KR20210126507A - 벤즈아미드 화합물을 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식 I로 표시되는 벤즈아미드 화합물을 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 벤즈아미드 화합물은 KRAS 및 STK33 의존성 여부와 무관하게 다양한 종류의 암세포에 대하여 그 증식을 억제하거나 암세포 사멸을 유도하므로, 암을 예방 및 치료하는 데 유용하게 사용될 수 있다.

Description

벤즈아미드 화합물을 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물{Composition for Preventing or Treating Cancer Comprising a Benzamide Compound}

본 발명은 벤즈아미드 화합물을 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.

암은 인류의 건강을 위협하는 최대의 질병 중의 하나로서, 세포가 일련의 돌연변이 과정을 거쳐, 무제한적이고 비조절적인 방식으로 증식하고 불사화되어 발생하는 질병이다. 암 발생의 원인으로는 화학물질, 바이러스, 세균, 전리방사선 등의 환경적 또는 외적 요인과 선천성 유전자 변이 등의 내적 요인을 들 수 있다.

최근, 암과 관련된 다양한 생화학적 기전이 규명되고 그에 따른 치료제가 개발되어 오고는 있지만, 아직까지 암에 대한 근본적인 치료방법은 제시되지 않고 있다. 이에 따라, 암과 관련된 다양한 생체 내 분자를 동정하고 이를 표적으로 하는 약물을 개발하려는 연구가 활발하게 진행되고 있다.

단백질 키나아제는 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기에 위치하는 하이드록시 그룹의 인산화를 촉매하는 효소로서, 세포의 성장, 분화 및 증식을 유발하는 성장 인자 신호 전달에 중요한 역할을 담당하고 있다.

생체의 항상성 유지를 위해서 생체 내 신호 전달 체계는 켜짐과 꺼짐이 원활하게 균형을 이루어야 한다. 그러나 특정 단백질 키나아제의 돌연변이나 과발현은 정상적인 세포 내 신호 전달체계를 붕괴시켜서, 주로 생체 내 신호 전달이 계속되는 상태인 암, 염증, 대사성 질환, 뇌질환 등을 유발한다. 예컨대, 비정상적인 세포 증식을 유발하는 단백질 키나아제로는 Raf, KDR, Fms, Tie2, SAPK2a, Ret, Abl, Abl(T315I), ALK, Aurora A, Bmx, CDK/cyclinE, Kit, Src, EGFR, EphA1, FGFR3, FLT3, Fms, IGF-1R, IKKb, IR, Itk, JAK2, KDR, Met, mTOR, PDGFRa, Plk1, Ret, Syk, Tie2, TrtB 등이 알려져 있다.

암유전자(oncogene)인 RAS는 HRAS, KRAS 및 NRAS의 3가지 형태로 존재하는데, 분자 스위치 역할을 하는 구아노신 트리포스페이트 하이드롤라제(GTPase)를 생성한다. RAS는 세포 바깥의 성장 신호를 핵 내로 전달하는 역할을 하는데, RAS가 활성화되면 Raf/MAPK, PI3K/Akt, Mekk/JNK등 다양한 경로를 통하여 세포를 변형시키고, p53이나 TGF-β 경로와 같은 종양 억제 경로를 억제하는 역할을 한다.

그 동안 RAS 하위의 주요 신호 분자가 암 치료의 표적으로 제안되었지만 RAS 신호 체계의 복잡성과 보상 효과로 인해 in vivo 실험과 임상 실험에서의 항암 효과까지 이어지지 못했다. 특히 STK33은 KRAS 돌연변이 종양에 대한 치료적으로 유용한 타겟이 될 수 있는지에 관해 상반된 결과들이 보고되어 왔다. 2009년 세린/트레오닌 키나아제인 STK33을 암호화하는 transcript의 mRNA 수준을 감소시키는 것이 KRAS-의존성 암세포주에 선택적인 독성을 나타내었다는 RNA interference 실험 결과로부터, STK33 억제제가 KRAS-의존성 암을 선택적으로 타켓팅할 가능성이 제시되었다(Scholl C et al., Cell., 137(5):821-34, 2009).

그러나, STK33 억제제로서 공지된 많은 화합물들이 유의적인 항암 활성을 나타내지 못하는 것으로 확인되었는데, 예컨대, STK33 키나아제의 강력하고 선택적인 억제제인 BRD8899는 KRAS-의존성 세포를 사멸시키지 못함을 확인함으로써, STK33 키나아제 활성의 억제가 KRAS-돌연변이 암에 대한 효과적인 치료 전략이 되지 않음을 시사하였다(Tuoping Luo et al., Proc Natl Acad Sci U S A., 109(8): 2860-2865, 2012). 또한, 문헌(Michel We

wer et al., ACS Med Chem Lett., 3(12): 1034-1038, 2012)에서도 ML281을 비롯한 STK33 억제제들이 KRAS-의존성 암세포의 생존율에 유의적 영향을 미치지 못한다고 보고하였다.

한편, 국제공개특허 WO2014/106019호(특허문헌 1)에는 벤즈아마이드 골격을 갖는 광범위한 화합물을 개시하며, 이들 화합물이 프레게놈 RNA(pg) 포집화의 억제 및/또는 뉴클레오캡시드 어셈블리의 저해를 통하여 B형 간염 바이러스 등에 대해 유의한 항바이러스 활성을 나타냄을 개시하고 있다. 그러나, 본 발명에 따른 벤즈아미드 화합물의 구조가 특허문헌 1에 구체적으로 개시되어 있지 않을 뿐만 아니라, 본 발명에서 확인된 암세포 증식 억제 또는 암세포 사멸 유도를 통한 암의 예방 및 치료 효과는 특허문헌 1에 개시된 항바이러스 활성과는 그 약리 기전 및 의약 용도가 완전히 상이하다.

본 발명자들은 인공지능(Artificial Intelligence; AI) 딥러닝 기술을 통해 선택된 벤즈아미드 화합물이 KRAS 돌연변이 및 STK33 발현량과 무관하게 암세포 증식을 억제하거나 암세포 사멸을 유도한다는 사실을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

국제공개특허 WO2014/106019호

Scholl C et al., Cell., 137(5):821-34, 2009 Tuoping Luo et al., Proc Natl Acad Sci U S A., 109(8): 2860-2865, 2012 Michel Weiwer et al., ACS Med Chem Lett., 3(12): 1034-1038, 2012

본 발명의 목적은 KRAS 돌연변이 및 STK33 발현량과 무관하게 암세포 증식을 억제하거나 암세포 사멸을 유도하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 데 있다.

본 발명의 일 관점에 따르면, 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물 중 적어도 하나를 유효 물질로서 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물이 제공된다.

[화학식 I]

상기 식에서,

n1, n4는 각각 0 내지 3의 정수이고,

R¹ 및 R⁴는 각각 독립적으로, 하기 치환기 그룹 I로부터 선택되고,

R²는 수소, 치환 또는 비치환의 C_1-5알킬 기, 수산 기 및 할로겐 기로부터 선택되고,

R³는 수소 및 치환 또는 비치환의 C_1-3알킬 기로부터 선택되고,

상기 치환기 그룹 I는, 할로겐 기, 치환 또는 비치환의 C_1-10알킬 기 및 치환 또는 비치환의 아미노 기 및 수산기로 구성된다.

하나의 구체적인 예에서, 상기 화학식 I에서 n1, n4는 각각 0 또는 1이고, R²는 수소 또는 C_1-5알킬 기이고, R³는 수소 또는 C_1-3알킬 기일 수 있다.

하나의 구체적인 예에서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 N-(1-프로필-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-(피롤리딘-1-설포닐)벤즈아미드일 수 있다.

[화학식 1]

본 명세서에서는 상기 화학식 1로 표시되는 N-(1-프로필-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-(피롤리딘-1-설포닐)벤즈아미드가 Ex-1으로 지칭될 수 있다.

하나의 구체적인 예에서, 상기 암이 백혈병, 유방암, 폐암, 방광암, 갑상샘암, 뇌교종암, 난소암, 간암, 자궁경부암, 대장암, 위암 및 피부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.

하나의 구체적인 예에서, 상기 암이 KRAS 돌연변이 및 STK33 발현량 의존성 여부와 무관한 것일 수 있다.

본 발명의 화학식 I로 표시되는 벤즈아미드 화합물은 KRAS 및 STK33 의존성 여부와 무관하게 다양한 종류의 암세포에 대하여 그 증식을 억제하거나 암세포 사멸을 유도하므로, 암을 예방 및 치료하는 데 유용하게 사용될 수 있다.

도 1a 내지 도 1d는 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 중 하나인 Ex-1을 다양한 세포주에 농도별로 처리한 후 세포 생존율을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 백혈병 세포주(THP1, NOMO-1, SKM-1)에 Ex-1, BRD-8899, ML-281을 각각 농도별로 처리한 후 세포 생존율을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 THP1 백혈병 세포주에 Ex-1, N-(3,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-3-(피롤리딘-1-설포닐)벤즈아미드(Z356388010)를 각각 농도별로 처리한 후 세포 생존율을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 MDA-MB-231 및 A549 세포주에 Ex-1을 처리한 것과 대조군을 촬영한 결과를 나타낸 것이다.
도 5a 및 도 5b는 3D 유방암 모델에서 Ex-1을 다양한 세포주에 농도별로 처리한 후 세포 생존율을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 6a 및 도 6b는 MDA-MB-231 및 A549 세포주에 Ex-1을 처리하고, 세포 자멸사를 측정하기 위해 AnnexinV / 7AAD 유동 세포 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 7a 및 도 7b는 MDA-MB-231 및 A549 세포주에 Ex-1을 처리하고, 세포주기를 분석하기 위해 PI 유동 세포 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 MDA-MB-231 세포주에 Ex-1을 처리하고, 신호 전달 단백질의 단백질 발현을 확인하기 위한 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 9a 및 도 9b는 Ex-1의 생체 내 항암 효과를 확인하기 위해 치료 후 경과일 수에 따른 종양의 크기 측정 결과를 나타낸 것이다.

이하에서는 본 발명의 실시양태와 그에 대한 구체적인 실시예를 통해, 본 발명의 의도, 작용 및 효과를 보다 상술하기로 한다. 다만, 이하의 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 예시로 제시된 것으로, 이것에 한하여 발명의 권리범위가 정해지거나 한정되는 것은 아니다.

본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.

따라서, 본 명세서에 기재된 실시예의 구성은 본 발명의 가장 바람직한 하나의 실시예에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 존재할 수 있음을 이해하여야 한다.

본 명세서에서, 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다.

본 명세서에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다. 따라서, 예를 들어 화합물 A를 포함하는 조성물은 A 외에 다른 화합물을 포함할 수 있다. 그러나, 용어 "포함"은 또한, 이의 특정한 실시양태로서, 보다 제한적인 의미의 "~로 본질적/필수적으로 이루어진" 및 "~로 이루어진"을 역시 포괄하여, 예를 들어, "화합물 A를 포함하는 조성물"은 또한, 화합물 A로(본질적/필수적으로) 이루어질 수 있다.

이와 연계하여, 본 명세서에서, "구비하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 실시된 특징, 숫자, 단계, 구성 요소 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 구성 요소, 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명은 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물 중 적어도 하나를 유효 물질로서 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.

[화학식 I]

상기 식에서,

n1, n4는 각각 0 내지 3의 정수이고,

R¹ 및 R⁴는 각각 독립적으로, 하기 치환기 그룹 I로부터 선택되고,

R²는 수소, 치환 또는 비치환의 C_1-5알킬 기, 수산 기 및 할로겐 기로부터 선택되고,

R³는 수소 및 치환 또는 비치환의 C_1-3알킬 기로부터 선택되고,

상기 치환기 그룹 I는, 할로겐 기, 치환 또는 비치환의 C_1-10알킬 기 및 치환 또는 비치환의 아미노 기 및 수산기로 구성된다.

하나의 구체적인 예에서, 상기 화학식 I에서 n1, n4는 각각 0 또는 1이고, R²는 수소 또는 C_1-5알킬 기이고, R³는 수소 또는 C_1-3알킬 기일 수 있다. 보다 구체적으로는 R²는 C_1-3알킬 기이고, R³는 수소일 수 있다.

본 명세서에서, 용어 "치환"은 화합물 또는 상기 치환기 그룹에 열거된 각각의 치환기에 결합된 수소 원자가 임의의 치환기로 대체되어 결합된 것을 의미할 수 있다. 이때, 치환되는 위치는 화합물 또는 상기 치환기 그룹에 열거된 각각의 치환기에 결합된 수소 원자가 존재하는 위치 즉, 수소 원자가 치환기로 치환 가능한 위치라면 한정되는 것은 아니다. 만약 둘 이상 치환된다면, 둘 이상의 치환기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 반대로 “비치환”은 탄소 원자에 결합된 어떠한 수소 원자도 임의의 치환기로 대체되지 않은 것을 의미할 수 있다.

상기 “치환”에 적용 가능한 임의의 치환기는 본 명세서에 기재된 바와 같은 치환기 그룹에 열거된 치환기들에서 적절하게 선택될 수 있지만, 치환에 가능한 치환기의 범주가 이러한 치환기 그룹으로 한정되는 것은 아니다.

만약, 본 명세서에 기재된 화학식에서 치환기를 별도로 기재 또는 언급하지 않은 경우에는 수소가 결합되어 있는 것으로 간주될 수 있고, 경우에 따라서는 헤테로사이클을 이루는 고리 구성원소에 따라 치환기가 부재할 수도 있다.

본 명세서에서, 기재된 바와 같은 용어 “기”는 앞에 오는 치환기, 예를 들어 알킬과 조합되어 “알킬 기”라는 용어를 이루고, 알킬이 화합물 또는 치환기의 임의의 위치에 결합될 수 있는 것이고, 또는 결합된 것임을 의미한다.

본 명세서에서, 할로겐은 Cl, F, Br 및 I를 포함할 수 있다.

본 명세서에서, 알킬은 그 자체로, 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급하지 않는 한, 나타낸 탄소 원자의 수(즉, C_1-10은 1 내지 10 개의 탄소를 의미한다)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 1 가의 탄화수소를 의미한다.

알킬의 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, n-프로필, 이소프로필, 부틸, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, 1-메틸-부틸, 1-에틸-부틸, 펜틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, n-헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, n-헵틸, 1-메틸헥실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 3-메틸사이클로펜틸, 2,3-디메틸사이클로펜틸, 사이클로헥실, 3-메틸사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 2,3-디메틸사이클로헥실, 3,4,5-트리메틸사이클로헥실, 4-tert-부틸사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 옥틸, n-옥틸, tert-옥틸, 1-메틸헵틸, 2-에틸헥실, 2-프로필펜틸, n-노닐, 2,2-디메틸헵틸, 1-에틸-프로필, 1,1-디메틸-프로필, 이소헥실, 2-메틸펜틸, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실 등이 있으나, 이는 비제한적인 예시이고, 이들로 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서, 아미노는 1 가의 일차 아민, 1 가의 이차 아민, 1 가의 삼차 아민을 포괄하는 의미로 의도된다. 즉 아미노 기는 질소 원자에 수소 원자가 두 개 결합된 1가 기 및 적어도 하나의 수소 원자가 다른 치환기로 치환된 1가 기 모두를 지칭한다. 상기에서, 질소 원자에 수소 원자가 두 개 결합된 기의 경우는 비치환된 아미노 기일 수 있고, 적어도 하나의 수소 원자가 다른 치환기로 치환된 경우는 치환된 아미노 기일 수 있다. 한편, 다이알킬아미노 기에 대하여, 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수 있다.

하나의 구체적인 예에서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 N-(1-프로필-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-(피롤리딘-1-설포닐)벤즈아미드일 수 있다.

[화학식 1]

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 구체적으로는 상기 화학식 1로 표시되는 Ex-1의 생물학적 활성에 관한 연구는 미미한 실정으로, 이의 항암 효과는 본 발명자들에 의해 처음으로 규명되었다.

본 발명의 화학식 I의 화합물 중에서 Ex-1은 당업계에 공지된 방법, 예컨대, 국제공개특허 제 WO 2014/106019에 기재된 제법을 해당 분야의 기술지식을 활용하여 적절히 변형함으로써 화학적으로 합성하거나, 시판되는 화합물(예컨대, Enamine Ltd. 우크라이나, 카탈로그 번호 Z29077885)을 구입하여 사용할 수 있다.

또한, 상기 화학식 I의 화합물은 용매화된 형태 또는 비용매화된(unsolvated) 형태로 존재할 수 있고, 결정형 또는 무정형 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 물리적 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어, 칼슘, 포타슘, 소듐 또는 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 또는 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만델산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산 또는, 바닐릭산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 또는 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 제한되는 것은 아니다.

하나의 구체적인 예에서, 본 발명은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물의 이성질체는, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체 또는 호변 이성질체를 포함할 수 있다.

본 명세서에서, 거울상 이성질체는 서로 중첩가능하지 않은 거울상인 화합물의 2 개의 입체 이성질체를 지칭한다.

본 명세서에서, 부분입체 이성질체는 2 개 이상의 키랄 중심을 갖고 분자가 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체 이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고분리능 분석 절차 하에서 분리할 수 있다.

본 명세서에서, 기하 이성질체는 이중결합을 중심으로 같은 종류의 원자나 원자단이 같은 쪽에 있는 시스(cis) 형, 이중 결합을 중심으로 같은 종류의 원자나 원자단이 반대쪽에 있는 트랜스(trans) 형을 지칭하거나, CIP 우선순위에 따른 E형 또는 Z형을 의미한다.

본 명세서에서, 호변 이성질체 또는 호변 이성질체 형태는 낮은 에너지 장벽을 통해 호환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(또한, 양성자성 호변 이성질체로서 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호 전환, 예를 들어 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질화를 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 일부 결합 전자의 재이동에 의한 상호 전환을 포함한다.

또한, 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물은 치료적 투여를 위한 적절한 용매가 결정격자에 혼입된 용매화물을 포함하며, 바람직한 용매의 예는 에탄올 및 물이다. 물이 용매인 경우 용매화물은 수화물로 지칭된다. 일반적으로, 용매화물은 적절한 용매 중에 화합물을 용해시키고 이 용매화물을 항용매를 사용하거나 냉각시켜서 단리시킴으로써 형성된다. 용매화물은 전형적으로 대기 조건 하에서 건조되거나 공비혼합물로 된다. 전형적인 용매화물은 1수화물, 2수화물 또는 3수화물 등과 같은 수화물을 포함한다.

본 발명에서 용어 “암”은 “종양”, “악성 종양”, “신생물” 등의 용어와 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 비제어적인 세포 성장을 전형적인 특징으로 하는, 포유류에서의 생리학적 상태를 지칭하는 것으로서, 종양의 침윤 정도, 전이 여부, 진행 정도 등에 구애받지 않고 모든 형태의 암 및 종양을 포함한다.

본 발명에서, “암”은 인체의 각종 암, 예컨대, 내분비계 종양, 중추신경계 종양, 비뇨생식계 종양, 소화기계 종양 등을 포함하며, 구체적으로는 폐암, 위암, 간암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부흑색종, 갑상샘암, 뇌교종암, 자궁암, 난소암, 대장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부암, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 후두암, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 다발성 골수종, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상종양, 림프종(예컨대, 분화 림프종, 제1중추신경계 림프종), 방광암, 신장암, 신장세포 암종, 신장 골반 암종, 축수축 종양, 뇌간 신경교종, 메르켈 세포종, 요로 종양 또는 뇌하수체 아데노마를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 암은 백혈병, 폐암, 유방암, 방광암, 갑상샘암, 뇌교종암, 난소암, 간암, 자궁경부암, 대장암, 위암 또는 피부암을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

또한, 본 발명에서, 암은 KRAS-, STK33- 의존성 및 비의존성 암 모두를 포괄한다. 본 발명의 조성물은 KRAS 돌연변이 및 STK33 발현량 의존성 여부와 무관하게 다양한 암의 예방 또는 치료에 유용하다.

본원에서 사용되는 바와 같은, “예방” 또는 “치료”에는 암의 원인 또는 이에 의해 유발되는 증상의 치유, 완화, 방지, 예방, 지연 또는 감소가 포함된다. 구체적으로, 본 발명의 암의 치료는 암세포 증식을 억제하거나 암세포 사멸을 유도를 통한 암의 임의의 증상의 치유, 완화, 방지, 예방, 지연 또는 감소를 포함한다.

본 발명의 약학적 조성물은 통상의 기술, 예컨대, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^th Ed.에 기재된 바에 의해 다양한 형태 및 용량으로 제공될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체 또는 용매화물을 다양한 약학적으로 허용할 수 있는 불활성 담체와 조합하여, 정제, 캡슐, 로젠지, 트로키, 하드 캔디, 분말, 스프레이, 크림, 연고, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사 용액, 시럽 등의 형태로 제제화할 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 담체에는 고체 희석제 또는 충전재, 무균의 수성 매체 및 다양한 비독성 유기 용매 등이 포함된다. 일반적으로는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 수화물 또는 용매화물은 상기 제형 중에 약 5.0 중량％ 내지 약 70 중량％의 범위의 함량으로 포함될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 적절한 투여 경로, 예를 들어, 경구, 정맥내, 동맥내, 근육내, 피내 투여용으로 제형화될 수 있으며, 바람직하게는 경구투여용으로 제형화된다. 본 발명의 약학적 조성물은 공지된 방법에 따라 투여할 수 있으며, 특히 경구 투여가 바람직하다. 투여량은 질병의 종류 및 심각성, 환자의 상태 등에 따라 달라질 수 있으며 일반적으로 1 내지 2000mg/일의 범위로 투여된다. 본 발명의 약학적 조성물은 다양한 기간 동안 예를 들어 수 주, 수 개월, 수 년 또는 수십년 동안, 예를 들어, 지속적으로, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 투여될 수 있다.

경우에 따라서, 본 발명에 따른 암 예방 또는 치료용 조성물은 암의 종류에 따라 예방 또는 치료 목적으로 공지된 임의의 제제, 예컨대, 항체 또는 이의 면역치료적으로 유효한 단편, 세포 독성제 또는 화학치료제 등을 추가로 포함하거나 이들 중 하나 이상과 병용 투여할 수 있다.

항체는 단클론 항체, 다클론 항체, 2개 이상의 온전한 항체로 형성되는 다중특이성 항체 및 목적하는 생물학적 암 치료 활성을 나타내는 항체 단편을 포함하며, 면역치료적으로 유효한 항체 단편은 항원 결합 또는 이들의 가변 구역을 포함하는 예를 들어, Fab, Fab', F(ab')₂, Fv 및 Fc 단편, 디아바디 (diabodies), 선형 항체, 단일쇄 항체 분자; 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이성 항체로, 온전한 항체의 일부를 포함한다.

세포독성제는 세포의 기능을 저해하거나 또는 방지하고/하거나 세포의 붕괴를 야기하는 물질로, 방사성 동위원소, 화학치료제 및 독소, 예컨대 박테리아, 균류, 식물 또는 동물 기원의 효소적으로 활성인 독소 또는 그의 단편을 포함할 수 있다. 화학치료제는 종양 세포 상에 직접적으로, 예컨대, 세포정지 또는 세포 독성 효과에 의해서 및 생물학적 응답 변화와 같은 메카니즘을 통해 간접적이지 않게, 신규 세포의 발생, 성숙 또는 확산을 방지하는 화학적 약제가 포함된다. 본 발명에 적합한 화학치료제는 바람직하게는 천연 또는 합성 화학적 화합물이 포함된다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

실시예 1: 화학식 I로 표시되는 화합물의 암 세포 사멸 효과 확인

본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 중 하나인 Ex-1이 항암 효능을 나타내는지 확인하기 위하여, 다양한 암 세포주에 다양한 농도의 Ex-1을 처리하여, Ex-1에 의한 암세포의 사멸 효과를 관찰하였다.

THP1 백혈병 세포주(한국세포주은행), A549 폐암 세포주(한국세포주은행), MCF7 유방암 세포주(한국세포주은행), 253J 방광암 세포주(한국세포주은행), SNU790 갑상샘암 세포주(한국세포주은행), U87MG 뇌교종암 세포주(한국세포주은행), SKOV3 난소암 세포주(한국세포주은행), HepG2 간암 세포주(한국세포주은행), Hela 자궁경부암 세포주(한국세포주은행), Caco2 대장암 세포주(한국세포주은행), MKN45 위암 세포주(한국세포주은행) 및 A375SM 피부암 세포주(한국세포주은행)를 각각 96-웰 플레이트에 5x10³세포/50μl/웰로 씨딩(seeding)하였다.

Ex-1(Enamine Ltd, 우크라이나, 카탈로그 번호 Z29077885)은 50μM의 스톡 용액을 제조한 후 이를 2배씩 차례로 8회 희석하여 총 9가지 농도(0.1953125μM, 0.390625μM, 0.78125μM, 1.5625μM, 3.125μM, 6.25μM, 12.5μM, 25μM 또는 50μM)의 Ex-1 용액을 준비하였다(도 1에서 상기 농도는 소수점 6번째 자리 또는 3번째 자리까지 반올림한 값으로도 나타내었다). 이후, 상기 플레이트를 24시간 동안 항온처리한 후, 농도별로 Ex-1 50μl를 각각 처리하였다. 총 9개의 샘플을 준비하였으며 0μM의 Ex-1을 처리한 플레이트를 대조군으로 사용하였다. 처리 후 72시간 후에, CellTiter-Glo 용액(Promega사) 100ul를 각 웰에 첨가한 후, CellTiter-Glo 제조사의 지침에 따라서 2분 동안 혼합하고, 플레이트를 상온에서 10분 동안 반응시킨 후, 발광도를 측정하였다. 3회 반복 실험(3 replicates)하여 측정된 발광도를 세포 생존율로 환산하였다. Ex-1의 농도 변화에 따른 세포 생존율 측정 결과는 도 1에 도시하였다. 또한, 상기 측정된 발광도를 사용하여 곡선(curve)을 그린 후 통계 프로그램을 이용하여, Ex-1의 상기 세포주에 대한 IC₅₀ 값을 확인하였다.

각 세포주에 대한 Ex-1의 IC₅₀ 값은 하기 표 1에 기재된 바와 같다.

세포주	IC50(μM)
THP1	7.481
A549	17.53
MCF7	19.31
253J	4.008
SNU790	5.840
U87MG	4.661
SKOV3	5.832
HepG2	4.614
HeLa	1.265
Caco2	16.96
MKN45	1.293
A375SM	35.64

따라서, 본 발명의 Ex-1은 다양한 암세포, 구체적으로 THP1 백혈병 세포주, A549 폐암 세포주, MCF7 유방암 세포주, 253J 방광암 세포주, SNU790 갑상샘암 세포주, U87MG 뇌교종암 세포주, SKOV3 난소암 세포주, HepG2 간암 세포주, Hela 자궁경부암 세포주, Caco2 대장암 세포주, MKN45 위암 세포주 또는 A375SM 피부암 세포주에 대해 유의한 세포 사멸 효과를 보이므로, Ex-1이 항암 효능을 나타냄을 알 수 있다. 특히, 가장 낮은 IC₅₀ 값을 나타낸 HeLa 자궁경부암 세포주에서 가장 항암 효능이 높은 것을 알 수 있다.

실시예 2: 다른 STK33 억제제와의 항암 효능 비교 실험

STK33이 암 치료 효과를 나타내기 위한 표적으로서 유용한지 여부에는 여전히 논란이 있으며, STK33 억제제로서 알려진 화합물들이 암 세포 증식 억제 또는 암 세포 사멸 효과를 나타내지 못하는 예가 다수 알려져 있다.

이에, 본 발명의 Ex-1이 나타내는 우수한 항암 활성이 STK33 억제제에서 통상적으로 기대되는 수준을 넘어선 현저히 우수한 효과임을 확인하기 위하여, 공지의 다른 STK33 억제제(BRD-8899 및 ML281)와 비교실험을 수행하였다. 이를 위해, THP1 백혈병 세포주(KRAS-비의존성, STK33-비의존성), NOMO-1 백혈병 세포주(KRAS-의존성, STK33-의존성), SKM-1 백혈병 세포주(KRAS-의존성, STK33-의존성)를 사용하였다.

BRD-8899 및 ML281은 STK33 억제제로서 공지된 화합물로서, 그 화합물명 및 화학 구조는 각각 하기 표 2에 기재된 바와 같다.

	화합물명	화학구조
BRD-8899	N-(((2S,4R)-4-(4-메틸이소퀴놀린-5-설폰아미도)피롤리딘-2-일)메틸)아세테이트
ML281	N-[2-(3,4-디하이드로-3-옥소-2-퀴녹살린일)-4-(1-메틸에틸)페닐]-2-티오펜카복사미드

실시예 1의 실험 방법을 이용하여, THP1 백혈병 세포주, NOMO-1 백혈병 세포주(일본세포주은행) 또는 SKM-1 백혈병 세포주(일본세포주은행)에 각각 다양한 농도(1x10^-7μM, 1x10^-6μM, 1x10^-5μM, 1x10^-4μM, 1x10^-3μM, 1x10^-2μM, 1x10^-1μM, 1μM, 또는 10μM)의 Ex-1, BRD-8899 또는 ML281을 처리하고, 3회 반복 실험을 하여 세포 생존율을 측정하였다. 0μM의 Ex-1, BRD-8899 또는 ML281을 처리한 플레이트를 대조군으로 사용하였다.

그 결과, Ex-1 처리 시, THP1 및 NOMO-1 세포주에서 10μM의 농도에서 세포 생존율에 유의한 감소가 있으며, SKM-1 세포주에서는 1μM 이상의 농도에서 세포 생존율에 유의한 감소가 있음을 확인하였다. BRD-8899 처리 시, 처리한 모든 농도에서 세포 생존율에 유의한 변화가 없었으며, ML-281 처리 시, THP1 세포주에서는 10μM의 농도에서 세포 생존율에 유의한 감소가 있었으나, NOMO-1 및 SKM-1 세포주에서는 세포 생존율에 유의한 변화가 없음을 확인하였다(도 2).

BRD-8899, ML-281 대비하여 Ex-1의 현저한 세포 생존율 감소를 10μM 농도에서 확인하였다.

10μM 농도에서의 세포 생존율(%)은 하기 표 4에 기재된 바와 같다.

10μM 농도에서의 세포 생존율%	KRAS-, STK33-비의존성	KRAS-, STK33-의존성
	THP-1	NOMO-1	SKM-1
Ex-1	34.2	9.7	60.8
BRD-8899	103.3	100.0	102.4
ML-281	19.9	88.5	117.3

따라서, THP1 세포주, NOMO-1 및 SKM-1 세포주를 종합적으로 봤을 때 Ex-1이 BRD-8899 및 ML-281에 비해 세포 사멸 효과가 현저함을 알 수 있다.

또한, Ex-1이 THP1, NOMO-1, SKM-1 세포주 모두에서 항암 효능을 보이므로, KRAS 돌연변이 및 STK33 발현량과 무관하게(independent) 암세포 증식을 억제하거나 암세포 사멸을 유도함을 알 수 있다.

실시예 3: 다른 벤즈아미드 화합물과의 항암 효능 비교 실험

국제공개특허 WO2014/106019호에 개시된 벤즈아미드 화합물들 중 우수한 항바이러스 활성을 나타낸다고 기재된 N-(3,4-디플루오로페닐)-4-플루오로-3-(피롤리딘-1-설포닐)벤즈아미드(Enamine Ltd., 우크라이나, 카탈로그 번호 Z356388010)(이하, Z356388010로 기술함)와의 항암 효능을 비교하기 위하여, 암 세포주에 다양한 농도의 Ex-1 또는 Z356388010을 처리하여, 암세포의 사멸 효과를 관찰하였다.

실시예 1의 실험 방법을 이용하여, THP1 백혈병 세포주(KRAS-비의존성, STK33-비의존성)에, 다양한 농도(1x10^-7μM, 1x10^-6μM, 1x10^-5μM, 1x10^-4μM, 1x10^-3μM, 1x10^-2μM, 1x10^-1μM, 1μM 또는 10μM)의 Ex-1 또는 Z356388010을 처리하여, 발광도를 측정하였다. 3회 반복 실험하여 측정된 발광도를 세포 생존율로 환산하였다. 0μM의 Ex-1 또는 Z356388010을 처리한 플레이트를 대조군으로 사용하였다.

그 결과, Z356388010 처리 시, 처리한 모든 농도에서 세포 생존율에 유의한 변화가 없었으나, Ex-1 처리 시에는 10μM 농도에서 세포 생존율이 유의하게 감소함을 확인하였다(도 3). 또한, 10μM 농도의 Ex-1 또는 Z356388010 처리 시, 세포 생존율은 각각 34.2% 또는 101.9%임을 확인하였다.

따라서, 본 발명의 Ex-1이 Z356388010에 비해 현저하게 암세포 증식을 억제하거나 암세포 사멸을 유도함을 알 수 있다.

실시예 4. 약물 처리

MDA-MB-231 및 A549 세포주를 2mL RPMI 배지를 포함하는 6 웰 플레이트에 각각 2x10⁵개 씨딩하고 인큐베이터에서 24 시간 동안 배양하였다. 그 후 세포에 Ex-1을 12.5 μM로 처리하여 24 시간 동안 배양하였고, DMSO 처리 된 세포를 음성 대조군으로 사용하였다. 광학 현미경(Zeiss)으로 사진을 촬영하였다.

그 결과를 도 4에 나타내었다. 이에 따르면, Ex-1으로 처리한 경우 대조군에 비해 MDA-MB-231 및 A549 모두 세포의 수가 현저하게 감소한다는 것을 확인할 수 있다. 이를 통해, Ex-1이 MDA-MB-231 및 A549에 대해 활성을 나타낸다는 것을 알 수 있다.

실시예 5. 3D 유방암 모델에서 Ex-1의 항암 효과 확인

MDA-MB-231, BT-474, SKBR3 및 MCF-7 세포주의 스페로이드를 초저부착 96 플레이트 (Costar, Cat#7007)에 웰당 100uL의 RPMI에 2000 개의 세포를 첨가하여 제조한 후 2분 동안 1000rpm으로 원심 분리한 다음, 최종 용액으로 2.5% Matrigel 배지를 얻기 위해 RPMI (Corning, Cat#354234) 중의 100 μL의 5% Matrigel 용액을 플레이트에 부드럽게 첨가하였다. 플레이트를 1000rpm에서 2 분 동안 한 번 더 원심 분리하고 5%의 CO₂가 있는 가습 분위기 중 37℃에서 48 시간 동안 배양하였다. 48 시간 후, 스페로이드를 다양한 농도(0, 6.25μM, 12.5μM, 25μM, 50μM)의 Ex-1으로 처리하고, 72 시간 후 Cell Titer Glo 분석 (Promega, #CatG7572)으로 생존 가능성을 확인하였다.

그 결과를 도 5a 및 도 5b에 나타내었다. 이에 따르면, Ex-1은 생체 내(in vivo)를 모방한 3D 유방암 모델에서, 그 농도가 높아질수록 암세포의 생존율을 낮추는 것을 확인할 수 있다. 이를 통해, Ex-1이 유방암에 대한 항암 효과를 나타냄을 분명하게 알 수 있다.

실시예 6. AnnexinV / 7AAD 유동 세포 분석(flow cytometry)에 의한 세포 자멸사 측정

MDA-MB-231 및 A549 세포주를 6 웰 플레이트에 웰당 0.5x10⁶개의 세포를 씨딩하고 12 시간 후 50μM 및 100μM의 Ex-1을 처리하고 24시간 동안 배양하였다. 세포를 해리 완충액 (Millipore, # S01413)으로 분리하고 2 분 동안 2000rpm으로 원심 분리한 다음 상청액을 제거하였다. 세포를 차가운 FACS 완충액 (500mL PBS, 5mL FBS, 5mL P/s, 1mM EDTA)으로 한 번 세척하고 1X 바인딩 완충액 (BD)에 재현탁시켰다. 5 μL의 APC Annexin V (BD, Cat#5504774) 및 2 μL의 7-AAD (BD, Cat#51-68981E)를 세포에 첨가하고 어둠 속 상온 (25℃)에서 15 분 동안 배양하였다. 1X 바인딩 완충액을 각 튜브에 첨가하고 염색된 세포를 1 시간 이내에 유동 세포 분석으로 분석하였다. 샘플은 보상을 설정하기 위해 염색되지 않은 세포, APC Annexin V 단독으로 염색된 세포 (7-AAD 없음) 및 7-AAD 단독으로 염색된 세포 (APC Annexin V 없음)를 포함한다. FlowJo 소프트웨어로 데이터를 분석하였다.

그 결과를 도 6a 및 도 6b에 나타내었다. 이에 따르면, Ex-1은 50 μM 및 100 μM 처리한 경우 모두 24시간 내에 MDA-MB-231 및 A549 세포에 대해서 세포자멸사를 유도한다는 점을 확인할 수 있다. 또한, Ex-1은 MDA-MB-231 세포에 비해 A549 세포에 대해서 상대적으로 세포자멸사를 유도하는 효과가 더 크다는 점 역시 확인할 수 있다. 이를 통해, Ex-1이 유방암 및 폐암에 대해 항암 효과를 나타낸다는 것을 분명하게 알 수 있다.

실시예 7. PI 유동 세포 분석에 의한 세포주기 분석

MDA-MB-231 및 A549 세포주를 6 웰 플레이트에 웰당 0.5x10⁶개의 세포를 씨딩하고 12 시간 후 50μM 및 100μM의 Ex-1을 처리하고 24시간 동안 배양하였다. 세포를 해리 완충액으로 분리하였다. 모든 세포 배지 및 PBS 세척을 유지하고 2000rpm으로 2 분 동안 세포 배지 및 PBS 세척으로 펠릿화하였다. 세포를 PBS로 세척하고 다시 2000rpm으로 2분 동안 펠릿화하였다. 얼음 위에 400uL의 66% 차가운 에탄올로 세포를 고정하고, 4도에서 2 시간 이상 보관하였다. 세포를 2000rpm에서 2분 동안 다시 펠릿화하고 조심스럽게 상층액을 제거하였다(세포 손실을 방지하기 위해 완전히 제거하지는 않음). 세포를 1X PBS로 한 번 더 처리하였다. 세포를 1X PI의 200uL (Abcam Cat#139418) (1890mL에서 100uL의 20X PI + 10uL의 200X RNase 1 염색 당 200uL)에 재현탁시켰다. 염색된 세포는 어둠 속 37도에서 30분 동안 배양되었다. 얼음에 튜브를 놓고 유동 세포 분석을 수행하였다. FlowJo 소프트웨어로 세포주기를 분석하였다.

그 결과를 도 7a 및 도 7b에 나타내었다. 이에 따르면, Ex-1은 MDA-MB-231 및 A549 세포에서 S기에서 세포주기 정지를 촉진한다는 것을 확인할 수 있으며, 이를 통해 Ex-1의 작용 매커니즘(mechanism of action)이 CDK 억제제일 수 있음을 뒷받침할 수 있다.

실시예 8. 단백질 분석

초저부착 96 플레이트 상의 200 uL RPMI 배지에서 2.5% Matrigel을 사용하여 웰당 2000 세포의 MDA-MB-231 세포주의 스페로이드를 형성하였다. 그 후, 스페로이드를 25μM Ex-1으로 24시간 동안 처리하였다. 신호 전달 단백질의 단백질 발현을 확인하기 위해 세포를 프로테아제 억제제 칵테일(Abcam)을 포함하는 RIPA 완충액으로 파괴하였다. 상청액 중의 총 단백질 양은 Pierce™ BCA 단백질 분석 키트(Thermo Scientific)에 의해 측정되었다. 샘플을 SDS 로딩 샘플 버퍼(Biosesang)에서 95℃로 5 분 동안 끓여서, SDS-PAGE로 분리하고, 폴리비닐리덴디플루오라이드(PVDF)(Bio-rad)로 옮긴 다음, 인단백질(phospho protein)의 경우 TBST(TBS와 0.1% Tween 20)에서 5% BSA로, 총 단백질의 경우 TBST에서 5% 탈지유로 상온에서 30분 동안 블로킹하고, 블로킹을 두 번 반복하였다. 항-pAkt, Akt, pNF-kB, NF-kB, pERK, ERK, GAPDH (Cell Signalling)와 같은 표적 신호 전달 단백질은 TBST에서 5% BSA 또는 5%의 탈지유와 함께 4℃에서 밤새 배양되었다. 2차 항체 anti-rabit 또는 anti-mouse HRP-conjugated (Cell Signalling)를 상온에서 1 시간 동안 블로팅(blotting)하였다. 면역 블롯(immunoblot)은 Amersham™ ECL™ Prime Western 블로팅 검출 시약으로 시각화 한 다음 iBright™(Invitrogen)를 사용하여 발광 이미지를 얻었다.

그 결과를 도 8에 나타내었다. 이에 따르면, Ex-1은 3D 유방암 모델 (MDA-MB-231 세포주)에서 Ex-1로 처리 후 pNF-kB를 감소시킨다는 것을 확인할 수 있다.

실시예 9. 생체 내 연구

BALB/c 누드 마우스 (6 주, 수컷)를 ORIENT BIO Inc.에서 구입하였다. A549 이종 이식(xenograft)의 생성을 위해 3x10⁷세포/50㎕ Opti-MEM 배지를 마우스 옆구리에 피하 접종하였다. 약물 처리는 종양 부피가 약 100-150 mm³에 도달했을 때 수행되었다. Ex-1의 항암 효과를 위해 2mg / 50㎕ (DMSO 10%, PEG-400 90%) 용량으로 약물을 종양 내 주사하였다. 대조군은 50㎕의 DMSO 10%와 PEG-400 90% 용액으로 처리하였다. 모든 처리는 4 일마다 3 회 수행되었다. 종양 크기는 4 일마다 측정되었으며 공식 V = (A x B ² ) / 2 에 의해 측정되었고, 여기서 A는 더 긴 직경이고 B는 더 짧은 길이이다.

그 결과를 도 9a 및 도 9b에 나타내었다. 이에 따르면, Ex-1으로 처리한 경우 대조군에 비해 종양의 크기가 현저하게 감소한다는 것을 확인할 수 있다. 이를 통해, Ex-1이 A549 인간 폐암 이종 이식에 항종양 효과를 나타낸다는 것을 알 수 있다.

그러므로, 상기 결과들을 통하여, 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물, 구체적으로는 N-(1-프로필-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-(피롤리딘-1-설포닐)벤즈아미드가 다양한 종류의 암세포 증식을 억제하거나 암세포를 사멸하므로, 암을 예방 및 치료하는데 유의한 효과가 있음을 알 수 있다.

이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시태양일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (5)

1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물 중 적어도 하나를 유효 물질로서 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물:
   [화학식 I]
   

   

   
   상기 식에서,
   n1, n4는 각각 0 내지 3의 정수이고,
   R¹ 및 R⁴는 각각 독립적으로, 하기 치환기 그룹 I로부터 선택되고,
   R²는 수소, 치환 또는 비치환의 C_1-5알킬 기, 수산 기 및 할로겐 기로부터 선택되고,
   R³는 수소 및 치환 또는 비치환의 C_1-3알킬 기로부터 선택되고,
   상기 치환기 그룹 I는, 할로겐 기, 치환 또는 비치환의 C_1-10알킬 기 및 치환 또는 비치환의 아미노 기 및 수산기로 구성된다.
2. 제1항에 있어서,
   n1, n4는 각각 0 또는 1이고,
   R²는 수소 또는 C_1-5알킬 기이고,
   R³는 수소 또는 C_1-3알킬 기인, 조성물.
3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 N-(1-프로필-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-(피롤리딘-1-설포닐)벤즈아미드인, 조성물.
   [화학식 1]
   

   
4. 제1항에 있어서, 상기 암이 백혈병, 유방암, 폐암, 방광암, 갑상샘암, 뇌교종암, 난소암, 간암, 자궁경부암, 대장암, 위암 및 피부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
5. 제1항에 있어서, 상기 암이 KRAS 돌연변이 및 STK33 발현량 의존성 여부와 무관한 것인, 조성물.

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