JP2024016047A - 転移阻害剤を含む共同治療法 - Google Patents
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Abstract
【課題】現在のがん処置法を改善する新規な処置方法を提供する。【解決手段】患者に下記一般式により表される化合物もしくはその互変異性体、および/または薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む、それを必要とする患者において、化学治療剤または免疫療法剤への応答を増大させる方法であって、患者が、化学療法もしくは免疫療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている、方法である。TIFF2024016047000060.tif5230【選択図】なし
Description
本技術は、一般に、がんを処置または予防するための化合物、組成物および方法に関する。
腫瘍転移は、がん患者の主要な死亡原因である。腫瘍転移の阻害により、がん患者の生存率は著しく向上するであろう。転移は、原発腫瘍が、その最初の部位から二次組織/器官にまで広がる多段階のプロセスである。Weiss, L. Metastasis of cancer: a conceptual history from antiquity to the 1990s. Cancer Metastasis Rev 19, I-XI, 193-383 (2000); Fidler, I. J. The pathogenesis of cancer metastasis: the 'seed and soil' hypothesis revisited. Nat Rev Cancer 3, 453-458 (2003); Valastyan, S. & Weinberg, R. A. Tumor metastasis: molecular insights and evolving paradigms. Cell 147, 275-292, (2011)。腫瘍細胞移動および器官侵襲は、転移における重要な段階である。ndeelis, J., Singer, R. H. & Segall, J. E. The great escape: when cancer cells hijack the genes for chemotaxis and motility. Annu Rev Cell Dev Biol 21, 695-718 (2005)。移動は、腫瘍細胞に原発腫瘍床(局所侵襲)を出て、血管に侵入し、次に、血液循環から出て、遠位組織/器官に浸潤する能力をもたらす。局所腫瘍成長の生物学に新しい重要な見識があり、処置のための新規な標的として開発されている。しかし、腫瘍転移は、最終的に、がんによる致死に至る末期事象であるので、腫瘍転移のプロセスを理解し、解釈することがやはり重要である。
細胞移動および侵襲が進行するためには、アクチン細胞骨格が、細胞形状の劇的な変化を引き起こすポリマーおよび束を形成することにより、再組織化されなければならない。同誌;Mogilner, A. & Rubinstein, B. The physics of filopodial protrusion. Biophys J 89, 782-795 (2005); Pollard, T. D. & Cooper, J. A. Actin, a central player in cell shape and movement. Science 326, 1208-1212, (2009)。アクチンフィラメントによって支持される形態学的構造のなかで、最も顕著な突出細胞小器官の1つは、糸状仮足であり、これが細胞形状および運動事象の基礎となる。Mattila, P. K. & Lappalainen, P. Filopodia: molecular architecture and cellular functions. Nat Rev Mol Cell Biol 9, 446-454, (2008)。糸状仮足は、原形質膜の下にあるアクチン細胞骨格の再建時に形成される、指のような原形質膜突出物である。それらは、シグナルを検出して吸収し、微小環境の周辺を探索して、この環境に移動するために使用される細胞の感覚器官と見ることができる。avenport, R. W., Dou, P., Rehder, V. & Kater, S. B. A sensory role for neuronal growth cone filopodia. Nature 361, 721-724, doi:10.1038/361721a0 (1993); Bentley, D. & Toroian-Raymond, A. Disoriented pathfinding by pioneer neurone growth cones deprived of filopodia by cytochalasin treatment. Nature 323, 712-715, doi:10.1038/323712a0 (1986); Sanders, T. A., Llagostera, E. & Barna, M. Specialized filopodia direct long-range transport of SHH during vertebrate tissue patterning. Nature 497, 628-632, doi:10.1038/nature12157 (2013)。それらは、ファシンタンパク質によって並列した束へと架橋した長いアクチンフィラメントを含む。転移性腫瘍細胞は、糸状仮足に富んでおり、糸状仮足の数は、その浸潤性に相関している。糸状仮足様突出物はまた、転移性腫瘍細胞が、転移性微小環境と相互作用して二次組織において成長するために重要であることも示されている。ue, T., Brooks, M. W., Inan, M. F., Reinhardt, F. & Weinberg, R. A. The outgrowth of micrometastases is enabled by the formation of filopodium-like protrusions. Cancer discovery 2, 706-721 (2012)。
ファシンは、糸状仮足における主要なアクチン架橋剤であり、他のアクチン結合タンパク質とアミノ酸配列相同性がないことが示されている。to, J. J., Kane, R. E. & Bryan, J. Formation of filopodia in coelomocytes: localization of fascin, a 58,000 dalton actin cross-linking protein. Cell 17, 285-293 (1979); Bryan, J. & Kane, R. E. Separation and interaction of the major components of sea urchin actin gel. J Mol Biol 125, 207-224 (1978); Yamashiro-Matsumura, S. & Matsumura, F. Purification and characterization of an F-actin-bundling 55-kilodalton protein from HeLa cells. J Biol Chem 260, 5087-5097 (1985); Vignjevic, D. et al. Formation of filopodia-like bundles in vitro from a dendritic network. J Cell Biol 160, 951-962 (2003); Vignjevic, D. et al. Role of fascin in filopodial protrusion. J Cell Biol 174, 863-875 (2006); Adams, J. C. Roles of fascin in cell adhesion and motility. Curr Opin Cell Biol 16, 590-596 (2004)。ファシンは、約55kDaの分子質量を有しており、モノマーとして機能する。ファシンは、10~30の平行なアクチンフィラメントが一緒になって、線状で、小さくまとまった剛性の束へと硬化し、糸状仮足(60~200nmの直径)を形成して、アクチン束にはっきりとわかる機械的剛性を付与する。Tilney, L. G., Connelly, P. S., Vranich, K. A., Shaw, M. K. & Guild, G. M. Why are two different cross-linkers necessary for actin bundle formation in vivo and what does each cross-link contribute? J Cell Biol 143, 121-133 (1998); Claessens, M. M., Bathe, M., Frey, E. & Bausch, A. R. Actin-binding proteins sensitively mediate F-actin bundle stiffness. Nat Mater 5, 748-753 (2006)。ファシンは、腫瘍細胞において、異所的に発現した場合、腫瘍細胞移動、侵襲および転移を促進する。himoto, Y., Kim, D. J. & Adams, J. C. The roles of fascins in health and disease. The Journal of pathology 224, 289-300 (2011)。ファシンの上方調節は、腫瘍細胞に運動特性および侵襲特性を付与する、上皮間葉転換のプログラムの一部であることが示唆された。Machesky, L. M. & Li, A. Fascin: Invasive filopodia promoting metastasis. Commun Integr Biol 3, 263-270 (2010)。
ヒトがん患者に由来する試料に関する検討により、ファシンは、転移のバイオマーカーとなること、およびファシンは、良好な治療標的となることが実証されている。Darnel, A. D. et al. Fascin regulates prostate cancer cell invasion and is associated with metastasis and biochemical failure in prostate cancer. Clin Cancer Res 15, 1376-1383, doi:15/4/1376 [pii]10.1158/1078-0432.CCR-08-1789 (2009); Pelosi, G. et al. Independent value of fascin immunoreactivity for predicting lymph node metastases in typical and atypical pulmonary carcinoids. Lung cancer 42, 203-213 (2003); Hashimoto, Y., Shimada, Y., Kawamura, J., Yamasaki, S. & Imamura, M. The prognostic relevance of fascin expression in human gastric carcinoma. Oncology 67, 262-270 (2004); Cao, D., Ji, H. & Ronnett, B. M. Expression of mesothelin, fascin, and prostate stem cell antigen in primary ovarian mucinous tumors and their utility in differentiating primary ovarian mucinous tumors from metastatic pancreatic mucinous carcinomas in the ovary. Int J Gynecol Pathol 24, 67-72 (2005); Rodriguez-Pinilla, S. M. et al. Prognostic significance of basal-like phenotype and fascin expression in node-negative invasive breast carcinomas. Clin Cancer Res 12, 1533-1539 (2006)。ファシンレベルの向上は、多くのタイプの転移性腫瘍において発見されており、臨床的な悪性表現型、予後不良および生存が一層短くなることに関連している。Tan, V. Y., Lewis, S. J., Adams, J. C. & Martin, R. M. Association of fascin-1 with mortality, disease progression and metastasis in carcinomas: a systematic review and meta-analysis. BMC Med 11, 52 (2013)。ヒトファシン発現は、正常な成人上皮細胞では低いか、または存在しないが、転移性腫瘍では高度に発現する。rothey, A., Hashizume, R., Sahin, A. A. & McCrea, P. D. Fascin, an actin-bundling protein associated with cell motility, is upregulated in hormone receptor negative breast cancer. Br J Cancer 83, 870-873 (2000); Hashimoto, Y., Skacel, M. & Adams, J. C. Roles of fascin in human carcinoma motility and signaling: prospects for a novel biomarker? The international journal of biochemistry & cell biology 37, 1787-1804 (2005)。26の免疫組織化学検討(合計で約9,000名のがん患者)の系統的な精査およびメタ解析により、高ファシンレベルは、致死、リンパ節転移、遠隔転移および疾患進行のリスク増大に関連しており、侵襲性腫瘍および転移性腫瘍の早期特定のための新規なバイオマーカーを提供し得ることが明らかになった。さらに、73の免疫組織化学検討(合計で約5,000名のがん患者)の別の系統的な精査およびメタ解析により、全生存率の予測となる、ファシンを含めたいくつかのバイオマーカーが明らかになった。Ruys, A. T. et al. Prognostic Biomarkers in Patients with Resected Cholangiocarcinoma: A Systematic Review and Meta-analysis. Annals of surgical oncology 21, 487-500, doi:10.1245/s10434-013-3286-x (2014)。さらに、122名の膵臓がん患者からの検討により、ファシンのレベルが一層高いことは、転帰不良、再発までの時間および全生存率の低下と相関することが示された。Li, A. et al. Fascin is regulated by slug, promotes progression of pancreatic cancer in mice, and is associated with patient outcomes. Gastroenterology 146, 1386-1396 (2014)。まとめると、ヒトがん患者からのこれらのデータは、がん進行および転移においてファシンに役割があることを示唆している可能性がある。
マウスの遺伝検討により、ファシン遺伝子ノックアウトマウスは正常であることが示され、これは、恐らく胚発生の間に他のアクチン束化タンパク質が機能的に代償するためである。Yamakita, Y., Matsumura, F. & Yamashiro, S. Fascin1 is dispensable for mouse development but is favorable for neonatal survival. Cell Motil Cytoskeleton 66, 524-534 (2009)。
チェックポイント阻害剤によるがん免疫療法は、多数のタイプのがんの処置に大きな影響を及ぼす。Sharma, P. & Allison, J. P. The future of immune checkpoint therapy. Science 348, 56-61 (2015)。免疫療法(細胞傷害性T-リンパ球抗原4(CTLA-4)またはプログラム細胞死-1(PD-1)に対する抗体阻害剤など)は、成功した場合、患者の生存を、化学療法および放射線治療よりも数か月間または数年間延長する。しかし、患者の約25~30%しか免疫療法からの恩恵が引き出されず、免疫療法は一部の患者には、深刻な免疫関連副作用が生じることが知られている。
したがって、現在のがん処置法を改善する新規な処置方法が必要とされている。
したがって、現在のがん処置法を改善する新規な処置方法が必要とされている。
本明細書において開示されている実施形態は、それを必要とする患者に、式(I)により表される化合物:
もしくはその互変異性体、および/またはそれらの薬学的に許容されるそれらの塩
(式中、R2は、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールは、1~4つのR4によって置換されていてもよく、R4はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR10、-NR10CO2R10、-SOR7、-SO2R7、SO2NR10R10、フェニル(低級アルキル、ハロまたは低級ハロアルキルまたは-OHにより置換されていてもよい)および-NR10SO2R7からなる群から独立して選択され、R3はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR10、-NR10CO2R10、-SOR7、-SO2R7、SO2NR10R10、および-NR10SO2R7からなる群から独立して選択され、mは、0、1、2または3であり、R7は、低級アルキルであり、R10はそれぞれ、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または2つのR10は、それらの結合している原子と一緒になって、4~6員の環を形成し、Yは、CF3、Cl、FおよびMeからなる群から選択される)
を投与するステップを含む、該患者において化学治療剤または免疫療法剤への応答を増大させる方法であって、
患者が、化学療法または免疫療法を現在受けているか、またはまさに受けようとしている方法。
(式中、R2は、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールは、1~4つのR4によって置換されていてもよく、R4はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR10、-NR10CO2R10、-SOR7、-SO2R7、SO2NR10R10、フェニル(低級アルキル、ハロまたは低級ハロアルキルまたは-OHにより置換されていてもよい)および-NR10SO2R7からなる群から独立して選択され、R3はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR10、-NR10CO2R10、-SOR7、-SO2R7、SO2NR10R10、および-NR10SO2R7からなる群から独立して選択され、mは、0、1、2または3であり、R7は、低級アルキルであり、R10はそれぞれ、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または2つのR10は、それらの結合している原子と一緒になって、4~6員の環を形成し、Yは、CF3、Cl、FおよびMeからなる群から選択される)
を投与するステップを含む、該患者において化学治療剤または免疫療法剤への応答を増大させる方法であって、
患者が、化学療法または免疫療法を現在受けているか、またはまさに受けようとしている方法。
一部の実施形態では、患者は、免疫療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている。一部の実施形態では、免疫療法は、抗PD-1抗体または抗CTLA-4抗体などの免疫チェックポイント阻害剤から選択される。一部の実施形態では、患者は、化学療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている。一部の実施形態では、化学療法は、パクリタキセル、シクロホスファミドまたはドキソルビシンから選択される。一部の実施形態では、式(I)によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤は、相互に1年以内に、または最大で18か月以内に投与される。一部の実施形態では、式(I)によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤は、相互に1か月以内に投与される。一部の実施形態では、式(I)によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤は、共投与される。一部の実施形態では、患者はがんに罹患している。一部の実施形態では、がんは、癌腫、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫、結腸癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、尿路癌、膀胱癌、乳がん、胃がん、白血病、肺がん、結腸がん、中枢神経系のがん、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、肝臓がん、頭頸部がん、甲状腺がん、脳がん、口腔がん、胆嚢がん、乳頭部がん、胆管がんおよび喉頭がんからなる群からから選択される。一部の実施形態では、式Iの化合物において、R2は、1~4つのR4により置換されていてもよい、5員または6員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、式Iの化合物において、R2は、1~4つのR4により置換されていてもよく、R2は、フラン、ベンゾフラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピロールおよびピラゾールからなる群から選択される。一部の実施形態では、式Iの化合物において、R2は、
他の実施形態は、それを必要とする患者において、がんを処置する方法であって、該患者に、化学治療剤または免疫療法剤、および式(I)によって表される化合物:
もしくはその互変異性体、および/またはそれらの薬学的に許容されるそれらの塩
(式中、R2は、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールは、1~4つのR4によって置換されていてもよく、R4はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR10、-NR10CO2R10、-SOR7、-SO2R7、SO2NR10R10、フェニル(低級アルキル、ハロまたは低級ハロアルキルまたは-OHにより置換されていてもよい)および-NR10SO2R7からなる群から独立して選択され、R3はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR10、-NR10CO2R10、-SOR7、-SO2R7、SO2NR10R10、および-NR10SO2R7からなる群から独立して選択され、mは、0、1、2または3であり、R7は、低級アルキルであり、R10はそれぞれ、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または2つのR10は、それらの結合している原子と一緒になって、4~6員の環を形成し、Yは、CF3、Cl、FおよびMeからなる群から選択される)を投与するステップを含む方法を含む。
(式中、R2は、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールは、1~4つのR4によって置換されていてもよく、R4はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR10、-NR10CO2R10、-SOR7、-SO2R7、SO2NR10R10、フェニル(低級アルキル、ハロまたは低級ハロアルキルまたは-OHにより置換されていてもよい)および-NR10SO2R7からなる群から独立して選択され、R3はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR10、-NR10CO2R10、-SOR7、-SO2R7、SO2NR10R10、および-NR10SO2R7からなる群から独立して選択され、mは、0、1、2または3であり、R7は、低級アルキルであり、R10はそれぞれ、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または2つのR10は、それらの結合している原子と一緒になって、4~6員の環を形成し、Yは、CF3、Cl、FおよびMeからなる群から選択される)を投与するステップを含む方法を含む。
一部の実施形態では、患者は、免疫療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている。一部の実施形態では、免疫療法は、抗PD-1抗体または抗CTLA-4抗体などの免疫チェックポイント阻害剤から選択される。一部の実施形態では、患者は、化学療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている。一部の実施形態では、化学療法は、パクリタキセル、シクロホスファミドまたはドキソルビシンから選択される。一部の実施形態では、式(I)によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤は、相互に1年以内に、または最大で18か月以内に投与される。一部の実施形態では、式(I)によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤は、相互に1か月以内に投与される。一部の実施形態では、式(I)によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤は、共投与される。一部の実施形態では、がんは、癌腫、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫、結腸癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、尿路癌、膀胱癌、乳がん、胃がん、白血病、肺がん、結腸がん、中枢神経系のがん、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、肝臓がん、頭頸部がん、甲状腺がん、脳がん、口腔がん、胆嚢がん、乳頭部がん、胆管がんおよび喉頭がんからなる群からから選択される。一部の実施形態では、がんは、前立腺神経内分泌がん、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫の活性化B細胞サブタイプおよびトリプルネガティブ乳がんからなる群から選択される。一部の実施形態では、式Iの化合物において、R2は、1~4つのR4により置換されていてもよい、5員または6員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、式Iの化合物において、R2は、1~4つのR4により置換されていてもよく、R2は、フラン、ベンゾフラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピロールおよびピラゾールからなる群から選択される。一部の実施形態では、式Iの化合物において、R2は、
以下の詳細説明では、その一部をなす添付の図面を参照する。図面では、類似記号は、文脈が特に指示しない限り、類似の構成要素を特定している。詳細説明、図面および特許請求の範囲に記載されている例示的実施形態は、限定的なものであることを意図するものではない。他の実施形態が利用されてもよく、ここに提示されている主題の趣旨または範囲から逸脱することなく、他の変更がなされてもよい。
定義
本技術は、本明細書の全体にわたり説明されている、いくつかの定義を使用して本明細書に記載されている。
本要素を記載する文脈において(とりわけ、以下の特許請求の範囲の文脈において)、「a」および「an」および「the」という用語、ならびに類似の指示語の使用は、本明細書中において特に指摘がない限り、または明確に文脈と矛盾しない限り、単数および複数の両方に及ぶと解釈されるべきである。
本明細書で使用する場合、「約」は、当業者によって理解され、この語が使用される文脈に応じて、ある程度の範囲で様々となる。当業者にとって明確ではない用語の使用がある場合、その用語が使用される文脈を考慮すると、「約」は、特定の期間のプラスまたはマイナス10%までを意味する。
2つの文字または記号間のものではないダッシュ記号(「-」)は、置換基のための結合点を示すために使用される。例えば、-CONH2は、炭素原子を介して結合している。
本技術は、本明細書の全体にわたり説明されている、いくつかの定義を使用して本明細書に記載されている。
本要素を記載する文脈において(とりわけ、以下の特許請求の範囲の文脈において)、「a」および「an」および「the」という用語、ならびに類似の指示語の使用は、本明細書中において特に指摘がない限り、または明確に文脈と矛盾しない限り、単数および複数の両方に及ぶと解釈されるべきである。
本明細書で使用する場合、「約」は、当業者によって理解され、この語が使用される文脈に応じて、ある程度の範囲で様々となる。当業者にとって明確ではない用語の使用がある場合、その用語が使用される文脈を考慮すると、「約」は、特定の期間のプラスまたはマイナス10%までを意味する。
2つの文字または記号間のものではないダッシュ記号(「-」)は、置換基のための結合点を示すために使用される。例えば、-CONH2は、炭素原子を介して結合している。
「任意選択の(optional)」または「してもよい(optionally)」は、その後に記載されている事象または状況が行われてもよく、または行われなくてもよいこと、および記載したことは、その事象または状況が行われる場合、およびその事象または状況が行われない場合を含む。例えば、「置換されていてもよいアルキル」は、本明細書で定義されている「アルキル」および「置換アルキル」の両方を包含する。1つまたは複数の置換基を含有するいずれの基に関しても、このような基は、立体的に、経験的に、合成で実現可能ではない、および/または内在的に不安定である、任意の置換または置換パターンを導入することを意図するものではないことが当業者により理解されよう。
「アルキル」は、表示数の炭素原子、通常、1~20個の炭素原子、例えば、1~6個の炭素原子などの1~8個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖を包含する。例えばC1-C6アルキルは、1~6個の炭素原子からなる直鎖アルキルと分岐鎖アルキルの両方を包含する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、3-メチルペンチルなどが含まれる。アルキレンは、アルキルと同じ残基を指すが、2つの結合点を有する、アルキルの別の部分集合である。アルキレン基は、通常、2~20個の炭素原子、例えば2~6個の炭素原子などの2~8個の炭素原子を有する。例えば、C0アルキレンは、共有結合を示し、C1アルキレンは、メチレン基である。特定の炭素数を有するアルキル残基が命名される場合、その炭素数を有する幾何異性体のすべてが包含されることが意図されており、したがって、例えば、「ブチル」は、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチルおよびt-ブチルを含むことが意図されており、「プロピル」は、n-プロピルおよびイソプロピルを含む。「低級アルキル」は、1~4個の炭素を有するアルキル基を指す。
「アルケニル」とは、表示数の炭素原子、通常、1~8個の炭素原子、例えば2~4個の炭素原子、および少なくとも1つ、好ましくは1~2つのビニル(>C=C<)不飽和部位を有する直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル基を指す。このような基は、例えば、ビニル、アリルおよびブタ-3-エン-1-イルによって例示される。この用語の範囲には、シス異性体およびトランス異性体、またはこれらの異性体の混合物が含まれる。「低級アルケニル」とは、C2-C4アルケニルによって示され得る、1~4個の炭素を有するアルケニル基を指す。
「シクロアルキル」は、表示数の炭素環原子、例えば、3~10個または3~8個または3~6個の環炭素原子を有する、非芳香族性の部分飽和なまたは完全に飽和な炭素環式環を示す。シクロアルキル基は、単環式または多環式(例えば、二環式、三環式)であってもよい。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニルおよびシクロヘキシル、ならびに架橋基およびかご型環基(例えば、ノルボルナン、ビシクロ[2.2.2]オクタン)が含まれる。さらに、多環式シクロアルキル基の環の1つは、芳香族でもあってもよいが、但し、多環式シクロアルキル基は、非芳香族炭素を介して親構造に結合していることを条件とする。例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル基(この部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している)は、シクロアルキル基である一方、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-5-イル(この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している)は、シクロアルキル基と見なされない。芳香族環に縮合しているシクロアルキル基からなる多環式シクロアルキル基の例が、以下に記載されている。
「アリール」は、環中に、表示数の炭素原子、例えば6~12個または6~10個の炭素原子を有する芳香族炭素環を示す。アリール基は、単環式または多環式(例えば、二環式、三環式)であってもよい。一部の例では、多環式アリール基の両方の環は、芳香族(例えば、ナフチル)である。他の例では、多環式アリール基は、芳香族環に縮合している非芳香族環(例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル)を含むことができるが、但し、多環式アリール基は、芳香族環中の原子を介して親構造に結合していることを条件とする。したがって、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-5-イル基(この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している)は、アリール基と見なされる一方、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル(この部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している)は、アリール基とは見なされない。同様に、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル基(この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している)は、アリール基と見なされる一方、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル基(この部分は、非芳香族窒素原子を介して親構造に結合している)は、アリール基とは見なされない。しかし、用語「アリール」は、結合点に関わりなく、本明細書で定義されている「ヘテロアリール」も包含しないし、重複もしない(例えば、キノリン-5-イルおよびキノリン-2-イルは、どちらもヘテロアリール基である)。一部の例では、アリールは、フェニルまたはナフチルである。ある種の場合、アリールはフェニルである。非芳香族環に縮合した芳香族炭素環を含むアリール基の追加例が、以下に記載されている。
「カルボキシ」または「カルボキシル」とは、-COOHまたはその塩を指す。
「ヘテロアリール」は、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子(例えば、1個、2個、3個または4個のヘテロ原子)からなる表示数の環原子を含有する芳香族環(例えば、5~12員または5~10員のヘテロアリール)を示し、残りの環原子は炭素である。5員のヘテロアリールは、5個の環原子を有するヘテロアリールである。6員のヘテロアリールは、6個の環原子を有するヘテロアリールである。ヘテロアリール基は、隣接S原子およびO原子を含まない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のS原子およびO原子の合計数は、2以下である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のS原子およびO原子の合計数は、1以下である。特に示さない限り、ヘテロアリール基は、原子価が許容する通りに、炭素原子または窒素原子によって親構造に結合していてもよい。例えば、「ピリジル」は、2-ピリジル基、3-ピリジル基および4-ピリジル基を含み、「ピロリル」は、1-ピロリル基、2-ピロリル基および3-ピロリル基を含む。窒素が、ヘテロアリール環中に存在する場合、窒素は、隣接原子および基の性質が許容する場合、酸化状態で存在してもよい(すなわち、N+-O-)。さらに、硫黄が、ヘテロアリール環中に存在する場合、硫黄は、隣接原子および基の性質が許容する場合、酸化状態で存在してもよい(すなわち、S+-O-またはSO2)。ヘテロアリール基は、単環式または多環式(例えば、二環式、三環式)であってもよい。
一部の例では、ヘテロアリール基は単環式である。例には、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール(例えば、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール)、テトラゾール、フラン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール(例えば、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール)、チオフェン、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール(例えば、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾール)、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン(例えば、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン)およびテトラジンが含まれる。
一部の例では、多環式アリール基の両方の環が、芳香族である。例には、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアゾール、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン、フロ[2,3-b]ピリジン、オキサゾロ[5,4-b]ピリジン、イソオキサゾロ[5,4-b]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[5,4-b]ピリジン、フロ[3,2-b]ピリジン、オキサゾロ[4,5-b]ピリジン、イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[4,5-b]ピリジン、フロ[2,3-c]ピリジン、オキサゾロ[5,4-c]ピリジン、イソオキサゾロ[5,4-c]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[5,4-c]ピリジン、フロ[3,2-c]ピリジン、オキサゾロ[4,5-c]ピリジン、イソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[4,5-c]ピリジン、チエノ[2,3-b]ピリジン、チアゾロ[5,4-b]ピリジン、イソチアゾロ[5,4-b]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4-b]ピリジン、チエノ[3,2-b]ピリジン、チアゾロ[4,5-b]ピリジン、イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[4,5-b]ピリジン、チエノ[2,3-c]ピリジン、チアゾロ[5,4-c]ピリジン、イソチアゾロ[5,4-c]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4-c]ピリジン、チエノ[3,2-c]ピリジン、チアゾロ[4,5-c]ピリジン、イソチアゾロ[4,5-c]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[4,5-c]ピリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン(例えば、1,8-ナフチリジン、1,7-ナフチリジン、1,6-ナフチリジン、1,5-ナフチリジン、2,7-ナフチリジン、2,6-ナフチリジン)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-d]チアゾール、1H-ピラゾロ[4,3-d]チアゾールおよびイミダゾ[2,1-b]チアゾールが含まれる。
他の例では、多環式ヘテロアリール基は、ヘテロアリール環に縮合している非芳香族環(例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル)を含むことができるが、但し、多環式ヘテロアリール基は、芳香族環中の原子を介して親構造に結合していることを条件とする。例えば、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-2-イル基(この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している)は、ヘテロアリール基と見なされる一方、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-5-イル(この部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している)は、ヘテロアリール基とは見なされない。非芳香族環に縮合しているヘテロアリール基からなる多環式ヘテロアルキル基の例が、以下に記載されている。
「ヘテロシクロアルキル」は、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子(例えば、1個、2個、3個または4個のヘテロ原子)からなる表示数の環原子を含有する、非芳香族性の部分不飽和な、または完全に飽和な環(例えば、3~10員または3~7員のヘテロシクロアルキル)を示し、残りの環原子は炭素である。5員のヘテロシクロアルキルは、5環原子を有するヘテロシクロアルキルである。6員のヘテロシクロアルキルは、6環原子を有するヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式(例えば、二環式、三環式)であってもよい。ヘテロシクロアルキル基の例には、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが含まれる。窒素が、ヘテロシクロアルキル環中に存在する場合、窒素は、隣接原子および基の性質が許容する場合、酸化状態で存在してもよい(すなわち、N+-O-)。例には、ピペリジニルN-オキシドおよびモルホリニル-N-オキシドが含まれる。さらに、硫黄が、ヘテロシクロアルキル環中に存在する場合、硫黄は、隣接原子および基の性質が許容する場合、酸化状態で存在してもよい(すなわち、S+-O-または-SO2-)。例には、チオモルホリンS-オキシドおよびチオモルホリンS,S-ジオキシドが含まれる。さらに、多環式ヘテロシクロアルキル基の環の1つは、芳香族(例えば、アリールまたはヘテロアリール)であってもよいが、但し、多環式ヘテロシクロアルキル基は、非芳香族炭素原子または窒素原子を介して親構造に結合していることを条件とする。例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル基(この部分は、非芳香族窒素原子を介して親構造に結合している)は、ヘテロシクロアルキル基と見なされる一方、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル基(この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合している)は、ヘテロシクロアルキル基と見なされない。芳香族環に縮合しているヘテロシクロアルキル基からなる多環式ヘテロシクロアルキル基の例が、以下に記載されている。
「アルコキシ」とは、酸素架橋を介して結合している表示数の炭素原子のアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、2-ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ、3-メチルペントキシなどが意図される。アルコキシ基は、同様に酸素架橋を介して結合している、上で定義したシクロアルキル基を含むことがさらに意図されている。アルコキシ基は、酸素架橋を介して結合している1~6個の炭素原子を通常、有する。「低級アルコキシ」は、1~4個の炭素を有するアルコキシ基を指す。
用語「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれ、用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
用語「置換されている」とは、本明細書で使用する場合、指定原子または基上のいずれか1個または複数の水素が、示されている基から選択したものによって置き換えられていることを意味するが、但し、指定原子の通常の価数は超えないことを条件とする。置換基がオキソ(すなわち、=O)である場合、原子上の2個の水素が置き換えられている。置換基および/または変数の組合せは、このような組合せが、安定な化合物または有用な合成中間体となる場合に限り、許容される。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物からの単離に耐える十分に強固な化合物、および少なくとも実際的な利用性を有する薬剤としてのその後の製剤を暗示することが意図される。別段の指定がない限り、置換基は、コア構造に命名される。例えば、(シクロアルキル)アルキルが、可能な置換基として列挙される場合、この置換基のコア構造への結合点は、アルキル部分に存在することを理解すべきである。
用語「置換されている」とは、本明細書で使用する場合、指定原子または基上のいずれか1個または複数の水素が、示されている基から選択したものによって置き換えられていることを意味するが、但し、指定原子の通常の価数は超えないことを条件とする。置換基がオキソ(すなわち、=O)である場合、原子上の2個の水素が置き換えられている。置換基および/または変数の組合せは、このような組合せが、安定な化合物または有用な合成中間体となる場合に限り、許容される。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物からの単離に耐える十分に強固な化合物、および少なくとも実際的な利用性を有する薬剤としてのその後の製剤を暗示することが意図される。別段の指定がない限り、置換基は、コア構造に命名される。例えば、(シクロアルキル)アルキルが、可能な置換基として列挙される場合、この置換基のコア構造への結合点は、アルキル部分に存在することを理解すべきである。
「ハロアルキル」は、1~5つ、1~3つまたは1~2つのハロ基により置換されているアルキル基を指し、アルキルおよびハロは、本明細書で定義されている通りである。低級ハロアルキルは、1~5つ、1~3つまたは1~2つのハロ基により置換されているC1-C4アルキルを指す。
「低級アルキルフェニル」とは、C1-C4アルキルを指す。
「低級アルキルフェニル」とは、C1-C4アルキルを指す。
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子の空間配列だけが異なる異性体である。「鏡像異性体」は、互いに重なり合わない鏡像である立体異性体である。一対の鏡像異性体の1:1混合物が、「ラセミ」混合物である。記号「(±)」は、適切な場合、ラセミ混合物を指定するために使用され得る。「ジアステレオ異性体」とは、少なくとも2つの不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない、立体異性体である。「メソ化合物」または「メソ異性体」は、一組の立体異性体の非光学活性なメンバーである。メソ異性体は、2個以上の立体中心を含むが、キラルではない(すなわち、分子内に不斉面が存在する)。絶対立体化学は、カーン-インゴルド-プレローグR-Sシステムに準拠して特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各不斉炭素における立体化学は、RまたはSのどちらか一方により指定され得る。その絶対配置が未知の分割された化合物は、ナトリウムD線の波長において、この化合物が平面偏光を回転する方向(右旋性または左旋性)に応じて、(+)または(-)と指定され得る。本明細書に開示および/または記載されているある種の化合物は、1個または複数の不斉中心を含有し、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、メソ異性体および他の立体異性体を生じ得る。特に示さない限り、本明細書に開示および/または記載されている化合物は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含めた、このような可能な鏡像異性体、ジアステレオマー、メソ異性体および他の立体異性体のすべてを含む。鏡像異性体、ジアステレオマー、メソ異性体および他の立体異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することができるか、または従来の技法を使用して分割され得る。特に指定しない限り、本明細書に開示および/または記載されている化合物が、オレフィン性二重結合または幾何学的非対称性の他の中心を含む場合、この化合物は、E異性体およびZ異性体の両方を含むことが意図されている。
「互変異性体」は、互変異性によって相互交換する構造的に異なる異性体である。互変異性は、異性体の一形態であり、プロトトロピックな互変異性またはプロトンのシフトした互変異性を含み、これは、酸-塩基化学の部分集合と考えられる。プロトトロピックな互変異性またはプロトンシフト互変異性は、結合次数、多くの場合、単結合と隣接二重結合との相互交換の変化を伴うプロトンの移動を含む。互変異性が可能な場合(例えば、溶液中では)、互変異性体の化学平衡に到達し得る。互変異性の一例は、ケト-エノール互変異性である。ケト-エノール互変異性の具体例は、ペンタン-2,4-ジオンと4-ヒドロキシペンタ-3-エン-2-オンという互変異性体の相互変換である。互変異性の別の例は、フェノール-ケト互変異性である。フェノール-ケト互変異性の具体例は、ピリジン-4-オールとピリジン-4(1H)-オンという互変異性体の相互変換である。本明細書において記載されている化合物が、互変異性の可能な部分を含有する場合、および特に指定しない限り、本化合物は、すべての可能な互変異性体を含むことが意図されている。
本明細書において列挙されている化合物の薬学的に許容される形態は、薬学的に許容される塩およびそれらの混合物を含む。
「薬学的に許容される塩」には、以下に限定されないが、塩化水素塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩などの無機酸との塩、および同様の塩、ならびにリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、および酢酸塩、HOOC-(CH2)n-COOH(nは、0~4である)などのアルカン酸塩などの有機酸との塩が含まれる。同様に、薬学的に許容される陽イオンには、以下に限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムが含まれる。
「薬学的に許容される塩」には、以下に限定されないが、塩化水素塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩などの無機酸との塩、および同様の塩、ならびにリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、および酢酸塩、HOOC-(CH2)n-COOH(nは、0~4である)などのアルカン酸塩などの有機酸との塩が含まれる。同様に、薬学的に許容される陽イオンには、以下に限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムが含まれる。
さらに、本明細書において記載されている化合物が、酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性化することにより得ることができる。反対に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に、薬学的に許容される付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための慣用的な手順に準拠して、好適な有機溶媒に遊離塩基を溶解し、この溶液を酸により処理することによって生成することができる。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用され得る様々な合成法を認識している。
本明細書に開示および/または記載されている化合物は、同位体が富化され、例えば、2H、3H、11C、13Cおよび/または14Cの含有を富化することができる。一実施形態では、本化合物は、少なくとも1個の重水素原子を含有する。このような重水素化形態は、例えば、米国特許第5,846,514号および同第6,334,997号に記載されている手順によって作製され得る。このような重水素化化合物は、本明細書に開示および/または記載されている化合物の有効性を改善し、その作用期間を増大することがある。重水素置換化合物は、Dean, D., Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development, Curr. Pharm. Des., 2000; 6(10); Kabalka, G. et al., The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; and Evans, E., Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32に記載されているものなどの、様々な方法を使用して合成することができる。
本明細書で使用する場合、用語「基」、「ラジカル」または「フラグメント」は、同義であり、分子の結合または他のフラグメントに結合可能な分子の官能基またはフラグメントを示すことが意図されている。
本明細書で使用する場合、用語「基」、「ラジカル」または「フラグメント」は、同義であり、分子の結合または他のフラグメントに結合可能な分子の官能基またはフラグメントを示すことが意図されている。
用語「活性剤」は、生物活性を有する物質を示すために使用される。一部の実施形態では、「活性剤」は、薬学的利用性を有する物質である。例えば、活性剤は、抗転移治療剤とすることができる。
用語「治療有効量」または「有効量」とは、ヒトまたは非ヒト対象に投与した場合に、症状の改善、疾患進行の減速または疾患の予防などの治療的利益をもたらすか、またはインビトロもしくはインビボでファシン活性を阻害するのに有効な量を意味し、例えば、治療有効量は、ファシン活性の阻害に応答して疾患の症状を低減させるのに十分な量とすることができる。
用語「治療有効量」または「有効量」とは、ヒトまたは非ヒト対象に投与した場合に、症状の改善、疾患進行の減速または疾患の予防などの治療的利益をもたらすか、またはインビトロもしくはインビボでファシン活性を阻害するのに有効な量を意味し、例えば、治療有効量は、ファシン活性の阻害に応答して疾患の症状を低減させるのに十分な量とすることができる。
「ファシン活性の阻害」とは、本明細書に記載されている少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその塩の非存在下でのファシンの活性と比べて、本明細書に記載されている少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその塩の存在に対する、直接的または間接的な応答として、ファシン活性が低下することを指す。活性の低下は、本明細書に記載されている少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその塩と、ファシンまたは後にファシン活性に影響を及ぼす1つまたは複数の他の因子との直接的な相互作用によることがある。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩は、約500マイクロモル濃度、約100マイクロモル濃度、約10マイクロモル濃度、約1マイクロモル濃度、約500ナノモル濃度、約400ナノモル濃度、約300ナノモル濃度、約200ナノモル濃度、約100ナノモル濃度、約50ナノモル濃度、約10ナノモル濃度、約10ナノモル濃度未満、またはこれらの値のいずれか2つを含めたこれらの間の範囲のIC50(ファシン活性の50%を阻害する濃度)値を有する。
「ファシン活性の阻害に応答する疾患」とは、ファシンの阻害により、症状の改善、疾患進行の低下、疾患発症の予防もしくは遅延、炎症応答の予防もしくは改善、または異常活性の阻害、および/またはある種の細胞タイプ(がん細胞など)の死滅などの、治療的利益が実現する疾患である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩は、約500マイクロモル濃度、約100マイクロモル濃度、約10マイクロモル濃度、約1マイクロモル濃度、約500ナノモル濃度、約400ナノモル濃度、約300ナノモル濃度、約200ナノモル濃度、約100ナノモル濃度、約50ナノモル濃度、約10ナノモル濃度、約10ナノモル濃度未満、またはこれらの値のいずれか2つを含めたこれらの間の範囲のIC50(ファシン活性の50%を阻害する濃度)値を有する。
「ファシン活性の阻害に応答する疾患」とは、ファシンの阻害により、症状の改善、疾患進行の低下、疾患発症の予防もしくは遅延、炎症応答の予防もしくは改善、または異常活性の阻害、および/またはある種の細胞タイプ(がん細胞など)の死滅などの、治療的利益が実現する疾患である。
「処置」または「処置する」とは、患者における疾患のなんらかの処置を意味し、以下:
a)疾患を予防する、すなわち、疾患の臨床症状が発症しないようにすること
b)疾患の進行を阻止すること
c)臨床症状の発達を減速または抑止すること、および/または
d)疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の後退を引き起こすこと
を含む。
「対象」または「患者」とは、処置、観察または実験の対象になった、または対象に将来なる、哺乳動物などの動物を指す。本明細書に記載されている方法は、ヒトの治療と獣医学的用途の両方に有用となり得る。一部の実施形態では、対象は、哺乳動物であり、一部の実施形態では、対象はヒトである。
a)疾患を予防する、すなわち、疾患の臨床症状が発症しないようにすること
b)疾患の進行を阻止すること
c)臨床症状の発達を減速または抑止すること、および/または
d)疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の後退を引き起こすこと
を含む。
「対象」または「患者」とは、処置、観察または実験の対象になった、または対象に将来なる、哺乳動物などの動物を指す。本明細書に記載されている方法は、ヒトの治療と獣医学的用途の両方に有用となり得る。一部の実施形態では、対象は、哺乳動物であり、一部の実施形態では、対象はヒトである。
本明細書で使用する場合、用語「がん」は、哺乳動物の固形腫瘍および血液悪性疾患を含む。用語「腫瘍細胞」および「がん細胞」は、本明細書において互換的に使用される。
「哺乳動物の固形腫瘍」には、頭頸部、肺、中皮腫、縦隔、食道、胃、膵臓、肝胆道系、小腸、結腸、結腸直腸、直腸、肛門、腎臓、尿道、膀胱、前立腺、尿道、陰茎、精巣、婦人科系の器官、卵巣、乳房、内分泌系、皮膚、中枢神経系のがん、軟部組織および骨の肉腫、ならびに皮膚および眼起源の黒色腫が含まれる。
「哺乳動物の固形腫瘍」には、頭頸部、肺、中皮腫、縦隔、食道、胃、膵臓、肝胆道系、小腸、結腸、結腸直腸、直腸、肛門、腎臓、尿道、膀胱、前立腺、尿道、陰茎、精巣、婦人科系の器官、卵巣、乳房、内分泌系、皮膚、中枢神経系のがん、軟部組織および骨の肉腫、ならびに皮膚および眼起源の黒色腫が含まれる。
用語「血液悪性疾患」は、小児期の白血病およびリンパ腫、ホジキン病、リンパ球および皮膚を起源とするリンパ腫、急性および慢性白血病、形質細胞腫瘍およびAIDSに関連するがんを含む。
同様に、これらの例において、および他所において、略称は以下の意味を有する:
同様に、これらの例において、および他所において、略称は以下の意味を有する:
転移阻害剤化合物
本技術は、それらのそれぞれの全体が参照により組み込まれている、米国特許第9,573,946号と共に、米国特許出願第13/972,649号および同第14/626,791号に記載されているファシン阻害剤などの、転移阻害剤を含む、共同治療法に使用するための化合物を提供する。
一部の実施形態では、本転移阻害剤は、式I、IaまたはIb:
本技術は、それらのそれぞれの全体が参照により組み込まれている、米国特許第9,573,946号と共に、米国特許出願第13/972,649号および同第14/626,791号に記載されているファシン阻害剤などの、転移阻害剤を含む、共同治療法に使用するための化合物を提供する。
一部の実施形態では、本転移阻害剤は、式I、IaまたはIb:
(式中、
A1、A2、A3、A4、A5およびA6は、独立して、CH、CR3またはNであるが、但し、A1、A2、A3、A4、A5およびA6の4つ以下しかNではないことを条件とし、
R1は、フェニル、5員のヘテロアリールまたは6員のヘテロアリールであり、フェニル、5員のヘテロアリールまたは6員のヘテロアリールは、1~3つのR6により置換されていてもよく、
L2は、-NR8-、-C(O)NR8-、-NR8C(O)-、-C(O)CR8 2-、-CR8 2C(O)-、-NR8CR8 2-および-CR8 2NR8-からなる群から選択され、
R2は、水素、低級アルキル、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールは、1~4つのR4により置換されていてもよく、R4はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル(低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキルまたは-OHにより置換されていてもよい)、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR7、-NR10CO2R7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR10R10、および-NR10SO2R7;
からなる群から独立して選択され、
R3はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR7、-NR10CO2R7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR10R10、および-NR10SO2R7からなる群から独立して選択され、
mは、0、1、2または3であり、
qは、1、2または3であり、
R6はそれぞれ、シアノ、ハロ、低級アルキル(メチルまたはエチルなど)、低級ハロアルキルおよび-CH2OHからなる群から独立して選択され、
R7は、低級アルキル(メチルまたはエチルなど)または低級ハロアルキルであり、
R8は、水素または低級アルキル(メチルまたはエチルなど)であり、
R10はそれぞれ、独立して、水素または低級アルキル(メチルまたはエチルなど)であるか、または2つのR10は、それらの結合している原子と一緒になって、4~6員の環を形成し、
R11は、水素またはR3である)から選択される化合物であるが、
但し、この化合物は、N-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)フラン-2-カルボキサミドではないことを条件とする。
一部の実施形態では、本転移阻害剤は、式IIの化合物から選択される化合物
もしくはその互変異性体、および/またはそれらの薬学的に許容されるそれらの塩
(式中、
R1は、フェニル、5員のヘテロアリールまたは6員のヘテロアリールであり、フェニル、5員のヘテロアリールまたは6員のヘテロアリールは、1~3つのR6により置換されていてもよく、
L2は、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-NHCH2-および-CH2NH-からなる群から選択され、
R2は、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールは、1~4つのR4により置換されていてもよく、R4はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル(低級アルキル、ハロ、または低級ハロアルキル、または-OHにより置換されていてもよい)、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR7、-NR10CO2R7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR10R10、および-NR10SO2R7からなる群から独立して選択され、
R3はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR10、-NR10CO2R10、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR10R10、および-NR10SO2R7からなる群から独立して選択され、
mは、0、1、2または3であり、
nは、0、1、2または3であり、
qは、1、2または3であり、
R6はそれぞれ、ハロ、シアノ、低級アルキル(好ましくは、メチルまたはエチル)および低級ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
R7は、低級アルキル(好ましくは、メチルまたはエチル)または低級ハロアルキルであり、
R10はそれぞれ、独立して、水素または低級アルキル(好ましくは、メチルまたはエチル)であるか、または2つのR10は、それらの結合している原子と一緒になって、4~6員の環を形成する)であるが、
但し、この化合物は、N-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)フラン-2-カルボキサミドではないことを条件とする)。
一部の実施形態では、本転移阻害剤は、式IIIa、IIIb、IIIcまたはIIIdの化合物から選択される化合物
(式中、
R1は、フェニル、5員のヘテロアリールまたは6員のヘテロアリールであり、フェニル、5員のヘテロアリールまたは6員のヘテロアリールは、1~3つのR6により置換されていてもよく、
L2は、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-NHCH2-および-CH2NH-からなる群から選択され、
R2は、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールは、1~4つのR4により置換されていてもよく、R4はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル(低級アルキル、ハロ、または低級ハロアルキル、または-OHにより置換されていてもよい)、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR7、-NR10CO2R7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR10R10、および-NR10SO2R7からなる群から独立して選択され、
R3はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR10、-NR10CO2R10、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR10R10、および-NR10SO2R7からなる群から独立して選択され、
mは、0、1、2または3であり、
nは、0、1、2または3であり、
qは、1、2または3であり、
R6はそれぞれ、ハロ、シアノ、低級アルキル(好ましくは、メチルまたはエチル)および低級ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
R7は、低級アルキル(好ましくは、メチルまたはエチル)または低級ハロアルキルであり、
R10はそれぞれ、独立して、水素または低級アルキル(好ましくは、メチルまたはエチル)であるか、または2つのR10は、それらの結合している原子と一緒になって、4~6員の環を形成する)であるが、
但し、この化合物は、N-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)フラン-2-カルボキサミドではないことを条件とする)。
一部の実施形態では、本転移阻害剤は、式IIIa、IIIb、IIIcまたはIIIdの化合物から選択される化合物
(式中、
R2は、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールは、1~4つのR4により置換されていてもよく、R4はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル(低級アルキル、ハロ、または低級ハロアルキル、または-OHにより置換されていてもよい)、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR7、-NR10CO2R7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR10R10、および-NR10SO2R7からなる群から独立して選択され、
R3はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR7、-NR10CO2R7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR10R10、および-NR10SO2R7からなる群から独立して選択され、
mは、0、1、2または3であり、
nは、0、1、2または3であり、
R6はそれぞれ、ハロ、シアノ、低級アルキル(好ましくは、メチルまたはエチル)および低級ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
R7は、低級アルキル(好ましくは、メチルまたはエチル)であり、
R10はそれぞれ、独立して、水素または低級アルキル(好ましくは、メチルまたはエチル)であるか、または2つのR10は、それらの結合している原子と一緒になって、4~6員の環を形成する)であるが、
但し、この化合物は、N-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)フラン-2-カルボキサミドではないことを条件とする)。
一部の実施形態では、本転移阻害剤は、式IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVhの化合物から選択される化合物:
(式中、
R2は、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールは、1~4つのR4により置換されていてもよく、R4はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR10、-NR10CO2R10、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR10R10、フェニル(低級アルキル、ハロ、または低級ハロアルキル、または-OHにより置換されていてもよい)、および-NR10SO2R7からなる群から独立して選択され、
R3はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR10、-NR10CO2R10、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR10R10および-NR10SO2R7からなる群から独立して選択され、
mは、0、1、2または3であり、
R7は、低級アルキル(好ましくは、メチルまたはエチル)であり、
R10はそれぞれ、独立して、水素または低級アルキル(好ましくは、メチルまたはエチル)であるか、または2つのR10は、それらの結合している原子と一緒になって、4~6員の環を形成する)であるが、
但し、この化合物は、N-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-3-イル)フラン-2-カルボキサミドではないことを条件とする)。
一部の実施形態では、本転移阻害剤は、式VIII、VIIIaまたはVIIIbの化合物:
もしくはその互変異性体、および/またはそれらの薬学的に許容されるそれらの塩
(式中、
L2は、-NR8-、-C(O)NR8-、-NR8C(O)-、-C(O)CR8 2-、-CR8 2C(O)-、-NR8CR8 2-および-CR8 2NR8-からなる群から選択され、
R2aは、水素または-NHC(O)R2であり、R2は、低級アルキル、6員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールは、1~4つのR4により置換されていてもよく、R4はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル(低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキルまたは-OHにより置換されていてもよい)、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR7、-NR10CO2R7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR10R10および-NR10SO2R7からなる群から独立して選択され、
R3はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR7、-NR10CO2R7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR10R10および-NR10SO2R7からなる群から独立して選択される)。
一部の実施形態では、L2は、-C(O)NH-、-C(O)CH2-または-CH2NH-である。
(式中、
L2は、-NR8-、-C(O)NR8-、-NR8C(O)-、-C(O)CR8 2-、-CR8 2C(O)-、-NR8CR8 2-および-CR8 2NR8-からなる群から選択され、
R2aは、水素または-NHC(O)R2であり、R2は、低級アルキル、6員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールは、1~4つのR4により置換されていてもよく、R4はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル(低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキルまたは-OHにより置換されていてもよい)、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR7、-NR10CO2R7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR10R10および-NR10SO2R7からなる群から独立して選択され、
R3はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR7、-NR10CO2R7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR10R10および-NR10SO2R7からなる群から独立して選択される)。
一部の実施形態では、L2は、-C(O)NH-、-C(O)CH2-または-CH2NH-である。
一部の実施形態では、A1はNであり、A2、A3、A4、A5およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A2はNであり、A1、A3、A4、A5およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A3はNであり、A1、A2、A4、A5およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A4はNであり、A1、A2、A3、A5およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A5はNであり、A1、A2、A3、A4およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A6はNであり、A1、A2、A3、A4およびA5は、独立して、CHまたはCR3である。
一部の実施形態では、A1およびA2はNである。一部の実施形態では、A3、A4、A5およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A3はNであり、A4、A5およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A4はNであり、A3、A5およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A5はNであり、A3、A4およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A6はNであり、A3、A4およびA5は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A3およびA4はNであり、A5およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A3およびA5はNであり、A4およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A3およびA6はNであり、A4およびA5は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A4およびA5はNであり、A3およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A4およびA6はNであり、A3およびA5は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A5およびA6はNであり、A3およびA4は、独立して、CHまたはCR3である。
一部の実施形態では、A1およびA3はNである。一部の実施形態では、A2、A4、A5およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A4はNであり、A2、A5およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A5はNであり、A2、A4およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A6はNであり、A2、A4およびA5は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A2およびA4はNであり、A5およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A2およびA5はNであり、A4およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A2およびA6はNであり、A4およびA5は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A4およびA5はNであり、A2およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A4およびA6はNであり、A2およびA5は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A5およびA6はNであり、A2およびA4は、独立して、CHまたはCR3である。
一部の実施形態では、A1およびA4はNである。一部の実施形態では、A2、A3、A5およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A3はNであり、A2、A5およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A5はNであり、A2、A3およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A6はNであり、A2、A3およびA5は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A2およびA3はNであり、A5およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A2およびA5はNであり、A3およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A2およびA6はNであり、A3およびA5は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A3およびA5はNであり、A2およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A3およびA6はNであり、A2およびA5は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A5およびA6はNであり、A2およびA3は、独立して、CHまたはCR3である。
一部の実施形態では、A1およびA5はNである。一部の実施形態では、A2、A4、A3およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A4はNであり、A2、A3およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A3はNであり、A2、A4およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A6はNであり、A2、A4およびA3は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A2およびA4はNであり、A3およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A2およびA3はNであり、A4およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A2およびA6はNであり、A4およびA3は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A4およびA3はNであり、A2およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A4およびA6はNであり、A2およびA3は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A3およびA6はNであり、A2およびA4は、独立して、CHまたはCR3である。
一部の実施形態では、A1およびA6はNである。一部の実施形態では、A2、A4、A5およびA3は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A4はNであり、A2、A5およびA3は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A5はNであり、A2、A4およびA3は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A3はNであり、A2、A4およびA5は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A2およびA4はNであり、A5およびA3は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A2およびA5はNであり、A4およびA3は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A2およびA3はNであり、A4およびA5は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A4およびA5はNであり、A2およびA3は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A4およびA3はNであり、A2およびA5は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A5およびA3はNであり、A2およびA4は、独立して、CHまたはCR3である。
一部の実施形態では、A2はNである。一部の実施形態では、A1は、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A3、A4、A5およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A3はNであり、A4、A5およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A4はNであり、A3、A5およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A5はNであり、A3、A4およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A6はNであり、A3、A4およびA5は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A3およびA4はNであり、A5およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A3およびA5はNであり、A4およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A3およびA6はNであり、A4およびA5は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A4およびA5はNであり、A3およびA6は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A4およびA6はNであり、A3およびA5は、独立して、CHまたはCR3である。一部の実施形態では、A5およびA6はNであり、A3およびA4は、独立して、CHまたはCR3である。
一部の実施形態では、R1は、フェニルである。一部の実施形態では、R1は、トリフルオロメチルフェニルである。一部の実施形態では、R1は、4-トリフルオロメチルフェニルである。一部の実施形態では、R1は、4-フルオロフェニルである。一部の実施形態では、R1は、4-クロロフェニルである。一部の実施形態では、R1は、4-メチルフェニルである。一部の実施形態では、R1は、1~3つのR6により置換されていてもよいピリジルである。
一部の実施形態では、R2は、1~4つのR4により置換されていてもよいフェニルである。一部の実施形態では、R2は、1~4つのR4により置換されていてもよい5員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、R2は、1~4つのR4により置換されていてもよい6員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、R2は、2つのR4により置換されているフェニルである。一部の実施形態では、R2は、2つのR4により置換されている5員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、R2は、2つのR4により置換されている6員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、R2は、1つのR4により置換されているフェニルである。一部の実施形態では、R2は、1つのR4により置換されている5員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、R2は、1つのR4により置換されている6員のヘテロアリールである。
一部の実施形態では、R2は、1~4つのR4により置換されていてもよいフェニルである。一部の実施形態では、R2は、1~4つのR4により置換されていてもよい5員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、R2は、1~4つのR4により置換されていてもよい6員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、R2は、2つのR4により置換されているフェニルである。一部の実施形態では、R2は、2つのR4により置換されている5員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、R2は、2つのR4により置換されている6員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、R2は、1つのR4により置換されているフェニルである。一部の実施形態では、R2は、1つのR4により置換されている5員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、R2は、1つのR4により置換されている6員のヘテロアリールである。
一部の実施形態では、R2は、フェニル、クロロフェニル、メチルフランである。一部の実施形態では、R2は、チオフェン、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、1,2,5-オキサジアゾール、ピラゾール、ピリミジンおよびピリダジンからなる群から選択され、これらは、メチルにより置換されていてもよい。一部の実施形態では、R2は、ピリダジン、イソオキサゾールまたはオキサゾールである。
一部の実施形態では、R2は、1~4つのR4により置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、N、OおよびSから選択される2個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、R2は、1~4つのR4により置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、NおよびSから選択される2個のヘテロ原子を含む。
一部の実施形態では、R2は、フェニルである。
一部の実施形態では、R2は、以下:
一部の実施形態では、R2は、フェニルである。
一部の実施形態では、R2は、以下:
一部の実施形態では、R2は、1~4つのR4により置換されていてもよいR5であり、R5は、フラン、ベンゾフラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピロールおよびピラゾールからなる群から選択される。一部の実施形態では、R2は、1つのR4により置換されているR5である。一部の実施形態では、R2は、2つのR4により置換されているR5である。一部の実施形態では、R2は、3つのR4により置換されているR5である。一部の実施形態では、R2は、4つのR4により置換されているR5である。
一部の実施形態では、R4は、低級アルキル(メチルなど)、ハロ、低級ハロアルキル、-OH、-OR7、シアノおよびフェニル(メチルにより置換されていてもよい)からなる群から選択され、R7は、低級アルキルまたは低級ハロアルキルである。
一部の実施形態では、mは、0である。一部の実施形態では、mは、1である。一部の実施形態では、R3は、ハロである。一部の実施形態では、R3は、低級アルキルである。
一部の実施形態では、nは1である。
一部の実施形態では、R6は、トリフルオロメチルである。一部の実施形態では、R6は、フルオロである。一部の実施形態では、R6は、クロロである。一部の実施形態では、R6は、メチルである。一部の実施形態では、R6は、シアノである。一部の実施形態では、R6は、4-トリフルオロメチルである。一部の実施形態では、R6は、4-フルオロである。一部の実施形態では、R6は、4-クロロである。一部の実施形態では、R6は、4-メチルである。一部の実施形態では、R6は、4-シアノである。
一部の実施形態では、本転移阻害剤は、以下
一部の実施形態では、nは1である。
一部の実施形態では、R6は、トリフルオロメチルである。一部の実施形態では、R6は、フルオロである。一部の実施形態では、R6は、クロロである。一部の実施形態では、R6は、メチルである。一部の実施形態では、R6は、シアノである。一部の実施形態では、R6は、4-トリフルオロメチルである。一部の実施形態では、R6は、4-フルオロである。一部の実施形態では、R6は、4-クロロである。一部の実施形態では、R6は、4-メチルである。一部の実施形態では、R6は、4-シアノである。
一部の実施形態では、本転移阻害剤は、以下
一実施形態では、本技術は、100μM以下のファシン阻害IC50を有するファシン阻害剤である、転移阻害剤を提供する。一部の実施形態では、本ファシン阻害剤は、50μM以下のファシン阻害IC50を有する。一部の実施形態では、本ファシン阻害剤は、20μM以下のファシン阻害IC50を有する。一部の実施形態では、本ファシン阻害剤は、8μM以下のファシン阻害IC50を有する。
同様に、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩によりがんを処置する(例えば、転移を阻害する)ために治療的に有効な投与量を評価する方法であって、インビトロで薬剤のIC50を決定するステップを含む方法が提供される。このような方法は、がん細胞の移動を阻止するために、体積あたりに必要とされる薬剤の概算量の算出を可能にする。このような量は、例えば、標準微量希釈法によって決定することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている本化合物または組成物は、長期間の時間にわたり、または断続的に、多回用量で投与することができる。
同様に、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩によりがんを処置する(例えば、転移を阻害する)ために治療的に有効な投与量を評価する方法であって、インビトロで薬剤のIC50を決定するステップを含む方法が提供される。このような方法は、がん細胞の移動を阻止するために、体積あたりに必要とされる薬剤の概算量の算出を可能にする。このような量は、例えば、標準微量希釈法によって決定することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている本化合物または組成物は、長期間の時間にわたり、または断続的に、多回用量で投与することができる。
第2の薬剤
本開示の転移阻害剤は、がんを処置するために好適な第2の薬剤による共同治療法の一部とすることができる。例えば、一部の実施形態では、第2の薬剤は、化学治療剤または免疫療法剤である。
一部の実施形態では、第2の薬剤は、化学治療剤である。化学治療剤は、例えば、FDA承認された化学治療剤などの公知の化学治療剤であってもよい。好適な化学治療剤の例には、ドセタキセル、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセルなどのタキサン系;シクロホスファミド、またはドキソルビシン、ダウノルビシン、ピラルビシン、アクラルビシンおよびミトキサントロンなどのアントラサイクリン系が含まれる。
一部の実施形態では、第2の薬剤は、免疫療法剤である。免疫療法剤は、例えば、FDA承認された免疫療法剤などの公知の免疫療法剤であってもよい。好適な免疫療法剤の例は、抗PD-1抗体または抗CTLA-4抗体などの免疫チェックポイント阻害剤を含む。
本開示の転移阻害剤は、がんを処置するために好適な第2の薬剤による共同治療法の一部とすることができる。例えば、一部の実施形態では、第2の薬剤は、化学治療剤または免疫療法剤である。
一部の実施形態では、第2の薬剤は、化学治療剤である。化学治療剤は、例えば、FDA承認された化学治療剤などの公知の化学治療剤であってもよい。好適な化学治療剤の例には、ドセタキセル、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセルなどのタキサン系;シクロホスファミド、またはドキソルビシン、ダウノルビシン、ピラルビシン、アクラルビシンおよびミトキサントロンなどのアントラサイクリン系が含まれる。
一部の実施形態では、第2の薬剤は、免疫療法剤である。免疫療法剤は、例えば、FDA承認された免疫療法剤などの公知の免疫療法剤であってもよい。好適な免疫療法剤の例は、抗PD-1抗体または抗CTLA-4抗体などの免疫チェックポイント阻害剤を含む。
患者集団
本明細書に記載されている方法によって処置される患者は、1つまたは複数のがんに罹患していることがある。がんは、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫、結腸癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、尿路癌、膀胱癌、乳がん、胃がん、白血病、肺がん、結腸がん、中枢神経系のがん、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、肝臓がん、頭頸部がん、甲状腺がん、脳がん、口腔がん、胆嚢がん、乳頭部がん、胆管がんおよび喉頭がん、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫、結腸癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、尿路癌、膀胱癌、乳がん、胃がん、白血病、肺がん、結腸がん、中枢神経系のがん、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、肝臓がん、頭頸部がん、甲状腺がん、脳がん、口腔がん、胆嚢がん、乳頭部がん、胆管がんおよび喉頭がんから選択され得る。
本明細書に記載されている方法によって処置される患者は、1つまたは複数のがんに罹患していることがある。がんは、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫、結腸癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、尿路癌、膀胱癌、乳がん、胃がん、白血病、肺がん、結腸がん、中枢神経系のがん、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、肝臓がん、頭頸部がん、甲状腺がん、脳がん、口腔がん、胆嚢がん、乳頭部がん、胆管がんおよび喉頭がん、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫、結腸癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、尿路癌、膀胱癌、乳がん、胃がん、白血病、肺がん、結腸がん、中枢神経系のがん、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、肝臓がん、頭頸部がん、甲状腺がん、脳がん、口腔がん、胆嚢がん、乳頭部がん、胆管がんおよび喉頭がんから選択され得る。
一部の実施形態では、がんは、高ファシンレベルを実証するものから選択され得る。例えば、これは、例えば、以下の表に記載されている高ファシンレベルを有する特定のがんの部分集団とすることができ、それらの参照文献の各々の全体が参照により組み込まれている。
一部の実施形態では、がんは、それらのそれぞれの全体が参照により組み込まれている、以下に記載されているものとすることができる:Strong association of fascin expression with triple negative breast cancer and basal-like phenotype in African-American women. Journal of Clinical Pathology. 2014; Prognostic Significance of Basal-Like Phenotype and Fascin Expression in Node-Negative Invasive Breast Carcinomas Clinical Cancer Research, 2006; Fascin expression predicts an aggressive clinical course in patients with advanced breast cancer Oncol Lett. 2015 Jul;10(1):121-130. Epub 2015 May 8; Fascin Is a Key Regulator of Breast Cancer Invasion That Acts via the Modification of Metastasis-Associated Molecules PLoS One. 2011; 6(11): e27339; Fascin is involved in the chemotherapeutic resistance of breast cancer cells predominantly via the PI3K/Akt pathway British Journal of Cancer (2014) 111, 1552-1561; Fascin is Expressed in Basal-Liketype Triple Negative Breast Cancer Associated with High Malignant Potential in Japanese Women Int J Cancer Clin Res 2015, 2:5; Fascin expression in colorectal carcinomas Clinics vol.65 no.2 Sao Paulo 2010; Fascin-1 as a biomarker and prospective therapeutic target in colorectal cancer.Expert Rev Mol Diagn. 2015 Jan;15(1):41-8; Overexpression of fascin-1 in advanced colorectal adenocarcinoma: Tissue microarray analysis of immunostaining scores with clinicopathological parameters, Disease Markers 23 (2007) 153-160; Prognostic Impact of Fascin-1 Expression is More Significant in Advanced Colorectal Cancer Journal of Surgical Research Volume 172, Issue 1, January 2012, Pages 102-108; Fascin overexpression promotes neoplastic progression in oral squamous cell carcinoma BMC Cancer 2012 12:32; Fascin upregulation in primary head and neck squamous cell carcinoma is associated with lymphatic metastasis Oncology Letters June 2014 Volume 7 Issue 6; OP050: Expression of fascin in squamous cell carcinoma of the oral cavity: Clinicopathological, prognostic significance and cell line study Oral Oncology Volume 49, Supplement 1, 1 May 2013, Pages S24-S25; Fascin Expression in Oral Squamous Cell Carcinoma using an Immunohistochemical Technique Journal of Dentomaxillofacial Radiology, Pathology and Surgery, Vol 4, No 2, Summer 2015; Independent prognostic value of fascin immunoreactivity in stage I nonsmall cell lung cancer. Br J Cancer. 2003 Feb 24;88(4):537-47; Serological investigation of the clinical significance of fascin in non-small-cell lung cancer, Lung Cancer. 2013 Nov;82(2):346-52. doi: 10.1016/j.lungcan.2013.08.017; Expression and diagnosis value of Fascin in non-small cell lung cancer patients Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2013 Aug 20;93(31):2505-7; Expression of Fascin-1 on human lung cancer and paracarcinoma tissue and its relation to clinicopathological characteristics in patients with lung cancer, OncoTargets and Therapy 15 September 2015 Volume 2015: 8: 2571-2576; EMMPRIN and fascin expression in non-small cell lung carcinoma Central European Journal of Medicine, December 2010, Volume 5, Issue 6, pp 659-665; Significance of Immunohistochemical Expression of Fascin and Caveolin-1 in Non Small Cell Lung Cancer INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER RESEARCH 10(1):14-26 DECEMBER 2013; Fascin 1 promoted the growth and migration of non-small cell lung cancer cells by activating YAP/TEAD signaling, TUMOR BIOLOGY; August 2016; Expression of Actin-bundling Protein Fascin and its Relationship with Altered E-cadherin and B-catenin Expressions in Ovarian Serous Neoplasms, The Korean Journal of Pathology 2005; 39: 258-64; Increased expression of fascin, motility associated protein, in cell cultures derived from ovarian cancer and in borderline and carcinomatous ovarian tumors, Clinical & Experimental Metastasis January 2000, Volume 18, Issue 1, pp 83-88; Prognostic significance of fascin expression in advanced poorly differentiated serous ovarian cancer, Anticancer Res. 2008 May-Jun;28(3B):1905-10; Fascin is regulated by slug, promotes progression of pancreatic cancer in mice, and is associated with patient outcomes, Gastroenterology. 2014 May;146(5):1386-96.e1-17; Fascin Regulates Prostate Cancer Cell Invasion and Is Associated with Metastasis and Biochemical Failure in Prostate Cancer Clin Cancer Res. 2009 Feb 15;15(4):1376-83. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-1789; Fascin-1 expression correlates with repression of E-cadherin expression in hepatocellular carcinoma (HCC) cells and augments their invasiveness in combination with matrix metalloproteinases, Cancer Science. 14 March 2011; Fascin expression is related to poor survival in gastric cancer, Pathology International. Volume 62, Issue 12. December 2012, Pages 777-784; Increasing expression of fascin in renal cell carcinoma associated with clinicopathological parameters of aggressiveness, Histology and Histopathology [01 Dec 2006, 21(12):1287-1293; Phosphorylation of Fascin Decreases the Risk of Poor Survival in Patients With Esophageal Squamous Cell Carcinoma, J Histochem Cytochem. 2010 Nov; 58(11): 979-988; Effects of small interfering RNAs targeting fascin on human esophageal squamous cell carcinoma cell lines, Diagnostic Pathology 2010 5:41; Fascin and CK4 as Biomarkers for Esophageal Squamous Cell Carcinoma, Anticancer Res. Author manuscript; available in PMC 2011 Dec 12; The Role of Fascin in the Migration and Invasiveness of Malignant Glioma Cells, Neoplasia, Volume 10, Issue 2 - February 2008, Pages 149-159; Fascin-1 knock-down of human glioma cells reduces their microvilli/filopodia while improving their susceptibility to lymphocyte-mediated cytotoxicity, Am J Transl Res. 2015; 7(2): 271-284; Fascin-1 expression in papillary and invasive urothelial carcinomas of the urinary bladder, Human Pathology, Volume 36, Issue 7 - July 2005, Pages 741-746; The Role of Fascin in Migration and Invasion of Urothelial Carcinoma of the Bladder, Urologia Internationalis, 2013; 91:227-235; Fascin Regulates Nuclear Movement and Deformation in Migrating Cells Developmental Cell. Volume 38, Issue 4, p371-383, 22 August 2016。
一部の実施形態では、がんは、がんの化学療法または免疫療法が有効であることを示したがんである。一部の実施形態は、上記のがんのサブグループのうちの1つ、例えば、前立腺神経内分泌がん、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫の活性化B細胞サブタイプ、トリプルネガティブ乳がんに患者が罹患している場合を含む。
一部の実施形態では、患者は、化学療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている。他の実施形態では、患者は、例えば、過去2週間、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、15、18または24か月間、化学療法を既に受けている。一部の実施形態では、患者は、免疫療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている。他の実施形態では、患者は、例えば、過去2週間、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、15、18または24か月間、免疫療法を既に受けている。
方法
本開示は、それを必要とする患者において、がんを処置する方法であって、該患者に、本開示に記載されている、化学治療剤または免疫療法剤、および転移阻害化合物を投与するステップを含む方法を含む。
本開示は、それを必要とする患者において、がんを処置する方法であって、該患者に、本開示に記載されている、化学治療剤または免疫療法剤、および転移阻害化合物を投与するステップを含む方法を含む。
一部の実施形態では、第2の薬剤は、化学治療剤である。化学治療剤は、例えば、FDA承認された化学治療剤などの公知の化学治療剤であってもよい。好適な化学治療剤の例には、ドセタキセル、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセルなどのタキサン系;シクロホスファミド;ドキソルビシン、ダウノルビシン、ピラルビシン、アクラルビシンおよびミトキサントロンなどのアントラサイクリン系;カルボプラチンまたはシスプラチンなどの白金をベースとする薬物が含まれる。化学治療剤は、当分野において公知の、薬剤の組合せとすることができる。例えば、臨床腫瘍学者は、カルボプラチンまたはシスプラチンなどの白金をベースとする薬物と、パクリタキセルまたはドセタキセルなどのタキサン系とを組み合わせる。追加的な化学治療剤には、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、アナストロゾール、カペシタビン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、エキセメスタン、5-フルオロウラシル、ゲムシタビン、イキサベピロン、レトロゾール、エストラムスチン、ミトキサントロン、エトポシド、ビノレルビンまたはペメトレキセドが含まれる。
一部の実施形態では、第2の薬剤は、免疫療法剤である。免疫療法剤は、例えば、FDA承認された免疫療法剤などの公知の免疫療法剤であってもよい。好適な免疫療法剤の例は、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体または抗CTLA-4抗体などの免疫チェックポイント阻害剤を含む。
一部の実施形態では、式(I)により表される化合物:
一部の実施形態では、式(I)により表される化合物:
もしくはその互変異性体、および/またはそれらの薬学的に許容されるそれらの塩(式中、
R2は、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールは、1~4つのR4により置換されていてもよく、R4はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR10、-NR10CO2R10、-SOR7、-SO2R7、SO2NR10R10、フェニル(低級アルキル、ハロ、または低級ハロアルキル、または-OHにより置換されていてもよい)、および-NR10SO2R7からなる群から独立して選択され、
R3はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR10、-NR10CO2R10、-SOR7、-SO2R7、SO2NR10R10および-NR10SO2R7からなる群から独立して選択され、
mは、0、1、2または3であり、
R7は、低級アルキルであり、
R10はそれぞれ、独立して、水素または低級アルキルであるか、または2つのR10は、それらの結合している原子と一緒になって、4~6員の環を形成し、
Yは、CF3、Cl、FおよびMeからなる群から選択される)。
一部の実施形態では、式Iの化合物において、R2は、1~4つのR4により置換されていてもよく、R2は、フラン、ベンゾフラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピロールおよびピラゾールからなる群から選択される。一部の実施形態では、式Iの化合物において、R2は、
一部の実施形態では、がんは、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫、結腸癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、尿路癌、膀胱癌、乳がん、胃がん、白血病、肺がん、結腸がん、中枢神経系のがん、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、肝臓がん、頭頸部がん、甲状腺がん、脳がん、口腔がん、胆嚢がん、乳頭部がん、胆管がんおよび喉頭がん、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫、結腸癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、尿路癌、膀胱癌、乳がん、胃がん、白血病、肺がん、結腸がん、中枢神経系のがん、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、肝臓がん、頭頸部がん、甲状腺がん、脳がん、口腔がん、胆嚢がん、乳頭部がん、胆管がんおよび喉頭がんから選択され得る。
一部の実施形態では、がんは、がんの化学療法または免疫療法が有効であることを示したがんである。一部の実施形態は、患者が、上記のがんの1つの部分群、例えば、前立腺神経内分泌がん、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫の活性化B細胞サブタイプ、トリプルネガティブ乳がんに罹患している場合を含む。
一部の実施形態では、患者は、化学療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている。他の実施形態では、患者は、例えば、過去2週間、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、15、18または24か月間、化学療法を既に受けている。一部の実施形態では、患者は、免疫療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている。他の実施形態では、患者は、例えば、過去2週間、1、2、3,4、5、6、7、8、9、10、11、12、15、18または24か月、免疫療法を既に受けている。
一部の実施形態では、患者は、化学療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている。他の実施形態では、患者は、例えば、過去2週間、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、15、18または24か月間、化学療法を既に受けている。一部の実施形態では、患者は、免疫療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている。他の実施形態では、患者は、例えば、過去2週間、1、2、3,4、5、6、7、8、9、10、11、12、15、18または24か月、免疫療法を既に受けている。
他の実施形態は、それを必要とする患者における化学治療剤または免疫療法剤への応答を増大させる方法であって、該患者に本開示に記載の転移阻害化合物を投与するステップを含む方法を含む。
一部の実施形態では、第2の薬剤は、化学治療剤である。化学治療剤は、例えば、FDA承認された化学治療剤などの公知の化学治療剤であってもよい。好適な化学治療剤の例には、ドセタキセル、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセルなどのタキサン系;シクロホスファミド、またはドキソルビシン、ダウノルビシン、ピラルビシン、アクラルビシンおよびミトキサントロンなどのアントラサイクリン系が含まれる。
一部の実施形態では、第2の薬剤は、免疫療法剤である。免疫療法剤は、例えば、FDA承認された免疫療法剤などの公知の免疫療法剤であってもよい。好適な免疫療法剤の例は、抗PD-1抗体または抗CTLA-4抗体などの免疫チェックポイント阻害剤を含む。
一部の実施形態では、式(I)により表される化合物:
一部の実施形態では、第2の薬剤は、免疫療法剤である。免疫療法剤は、例えば、FDA承認された免疫療法剤などの公知の免疫療法剤であってもよい。好適な免疫療法剤の例は、抗PD-1抗体または抗CTLA-4抗体などの免疫チェックポイント阻害剤を含む。
一部の実施形態では、式(I)により表される化合物:
もしくはその互変異性体、および/またはそれらの薬学的に許容されるそれらの塩(式中、
R2は、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールは、1~4つのR4により置換されていてもよく、R4はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR10、-NR10CO2R10、-SOR7、-SO2R7、SO2NR10R10、フェニル(低級アルキル、ハロ、または低級ハロアルキル、または-OHにより置換されていてもよい)、および-NR10SO2R7からなる群から独立して選択され、
R3はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR10、-NR10CO2R10、-SOR7、-SO2R7、SO2NR10R10、および-NR10SO2R7からなる群から独立して選択され、
mは、0、1、2または3であり、
R7は、低級アルキルであり、
R10はそれぞれ、独立して、水素または低級アルキルであるか、または2つのR10は、それらの結合している原子と一緒になって、4~6員の環を形成し、
Yは、CF3、Cl、FおよびMeからなる群から選択される)。
一部の実施形態では、式Iの化合物において、R2は、1~4つのR4により置換されていてもよく、R2は、フラン、ベンゾフラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピロールおよびピラゾールからなる群から選択される。一部の実施形態では、式Iの化合物において、R2は、
一部の実施形態では、化学治療剤または免疫療法剤への応答の増大は、患者または患者集団において、転移阻害化合物による治療法ではなく、化学治療剤または免疫療法剤による治療法に比べて、予後生存、例えば患者集団の平均生存が増大すること、および/または腫瘍の成長もしくは腫瘍の存在の低下が増大することを意味する。一部の実施形態では、化学治療剤または免疫療法剤への応答の増大は相乗性があり、この作用が、化学治療剤または免疫療法剤を単独で投与するよりも高いこと、および転移阻害化合物単独を投与するよりも高いことを意味する。疾患の処置または予防の有効性は、例えば、疾患進行、疾患寛解、症状重症度、疼痛の軽減、クオリティオブライフ、処置作用の持続のために必要な投薬量、疾患マーカーのレベル、または処置されているもしくは予防のために標的化されている所与の疾患に適切な他の任意の測定可能パラメータを測定することによって評価することができる。このようなパラメータのいずれか1つ、またはパラメータの任意の組合せを測定することにより、処置または予防の有効性をモニタリングすることは、当業者の能力の範囲内に十分ある。
本開示の転移阻害化合物の量は、医療専門家によって決定することができる。生成物の1日あたりの投与量は、1日あたり、成人ヒトあたり、10~2,000mgという幅広い範囲、またはそれらのうちの任意の範囲にわたり様々となり得る。経口投与に関すると、本組成物は、処置される患者への投与量の対症調節(symptomatic adjustment)のために、活性成分を0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250および500ミリグラム含有する、錠剤、カプセル剤の形態、または他の経口投与可能な形態で好ましくは提供される。薬物の有効量は、1日あたり体重の約0.01mg/kg~約100mg/kg、またはそれらのうちの任意の範囲の投与量レベルで通常、供給される。好ましくは、その範囲は、1日あたり体重の約0.01~約50.0mg/kg、またはそれらのうちの任意の範囲である。より好ましくは、1日あたり体重の約0.01~約10.0mg/kg、またはそれらのうちの任意の範囲。より好ましくは、1日あたり体重の約0.01~約1.0mg/kg、またはそれらのうちの任意の範囲。転移阻害化合物は、1日あたり、1~4回のレジメンで投与され得る。例えば、本開示の転移阻害化合物は、約0.1mg/kg~約100mg/kgのうちの1つまたは複数の用量で投与されてもよい。例えば、開示した転移阻害化合物は、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、31、32、33、34、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95または約100mg/kgの用量で投与され得る。値、および列挙されている値への中間範囲もまた、本開示の一部であることが意図される。これらの値は、静脈注入および/または皮下の送達に適用することができる。本明細書に記載されている送達の他の形態も、これらの用量で投与されてもよい。投与量は、患者の要件、処置されている状態の重症度、および使用されている転移阻害化合物に応じて、様々となり得る。毎日の投与または定期的投与後のいずれかの使用が使用され得る。
転移阻害化合物は、化学治療剤または免疫療法剤と同時に投与されてもよく、または化学治療剤もしくは免疫療法剤を投与して1年以内、または最大で18か月以内、例えば、1、2、3、4、5、6もしくは7日以内、または1、2、3、4週以内、または1、2、3、45、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24か月以内に投与されてもよい。
組成物
本明細書に記載されている化合物(例えば、転移阻害化合物)は、医薬組成物として製剤化されて、ヒト患者などの哺乳動物宿主に、静脈内、筋肉内、局所、経皮的、鞘内、眼内、経鼻、腹腔内または皮下経路によって、選択された投与経路、すなわち経口または非経腸に適合する様々な形態で投与することができる。
本明細書に記載されている化合物(例えば、転移阻害化合物)は、医薬組成物として製剤化されて、ヒト患者などの哺乳動物宿主に、静脈内、筋肉内、局所、経皮的、鞘内、眼内、経鼻、腹腔内または皮下経路によって、選択された投与経路、すなわち経口または非経腸に適合する様々な形態で投与することができる。
本明細書に記載されている本化合物(例えば、転移阻害化合物)は、不活性希釈剤または吸収性の可食性担体などの薬学的に許容されるビヒクルと組み合わせて、全身的に、例えば経口的に投与され得る。それらは、硬質シェルゼラチンカプセルまたは軟質シェルゼラチンカプセルに封入されてもよく、錠剤に圧縮されてもよく、または患者の食事の食物に直接取り込ませてもよい。経口治療の投与の場合、活性化合物は、1種または複数の賦形剤と組み合わされて、摂取可能な錠剤、口腔用錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ワッファー剤などの形態で使用されてもよい。このような組成物および調製物は、少なくとも0.1%の活性化合物を含有すべきである。組成物および調製物の割合は、当然ながら、様々であってもよく、所与の単位剤形の質量の約2~約60%の間となるのが好都合となり得る。このような治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、有効投与量レベルが得られるようなものである。
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などもまた、以下を含有してもよい:ガムトラガカント、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤;リン酸二カルシウムなどの賦形剤;トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸などの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤;およびスクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームなどの甘味剤、またはペパーミント、ウインターグリーン油またはチェリー着香料などの着香剤が添加されてもよい。単位剤形がカプセル剤である場合、単位剤形は、上記のタイプの物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含有してもよい。様々な他の物質が、コーティング剤として存在してもよく、または他には、固体単位剤形の物理形態を改変するために供給されてもよい。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖などによりコーティングされていてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルパラベンおよびプロピルピルパラベン、色素、ならびにチェリー風味剤またはオレンジ風味剤などの着香料を含有してもよい。任意の単位剤形を調製する際に使用される物質は、使用される量で、薬学的に許容され、実質的に非毒性であるべきである。さらに、本活性化合物は、徐放性調製物およびデバイスに組み込まれてもよい。
本明細書に記載されている活性化合物はまた、注入または注射によって静脈内または腹腔内に投与されてもよい。活性化合物またはその塩の溶液は水中で調製され得、非毒性界面活性剤と混合されてもよい。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびそれらの混合物、ならびに油中で調製することができる。保管および使用の通常の条件の下では、これらの調製物は、微生物の成長を防止するための保存剤を含む。
注射または注入に好適な医薬剤形は、リポソームにカプセル封入されていてもよい、滅菌注射溶液剤もしくは注入溶液剤、または滅菌注射分散剤もしくは注入分散剤を即時調製するようになされている活性成分を含む滅菌水溶液または分散液または滅菌散剤を含むことができる。すべての場合において、最終的な剤形は、滅菌流体とすべきであり、製造および保管の条件下で安定であるべきである。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど)、植物油、非毒性グリセリルエステルおよび好適なそれらの混合物を含む、溶媒または液体分散媒体とすることができる。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成により、分散液の場合、必要な粒子サイズの維持により、または界面活性剤の使用により維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって引き起こすことができる。多くの例では、等張剤、例えば、糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含ませるのが好ましい。注射可能な組成物の吸収の延長は、吸収を遅延する作用剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンからなる組成物の使用により引き起こすことができる。
注射用滅菌溶液剤は、適切な溶媒中、必要量の活性化合物を上で列挙した他の成分のいくつかと共に必要に応じて配合し、次いでフィルター殺菌することにより調製される。注射用滅菌溶液剤の調製のための滅菌散剤の場合、調製の好ましい方法は、真空乾燥技法および凍結乾燥技法であり、これらは、活性成分およびあらかじめ滅菌ろ過した溶液中に存在する任意の追加の所望の成分の粉末が得られる。
注射用滅菌溶液剤は、適切な溶媒中、必要量の活性化合物を上で列挙した他の成分のいくつかと共に必要に応じて配合し、次いでフィルター殺菌することにより調製される。注射用滅菌溶液剤の調製のための滅菌散剤の場合、調製の好ましい方法は、真空乾燥技法および凍結乾燥技法であり、これらは、活性成分およびあらかじめ滅菌ろ過した溶液中に存在する任意の追加の所望の成分の粉末が得られる。
局所投与の場合、すなわち、それらが液体である場合、本化合物は、純粋形態で適用され得る。しかし、固体または液体であってもよい、皮膚化学的に許容される担体と組み合わせて、本化合物を組成物または製剤として皮膚に投与するのが一般に望ましい。
有用な固体担体には、タルク、クレイ、マイクロクリスタリンセルロース、シリカ、アルミナなどの微粉砕固体が含まれる。有用な液体担体には、水、アルコールまたはグリコールまたは水-アルコール/グリコールブレンドが含まれ、この場合、本化合物は、有効レベルで溶解または分散され得、非毒性の界面活性剤の一助を受けてもよい。フレグランスおよび追加的な抗微生物剤などのアジュバントを加えて、所与の使用向けの特性を最適化することができる。得られた液体組成物は、包帯および他のドレッシング剤を含浸するために使用される吸収性パッドから施用することができるか、またはポンプタイプもしくはエアゾール噴霧器を使用して罹患領域に噴霧することができる。
有用な固体担体には、タルク、クレイ、マイクロクリスタリンセルロース、シリカ、アルミナなどの微粉砕固体が含まれる。有用な液体担体には、水、アルコールまたはグリコールまたは水-アルコール/グリコールブレンドが含まれ、この場合、本化合物は、有効レベルで溶解または分散され得、非毒性の界面活性剤の一助を受けてもよい。フレグランスおよび追加的な抗微生物剤などのアジュバントを加えて、所与の使用向けの特性を最適化することができる。得られた液体組成物は、包帯および他のドレッシング剤を含浸するために使用される吸収性パッドから施用することができるか、またはポンプタイプもしくはエアゾール噴霧器を使用して罹患領域に噴霧することができる。
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、改変セルロースまたは改変無機物質などの増粘剤が、液体担体と使用されて、使用者の皮膚に直接施用するために、塗ることができるペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、石鹸剤などを形成することができる。
本明細書において記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩を皮膚に送達するために使用することができる、有用な皮膚科学的組成物の例は、当分野に公知であり、例えば、Jacquetら(米国特許第4,608,392号)、Geria(米国特許第4,992,478号)、Smithら(米国特許第4,559,157号)およびWortzman(米国特許第4,820,508号)を参照されたい。
本明細書において記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩の有用な投与量は、動物モデルにおいて、それらのインビトロ活性およびインビボ活性を比較することにより決定することができる。マウスおよび他の動物における有効投与量をヒトに外挿する方法は、当分野で公知であり、例えば、米国特許第4,938,949号を参照されたい。
本明細書において記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩の有用な投与量は、動物モデルにおいて、それらのインビトロ活性およびインビボ活性を比較することにより決定することができる。マウスおよび他の動物における有効投与量をヒトに外挿する方法は、当分野で公知であり、例えば、米国特許第4,938,949号を参照されたい。
一般に、ローション剤などの溶液組成物中での、本明細書において記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩の濃度は、約0.01質量%、約0.1質量%、約1.0質量%、約2.0質量%、約3.0質量%、約4.0質量%、約5.0質量%、約10.0質量%、約25.0質量%、または、これらの値の任意の2つを含む、これらの値の任意の2つの間の範囲である。ゲル剤または散剤などの半固体または固体組成物における濃度は、約0.01質量%、約0.1質量%、約1.0質量%、約2.0質量%、約3.0質量%、約4.0質量%、約5.0質量%、約10.0質量%、約25.0質量%、または、これらの値の任意の2つを含む、これらの値の任意の2つの間の範囲である。
処置において使用するために必要な化合物、または活性塩、またはその誘導体の量は、選択した特定の塩によってだけではなく、投与経路によっても様々となり、処置されている状態の性質、患者の年齢および状態は、最終的には、担当医師または臨床医の自由裁量にあるであろう。しかし、一般に、好適な用量は、1日あたり、レシピエントの体重の1キログラムあたり、約1.0~約200mg/kg、例えば約3.0~約50mgなどの、1日あたり、体重の約2.0~約100mg/kgなどの、1日あたり、体重の約1~約100mg/kgの範囲になるか、または約5~20mg/kg/日の範囲にあろう。代替的に、本組成物は、2日間の休みを含めて5日間連続で、1週間に5回、または3日間の休みを含めて4日間連続で1週間に4回、または1日おきに投与され得る。
マウスおよび他の動物における有効投与量をヒトに外挿する方法は、当分野で公知である(例えば、米国特許第4,938,949号を参照されたい)。例えば、一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩(例えば、結腸がんおよび/または卵巣がんの処置に有用なもの)は、所望の治療効果を得るため、1日あたり1回または複数回で、1日あたり、対象の体重の約0.01mg/kg~約300mg/kg、約0.1mg/kg~約250mg/kg、約1mg/kg~約200mg/kg、約1mg/kg~約150mg/kg、約1mg/kg~約100mg/kg、約1mg/kg~約90mg/kg、約1mg/kg~約80mg/kg、約1mg/kg~約70mg/kg、約1mg/kg~約60mg/kg、約1mg/kg~約50mg/kg、約1mg/kg~約40mg/kg、約1mg/kg~約30mg/kg、約1mg/kg~約20mg/kg、約5mg/kg~約100mg/kg、約5mg/kg~約90mg/kg、約5mg/kg~約80mg/kg、約5mg/kg~約70mg/kg、約5mg/kg~約60mg/kg、約5mg/kg~約50mg/kg、約5mg/kg~約40mg/kg、約5mg/kg~約30mg/kg、約5mg/kg~約20mg/kg、約10mg/kg~約100mg/kg、約10mg/kg~約90mg/kg、約10mg/kg~約80mg/kg、約10mg/kg~約70mg/kg、約10mg/kg~約60mg/kg、約10mg/kg~約50mg/kg、約10mg/kg~約40mg/kg、約10mg/kg~約30mg/kg、約10mg/kg~約20mg/kg、約20mg/kg~約100mg/kg、約20mg/kg~約90mg/kg、約20mg/kg~約80mg/kg、約20mg/kg~約70mg/kg、約20mg/kg~約60mg/kg、約20mg/kg~約50mg/kg、約20mg/kg~約40mg/kg、約20mg/kg~約30mg/kgという投与量レベルで投与され得る。一部の実施形態では、化合物は、体重の約1mg/kg以上、5mg/kg以上;10mg/kg以上、15mg/kg以上、20mg/kg以上、25mg/kg以上、30mg/kg以上、35mg/kg以上、40mg/kg以上、45mg/kg以上、50mg/kg以上、60mg/kg以上、70mg/kg以上の投与量で投与されてもよい。0.01mg/kgより少ない、または70mg/kgより多い投与量(例えば70~200mg/kg)が、対象に投与され得ることがやはり理解されよう。
一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、化学療法(すなわち、転移阻止)において使用されてもよく、一層高い投与量で投与されてもよい。例えば、化学療法に使用される化合物は、所望の治療効果を得るため、1日あたり1回または複数回で、1日あたり、対象の体重の約100mg/kg~約300mg/kg、約120mg/kg~約280mg/kg、約140mg/kg~約260mg/kg、約150mg/kg~約250mg/kg、約160mg/kg~約240mg/kg、投与され得る。
ある種の他の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、支持療法(例えば、腫瘍の一般的なタイプの範囲の手術または照射へのアジュバントとして)に使用されてもよく、一層低い投与量で投与されてもよい。例えば、支持療法に使用される化合物は、所望の治療効果を得るため、1日あたり1回または複数回で、1日あたり、対象の体重の約1mg/kg~約30mg/kg、約1mg/kg~約25mg/kg、約5mg/kg~約20mg/kg、投与され得る。
ある種の他の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、支持療法(例えば、腫瘍の一般的なタイプの範囲の手術または照射へのアジュバントとして)に使用されてもよく、一層低い投与量で投与されてもよい。例えば、支持療法に使用される化合物は、所望の治療効果を得るため、1日あたり1回または複数回で、1日あたり、対象の体重の約1mg/kg~約30mg/kg、約1mg/kg~約25mg/kg、約5mg/kg~約20mg/kg、投与され得る。
ある種の他の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、転移性がんを処置するために使用されてもよく(例えば、卵巣がんおよび/または結腸がん)、中間投与量で投与されてもよい。例えば、支持療法に使用される化合物は、所望の治療効果を得るため、1日あたり1回または複数回で、1日あたり、対象の体重の約1mg/kg~約100mg/kg、約1mg/kg~約80mg/kg、約5mg/kg~約70mg/kg、約10mg/kg~約70mg/kg、約10mg/kg~約60mg/kg、約20mg/kg~約70mg/kg、約20mg/kg~約60mg/kgで投与され得る。
本化合物は、単位剤形中で都合よく投与され、例えば、単位剤形あたり、45~3000mg、好都合には90~2250mg、最も好都合には450~1500mgの活性成分を含有する。一部の実施形態では、本化合物は、約1~約100mg/kgの投与量で投与される。
本化合物は、単位剤形中で都合よく投与され、例えば、単位剤形あたり、45~3000mg、好都合には90~2250mg、最も好都合には450~1500mgの活性成分を含有する。一部の実施形態では、本化合物は、約1~約100mg/kgの投与量で投与される。
理想的には、活性成分は、約0.5nM~約10μM、または約1nM~1μM、または約10nM~約0.5μMの活性化合物となるピーク血漿中濃度を実現するように投与されるべきである。これは、例えば、生理食塩水中であってもよい、活性成分の0.05~5%溶液の静脈内注射により実現することができるか、または約20~2000mgの活性成分を含有するボーラス剤として経口投与されてもよい。所望の血中レベルは、連続注入によって維持されて、約0.2~1.0mg/kg/時を実現することができるか、または約0.4~20mg/kgの活性成分を含有する断続的な注入によって維持され得る。所望の用量は、単回用量で、または適切な間隔で、例えば、1日あたり2回、3回、4回またはそれより多い副用量として投与される分割用量として都合よく供給され得る。副用量は自体は、吸入器からの多回吸入など、または眼への複数の点眼剤の施用による、例えば、いくつかのばらばらの緩い空間のある投与物にさらに分割されてもよい。
本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩は、転移性がんの細胞移動の阻害および処置のために投与される治療剤として有用である。このようながんには、以下に限定されないが、例えば、動物の頭部、頸部、肺、中皮腫、縦隔、食道、胃、膵臓、肝胆道系、小腸、結腸、結腸直腸、直腸、肛門、腎臓、尿管、膀胱、前立腺、尿道、陰茎、精巣、婦人科系の器官、卵巣、乳房、内分泌系、皮膚または中枢神経系を含むがんを含む。したがって、例えば、がんは、乳がん、白血病、肺がん、結腸がん、中枢神経系のがん、黒色腫、卵巣がん、腎がんまたは前立腺がんとすることができる。
さらに、本明細書に記載されている化合物、または本明細書に記載されている例示的な塩などの薬学的に許容されるその塩は、細胞移動の阻害のさらなる検討のための薬理学的手段として有用となり得る。
さらに、本明細書に記載されている化合物、または本明細書に記載されている例示的な塩などの薬学的に許容されるその塩は、細胞移動の阻害のさらなる検討のための薬理学的手段として有用となり得る。
本明細書において記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩はまた、がん性細胞または腫瘍細胞を処置する、またはそれらが広がるのを制御するのに有効な他の治療剤と組み合わせて投与され得る。
さらに、本明細書において記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩は、適切な動物モデルに試験することができる。例えば、本明細書において記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩は、既知の腫瘍を有する動物、または局所領域に腫瘍細胞を注入された動物に試験することができる。経時的に形成する続発性腫瘍の程度または数は、転移の尺度であり、このような転移を阻害する化合物の能力は、原発腫瘍を有するが試験化合物の投与を受けていない対照動物に比べて評価され得る。
さらに、本明細書において記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩は、適切な動物モデルに試験することができる。例えば、本明細書において記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩は、既知の腫瘍を有する動物、または局所領域に腫瘍細胞を注入された動物に試験することができる。経時的に形成する続発性腫瘍の程度または数は、転移の尺度であり、このような転移を阻害する化合物の能力は、原発腫瘍を有するが試験化合物の投与を受けていない対照動物に比べて評価され得る。
本明細書において記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩は、脳障害の処置(Kraft et al., J. Neurosci. 2006 Aug 23;26(34):8734-47);ホジキン病 (Pinkus et al., Am J Pathol. 1997 Feb;150(2):543-62);ウイルス性感染(Mosialos et al., Am J Pathol. 1996 Feb;148(2):593-600);神経変性(Fulga et al., Nat Cell Biol. 2007 Feb:9(2):139-48);リンパ組織過形成(Said et al., Mod Pathol. 1997 May;10(5):421-7);および虚血(Meller et al., J Neurosci. 2008 Jan 2;28(l):50-9.)にも利用されよう。
一般的合成法
本明細書に記載されている転移阻害化合物は、市販されているか、または以下の一般方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発原料から調製することができる。典型的なまたは好ましい方法条件(すなわち、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など)が与えられている場合、他の方法条件も特に明記しない限り使用され得ることが理解されよう。最適な反応条件は、使用される具体的な反応剤または溶媒に応じて変わり得るが、このような条件は、通例の最適化手順によって、当業者により決定することができる。
さらに、当業者に明白な通り、ある官能基が、望ましくない反応を受けるのを防止するために、慣用的な保護基が必要となることがある。様々な官能基のための好適な保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための好適な条件は、当分野で周知である。例えば、T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999、およびそれらに引用されている参照文献に多数の保護基が記載されている。
本明細書に記載されている転移阻害化合物は、市販されているか、または以下の一般方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発原料から調製することができる。典型的なまたは好ましい方法条件(すなわち、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など)が与えられている場合、他の方法条件も特に明記しない限り使用され得ることが理解されよう。最適な反応条件は、使用される具体的な反応剤または溶媒に応じて変わり得るが、このような条件は、通例の最適化手順によって、当業者により決定することができる。
さらに、当業者に明白な通り、ある官能基が、望ましくない反応を受けるのを防止するために、慣用的な保護基が必要となることがある。様々な官能基のための好適な保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための好適な条件は、当分野で周知である。例えば、T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999、およびそれらに引用されている参照文献に多数の保護基が記載されている。
さらに、本明細書に記載されている転移阻害化合物は、1個または複数のキラル中心を含有することがある。したがって、所望の場合、このような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち個々の鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして、または立体異性体が富化された混合物として調製または単離することができる。このような立体異性体(および富化された混合物)は、特に示さない限り、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体(または、富化された混合物)は、例えば、光学活性な出発原料、または当分野で周知の立体選択的試薬を使用して製造される。代替的に、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルなカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して分離することができる。
以下の反応の出発原料は、一般に公知化合物であるか、または公知の手順もしくはその明白な改変により調製することができる。例えば、出発原料の多くは、Aldrich Chemical Co.社(Milwaukee、Wisconsin、米国)、Bachem社(Torrance、California、米国)、Ernka-Chemce社またはSigma社(St.Louis、Missouri、米国)などの商業供給元から入手可能である。他のものは、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition), and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)などの標準参照教書に記載されている、手順またはその明らかな改変により調製することができる。
様々な出発原料、中間体、および本明細書に記載されている化合物は、適切な場合、沈殿、ろ過、結晶化、溶媒蒸発、蒸留およびクロマトグラフィーなどの従来の技法を使用して、単離および精製することができる。これらの化合物の特徴付けは、融点、質量スペクトル、核磁気共鳴、および様々な他の分光学的分析などによる従来の方法を使用して行うことができる。
アミドカップリング試薬は当分野で公知であり、以下に限定されないが、アミニウム(amininum)およびホスホニウムをベースとする試薬を含むことができる。アミニウム塩は、N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド(HATU)、N-[(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)(ジメチルアミノ)メチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド(HBTU)、N-[(1H-6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル)(ジメチルアミノ)メチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド(HCTU)、N-[(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)(ジメチルアミノ)メチレン]-N-メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレートN-オキシド(TBTU)およびN-[(1H-6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル)(ジメチルアミノ)メチレン]-N-メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレートN-オキシド(TCTU)を含む。ホスホニウム塩は、7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N-オキシ-トリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyAOP)およびベンゾトリアゾール-1-イル-N-オキシ-トリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)を含む。アミド形成工程は、ジメチルホルムアミド(DMF)などの極性溶媒中で行うことができ、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)またはジメチルアミノピリジン(DMAP)などの有機塩基をやはり含むことができる。
クロスカップリング反応は、当分野で周知であり、例えば、Anna Roglans, et al. Diazonium Salts as Substrates in Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Chem. Rev., 2006, 106 (11):4622-4643; Brad M. Rosen, et al., Nickel-Catalyzed Cross-Couplings Involving Carbon-Oxygen Bonds, Percec Chem. Rev., 2011, 111 (3):1346-1416; Jean-Pierre Corbet, et al., Selected Patented Cross-Coupling Reaction Technologies, Chem. Rev., 2006, 106 (7):2651-2710; Gwilherm Evano et al., Copper-Mediated Coupling Reactions and Their Applications in Natural Products and Designed Biomolecules Synthesis, Chem. Rev., 2008, 108 (8):3054-3131; Benny Bogoslavsky, et al., Formation of a Carbon-Carbon Triple Bond by Coupling Reactions In Aqueous Solution, Science 308 (5719): 234-235 (2005); and M. Lafrance, et al., Catalytic Intermolecular Direct Arylation of Perfluorobenzenes, J. Am. Chem. Soc. 128 (27): 8754-8756 (2006); Norio Miyaura, et al., “A new stereospecific cross-coupling by the palladium-catalyzed reaction of 1-alkenylboranes with 1-alkenyl or 1-alkynyl halides,” Tetrahedron Letters, 1979, 20(36): 3437-3440; P.E. Fanta, “The Ullmann Synthesis of Biaryls”, Synthesis, 1974,1974: 9-21; M. Gomberg, and W. E. Bachmann, J. Am. Chem. Soc., 1924, 42(10):2339-2343; R. J. P. Corriu and Masse, J. P. “Activation of Grignard reagents by transition-metal complexes. A new and simple synthesis of trans-stilbenes and polyphenyls,” Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1972, (3):144aに報告されている。
一部の態様では、式IIIaの化合物(式中、R3は水素である)(化合物2-3)は、スキーム2または本明細書に記載されている他の方法に準拠して、1H-インダゾール-3-アミン(化合物2-1、例えば、Enamine LLC社から入手可能)から調製することができる。
一部の態様では、式VIIIaの化合物(R3は、4-クロロ(化合物3-2または3-3))は、スキーム3または本明細書に記載されている他の方法に準拠して、4-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-アミン(化合物3-1、例えば、Novasyn Organics PVT.Ltd.社から入手可能)から調製することができる。式2-4の化合物は、市販源から一般に入手可能であるか、または当分野において公知の方法によって調製することができる。例えば、4-(ブロモメチル)ベンゾニトリル、3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル、臭化2-フルオロベンジル、臭化3-フルオロベンジル、臭化3-クロロベンジル、臭化4-クロロベンジル、臭化4-フルオロベンジル、臭化4-メチルベンジル、臭化3,4-ジフルオロベンジルおよび臭化2,3-ジフルオロ-4-メチルベンジルなどが、Sigma-Aldrich Co.LLC社から入手可能である。
本明細書中において参照されているすべての公報、特許出願、発行特許、および他の文献は、あたかも個々の公報、特許出願、発行特許またはその他の文献の各々が、具体的かつ個々に示されて、参照によりそれらの全体が組み込まれているかのごとく、参照により本明細書に組み込まれている。参照により組み込まれている本文中に含まれる定義は、本開示における定義と矛盾する範囲内で排除される。
したがって、一般に記載されている本技術は、例示によって提供されており、かつ本技術を限定することを意図するものではない以下の実施例を参照することにより一層容易に理解されよう。他の化合物は、当分野において公知の方法と同様に、またはこの方法によって調製され得る。
したがって、一般に記載されている本技術は、例示によって提供されており、かつ本技術を限定することを意図するものではない以下の実施例を参照することにより一層容易に理解されよう。他の化合物は、当分野において公知の方法と同様に、またはこの方法によって調製され得る。
マウスコロニー
雌のBALB/cマウス(6~8週齢の雌)は、市販源から購入した。NGS免疫不全マウス(6~10週齢の雌)は、市販源から購入した。
雌のBALB/cマウス(6~8週齢の雌)は、市販源から購入した。NGS免疫不全マウス(6~10週齢の雌)は、市販源から購入した。
細胞培養物
マウス4T1乳房腫瘍細胞およびヒトMDA-MB-231乳がん細胞は、アメリカンタイプカルチャーコレクションから得た。4T1細胞およびMDA-MB-231細胞を、既に記載した10%FBSを補給したDMEM中で培養した。Chen, L., Yang, S., Jakoncic, J., Zhang, J. J. & Huang, X. Y. Migrastatin analogues target fascin to block tumour metastasis. Nature 464, 1062-1066 (2010); Huang, F. K. et al. Targeted inhibition of fascin function blocks tumour invasion and metastatic colonization. Nat Commun 6, 7465 (2015); Han, S. et al. Improving fascin inhibitors to block tumor cell migration and metastasis. Mol Oncol 10, 966-980 (2016)。
マウス4T1乳房腫瘍細胞およびヒトMDA-MB-231乳がん細胞は、アメリカンタイプカルチャーコレクションから得た。4T1細胞およびMDA-MB-231細胞を、既に記載した10%FBSを補給したDMEM中で培養した。Chen, L., Yang, S., Jakoncic, J., Zhang, J. J. & Huang, X. Y. Migrastatin analogues target fascin to block tumour metastasis. Nature 464, 1062-1066 (2010); Huang, F. K. et al. Targeted inhibition of fascin function blocks tumour invasion and metastatic colonization. Nat Commun 6, 7465 (2015); Han, S. et al. Improving fascin inhibitors to block tumor cell migration and metastasis. Mol Oncol 10, 966-980 (2016)。
マウスにおける化合物Aの薬物動態研究
血漿中の化合物Aの濃度は、タンデム質量分析法を備えた高速液体クロマトグラフィー(LC MS/MS)を使用して決定した。血液試料はすべて、カリウム(K2)EDTAを含有する市販の管に移送し、血漿を処理した。試料は、採集して1時間以内に、遠心分離した(2~8℃で10分間、3000xg)。このアッセイは、Sciex API4000検出器、および内部標準としてニフェジピンを使用した。化合物Aの較正範囲は、5.00~5000ng/mLとした。マウスにおける化合物Aの血漿中濃度を、Phoenix WinNonlinソフトウェア(バージョン6.3、Pharsight、Mountain View、CA)を使用することにより、非コンパートメント薬物動態分析に施した。見かけ用量レベルおよび見かけサンプリング時間を、すべての薬物動態パラメータの計算に使用した。線形/log台形法をPKパラメータの取得に適用した。化合物Aは、解凍後、ならびに保管、処理および分析中、安定であることが観察された。
血漿中の化合物Aの濃度は、タンデム質量分析法を備えた高速液体クロマトグラフィー(LC MS/MS)を使用して決定した。血液試料はすべて、カリウム(K2)EDTAを含有する市販の管に移送し、血漿を処理した。試料は、採集して1時間以内に、遠心分離した(2~8℃で10分間、3000xg)。このアッセイは、Sciex API4000検出器、および内部標準としてニフェジピンを使用した。化合物Aの較正範囲は、5.00~5000ng/mLとした。マウスにおける化合物Aの血漿中濃度を、Phoenix WinNonlinソフトウェア(バージョン6.3、Pharsight、Mountain View、CA)を使用することにより、非コンパートメント薬物動態分析に施した。見かけ用量レベルおよび見かけサンプリング時間を、すべての薬物動態パラメータの計算に使用した。線形/log台形法をPKパラメータの取得に適用した。化合物Aは、解凍後、ならびに保管、処理および分析中、安定であることが観察された。
マウスにおける4T1乳腺腫瘍転移
雌のBALB/cマウス(6~8週齢)は、Charles River社から購入した。既に記載した通り、0日目にPBS中の単一細胞懸濁液0.1mlを使用して、マウスの腹部乳腺領域に4T1腫瘍細胞(1x105)を皮下注射した。Chen, L., Yang, S., Jakoncic, J., Zhang, J. J. & Huang, X. Y. Migrastatin analogues target fascin to block tumor metastasis. Nature 464, 1062-1066 (2010); Huang, F. K. et al. Targeted inhibition of fascin function blocks tumor invasion and metastatic colonization. Nat Commun 6, 7465 (2015); Han, S. et al. Improving fascin inhibitors to block tumor cell migration and metastasis. Mol Oncol 10, 966-980 (2016)。8日目に開始して、腫瘍が約4~5mmの直径の平均となると、化合物Aまたは対照溶媒を、27日目までマウスあたり10、30、100または300mg/kgで、強制経口投与により毎日1回または2回、与えた。28日目に、マウスを犠牲にした。この投与量レジメンは、明白な毒性の兆候なしに十分に耐容された。肺中の転移性4T1細胞数は、クローン形成アッセイによって決定した。手短に言うと、肺を各マウスから取り出し、細かく砕き、プラットフォームロッカー(platform rocker)で、1xPBSおよび1mg/mlコラゲナーゼタイプIVを含有する酵素カクテル5ml中、37℃で2時間、消化した。インキュベート後、試料を70μmのナイロン製セルストレーナーによりろ過して、PBSで2回、洗浄した。得られた細胞を懸濁させて、クローン成長のため、60μMのチオグアニンを含有するDMEM培地中、10cmの組織培養用皿中で一連の希釈物によりプレート培養した。4T1腫瘍細胞は6-チオグアニンに抵抗性であるため、転移した腫瘍細胞は、14日後に病巣を形成し、この時点で、計数するため、この細胞を4%パラホルムアルデヒドで固定し、クリスタルバイオレット染色溶液により染色した。
雌のBALB/cマウス(6~8週齢)は、Charles River社から購入した。既に記載した通り、0日目にPBS中の単一細胞懸濁液0.1mlを使用して、マウスの腹部乳腺領域に4T1腫瘍細胞(1x105)を皮下注射した。Chen, L., Yang, S., Jakoncic, J., Zhang, J. J. & Huang, X. Y. Migrastatin analogues target fascin to block tumor metastasis. Nature 464, 1062-1066 (2010); Huang, F. K. et al. Targeted inhibition of fascin function blocks tumor invasion and metastatic colonization. Nat Commun 6, 7465 (2015); Han, S. et al. Improving fascin inhibitors to block tumor cell migration and metastasis. Mol Oncol 10, 966-980 (2016)。8日目に開始して、腫瘍が約4~5mmの直径の平均となると、化合物Aまたは対照溶媒を、27日目までマウスあたり10、30、100または300mg/kgで、強制経口投与により毎日1回または2回、与えた。28日目に、マウスを犠牲にした。この投与量レジメンは、明白な毒性の兆候なしに十分に耐容された。肺中の転移性4T1細胞数は、クローン形成アッセイによって決定した。手短に言うと、肺を各マウスから取り出し、細かく砕き、プラットフォームロッカー(platform rocker)で、1xPBSおよび1mg/mlコラゲナーゼタイプIVを含有する酵素カクテル5ml中、37℃で2時間、消化した。インキュベート後、試料を70μmのナイロン製セルストレーナーによりろ過して、PBSで2回、洗浄した。得られた細胞を懸濁させて、クローン成長のため、60μMのチオグアニンを含有するDMEM培地中、10cmの組織培養用皿中で一連の希釈物によりプレート培養した。4T1腫瘍細胞は6-チオグアニンに抵抗性であるため、転移した腫瘍細胞は、14日後に病巣を形成し、この時点で、計数するため、この細胞を4%パラホルムアルデヒドで固定し、クリスタルバイオレット染色溶液により染色した。
図1hにおける実験の場合、PBSに懸濁した4T1腫瘍細胞(1×105)を、1日目にマウスの腹部乳腺領域に皮下注射した。4、8または15日目に開始して、化合物Aをマウスあたり100mgkg-1で、強制経口投与によって毎日1回、マウスに与えた。強制投与により、毎日1回、対照群のマウスにビヒクル溶媒を与えた。8日目に開始して、パクリタキセルを2週間、マウスあたり20mgkg-1で、1週間に2回、腹腔内注射によりマウスに与えた。原発腫瘍は15日目に取り出した。マウスはすべて、35日目にクローン形成アッセイのために死亡させた。
マウスにおけるMDA-MB-231ヒト乳房腫瘍の転移
既に記載した通り、PBSに懸濁したMDA-MB-231細胞(サブクローンLM2)(1×105)を、1日目にマウスの腹部乳腺領域に皮下注射した。Chen, L., Yang, S., Jakoncic, J., Zhang, J. J. & Huang, X. Y. Migrastatin analogues target fascin to block tumor metastasis. Nature 464, 1062-1066 (2010); Huang, F. K. et al. Targeted inhibition of fascin function blocks tumor invasion and metastatic colonization. Nat Commun 6, 7465 (2015); Han, S. et al. Improving fascin inhibitors to block tumor cell migration and metastasis. Mol Oncol 10, 966-980 (2016)。8日目に開始して、8週目まで、強制経口投与によって、毎週、6日間、1日1回または2回、化合物Aまたは対照溶媒を与えた。9週目の初日に、マウスを死亡させた。この投与量レジメンは、明白な毒性の兆候なく、十分に耐容された。肺中の転移性MDA-MB-231細胞数は、クローン形成アッセイによって決定した。手短に言うと、一旦、犠牲にした各マウスから肺を取り出し、細かく砕き、プラットフォームロッカーで、1xPBSおよび1mg/mlのコラゲナーゼタイプIVを含有する酵素カクテル5ml中、37℃で、2時間、消化した。インキュベート後、試料を70μmのナイロン製セルストレーナーによりろ過して、PBSで2回、洗浄した。得られた細胞を懸濁させて、クローン成長のため、2.0μg/mlのピューロマイシンを含有する培地中、10cmの組織培養用皿中で一連の希釈物でプレート培養した。これらのMBA-MB-231腫瘍細胞は、ベクターpSuper-puroで安定的にトランスフェクトされたので、転移した腫瘍細胞は、14日後に病巣を形成し、この時点で、計数するため、この細胞を4%パラホルムアルデヒドで固定して、クリスタルバイオレット染色溶液で染色した。
既に記載した通り、PBSに懸濁したMDA-MB-231細胞(サブクローンLM2)(1×105)を、1日目にマウスの腹部乳腺領域に皮下注射した。Chen, L., Yang, S., Jakoncic, J., Zhang, J. J. & Huang, X. Y. Migrastatin analogues target fascin to block tumor metastasis. Nature 464, 1062-1066 (2010); Huang, F. K. et al. Targeted inhibition of fascin function blocks tumor invasion and metastatic colonization. Nat Commun 6, 7465 (2015); Han, S. et al. Improving fascin inhibitors to block tumor cell migration and metastasis. Mol Oncol 10, 966-980 (2016)。8日目に開始して、8週目まで、強制経口投与によって、毎週、6日間、1日1回または2回、化合物Aまたは対照溶媒を与えた。9週目の初日に、マウスを死亡させた。この投与量レジメンは、明白な毒性の兆候なく、十分に耐容された。肺中の転移性MDA-MB-231細胞数は、クローン形成アッセイによって決定した。手短に言うと、一旦、犠牲にした各マウスから肺を取り出し、細かく砕き、プラットフォームロッカーで、1xPBSおよび1mg/mlのコラゲナーゼタイプIVを含有する酵素カクテル5ml中、37℃で、2時間、消化した。インキュベート後、試料を70μmのナイロン製セルストレーナーによりろ過して、PBSで2回、洗浄した。得られた細胞を懸濁させて、クローン成長のため、2.0μg/mlのピューロマイシンを含有する培地中、10cmの組織培養用皿中で一連の希釈物でプレート培養した。これらのMBA-MB-231腫瘍細胞は、ベクターpSuper-puroで安定的にトランスフェクトされたので、転移した腫瘍細胞は、14日後に病巣を形成し、この時点で、計数するため、この細胞を4%パラホルムアルデヒドで固定して、クリスタルバイオレット染色溶液で染色した。
化学療法による併用処置の場合、PBSに懸濁したMDA-MB-231腫瘍細胞(1×105)を、1日目にマウスの腹部乳腺領域に皮下注射した。1、8または15日目に開始して、マウスあたり300mg/kgで、強制経口投与によって毎週、6日間、毎日1回、化合物Aをマウスに与えた。毎週、6日間、1日1回、対照マウスにビヒクル溶媒を与えた。15日目に開始して、4週間、1週間に1回、マウスにドキソルビシン塩酸塩(Sigma社)(2mg/kg)およびシクロホスファミド一水和物(Sigma社)(60mg/kg)を与えた。原発腫瘍は29日目に取り出した。マウスの死亡をエンドポイントとして使用した。
化合物Aおよび免疫療法による併用処置
雌のBALB/cマウス(6~8週齢)は、Charles River Laboratories社から購入した。既に記載した通り、PBSに懸濁した4T1乳腺腫瘍細胞(1×105)を、0日目にマウスの腹部乳腺領域に皮下注射した。Chen, L., Yang, S., Jakoncic, J., Zhang, J. J. & Huang, X. Y. Migrastatin analogues target fascin to block tumor metastasis. Nature 464, 1062-1066 (2010); Huang, F. K. et al. Targeted inhibition of fascin function blocks tumor invasion and metastatic colonization. Nat Commun 6, 7465 (2015); Han, S. et al. Improving fascin inhibitors to block tumor cell migration and metastasis. Mol Oncol 10, 966-980 (2016)。8または22日目に開始して、マウスあたり100mg/kgで、強制経口投与によって、1週間に5日間、毎日1回、化合物Aをマウスに与えた。既に記載した通り、腫瘍を有するマウスに、11、13、15および17日目に、10mg/kgの抗PD-1および10mg/kgの抗CTLA-4抗体をi.p.で与えた。Kim, K. et al. Eradication of metastatic mouse cancers resistant to immune checkpoint blockade by suppression of myeloid-derived cells. Proc Natl Acad Sci U S A 111, 11774-11779 (2014)。対照群マウスに、同時に、対照マウスIgGを与えた。原発腫瘍体積は、長さ×幅2×π/6として計算した。
雌のBALB/cマウス(6~8週齢)は、Charles River Laboratories社から購入した。既に記載した通り、PBSに懸濁した4T1乳腺腫瘍細胞(1×105)を、0日目にマウスの腹部乳腺領域に皮下注射した。Chen, L., Yang, S., Jakoncic, J., Zhang, J. J. & Huang, X. Y. Migrastatin analogues target fascin to block tumor metastasis. Nature 464, 1062-1066 (2010); Huang, F. K. et al. Targeted inhibition of fascin function blocks tumor invasion and metastatic colonization. Nat Commun 6, 7465 (2015); Han, S. et al. Improving fascin inhibitors to block tumor cell migration and metastasis. Mol Oncol 10, 966-980 (2016)。8または22日目に開始して、マウスあたり100mg/kgで、強制経口投与によって、1週間に5日間、毎日1回、化合物Aをマウスに与えた。既に記載した通り、腫瘍を有するマウスに、11、13、15および17日目に、10mg/kgの抗PD-1および10mg/kgの抗CTLA-4抗体をi.p.で与えた。Kim, K. et al. Eradication of metastatic mouse cancers resistant to immune checkpoint blockade by suppression of myeloid-derived cells. Proc Natl Acad Sci U S A 111, 11774-11779 (2014)。対照群マウスに、同時に、対照マウスIgGを与えた。原発腫瘍体積は、長さ×幅2×π/6として計算した。
等価物
本明細書に例示的に記載されている実施形態は、本明細書において具体的に開示されていない、任意の要素(単数または複数)、限定(単数または複数)の非存在下で好適に行われ得る。したがって、例えば、用語「含む(comprising)」、「含む(including)」、「含む(containing)」などは、幅広くかつ非限定的に読み込まれるものとする。さらに、本明細書において使用されている用語および表現は、説明の用語として使用されており、限定の用語として使用されているわけではなく、示されているおよび記載されている特徴の任意の等価物またはその一部を排除するこのような用語および表現の使用を意図しているわけではないが、特許請求されている技術の範囲内で様々な修正が可能であることが認識される。さらに、語句「から実質的になる」は、具体的に列挙されているそのような要素、および特許請求されている技術の基礎的および新規特徴に実質的に影響を及ぼさないそのような追加的要素を含むことが理解されよう。語句「からなる」は、指定されていない任意の要素を除外する。
本明細書に例示的に記載されている実施形態は、本明細書において具体的に開示されていない、任意の要素(単数または複数)、限定(単数または複数)の非存在下で好適に行われ得る。したがって、例えば、用語「含む(comprising)」、「含む(including)」、「含む(containing)」などは、幅広くかつ非限定的に読み込まれるものとする。さらに、本明細書において使用されている用語および表現は、説明の用語として使用されており、限定の用語として使用されているわけではなく、示されているおよび記載されている特徴の任意の等価物またはその一部を排除するこのような用語および表現の使用を意図しているわけではないが、特許請求されている技術の範囲内で様々な修正が可能であることが認識される。さらに、語句「から実質的になる」は、具体的に列挙されているそのような要素、および特許請求されている技術の基礎的および新規特徴に実質的に影響を及ぼさないそのような追加的要素を含むことが理解されよう。語句「からなる」は、指定されていない任意の要素を除外する。
本開示は、様々な態様の例示として意図されている、本出願において記載されている特定の実施形態に関して限定されない。多くの改変および変形が、当業者に明白である通り、その趣旨および範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書において列挙されているものに加えて、本開示の範囲内の機能的に等価な組成物、装置および方法は、上記から当業者に明白となろう。このような改変および変形は、添付の特許請求の範囲内に収まることが意図される。本開示は、こうした特許請求の範囲に与えられる等価物の全範囲を伴って、添付の特許請求の範囲の用語によってしか限定的されないものとする。本開示は、特定の方法、試薬、化合物組成または生物学的系に限定されず、これらは、当然ながら、様々となり得ることが理解されるべきである。本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を説明するために過ぎず、限定することを意図するものでないこともやはり理解されるべきである。
さらに、本開示の特徴または態様が、マーカッシュグループに関して記載されている場合、当業者は、本開示がやはり、これにより、マーカッシュグループの任意の個々のメンバーまたはそのメンバーの部分群に関して記載されていることを認識しているであろう。
さらに、本開示の特徴または態様が、マーカッシュグループに関して記載されている場合、当業者は、本開示がやはり、これにより、マーカッシュグループの任意の個々のメンバーまたはそのメンバーの部分群に関して記載されていることを認識しているであろう。
当業者によって理解されている通り、ありとあらゆる目的のため、特に、記載されている説明の提供に関して、本明細書において開示されているすべての範囲は、ありとあらゆる可能な部分範囲、およびその部分範囲の組合せをやはり包含する。いずれの列挙されている範囲も、同じ範囲が、少なくとも等しい2分の1、3分の1、4分の1、5分の1、10分の1などに分けられることを十分に記載し、かつこれを可能にしているものとして容易に認識され得る。非限定例として、本明細書において議論されている範囲はそれぞれ、3分の1の下側、3分の1の中央部、および3分の1の上側などに容易に分けることができる。当業者によってやはり理解される通り、「最大で」、「少なくとも」、「より大きい」、「未満」などのすべての語句は、列挙されている数を含み、次に、上で議論されている部分範囲に分けることができる範囲を指す。最後に、当業者によって理解される通り、範囲は、個々のメンバーのそれぞれを含む。
ある種の実施形態が、例示されて記載されているが、以下の特許請求の範囲に定義されている一層幅広い態様で、本技術から逸脱することなく、当分野の通常の技能に従い、変更および改変が本明細書において行われ得ることを理解すべきである。
ある種の実施形態が、例示されて記載されているが、以下の特許請求の範囲に定義されている一層幅広い態様で、本技術から逸脱することなく、当分野の通常の技能に従い、変更および改変が本明細書において行われ得ることを理解すべきである。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕患者に式(I)により表される化合物
もしくはその互変異性体、および/または薬学的に許容されるそれらの塩
(式中、
R 2 は、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールは、1~4つのR 4 により置換されていてもよく、R 4 はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-OH、-OR 7 、-SH、-SR 7 、-NR 10 R 10 、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR 7 、-CO 2 H、-CO 2 R 7 、-CONR 10 R 10 、-OCOR 7 、-OCO 2 R 7 、-OCONR 10 R 10 、-NR 10 COR 10 、-NR 10 CO 2 R 10 、-SOR 7 、-SO 2 R 7 、SO 2 NR 10 R 10 、フェニル(低級アルキル、ハロ、または低級ハロアルキル、または-OHにより置換されていてもよい)、および-NR 10 SO 2 R 7 からなる群から独立して選択され、
R 3 はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-OH、-OR 7 、-SH、-SR 7 、-NR 10 R 10 、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR 7 、-CO 2 H、-CO 2 R 7 、-CONR 10 R 10 、-OCOR 7 、-OCO 2 R 7 、-OCONR 10 R 10 、-NR 10 COR 10 、-NR 10 CO 2 R 10 、-SOR 7 、-SO 2 R 7 、SO 2 NR 10 R 10 、および-NR 10 SO 2 R 7 からなる群から独立して選択され、
mは、0、1、2または3であり、
R 7 は、低級アルキルであり、
R 10 はそれぞれ、独立して、水素または低級アルキルであるか、または2つのR 10 は、それらの結合している原子と一緒になって、4~6員の環を形成し、
Yは、CF 3 、Cl、FおよびMeからなる群から選択される)を投与するステップを含む、それを必要とする患者において、化学治療剤または免疫療法剤への応答を増大させる方法であって、
患者が、化学療法もしくは免疫療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている、方法。
〔2〕患者が、免疫療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている、前記〔1〕に記載の方法。
〔3〕免疫療法が、抗PD-1抗体または抗CTLA-4抗体などの免疫チェックポイント阻害剤から選択される、前記〔2〕に記載の方法。
〔4〕患者が、化学療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている、前記〔1〕に記載の方法。
〔5〕化学療法が、パクリタキセル、シクロホスファミドまたはドキソルビシンから選択される、前記〔4〕に記載の方法。
〔6〕式(I)によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤が、相互に1年以内に投与される、前記〔1〕~〔5〕のいずれか1項に記載の方法。
〔7〕式(I)によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤が、相互に1か月以内に投与される、前記〔1〕~〔5〕のいずれか1項に記載の方法。
〔8〕式(I)によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤が、共投与される、前記〔1〕~〔5〕のいずれか1項に記載の方法。
〔9〕患者ががんに罹患している、前記〔1〕~〔8〕のいずれか1項に記載の方法。
〔10〕がんが、癌腫、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫、結腸癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、尿路癌、膀胱癌、乳がん、胃がん、白血病、肺がん、結腸がん、中枢神経系のがん、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、肝臓がん、頭頸部がん、甲状腺がん、脳がん、口腔がん、胆嚢がん、乳頭部がん、胆管がんおよび喉頭がんからなる群からから選択される、前記〔9〕に記載の方法。
〔11〕式Iの化合物において、R 2 が、1~4つのR 4 により置換されていてもよい、5員または6員のヘテロアリールである、前記〔1〕~〔10〕のいずれか1項に記載の方法。
〔12〕式Iの化合物において、R 2 が、1~4つのR 4 により置換されていてもよく、R 2 が、フラン、ベンゾフラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピロールおよびピラゾールからなる群から選択される、前記〔11〕に記載の方法。
〔13〕式Iの化合物において、R 2 が、
からなる群から選択される、前記〔11〕に記載の方法。
〔14〕式Iの化合物において、R 4 が、任意選択ではなく、低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、-OH、-OR 7 、シアノおよびフェニル(メチルにより置換されていてもよい)からなる群から選択され、R 7 が、低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、前記〔11〕に記載の方法。
〔15〕式Iの化合物において、mが0である、前記〔11〕に記載の方法。
〔16〕式Iの化合物が以下:
もしくはそれらの互変異性体、および/または薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、前記〔11〕に記載の方法。
〔17〕式Iの化合物が、
もしくはその互変異性体、および/または薬学的に許容されるそれらの塩である、前記〔16〕に記載の方法。
〔18〕化学治療剤への応答を増大させる方法である、前記〔1〕~〔17〕のいずれか1項に記載の方法。
〔19〕免疫療法剤への応答を増大させる方法である、前記〔1〕~〔17〕のいずれか1項に記載の方法。
〔20〕患者が成人ヒトである、前記〔1〕~〔19〕のいずれか1項に記載の方法。
〔21〕それを必要とする患者においてがんを処置する方法であって、患者に、化学治療剤または免疫療法剤、および式(I)によって表される化合物:
(IV)
もしくはその互変異性体、および/または薬学的に許容されるそれらの塩
(式中、
R 2 は、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールは、1~4つのR 4 により置換されていてもよく、R 4 はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-OH、-OR 7 、-SH、-SR 7 、-NR 10 R 10 、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR 7 、-CO 2 H、-CO 2 R 7 、-CONR 10 R 10 、-OCOR 7 、-OCO 2 R 7 、-OCONR 10 R 10 、-NR 10 COR 10 、-NR 10 CO 2 R 10 、-SOR 7 、-SO 2 R 7 、SO 2 NR 10 R 10 、フェニル(低級アルキル、ハロ、または低級ハロアルキル、または-OHにより置換されていてもよい)、および-NR 10 SO 2 R 7 からなる群から独立して選択され、
R 3 はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-OH、-OR 7 、-SH、-SR 7 、-NR 10 R 10 、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR 7 、-CO 2 H、-CO 2 R 7 、-CONR 10 R 10 、-OCOR 7 、-OCO 2 R 7 、-OCONR 10 R 10 、-NR 10 COR 10 、-NR 10 CO 2 R 10 、-SOR 7 、-SO 2 R 7 、SO 2 NR 10 R 10 、および-NR 10 SO 2 R 7 からなる群から独立して選択され、
mは、0、1、2または3であり、
R 7 は、低級アルキルであり、
R 10 はそれぞれ、独立して、水素または低級アルキルであるか、または2つのR 10 は、それらの結合している原子と一緒になって、4~6員の環を形成し、
Yは、CF 3 、Cl、FおよびMeからなる群から選択される)
を投与するステップを含む、方法。
〔22〕患者が、免疫療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている、前記〔21〕に記載の方法。
〔23〕免疫療法が、抗PD-1抗体または抗CTLA-4抗体などの免疫チェックポイント阻害剤から選択される、前記〔22〕に記載の方法。
〔24〕患者が、化学療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている、前記〔21〕に記載の方法。
〔25〕化学療法が、パクリタキセル、シクロホスファミドまたはドキソルビシンから選択される、前記〔24〕に記載の方法。
〔26〕式(I)によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤が、相互に1年以内に投与される、前記〔21〕~〔25〕のいずれか1項に記載の方法。
〔27〕式(I)によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤が、相互に1か月以内に投与される、前記〔21〕~〔25〕のいずれか1項に記載の方法。
〔28〕式(I)によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤が、共投与される、前記〔21〕~〔25〕のいずれか1項に記載の方法。
〔29〕がんが、癌腫、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫、結腸癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、尿路癌、膀胱癌、乳がん、胃がん、白血病、肺がん、結腸がん、中枢神経系のがん、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、肝臓がん、頭頸部がん、甲状腺がん、脳がん、口腔がん、胆嚢がん、乳頭部がん、胆管がんおよび喉頭がんからなる群からから選択される、前記〔21〕~〔28〕のいずれか1項に記載の方法。
〔30〕がんが、前立腺神経内分泌がん、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫の活性化B細胞サブタイプおよびトリプルネガティブ乳がんからなる群から選択される、前記〔29〕に記載の方法。
〔31〕式Iの化合物において、R 2 が、1~4つのR 4 により置換されていてもよい、5員または6員のヘテロアリールである、前記〔21〕~〔30〕のいずれか1項に記載の方法。
〔32〕式Iの化合物において、R 2 が、1~4つのR 4 により置換されていてもよく、R 2 が、フラン、ベンゾフラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピロールおよびピラゾールからなる群から選択される、前記〔31〕に記載の方法。
〔33〕式Iの化合物において、R 2 が、
からなる群から選択される、前記〔31〕に記載の方法。
〔34〕式Iの化合物において、R 4 が、任意選択ではなく、低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、-OH、-OR 7 、シアノおよびメチルにより置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され、R 7 が、低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、前記〔31〕に記載の方法。
〔35〕式Iの化合物において、mが0である、前記〔31〕に記載の方法。
〔36〕式Iの化合物が以下:
もしくはそれらの互変異性体、および/または薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、前記〔31〕に記載の方法。
〔37〕式Iの化合物が、
もしくはその互変異性体、および/または薬学的に許容されるそれらの塩である、前記〔36〕に記載の方法。
〔38〕患者に化学治療剤を投与するステップを含む、前記〔21〕~〔37〕のいずれか1項に記載の方法。
〔39〕患者に免疫療法剤を投与するステップを含む、前記〔21〕~〔37〕のいずれか1項に記載の方法。
〔40〕患者が成人ヒトである、前記〔21〕~〔39〕のいずれか1項に記載の方法。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕患者に式(I)により表される化合物
もしくはその互変異性体、および/または薬学的に許容されるそれらの塩
(式中、
R 2 は、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールは、1~4つのR 4 により置換されていてもよく、R 4 はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-OH、-OR 7 、-SH、-SR 7 、-NR 10 R 10 、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR 7 、-CO 2 H、-CO 2 R 7 、-CONR 10 R 10 、-OCOR 7 、-OCO 2 R 7 、-OCONR 10 R 10 、-NR 10 COR 10 、-NR 10 CO 2 R 10 、-SOR 7 、-SO 2 R 7 、SO 2 NR 10 R 10 、フェニル(低級アルキル、ハロ、または低級ハロアルキル、または-OHにより置換されていてもよい)、および-NR 10 SO 2 R 7 からなる群から独立して選択され、
R 3 はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-OH、-OR 7 、-SH、-SR 7 、-NR 10 R 10 、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR 7 、-CO 2 H、-CO 2 R 7 、-CONR 10 R 10 、-OCOR 7 、-OCO 2 R 7 、-OCONR 10 R 10 、-NR 10 COR 10 、-NR 10 CO 2 R 10 、-SOR 7 、-SO 2 R 7 、SO 2 NR 10 R 10 、および-NR 10 SO 2 R 7 からなる群から独立して選択され、
mは、0、1、2または3であり、
R 7 は、低級アルキルであり、
R 10 はそれぞれ、独立して、水素または低級アルキルであるか、または2つのR 10 は、それらの結合している原子と一緒になって、4~6員の環を形成し、
Yは、CF 3 、Cl、FおよびMeからなる群から選択される)を投与するステップを含む、それを必要とする患者において、化学治療剤または免疫療法剤への応答を増大させる方法であって、
患者が、化学療法もしくは免疫療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている、方法。
〔2〕患者が、免疫療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている、前記〔1〕に記載の方法。
〔3〕免疫療法が、抗PD-1抗体または抗CTLA-4抗体などの免疫チェックポイント阻害剤から選択される、前記〔2〕に記載の方法。
〔4〕患者が、化学療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている、前記〔1〕に記載の方法。
〔5〕化学療法が、パクリタキセル、シクロホスファミドまたはドキソルビシンから選択される、前記〔4〕に記載の方法。
〔6〕式(I)によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤が、相互に1年以内に投与される、前記〔1〕~〔5〕のいずれか1項に記載の方法。
〔7〕式(I)によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤が、相互に1か月以内に投与される、前記〔1〕~〔5〕のいずれか1項に記載の方法。
〔8〕式(I)によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤が、共投与される、前記〔1〕~〔5〕のいずれか1項に記載の方法。
〔9〕患者ががんに罹患している、前記〔1〕~〔8〕のいずれか1項に記載の方法。
〔10〕がんが、癌腫、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫、結腸癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、尿路癌、膀胱癌、乳がん、胃がん、白血病、肺がん、結腸がん、中枢神経系のがん、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、肝臓がん、頭頸部がん、甲状腺がん、脳がん、口腔がん、胆嚢がん、乳頭部がん、胆管がんおよび喉頭がんからなる群からから選択される、前記〔9〕に記載の方法。
〔11〕式Iの化合物において、R 2 が、1~4つのR 4 により置換されていてもよい、5員または6員のヘテロアリールである、前記〔1〕~〔10〕のいずれか1項に記載の方法。
〔12〕式Iの化合物において、R 2 が、1~4つのR 4 により置換されていてもよく、R 2 が、フラン、ベンゾフラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピロールおよびピラゾールからなる群から選択される、前記〔11〕に記載の方法。
〔13〕式Iの化合物において、R 2 が、
からなる群から選択される、前記〔11〕に記載の方法。
〔14〕式Iの化合物において、R 4 が、任意選択ではなく、低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、-OH、-OR 7 、シアノおよびフェニル(メチルにより置換されていてもよい)からなる群から選択され、R 7 が、低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、前記〔11〕に記載の方法。
〔15〕式Iの化合物において、mが0である、前記〔11〕に記載の方法。
〔16〕式Iの化合物が以下:
もしくはそれらの互変異性体、および/または薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、前記〔11〕に記載の方法。
〔17〕式Iの化合物が、
もしくはその互変異性体、および/または薬学的に許容されるそれらの塩である、前記〔16〕に記載の方法。
〔18〕化学治療剤への応答を増大させる方法である、前記〔1〕~〔17〕のいずれか1項に記載の方法。
〔19〕免疫療法剤への応答を増大させる方法である、前記〔1〕~〔17〕のいずれか1項に記載の方法。
〔20〕患者が成人ヒトである、前記〔1〕~〔19〕のいずれか1項に記載の方法。
〔21〕それを必要とする患者においてがんを処置する方法であって、患者に、化学治療剤または免疫療法剤、および式(I)によって表される化合物:
(IV)
もしくはその互変異性体、および/または薬学的に許容されるそれらの塩
(式中、
R 2 は、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールは、1~4つのR 4 により置換されていてもよく、R 4 はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-OH、-OR 7 、-SH、-SR 7 、-NR 10 R 10 、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR 7 、-CO 2 H、-CO 2 R 7 、-CONR 10 R 10 、-OCOR 7 、-OCO 2 R 7 、-OCONR 10 R 10 、-NR 10 COR 10 、-NR 10 CO 2 R 10 、-SOR 7 、-SO 2 R 7 、SO 2 NR 10 R 10 、フェニル(低級アルキル、ハロ、または低級ハロアルキル、または-OHにより置換されていてもよい)、および-NR 10 SO 2 R 7 からなる群から独立して選択され、
R 3 はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-OH、-OR 7 、-SH、-SR 7 、-NR 10 R 10 、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR 7 、-CO 2 H、-CO 2 R 7 、-CONR 10 R 10 、-OCOR 7 、-OCO 2 R 7 、-OCONR 10 R 10 、-NR 10 COR 10 、-NR 10 CO 2 R 10 、-SOR 7 、-SO 2 R 7 、SO 2 NR 10 R 10 、および-NR 10 SO 2 R 7 からなる群から独立して選択され、
mは、0、1、2または3であり、
R 7 は、低級アルキルであり、
R 10 はそれぞれ、独立して、水素または低級アルキルであるか、または2つのR 10 は、それらの結合している原子と一緒になって、4~6員の環を形成し、
Yは、CF 3 、Cl、FおよびMeからなる群から選択される)
を投与するステップを含む、方法。
〔22〕患者が、免疫療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている、前記〔21〕に記載の方法。
〔23〕免疫療法が、抗PD-1抗体または抗CTLA-4抗体などの免疫チェックポイント阻害剤から選択される、前記〔22〕に記載の方法。
〔24〕患者が、化学療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている、前記〔21〕に記載の方法。
〔25〕化学療法が、パクリタキセル、シクロホスファミドまたはドキソルビシンから選択される、前記〔24〕に記載の方法。
〔26〕式(I)によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤が、相互に1年以内に投与される、前記〔21〕~〔25〕のいずれか1項に記載の方法。
〔27〕式(I)によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤が、相互に1か月以内に投与される、前記〔21〕~〔25〕のいずれか1項に記載の方法。
〔28〕式(I)によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤が、共投与される、前記〔21〕~〔25〕のいずれか1項に記載の方法。
〔29〕がんが、癌腫、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫、結腸癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、尿路癌、膀胱癌、乳がん、胃がん、白血病、肺がん、結腸がん、中枢神経系のがん、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、肝臓がん、頭頸部がん、甲状腺がん、脳がん、口腔がん、胆嚢がん、乳頭部がん、胆管がんおよび喉頭がんからなる群からから選択される、前記〔21〕~〔28〕のいずれか1項に記載の方法。
〔30〕がんが、前立腺神経内分泌がん、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫の活性化B細胞サブタイプおよびトリプルネガティブ乳がんからなる群から選択される、前記〔29〕に記載の方法。
〔31〕式Iの化合物において、R 2 が、1~4つのR 4 により置換されていてもよい、5員または6員のヘテロアリールである、前記〔21〕~〔30〕のいずれか1項に記載の方法。
〔32〕式Iの化合物において、R 2 が、1~4つのR 4 により置換されていてもよく、R 2 が、フラン、ベンゾフラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピロールおよびピラゾールからなる群から選択される、前記〔31〕に記載の方法。
〔33〕式Iの化合物において、R 2 が、
からなる群から選択される、前記〔31〕に記載の方法。
〔34〕式Iの化合物において、R 4 が、任意選択ではなく、低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、-OH、-OR 7 、シアノおよびメチルにより置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され、R 7 が、低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、前記〔31〕に記載の方法。
〔35〕式Iの化合物において、mが0である、前記〔31〕に記載の方法。
〔36〕式Iの化合物が以下:
もしくはそれらの互変異性体、および/または薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、前記〔31〕に記載の方法。
〔37〕式Iの化合物が、
もしくはその互変異性体、および/または薬学的に許容されるそれらの塩である、前記〔36〕に記載の方法。
〔38〕患者に化学治療剤を投与するステップを含む、前記〔21〕~〔37〕のいずれか1項に記載の方法。
〔39〕患者に免疫療法剤を投与するステップを含む、前記〔21〕~〔37〕のいずれか1項に記載の方法。
〔40〕患者が成人ヒトである、前記〔21〕~〔39〕のいずれか1項に記載の方法。
Claims (40)
- 患者に式(I)により表される化合物
(式中、
R2は、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールは、1~4つのR4により置換されていてもよく、R4はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR10、-NR10CO2R10、-SOR7、-SO2R7、SO2NR10R10、フェニル(低級アルキル、ハロ、または低級ハロアルキル、または-OHにより置換されていてもよい)、および-NR10SO2R7からなる群から独立して選択され、
R3はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR10、-NR10CO2R10、-SOR7、-SO2R7、SO2NR10R10、および-NR10SO2R7からなる群から独立して選択され、
mは、0、1、2または3であり、
R7は、低級アルキルであり、
R10はそれぞれ、独立して、水素または低級アルキルであるか、または2つのR10は、それらの結合している原子と一緒になって、4~6員の環を形成し、
Yは、CF3、Cl、FおよびMeからなる群から選択される)を投与するステップを含む、それを必要とする患者において、化学治療剤または免疫療法剤への応答を増大させる方法であって、
患者が、化学療法もしくは免疫療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている、方法。 - 患者が、免疫療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている、請求項1に記載の方法。
- 免疫療法が、抗PD-1抗体または抗CTLA-4抗体などの免疫チェックポイント阻害剤から選択される、請求項2に記載の方法。
- 患者が、化学療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている、請求項1に記載の方法。
- 化学療法が、パクリタキセル、シクロホスファミドまたはドキソルビシンから選択される、請求項4に記載の方法。
- 式(I)によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤が、相互に1年以内に投与される、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I)によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤が、相互に1か月以内に投与される、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I)によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤が、共投与される、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- 患者ががんに罹患している、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- がんが、癌腫、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫、結腸癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、尿路癌、膀胱癌、乳がん、胃がん、白血病、肺がん、結腸がん、中枢神経系のがん、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、肝臓がん、頭頸部がん、甲状腺がん、脳がん、口腔がん、胆嚢がん、乳頭部がん、胆管がんおよび喉頭がんからなる群からから選択される、請求項9に記載の方法。
- 式Iの化合物において、R2が、1~4つのR4により置換されていてもよい、5員または6員のヘテロアリールである、請求項1~10のいずれか1項に記載の方法。
- 式Iの化合物において、R2が、1~4つのR4により置換されていてもよく、R2が、フラン、ベンゾフラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピロールおよびピラゾールからなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 式Iの化合物において、R4が、任意選択ではなく、低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、-OH、-OR7、シアノおよびフェニル(メチルにより置換されていてもよい)からなる群から選択され、R7が、低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、請求項11に記載の方法。
- 式Iの化合物において、mが0である、請求項11に記載の方法。
- 化学治療剤への応答を増大させる方法である、請求項1~17のいずれか1項に記載の方法。
- 免疫療法剤への応答を増大させる方法である、請求項1~17のいずれか1項に記載の方法。
- 患者が成人ヒトである、請求項1~19のいずれか1項に記載の方法。
- それを必要とする患者においてがんを処置する方法であって、患者に、化学治療剤または免疫療法剤、および式(I)によって表される化合物:
もしくはその互変異性体、および/または薬学的に許容されるそれらの塩
(式中、
R2は、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールであり、6~10員のアリールまたは5~10員のヘテロアリールは、1~4つのR4により置換されていてもよく、R4はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR10、-NR10CO2R10、-SOR7、-SO2R7、SO2NR10R10、フェニル(低級アルキル、ハロ、または低級ハロアルキル、または-OHにより置換されていてもよい)、および-NR10SO2R7からなる群から独立して選択され、
R3はそれぞれ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-OH、-OR7、-SH、-SR7、-NR10R10、ハロ、シアノ、ニトロ、-COH、-COR7、-CO2H、-CO2R7、-CONR10R10、-OCOR7、-OCO2R7、-OCONR10R10、-NR10COR10、-NR10CO2R10、-SOR7、-SO2R7、SO2NR10R10、および-NR10SO2R7からなる群から独立して選択され、
mは、0、1、2または3であり、
R7は、低級アルキルであり、
R10はそれぞれ、独立して、水素または低級アルキルであるか、または2つのR10は、それらの結合している原子と一緒になって、4~6員の環を形成し、
Yは、CF3、Cl、FおよびMeからなる群から選択される)
を投与するステップを含む、方法。 - 患者が、免疫療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている、請求項21に記載の方法。
- 免疫療法が、抗PD-1抗体または抗CTLA-4抗体などの免疫チェックポイント阻害剤から選択される、請求項22に記載の方法。
- 患者が、化学療法を現在、受けているか、またはまさに受けようとしている、請求項21に記載の方法。
- 化学療法が、パクリタキセル、シクロホスファミドまたはドキソルビシンから選択される、請求項24に記載の方法。
- 式(I)によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤が、相互に1年以内に投与される、請求項21~25のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I)によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤が、相互に1か月以内に投与される、請求項21~25のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I)によって表される化合物、および化学治療剤または免疫療法剤が、共投与される、請求項21~25のいずれか1項に記載の方法。
- がんが、癌腫、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫、結腸癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、尿路癌、膀胱癌、乳がん、胃がん、白血病、肺がん、結腸がん、中枢神経系のがん、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、肝臓がん、頭頸部がん、甲状腺がん、脳がん、口腔がん、胆嚢がん、乳頭部がん、胆管がんおよび喉頭がんからなる群からから選択される、請求項21~28のいずれか1項に記載の方法。
- がんが、前立腺神経内分泌がん、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫の活性化B細胞サブタイプおよびトリプルネガティブ乳がんからなる群から選択される、請求項29に記載の方法。
- 式Iの化合物において、R2が、1~4つのR4により置換されていてもよい、5員または6員のヘテロアリールである、請求項21~30のいずれか1項に記載の方法。
- 式Iの化合物において、R2が、1~4つのR4により置換されていてもよく、R2が、フラン、ベンゾフラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピロールおよびピラゾールからなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
- 式Iの化合物において、R4が、任意選択ではなく、低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、-OH、-OR7、シアノおよびメチルにより置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され、R7が、低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、請求項31に記載の方法。
- 式Iの化合物において、mが0である、請求項31に記載の方法。
- 患者に化学治療剤を投与するステップを含む、請求項21~37のいずれか1項に記載の方法。
- 患者に免疫療法剤を投与するステップを含む、請求項21~37のいずれか1項に記載の方法。
- 患者が成人ヒトである、請求項21~39のいずれか1項に記載の方法。
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