 mL), 묽은 NaHCO3 (10 mL), 그리고 염수 (1 mL)로 세척되었고, 건조되었고 (Na2SO4), 그리고 농축되었다. 상기 미정제 재료는 실리카 컬럼 (20 -50% EtOAc/ 헥산)에 의해 정제되어, 회백색 고체로 된 상기 원하는 산물 (44 mg, 3단계에 걸쳐 18%)이 제공되었다. MS: M+H+ 401. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 8.23-8.20 (m, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.47-7.35 (m, 2H), 7.26 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 3.15-3.12 (m, 1H), 1.65-1.59 (m, 1H), 0.90-0.82 (m, 6H).
Figure pct00240
( S )- N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-( N -(1- 페닐에틸 ) 술파모일 ) 벤자미드: 전반적인 과정 A는 회백색 고체로 된 상기 원하는 산물(106 mg, 3단계에 걸쳐 39%)을 제공하기 위하여 (S)-(+)-1-메틸-벤질아민 (75 mg, 0.62 mmol)을 이용하여 이어졌다. MS: M+H+ 435. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.41 (dd, J = 2.6, 7.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.78-7.71 m, 2H), 7.20-7.05 (m, 9H), 5.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.56 (dq, J = 6.7, 7.0 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Figure pct00241
( R )- N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-( N -(1- 메톡시프로판 -2-일) 술파모일 ) 벤자미드: 전반적인 과정 A는 회백색 고체로 된 원하는 산물 (60 mg, 3단계에 걸쳐 24%)을 제공하기 위하여 (R)-(-)-1-메톡시-2-아미노프로판.HCl (78 mg, 0.62 mmol)를 이용하여 이어졌다. MS: M+H+ 403. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.63 (dd, J = 2.4, 7.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.36-7.7.11 (m, 3H), 5.08 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 5H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 1H).
Figure pct00242
( R )- N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-( N -(1- 페닐에틸 ) 술파모일 ) 벤자미드: 전반적인 과정 A는 회백색 고체로 된 원하는 산물 (136 mg, 3단계에 걸쳐 51%)을 제공하기 위하여 (R)-(-)-1-메틸-벤질아민 (75 mg, 0.62 mmol)을 이용하여 이어졌다. MS: M+H+ 436. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.41 (dd, J = 2.6, 7.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.9 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.26-7.03 (m, 8 H), 5.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.58 (dq, J = 6.7, 7.0 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 1H).
Figure pct00243
( S )- N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-( N -(1- 메톡시프로판 -2-일) 술파모일 ) 벤자미드. 전반적인 과정 A는 회백색 고체로 된 원하는 산물 (60 mg, 3단계에 걸쳐 26%)을 제공하기 위하여 (S)-(-)-1-메톡시-2-아미노프로판 (55 mg, 0.62 mmol)을 이용하여 이어졌다. MS: M+H+ 403. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 8.22 (dd, J = 2.6, 6.5 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.47-7.20 (m, 3H), 3.49-3.73 (m, 1H), 3.32-3.15 (m, 5H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 2: 전반적인 과정 B
Figure pct00244
3-(3,4- 디플루오르페닐카르바모일 )-4- 플루오르벤젠 -1- 술포닐 클로라이드: 5-클로로술포닐-2-플루오르벤조산 (1.00 g, 4.19 mmol), 염화 티오닐 (3.5 mL), 그리고 1,2-디클로로에탄 (3.5 mL)의 혼합물은 1시간 동안 재환류에서 가열되었다. 반응물은 농축되었고, 그 다음 잔유물은 톨루엔 (5 mL)으로 처리되었고, 그 다음 상기 혼합물은 농축되었다. 상기 미정제 재료는 추가 정제없이 이용되었다.
톨루엔 (10 mL) 안에 3,4-디플루오르아닐린 (0.55 g, 4.24. mmol) 용액에 앞선 단계의 물질이 추가되었다. 상기 반응물은 16시간동안 교반되었고, 그 다음 여과되었다. 상기 농축된 여과액은 실리카 컬럼 (0 - 100% EtOAc/ 헥산)에 의해 정제되어 백색 고체로 된 원하는 산물 (0.38 g, 27%)이 제공되었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ10.72 (s, 1H), 7.90-7.7.72 (m, 2H), 7.46-7.26 (m, 4H).
Figure pct00245
3-(3,4- 디플루오르페닐 - 카르바모일 )-4-클로로벤젠-1- 술포닐 클로라이드: 전반적인 과정 B는 회백색 고체로 된 원하는 산물 (0.29 g, 2 단계에 걸쳐 40%)을 제공하기 위하여, 5-클로로술포닐-2-클로로벤조산 (0.50 g, 2.06 mmol)을 이용하여 이어졌다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (s, 1H), 7.89-7.80 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.46 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H).
Figure pct00246
3-(3,4- 디플루오르페닐 - 카르바모일 )- 메톡시벤젠 -1- 술포닐 클로라이드. 전반적인 과정 B는 회백색 고체로 된 원하는 산물 (0.33 g, 2 단계에 걸쳐 45%)을 제공하기 위하여, 5-클로로술포닐-2-메톡시벤조산 (0.50 g, 2.00 mmol)을 이용하여 이어졌다. MS: M+H+ 362. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 7.94-7.78 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 7.50-7.34 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).
Figure pct00247
3-((2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일) 카르바모일 )-4- 플루오르벤젠 -1- 술포닐 클로라이드: 전반적인 과정 B와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물 (0.95 g, 61 %)이 수득되었다. MS (ES) m/z: 372.1 (M+ H+), 계산치 372.00.
실시예 3: 전반적인 과정 C
Figure pct00248
N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-( N - tert - 펜틸술파모일 ) 벤자미드: CH2Cl2 (1 mL) 안에 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (30 mg, 0.086 mmol)의 0 ℃ 용액에 NEt3 (17 mg, 0.17 mmol) 및 tert-아밀아민 (8 mg, 0.086 mmol)이 추가되었다. 상기 반응은 20℃로 데워졌고, 그리고 1.5시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 농축되었고, 잔유물은 EtOAc (20 mL)와 1 N HCl (5 mL) 사이에서 분할되었다. 유기층은 2 N HCl (5 mL), 물 (5 mL), 그리고 염수 (1 mL)로 세척되었고, 건조되었고 (Na2SO4), 그리고 농축되었다. 상기 미정제 재료는 실리카 컬럼 (10 -50% EtOAc/ 헥산)에 의해 정제되어 투명한 검(gum)으로 된 원하는 산물 (26 mg, 76%)이 제공되었다. MS: M+H+ 403. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 8.55 (dd, J = 2.4, 6.5 Hz, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.46-7.21 (m, 3H), 1.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.14 (s, 6H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Figure pct00249
( S )- N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-( N -(1-히드록시프로판-2-일) 술파모일 )벤자미드: 전반적인 과정 C는 백색 고체로 된 원하는 원하는 산물 (20 mg, 72%)을 제공하기 위하여, 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (25 mg, 0.072 mmol), NEt3 (14 mg, 0.14 mmol), 그리고 (S)-2-아미노-1-프로판올 (6 mg, 0.072 mmol)을 이용하여 이어졌다. MS: M+H+ 389. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 8.22 (dd, J = 2.4, 6.2 Hz, 1H), 8.09-8.04 (m, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.48-7.21 (m, 3H), 3.44-3.31 (m, 3H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
Figure pct00250
( R )- N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-( N -(1-히드록시프로판-2-일) 술파모일 ) 벤자미드: 전반적인 과정 C는 투명한 검(gum)으로 된 원하는 산물 (26 mg, 93%)을 제공하기 위하여, 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (25 mg, 0.072 mmol), NEt3 (14 mg, 0.14 mmol), 그리고 (R)-2-아미노-1-프로판올 (6 mg, 0.072 mmol)을 이용하여 이어졌다. MS: M+H+ 389. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 8.22 (dd, J = 2.4, 6.2 Hz, 1H), 8.09-8.04 (m, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.49-7.21 (m, 3H), 3.44-3.29 (m, 3H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
Figure pct00251
(R)-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-(N-(1,1,1- 트리플루오르프로판 -2-일) 술파모일 ) 벤자미드: 전반적인 과정 C와 유사한 과정에서, 최종 화합물 (13.4% 수율)이 수득되었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.68 (dd, J = 7.0, 2.6 Hz, 1H), 8.40 (bd, J = 14.1 Hz, 1H), 8.05 (ddd, J = 8.8, 4.7, 2.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 11.4, 8.8 Hz, 1H), 7.26-7.10 (m, 2H), 5.24 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.12-3.98 (m, 1H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H); C16H12F6N2O3S의 계산치, 426.05; 실험치 MS (ESI) (m/z) 427.2 (M + 1)+.
Figure pct00252
(S)-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-(N-(1,1,1- 트리플루오르프로판 -2-일) 술파모일 ) 벤자미드: 전반적인 과정 C와 유사한 과정에서, 최종 화합물 (21% 수율)이 수득되었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.68 (dd, J = 7.0, 2.6 Hz, 1H), 8.40 (bd, J = 14.1 Hz, 1H), 8.05 (ddd, J = 8.8, 4.7, 2.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 11.4, 8.8 Hz, 1H), 7.26-7.10 (m, 2H), 5.24 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.12-3.98 (m, 1H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H); C16H12F6N2O3S의 계산치, 426.05; 실험치 MS (ESI) (m/z) 427.1 (M + 1)+.
Figure pct00253
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-(N-(1-(2- 플루오르페닐 )에틸) 술파모일 ) 벤자미드: 전반적인 과정 C와 유사한 과정에서, 최종 화합물 (78% 수율)이 수득되었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.40 (dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 1H), 8.22 (bd, J = 14.1 Hz, 1H), 7.84-7.72 (m, 2H), 7.24-7.06 (m, 5H), 6.99-6.92 (m, 1H), 6.86-6.76 (m, 1H), 5.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.73 (dt, J = 15.5, 7.0 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H); C21H16F4N2O3S의 계산치, 452.08; 실험치 MS (ESI) (m/z) 453.2 (M + 1)+.
Figure pct00254
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-(N-(1-(3- 플루오르페닐 )에틸) 술파모일 ) 벤자미드: 전반적인 과정 C와 유사한 과정에서, 최종 화합물 (84% 수율)이 수득되었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.46 (dd, J = 7.0, 2.6 Hz, 1H), 8.28 (bd, J = 14.1 Hz, 1H), 7.82-7.70 (m, 2H), 7.24-7.10 (m, 4H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.83 (ddt, J = 8.5, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 6.75 (td, J = 9.7, 2.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.64-4.52 (m, 1H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H); C21H16F4N2O3S의 계산치, 452.08; 실험치 MS (ESI) (m/z) 453.2 (M + 1)+.
Figure pct00255
(R)- 메틸 -2-(3-((3,4- 디플루오르페닐 ) 카르바모일 )-4- 플루오르페닐술폰아미도 ) 프로판오에이트: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.56 (dd, J = 7.0, 2.6 Hz, 1H), 8.42 (bd, J = 12.3 Hz, 1H), 8.01 (ddd, J = 8.7, 4.5, 2.6 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 12.4, 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 11.1, 8.8 Hz, 1H), 7.26-7.10 (m, 2H), 5.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.16-4.02 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 1.42 (d, J = 7.3 Hz, 3H); C17H15F3N2O5S의 계산치, 416.07; 실험치 MS (ESI) (m/z) 417.2 (M + 1)+.
Figure pct00256
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-(N-(1- 메틸시클로프로필 ) 술파모일 ) 벤자미드: 전반적인 과정 C와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물(60 mg, 78 %)이 수득되었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.21-8.18 (dd, J = 6.4, 2.3 Hz, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.49-7.37 (m, 2H), 7.31-7.22 (m,1H), 1.17 (s, 3H), 0.74-0.70 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 0.48-0.46 (m, 2H) ; MS (ES) m/z: 385.2 (M+ H+), 계산치 385.08.
Figure pct00257
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-(N-(1- 메틸시클로부틸 ) 술파모일 ) 벤자미드: 전반적인 과정 C와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물(123 mg, 88.5 %)이 수득되었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.22-8.19 (dd, J = 6.3, 2.3 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.48-7.36 (m, 2H), 7.31-7.22 (m,1H), 2.27-2.19 (m, 2H), 1.84-1.67 (m, 4H), 1.36 (s, 3H); MS (ES) m/z: 399.2 (M+ H+), 계산치 399.09.
Figure pct00258
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-(N-(피리딘-4-일) 술파모일 ) 벤자미드: 전반적인 과정 C와 유사한 과정에서, 베이지색의 TFA 고체 염으로 된 최종 화합물(20 mg, 28 %)이 수득되었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.38 (bs, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 8.18-8.13 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.27-7.14 (m, 3H); MS (ES) m/z: 408.2 (M+ H+), 계산치 408.06.
Figure pct00259
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-(N-( 옥사졸 -2-일) 술파모일 ) 벤자미드: 전반적인 과정 C와 유사한 과정에서, 베이지 색의 TFA 고체 염으로 된 최종 화합물(7 mg, 12 %)이 수득되었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.26-8.23 (m, 1H), 8.13-8.07 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.41-7.17 (m, 3H); MS (ES) m/z: 398.2 (M+ H+), 계산치 398.03.
Figure pct00260
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-5-(N-(1-에틸-1 H - 피라졸 -5-일) 술파모일 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 C와 유사한 과정에서, 베이지 색의 고체로 된 최종 화합물(13.5 mg, 23 %)이 수득되었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.15-8.13 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.47-7.24 (m, 5H), 3.20-3.17 (m, 2H), 1.34-1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 425.2 (M+ H+), 계산치 425.08.
Figure pct00261
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-(N-(티아졸-2-일) 술파모일 ) 벤자미드: 전반적인 과정 C와 유사한 과정에서, 베이지 색의 고체로 된 최종 화합물(7 mg, 12 %)이 수득되었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.15-8.12 (m, 1H), 8.10-7.93 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.34-7.23 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.03 (bs, 1H), 6.64 (bs, 1H); MS (ES) m/z: 414.1 (M+ H+), 계산치 414.01.
Figure pct00262
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-(N-(6- 플루오르피리딘 -3-일) 술파모일 )벤자미드: 전반적인 과정 C와 유사한 과정에서, 베이지 색의 고체로 된 최종 화합물(8.3 mg, 14 %)이 수득되었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.15-8.12 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.82-7.70 (m, 3H), 7.42-7.23 (m, 3H), 6.97-6.94 (m, 1H); MS (ES) m/z: 426.2 (M+ H+), 계산치 426.05.
Figure pct00263
tert -부틸 (4-(3-((3,4- 디플루오르페닐 ) 카르바모일 )-4- 플루오르페닐술폰아미도 ) 시클로헥실 ) 카르바메이트: 전반적인 과정 C와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물(128 mg, 85 %)이 수득되었다. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 10.82 (s, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 6.73 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.00 (bs, 1H), 1.55-1.39 (m, 8H), 1.35 (s, 9H); MS (ES) m/z: 528.3 (M+ H+), 계산치 528.17.
tert -부틸 (1-((3-((3,4- 디플루오르페닐 ) 카르바모일 )-4- 플루오르페닐 ) 술포닐 )피페리딘-4-일) 카르바메이트: 전반적인 과정 C와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물(120 mg, 82 %)이 수득되었다. 1H NMR (300 MHz, d4- MeOH): 8.11-8.00 (m, 1H), 8.09-7.95 (m, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.54-7.40 (m, 1H), 7.40-7.31 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 2H), 2.57-2.50 (m. 2H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.57-1.49 (m, 3H), 1.41 (m, 9H); MS (ES) m/z: 536.3 (M+ Na+), 계산치 536.15.
Figure pct00265
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-((4- 히드록시피페리딘 -1-일) 술포닐 ) 벤자미드: 전반적인 과정 C와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물(31 mg, 41 %)이 수득되었다. 1H NMR (300 MHz, d4- MeOH): 8.12-8.09 (m, 1H), 8.01-7.95 (m, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 2H); MS (ES) m/z: 415.2 (M+ H+), 계산치 415.09.
실시예 4: 전반적인 과정 D
Figure pct00266
N -(3,4- 디플루오르페닐 )-5-( N -(1- 에틸시클로프로필 ) 술파모일 )-2- 플루오르벤자미드: THF (1 mL) 안에 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (30 mg, 0.086 mmol)의 0 ℃ 용액에 NEt3 (17 mg, 0.17 mmol), 그리고 1-에틸시클로프로일아민.HCl (9 mg, 0.072 mmol)이 추가되었다. 상기 반응은 20℃로 데워졌고, 그리고 1.5시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 농축되었고, 그리고 잔유물은 EtOAc (20 mL)과 1 N HCl (5 mL) 사이에서 분할되었다. 유기층은 2 N HCl (5 mL), 물 (5 mL), 그리고 염수 (1 mL)로 세척되었고, 건조되었고 (Na2SO4), 그리고 농축되었다. 상기 미정제 재료는 실리카 컬럼 (10 -50% EtOAc/ 헥산)에 의해 정제되어 투명한 검(gum)으로 된 원하는 산물 (13 mg, 45%)이 제공되었다. MS: M+H+ 399. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 10.47 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 2.4, 6.5 Hz, 1H), 8.06-8.00 (m, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.48-7.12 (m, 4H), 1.42 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.64 (dd, J = 1.8, 5.3 Hz, 2H), 0.46 64 (dd, J = 2.1, 5.0 Hz, 2H).
Figure pct00267
( R )-5-( N -(1- 시클로프로필에틸 ) 술파모일 )- N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 D는 백색 고체로 된 원하는 원하는 산물 (16 mg, 56%)을 제공하기 위하여, 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (25 mg, 0.072 mmol), NEt3 (14 mg, 0.14 mmol), 그리고 (R)-1-시클로프로필에틸아민 (9 mg, 0.11 mmol)을 이용하여 이어졌다. MS: M+H+ 399. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.64 (dd, J = 2.6, 7.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.08-8.03, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.36-7.11 (m, 3H), 5.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.75 (dt, J = 1.8, 6.5, 1H), 1.17 (d, J = 26.5 Hz, 3H), 0.82-0.74 (m, 1H), 0.50-0.43 (m, 1H), 0.38-0.32 (m, 1H), 0.18-0.04 (m, 2H).
Figure pct00268
N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-( N -(1- 이소프로필시클로프로필 ) 술파모일 ) 벤자미드: 전반적인 과정 D는 백색 고체로 된 원하는 원하는 산물 (22 mg, 74%)을 제공하기 위하여, 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (25 mg, 0.072 mmol), NEt3 (28 mg, 0.28 mmol), 그리고 이소프로필시클로프로필아민.HCl (15 mg, 0.11 mmol)을 이용하여 이어졌다. MS: M+H+ 413. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.56 (dd, J = 2.4, 6.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.34-7.11 (m, 3H), 5.57 (s, 1H), 1.54 (qint, J = 6.7 Hz, 1H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.69-0.58 (m, 4H).
Figure pct00269
( R )- N -(3,4- 디플루오르페닐 )-5-( N -(3,3-디메틸부탄-2-일) 술파모일 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 D는 백색 고체로 된 원하는 원하는 산물 (12 mg, 40%)을 제공하기 위하여, 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (25 mg, 0.072 mmol), NEt3 (14 mg, 0.14 mmol), 그리고 (R)-(-)-3,3-디메틸-2-아미노프로판 (11 mg, 0.11 mmol)을 이용하여 이어졌다. MS: M+H+ 415. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 8.21 (dd, J = 2.4, 6.5 Hz, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.49-7.21 (m, 3H), 3.07 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Figure pct00270
( R )-5-( N -(1- 시클로헥실에틸 ) 술파모일 )- N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 D는 백색 고체로 된 원하는 원하는 산물 (15 mg, 47%)을 제공하기 위하여, 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (25 mg, 0.072 mmol), NEt3 (14 mg, 0.14 mmol), 그리고 (R)-(-)-시클로헥실에틸아민 (14 mg, 0.11 mmol)을 이용하여 이어졌다. MS: M+H+ 441. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.63 (dd, J = 2.4, 7.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.36-7.11 (m, 3H), 4.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.25-3.18 (m, 1H), 1.72-1.53 (m, 4H), 1.31-1.01 (m, 5H), 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.96-0.80 (m, 1H).
Figure pct00271
( R )-2- 클로로 - N -(3,4- 디플루오르페닐 )-5-( N -(3- 메틸부탄 -2-일) 술파모일 ) 벤자미드: 전반적인 과정 D는 회백색 고체로 된 원하는 원하는 산물(23 mg, 81%)을 제공하기 위하여, 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-4-클로로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (25 mg, 0.068 mmol), NEt3 (13 mg, 0.14 mmol), 그리고 (R)-(-)-2-아미노-3-메틸부탄 (9 mg, 0.10 mmol)을 이용하여 이어졌다. MS: M+H+ 417. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81-7.68 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 4.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.23-3.16 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
Figure pct00272
( R )-5-( N -(1- 시클로부틸에틸 ) 술파모일 )- N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 D는 백색 고체로 된 원하는 원하는 산물 (19 mg, 64%)을 제공하기 위하여, 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (25 mg, 0.072 mmol), NEt3 (28 mg, 0.28 mmol), 그리고 (R)-(-)-시클로부틸에틸아민.HCl (15 mg, 0.11 mmol)을 이용하여 이어졌다. MS: M+H+ 417. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.64 (dd, J = 2.4, 7.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.37-7.11 (m, 3H), 4.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.19 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 1.94-1.60 (m, 5H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 0.88-0.83 (m, 1H).
Figure pct00273
( R )- N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2- 메톡시 -5-( N -(3- 메틸부탄 -2-일) 술파모일 ) 벤자미드: 전반적인 과정 D는 백색 고체로 된 원하는 원하는 산물 (12 mg, 42%)을 제공하기 위하여 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드 (25 mg, 0.069 mmol), NEt3 (13 mg, 0.13 mmol), 그리고 (R)-(-)-2-아미노-3-메틸부탄 (9 mg, 0.10 mmol)을 이용하여 이어졌다. MS: M+H+ 413. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 9.60 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.22-7.08 (m, 3H), 4.61(d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 0.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H).
Figure pct00274
( R )-5-( N -(1- 시클로펜틸에틸 ) 술파모일 )- N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 D는 백색 고체로 된 원하는 원하는 산물 (24 mg, 78%)을 제공하기 위하여, 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (25 mg, 0.072 mmol), NEt3 (28 mg, 0.28 mmol), 그리고 (R)-(-)-시클로펜틸에틸아민.HCl (17 mg, 0.11 mmol)을 이용하여 이어졌다. MS: M+H+ 427. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.62 (dd, J = 2.4, 7.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.35-7.11 (m, 3H), 4.84(d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.26-3.19 (m, 1H), 1.84-1.43 (m, 5H), 1.39-1.06 (m, 3H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 0.88-0.83 (m, 1H).
( R )- N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2,4- 디플루오르 -5-( N -(3- 메틸부탄 -2-일) 술파모일 ) 벤자미드: 전반적인 과정 D는 백색 고체로 된 원하는 원하는 산물 (10 mg, 35%)을 제공하기 위하여, 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-2,4-디플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (25 mg, 0.068 mmol), NEt3 (13 mg, 0.13 mmol), 그리고 (R)-(-)-2-아미노-3-메틸부탄 (9 mg, 0.10 mmol)을 이용하여 이어졌다. MS: M+H+ 419. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.68 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.25-7.07 (m, 3H), 7.70 (m, 1H), 3.33-3.26 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 0.86 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1H).
Figure pct00276
( R )- N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2- 메틸 -5-( N -(3- 메틸부탄 -2-일) 술파모일 ) 벤자미 드: 전반적인 과정 D는 백색 고체로 된 원하는 원하는 산물 (10 mg, 35%)을 제공하기 위하여, 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (25 mg, 0.068 mmol), NEt3 (13 mg, 0.13 mmol), 그리고 (R)-(-)-2-아미노-3-메틸부탄 (9 mg, 0.10 mmol)을 이용하여 이어졌다. MS: M+H+ 397. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.23 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26-7.12 (m, 2H), 4.59 ((d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.17-3.15 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.66-1.62 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6. Hz, 1H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 1H).
Figure pct00277
5-( N -( 시클로펜틸메틸 ) 술파모일 )- N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 D는 백색 고체로 된 원하는 원하는 산물 (14 mg, 47%)을 제공하기 위하여, 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (25 mg, 0.072 mmol), NEt3 (28 mg, 0.28 mmol), 그리고 C-시클로펜틸-메틸아민 (11 mg, 0.11 mmol)을 이용하여 이어졌다. MS: M+H+ 413. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10.82 (s, 1H), 8.06-7.96 (m, 2H), 7.90-7.76 (m, 2H), 7.61 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 2.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.64-1.43 (m, 6H), 1.14-1.08 (m, 2H).
Figure pct00278
5-( N -(2- 아다만틸 ) 술파모일 )- N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 D는 백색 고체로 된 원하는 원하는 산물 (31 mg, 78%)을 제공하기 위하여, 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (30 mg, 0.086 mmol), NEt3 (28 mg, 0.28 mmol), 그리고 2-아미노-아다만탄.HCl (24 mg, 0.13 mmol)을 이용하여 이어졌다. MS: M+H+ 465. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.66-8.63 (m, 1H), 8.44 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.36-7.11 (m, 3H), 5.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.80-1.16 (m, 14H).
Figure pct00279
5-( N -(1- 아다만틸 ) 술파모일 )- N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 D는 백색 고체로 된 원하는 원하는 산물 (26 mg, 65%)을 제공하기 위하여, 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (30 mg, 0.086 mmol), NEt3 (17 mg, 0.17 mmol), 그리고 1-아미노-아다만탄.HCl (20 mg, 0.13 mmol)을 이용하여 이어졌다. MS: M+Na+ 487. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10.81 (s, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 3H), 1.69 (s, 6H), 1.55-1.45 (m, 6H).
Figure pct00280
5-( N -(1- 시클로헥실시클로프로필 ) 술파모일 )- N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 D는 백색 고체로 된 원하는 원하는 산물 (11 mg, 28%)을 제공하기 위하여, 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (30 mg, 0.086 mmol), NEt3 (17 mg, 0.17 mmol), 그리고 (1-시클로헥실시클로프로필)아민.HCl (18 mg, 0.13 mmol)을 이용하여 이어졌다. MS: M+H+ 453. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.61-8.58 (m, 1H), 8.38 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.35-7.12 (m, 4H), 5.20 (s, 1H), 1.70-1.58 (m, 3H), 1.43-0.93 (m, 8H), 0.64 (d, J = 4.7 Hz, 4H).
Figure pct00281
( R )- N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-( N -(1-( 테트라히드로 -2 H -피란-4-일)에틸) 술파모일 ) 벤자미드: 전반적인 과정 D는 백색 고체로 된 원하는 원하는 산물 (36 mg, 58%)을 제공하기 위하여, 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (50 mg, 0.14 mmol), NEt3 (42 mg, 0.42 mmol), 그리고 (R)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄아민.HCl (35 mg, 0.21 mmol)을 이용하여 이어졌다. MS: M+H+ 443. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10.81 (s, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.65 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 3.83-3.78 (m, 2H), 3.20-2.99 (m, 3H), 1.53-1.38 (m, 3H), 1.25-0.97 (m, 3H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 1H).
Figure pct00282
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-5-(N-(2-(디메틸아미노)에틸) 술파모일 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 D는 백색 고체로 된 원하는 원하는 산물 (46 mg, 82%)을 제공하기 위하여, 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (50 mg, 0.14 mmol), NEt3 (28 mg, 0.28 mmol), 그리고 N,N-디메틸에틸렌디아민 (19 mg, 0.22 mmol)을 이용하여 이어졌다. MS: M+H+ 402.
Figure pct00283
5-(N-(2,2- 디플루오르 -1- 메틸시클로프로필 ) 술파모일 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 D와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물(29.8 mg, 50 %)이 수득되었다. 1H NMR (300 MHz, d4- MeOH): 8.23-8.20 (m, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.50-7.44 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40-7.22 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.45-1.30 (m, 1H), 1.29 (s, 3H); MS (ES) m/z: 421.2 (M+ H+), 계산치 421.06.
Figure pct00284
5-(N-(1- 시아노시클로프로필 ) 술파모일 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 D와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물(30.6 mg, 75 %)이 수득되었다. 1H NMR (300 MHz, d4- MeOH): 8.30-8.27 (m, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.40-7.22 (m, 2H), 143 (s, 4H); MS (ES) m/z: 396.2 (M+ H+), 계산치 396.06.
Figure pct00285
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-(N-(4- 옥소시클로헥실 ) 술파모일 ) 벤자미드 : 전반적인 과정 D와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물(45 mg, 46 %)이 수득되었다. 1H NMR (300 MHz, d4- MeOH): 8.27-8.19 (m, 1H), 8.13-8.03 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.52-7.37 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 3H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.49-1.45 (m, 2H); MS (ES) m/z: 427.2 (M+ H+), 계산치 427.09.
Figure pct00286
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-(N-(3- 메틸옥세탄 -3-일) 술파모일 ) 벤자미드: 전반적인 과정 D는 백색 고체로 된 원하는 원하는 산물 (41 mg, 73%)을 제공하기 위하여, 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (50 mg, 0.14 mmol), NEt3 (28 mg, 0.28 mmol), 그리고 3-아미노-3-메틸-옥세탄e (19 mg, 0.22 mmol)을 이용하여 이어졌다. MS: M+H+ 401.
실시예 5: 전반적인 과정 E
Figure pct00287
N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-( N -(1-(피리미딘-2-일)에틸) 술파모일 )벤자미드: THF (1 mL) 안에 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (25 mg, 0.072 mmol)의 0 ℃ 용액에 NEt3 (14 mg, 0.14 mmol) 및 1-피리미딘-2yl-에틸아민.HCl (18 mg, 0.11 mmol)이 추가되었다. 상기 반응은 20℃로 데워졌고, 그리고 3시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 농축되었고, 그 다음 잔유물은 EtOAc (20 mL)과 묽은 NaHCO3 (5 mL)사이에서 분할되었다. 유기층은 물 (5 mL), 그리고 염수 (1 mL)로 세척되었고, 건조되었고 (Na2SO4), 그리고 농축되었다. 상기 미정제 재료는 실리카 컬럼 (20 -100% EtOAc/ 헥산)에 의해 정제되어, 회백색 고체로 된 상기 원하는 산물 (11 mg, 35%)이 제공되었다. MS: M+H+ 436. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46-8.40 (m, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.26-7.11 (m, 4H), 6.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.68 (dq, J = 1.2, 7.0 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.7 Hz, 1H).
Figure pct00288
N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-( N -(1-(피리딘-2-일)에틸) 술파모일 ) 벤자미드: 전반적인 과정 E는 백색 고체로 된 원하는 원하는 산물 (24 mg, 77%)을 제공하기 위하여, 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (25 mg, 0.072 mmol), NEt3 (14 mg, 0.14 mmol), 그리고 1-피리딘-2-일-에틸아민 (13 mg, 0.11 mmol)을 이용하여 이어졌다. MS: M+H+ 436. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10.72 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 7.92-7.80 (m, 3H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H).
Figure pct00289
( R )- N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-( N -(1-(피리딘-4-일)에틸) 술파모일 ) 벤자미드: 전반적인 과정 E는 백색 고체로 된 원하는 원하는 산물 (16 mg, 51%)을 제공하기 위하여, 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (25 mg, 0.072 mmol), NEt3 (14 mg, 0.14 mmol), 그리고 (R)-1-피리딘-4-일에탄아민 (13 mg, 0.11 mmol)을 이용하여 이어졌다. MS: M+H+ 436. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10.75 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 1.2, 4.4 Hz, 2H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 1.5, 4.7 Hz, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 1H).
Figure pct00290
( R )- N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-( N -(1-(피리딘-3-일)에틸) 술파모일 ) 벤자미드: 전반적인 과정 E는 백색 고체로 된 원하는 원하는 산물 (21 mg, 67%)을 제공하기 위하여, 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (25 mg, 0.072 mmol), NEt3 (42 mg, 0.42 mmol), 그리고 (1R)-피리딘-3-일-에틸아민.2 HCl (21 mg, 0.11 mmol)을 이용하여 이어졌다. MS: M+H+ 436. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10.71 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.39-8.34 (m, 1H), 7.93-7.80 (m, 3H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 4.51-4.41 (m, 1H), 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H).
Figure pct00291
N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-( N -(1-(피리딘-4-일) 시클로프로필 ) 술파모일 ) 벤자미드: 전반적인 과정 E는 회백색 고체로 된 원하는 원하는 산물 (15 mg, 24%)을 제공하기 위하여 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (50 mg, 0.14 mmol), NEt3 (56 mg, 0.56 mmol), 그리고 1-피리딘-4-일-시클로프로필아민.2 HCl (44 mg, 0.22 mmol)을 이용하여 이어졌다. MS: M+H+ 448. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 8.30 (bs, 2H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.89-7.78 (m, 2H), 7.39-7.22 (m, 5H), 1.40-1.36 (m, 2H), 1.33-1.21 (m, 2H).
Figure pct00292
N -(3,4- 디플루오르페닐 )-5-( N - 에톡시술파모일 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 E는 백색 고체로 된 원하는 원하는 산물 (24 mg, 46%)을 제공하기 위하여, 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (50 mg, 0.14 mmol), NEt3 (42 mg, 0.42 mmol), 그리고 O-에틸히드록실아민.HCl (21 mg, 0.22 mmol)을 이용하여 이어졌다. MS: M+H+ 375.
Figure pct00293
N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-( N - 몰포리노술파모일 ) 벤자미드: 전반적인 과정 E는 백색 고체로 된 원하는 원하는 산물 (28 mg, 48%)을 제공하기 위하여, 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (50 mg, 0.14 mmol), NEt3 (28 mg, 0.28 mmol), 그리고 N-아미노-몰포린 (22 mg, 0.22 mmol)을 이용하여 이어졌다. MS: M+H+ 416. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 8.28 (dd, J = 2.4, 6.5 Hz, 1H), 8.15-8.09 (m, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.48 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.26(q, J = 9.0 Hz, 1H), 3.60-3.57 (m, 2H), 2.60-2.58 (m, 2H).
실시예 6: 전반적인 과정 F
Figure pct00294
3-(3,4- 디플루오르페닐 - 카르바모일 )-2,4- 디플루오르벤젠 -1- 술포닐 클로라이드: 5-클로로술포닐-2,4-디플루오르벤조산 (0.50 g, 1.96 mmol), 염화 티오닐 (2 mL), 그리고 1,2-디클로로에탄 (1 mL)의 혼합물은 3시간 동안 재환류에서 가열되었다. 반응물은 농축되었고, 그 다음 잔유물은 톨루엔 (5 mL)으로 처리되었고, 그 다음 상기 혼합물은 농축되었다. 상기 미정제 재료는 추가 정제없이 이용되었다.
톨루엔 (5 mL) 안에 3,4-디플루오르아닐린 (0.51 g, 3.92. mmol)의 0℃ 용액에 앞선 단계의 톨루엔 (1 mL) 안의 물질 용액이 추가되었다. 상기 반응물은 16시간동안 교반되었고, 그 다음 여과되었다. 잔유물은 CH2Cl2 (25 mL)과 얼음과 2N HCl (10 mL) 혼합물 사이에서 분할되었다. 수성 층은 CH2Cl2 (2 x 25 mL)으로 추출되었다. 복합된 유기층들은 염수 (5 mL)로 세척되었고, 건조되었고 (Na2SO4), 그리고 농축되었다. 상기 미정제 재료는 실리카 컬럼 (10 -50% EtOAc/ 헥산)에 의해 정제되어 백색 고체로 된 원하는 산물 (0.53 g, 74%)이 제공되었다. MS: M+H+ 368.
Figure pct00295
3-(3,4- 디플루오르페닐카르바모일 )-4-메틸벤젠-1- 술포닐 클로라이드: 전반적인 과정 F는 회백색 고체로 된 원하는 산물 (0.48 g, 2 단계에 걸쳐 65%)을 제공하기 위하여, 5-클로로술포닐-2-메틸l벤조산 (0.50 g, 2.13 mmol)을 이용하여 이어졌다. MS: M+H+ 346.
Figure pct00296
2-플루오르-5-(3,4,5- 트리플루오르페닐카르바모일 )-벤젠-1- 술포닐 클로라이드: 전반적인 과정 F와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(0.85 g, 53 %). MS (ES) m/z: 367.70 (M+ H+), 계산치 367.97.
실시예 7: 전반적인 과정 G
Figure pct00297
N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-( N -(1-( 트리플루오르메틸 ) 시클로펜틸아민 ) 술파모일 ) 벤자미드: 피리딘 (0.2 mL) 안에 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (75 mg, 0.22 mmol) 및 DMAP (10 mg)의 0℃ 용액에 1-트리플루오르메틸-시클로펜탄 (67 mg, 0.44 mmol)이 추가되었다. 상기 반응은 20℃로 데워졌고, 그리고 4시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 농축되었고, 잔유물은 EtOAc (20 mL)와 1 N HCl (5 mL) 사이에서 분할되었다. 유기층은 2 N HCl (5 mL), 물 (5 mL), 그리고 염수 (1 mL)로 세척되었고, 건조되었고 (Na2SO4), 그리고 농축되었다. 상기 미정제 재료는 실리카 컬럼 (10 -50% EtOAc/ 헥산)에 의해 정제되어 백색 고체로 된 원하는 산물 (56 mg, 55%)이 제공되었다. MS: M+H+ 467. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10.82 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 2.17-2.13 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.59 (bs, 4H), 1.31-1.29 (m, 2H).
Figure pct00298
( S )- N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-( N -(1,1,1- 트리플루오르 -3- 메틸부탄 -2-일) 술파모일 ) 벤자미드 : 전반적인 과정 G는 백색 고체로 된 원하는 원하는 산물 (19 mg, 30%)을 제공하기 위하여, 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (50 mg, 0.14 mmol), 그리고 (S)-1,1,1,-트리플루오르-3-메틸-2-부틸아민 (40 mg, 0.28 mmol)을 이용하여 이어졌다. MS: M+H+ 455. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.63-8.60 (m, 1H), 8.31 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.29-7.04 (m, 3H), 5.16 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 1H).
Figure pct00299
(S)-5-(N-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오르에틸)술파모일)-N-(3,4-디플루오르페닐)-2-플루오르벤자미드. 전반적인 과정 G는 백색 고체로 된 원하는 원하는 산물 (25 mg, 40%)을 제공하기 위하여, 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (50 mg, 0.14 mmol), 그리고 (S)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오르메틸에틸아민.HCl (49 mg, 0.28 mmol)을 이용하여 이어졌다. MS: M+H+ 453.
실시예 8: 전반적인 과정 H
Figure pct00300
CH2Cl2 (20 mL) 안에 A (1.007 g, 0.0042 mol), B (0.3086 g, 0.0042 mol) 및 Et3N (1.28 g, 0.01266 mol)는 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 상기 용매는 기화되었고, 미정제 산물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 화합물 C가 제공되었다(0.462 g, 40 %). 진공하에서 하룻밤 동안 건조시킨 후, SOCl2 안에 C (0.176 g, 0.64 mmol)는 80℃에서 8h 동안 가열되었다. 그 다음 시약은 기화되었고, 하룻밤 동안 건조되었다. 잔유물은 그 다음 THF (5mL)에 용해되었고, D (0.15 g, 1.16 mmol)가 추가되었고, 이어서 DIEA (0.5 mL) (여기서 DIEA는 N,N-디이소프로필에틸아민)가 추가되었다. 상기 혼합물은 하룻밤 동안 70℃로 가열되었다. 상기 용매는 기화되었고, 이어서 EtOAc 추출되었다. 실리카 겔 (EtOAc/헥산) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 후, 199 mg (80%)의 최종 산물이 획득되었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.25 (dd, J = 6.7, 2.4 Hz, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 4.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.28 (m, 1H), 1.39 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 387.1 (M+ H+), 계산치 387.09.
Figure pct00301
4-플루오르-N-(3-플루오르-4- 메틸페닐 )-3-(N-(2- 메틸시클로프로필 ) 술파모일 )벤자미드: 전반적인 과정 H와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(108 mg, 100 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.28 (dd, J = 6.4, 2.3 Hz, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 5.21(s, 1H), 2.19 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.89 (m, 1H), 0.95 (m, 1H), 0.87 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.74 (m, 1H), 0.35 (m, 1H); MS (ES) m/z: 381.1 (M+ H+), 계산치 381.10.
Figure pct00302
3-(6- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -6- 일술포닐 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-4- 플루 오르벤자미드: 전반적인 과정 H와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (37 mg, 13%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.62 (dd, J = 6.4, 2.5 Hz, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.30 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.74 (m, 3H), 1.44 (m, 2H); MS (ES) m/z: 397.1 (M+ H+), 계산치 397.08.
Figure pct00303
3-(N- 시클로펜틸술파모일 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-4- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 H와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(168 mg, 40 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.31 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.33 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (m, 2H), 4.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.65 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.39 (m, 2H); MS (ES) m/z: 399.2 (M+ H+), 계산치 399.09.
Figure pct00304
3-(N- 시클로부틸술파모일 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-4- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 H와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(328 mg, 78 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.24 (dd, J = 6.7, 2.4 Hz, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 5.05 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.79 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.67 (m, 1H); MS (ES) m/z: 385.1 (M+ H+), 계산치 385.08.
Figure pct00305
3-(N-( tert -부틸) 술파모일 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-4- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 H와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (261 mg, 37 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.25 (dd, J = 6.5, 2.4 Hz, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 1.19 (s, 9H); MS (ES) m/z: 387.1 (M+ H+), 계산치 387.09.
Figure pct00306
(R)-3-(N-( sec -부틸) 술파모일 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-4- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 H와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (199 mg, 80 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.25 (dd, J = 6.7, 2.4 Hz, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 4.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.28 (m, 1H), 1.39 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 387.1 (M+ H+), 계산치 387.09.
Figure pct00307
3-(N- 시클로헥실술파모일 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-4- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 H와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(106 mg, 43 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.26 (dd, J = 6.6, 2.5 Hz, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 4.76 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.18 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.17 (m, 4H); MS (ES) m/z: 413.2 (M+ H+), 계산치 413.11.
Figure pct00308
(S)-3-(N-( sec -부틸) 술파모일 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-4- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 H와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (66 mg, 24 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.26 (dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 387.1 (M+ H+), 계산치 387.09.
Figure pct00309
3-(N-( sec -부틸) 술파모일 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-4- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 H와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (120 mg, 43 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.25 (dd, J = 6.5, 2.3 Hz, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.28 (m, 1H), 1.39 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 387.1 (M+ H+), 계산치 387.09.
Figure pct00310
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-4-플루오르-3-(N-(1- 메틸시클로프로필 ) 술파모일 ) 벤자미드: 전반적인 과정 H와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(63 mg, 15 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.28 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 5.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 1.17 (m, 5H), 0.80 (m, 2H); MS (ES) m/z: 385.1 (M+ H+), 계산치 385.08.
Figure pct00311
3-(N- 시클로프로필 -N- 메틸술파모일 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-4- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 H와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(158 mg, 83 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.24 (dd, J = 6.2, 2.6 Hz, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 2.85 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.06 (m, 1H), 0.77 (m, 2H), 0.67 (m, 2H); MS (ES) m/z: 385.1 (M+ H+), 계산치 385.08.
Figure pct00312
3-(N- 시클로프로필술파모일 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-4- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 H와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (118 mg, 35 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.30 (dd, J = 6.4, 2.3 Hz, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.31 (t, J = 8.9 Hz 1H), 7.16 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 2.23 (m, 1H), 0.61 (m, 4H); MS (ES) m/z: 371.1 (M+ H+), 계산치 371.35.
Figure pct00313
3-(N-벤질-N- 에틸술파모일 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-4- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 H와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(60 mg, 11 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.21 (dd, J = 6.2, 2.4 Hz, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.18 (m, 7H), 4.45 (s, 2H), 3.26 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 449.2 (M+ H+), 계산치 449.11.
Figure pct00314
3-( 아제티딘 -1- 일술포닐 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-4- 플루오르벤자미드 : 전반적인 과정 H와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (5 mg, 2 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.25 (dd, J = 6.2, 2.3 Hz, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 3.54 (m, 4H), 2.08 (m, 2H); MS (ES) m/z: 371.1 (M+ H+), 계산치 371.06.
Figure pct00315
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-4-플루오르-3-(N- 이소프로필술파모일 ) 벤자미드 : 전반적인 과정 H와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(410 mg, 87 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.26 (dd, J = 6.4, 2.3 Hz, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 4.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 2H); MS (ES) m/z: 373.1 (M+ H+), 계산치 373.08.
Figure pct00316
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-4-플루오르-3-( 피롤리딘 -1- 일술포닐 ) 벤자미드 : 전반적인 과정 H와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (350 mg, 70 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.25 (dd, J = 6.2, 2.3 Hz, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 1.80 (m, 4H); MS (ES) m/z: 385.1 (M+ H+), 계산치 385.08.
Figure pct00317
3-(N-( tert -부틸) 술파모일 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-4-플루오르-N- 메틸벤자미드: 전반적인 과정 H와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(118 mg, 43.4 %). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.73-7.67 (m, 2H), 7.31-7.14 (m, 3H), 7.04-7.02 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.06 (s, 9H); MS (ES) m/z: 401.2 (M+ H+), 계산치 401.11.
Figure pct00318
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-3-(N,N- 디메틸술파모일 )-4- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 H와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (128 mg, 44 %). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.13-8.10 (dd, J = 6.1, 2.3 Hz, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.55-7.49 (dd, J = 10, 8.8 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 2.73 (s, 6H); MS (ES) m/z: 359.1 (M+ H+), 계산치 359.06.
Figure pct00319
3-( N -(2,2- 디플루오르시클로프로필 ) 술파모일 )- N -(3,4- 디플루오르페닐 )-4- 플루오르벤자미드 : 전반적인 과정 H와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (3 mg, 3 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.32 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 2.06 (m, 1H), 0.77 (m, 1H), 0.68 (m, 1H); MS (ES) m/z: 407.1 (M+ H+), 계산치 407.04.
실시예 9: 전반적인 과정 I:
Figure pct00320
CH2Cl2 안에 A (0.506 g, 0.0021 mol), B (0.155 g, 0.00212 mol) 및 DIEA (1.1 mL, 0.00636 mol) (여기서 DIEA는 N,N-디이소프로필에틸아민)는 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 상기 용매는 기화되었고, 미정제 산물은 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 화합물 C가 제공되었다(0.56g, 96%). 진공하에서 하룻밤 동안 건조시킨 후, SOCl2 안에 C (0.56 g, 0.0020 mol)는 80℃에서 8h동안 가열되었다. 그 다음 시약은 기화되었고, 진공하에서 건조되었다. 잔유물은 그 다음 THF (5mL)에 용해되었고, D (0.26g, 0.0020 mol)가 추가되었고, 이어서 DIEA (0.8 mL)가 추가되었다. 상기 혼합물은 하룻밤 동안 70℃로 가열되었다. 상기 용매는 기화되었고, 이어서 EtOAc 추출되었다. 실리카 겔 (EtOAc/헥산) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 후, 0.45g (57%)의 최종 산물이 획득되었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.61 (dd, J = 7.1, 2.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 4.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.25 (m, 1H), 1.34 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 387.2 (M+ H+), 계산치 387.09.
Figure pct00321
CH2Cl2 안에 A (0.508 g, 0.0021 mol), B (0.211 g, 0.00212 mol) 및 DIEA (1.1 mL, 0.00636 mol) (여기서 DIEA는 N,N-디이소프로필에틸아민)는 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 상기 용매는 기화되었고, 미정제 산물은 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 화합물 C가 제공되었다 (0.6 g, 95%). 진공하에서 하룻밤 동안 건조시킨 후, SOCl2 (5mL) 안에 C (0.22 g, 0.737 mmol)는 80℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. 그 다음 시약은 기화되었고, 진공하에서 건조되었다. 잔유물은 그 다음 THF (5mL)에 용해되었고, D (95 mg, 0.737 mmol)가 추가되었고, 이어서 DIEA (0.8 mL)가 추가되었다. 상기 혼합물은 하룻밤 동안 70℃로 가열되었다. 상기 용매는 기화되었고, 이어서 EtOAc 추출되었다. 실리카 겔 (EtOAc/헥산)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 후, 0.192 g (63%)의 최종 산물 18083이 획득되어, 제공되었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.59 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 4.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.17 (m, 4H); MS (ES) m/z: 413.2 (M+ H+), 계산치 413.11.
Figure pct00322
(R)-5-(N-( sec -부틸) 술파모일 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (137 mg, 75%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.60 (dd, J = 7.1, 2.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 8.00 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 4.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.26 (m, 1H), 1.37 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 387.1 (M+ H+), 계산치 387.09.
Figure pct00323
(R)-5-(N-( sec -부틸) 술파모일 )-2-플루오르-N-(3-플루오르-4- 메틸페닐 ) 벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (117 mg, 65 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.60 (dd, J = 7.0, 2.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.20 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 383.2 (M+ H+), 계산치 383.12.
Figure pct00324
(S)-5-(N-( sec -부틸) 술파모일 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (134 mg, 45%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.61 (dd, J = 7.1, 2.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 4.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.26 (m, 1H), 1.37 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 387.1 (M+ H+), 계산치 387.09.
Figure pct00325
(S)-5-(N-( sec -부틸) 술파모일 )-2-플루오르-N-(3-플루오르-4- 메틸페닐 ) 벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (86 mg, 44 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.61 (dd, J = 7.1, 2.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.20 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 383.2 (M+ H+), 계산치 383.12.
Figure pct00326
(S)-5-(N-( sec -부틸) 술파모일 )-N-(3- 클로로 -4- 플루오르페닐 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(97 mg, 47 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.60 (dd, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.78 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.09 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.26 (m, 1H), 1.35 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 403.1 (M+ H+), 계산치 403.06.
Figure pct00327
5-(N-( sec -부틸) 술파모일 )-2-플루오르- N -(3-플루오르-4-( 트리플루오르메틸 )페닐) 벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(68 mg, 38 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.60 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.77 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 4.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.25 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.01 (m, 3H), 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 437.2 (M+ H+), 계산치 437.09.
Figure pct00328
5-(N-( sec -부틸) 술파모일 )-2-플루오르-N-(3-플루오르-4- 메틸페닐 ) 벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (113 mg, 72 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.60 (dd, J = 7.0, 2.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.20 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.00 (m, 3H), 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 383.2 (M+ H+), 계산치 383.12.
Figure pct00329
5-(N-( sec -부틸) 술파모일 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (101 mg, 63%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.61 (dd, J = 7.1, 2.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 4.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.25 (m, 1H), 1.34 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 387.2 (M+ H+), 계산치 387.09.
Figure pct00330
5-( N - 시클로헥실술파모일 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(238 mg, 46 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.59 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 4.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.17 (m, 4H); MS (ES) m/z: 413.2 (M+ H+), 계산치 413.11.
Figure pct00331
5-(N- 시클로헥실술파모일 )-2-플루오르-N-(3-플루오르-4- 메틸페닐 ) 벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (131 mg, 34 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.59 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 4.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.15 (m, 4H); MS (ES) m/z: 409.2 (M+ H+), 계산치 409.13.
Figure pct00332
N-(3- 클로로 -4- 플루오르페닐 )-5-(N- 시클로헥실술파모일 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (139 mg, 35 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.59 (dd, J = 7.1, 2.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 4.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.12 (m, 4H); MS (ES) m/z: 429.1 (M+ H+), 계산치 429.08.
Figure pct00333
5-(N- 시클로프로필술파모일 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(238 mg, 26 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.60 (dd, J = 7.0, 2.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 2.23 (m, 1H), 0.78 (m, 2H); MS (ES) m/z: 371.1 (M+ H+), 계산치 371.06.
Figure pct00334
5-(N- 시클로프로필술파모일 )-2-플루오르-N-(3-플루오르-4- 메틸페닐 ) 벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(156 mg, 32 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.61 (dd, J = 7.0, 2.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 4.99 (s, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 0.80 (m, 1H), 0.58 (m, 3H); MS (ES) m/z: 367.1 (M+ H+), 계산치 367.08.
Figure pct00335
N-(3- 클로로 -4- 플루오르페닐 )-5-(N- 시클로프로필술파모일 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(119 mg, 26 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.61 (dd, J = 7.0, 2.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 2.22 (m, 1H), 0.78 (m, 1H), 0.58 (m, 3H); MS (ES) m/z: 387.1 (M+ H+), 계산치 387.03.
Figure pct00336
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-4-플루오르-3-(N-(2- 메틸시클로프로필 ) 술파모일 ) 벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(90 mg, 85 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.61 (dd, J = 6.5, 2.3 Hz, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.52 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 0.88 (m, 2H), 0.75 (m, 1H); MS (ES) m/z: 385.1 (M+ H+), 계산치 385.08.
Figure pct00337
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-(N-(2- 메틸시클로프로필 ) 술파모일 ) 벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (4 mg, 2 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.61 (dd, J = 7.1, 2.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 4.93(s, 1H), 1.88 (m, 1H), 0.91 (m, 3H), 0.81 (m, 1H), 0.70 (m, 1H), 0.37 (m, 1H); MS (ES) m/z: 385.1 (M+ H+), 계산치 385.08.
Figure pct00338
2-플루오르-N-(3-플루오르-4- 메틸페닐 )-5-(N-(2- 메틸시클로프로필 ) 술파모일 )벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(5 mg, 5 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.62 (dd, J = 7.0, 2.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.49 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 11.7, 8.2 Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 4.84(s, 1H), 2.20 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.89 (m, 1H), 0.90 (m, 3H), 0.74 (m, 2H), 0.35 (m, 1H); MS (ES) m/z: 381.2 (M+ H+), 계산치 381.10.
Figure pct00339
5-(6- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -6- 일술포닐 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(27 mg, 12 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.62 (dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 11.4, 8.8 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 4.78(d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.41 (m, 2H); MS (ES) m/z: 397.2 (M+ H+), 계산치 397.08.
Figure pct00340
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-(N-(펜탄-3-일) 술파모일 ) 벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 베이지색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (239 mg, 74 %). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.22-8.19 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.48-7.36 (m, 2H), 7.31-7.21 (m, 1H), 3.11-3.06 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.40-1.28 (m, 2H), 0.79-0.74 (t, J = 7.3 Hz, 6H); MS (ES) m/z: 401.2 (M+ H+), 계산치 401.11.
Figure pct00341
N-(3- 클로로 -4- 플루오르페닐 )-2-플루오르-5-(N-(펜탄-3-일) 술파모일 ) 벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 베이지색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (244 mg, 72%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.23-8.20 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.98-7.94 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.48-7.42 (dd, J = 9.9, 8.8 Hz, 1H), 7.28-7.22 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.11-3.06 (m, 1H), 1.51-1.40 (m, 2H), 1.38-1.28 (m, 2H), 0.79-0.74 (t, J = 7.6 Hz, 6H); MS (ES) m/z: 417.1 (M+ H+), 계산치 417.08.
Figure pct00342
5-( 아제티딘 -1- 일술포닐 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 베이지색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(34 mg, 12 %). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.56 (bs, 1H), 8.10-8.07 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.38-7.32 (dd, J = 10, 8.6 Hz, 1H), 7.18-7.02 (m, 2H), 6.89-6.83 (m, 1H), 3.66-3.62 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H); MS (ES) m/z: 371.1 (M+ H+), 계산치 371.06.
Figure pct00343
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-(피페리딘-1- 일술포닐 ) 벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 베이지색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(74 mg, 26 %). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.10-8.07 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.54-7.47 (dd, J = 9.6, 8.6 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 3.04-3.01 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 1.68-1.61 (m, 4H), 1.50-1.44 (m, 2H); MS (ES) m/z: 399.2 (M+ H+), 계산치 399.09.
Figure pct00344
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-( 피롤리딘 -1- 일술포닐 ) 벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 베이지색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (164 mg, 58%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.17-8.14 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.54-7.47 (dd, J = 9.8, 8.8 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 4H), 1.81-1.76 (m, 4H); MS (ES) m/z: 385.1 (M+ H+), 계산치 385.08.
Figure pct00345
5-(N-(sec-부틸)-N- 메틸술파모일 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 베이지색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (31 mg, 12 %). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.93-7.70 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.19-7.03 (m, 2H), 6.89-6.83 (m, 1H), 4.69-4.59 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.64-1.48 (m, 2H), 1.22-1.20 (d, J =6.7 Hz, 3H), 0.98-0.90 (m, 3H); MS (ES) m/z: 401.2 (M+ H+), 계산치 401.11.
Figure pct00346
5-(N-( tert -부틸) 술파모일 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(171 mg, 52 %). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.23-8.20 (dd, J = 6.5, 2.3 Hz, 1H), 8.09-8.03 (m, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.47-7.36 (m, 2H), 7.31-7.21 (m, 1H), 1.21(s, 9H); MS (ES) m/z: 387.2 (M+ H+), 계산치 387.09.
Figure pct00347
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-(N- 이소프로필술파모일 ) 벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (262 mg, 72 %). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.22-8.19 (dd, J = 6.4, 2.3 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.49-7.43 (dd, J = 10.0, 8.8 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 1H), 1.06-1.04 (d, J = 6.4Hz, 6H); MS (ES) m/z: 373.1 (M+ H+), 계산치 373.08.
Figure pct00348
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-5-(N,N- 디메틸술파모일 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(196 mg, 66 %). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.13-8.10 (dd, J = 6.4, 2.3 Hz, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.79-7.49 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 2.73 (s, 6H); MS (ES) m/z: 359.1 (M+ H+), 계산치 359.06.
Figure pct00349
(R)-5-(N-(sec-부틸) 술파모일 )-N-(3- 클로로 -4- 플루오르페닐 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (59 mg, 24 %). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.23-8.20 (m, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 3.24-3.20 (m, 1H), 1.43-1.38 (m, 2H), 1.00-0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.84-0.79 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 403.1 (M+ H+), 계산치 403.06.
Figure pct00350
(R)-5-(N-(sec-부틸) 술파모일 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-N- 메틸벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(67 mg, 24 %). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.84-7.82 (m, 2H), 7.32-7.06 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.01-2.95 (m, 1H), 1.36-1.29 (m, 2H), 0.88-0.86 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.77-0.72 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 401.2 (M+ H+), 계산치 401.11.
Figure pct00351
5-(N-(3,3- 디플루오르시클로펜틸 ) 술파모일 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(41 mg, 53%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.22-8.19 (m, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.49-7.36 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 1H), 3.07-2.99 (m, 1H), 3.79 -3.71 (m, 1H), 2.34-2.06 (m, 1H), 2.03-1.87 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.33-1.24 (m, 1H), 0.89-0.79 (m, 1H); MS (ES) m/z: 435.2 (M+ H+), 계산치 435.07
Figure pct00352
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-(N-(2- 메틸시클로펜틸 ) 술파모일 ) 벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (62 mg, 85 %). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.22-8.19 (m, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.49-7.36 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 1H), 3.07-2.99 (m, 1H), 1. -3.71 (m, 1H), 2.34-2.06 (m, 1H), 2.03-1.87 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.33-1.24 (m, 1H), 0.89-0.79 (m, 1H); MS (ES) m/z: 435.2 (M+ H+), 계산치 435.07.
Figure pct00353
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-5-(N-(3,3- 디메틸시클로펜틸 ) 술파모일 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(54 mg, 89%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.21-8.18 (dd, J = 6.4, 2.3 Hz, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.31-7.22 (m,1H), 3.72-3.54 (m, 1H), 2.01-1.84 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.37-1.15 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 0.91 (s, 3H); MS (ES) m/z: 427.2 (M+ H+), 계산치 427.12.
Figure pct00354
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-(N-(1-( 트리플루오르메틸 ) 시클로프로필 ) 술파모일 ) 벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(22.3 mg, 18 %). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.20-8.18 (m, 1H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.90-7.79 (m, 1H), 7.49-7.37 (m, 2H), 7.31-7.21 (m,1H), 1.21 (s, 4H); MS (ES) m/z: 439.2 (M+ H+), 계산치 439.05.
Figure pct00355
(R)-5-(N-(1- 시클로펜틸에틸 ) 술파모일 )-2-플루오르-N-(2,4,5- 트리플루오르페닐 ) 벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(8.3 mg, 14 %). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.31-8.28 (dd, J = 6.4, 2.3 Hz, 1H), 8.13-8.04 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.68-1.51 (m, 6H), 1.20-1.15 (m, 2H), 0.96-0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 445.2 (M+ H+), 계산치 445.11.
Figure pct00356
(R)-N-(3- 클로로 -4- 플루오르페닐 )-5-(N-(1- 시클로펜틸에틸 ) 술파모일 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(18 mg, 10 %). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.22-8.19 (dd, J = 6.4, 2.3 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.67-1.51 (m, 6H), 1.29-1.12 (m, 2H), 0.96-0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 443.2 (M+ H+), 계산치 443.09.
Figure pct00357
(R)-5-(N-(1- 시클로펜틸에틸 ) 술파모일 )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-2- 플루오르벤 자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 베이지색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(49 mg, 25%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.22-8.19 (dd, J = 6.4, 2.3 Hz, 1H), 8.06-8.02 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 1H), 1.84-1.47 (m, 7H), 1.28-1.11 (m, 2H), 0.96-0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 459.2 (M+ H+), 계산치 459.06.
Figure pct00358
(R)-5-(N-(1- 시클로펜틸에틸 ) 술파모일 )-N-(3,4- 디플루오르벤질 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 무색의 오일로 된 최종 화합물이 수득되었다(29.1 mg, 16 %). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.22-8.19 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.31-7.18 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.15-3.10 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.68-1.46 (m, 6H), 1.29-1.08 (m, 2H), 0.94-0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 441.3 (M+ H+), 계산치 441.14.
Figure pct00359
(R)-5-(N-(1- 시클로펜틸에틸 ) 술파모일 )-N-(2,5- 디플루오르페닐 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(47 mg, 32 %). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.32-8.30 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 8.09-8.00 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.00-6.92 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.68-1.51 (m, 6H), 1.29-1.14 (m, 2H), 0.97-0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 427.2 (M+ H+), 계산치 427.12.
Figure pct00360
(R)-5-(N-(1- 시클로펜틸에틸 ) 술파모일 )-N-(2,4- 디플루오르페닐 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (54 mg, 29 %). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.30-8.27 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 8.09-8.03 (m, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.14-7.00 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.68-1.51 (m, 6H), 1.29-1.12 (m, 2H), 0.97-0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 427.3 (M+ H+), 계산치 427.12.
Figure pct00361
(R)-N-(2- 클로로 -5- 플루오르페닐 )-5-(N-(1- 시클로펜틸에틸 ) 술파모일 )-2- 플루 오르벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(24 mg, 13 %). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.46-8.43 (dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.68-1.51 (m, 6H), 1.28-1.11 (m, 2H), 0.97-0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 443.2 (M+ H+), 계산치 443.09.
Figure pct00362
(R)-N-(5- 클로로 -2- 플루오르페닐 )-5-(N-(1- 시클로펜틸에틸 ) 술파모일 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(30 mg, 16 %). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.32-8.29 (dd, J = 6.5, 2.2 Hz, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 8.09-8.04 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 3.20-3.11 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.72-1.51 (m, 6H), 1.28-1.12 (m, 2H), 0.97-0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 443.2 (M+ H+), 계산치 443.09.
Figure pct00363
5-(N- 시클로펜틸술파모일 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (300 mg, 45 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.67-8.65 (m, 1H), 8.64-8.37 (m, 1H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.26-7.12 (m, 3H), 4.72-4.13 (m, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.69-1.26 (m, 6H); MS (ES) m/z: 399.1 (M+ H+), 계산치 399.09.
Figure pct00364
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-5-( 에틸술포닐 )-2- 플루오르벤자미드 : 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (155.5 mg, 96.4 %). 1H NMR (300 MHz, d4- MeOH): 8.27-8.24 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 7.86-7.79 (m,. 1H), 7.57-7.51 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.40-7.22 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 2H), 1.28-1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 344.2 (M+ H+), 계산치 344.05.
Figure pct00365
tert -부틸 (2-(3-((3,4- 디플루오르페닐 ) 카르바모일 )-4- 플루오르페닐술폰아미도 )에틸) 카르바메이트 : 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(54.6 mg, 40 %). 1H NMR (300 MHz, d4- MeOH): 8.20-8.17 (m, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.49-7.37 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 2H), 2.98-2.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H); MS (ES) m/z: 496.2 (M+ Na+), 계산치 496.12.
Figure pct00366
tert -부틸 (2-(3-((3,4- 디플루오르페닐 ) 카르바모일 )-4- 플루오르페닐술폰아미도 )에틸)( 메틸 ) 카르바메이트 : 전반적인 과정 I와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (102 mg, 72 %). 1H NMR (300 MHz, d4- MeOH): 8.19-8.18 (m, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.86-7.77 (m, 1H), 7.50-7.37 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.42 (s, 3H); MS (ES) m/z: 510.2 (M+ Na+), 계산치 510.14.
실시예 10: 전반적인 과정 J:
Figure pct00367
A (0.255 g, 1.51 mmol)는 피리딘에 용해되었고, B (0.344 g, 1.88 mmol)와 DMAP (92.2 mg, 0.755 mmol)가 추가되었으며, 상기 혼합물은 110 ℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 상기 용매는 기화되었고, 미정제 산물은 CH2Cl2로 추출되었으며, 1N HCl, 2N H2SO4로 세척되고, 이어서 H2O 및 염수로 세척되었고, 건조되었고 (Na2SO4) 그리고 농축되었어 미정제 산물 C를 얻었으며, 이것은 다음 단계에 바로 이용되었다. 산물 C는 디옥산 및 H2O 안에서 LiOH.H2O로 하룻밤 동안 처리되었다. 상기 용매는 기화되었고, 약한 산성을 띄도록 pH를 1N HCl로 조정하였으며, EtOAc로 추출되었고, 건조되었고 그리고 농축되어 산물 D가 제공되었다. 하룻밤 동안 건조된 후, D (0.37g, 1.4 mmol)는 2시간 동안 SOCl2 (5mL)에서 재환류되고, 과량의 SOCl2가 기화된 후, 건조되어 E (0.4188g)가 제공되었다. 잔유물 E는 그 다음 THF (5mL)에 용해되었고, F (195 mg, 1.5 mmol)가 첨가되었고, 이어서 DIEA (0.6 mL) (여기서 DIEA는 N,N-디이소프로필에틸아민)가 추가되었다. 상기 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 상기 용매는 기화되었고, 이어서 EtOAc 추출되었다. 이스코(isco)(EtOAc/헥산)에 의해 정제된 후, 0.337 g (63%)의 최종 산물 G가 획득되었다. DMF (2 mL) 안에 G (20 mg, 0.054 mmol)에 MeI (1 eq) 및 Cs2CO3 (19.3 mg, 0.059 mmol)가 추가되었다. 상기 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 상기 용매는 기화되었고, prep-TLC에 의해 산물 H (18.3 mg, 88%)가 제공되었다.
Figure pct00368
3-( 시클로프로판술폰아미도 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-4- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 J와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(336.7 mg, 63 %). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.11-8.09 (m, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.40-7.20 (m, 3H), 2.70-2.60 (m, 1H), 1.03-0.98 (m, 4H); MS (ES) m/z: 371.2 (M+ H+), 계산치 371.06.
Figure pct00369
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-4-플루오르-3-(N- 에틸시클로프로판술폰아미도 ) 벤자미드: 전반적인 과정 J와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(18.3 mg, 88.4 %). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.11-8.07 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.76-2.69 (m, 1H), 1.10-1.01 (m, 4H); MS (ES) m/z: 385.2 (M+ H+), 계산치 385.08.
Figure pct00370
3-( 부틸술폰아미도 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-4- 플루오르벤자미드: 전반적인 과정 J와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (94.8 mg, 79 %). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.09-8.06 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.39-7.20 (m, 3H), 3.18-3.13 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 2H), 0.96-0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 387.2 (M+ H+), 계산치 387.09.
Figure pct00371
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-4-플루오르-3-( 페닐메틸술폰아미도 ) 벤자미드: 전반적인 과정 J와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(30.4 mg, 24 %). 1H NMR (300 MHz, d4- MeOH): 7.93-7.90 (m, 1H), 7.83-7.75 (m, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.32-7.20 (m, 5H), 4.51 (s, 2H); MS (ES) m/z: 421.2 (M+ H+), 계산치 421.08.
Figure pct00372
실시예 11: 전반적인 과정 K: N 1 - 시클로프로필 - N 3 -(3,4- 디플루오르페닐 )-4-플루오르이소프탈아미드: 마이크로웨이브 바이알(Biotage) 안에 N-(3,4-디플루오르페닐)-2-플루오르-5-요오드벤자미드 (100.0 mg, 0.26 mmol), 팔라디움 아세테이트 (8.9 mg, 0.013 mmol), 탄산 나트륨염 (82.7 mg, 0.78 mmol), Mo(CO)6 (34.3 mg, 0.13 mmol) 및 물 (1 mL)을 채워넣었다. 상기 혼합물은 밀봉되고, 비워내고, 그리고 Ar로 재충전되었다. 시클로프로판아민 (0.09 mL, 1.33 mmol)이 상기 혼합물에 추가되었고, 100 ℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 15분간 가열되었다. 상기 혼합물은 에틸아세테이드를 이용하여 희석되었고, HCl (2N)로 2회, 포화된 NaHCO3, 그리고 염수로 세척되었다. 유기 상은 농축되었고, 그리고 잔류물은 실리카 겔 (24 g)에서 정제되었으며, 2 : 8 내지 1 : 1의 에틸 아세테이트와 헥산 구배를 이용하여 용리되어, 옅은 황색 고체의 상기 화합물(22.2 mg, 25%)이 제공되었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3-MeOD): δ 8.21 (dd, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 7.99 (ddd, J = 8.5, 5.0, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 12.0, 7.3, 2.3 Hz, 1H), 7.25-7.04 (m, 3H), 2.87-2.77 (m, 1H), 0.84-0.75 (m, 2H), 0.62-0.55 (m, 2H); C17H13F3N2O2의 계산치 334.09; 실험치 MS (ESI) (m/z) 335.1 (M + 1)+.
다음 화합물들은 N1-시클로프로필-N3-(3,4-디플루오르페닐)-4-플루오르이소프탈아미드의 합성을 위한 과정인, 전반적인 과정 K에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00373
N 1 - 시클로부틸 - N 3 -(3,4- 디플루오르페닐 )-4- 플루오르이소프탈아미드: 수율: 38%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-MeOD): δ 8.26 (dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 8.5, 5.0, 2.3 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 12.0, 7.0, 2.3 Hz, 1H), 7.30-7.14 (m, 3H), 4.55-4.40 (m, 1H), 2.42-2.28 (m, 2H), 2.06-1.88 (m, 2H), 1.82-1.64 (m, 2H); C18H15F3N2O2의 계산치, 348.11; MS (ESI) (m/z) 실험치 349.1 (M + 1)+.
Figure pct00374
N 1 - 시클로펜틸 - N 3 -(3,4- 디플루오르페닐 )-4- 플루오르이소프탈아미드: 수율, 27%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-MeOD): δ 8.15 (dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 8.8, 5.0, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 12.3, 7.0, 2.3 Hz, 1H), 7.25-7.04 (m, 3H), 4.36-4.20 (m, 1H), 2.08-1.90 (m, 2H), 1.75-1.38 (m, 6H); C19H17F3N2O2의 계산치, 362.12; 실험치 MS (ESI) (m/z) 363.2 (M + 1)+.
Figure pct00375
N 1 - 시클로헥실 - N 3 -(3,4- 디플루오르페닐 )-4- 플루오르이소프탈아미드 : 수율, 30%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3-MeOD): δ 8.22-8.15 (m, 1H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.24-7.04 (m, 3H), 3.92-3.76 (m, 1H), 2.00-1.00 (m, 10H); C20H19F3N2O2, 376.14의 계산치; 실험치 MS (ESI) (m/z) 377.2 (M + 1)+.
Figure pct00376
N 3 - 시클로프로필 - N 1 -(3,4- 디플루오르페닐 )-4- 플루오르이소프탈아미드 : 마이크로웨이브 바이알(Biotage) 안에 3-브로모-N-(3,4-디플루오르페닐)-4-플루오르벤자미드 (86.0 mg, 0.26 mmol), 팔라디움 아세테이트 (8.9 mg, 0.013 mmol), 탄산 나트륨염 (82.7 mg, 0.78 mmol), Xantphos (15.0 mg, 0.026 mmol), Mo(CO)6 (34.3 mg, 0.13 mmol) 및 물 (2 mL)을 채워넣었다. 상기 혼합물은 밀봉되고, 비워내고, 그리고 Ar로 재충전되었다. 시클로프로판아민 (0.09 mL, 1.33 mmol)이 상기 혼합물에 추가되었고, 170 ℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 15분간 가열되었다. 상기 혼합물은 에틸아세테이드를 이용하여 희석되었고, HCl (2N)로 2회, 포화된 NaHCO3, 그리고 염수로 세척되었다. 유기 상은 농축되었고, 그리고 잔류물은 실리카 겔 (24 g)에서 정제되었으며, 1 : 9 내지 3 : 7의 에틸 아세테이트와 헥산 구배를 이용하여 용리되어, 옅은 황색 고체의 상기 화합물(26.0 mg, 30%)이 제공되었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3-MeOD): δ 8.31 (dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 1H), 8.00 (ddd, J = 8.5, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 7.73-7.63 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.21-7.02 (m, 2H), 2.87-2.77 (m, 1H), 0.85-0.77 (m, 2H), 0.62-0.55 (m, 2H); C17H13F3N2O2의 계산치, 334.09; 실험치 MS (ESI) (m/z) 335.2 (M + 1)+.
Figure pct00377
1-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -7- 술포닐 클로라이드: 3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (300 mg, 2.0 mmol)은 술퍼클로리딕산 (3 mL)에 용해되었다. 상기 용액은 80℃에서 4시간 동안 가열되었고, 실온으로 냉각되었다. 상기 혼합물은 얼음 위 분리 깔때기 안에 붇고, 메틸렌 클로라이드 (10 mL x 3)로 추출되었다. 복합된 유기상은 물, 염수로 세척되었고, 그리고 Na2SO4에서 건조되었다. 농축에 의해 백색 고체가 제공되었고, 다음 단계에 바로 이용되었다. C9H8ClNO3S, 244.99의 계산치; 실험치 MS (ESI) (m/z) 246.0 (M + 1)+.
Figure pct00378
(R)-N-(sec-부틸)-1-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -7-술폰아미드: 상기에서 획득된 백색 고체는 DMF (2 mL) 안에서 용해되었고, 실온에서 DMF (3 mL)안에 (R)-부탄-2-아민 (0.41 mL, 4.0 mmol) 및 트리에틸 아민 (1.1 mL, 8 mmol)의 교반된 용액에 추가되었다. 이 온도에서 30분 후, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석되었고, HCl (2N, 5 mL x 2), 포화된 NaHCO3, 염수로 세척되었고, 그리고 농축되었다. 잔유물은 에틸 아세테이트 : 헥산의 비율이 1 : 1 내지 1 : 0의 구배를 이용하여 실리카 겔 (40g)에서 정제되어 백색 고체의 원하는 산물(300 mg, 2단계에서 52%)이 제공되었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (bs, 1H, CONH), 7.86 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H, SO2NH), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.40 (td, J = 6.4, 2.9 Hz, 2H), 3.10-2.95 (m, 3H), 1.30 (dt, J = 14.1, 7.6 Hz, 2H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.71 (t, J = 7.3 Hz, 3H); C13H18N2O3S의 계산치, 282.1; 실험치 MS (ESI) (m/z) 283.2 (M + 1)+.
Figure pct00379
(R)-N-(sec-부틸)-2-(3,4- 디플루오르페닐 )-1-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -7-술폰아미드: 압력 튜브에 (R)-N-(sec-부틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드 (135 mg, 0.48 mmol), 1,2-디플루오르-4-요오드벤젠 (230 mg, 0.96 mmol), 탄산 칼륨염 (78 mg, 0.56 mmol), CuI (9.5 mg, 0.05 mmol), 그리고 DMF (5 mL)를 채워넣었다. 상기 혼합물은 진공으로 탈기되었고, He를 재충전시키고, 그리고 그 다음 150℃에서 5일간 가열되었다. 상기 혼합물은 에틸아세테이드를 이용하여 희석되었고, 암모니아 (10%) 및 염수로 세척되었고, 그리고 농축되었다. 잔유물은 에틸 아세테이트 : 헥산의 비율이 1 : 9 내지 1 : 1의 구배를 이용하여 실리카 겔 (24g)에서 정제되어 옅은 황색 고체의 원하는 산물(82.4 mg, 44%)이 제공되었다. 1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47-7.19 (m, 3H), 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.24-3.10 (m, 1H), 1.373 (td, J = 14.4, 7.0 Hz, 2H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H); C19H20F2N2O3S의 계산치, 394.1; 실험치 MS (ESI) (m/z) 395.2 (M + 1)+.
실시예 12: 전반적인 과정 L:
Figure pct00380
(R) -5-(N-(sec-부틸) 술파모일 )-2- 플루오르벤조산 , 5-(클로로술포닐)-2-플루오르벤조산 (239 mg)은 CH2Cl2 (20 ml)에 용해되었고, 상기 반응 혼합물은 0℃로 냉각되었다. 그 다음 Et3N (405mg)가 추가되었고, 15분 교반 후, (R)-부탄-2-아민 (73 mg)이 추가되었다. 생성된 혼합물은 반응이 완료될 때까지 3시간 동안 교반되었다. 상기 용매는 제거되었고, 미정제 산물은 추가 정제없이 이용되었다.
(R)-5-(N-(sec-부틸) 술파모일 )-2- 플루오르벤조일 클로라이드, (R)-5-(N-(sec-부틸)술파모일)-2-플루오르벤조산 (300 mg)은 SOCl2 (15 ml)에 추가되었고, 반응 혼합물은 75℃로 가열되었고, 반응이 완료될 때까지 1시간 동안 교반되었다. 용매는 제거되었고, 산물, (R)-5-(N-(sec-부틸)술파모일)-2-플루오르벤조일 클로라이드은 정제없이 다음 단계에 이용되었다.
(R) -5-(N-(sec-부틸) 술파모일 -2-플루오르-N-R- 벤자미드: (R)-5-(N-(sec-부틸)술파모일)-2-플루오르벤조일 클로라이드 (400 mg)는 THF (20ml)에 용해되었고, 그 다음 Et3N (405 mg) 그리고 RNH2 (224 mg)가 추가되었다. 반응 혼합물은 85℃로 가열되었고, 반응이 완료될 때까지 5시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물의 용매는 제거되었고, 생성된 미정제 산물은 실리카 컬럼 (EtOAc/ 석유 에테르 =1:3)에 의해 정제되어, 산물, (R)-5-(N-(sec-부틸)술파모일-2-플루오르-N-R-벤자미드가 수득되었다. 상기 화합물들은 LC-MS에 의해 확인되었다.
다음 16개 화합물들은 상기 과정을 이용하여 합성되었다:
Figure pct00381
Figure pct00382
(R)-5-(N-(sec-부틸)술파모일)-2-플루오르-N-(5-플루오르피리딘-3-일)벤자미드 (화합물 A), 40mg, 회백색 고체, HPLC 순도: 90%. MS 계산치.: 369.1; MS 실험치: 370.0 [M+H]+.
(R)-5-(N-(sec-부틸)술파모일)-2-플루오르-N-(6-플루오르피리딘-3-일)벤자미드 (화합물 B), 50mg, 회백색 고체, HPLC 순도: 90%. MS 계산치.: 369.1; MS 실험치: 370.0 [M+H]+.
(R)-5-(N-(sec-부틸)술파모일)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-2-플루오르벤자미드 (화합물 C), 20mg, 회백색 고체, HPLC 순도: 90%.
(R)-5-(N-(sec-부틸)술파모일)-2-플루오르-N-(2-플루오르피리딘-4-일)벤자미드 (화합물 D), 14mg, 회백색 고체, HPLC 순도: 90%. MS 계산치.: 369.1; MS 실험치: 370.0 [M+H]+.
(R)-5-(N-(sec-부틸)술파모일)-2-플루오르-N-(퀴노린-3-일)벤자미드 (화합물 E), 50mg, 회백색 고체, HPLC 순도: 90%.
(R)-5-(N-(sec-부틸)술파모일)-2-플루오르-N-(피리딘-2-일)벤자미드 (화합물 F), 60mg, 회백색 고체, HPLC 순도: 90%.
(R)-5-(N-(sec-부틸)술파모일)-2-플루오르-N-(퀴노린-4-일)벤자미드 (화합물 G), 55mg, 회백색 고체, HPLC 순도: 90%. MS 계산치.: 401.4; MS 실험치: 402.4 [M+H]+.
(R)-5-(N-(sec-부틸)술파모일)-N-(7-클로로퀴노린-4-일)-2-플루오르벤자미드 (화합물 H), 40mg, 회백색 고체, HPLC 순도: 90%.
(R)-5-(N-(sec-부틸)술파모일)-2-플루오르-N-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)벤자미드 (화합물 I), 40mg, 회백색 고체, HPLC 순도: 90%.
(R)-5-(N-(sec-부틸)술파모일)-2-플루오르-N-(피리딘-3-일메틸)벤자미드 (화합물 J), 50mg, 회백색 고체, HPLC 순도: 90%.
(R)-5-(N-(sec-부틸)술파모일)-2-플루오르-N-(피리딘-4-일메틸)벤자미드 (화합물 K), 40mg, 회백색 고체, HPLC 순도: 90%. MS 계산치.: 365.4; MS 실험치: 366.4 [M+H]+.
(R)-5-(N-(sec-부틸)술파모일)-2-플루오르-N-(티아졸-2-일)벤자미드 (화합물 L), 40mg, 회백색 고체, HPLC 순도: 90%.
(R)-5-(N-(sec-부틸)술파모일)-2-플루오르-N-(옥사졸-2-일)벤자미드 (화합물 M), 22mg, 회백색 고체, HPLC 순도: 90%.
(R)-5-(N-(sec-부틸)술파모일)-2-플루오르-N-(이소옥사졸-4-일)벤자미드 (화합물 N), 22mg, 회백색 고체, HPLC 순도: 90%.
(R)-5-(N-(sec-부틸)술파모일)-2-플루오르-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤자미드 (화합물 O), 40mg, 회백색 고체, HPLC 순도: 90%.
(R)-5-(N-(sec-부틸)술파모일)-N-(6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-2-플루오르벤자미드 (화합물 P), 15mg, 회백색 고체, HPLC 순도: 90%.
실시예 13: 전반적인 과정 M:
Figure pct00383
3-(N- 시클로프로필술파모일 )-4- 플루오르벤조산 , 5-(클로로술포닐)-2-플루오르벤조산 (239 mg)은 CH2Cl2 (20 mL)에 용해되었고, 반응 혼합물은 0℃로 냉각되었다. 그 다음 Et3N (405mg)이 추가되었고, 15분 교반 후, 시클로프로판아민 (57.1mg)이 추가되었다. 생성된 혼합물은 반응이 완료될 때까지 3시간 동안 교반되었다. 상기 용매는 제거되었고, 미정제 산물 3-(N-시클로프로필술파모일)-4-플루오르벤조산은 백색 고체로 획득되었다. 이 산물은 추가 정제없이 이용되었다.
3-(N- 시클로프로필술파모일 )-4- 플루오르벤조일 클로라이드, 3-(N-시클로프로필술파모일)-4-플루오르벤조산 (300mg)은 SOCl2 (15ml)에 추가되었고, 반응 혼합물은 75℃로 가열되었고, 반응이 완료될 때까지 1시간 동안 교반되었다. 상기 용매는 제거되었고, 회백색 고체의 산물, 3-(N-시클로프로필술파모일)-4-플루오르벤조일 클로라이드는 정제없이 다음 단계에 이용되었다.
3-(N- 시클로프로필술파모일 )-4-플루오르-N-R- 벤자미드 , 3-(N-시클로프로필술파모일)-4-플루오르벤조일 클로라이드 (400mg)는 THF (20ml)에 용해되었고, 그 다음 Et3N (405mg) 및 RNH2 (112mg)가 추가되었다. 반응 혼합물은 85℃로 가열되었고, 반응이 완료될 때까지 5시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물의 용매는 제거되었고, 생성된 미정제 산물은 실리카 컬럼 (EtOAc/석유 에테르=1:3)에 의해 정제되어 산물, 3-(N-시클로프로필술파모일)-4-플루오르-N-R-벤자미드가 수득되었다. 상기 화합물들은 LC-MS 및 1H-NMR에 의해 확인되었다.
다음 16개 화합물들은 상기 과정을 이용하여 합성되었다:
Figure pct00384
Figure pct00385
3-(N-시클로프로필술파모일)-4-플루오르-N-(5-플루오르피리딘-3-일)벤자미드 (화합물 AA), 100mg, 백색 고체, MS: M+H+ 354.
3-(N-시클로프로필술파모일)-4-플루오르-N-(6-플루오르피리딘-3-일)벤자미드 (화합물 BB), 100mg, 회백색 고체, M+H+ 354.
3-(N-시클로프로필술파모일)-N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-4-플루오르벤자미드 (화합물 CC), 100mg, 회백색 고체, M+H+ 404.
3-(N-시클로프로필술파모일)-4-플루오르-N-(2-플루오르피리딘-4-일)벤자미드 (화합물 DD), 60mg, 회백색 고체, M+H+ 354.
3-(N-시클로프로필술파모일)-4-플루오르-N-(퀴노린-3-일)벤자미드 (화합물 EE), 110mg, 회백색 고체, M+H+ 386. 1HNMR (CDCl3, Bruker Avance 400 MHz) δ: 0.41-0.48 (2H, m), 0.51-0.56 (2H, m), 2.25-2.32 (1H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 7.68-7.72 (2H, m), 8.01(1H, d, J = 5.6 Hz), 8.39-8.42 (2H, m), 8.91 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.83 (1H, s), 9.16 (1H, s), 10.99 (1H, brs).
3-(N-시클로프로필술파모일)-4-플루오르-N-(피리딘-2-일)벤자미드 (화합물 FF), 100mg, 회백색 고체, M+H+ 336.
3-(N-시클로프로필술파모일)-4-플루오르-N-(퀴노린-4-일)벤자미드 (화합물 GG), 100mg, 회백색 고체, M+H+ 386. 1HNMR (CDCl3, Bruker Avance 400 MHz) δ: 0.41-0.48 (2H, m), 0.51-0.60 (2H, m), 2.25-2.32 (1H, m), 7.63-7.67 (1H, m), 7.71 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.81 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 5.2Hz) 8.42-8.48 (2H, m), 8.51 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.91 (1H, d, J = 3.6Hz), 10.95 (1H, brs).
N-(7-클로로퀴노린-4-일)-3-(N-시클로프로필술파모일)-4-플루오르벤자미드 (화합물 HH), 120mg, 회백색 고체, M+H+ 420. 1HNMR (CDCl3, Bruker Avance 400 MHz) δ: 0.35-0.41 (2H, m), 0.44-0.51 (2H, m), 2.25-2.30 (1H, m), 7.67-7.73 (2H, m), 7.91-7.93 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.28-8.32(1H, m), 8.42-8.47 (2H, m), 8.48-8.50 (1H, m), 8.93-8.96 (1H, m), 11.00 (1H, brs).
3-(N-시클로프로필술파모일)-4-플루오르-N-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)벤자미드 (화합물 II), 120mg, 회백색 고체, M+H+ 352.
3-(N-시클로프로필술파모일)-4-플루오르-N-(피리딘-3-일메틸)벤자미드 (화합물 JJ), 60 mg, 회백색 고체, M+H+ 350.
3-(N-시클로프로필술파모일)-4-플루오르-N-(피리딘-4-일메틸)벤자미드 (화합물 KK), 100mg, 회백색 고체, M+H+ 350, 1HNMR (CDCl3, Bruker Avance 400 MHz) δ: 0.35-0.41 (2H, m), 0.44-0.51 (2H, m), 2.25-2.30 (1H, m), 4.51 (2H, d, J = 3.6 Hz), 7.32 (2H, d, J = 3.6 Hz), 7.61 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.26 (1H, brs), 8.37-8.40 (2H, m), 8.49-8.53 (2H, m), 9.44 (1H, t, J = 4.0 Hz).
3-(N-시클로프로필술파모일)-4-플루오르-N-(티아졸-2-일)벤자미드 (화합물 LL), 90mg, 회백색 고체, M+H+ 342.
3-(N-시클로프로필술파모일)-4-플루오르-N-(옥사졸-2-일)벤자미드 (화합물 MM), 15mg, 회백색 고체, M+H+ 326.
3-(N-시클로프로필술파모일)-4-플루오르-N-(이소옥사졸-4-일)벤자미드 (화합물 NN), 10mg, 회백색 고체, M+H+ 326.
3-(N-시클로프로필술파모일)-4-플루오르-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤자미드 (화합물 OO), 110mg, 회백색 고체, M+H+ 339.
N-(6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-3-(N-시클로프로필술파모일)-4-플루오르벤자미드 (화합물 PP), 40mg, 회백색 고체, M+H+ 410.
실시예 14: 전반적인 과정 N:
Figure pct00386
(S)-2-(3-((3,4- 디플루오르페닐 ) 카르바모일 )-4- 플루오르페닐술폰아미도 ) 프로파논산: 바이알(2 ml) 안에 L-알라닌 (25.5 mg, 0.28 mmol), NaOH (2M, 0.15 ml, 0.28 mmol)을 채워넣었다. 상기 혼합물은 0℃로 냉각되었고, 그리고 술포닐 클로라이드 (100 mg, 0.28 mmol)으로 처리되고, 이어서 EtNiPr2 (0.055 ml, 0.31 mmol) 및 아세톤 (0.15 ml)으로 처리되어 맑은 용액을 얻었다. 상기 혼합물은 0℃에서 15 분간 교반되었고, 그 다음 실온에서 6 시간 동안 교반되었다. 휘발성물질은 진공에서 제거되었고, 잔유물은 물 (1 ml)로 희석되었고, NaOH (2 M, 0.15 ml)로 염기화되었으며, 디에틸 에테르로 추출되었다. 수성상은 농축 HCl을 이용하여 PH 1로 산성화되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기상은 염수로 세척되었고, 그리고 농축되었다. 잔유물은 아세토니트릴에 용해되었고, 20% 내지 100%의 아세토니트릴 구배를 이용한 예비 HPLC에서 15분 정제되었다. 동결건조 후 백색 고체가 수득되었다 (45 mg, 39%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.62 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 8.40 (bd, J = 13.2 Hz, 1H), 8.10-8.00 (m, 1H), 7.77-7.66 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 10.8, 8.5 Hz, 1H), 7.26-7.10 (m, 2H), 5.63 (bd, J = 8.2 Hz, 1H), 4.16-4.04 (m, 1H), 1.46 (d, J = 7.3 Hz, 3H); C16H13F3N2O5S의 계산치, 402.05; 실험치 MS (ESI) (m/z) 403.2 (M + 1)+.
Figure pct00387
(R)-2-(3-((3,4- 디플루오르페닐 ) 카르바모일 )-4- 플루오르페닐술폰아미도 ) 프로파논산: 전반적인 과정 N에서 설명된 것과 유사한 과정에 의해 제조되었다. 1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 8.20 (dd, J = 6.4, 2.3 Hz, 1H), 8.04 (ddd, J = 8.5, 4.7, 2.6 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 13.0, 7.3, 2.3 Hz, 1H), 7.48-7.34 (m, 2H), 7.32-7.18 (m, 1H), 3.98 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H); C16H13F3N2O5S의 계산치, 402.05; 실험치 MS (ESI) (m/z) 403.2 (M + 1)+.
Figure pct00388
1-(3-((3,4- 디플루오르페닐 ) 카르바모일 )-4- 플루오르페닐술폰아미도 ) 시클로프로판카르복실산: 전반적인 과정 N에서 설명된 것과 유사한 과정에 의해 제조되었다. 1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 8.20 (dd, J = 6.4, 2.3 Hz, 1H), 8.04 (ddd, J = 8.5, 4.7, 2.6 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 12.7, 7.6, 2.6 Hz, 1H), 7.48-7.34 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 1H), 1.44-1.37 (m, 2H), 1.35-1.29 (m, 2H); C17H13F3N2O5S의 계산치, 414.05; 실험치 MS (ESI) (m/z) 415.1 (M + 1)+.
Figure pct00389
2-(3-((3,4- 디플루오르페닐 ) 카르바모일 )-4- 플루오르페닐술폰아미도 )-3,3,3-트리플루오르프로파논산: 전반적인 과정 N에서 설명된 것과 유사한 과정에 의해 제조되었다. 1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 8.25 (dd, J = 6.4, 2.6 Hz, 1H), 8.08 (ddd, J = 8.8, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 12.7, 7.3, 2.6 Hz, 1H), 7.49-7.37 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 1H), 4.79 (q, J + 7.9 Hz, 1H); C16H10F6N2O5S의 계산치, 456.02; 실험치 MS (ESI) (m/z) 457.2 (M + 1)+.
실시예 15: 전반적인 과정 O
Figure pct00390
N-(3,4,5- 트리플루오르페닐 )-2-플루오르-5-(N-(1-( 트리플루오르메틸 ) 시클로프로필 ) 술파모일 ) 벤자미드 : 톨루엔 (5mL) 안에 3,4,5-트리플루오르아닐린 (0.618 g, 0.0042 mol)의 0 ℃ 용액에 5 mL의 톨루엔 안에 5-클로로술포닐-2-플루오르벤조일 클로라이드 (1.08 g, 0.0042 mol) (전반적인 과정 B의 제 1 단계에서와 같이 제조됨)를 점적하였다. 상기 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 상기 용매는 기화되었고, 미정제 산물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (EtOAc/헥산), 화합물 3-(3,4,5-트리플루오르페닐카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.14 g, 74 %)가 제공되었다. 진공하에서 하룻밤 동안 건조시킨 후, 피리딘 (0.2 mL) 안에 3-(3,4,5-트리플루오르페닐카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (59 mg, 0.16 mmol), 그리고 1-트리플루오르메틸-시클로프로필아민. HCl (39 mg, 0.24 mmol)의 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 시약이 기화된 후, 잔유물은 EtOAc에 용해되었고, 1N HCl로 세척되었고, 그 다음 염수로 세척되었고, 건조되었고 그리고 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 백색 고체의 원하는 산물 (58.2 mg, 80 %)이 제공되었다. 1H NMR (300 MHz, d4- MeOH): 8.20-8.18 (m, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.58-7.43 (m, 3H), 1.22 (m, 4H); MS (ES) m/z: 457.2 (M+ H+), 계산치 457.04.
Figure pct00391
2-플루오르-5-(N-(1-( 트리플루오르메틸 ) 시클로프로필 ) 술파모일 )-N-(3,4,5- 트리플루오르페닐 ) 벤자미드: 전반적인 과정 O와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (58.2 mg, 80 %). 1H NMR (300 MHz, d4- MeOH): 8.20-8.18 (m, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.58-7.43 (m, 3H), 1.22 (m, 4H); MS (ES) m/z: 457.2 (M+ H+), 계산치 457.04.
Figure pct00392
(R)-5-(N-(Sec-부틸) 술파모일 )-2-플루오르-N-(3,4,5- 트리플루오르페닐 ) 벤자미드: 전반적인 과정 O와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (29 mg, 42 %). 1H NMR (300 MHz, d4- MeOH): 8.22-8.19 (m, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.58-7.43 (m, 3H), 3.24-3.18 (m, 1H), 1.42-1.35 (m, 2H), 1.01-0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83-0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 405.2 (M+ H+), 계산치 405.08.
Figure pct00393
(R)-5-(N-(1- 시클로프로필에틸 ) 술파모일 )-2-플루오르-N-(3,4,5- 트리플루오르페닐 ) 벤자미드: 전반적인 과정 O와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (23.1 mg, 36 %). 1H NMR (300 MHz, d4- MeOH): 8.24-8.21 (m, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.59-7.44 (m, 3H), 2.71-2.66 (m, 1H), 1.14-1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.82-0.76 (m, 1H), 0.48-0.40 (m, 1H), 0.35-0.29 (m, 1H), 0.19-0.14 (m, 1H), 0.06-0.03 (m, 1H); MS (ES) m/z: 417.2 (M+ H+), 계산치 417.08.
Figure pct00394
4-플루오르-3-((4- 히드록시피페리딘 -1-일) 술포닐 )-N-(3,4,5- 트리플루오르페닐 ) 벤자미드: 전반적인 과정 O와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (53 mg, 77 %). 1H NMR (300 MHz, d4- MeOH): 8.42-8.39 (m, 1H), 8.27-8.22 (m, 1H), 7.62-7.47 (m, 3H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.08-3.01 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H); MS (ES) m/z: 433.2 (M+ H+), 계산치 433.08.
Figure pct00395
N-(2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)-2-플루오르-5-( N -(1-( 트리플루오르메틸 ) 시클로프로필 ) 술파모일 ) 벤자미드 : 전반적인 과정 O와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다 (73 mg, 69.2 %). 1H NMR (300 MHz, d4- MeOH): 8.19-8.16 (m, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.47-7.41 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.83-6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.24 (s, 4H), 1.24 (s, 4H); MS (ES) m/z: 461.2 (M+ H+), 계산치 461.07.
Figure pct00396
5-(N- 알릴술파모일 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2- 플루오르벤자미드 : 전반적인 과정 O와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(6.4 mg, 12 %). 1H NMR (300 MHz, d4- MeOH): 8.20-8.17 (m, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.49-7.36 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 1H), 5.80-5.67 (m, 1H), 5.21-5.14 (m, 1H), 5.08-5.03 (m, 1H), 4.87-4.84 (m, 2H); MS (ES) m/z: 371.2 (M+ H+), 계산치 371.06.
Figure pct00397
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-(N-(3- 페닐프로프-2- yn -1-일) 술파모일 ) 벤자미드 : 전반적인 과정 O와 유사한 과정에서, 백색 고체로 된 최종 화합물이 수득되었다(58.8 mg, 65.2 %). 1H NMR (300 MHz, d4- MeOH): 8.33-8.30 (m, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.41-7.19 (m, 8H), 4.07 (s, 2H); MS (ES) m/z: 445.2 (M+ H+), 계산치 445.08.
실시예 16: 전반적인 과정 P
Figure pct00398
5-(N-(4- 아미노시클로헥실 ) 술파모일 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2- 플루오르벤자미드 히드로클로라이드: tert-부틸 (4-(3-((3,4-디플루오르페닐)카르바모일)-4-플루오르페닐술폰아미도)시클로헥실) 카르바메이트 (25 mg, 0.047 mmol)은 디옥산 (0.5 mL) 에서 4N HCl로 처리되었다. 상기 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 백색 고체는 여과되었고, 에테르로 세척되어 HCl 염 형태의 원하는 산물 (25 mg, 100%)이 제공되었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.24-8.21 (m, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.87-7.79 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 1.87-1.56 (m, 8H); MS (ES) m/z: 428.2 (M+ H+), 계산치 428.12.
Figure pct00399
5-((4- 아미노피페리딘 -1-일) 술포닐 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2- 플루오르벤자미드 히드로클로라이드 : 전반적인 과정 P와 유사한 과정에서, 최종 산물은 HCl 염형태로 수득되었다 (49 mg, 100 %). 1H NMR (300 MHz, d4- MeOH): 8.14-8.11 (m, 1H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.87-7.79 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.56-2.47 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H); MS (ES) m/z: 414.2 (M+ H+), 계산치 414.10.
Figure pct00400
5-(N-(2- 아미노에틸 ) 술파모일 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2- 플루오르벤자미드 히드로클로라이드: 전반적인 과정 P와 유사한 과정에서, 최종 산물은 HCl 염형태로 수득되었다 (8.3 mg, 37 %). 1H NMR (300 MHz, d4- MeOH): 8.24-8.22 (m, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.87-7.79 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 3.16-3.05 (m, 4H); MS (ES) m/z: 374.2 (M+ H+), 계산치 374.07.
Figure pct00401
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-(N-(2-( 메틸아미노 )에틸) 술파모일 ) 벤자미드 히드로클로라이드 : 전반적인 과정 P와 유사한 과정에서, 최종 산물은 HCl 염형태로 수득되었다 (20 mg, 56%). MS (ES) m/z: 388.2 (M+ H+), 계산치 388.09.
실시예 17: 기타 합성
Figure pct00402
N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5- 니트로벤자미드: CH2Cl2 (18 mL) 안에 3,4-디플루오르아닐린 (0.64 g, 4.92 mmol) 및 NEt3 (0.82 g, 8.22 mmol) 용액에 CH2Cl2 (18 mL) 안에 2-플루오르-5-니트로-벤조일 클로라이드 (1.00 g, 4.92 mmol)의 용액을 점적하였다. 반응물은 14일 동안 교반되었고 그 다음 농축되었다. 잔유물은 EtOAc (50 mL)과 묽은 NaHCO3 (20 mL) 사이에서 분할되었다. 유기층은 d5 mL), 묽은 NaHCO3 (10 mL), 물 (10 mL), 2 N HCl (2 x 15 mL), 그리고 염수 (5 mL)로 세척되었고, 건조되었고 (Na2SO4), 그리고 농축되었다. 상기 미정제 재료는 실리카 컬럼 (10 -20% EtOAc/ 헥산)에 의해 정제되어 옅은 황색 고체로 된 원하는 산물 (0.91 g, 62%)이 제공되었다. MS: M+H+ 273. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.62 (dd, J = 2.9, 6.7 Hz, 1H), 8.46-841 (m, 1H), 8.35 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 1.5, 9.1 Hz, 1H), 7.26-7.14 (m, 3H).
Figure pct00403
5-아미노- N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2- 플루오르벤자미드: 메탄올 (8 mL) 안에서 N-(3,4-디플루오르페닐)-2-플루오르-5-니트로벤젠 (0.50 g, 1.69 mmol) 및 10% Pd/C (30 mg)는 제거되었고(evacuate), 그 다음 수소를 이용하여 3차례 퍼지(purge)되었다. 반응물은 수소 대기하에 16시간 동안 교반되었다. 반응물은 Celite를 통하여 여과되었고, 그리고 여과액은 농축되어 옅은 황색 고체로 된 원하는 산물 (0.43 g, 96%)이 제공되었다. MS: M+H+ 267. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10.46 (s, 1H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.47-7.35 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 6.77-6.65 (m, 2H), 5.20 (s, 2H).
Figure pct00404
5-( 시클로프로판술폰아미도 )- N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2- 플루오르벤자미드: THF (1 mL) 안에 5-아미노-(N-3,4-디플루오르페닐)-2-플루오르벤자미드 (40 mg, 0.15 mmol)의 0℃ 용액에 NEt3 (30 mg, 0.30 mmol) 및 시클로프로필-술포닐 클로라이드 (24 mg, 0.17 mmol)가 추가되었다. 반응물은 20℃로 데워졌고, 그리고 3시간 동안 교반되었다. 반응물은 0 ℃로 냉각되었고, THF (1 mL) 안에 NEt3 (19 mg, 0.19 mmol)가 추가되었고, 시클로프로필 -술포닐 클로라이드 (24 mg, 0.17 mmol)가 추가되었다. 상기 반응은 20℃로 데워졌고, 그리고 60시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 농축되었고, 그 다음 잔유물은 EtOAc (20 mL) 와 1 N HCl (5 mL) 사이에서 분할되었다. 유기층은 2 N HCl (5 mL), 물 (5 mL), 그리고 염수 (1 mL)로 세척되었고, 건조되었고 (Na2SO4), 그리고 농축되었다. 상기 미정제 재료는 실리카 컬럼 (10 -50% EtOAc/ 헥산)에 의해 정제되어, 회백색 고체로 된 원하는 산물 (44 mg, 79%)이 제공되었다. MS: M+H+ 371. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10.64 (s, 1H), 9.9 (s, 1H), 7.90-7.81 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 5H), 2.66-2.60 (m, 1H), 1.00-0.91 (m, 4H).
Figure pct00405
N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-(2- 메틸프로필술폰아미도 ) 벤자미드: 피리딘 (1 mL) 안에 5-아미노-(N-3,4-디플루오르페닐)-2-플루오르벤자미드 (25 mg, 0.094 mmol) 및 DMAP (10 mg)의 혼합물은 이소부탄-술포닐 클로라이드 (16 mg, 0.11 mmol)로 처리되었다. 반응물은 110 ℃에서 16 h 동안 가열되었다. 더욱이 DMAP (10 mg) 및 이소부탄-술포닐 클로라이드 (32 mg, 0.22 mmol)가 추가되었고, 그리고 반응물은 110℃에서 3 시간 동안 가열되었다. 상기 혼합물은 농축되었고, 그 다음 잔유물은 EtOAc (20 mL) 와 1 N HCl (5 mL) 사이에서 분할되었다. 유기층은 2 N HCl (5 mL), 물 (5 mL), 그리고 염수 (1 mL)로 세척되었고, 건조되었고 (Na2SO4), 그리고 농축되었다. 상기 미정제 재료는 실리카 컬럼 (10 -50% EtOAc/ 헥산)에 의해 정제되어, 회백색 고체로 된 원하는 산물 (15 mg, 41%)이 제공되었다. MS: M+H+ 387. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10.64 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.45-7.34 (m, 5H), 2.99 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 1H).
N -(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-( N -(1-( 트리플루오르메틸 ) 시클로부틸 )술파모일) 벤자미드: 피리딘 (1 mL) 안에 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (30 mg, 0.086 mmol) 및 DMAP (10 mg)의 혼합물은 1-트리플루오르메틸-시클로부탄 (36 mg, 0.26 mmol)로 처리되었다. 반응물은 95 ℃에서 4 h 동안 가열되었다. 상기 혼합물은 농축되었고, 그 다음 잔유물은 EtOAc (20 mL) 와 1 N HCl (5 mL) 사이에서 분할되었다. 유기층은 2 N HCl (5 mL), 물 (5 mL), 그리고 염수 (1 mL)로 세척되었고, 건조되었고 (Na2SO4), 그리고 농축되었다. 상기 미정제 재료는 실리카 컬럼 (10 -50% EtOAc/ 헥산)에 의해 정제되어 투명한 검(gum)으로 된 원하는 산물 (2 mg, 5%)이 제공되었다. MS: M+H+ 453. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.22-8.20 (m, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.49 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H), 2.47-2.41 (m, 4H), 1.92-1.83 (m, 2H).
Figure pct00407
5-(N-( 시클로프로판카르보닐 ) 술파모일 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2- 플루오르벤자미드. THF (1 mL) 안에 시클로프로판카르복사미드 (29 mg, 0.28 mmol)의 0℃ 용액에 미네랄 오일 안에 NaH 60% 분산물(11 mg, 0.28 mmol)이 추가되었다. 상기 반응물은 20℃로 데워졌고, 그리고 30분간 교반되었다. 상기 혼합물은 0℃로 냉각되었고, 그 다음 3-(3,4-디플루오르페닐카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (50 mg, 0.14 mmol)가 추가되었다. 상기 반응은 20℃로 데워졌고, 그리고 16시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 농축되었고, 그 다음 잔유물은 EtOAc (20 mL)과 묽은 NaHCO3 (5 mL)사이에서 분할되었다. 유기층은 물 (5 mL), 그리고 염수 (1 mL)로 세척되었고, 건조되었고 (Na2SO4), 그리고 농축되었다. 상기 미정제 재료는 실리카 컬럼 (20 -100% EtOAc/ 헥산), 이어서 prep-TLC (70% EtOAc/ 헥산)에 의해 정제되어 투명한 검(gum)으로 된 원하는 산물 (3 mg, 5%)이 제공되었다. MS: M+H+ 399.
Figure pct00408
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5- 술파모일벤자미드. THF (4 mL) 안에 3-(3,4-디플루오르페닐카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (0.50 g, 1.43 mmol) 용액에 물 (1 mL) 안에 28-30% 암모니아를 점적하였다. 반응물은 60시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 농축되었고, 그 다음 잔유물은 EtOAc (20 mL) 와 1 N HCl (5 mL) 사이에서 분할되었다. 유기층은 2 N HCl (5 mL), 물 (5 mL), 그리고 염수 (1 mL)로 세척되었고, 건조되었고 (Na2SO4), 그리고 농축되었다. 상기 미정제 재료는 실리카 컬럼 (20 -100% EtOAc/ 헥산)에 의해 정제되어, 백색 고체로 된 원하는 산물 (410 mg, 87%)이 제공되었다. MS: M+H+ 331.
Figure pct00409
N-(3,4-디플루오르페닐)-5-(N-(디메틸카르바모일)술파모일)-2-플루오르벤자미드. 피리딘 (0.1 mL) 안에 N-(3,4-디플루오르페닐)-2-플루오르-5-술파모일벤자미드 (50 mg, 0.15 mmol) 및 DMAP (10 mg)의 혼합물은 디메틸 카르바모일 클로라이드 (48 mg, 0.45 mmol)로 처리되었다. 반응물은 90℃에서 2시간 동안 가열되었다. 상기 혼합물은 농축되었고, 그 다음 잔유물은 EtOAc (20 mL) 와 1 N HCl (5 mL) 사이에서 분할되었다. 유기층은 2 N HCl (5 mL), 물 (5 mL), 그리고 염수 (1 mL)로 세척되었고, 건조되었고 (Na2SO4), 그리고 농축되었다. 상기 미정제 재료는 실리카 컬럼 (1 -10% MeOH/ CH2Cl2)에 의해 정제되어 백색 고체로 된 원하는 산물 (12 mg, 20%)이 제공되었다. MS: M+H+ 402.
Figure pct00410
이소프로필 3-((3,4-디플루오르페닐)카르바모일)-4-플루오르벤젠술포네이트. 이소프로판올 (0.1 mL) 및 피리딘 (0.1 mL)의 0 ℃ 용액에 3-(3,4-디플루오르페닐카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (50 mg, 0.14 mmol)가 일부분씩(portionwise) 첨가되었다. 상기 반응은 20℃로 데워졌고, 그리고 16시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 농축되었고, 그 다음 잔유물은 EtOAc (20 mL) 와 1 N HCl (5 mL) 사이에서 분할되었다. 유기층은 2 N HCl (5 mL), 물 (5 mL), 그리고 염수 (1 mL)로 세척되었고, 건조되었고 (Na2SO4), 그리고 농축되어 백색 고체로 된 원하는 산물 (22 mg, 42%)이 제공되었다. MS: M+H+ 374.
Figure pct00411
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-(N-(1- 이미노 -2- 메틸프로필 ) 술파모일 )벤자미드. THF (0.2 mL) 안에 2-메틸-프로판이미다미드.HCl (35 mg, 0.28 mmol)의 혼합물에 10 N NaOH 용액(4 방울)이 추가되었고, 이어서 THF (0.2 mL) 안에 3-(3,4-디플루오르페닐카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드(50 mg, 0.14 mmol) 용액이 첨가되었다. 상기 반응물은 16시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 농축되었고, 그 다음 잔유물은 EtOAc (20 mL)과 묽은 NaHCO3 (5 mL)사이에서 분할되었다. 유기층은 물 (5 mL), 그리고 염수 (1 mL)로 세척되었고, 건조되었고 (Na2SO4), 그리고 농축되었다. 상기 미정제 재료는 예비-HPLC에 의해 정제되어 회백색 고체로 된 원하는 산물 (2 mg, 5%)이 제공되었다. MS: M+H+ 400.
Figure pct00412
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-5-(N-(N,N- 디메틸카르바미미도일 ) 술파모일 )-2- 플루오르벤자미드. 1,1-디메틸구아니딘 술페이트 (76 mg, 0.28 mmol) 및 10 N NaOH 수성 용액 (9 방울)의 혼합물은 40℃에서 10 분간 가열되었다. 이 혼합물에 THF (0.3 mL)가 추가되었고, 그리고 상기 혼합물은 0℃로 냉각되었다. 냉각된 용액에 3-(3,4-디플루오르페닐카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (50 mg, 0.14 mmol)가 추가되었다. 상기 반응은 20℃로 데워졌고, 그리고 16시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 농축되었고, 그 다음 잔유물은 EtOAc (20 mL)과 묽은 NaHCO3 (5 mL)사이에서 분할되었다. 유기층은 물 (5 mL), 그리고 염수 (1 mL)로 세척되었고, 건조되었고 (Na2SO4), 그리고 농축되어 옅은 황색 고체로 원하는 산물 (33 mg, 59%)이 제공되었다. MS: M+H+ 401.
Figure pct00413
N-(3,4- 디플루오르페닐 )-2-플루오르-5-(N-( 메틸술포닐 ) 술파모일 ) 벤자미드: 아세토니트릴 (1 mL) 안에 메탄술폰아미드 (38 mg, 0.14 mmol) 및 NEt3 (40 mg, 40 mmol)의 용액에 3-(3,4-디플루오르페닐-카르바모일)-4-플루오르벤젠-1-술포닐 클로라이드 (50 mg, 0.14 mmol)가 추가되었다. 반응물은 재환류에서 2시간 동안 가열되었다. 상기 혼합물은 농축되었고, 그 다음 잔유물은 EtOAc (20 mL) 와 1 N HCl (5 mL) 사이에서 분할되었다. 유기층은 2 N HCl (5 mL), 물 (5 mL), 그리고 염수 (1 mL)로 세척되었고, 건조되었고 (Na2SO4), 그리고 농축되어, 옅은 갈색 고체로 된 원하는 산물 (33 mg, 60%)이 제공되었다. MS: M+H+ 409.
3-( 시클로프로판술폰아미도 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-4- 플루오르벤자미드의 합성
Figure pct00414
메틸 3-아미노-4- 플루오르벤조에이트: 3-아미노-4-플루오르벤조산 (0.5g)은 메탄올 (10ml)에 용해되었고, 그 다음 농축된 황산 (1ml)이 추가되었다. 반응 용액은 반응이 완료될 때까지 재환류되도록 가열되었다. 그 다음 반응 혼합물은 냉각되고, 물에 붇고, 생성 용액의 pH는 2N NaOH 용액을 이용하여 8로 조정되었다. 상기 산물은 EtOAc 층으로 추출되었고, 상기 용매는 제거되었다. 290mg의 메틸 3-아미노-4-플루오르벤조에이트가 획득되었다.
Figure pct00415
메틸 3-( 시클로프로판술폰아미도 )-4- 플루오르벤조에이트 : 메틸 3-아미노-4-플루오르벤조에이트 (275mg) 및 DMAP (100mg)는 피리딘 (10ml)에 용해되었다. 그 다음 시클로프로판술포닐 클로라이드 (330mg)는 상기 용액에 추가되었다. 반응 혼합물은 110℃로 가열되었고, 반응이 완료될 때까지 12시간 동안 교반되었다. 상기 용매는 제거되었고, 상기 고체는 CH2Cl2 (50ml)에 용해되고, 그 다음 1N HCl 용액 (50ml)에 용해되었다. 바닥의 수성 층은 분리해내고, 유기층은 물로 세척하고, 무수 Na2SO4에 의해 건조되었다. CH2Cl2는 제거되었고, 270mg의 메틸 3-(시클로프로판술폰아미도)-4-플루오르벤조에이트는 다음 단계에 바로 이용되었다.
Figure pct00416
3-( 시클로프로판술폰아미도 )-4- 플루오르벤조산 : 미정제 메틸 3-(시클로프로판술폰아미도)-4-플루오르벤조에이트 (270mg)는 MeOH (15ml)에 용해되었고, 10% LiOH 용액 (15ml)이 추가되었다. 반응 혼합물은 반응이 완료될 때까지 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 상기 용매는 제거되었고, 생성 수성 용액의 pH는 1N HCl 용액에 의해 1.0으로 조정되었다. 상기 산물은 EtOAc로 추출되었고, EtOAc 층은 무수 Na2SO4에 의해 건조되었다. 상기 용매는 제거되었고, 생성된 3-(시클로프로판술폰아미도)-4-플루오르벤조산 (250mg) 는 정제없이 다음 단계에 바로 이용되었다.
Figure pct00417
3-( 시클로프로판술폰아미도 )-N-(3,4- 디플루오르페닐 )-4- 플루오르벤자미드 : 3-(시클로프로판술폰아미도)-4-플루오르벤조산 (250mg)은 SOCl2 (5ml)에 용해되었고, 상기 용액은 재환류되도록 가열되고, 반응이 완료될 때까지 1시간 동안 유지되었다. 상기 용매은 제거되었고, 그 다음 CH2Cl2(10ml)가 추가되었다. 생성 용액은 0℃로 냉각되었고, 그 다음 Et3N (1ml) 및 3,4-디플루오르아닐린 (0.25g)이 추가되었다. 생성 용액은 반응이 완료될 때까지 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (10ml)에 붇고, 바닥의 수성 층은 제거되었다. 유기층은 1N HCl 용액으로 세척되었고, 이어서 염수 용액으로 세척되었으며, 그 다음 무수 Na2SO4을 이용하여 건조되었다. 상기 용매는 제거되었고, 미정제 산물은 실리카 컬럼에 의해 2회 정제되었다. 35mg의 3-(시클로프로판술폰아미도)-N-(3,4-디플루오르페닐)-4-플루오르벤자미드가 수득되었다. HPLC 순도: 96%. LC-MS: 계산치: 370.3; 측정치: [M+1]=371.3.
N-(3-(N- 시클로프로필술파모일 )-4- 플루오르페닐 )-3,4- 디플루오르벤자미드의 합성:
Figure pct00418
2-플루오르-5-니트로벤젠-1- 술포닐 클로라이드: 1-플루오르-4-니트로벤젠 (20g)은 클로로술폰산 (35ml)에 용해되었고, 반응 혼합물은 115℃로 가열되었고, 반응이 완료될 때까지 9시간 동안 교반되었다. 그 다음 반응물은 실온으로 냉각되었으며, 얼음 물 (300g)에 붇고, 상기 화합물은 EtOAc 안으로 추출되었다. 수성 층은 제거되었다. EtOAc 층은 물에, 그 다음 염수 용액으로 세척되었고, 무수 Na2SO4을 이용하여 건조되었다. 상기 용매는 제거되었고, 미정제 산물은 실리카 컬럼 (석유 에테르/EtOAc=10:1)에 의해 정제되었다. 15g의 2-플루오르-5-니트로벤젠-1-술포닐 클로라이드가 획득되었다.
Figure pct00419
N- 시클로프로필 -2-플루오르-5-니트로벤젠술폰아미드: 시클로프로필아민(7.92g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (11g) 및 CH2Cl2(60 ml)의 혼합물에 0℃에서 CH2Cl2 (50 ml)에 용해된 2-플루오르-5-니트로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (7.2g)의 용액이 점적되었고, 반응 혼합물은 반응이 완료될 때까지 0℃에서 2시간 동안 교반되었다. 상기 용매는 제거되었고, 미정제 산물은 CH2Cl2에 용해되었고, 물에 의해 2회 세척되었다. 미정제 산물은 실리카 컬럼 (석유 에테르/EtOAc=3:1)에 의해 정제되었고, 4.3g 의 N-시클로프로필-2-플루오르-5-니트로벤젠술폰아미드가 획득되었다, 수율: 67%.
Figure pct00420
5-아미노-N- 시클로프로필 -2- 플루오르벤젠술폰아미드: N-시클로프로필-2-플루오르-5-니트로벤젠술폰아미드 (2.2g)는 1,4-디옥산 (44ml)에 용해되었고, 그 다음 6N HCl (4.4ml) 및 SnCl2 (7.7g)이 반응 혼합물에 추가되었다. 생성된 혼합물은 반응이 완료될 때까지 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 EtOAc (100ml) 및 물(50ml)의 혼합물에 붇고, 생성 혼합물의 pH는 2N NaOH에 의해 11로 조정되었다. 바닥의 수성 층은 분리해내고, 유기층은 물로 세척하고, 무수 Na2SO4에 의해 건조되었다. 상기 용매는 로토배프(rotovap)에 의해 제거되었고, 2g의 5-아미노-N-시클로프로필-2-플루오르벤젠술폰아미드는 갈색 오일로 획득되었다.
Figure pct00421
N-(3-(N- 시클로프로필술파모일 )-4- 플루오르페닐 )-3,4- 디플루오르벤자미드 : 5-아미노-N-시클로프로필-2-플루오르벤젠술폰아미드 (2g)의 상기 혼합물에 CH2Cl2 (50ml) 및 Et3N(1.8g), 3,4-디플루오르벤조일 클로라이드 (1.5g)가 점적되었다. 생성 반응 혼합물은 반응이 완료될 때까지 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 산물은 여과되었고, CH2Cl2 으로 2회 세척되었고, 50℃에서 진공 오븐에서 건조되었다. 1.3g, 백색 고체. 수율 62%. HPLC 순도: 96%. LC-MS, 계산치: 370.0, 측정치: [M+1] = 371.0. 1HNMR (DMSO-d6, Bruker Avance 400 MHz) δ: 0.42 (2H, m), 0.49 (2H, m), 2.25-2.36(1H, m), 7.45-7.48 (1H, t), 7.62-7.67 (1H, dd), 7.89 (1H, brs,), 8.05-8.11 (2H, m), 8.20-8.32 (2H, m), 10.62 (1H, s)
N-(3-( 시클로프로판술폰아미도 )-4- 플루오르페닐 )-3,4- 디플루오르벤자미드의 합성:
Figure pct00422
3,4- 디플루오르 -N-(4-플루오르-3- 니트로페닐 ) 벤자미드 : 3,4-디플루오르벤조산 (1g)은 CH2Cl2 (10ml)에 용해되었다. 이 용액에 옥살일 클로라이드 (1ml)가 추가되었다. 반응 혼합물은 반응이 완료될 때까지 실온에서 30분 동안 교반되었다. 상기 용매는 제거되었고, CH2Cl2 (20ml)가 추가되었고, 생성 용액은 -5℃로 냉각되었고, 그 다음 Et3N (2ml)이 추가되었고, 이어서 3-니트로-4-플루오르아닐린 (1g)이 추가되었다. 반응 혼합물은 반응이 완료될 때까지 실온에서 30분 동안 교반되었다. 상기 용매는 제거되었고, 3g의 고체로 된 3,4-디플루오르-N-(4-플루오르-3-니트로페닐)벤자미드가 획득되었다.
Figure pct00423
N-(3-아미노-4- 플루오르페닐 )-3,4- 디플루오르벤자미드: 3,4-디플루오르-N-(4-플루오르-3-니트로페닐)벤자미드 (2g)는 1,4-디옥산 (40 ml)에 용해되었고, 그 다음 6N HCl (6ml) 및 SnCl2 (8g)가 추가되었다 . 반응 혼합물은 반응이 완료될 때까지 실온에서 4시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 1N NaOH 용액에 붇고, EtOAc을 이용하여 2회 추출되었다. 유기층은 염수 용액로 세척되었고, 상기 용매는 로토배프(rotovap)에 의해 제거되었고, 1.24g의 오일로 된, N-(3-아미노-4-플루오르페닐)-3,4-디플루오르벤자미드가 획득되었다. 미정제 산물은 추가 정제없이 이용되었다.
Figure pct00424
N-(3-( 시클로프로판술폰아미도 )-4- 플루오르페닐 )-3,4- 디플루오르벤자미드: N-(3-아미노-4-플루오르페닐)-3,4-디플루오르벤자미드 (12.4g)는 피리딘 (15ml)에 용해되었고, 그 다음 DMAP (100mg) 및 시클로프로판술포닐 클로라이드 (0.65g)가 추가되었다. 반응 혼합물은 반응이 완료될 때까지 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (100ml)에 붇고, EtOAc을 이용하여 2회 추출되었다. 유기층은 물로 세척되었고, 무수 Na2SO4에 의해 건조되었다. 상기 용매는 로토배프(rotovap)에 의해 제거되었고, 고체 산물은 MTBE(20ml)에 슬러리화됨으로써 정제되었다. 800 mg의 N-(3-(시클로프로판술폰아미도)-4-플루오르페닐)-3,4-디플루오르벤자미드는 회백색 고체로 획득되었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.8-7.10 (m, 6H), 6.6 (bs, 1H), 2.58 (m, 1H), 1.21 (m, 2 H), 1.0 (m, 2 H). MS (ESI) (m/z) 실험치 (M+1) = 371. HPLC 순도: 98%. LC-MS: 계산치: 370.0; 측정치: [M+1] = 371.0
과정(PROCEDURES)
다음 과정은 HBV 감염의 저해제들이 되는 화합물을 평가 선택하는데 이용될 수 있다.
본 발명의 HBV 복제 저해제들은 HBV 감염과 관련된 질환을 치료 및 방지할 수 있다. 표 21-39에서 제시된 결과는 본 발명의 화합물들은 표준 MTT 분석 (Promega)을 이용하여, 최대 50 μM까지 측정가능한 독성없이, 테트라사이클린 유도성 방식으로 강력한 HBV 복제를 지원하는 불사화된 뮤린 간세포 (AML12)-유도된 안정한 세포계통 (AML12HBV10)에서 HBV 복제를 저해한다는 것을 설명한다.
표 21부터 39에서 제시된 바와 같이 본 명세서의 공개된 화합물의 항바이러스 효과는 AML12HBV10 세포에서 측정되었다. AML12HBV10은 테트라사이클린 유도성 방식으로 강력한 HBV 복제를 지원하는 불사화된 뮤린 간세포 (AML12)-유도된 안정한 세포계통 (AML12HBV10)이다(Xu et al.). 상기 세포는 웰당 2 x 104 세포의 밀도로 96-웰 플레이트에 접종되었고, pgRNA 전사 및 HBV DNA 복제를 허용하기 위하여 테트라사이클린 없이 10% 태아 소 혈청이 보충된 DMEM/F12 배지에서 배양되었다. 접종 후 1일 차에, 세포는 처리하지 않거나 또는 48시간 동안 50 μM 내지 0.39 μM 범위의 테스트 화합물의 연속 희석액으로 처리되었다. 그 다음 세포는 각 웰에 100 μl 용해 완충액(10 mM Tris-HCl (pH 7.6), 1 mM EDTA, 100 mM NaCl 및 1% NP-40포함)을 추가하여 용해되었고, 37 ℃에서 30분간 항온처리되었다. 각 웰에서 세포 용해물의 절반양 (50 μl)은 0.5N NaOH 및 1.5M NaCl이 포함된 동량의 변성 용액과 복합되었다. 5 분 항온처리 후, 100 μl 의 중화 용액 (1M Tris-HCl, pH 7.4, 1.5M NaCl)은 각 웰에 추가되었다. 변성된 세포 용해물(총 200 μl)은 96-웰 도트-블랏 매니폴드(Biorad)를 이용하여 나일론 막에 제공되었다. 세포 용해물에서 HBV DNA는 HBV 마이너스 스트랜드 DNA에 특이적인 알파-32P-UTP-라벨된 리보프로브와 함께 도트-블랏 혼성화에 의해 측정되었다. 본 명세서에서 공개된 화합물의 항바이러스 효과는 HBV DNA의 양을 50% 감소시키는 농도 (EC50)로 표시된다.
AML12HBV10 세포에서 본 명세서의 화합물들의 세포독성 측정: 화합물들의 세포 독성을 측정하기 위하여, AML12HBV10 세포는 웰당 2 x 104 세포 세포의 밀도로 96-웰 플레이트에 접종되었고, pgRNA 전사 및 HBV DNA 복제를 허용하기 위하여 테트라사이클린 없이 10% 태아 소 혈청이 보충된 DMEM/F12 배지에서 배양되었다. 접종 후 1일 차에, 세포는 처리하지 않거나 또는 48시간 동안 50 μM 내지 0.39 μM 범위의 테스트 화합물의 연속 희석액으로 처리되었다. 제조업자(Promega)가 제공하는 과정에 따라 세포 생존력은 MTT 분석에 의해 측정되었다. 화합물의 세포독성은 세포의 생존력을 50% 감소시키는 농도(CC50)로 표시된다.
표 21에서 39에 제시된 바와 같이, 인간 간암종-유도된 세포 계통에서 본 명세서의 화합물들의 항바이러스 활성: 인간 간세포-유도된 세포에서 HBV에 대한, 본 명세서의 화합물들의 항바이러스 활성을 추가 확인하기 위하여, 테트라사이클린 유도성 방식에서 HBV 복제를 지원하는(Guo et al., 2007) 인간 간암종 세포계통인 HepDES19 세포는 웰당 5 x 105 세포 밀도로 12-웰 플레이트에 접종되었고, 10% 태아 소 혈청과 1 μg/ml 테트라사이클린이 보충된 DMEM/F12 배지에서 배양되었다. 접종 2일 후, 상기 세포는 허위-처리되거나, 테트라사이클린 없이 6일 동안 명세서의 공개된 10 μM 내지 0.018 μM 범위의 화합물의 연속 희석물로 처리되었다. 처리가 완료되었을 때, 0.5 ml의 용해 완충액(10 mM Tris-HCl (pH 8.0), 1 mM EDTA, 1% NP40 및 2% 슈크로즈 포함)을 12-웰 플레이트의 각 웰에 추가하고, 37℃에서 10분간 항온처리함으로써 세포들은 용해되었다. 세포 찌꺼기와 핵은 원심분리에 의해 제거되었고, 상청액은 1.5 M NaCl이 포함된 130 μl 의 35% 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 8000에 혼합되었다. 얼음 위에서 1 시간 항온처리 후, 바이러스성 뉴클레오캡시드는 4℃에서 6,000 X g 5 분간 원심분리에 의해 펠렛화되었고, 이어서 37℃에서 0.5 mg/ml 프로네이즈 (Calbiochem), 0.5% SDS, 150 mM NaCl, 25 mM Tris-HCl (pH 8.0) 및 10 mM EDTA이 포함된 400 μl 절단 완충액으로 1시간 동안 절단시켰다. 절단 혼합물은 페놀을 이용하여 2회 추출되었고, DNA는 에탄올에 침전되었으며, TE 완충액 (10 mM Tris-HC1, pH 8.0; 0.1 mM EDTA)에 용해되었다. 각 웰에서 DNA 시료의 1/2은 전기영동에 의해 1.5% 아가로즈 겔 상에서 해리되었다. 그 다음 상기 겔은 0.5 M NaOH 및 1.5 M NaCl가 포함된 용액에서 변성되었으며, 1 M Tris-HCl (pH7.4) 및 1.5 M NaCl이 포함된 완충액에서 중화되었다. 그 다음 DNA는 20X SSC 완충액 안에서 Hybond-XL 막(GE Health care) 상에 블랏되었다. 세포질 HBV 코어-관련된 HBV DNA의 양은 서든 블랏 혼성화에 의해 측정되었고, 화합물의 항바이러스 효과는 HBV DNA의 양을 50% (EC50) 또는 90% (EC90) 감소시키는 이의 농도로 표현되었다.
본 명세서에서 공개된 화합물의 인간 간암종-유도된 세포에서 세포독성의 측정, HepDES19 세포는 웰당 6 x 104 세포의 밀도로 96-웰 플레이트에 접종되었고, 10% 태아 소 혈청이 보충된 DMEM/F12 배지에서 배양되었다. 접종 후 1일 차에, 세포는 처리하지 않거나 또는 6일 동안 50 μM 내지 0.39 μM 범위의 테스트 화합물의 연속 희석액으로 처리되었다. 제조업자(Promega)가 제공하는 과정에 따라 세포 생존력은 MTT 분석에 의해 측정되었다. 화합물의 세포독성은 세포의 생존력을 50% 감소시키는 농도(CC50)로 표시된다.
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
Figure pct00428
Figure pct00429
Figure pct00430
Figure pct00431
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Figure pct00437
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Figure pct00446
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Figure pct00448

Figure pct00449
Figure pct00450

Figure pct00451
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Figure pct00453
Figure pct00454
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
본 발명은 선호되는 특정 구체예와 함께 설명되지만, 전술한 설명과 이어지는 실시예는 본 발명을 설명하기 위함이며, 본 발명의 범위를 제한시키고자 함이 아니라는 것을 이해해야 한다. 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 다양한 변화가 만들어질 수 있고, 이와 대등한 등가물로 대체될 수 있으며, 그리고 다른 측면들, 장점 및 변형등은 본 발명이 속하는 분야의 당업자들에게 자명할 것이라는 점도 이해될 것이다. 본 명세서에서 설명된 구체예에 추가하여, 본 발명은 본 명세서에서 언급된 발명의 특징들과 본 발명의 특징들을 보완하는 선행기술에서 언급된 것들의 조합으로부터 결과된 발명을 고려하고 청구한다. 유사하게, 임의의 설명된 재료, 특징 또는 물건은 임의의 재료, 특징 또는 물건들과 조합되어 이용될 수 있으며, 이러한 조합은 본 발명의 범위내에 있는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에서 언급된 각 특허, 특허 출원 및 공개내용은 모든 목적을 위하여 이들의 전문이 참고자료에 편입된다.

Claims (61)

  1. 화학식 (I)의 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 이의 용매화합물:
    Figure pct00458

    이의 수화물, 용매화합물, 약제학적으로 수용가능한 염들, 전구약물 그리고 이들의 복합물들이 포함되며, 여기서:
    A는 SO2 및 CO로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 3-7 원 시클로헤테로알킬, 임의선택적으로 치환된 C2 -8 알케닐, 임의선택적으로 치환된 C2 -8 알키닐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 알콕시, 임의선택적으로 치환된 아민, 임의선택적으로 치환된 아미딘, 임의선택적으로 치환된 카르복시아민, 임의선택적으로 치환된 카르복시-C1 -6-알콕시드, -SO2-C1 - 6알킬, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클릭, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며;
    R2는 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C3-7 시클로알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 선택되며; 또는
    R1 및 R2는 이들에 결합된 원자들과 함께 3 내지 10개 원자를 가진, 임의선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성하며; 그리고
    R3은 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 알킬아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 알킬헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    R4는 수소와 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R5는 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, OR9, 시아노 및 N(R9)2으로 구성된 군에서 선택되며;
    R6는 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, OR9, 시아노, 그리고 N(R9)2으로 구성된 군에서 선택되며; 또는
    R4 와 R6은 이들에 결합된 원자들과 함께, 임의선택적으로 2개의 카르보닐이 포함된, 임의선택적으로 치환된 5 내지 6개 원자로 된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성하고; 그리고
    R7은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, OR9, 시아노 및 N(R9)2으로 구성된 군에서 선택되며;
    R8은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, OR9, 시아노 및 N(R9)2으로 구성된 군에서 선택되며; 또는
    R2와 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 5 내지 6개 원자로 된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성하고; 그리고
    R9는 각 경우에서 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    단, A는 SO2이며; R4 그리고 R6은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 링을 형성하지 않고; 그리고 R2 그리고 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 링을 형성하지 않는다면, 다음의 (a)에서부터 (d)까지 어느 것도 적용되지 않으며:
    (a) R3은 임의선택적으로 치환된 페닐이며, R1 또는 R2는 개별적으로 또는 이들이 함께, 히드록실기를 포함하거나, 또는
    (b) R3 은 임의선택적으로 치환된 알킬 또는 페닐이며, 그리고 N(R1)(R2)는 임의선택적으로 치환된 피페라진 또는
    Figure pct00459

    Figure pct00460

    Figure pct00461

    Figure pct00462
    이며; 또는
    (c) R3은 임의선택적으로 치환된 알킬, 아릴, 또는 알카릴이며, 그리고 N(R1)(R2)은 다음과 같고:
    Figure pct00463

    Figure pct00464

    Figure pct00465
    또는
    Figure pct00466
    ; 또는
    (d) R3 또는 R4는 치환안된 또는 단일치환된 아릴, 또는 치환안된 또는 단일치환된 아랄킬, 또는 치환안된 또는 단일치환된 헤테로아릴이며 그리고 R1 과 R2는 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 6 내지 12개 원자들로 된 헤테로시클릭 링 구조를 형성하고; 또는
    상기 화합물은 3-{[(디시클로프로필메틸)아미노]술포닐}-N-(4-이소프로폭시페닐)벤자미드; 또는 3-({[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)프로필]아미노}술포닐)-N-(4-이소프로폭시페닐)벤자미드; 또는 3-[(시클로헥실아미노)술포닐]-N-(4-이소프로필페닐)벤자미드; 또는 3-(아닐리노술포닐)-N-(4-이소프로필페닐)벤자미드; 또는 5-{[(3-{[(4-메톡시페닐)아미노]카르보닐}페닐)술포닐]아미노}펜타논산; 또는 3-[(tert-부틸아미노)술포닐]-N-(4-메톡시페닐)벤자미드; 또는 (3S)-1-[(3-{[(5-이소프로폭시피리딘-2-일)아미노]카르보닐}페닐)술포닐]피페리딘-3-카르복사미드; 또는 (3R)-1-[(3-{[(5-이소프로폭시피리딘-2-일)아미노]카르보닐}페닐)술포닐]피페리딘-3-카르복사미드; 또는 3-(피페리딘-1-일술포닐)-N-[(1S)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]벤자미드; 또는 N-(5-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-3-(피페리딘-1-일술포닐)벤자미드; 또는 N-(3-메톡시-5-페닐피리딘-2-일)-3-(피롤리딘-1-일술포닐)벤자미드; 또는 N-(3-메톡시-5-페녹시피리딘-2-일)-3-(피롤리딘-1-일술포닐)벤자미드; 또는 N-[3-메톡시-5-(페닐티오)피리딘-2-일]-3-(피롤리딘-1-일술포닐)벤자미드; 또는 N-(5-에틸-3-메톡시피리딘-2-일)-3-(피페리딘-1-일술포닐)벤자미드; 또는 N-(3-메톡시-5-비닐피리딘-2-일)-3-(피페리딘-1-일술포닐)벤자미드; 또는
    Figure pct00467

    가 아니다.
  2. 상기 화학식(I)의 화합물:
    여기서:
    R4 와 R6은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 링을 형성하지 않고; 그리고
    R2와 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 링을 형성하지 않고;
    이로 인하여 다음 화학식을 가진 화합물들이 제공된다:
    Figure pct00468
  3. 제1항에 있어서, 다음 구조중 하나를 포함하는 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물:

    Figure pct00469

    여기서, 적절하게는:
    R4 와 R6은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 링을 형성하지 않고; 그리고
    R2 와 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 치환된 링을 형성하지 않고; 그리고
    여기서 z 와 f는 독립적으로 0 또는 1이며, 그리고 y는 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
  4. 제1항에 있어서, A는 SO2인 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물.
  5. 제1항에 있어서, A는 CO인 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물:
    여기서
    R3은 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 알킬아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 알킬헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
    여기서 존재하는 R4는 수소다.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물:
    여기서
    R3은 임의선택적으로 치환된 페닐, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 벤조이소옥사졸일, 임의선택적으로 치환된 벤조옥사졸일, 임의선택적으로 치환된 퓨릴, 임의선택적으로 치환된 이미다졸일, 임의선택적으로 치환된 인도일, 임의선택적으로 치환된 이소옥사졸일, 임의선택적으로 치환된 이소티아졸일, 임의선택적으로 치환된 옥사졸일, 임의선택적으로 치환된 피라졸일, 임의선택적으로 치환된 피리딘-2-온-일, 임의선택적으로 치환된 피리딜, 임의선택적으로 치환된 피롤일, 임의선택적으로 치환된 퀴놀리닐, 임의선택적으로 치환된 티아졸일 임의선택적으로 치환된 티에닐, 그리고 임의선택적으로 치환된 메틸피리딜로 구성된 군에서 선택된다.
  8. 제7항에 있어서, 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물:
    여기서 R3은
    Figure pct00470

    이며,
    여기서
    RS는 각 경우에서 독립적으로 브로모, 클로로, 플루오르, 시아노, 히드록실, 임의선택적으로 플루오르화된 C1 -6 알킬, -O-( C1 -6 알킬)이거나, 또는 두 개가 함께 융합된 시클릭 또는 헤테로시클릭 모이어티를 형성하고; 그리고 x는 0, 1, 2, 또는 3이며,
    x는 0, 1, 2, 또는 3이며; 그리고
    여기서 존재하는 R4는 수소다.
  9. 제7항에 있어서, 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물:
    여기서 R3의 임의선택적 치환은 최소한 하나의 할로 또는 C1-6 알킬을 포함한다.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물: 여기서 R3의 임의선택적 치환은 최소한 하나의 할로를 포함한다.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염: 여기서 R3은
    Figure pct00471

    Figure pct00472

    이다.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물:
    여기서
    R5, 및 R7 은 각 각 경우에서 독립적으로 H 또는 F이며; 그리고
    R6 과 R8은 각 각 경우에서 독립적으로 수소, 클로로, 플루오르, 또는 C1 -3 알킬, 또는 C1 - 3알콕시다.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염:
    여기서
    R3은
    Figure pct00473
    이고; 그리고
    여기서 존재하는 R4는 수소다.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물:
    여기서
    R5, R7, 그리고 R8은 각각 H이며; 그리고
    R6은 수소, 클로로, 플루오르, 또는 메톡시다.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물:
    여기서,
    R1은 메틸, 메톡시, 에틸, 에톡시, n-프로필, n-프로폭시, 이소프로필, 이소프로폭시, n-부틸, n-부톡시, sec-부틸, sec-부톡시, tert-부틸, tert-부톡시, 임의선택적으로 치환된 페닐, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 벤조이소옥사졸일,임의선택적으로 치환된 벤조옥사졸일, 임의선택적으로 치환된 퓨릴, 임의선택적으로 치환된 이미다졸일, 임의선택적으로 치환된 인도일, 임의선택적으로 치환된 이소옥사졸일, 임의선택적으로 치환된 이소티아졸일, 임의선택적으로 치환된 옥사졸일, 임의선택적으로 치환된 피라졸일, 임의선택적으로 치환된 피리딘-2-온-일, 임의선택적으로 치환된 피리딜, 임의선택적으로 치환된 피롤일, 임의선택적으로 치환된 퀴놀리닐, 임의선택적으로 치환된 티아졸일 임의선택적으로 치환된 티에닐, 그리고 임의선택적으로 치환된 메틸피리딜,
    Figure pct00474

    Figure pct00475

    Figure pct00476

    여기서 존재하는 R2는 H다.
  16. 제15항에 있어서, 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 염, 또는 수화물:
    여기서 R1은 이소프로필, t-부틸,
    Figure pct00477

    이며,
    그리고, 여기서 존재하는 R2는 H다.
  17. 제1항에 있어서, 단서조항으로 -N(R1)(R2) 모이어티는 히드록실을 함유하지 않는, 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물.
  18. 제1항에 있어서, 단서조항으로 R1은 시클로펜탄이 아닌, 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물:
    여기서
    Figure pct00478
    이다.
  20. 제1항에 있어서, 다음 구조를 포함하는 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물:
    Figure pct00479

    여기서 R1은
    Figure pct00480
    이며,
    그리고 R3은
    Figure pct00481

    Figure pct00482

    이며,
    여기서
    RS는 각 경우에서 독립적으로 브로모, 클로로, 플루오르, 시아노, 히드록실, 임의선택적으로 플루오르화된 C1 -6 알킬, -O-( C1 -6 알킬)이거나, 또는 두 개가 함께 융합된 시클릭 또는 헤테로시클릭 모이어티를 형성하고; 그리고 x는 0, 1, 2, 또는 3이며,
    x는 0, 1, 2, 또는 3이다.
  21. 제20항에 있어서, 다음 구조를 포함하는, 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물:
    Figure pct00483

    여기서 R1은
    Figure pct00484

    이며,
    그리고 R3은
    Figure pct00485

    Figure pct00486

    이다.
  22. 제1항에 있어서, 다음 구조를 포함하는 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물:
    Figure pct00487

    여기서 R1은 이소프로필, t-부틸,
    Figure pct00488

    이다.
  23. 제3항에 있어서, 다음 구조를 포함하는 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물:
    Figure pct00489

    여기서 y은 0, 1, 또는 2이다.
  24. 제23항에 있어서, 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물:
    여기서
    R1은 이소프로필, t-부틸,
    Figure pct00490

    이며,
    R3은
    Figure pct00491
    이며;
    R4, R5, 그리고 R7은 H이며; 그리고
    R6은 H 또는 F이다.
  25. 제3항에 있어서, 다음 구조를 포함하는 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물:
    Figure pct00492

    여기서 z는 0 또는 1이다.
  26. 제25항에 있어서, 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물:
    여기서
    R1은 이소프로필, tert-부틸,
    Figure pct00493

    이며;
    R3는
    Figure pct00494
    이며;
    R5, 그리고 R7은 H이며; 그리고
    R8은 H 또는 F이다.
  27. 제3항에 있어서, 다음의 구조를 포함하는 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물:
    Figure pct00495

    여기서 f는 0 또는 1이다.
  28. 제27항에 있어서, 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물:
    여기서
    R1은 이소프로필, tert 부틸,
    Figure pct00496

    이며;
    R2는 H이며;
    R3은
    Figure pct00497
    이며;
    R5, 그리고 R7은 H이며; 그리고
    R8은 H 또는 F이다.
  29. 제3항에 있어서, 다음의 구조를 포함하는 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물:
    Figure pct00498

    여기서 g는 0 또는 1이다.
  30. 제29항에 있어서, 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물:
    여기서
    R1은 이소프로필, tert-부틸,
    Figure pct00499

    이며;
    R2는 H이며;
    R3 은
    Figure pct00500
    이며;
    R5, 그리고 R7은 H이며; 그리고
    R8은 H 또는 F이다.
  31. 제3항에 있어서, 다음의 구조를 포함하는 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물:
    Figure pct00501

    여기서 h는 0 또는 1이다.
  32. 제31항에 있어서, 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물:여기서
    R1은 이소프로필, tert-부틸,
    Figure pct00502

    R2는 H이며;
    R3은
    Figure pct00503
    이며;
    R5, 그리고 R7은 H이며; 그리고
    R8은 H 또는 F이다.
  33. 제1항에 있어서, 다음중 임의의 하나의 구조를 포함하는 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 수용되는 염, 수화물, 또는 용매화합물:
    Figure pct00504

    R1은 이소프로필, t-부틸,
    Figure pct00505

    Figure pct00506

    이며; 그리고
    R2는 H이다.
  34. 제1항에 있어서, 화학식 (XXII)의 구조를 포함하는 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염:
    Figure pct00507
  35. 제1항에 있어서, 화학식 (XXIII)의 구조를 포함하는 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염:
    Figure pct00508
  36. 제1항에 있어서, 화학식 (XXIV)의 구조를 포함하는 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염:
    Figure pct00509
  37. 제1항에 있어서, 화학식 (XXV)의 구조를 포함하는 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염:
    Figure pct00510
  38. 화학식 (III) 또는 화학식 (VIII)의 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염:
    Figure pct00511

    이때:
    R1은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 벤질로 구성된 군에서 선택되며;
    R2는 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C3-7 시클로알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 선택되며; 또는
    R1 및 R2는 이들에 결합된 원자들과 함께 3 내지 10개 원자를 가진, 임의선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성하며; 그리고
    R5는 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, OR9, 시아노, 그리고 N(R9)2로 구성된 군에서 선택되며;
    R6은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, OR9, 시아노, 그리고 N(R9)2로 구성된 군에서 선택되며;
    R7은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, OR9, 시아노, 그리고 N(R9)2로 구성된 군에서 선택되며;
    R8은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, OR9, 시아노, 그리고 N(R9)2로 구성된 군에서 선택되며; 또는
    R2 와 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 5 내지 6개 원자로 된, 임의선택적으로 치환된 링을 형성하고; 그리고
    R9는 각 경우에서 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    R10은 임의선택적으로 치환된 아릴 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
    n은 0 또는 1이다.
  39. 화학식 (XI)의 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염:
    Figure pct00512

    이때:
    R1은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 벤질로 구성된 군에서 선택되며;
    R3은 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 알킬아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 알킬헤테로아릴; 그리고 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R4는 수소와 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R5는 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, OR9, 시아노, 그리고 N(R9)2로 구성된 군에서 선택되며;
    R6은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, OR9, 시아노, 그리고 N(R9)2로 구성된 군으로부터 선택되며; 또는
    R4 와 R6은 이들에 결합된 원자들과 함께 임의선택적으로 2개의 카르보닐이 포함된, 임의선택적으로 치환된 5 내지 6개 원자로 된, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 링을 형성하고;
    R7은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, OR9, 시아노, 그리고 N(R9)2로 구성된 군에서 선택되며;
    R8은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, OR9, 시아노, 그리고 N(R9)2로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R9는 각 경우에서 독립적으로 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
    R11은 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-6 분기형 알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
  40. 제39항에 있어서, A는 SO2인 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염.
  41. 제39항에 있어서, 화학식 (XIII)의 구조를 포함하는 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염:
    Figure pct00513

    여기서 k는 0 또는 1이다.
  42. 제39항에 있어서, 화학식 (XIV)의 구조를 포함하는 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염:
    Figure pct00514

    여기서 j는 0 또는 1이다.
  43. 제39항에 있어서, A는 카르보닐, CO인, 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염.
  44. 제39항에 있어서, 화학식 (XVI)의 구조를 포함하는 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염:
    Figure pct00515

    여기서 r은 0 또는 1이다.
  45. 제39항에 있어서, 화학식 (XVII)의 구조를 포함하는 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염:
    Figure pct00516

    여기서 t는 0 또는 1이다.
  46. 제39항에 있어서, 화학식 XXXXVII의 구조를 포함하는 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염:
    Figure pct00517
  47. 제39항9에 있어서, 다음의 구조를 포함하는 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염:
    Figure pct00518

    여기서 R1은 이소프로필, t-부틸,
    Figure pct00519

    이며,
    R3은
    Figure pct00520

    Figure pct00521

    이며,
    RS는 각 경우에서 독립적으로 브로모, 클로로, 플루오르, 시아노, 히드록실, 임의선택적으로 플루오르화된 C1 -6 알킬, -O-( C1 -6 알킬)이거나, 또는 두 개가 함께 융합된 시클릭 또는 헤테로시클릭 모이어티를 형성하고; 그리고 x는 0, 1, 2, 또는 3이며,
    x는 0, 1, 2, 또는 3이다.
  48. 제47항에 있어서, 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염:
    여기서 R1 은
    Figure pct00522

    이며,
    그리고 R3은
    Figure pct00523

    Figure pct00524

    이다.
  49. 화학식 (XVIII)의 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염:
    Figure pct00525

    이때:
    A는 SO2 및 CO로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 벤질로 구성된 군에서 선택되며;
    R5는 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, OR9, 시아노, 그리고 N(R9)2로 구성된 군에서 선택되며;
    R6은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, OR9, 시아노, 그리고 N(R9)2로 구성된 군에서 선택되며;
    R7은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, OR9, 시아노, 그리고 N(R9)2로 구성된 군에서 선택되며;
    R8은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, OR9, 시아노, 그리고 N(R9)2로 구성된 군에서 선택되며; 또는
    R9는 각 경우에서 수소, 임의선택적으로 치환된 C1-6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C3-7 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    R12는 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-6 분기형 알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
    R13은 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 알킬아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 알킬헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된다.
  50. 제49항에 있어서, A는 SO2인, 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염:
  51. 제49항에 있어서, A는 카르보닐, CO인, 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염.
  52. 화학식 (XXI)의 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염:
    Figure pct00526

    이때:
    R1은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 벤질로 구성된 군에서 선택되며;
    R2는 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C3-7 시클로알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 선택되며; 또는
    R1과 R2는 이들에 결합된 원자들과 함께 3 내지 10개 원자를 가진, 임의선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
    R5는 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, OR9, 시아노, 그리고 N(R9)2로 구성된 군에서 선택되며;
    R6은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, OR9, 시아노, 그리고 N(R9)2로 구성된 군에서 선택되며;
    R7은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, OR9, 시아노, 그리고 N(R9)2로 구성된 군에서 선택되며;
    R8은 수소, 할로겐, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 할로알킬, OR9, 시아노, 그리고 N(R9)2로 구성된 군에서 선택되며; 또는
    R2와 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 5 내지 6개 원자로 된, 임의선택적으로 치환된 링을 형성하고;
    R9는 각 경우에서 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 분기형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며,
    R12는 수소, 임의선택적으로 치환된 C1 -6 선형 알킬, 임의선택적으로 치환된 C1-6 분기형 알킬, 그리고 임의선택적으로 치환된 C3 -7 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
    R13은 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 벤질, 임의선택적으로 치환된 알킬아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 알킬헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된다.
  53. 제52항에 있어서, 화학식 XXXXVIII의 구조를 포함하는, 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염:
    Figure pct00527
  54. 제52항에 있어서, 다음의 구조를 포함하는 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염:
    Figure pct00528

    여기서 R1은
    Figure pct00529

    이며,
    R13은
    Figure pct00530

    Figure pct00531

    RS는 각 경우에서 독립적으로 브로모, 클로로, 플루오르, 시아노, 히드록실, 임의선택적으로 플루오르화된 C1 -6 알킬, -O-( C1 -6 알킬)이거나, 또는 두 개가 함께 융합된 시클릭 또는 헤테로시클릭 모이어티를 형성하고; 그리고 x는 0, 1, 2, 또는 3이며,
    x는 0, 1, 2, 또는 3이다.
  55. 제54항에 있어서, 상기 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염: 여기서 R1 은
    Figure pct00532

    이며,
    그리고 R13은
    Figure pct00533

    Figure pct00534

    Figure pct00535

    이다.
  56. 제1항의 화합물과 약제학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  57. 프레게놈 RNA 포집화(pregenomic RNA encapsidation)와 관련된 질환을 치료하는 방법에 있어서, 전술한 방법은 제1항에 따른 최소한 하나의 화합물의 유효량을 이러한 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  58. 제57항에 있어서, 여기서 프레게놈 RNA 포집화가 관련된 질환은 B형 간염 바이러스 감염인, 방법.
  59. B형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법에 있어서, 전술한 방법은 제1항에 따른 최소한 하나의 화합물의 유효량을 이러한 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  60. 제59항에 있어서, 여기서 상기 치료는 경화증과 간세포 암종이 포함된 간 질환과 관련된 상태를 관리 또는 개선시키는, 방법.
  61. 바이러스 복제, 형태형성, 또는 복제 및 형태형성을 모두 억제하는 방법에 있어서, 이 방법은 제1항에 따른 화합물, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 수용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230102375A (ko) 2021-12-30 2023-07-07 장고옥 헤어고데기

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8629274B2 (en) 2011-12-21 2014-01-14 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis B antiviral agents
UY34993A (es) 2012-08-28 2014-02-28 Janssen R & D Ireland Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b
EA201591220A1 (ru) * 2012-12-27 2016-01-29 Дрексел Юниверсити Новые противовирусные агенты против инфекции вирусом гепатита в
PL2961732T3 (pl) 2013-02-28 2017-09-29 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoilo-aryloamidy i ich stosowanie jako leków do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
EP2981536B1 (en) 2013-04-03 2017-06-14 Janssen Sciences Ireland UC N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
SG11201600522UA (en) 2013-07-25 2016-02-26 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
AP2016009122A0 (en) 2013-10-23 2016-03-31 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
KR20160128305A (ko) * 2014-02-05 2016-11-07 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법
MX367689B (es) 2014-02-06 2019-09-02 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de sulfamoilpirrolamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b.
US10183936B2 (en) 2014-03-13 2019-01-22 Indiana University Research And Technology Corporation Hepatitis B core protein allosteric modulators
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
AU2015255656A1 (en) * 2014-05-09 2016-11-10 Assembly Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating hepatitis B virus infections
AU2015358561A1 (en) * 2014-12-02 2017-06-08 Novira Therapeutics, Inc. Sulfide alkyl and pyridyl reverse sulfonamide compounds for HBV treatment
US9597332B2 (en) 2014-12-02 2017-03-21 Novira Therapeutics, Inc. Sulfide alkyl compounds for HBV treatment
MA41140A (fr) 2014-12-12 2017-10-17 Cancer Research Tech Ltd Dérivés de 2,4-dioxo-quinazoline-6-sulfonamide en tant qu'inhibiteurs de la parg
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
US9765050B2 (en) 2014-12-30 2017-09-19 Novira Therapeutics, Inc. Pyridyl reverse sulfonamides for HBV treatment
CN107108610B (zh) 2014-12-30 2019-06-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防肝炎b病毒感染的新的四氢吡啶并嘧啶和四氢吡啶并吡啶化合物
CA2980298A1 (en) * 2015-03-19 2016-09-22 Novira Therapeutics, Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
US10442788B2 (en) 2015-04-01 2019-10-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
EP3292120B1 (en) * 2015-05-04 2019-06-19 H. Hoffnabb-La Roche Ag Tetrahydropyridopyrimidines and tetrahydropyridopyridines as inhibitors of hbsag (hbv surface antigen) and hbv dna production for the treatment of hepatitis b virus infections
US10738035B2 (en) 2015-05-13 2020-08-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
WO2017011552A1 (en) 2015-07-13 2017-01-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
TWI721016B (zh) 2015-09-15 2021-03-11 美商艾森伯利生物科學公司 B型肝炎核心蛋白質調節劑
AR106192A1 (es) * 2015-09-29 2017-12-20 Novira Therapeutics Inc Formas cristalinas de un agente antiviral contra la hepatitis b
EP3426245B1 (en) 2016-03-07 2022-12-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
JP2019511542A (ja) * 2016-04-15 2019-04-25 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー カプシド集合阻害剤を含む組み合わせ及び方法
US11124490B2 (en) * 2016-06-03 2021-09-21 University Of Tennessee Research Foundation Autotaxin inhibitors
WO2017214395A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
CA3036245C (en) 2016-09-13 2021-07-20 Arbutus Biopharma Corporation Substituted chromane-8-carboxamide compounds and analogues thereof, and methods using same
WO2018053157A1 (en) 2016-09-15 2018-03-22 Assembly Biosciences, Inc. Hepatitis b core protein modulators
WO2018085619A1 (en) 2016-11-07 2018-05-11 Arbutus Biopharma, Inc. Substituted pyridinone-containing tricyclic compounds, and methods using same
EA037576B1 (ru) * 2016-11-11 2021-04-15 Новира Терапьютикс, Инк. Комбинации и способы, включающие ингибитор сборки капсида
CN110300579A (zh) * 2017-02-07 2019-10-01 詹森药业有限公司 氨磺酰基芳基衍生物及其作为药物用于治疗肝纤维化的用途
RU2650610C1 (ru) 2017-02-28 2018-04-16 Васильевич Иващенко Александр Противовирусная композиция и способ ее применения
SG11201908012SA (en) 2017-03-02 2019-09-27 Assembly Biosciences Inc Cyclic sulfamide compounds and methods of using same
AU2018238138A1 (en) 2017-03-21 2019-10-17 Arbutus Biopharma Corporation Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same
AU2018266911C1 (en) 2017-05-12 2022-10-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
US11639350B2 (en) 2017-06-27 2023-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryldihydropyrimidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10513515B2 (en) 2017-08-25 2019-12-24 Biotheryx, Inc. Ether compounds and uses thereof
JP7221277B2 (ja) * 2017-08-28 2023-02-13 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｂ型肝炎抗ウイルス剤
WO2019046186A1 (en) 2017-08-28 2019-03-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF KINASE 1 REGULATING THE APOPTOTIC SIGNAL CONTAINING TETRAZOLES AND METHODS OF USE THEREOF
TW201912153A (zh) * 2017-08-30 2019-04-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 用於治療ｂ型肝炎的化合物、醫藥組合物及方法
US10723733B2 (en) 2017-12-06 2020-07-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
TW201927789A (zh) 2017-12-06 2019-07-16 美商因那塔製藥公司 B型肝炎抗病毒試劑
WO2019143902A2 (en) 2018-01-22 2019-07-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
WO2019165374A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds as hbv replication inhibitors
US10973801B2 (en) 2018-03-14 2021-04-13 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
US10729688B2 (en) 2018-03-29 2020-08-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2019206072A1 (zh) * 2018-04-24 2019-10-31 浙江海正药业股份有限公司 磺酰胺芳基甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
US10683289B2 (en) 2018-05-02 2020-06-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
BR112020022114A2 (pt) 2018-05-02 2021-01-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. tetrazol contendo inibidores de quinase-1 reguladora de sinal de apoptose e métodos de uso do mesmo
EP3597653A1 (en) 2018-07-19 2020-01-22 Irbm S.P.A. Cyclic inhibitors of hepatitis b virus
EP3597637A1 (en) * 2018-07-19 2020-01-22 Irbm S.P.A. Inhibitors of hepatitis b virus
CA3106239A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 Biotheryx, Inc. Bifunctional compounds as cdk modulators
TWI826492B (zh) 2018-07-27 2023-12-21 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代四氫環戊[c]吡咯、經取代二氫吡咯，其類似物及使用其之方法
US11053235B2 (en) 2018-08-09 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Substituted 1,4-dihydropyrimidines for the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
EP3608326A1 (en) 2018-08-10 2020-02-12 Irbm S.P.A. Tricyclic inhibitors of hepatitis b virus
US10968199B2 (en) 2018-08-22 2021-04-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl-containing apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
JP2022500466A (ja) 2018-09-21 2022-01-04 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗ウイルス剤としての官能化複素環
CN113166115A (zh) * 2018-10-05 2021-07-23 埃默里大学 单体和多聚体抗hbv药剂
CA3117449A1 (en) 2018-10-22 2020-04-30 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
US20210395751A1 (en) 2018-10-31 2021-12-23 The University Of Sydney Compositions and methods for treating viral infections
US11345699B2 (en) 2018-11-19 2022-05-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
JP2022507724A (ja) 2018-11-21 2022-01-18 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗ウイルス剤としての官能化複素環
TWI827760B (zh) 2018-12-12 2024-01-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法
US11952330B2 (en) 2019-02-05 2024-04-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibiotic ammonium compounds and methods for the treatment of bacterial infections
BR112021015618A2 (pt) 2019-02-22 2021-10-05 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Derivados de amida úteis no tratamento da infecção pelo hbv ou doenças induzidas pelo hbv
WO2020198214A1 (en) 2019-03-25 2020-10-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
US11491148B2 (en) 2019-05-06 2022-11-08 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
UY38705A (es) 2019-05-23 2020-12-31 Irbm S P A Inhibidores tricíclicos sustituidos con oxalamido del virus de hepatitis b
EP3825318A1 (en) 2019-11-25 2021-05-26 Promidis S.r.l. Oxalamido-substituted tricyclic inhibitors of hepatitis b virus
EP3741762A1 (en) 2019-05-23 2020-11-25 Irbm S.P.A. Oxalamido-substituted tricyclic inhibitors of hepatitis b virus
MX2021014379A (es) 2019-05-24 2022-01-06 Assembly Biosciences Inc Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de hbv.
WO2020247444A1 (en) 2019-06-03 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Hepatitis b antiviral agents
WO2020247575A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US11760755B2 (en) 2019-06-04 2023-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2020255013A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and capsid assembly modulators being amide derivatives
US11738019B2 (en) 2019-07-11 2023-08-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
WO2021055425A2 (en) 2019-09-17 2021-03-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
WO2021061707A1 (en) 2019-09-23 2021-04-01 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating apolipoprotein b (apob) gene expression
AU2020352552A1 (en) 2019-09-23 2022-03-17 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating hepatocyte nuclear factor 4-alpha (HNF4α) gene expression
EP4118207A1 (en) 2020-03-11 2023-01-18 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating forkhead box p3 (foxp3) gene expression
US11802125B2 (en) 2020-03-16 2023-10-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents
KR20210126507A (ko) 2020-04-10 2021-10-20 주식회사 스탠다임 벤즈아미드 화합물을 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
CN111393391B (zh) * 2020-04-16 2022-07-26 南京安纳康生物科技有限公司 用于乙型肝炎病毒感染的抗病毒剂
CN111349056B (zh) * 2020-04-16 2022-08-02 南京安纳康生物科技有限公司 用于乙型肝炎病毒感染的抗病毒剂
WO2021216660A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
WO2021216661A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Assembly Biosciences, Inc. Pyrazole carboxamide compounds for treatment of hbv
CN115916341A (zh) 2020-04-22 2023-04-04 组装生物科学股份有限公司 用于治疗hbv的吡唑甲酰胺化合物
IL297305A (en) 2020-04-22 2022-12-01 Assembly Biosciences Inc The heteroaryl carboxamide compounds of pentadentate compounds for the treatment of HBV
US11897930B2 (en) 2020-04-28 2024-02-13 Anwita Biosciences, Inc. Interleukin-2 polypeptides and fusion proteins thereof, and their pharmaceutical compositions and therapeutic applications
WO2023283359A2 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating secreted frizzled receptor protein 1 (sfrp1) gene expression
WO2023069547A1 (en) 2021-10-20 2023-04-27 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
WO2023069545A1 (en) 2021-10-20 2023-04-27 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
WO2023069544A1 (en) 2021-10-20 2023-04-27 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
WO2023164181A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Assembly Biosciences, Inc. Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv
WO2023164186A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Assembly Biosciences, Inc. Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv
WO2023164179A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Assembly Biosciences, Inc. Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv
WO2023164183A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Assembly Biosciences, Inc. Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv
WO2024029481A1 (ja) * 2022-08-01 2024-02-08 国立研究開発法人理化学研究所 抗ｈｂｖ剤
CN115677545B (zh) * 2022-10-28 2024-03-15 潍坊医学院 一种抗hbv磺胺苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用
CN116410106A (zh) * 2023-04-13 2023-07-11 潍坊医学院 一种苯甲酰胺类hbv衣壳蛋白抑制剂及其制备方法与应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007056016A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Kemia, Inc. Bisamide cytokine inhibitors
KR20100039429A (ko) * 2007-08-02 2010-04-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃｎｓ 질환의 치료를 위한 벤즈아미드 유도체의 용도
KR20100061817A (ko) * 2007-08-30 2010-06-09 메르크 파텐트 게엠베하 1,3-디히드로이소인돌 유도체
KR20150046090A (ko) * 2012-08-28 2015-04-29 얀센 사이언시즈 아일랜드 유씨 설파모일-아릴아미드 및 b형 간염 치료제로서의 그 용도

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2891938A (en) * 1957-03-29 1959-06-23 Geigy Ag J R Chromium-containing monoazo dyestuffs
US3557111A (en) * 1968-03-29 1971-01-19 Bola Vithal Shetty N and n,n-alkyl,acyl and arylsulfamyl-tetrahydroquinazolinones
US3567746A (en) * 1968-07-10 1971-03-02 Pennwalt Corp N-aryl benzamides
JPH0625106B2 (ja) 1985-07-24 1994-04-06 三共株式会社 イソインドリン−１，３−ジオン誘導体およびその製造法
IL144144A0 (en) * 1999-01-13 2002-05-23 Bayer Ag Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
JP2000212157A (ja) * 1999-01-13 2000-08-02 Warner Lambert Co ジアリ―ルアミン
ATE309205T1 (de) * 1999-01-13 2005-11-15 Warner Lambert Co Benzenesulfonamid-derivative und ihre verwendung als mek-inhibitoren
EP1960367A2 (en) * 2005-12-05 2008-08-27 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted pyrazole compounds useful as soluble epoxide hydrolase inhibitors
US7842713B2 (en) 2006-04-20 2010-11-30 Pfizer Inc Fused phenyl amido heterocyclic compounds
US8044075B2 (en) * 2006-12-05 2011-10-25 Glaxosmithkline IL-8 receptor antagonists
JP2008184403A (ja) * 2007-01-29 2008-08-14 Japan Health Science Foundation 新規ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
BRPI0811516A2 (pt) 2007-05-04 2014-11-18 Irm Llc Compostos e composições como inibidores de c-kit e pdgfr cinase
US8518960B2 (en) * 2007-05-23 2013-08-27 Siga Technologies, Inc. Antiviral drugs for treatment or prevention of dengue infection
EP2219646A4 (en) * 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
US20090197787A1 (en) 2008-02-04 2009-08-06 Eurotab Multilayer Detergent Tablet
AR070564A1 (es) * 2008-02-06 2010-04-21 Glaxo Group Ltd Derivados de 1h-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo,inhibidores de fosfodiesterasas pde4 y antagonistas de receptores muscarinicos de acetilcolina(machr), utiles en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades respiratorias y alergicas,y composiciones farmaceuticas que los comprenden
US8263642B2 (en) 2008-06-25 2012-09-11 Vanderbilt University Antimicrobial compounds and methods of use thereof
EP2236505A1 (de) * 2009-04-03 2010-10-06 Bayer CropScience AG Acylierte Aminopyridine und - pyridazine als Insektizide
WO2010123139A1 (ja) * 2009-04-24 2010-10-28 持田製薬株式会社 スルファモイル基を有するアリールカルボキサミド誘導体
JP5918124B2 (ja) 2009-05-12 2016-05-18 ロマーク ラボラトリーズ エル．シー． ハロアルキルヘテロアリールベンズアミド化合物
WO2011088561A1 (en) 2010-01-20 2011-07-28 University Of Manitoba Anti-viral compounds and compositions
CN103168032A (zh) 2010-08-05 2013-06-19 安美基公司 抑制间变性淋巴瘤激酶的苯并咪唑和氮杂苯并咪唑化合物
US8987307B2 (en) * 2011-03-03 2015-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. 3-amino-pyridines as GPBAR1 agonists
AU2012225390B2 (en) * 2011-03-08 2015-11-12 Sagimet Biosciences Inc. Heterocyclic modulators of lipid synthesis
EP3085368A1 (en) * 2011-07-01 2016-10-26 Baruch S. Blumberg Institute Sulfamoylbenzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection
US8629274B2 (en) 2011-12-21 2014-01-14 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis B antiviral agents
AU2013226013B2 (en) 2012-02-29 2016-08-11 Baruch S. Blumberg Institute Inhibitors of Hepatitis B Virus Covalently Closed Circular DNA Formation and Their Method of Use
AU2013355220B2 (en) 2012-12-06 2018-08-02 Baruch S. Blumberg Institute Functionalized benzamide derivatives as antiviral agents against HBV infection
EA201591220A1 (ru) * 2012-12-27 2016-01-29 Дрексел Юниверсити Новые противовирусные агенты против инфекции вирусом гепатита в

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007056016A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Kemia, Inc. Bisamide cytokine inhibitors
KR20100039429A (ko) * 2007-08-02 2010-04-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃｎｓ 질환의 치료를 위한 벤즈아미드 유도체의 용도
KR20100061817A (ko) * 2007-08-30 2010-06-09 메르크 파텐트 게엠베하 1,3-디히드로이소인돌 유도체
KR20150046090A (ko) * 2012-08-28 2015-04-29 얀센 사이언시즈 아일랜드 유씨 설파모일-아릴아미드 및 b형 간염 치료제로서의 그 용도

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230102375A (ko) 2021-12-30 2023-07-07 장고옥 헤어고데기

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