JP6691869B2 - ファシンを阻害するための化合物及び方法 - Google Patents

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Description

本技術は、概して、癌の治療または予防のための化合物、組成物、及び方法に関する。
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年２月２０日出願の米国仮特許出願第６１／９４２，５５４号の利益を主張するものであり、参照によりその開示全体が本明細書に組み込まれる。
近年、特に標的治療の開発により、癌の治療において進展がもたらされてきた。しかしながら、腫瘍転移の治療においてはほとんど進歩がなく、腫瘍転移は、依然として癌患者の死亡の主な原因となっている。腫瘍転移は、全癌死亡のおよそ９０％の原因である（１、２）。転移は、原発腫瘍が初発部位から二次組織及び器官に広がる多段階プロセスである（３〜５）。この転移プロセスは、細胞遊走、浸潤、塞栓形成、血液循環内での生存、遠位の毛細血管床における停止、ならびに器官実質組織内への血管外漏出及びそこでの増殖に成功する細胞に対して選択的である。これらの段階のいずれかでの失敗も、転移プロセス全体を妨害する可能性がある。腫瘍の広がりは、癌患者の死亡の大部分の原因であるため、腫瘍転移を阻害する治療剤の開発に対する需要がある。
転移性癌の最新の治療は、原発癌細胞を死滅させるか、またはその増殖を止めることを目指す（６〜８）。腫瘍細胞遊走及び浸潤は、腫瘍転移のプロセスにおいて必要不可欠な段階であるが（９〜１２）、腫瘍細胞遊走の阻害剤は、現在のところ転移性癌の治療のために得られていない。そのため、腫瘍細胞遊走を標的とする小分子阻害剤を開発することが望ましい。
一態様において、本技術は、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、もしくは式Ｉｅの化合物、
もしくはその互変異性体、及び／またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、及びＡ6は独立して、ＣＨ、ＣＲ3、またはＮであるが、但し、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、及びＡ6のうちの４つよりも多くがＮとはならないことを条件とし、
Ｒ1は、フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールであり、該フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールが、１〜３つのＲ6で任意に置換され、
Ｌ2は、共有結合、−ＮＲ8−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8−、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ8 2−、−ＣＲ8 2Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ8ＣＲ8 2−、及び−ＣＲ8 2ＮＲ8−からなる群より選択され、
Ｒ2は、Ｈ、低級アルキル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、該６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールが、１〜４つのＲ4で任意に置換され、各Ｒ4が、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル（低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、または−ＯＨで任意に置換される）、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ7、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、及び−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群より独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ7、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、及び−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群より独立して選択され、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｑは、１、２、または３であり、
各Ｒ6は、シアノ、ハロ、低級アルキル（メチルまたはエチルなど）、低級ハロアルキル、及び−ＣＨ2ＯＨからなる群より独立して選択され、
Ｒ7は、低級アルキル（メチルまたはエチルなど）または低級ハロアルキルであり、
Ｒ8は、水素または低級アルキル（メチルまたはエチルなど）であり、
各Ｒ10は独立して、水素または低級アルキル（メチルまたはエチルなど）であるか、あるいは２つのＲ10がそれに結合した原子（複数化）と一緒に４〜６員環を形成し、
Ｒ11は、水素またはＲ3であるが、
但し、本化合物が、Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フラン−２−カルボキサミドでないことを条件とし、かつＬ2が共有結合である場合、Ｒ2がＨまたは低級アルキルでないことを条件とする。
いくつかの実施形態において、本技術は、表１から選択される化合物もしくは互変異性体、及び／またはその薬学的に許容される塩を提供する。
＊下記の実施例４に記載されるように、本化合物が存在しなかったときの束の活性と比較した、５０μＭの化合物の存在下での束の活性の減少におけるパーセンテージを単位として測定。
＊＊エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析（ＭＳ）により得た（Ｍ＋Ｈ）＋＋イオンのｍ／ｚ。
別の態様において、本技術は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
依然として別の態様において、本技術は、ファシン活性によって媒介される病態または障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、該対象に治療有効量の本明細書に記載される少なくとも１つの化合物または組成物を投与することを含む、方法を提供する。
別の態様において、本技術は、ファシン活性を阻害する方法であって、有効量の本明細書に記載される化合物または組成物を、それを必要とする細胞に投与し、それにより細胞内のファシン活性を阻害することを含む、方法を提供する。
別の態様において、本技術は、ファシン活性を阻害すること、またはファシン活性によって媒介される病態もしくは障害の治療を、それを必要とする対象において行うことにおいて使用するための、本明細書に記載される化合物または組成物を提供する。
別の態様において、本技術は、ファシン活性によって媒介される病態もしくは障害の治療を、それを必要とする対象において行うための、またはファシン活性を阻害するための薬品の調製における、本明細書に記載される化合物または組成物の使用を提供する。
いくつかの実施形態において、細胞は動物内にある。いくつかの実施形態において、細胞は動物から取り出されている。いくつかの実施形態において、該動物はヒトである。いくつかの実施形態において、該ヒトは疾患または病態を患う。
いくつかの実施形態において、病態または障害は、転移性癌、神経細胞障害、神経細胞変性、炎症病態、ウイルス感染、細菌感染、リンパ組織過形成、ホジキン病、または虚血関連組織損傷である。いくつかの実施形態において、病態または障害は転移性癌である。
いくつかの実施形態において、癌は、癌腫、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫細胞、卵巣癌腫、結腸癌腫、膵臓癌腫、食道癌腫、胃癌腫、肺癌腫、泌尿器癌腫、膀胱癌腫、乳癌、胃癌、白血病、肺癌、結腸癌、中枢神経系癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、または前立腺癌である。
依然として別の態様において、本技術は、式Ｉの化合物もしくはその互変異性体、及び／またはその薬学的に許容される塩の調製のための方法及び中間化合物を提供する。いくつかの実施形態において、中間化合物は、以下の式のうちのいずれかであり、
式中、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、及びＡ6は独立して、ＣＨ、ＣＲ3、またはＮであるが、但し、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、及びＡ6のうちの４つよりも多くがＮとはならないことを条件とし、
Ａ7は、ＮＨまたはＣＨ2であり、
Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
Ｒ1は、フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールであり、該フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールが、１〜３つのＲ6で任意に置換され、
Ｒ2は、６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、該６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールが、１〜４つのＲ4で任意に置換され、各Ｒ4が、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル（低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、または−ＯＨで任意に置換される）、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ7、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、及び−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群より独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ7、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、及び−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群より独立して選択され、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｑは、１、２、または３であり、
各Ｒ6は、シアノ、ハロ、低級アルキル（メチルまたはエチルなど）、及び低級ハロアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ7は、低級アルキル（メチルまたはエチルなど）または低級ハロアルキルであり、
Ｒ11は、水素またはＲ3であり、
各Ｒ10は独立して、水素または低級アルキル（メチルまたはエチルなど）であるか、あるいは２つのＲ10がそれに結合した原子（複数可）と一緒に４〜６員環を形成する。
以下の発明を実施するための形態では、その一部分を形成する添付図面について言及する。図面において、同様の記号は、別途文脈が指示しない限り、典型的には、同様の構成成分を特定する。発明を実施するための形態、図面、及び特許請求の範囲に記載される例証的な実施形態は、限定することを意図しない。本明細書に提示される主題の趣旨または範囲から逸脱することなく、他の実施形態が利用され得、他の変更がなされ得る。
ファシンは、アクチン束化タンパク質である。細胞遊走が進行するには、アクチン骨格は、ポリマー及び束を形成して細胞形状の動的変化に影響を与えることによって、再編成されなければならない（１３〜１５）。個々のアクチンフィラメントは柔軟であり、個々のフィラメントそれ自体の伸長は、細胞遊走に必要である膜突出には不十分である。アクチンフィラメントの束化は、形質膜からの圧縮力に対して、膜状仮足及び糸状偽足の形態で突出するためにアクチンフィラメントに剛性を提供する（１６）（１７）。述べられるように、必要不可欠なアクチン束化タンパク質のうちの１つは、ファシンである（１８〜２２）。ファシンは、糸状偽足における主要なアクチン架橋因子であり、他のアクチン束化タンパク質との配列相同性を示さない（２３）。それは、アクチンフィラメントを真っすぐでコンパクトかつ剛性の束に最大限に架橋するために必要とされる（２４）。
ファシンの値の上昇は、多くの種類の転移性腫瘍（乳房、前立腺、卵巣、肺、胃、食道などを含む）において確認されており、臨床的に悪性の表現型、予後不良、及びより短い生存期間と相関がある（２５〜２９）（３０、３１）（３２〜３４）。ファシン阻害剤は、腫瘍細胞遊走及び浸潤を標的とし、転移性癌の治療を提供し得る。
定義
本技術は、本明細書全体にわたって規定されるいくつかの定義を使用して本明細書に記載される。
要素を説明する文脈において（特に以下の特許請求の範囲の文脈において）「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」という用語、ならびに同様の指示語は、別途本明細書に示されるか、文脈によって明白に否定されない限り、単数及び複数の両方を網羅することが企図される。
本明細書内で使用される場合、「約（ａｂｏｕｔ）」は、当業者により理解されるものであり、それが使用される文脈によってある程度異なるものとする。当業者にとって明白でない用語の使用がある場合、それが使用される文脈を考慮して、「約」は、特定の用語の最大でプラスまたはマイナス１０％を意味する。
２つの文字または記号の間にないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、−ＣＯＮＨ2は、炭素原子を介して結合される。
「任意の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「任意に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」とは、続いて記載される事象または状況が起こる場合、または起こらない場合があること、ならびにこの記載が、事象または状況が起こる場合、及びそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「任意に置換されたアルキル」は、本明細書に定義されるように「アルキル」及び「置換されたアルキル」の両方を包含する。１つ以上の置換基を含有する任意の基に関して、そのような基は、立体的に非実用的、合成的に実現不可能、及び／または本質的に不安定であるいかなる置換または置換パターンも取り入れることを意図しないことが当業者には理解されよう。
「アルキル」は、示された数の炭素原子、通常１〜２０個の炭素原子、例えば、１〜６個などの炭素原子など、１〜８個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖を包含する。例えば、Ｃ1−Ｃ6アルキルは、１〜６個の炭素原子アルキルの直鎖及び分岐鎖の両方を包含する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチルなどが挙げられる。アルキレンは、アルキルと同じ残基を指すが、２つの結合点を有する、アルキルの別のサブセットである。アルキレン基は、通常、２〜２０個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子など、２〜８個の炭素原子を有するものとする。例えば、Ｃ0アルキレンは共有結合を示し、Ｃ1アルキレンはメチレン基である。特定の数の炭素を有するアルキル残基が指定される場合、その数の炭素を有する全ての幾何異性体が包含されることが意図されるため、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、及びｔ−ブチルを含むことを意味し、「プロピル」は、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含む。「低級アルキル」は、１〜４個の炭素を有するアルキル基を指す。
「アルケニル」は、示された数の炭素原子、通常１〜８個の炭素原子、例えば２〜４個の炭素原子、ならびに少なくとも１部位、及び好ましくは１〜２部位のビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和を有する直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル基を指す。そのような基は、例えば、ビニル、アリール、及びブタ−３−エン−１−イルによって例示される。シストランス異性体またはこれらの異性体の混合物がこの用語内に含まれる。「低級アルケニル」は、Ｃ2−Ｃ4アルケニルで示され得る、１〜４個の炭素を有するアルケニル基を指す。
「シクロアルキル」は、示された数の炭素環原子、例えば、３〜１０、または３〜８、または３〜６個の環炭素原子を有する非芳香族の部分飽和または完全飽和炭素環式環を示す。シクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であってもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、及びシクロヘキシル、ならびに架橋及びケージド環基（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン）が挙げられる。加えて、多環式シクロアルキル基の１つの環は、多環式シクロアルキル基が非芳香族炭素を介して親構造体に結合されるという条件で、芳香族であってもよい。例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル基（ここでは、その部分が非芳香族炭素原子を介して親構造体に結合される）は、シクロアルキル基であるが、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル（ここでは、その部分が芳香族炭素原子を介して親構造体に結合される）は、シクロアルキル基と見なされない。芳香族環と融合したシクロアルキル基からなるシクロアルキル基の例は、以下に記載される。
「アリール」は、示された数の炭素原子、例えば、６〜１２または６〜１０個の炭素原子を環内に有する芳香族炭素環を示す。アリール基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であってもよい。いくつかの場合において、多環式アリール基の両方の環が芳香族（例えば、ナフチル）であってもよい。他の場合において、多環式アリール基は、多環式アリール基が芳香族環内の原子を介して親構造体に結合されるという条件で、芳香族環と融合した非芳香族環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル）を含んでもよい。したがって、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル基（ここでは、その部分が芳香族炭素原子を介して親構造体に結合される）は、アリール基と見なされるが、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル（ここでは、その部分が非芳香族炭素原子を介して親構造体に結合される）は、アリール基と見なされない。同様に、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル基（ここでは、その部分が芳香族炭素原子を介して親構造体に結合される）は、アリール基と見なされるが、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基（ここでは、その部分が非芳香族窒素原子を介して親構造体に結合される）は、アリール基と見なされない。しかしながら、「アリール」という用語は、本明細書内で定義される場合、結合点にかかわらず（例えば、キノリン−５−イル及びキノリン−２−イルの両方がヘテロアリール基である）、「ヘテロアリール」を包含しない、またはそれと重複しない。いくつかの場合において、アリールは、フェニルまたはナフチルである。特定の場合において、アリールはフェニルである。非芳香族環と融合した芳香族炭素環を含むアリール基の追加の例は、以下に記載される。
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨまたはその塩を指す。
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４個のヘテロ原子）で構成され、かつ残りの環原子が炭素である示された数の環原子（例えば、５〜１２、または５〜１０員ヘテロアリール）を含有する芳香族環を示す。５員ヘテロアリールは、５環原子を有するヘテロアリールである。６員ヘテロアリールは、６環原子を有するヘテロアリールである。ヘテロアリール基は、隣接するＳ及びＯ原子を含有しない。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基内のＳ及びＯ原子の合計数は、２以下である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基内のＳ及びＯ原子の合計数は、１以下である。別途示されない限り、ヘテロアリール基は、原子価が許せば、炭素または窒素原子によって親構造体に結合されてもよい。例えば、「ピリジル」は、２−ピリジル、３−ピリジル、及び４−ピリジル基を含み、「ピロリル」は、１−ピロリル、２−ピロリル、及び３−ピロリル基を含む。ヘテロアリール環内に窒素が存在するとき、隣接する原子及び基の性質が許す場合、それは酸化状態（すなわち、Ｎ+−Ｏ-）で存在してもよい。加えて、ヘテロアリール環内に硫黄が存在するとき、隣接する原子及び基の性質が許す場合、それは酸化状態（すなわち、Ｓ+−Ｏ-またはＳＯ2）で存在してもよい。ヘテロアリール基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であってもよい。
いくつかの場合において、ヘテロアリール基は単環式である。例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール（例えば、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール）、テトラゾール、フラン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール（例えば、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール）、チオフェン、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール（例えば、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール）、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン（例えば、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン）、及びテトラジンが挙げられる。
いくつかの場合において、多環式ヘテロアリール基の両方の環が芳香族である。例としては、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアゾール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、フロ［２，３−ｂ］ピリジン、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、フロ［２，３−ｃ］ピリジン、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、フロ［３，２−ｃ］ピリジン、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、イソチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン（例えば、１，８−ナフチリジン、１，７−ナフチリジン、１，６−ナフチリジン、１，５−ナフチリジン、２，７−ナフチリジン、２，６−ナフチリジン）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾール、及びイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールが挙げられる。
他の場合において、多環式ヘテロアリール基は、多環式ヘテロアリール基が芳香族環内の原子を介して親構造体に結合されるという条件で、ヘテロアリール環と融合した非芳香族環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル）を含んでもよい。例えば、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル基（ここでは、その部分が芳香族炭素原子を介して親構造体に結合される）は、ヘテロアリール基と見なされるが、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル（ここでは、その部分が非芳香族炭素原子を介して親構造体に結合される）は、ヘテロアリール基と見なされない。非芳香族環と融合したヘテロアリール環からなる多環式ヘテロアリール基の例は、以下に記載される。
「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４個のヘテロ原子）で構成され、かつ残りの環原子が炭素である示された数の環原子（例えば、３〜１０、または３〜７員ヘテロシクロアルキル）を有する非芳香族部分飽和または完全飽和環を示す。５員ヘテロシクロアルキルは、５環原子を有するヘテロシクロアルキルである。６員ヘテロシクロアルキルは、６環原子を有するヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であってもよい。ヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びチオモルホリニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル環内に窒素が存在するとき、隣接する原子及び基の性質が許す場合、それは酸化状態（すなわち、Ｎ+−Ｏ-）で存在してもよい。例としては、ピペリジニルＮ−オキシド及びモルホリニル−Ｎ−オキシドが挙げられる。加えて、ヘテロシクロアルキル環内に硫黄が存在するとき、隣接する原子及び基の性質が許す場合、それは酸化状態（すなわち、Ｓ+−Ｏ-または−ＳＯ2−）で存在してもよい。例としては、チオモルホリンＳ−オキシド及びチオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシドが挙げられる。加えて、多環式ヘテロシクロアルキル基のうちの１つの環は、多環式ヘテロシクロアルキル基が非芳香族炭素または窒素原子を介して親構造体に結合されるという条件で、芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）であってもよい。例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基（ここでは、その部分が非芳香族窒素原子を介して親構造体に結合される）は、ヘテロシクロアルキル基と見なされるが、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル基（ここでは、その部分が芳香族炭素原子を介して親構造体に結合される）は、ヘテロシクロアルキル基と見なされない。芳香族環と融合したヘテロシクロアルキルからなる多環式ヘテロシクロアルキル基の例は、以下に記載される。
「アルコキシ」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシ、及び同類のものなどの酸素橋を介して結合される示された数の炭素原子のアルキル基を意味する。アルコキシ基は、上に定義されるように、同様に酸素橋を介して結合されるシクロアルキル基を包含することをさらに意味する。アルコキシ基は、通常、酸素橋を介して結合される１〜６個の炭素原子を有するものとする。「低級アルコキシ」は、１〜４個の炭素を有するアルコキシ基を指す。
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含み、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を含む。
「置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語は、本明細書内で使用される場合、指定された原子または基上の任意の１つ以上の水素が、その指定された原子の標準原子価を超えないことを条件として、示された群から選択されるものと置き換えられることを意味する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）であるとき、原子上の２つの水素が置き換えられる。置換基及び／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定化合物または有用な合成中間物をもたらす場合にのみ許容される。安定化合物または安定構造体は、反応混合物からの単離、及びそれに続く少なくとも実用性を有する薬剤としての製剤化を耐え抜くのに十分に頑強な化合物を暗示することを意味する。別途指定のない限り、置換基は、コア構造内に明示される。例えば、（シクロアルキル）アルキルが可能性のある置換基として挙げられる場合、この置換基のコア構造への結合点はアルキル部分であることが理解されたい。
「ハロアルキル」は、１〜５、１〜３、または１〜２つのハロ基で置換されたアルキル基を指し、ここでは、アルキル及びハロは本明細書に定義されるものである。低級ハロアルキルは、１〜５、１〜３、または１〜２つのハロ基で置換されたＣ1−Ｃ4アルキルを指す。
「低級アルキルフェニル」は、Ｃ1−Ｃ4アルキル−フェニルを指す。
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が空間に配置される方法のみが異なる異性体である。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。記号「（±）」は、適切な場合に、ラセミ混合物を指定するために使用され得る。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、それらが互いの鏡像ではない立体異性体である。「メソ化合物」または「メソ異性体」は、立体異性体のセットの非光学活性要素である。メソ異性体は、２つ以上の立体中心を含有するが、キラルではない（すなわち、分子内に対称面が存在する）。絶対立体化学は、カーンインゴルドプレローグＲ−Ｓ体系に従って特定される。化合物が純鏡像異性体であるとき、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。絶対配置が未知の分解された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（デキストロ−または左旋回）によって（＋）または（−）を指定され得る。本明細書に開示及び／または記載される特定の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有し、故に、鏡像異性体、ジアステレオマー、メソ異性体、及び他の立体異性体形態を生じさせることができる。別途示されない限り、本明細書に開示及び／または記載される化合物は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、及び中間混合物を含め、全てのそのような可能な鏡像異性体、ジアステレオマー、メソ異性体、及び他の立体異性体形態を含む。鏡像異性体、ジアステレオマー、メソ異性体、他の立体異性体形態は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技術を使用して分解され得る。別途指定のない限り、本明細書に開示及び／または記載される化合物が、オレフィン二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含有するとき、該化合物はＥ異性体及びＺ異性体の両方を含有することが意図される。
「互変異性体」は、互変異性化によって相互変換する構造的にはっきりと異なる異性体である。互変異性化は、異性化の一形態であり、酸塩基化学のサブセットと見なされるプロトトロピー互変異性化またはプロトン移動互変異性化を含む。プロトトロピー互変異性化またはプロトン移動互変異性化は、結合次数の変化、多くの場合は単結合と隣接する二重結合との交換を伴うプロトンの移動に関与する。互変異性化が可能な場合（例えば、溶液中）、互変異性体の化学平衡に達し得る。互変異性化の例は、ケト−エノール互変異性化である。ケト−エノール互変異性化の具体例は、ペンタン−２，４−ジオン互変異性体及び４−ヒドロキシペント−３−エン−２−オン互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の例は、フェノール−ケト互変異性化である。フェノール−ケト互変異性化の具体例は、ピリジン−４−オル互変異性体及びピリジン−４（１Ｈ）−オン互変異性体の相互変換である。本明細書に記載される化合物が、互変異性化が可能な部分を含有するとき、別途指定のない限り、該化合物は、全ての可能な互変異性体を含む。
本明細書に列挙される化合物の薬学的に許容される形態は、薬学的に許容される塩、及びその混合物を含む。
「薬学的に許容される塩」は、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩、及び同様の塩などの無機酸を有する塩、ならびにリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サルチル酸塩、ステアリン酸塩、及び酢酸塩などのアルカン酸塩、ｎが０〜４であるＨＯＯＣ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ、及び同様の塩などの有機酸を有する塩を含むが、これらに限定されない。同様に、薬学的に許容されるカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、及びアンモニウムを含むが、これらに限定されない。
加えて、本明細書に記載される化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性にすることによって得られ得る。反対に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製する従来手順に従って、好適な有機溶媒中に遊離塩基を溶解し、その溶液を酸で処理することによって生成され得る。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用され得る様々な合成法を認識するものとする。
本明細書に開示及び／または記載される化合物は、同位体豊富な形態であり得、例えば、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、及び／または14Ｃの含有量が豊富であり得る。一実施形態において、本化合物は、少なくとも１個の重水素原子を含有する。そのような重水素化形態は、例えば、米国特許第５，８４６，５１４号及び第６，３３４，９９７号に記載される手順によって作製され得る。そのような重水素化化合物は、有効性を改善し、本明細書に開示及び／または記載される化合物の作用の持続期間を増大させ得る。重水素置換化合物は、Ｄｅａｎ，Ｄ．，Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２０００、６（１０）、Ｋａｂａｌｋａ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｖｉａ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８９，４５（２１），６６０１−２１、及びＥｖａｎｓ，Ｅ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，６４（１−２），９−３２に記載されるものなど、様々な方法を使用して合成され得る。
本明細書内で使用される場合、「基」、「ラジカル」、または「断片」という用語は、同意語であり、原子の手もしくは分子の他の断片に結合可能な官能基または分子の断片を示すことを意図する。
「活性剤」という用語は、生物活性を有する物質を示すために使用される。いくつかの実施形態において、「活性剤」は、薬学的実用性を有する物質である。例えば、活性剤は、抗転移治療的であり得る。
「治療有効量」または「有効量」という用語は、ヒトまたは非ヒト対象に投与されたとき、症状の緩和、疾患進行の減速、もしくは疾患の予防などの治療効果をもたらすこと、またはインビトロもしくはインビボでファシン活性を阻害することに有効な量を意味し、例えば、治療有効量は、ファシン活性の阻害に反応する疾患の症状を減少させるのに十分な量であり得る。
「ファシン活性の阻害」とは、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の存在に対する直接もしくは非直接的な反応として、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩の不在におけるファシンの活性と比較して、ファシン活性が減少することを指す。活性の減少は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、ファシンとの、または結果としてファシン活性に影響を与える１つ以上の他の因子との直接相互作用が原因であり得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、約５００マイクロモーラー、約１００マイクロモーラー、約１０マイクロモーラー、約１マイクロモーラー、約５００ナノモーラー、約４００ナノモーラー、約３００ナノモーラー、約２００ナノモーラー、約１００ナノモーラー、約５０ナノモーラー、約１０ナノモーラー、もしくは約１０ナノモーラー未満、またはこれらの値の任意の２つを含むその間の範囲のＩＣ50（ファシン活性の５０％を阻害する濃度）値を有する。
「ファシン活性の阻害に反応する疾患」は、ファシンを阻害することによって、症状の緩和、疾患進行の減速、疾患発症の予防もしくは遅延、炎症反応の予防もしくは緩和、または異常活性の阻害、及び／または特定の細胞型（癌細胞など）の死などの治療効果をもたらす疾患である。
「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、患者における疾患のいかなる治療を意味し、
ａ）疾患を予防すること、つまり、疾患の臨床症状が現れないようにすること、
ｂ）疾患の進行を阻害すること、
ｃ）臨床症状の発症を減速もしくは停止させること、及び／または
ｄ）疾患を軽減すること、つまり、臨床症状の退行を引き起こすこと、を含む。
「対象」または「患者」とは、治療、観察、もしくは実験の対象となっている、または今後対象となる哺乳動物などの動物を指す。本明細書に記載される方法は、ヒト治療及び獣医用途の両方に有用であり得る。いくつかの実施形態において、対象は哺乳動物であり、いくつかの実施形態において、対象はヒトである。
本明細書内で使用される場合、「癌」という用語は、哺乳類の固形腫瘍ならびに血液学的悪性腫瘍を含む。「腫瘍細胞（複数可）及び「癌細胞（複数可）」という用語は、本明細書内では同じ意味で使用される。
「哺乳類の個体腫瘍」は、頭頸部、肺、中皮腫、縦隔、食道、胃、脾臓、肝胆道系、小腸、結腸、結腸直腸、直腸、肛門、腎臓、尿道、膀胱、前立腺、尿道、陰茎、精巣、婦人科器官、卵巣、乳房、内分泌系、皮膚、中枢神経系の癌、軟部組織及び骨の肉腫、ならびに皮膚性及び眼内由来の黒色腫を含む。
「血液学的悪性腫瘍」という用語は、小児白血病及びリンパ腫、ホジキン病、リンパ球性及び皮膚性由来のリンパ腫、急性及び慢性白血病、形質細胞腫、ならびにＡＩＤＳと関連した癌を含む。
また、これらの例及びその他の場所において、略語は以下の意味を有する。
化合物
本技術は、式Ｉ、Ｉａ、もしくはＩｂの化合物、
もしくはその互変異性体、及び／またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、及びＡ6は独立して、ＣＨ、ＣＲ3、またはＮであるが、但し、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、及びＡ6のうちの４つよりも多くがＮとはならないことを条件とし、
Ｒ1は、フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールであり、該フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールが、１〜３つのＲ6で任意に置換され、
Ｌ2は、−ＮＲ8−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8−、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ8 2−、−ＣＲ8 2Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ8ＣＲ8 2−、及び−ＣＲ8 2ＮＲ8−からなる群より選択され、
Ｒ2は、水素、低級アルキル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、該６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールが、１〜４個のＲ4で任意に置換され、各Ｒ4が、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル（低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、または−ＯＨで任意に置換される）、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ7、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、及び−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群より独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ7、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、及び−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群より独立して選択され、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｑは、１、２、または３であり、
各Ｒ6は、シアノ、ハロ、低級アルキル（メチルまたはエチルなど）、低級ハロアルキル、及び−ＣＨ2ＯＨからなる群より独立して選択され、
Ｒ7は、低級アルキル（メチルまたはエチルなど）または低級ハロアルキルであり、
Ｒ8は、水素または低級アルキル（メチルまたはエチルなど）であり、
各Ｒ10は独立して、水素または低級アルキル（メチルまたはエチルなど）であるか、あるいは２つのＲ10がそれに結合した原子（複数化）と一緒に４〜６員環を形成し、
Ｒ11は、水素またはＲ3であるが、
但し、本化合物がＮ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フラン−２−カルボキサミドでないことを条件とする。
本技術は、式Ｉ、Ｉａ、もしくはＩｂの化合物、
もしくはその互変異性体、及び／またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、及びＡ6は独立して、ＣＨ、ＣＲ3、またはＮであるが、但し、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、及びＡ6のうちの４つよりも多くがＮとはならないことを条件とし、
Ｒ1は、フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールであり、該フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールが、１〜３つのＲ6で任意に置換され、
Ｌ2は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8−、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ8 2−、−ＣＲ8 2Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ8ＣＲ8 2−、及び−ＣＲ8 2ＮＲ8−からなる群より選択され、
Ｒ2は、６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、該６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールが、１〜４つのＲ4で任意に置換され、各Ｒ4が、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル（低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、または−ＯＨで任意に置換される）、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ7、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、及び−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群より独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ7、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、及び−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群より独立して選択され、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｑは、１、２、または３であり、
各Ｒ6は、シアノ、ハロ、低級アルキル（メチルまたはエチルなど）、低級ハロアルキル、及び−ＣＨ2ＯＨからなる群より独立して選択され、
Ｒ7は、低級アルキル（メチルまたはエチルなど）または低級ハロアルキルであり、
Ｒ8は、水素または低級アルキル（メチルまたはエチルなど）であり、
各Ｒ10は独立して、水素または低級アルキル（メチルまたはエチルなど）であるか、あるいは２つのＲ10がそれに結合した原子（複数化）と一緒に４〜６員環を形成し、
Ｒ11は、水素またはＲ3であるが、
但し、本化合物がＮ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フラン−２−カルボキサミドでないことを条件とする。
いくつかの実施形態において、Ｒ8は水素である。いくつかの実施形態において、ｑは１である。
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物
、
もしくはその互変異性体、及び／またはその薬学的に許容される塩が提供され、
式中、
Ｒ1は、フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールであり、該フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールが、１〜３つのＲ6で任意に置換され、
Ｌ2は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣＨ2−、及び−ＣＨ2ＮＨ−からなる群より選択され、
Ｒ2は、６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、該６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールが、１〜４つのＲ4で任意に置換され、各Ｒ4が、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル（低級アルキル、ハロもしくは低級ハロアルキル、または−ＯＨで任意に置換される）、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ7、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、及び−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群より独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、及び−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群より独立して選択され、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｑは、１、２、または３であり、
各Ｒ6は、ハロ、シアノ、低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）、及び低級ハロアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ7は、低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）または低級ハロアルキルであり、
各Ｒ10は、水素または低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であるか、あるいは２つのＲ10がそれに結合した原子（複数可）と一緒に４〜６員環を形成するが、
但し、本化合物がＮ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フラン−２−カルボキサミドでないことを条件とする。
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、もしくはＩＩＩｄの化合物、
もしくはその互変異性体、及び／またはその薬学的に許容される塩が提供され、
式中、
Ｒ2は、６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、該６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールが、１〜４つのＲ4で任意に置換され、各Ｒ4が、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル（低級アルキル、ハロもしくは低級ハロアルキル、または−ＯＨで任意に置換される）、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ7、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、及び−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群より独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ7、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、及び−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群より独立して選択され、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
各Ｒ6は、ハロ、シアノ、低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）、及び低級ハロアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ7は、低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であり、
各Ｒ10は、水素または低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であるか、あるいは２つのＲ10がそれに結合した原子（複数可）と一緒に４〜６員環を形成するが、
但し、本化合物がＮ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フラン−２−カルボキサミドでないことを条件とする。
いくつかの実施形態において、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、もしくはＩＶｄの化合物、
もしくはその互変異性体、及び／またはその薬学的に許容される塩が提供され、
式中、
Ｒ2は、６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、該６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールが、１〜４つのＲ4で任意に置換され、各Ｒ4が、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、フェニル（低級アルキル、ハロもしくは低級ハロアルキル、または−ＯＨで任意に置換される）、及び−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群より独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、及び−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群より独立して選択され、
ｍは、０、１、２、または３であり、
Ｒ7は、低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であり、
各Ｒ10は、水素または低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であるか、あるいは２つのＲ10がそれに結合した原子（複数可）と一緒に４〜６員環を形成するが、
但し、本化合物がＮ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フラン−２−カルボキサミドでないことを条件とする。
別の態様において、本技術は、式Ｉの化合物もしくはその互変異性体、及び／またはその薬学的に許容される塩の調製のための中間化合物を提供する。いくつかの実施形態において、中間化合物は、以下の式のうちのいずれかｏであり、
式中、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、及びＡ6は独立して、ＣＨ、ＣＲ3、またはＮであるが、但し、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、及びＡ6のうちの４つよりも多くがＮとはならないことを条件とし、
Ａ7は、ＮＨまたはＣＨ2であり、
Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
Ｒ1は、フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールであり、該フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールが、１〜３つのＲ6で任意に置換され、
Ｒ2は、６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、該６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールが、１〜４つのＲ4で任意に置換され、各Ｒ4が、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル（低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、または−ＯＨで任意に置換される）、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ7、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、及び−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群より独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ7、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、及び−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群より独立して選択され、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｑは、１、２、または３であり、
各Ｒ6は、シアノ、ハロ、低級アルキル（メチルまたはエチルなど）、及び低級ハロアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ7は、低級アルキル（メチルまたはエチルなど）または低級ハロアルキルであり、
Ｒ11は、水素またはＲ3であり、
各Ｒ10は独立して、水素または低級アルキル（メチルまたはエチルなど）であるか、あるいは２つのＲ10がそれに結合した原子（複数可）と一緒に４〜６員環を形成する。
本技術は、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、もしくはＶＩＩＩｂの化合物、
もしくはその互変異性体、及び／またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｌ2は、−ＮＲ8−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8−、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ8 2−、−ＣＲ8 2Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ8ＣＲ8 2−、及び−ＣＲ8 2ＮＲ8−からなる群より選択され、
Ｒ2aは、水素または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ2であり、Ｒ2が、低級アルキル、６員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、該６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールが、１〜４つのＲ4で任意に置換され、各Ｒ4が、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル（低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、または−ＯＨで任意に置換される）、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ7、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、及び−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群より独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ7、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、及び−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群より独立して選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌ2は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−、または−ＣＨ2ＮＨ−である。
いくつかの実施形態において、Ａ1はＮであり、かつＡ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ2はＮであり、かつＡ1、Ａ3、Ａ4、Ａ5、及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ3はＮであり、かつＡ1、Ａ2、Ａ4、Ａ5、及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ4はＮであり、かつＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ5、及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ5はＮであり、かつＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ6はＮであり、かつＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、及びＡ5は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。
いくつかの実施形態において、Ａ1及びＡ2はＮである。いくつかの実施形態において、Ａ3、Ａ4、Ａ5、及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ3はＮであり、かつＡ4、Ａ5、及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ4はＮであり、かつＡ3、Ａ5、及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ5はＮであり、かつＡ3、Ａ4、及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ6はＮであり、かつＡ3、Ａ4、及びＡ5は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ3及びＡ4はＮであり、かつＡ5及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ3及びＡ5はＮであり、かつＡ4及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ3及びＡ6はＮであり、かつＡ4及びＡ5は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ4及びＡ5はＮであり、かつＡ3及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ4及びＡ6はＮであり、かつＡ3及びＡ5は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ5及びＡ6はＮであり、かつＡ3及びＡ4は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。
いくつかの実施形態において、Ａ1及びＡ3はＮである。いくつかの実施形態において、Ａ2、Ａ4、Ａ5、及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ4はＮであり、かつＡ2、Ａ5、及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ5はＮであり、かつＡ2、Ａ4、及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ6はＮであり、かつＡ2、Ａ4、及びＡ5は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ2及びＡ4はＮであり、かつＡ5及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ2及びＡ5はＮであり、かつＡ4及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ2及びＡ6はＮであり、かつＡ4及びＡ5は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ4及びＡ5はＮであり、かつＡ2及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ4及びＡ6はＮであり、かつＡ2及びＡ5は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ5及びＡ6はＮであり、かつＡ2及びＡ4は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。
いくつかの実施形態において、Ａ1及びＡ4はＮである。いくつかの実施形態において、Ａ2、Ａ3、Ａ5、及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ3はＮであり、かつＡ2、Ａ5、及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ5はＮであり、かつＡ2、Ａ3、及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ6はＮであり、かつＡ2、Ａ3、及びＡ5は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ2及びＡ3はＮであり、かつＡ5及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ2及びＡ5はＮであり、かつＡ3及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ2及びＡ6はＮであり、かつＡ3及びＡ5は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ3及びＡ5はＮであり、かつＡ2及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ3及びＡ6はＮであり、かつＡ2及びＡ5は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ5及びＡ6はＮであり、かつＡ2及びＡ3は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。
いくつかの実施形態において、Ａ1及びＡ5はＮである。いくつかの実施形態において、Ａ2、Ａ4、Ａ3、及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ4はＮであり、かつＡ2、Ａ3、及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ3はＮであり、かつＡ2、Ａ4、及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ6はＮであり、かつＡ2、Ａ4、及びＡ3は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ2及びＡ4はＮであり、かつＡ3及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ2及びＡ3はＮであり、かつＡ4及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ2及びＡ6はＮであり、かつＡ4及びＡ3は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ4及びＡ3はＮであり、かつＡ2及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ4及びＡ6はＮであり、かつＡ2及びＡ3は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ3及びＡ6はＮであり、かつＡ2及びＡ4は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。
いくつかの実施形態において、Ａ1及びＡ6はＮである。いくつかの実施形態において、Ａ2、Ａ4、Ａ5、及びＡ3は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ4はＮであり、かつＡ2、Ａ5、及びＡ3は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ5はＮであり、かつＡ2、Ａ4、及びＡ3は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ3はＮであり、かつＡ2、Ａ4、及びＡ5は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ2及びＡ4はＮであり、かつＡ5及びＡ3は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ2及びＡ5はＮであり、かつＡ4及びＡ3は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ2及びＡ3はＮであり、かつＡ4及びＡ5は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ4及びＡ5はＮであり、かつＡ2及びＡ3は、独立してＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ4及びＡ3はＮであり、かつＡ2及びＡ5は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ5及びＡ3はＮであり、かつＡ2及びＡ4は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。
いくつかの実施形態において、Ａ2はＮである。いくつかの実施形態において、Ａ1は、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ3、Ａ4、Ａ5、及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ3はＮであり、かつＡ4，Ａ5及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ4はＮであり、かつＡ3、Ａ5、及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ5はＮであり、かつＡ3、Ａ4、及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ6はＮであり、かつＡ3、Ａ4、及びＡ5は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ3及びＡ4はＮであり、かつＡ5及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ3及びＡ5はＮであり、かつＡ4及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ3及びＡ6はＮであり、かつＡ4及びＡ5は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ4及びＡ5はＮであり、かつＡ3及びＡ6は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ4及びＡ6はＮであり、かつＡ3及びＡ5は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。いくつかの実施形態において、Ａ5及びＡ6はＮであり、かつＡ3及びＡ4は独立して、ＣＨまたはＣＲ3である。
いくつかの実施形態において、Ｒ1は、フェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ1は、トリフルオロメチルフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ1は、４−トリフルオロメチルフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ1は、４−フルオロフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ1は、４−クロロフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ1は、４−メチルフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ1は、１〜３つのＲ6で任意に置換されたピリジルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ2は、１〜４つのＲ4で任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ2は、１〜４つのＲ4で任意に置換された５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ2は、１〜４つのＲ4で任意に置換された６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ2は、２つのＲ4で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ2は、２つのＲ4で置換された５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ2は、２つのＲ4で置換された６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ2は、１つのＲ4で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ2は、１つのＲ4で置換された５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ2は、１つのＲ4で置換された６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、Ｒ2は、フェニル、クロロフェニル、メチルフランであり、いくつかの実施形態において、Ｒ2は、メチルで任意に置換される、チオフェン、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、１，２，５−オキサジアゾール、ピラゾール、ピリミジン、及びピリダジンからなる群より選択される。、いくつかの実施形態において、Ｒ2は、ピリダジン、イソオキサゾール、またはオキサゾールである。
いくつかの実施形態において、Ｒ2は、１〜４つのＲ4で任意に置換された５または６員ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される２個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ2は、１〜４つのＲ4で任意に置換された５または６員ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、Ｎ及びＳから選択される２個のヘテロ原子を含む。
いくつかの実施形態において、Ｒ2は、フェニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ2は、
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ2は、
である。いくつかの実施形態において、Ｒ2は、
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ2は、
、
、または
である。
式ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、またはＶＩＩＩｃのいくつかの実施形態において、Ｒ2は、エチルまたはイソプロピルである。
式ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、またはＶＩＩＩｃのいくつかの実施形態において、Ｒ2は、
または
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ2は、１〜４つのＲ4で任意に置換されたＲ5であり、ここでＲ5は、フラン、ベンゾフラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピロール、及びピラゾールからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ2は、１つのＲ4で置換されたＲ5である。いくつかの実施形態において、Ｒ2は、２つのＲ4で置換されたＲ5である。いくつかの実施形態において、Ｒ2は、３つのＲ4で置換されたＲ5である。いくつかの実施形態において、Ｒ2は、４つのＲ4で置換されたＲ5である。
いくつかの実施形態において、Ｒ4は、低級アルキル（メチルなど）、ハロ、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、シアノ、及びメチルで任意に置換されるフェニルからなる群より選択され、ここでＲ7は、低級アルキルまたは低級ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、Ｒ3は、ハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ3は、低級アルキルである。
いくつかの実施形態において、ｎは１である。
いくつかの実施形態において、Ｒ6は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ6は、フルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ6は、クロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ6は、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ6は、シアノである。いくつかの実施形態において、Ｒ6は、４−トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ6は、４−フルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ6は、４−クロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ6は、４−メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ6は、４−シアノである。
いくつかの実施形態において、本化合物は、
もしくは互変異性体、及び／またはその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態において、上記化合物のうちのいずれかにおける基
は、
、
、
、または
と置き換えられる。
いくつかの実施形態において、本化合物は、
もしくは互変異性体、及び／またはその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態において、上記化合物のうちのいずれかにおける基
は、
、
、
、または
と置き換えられる。
いくつかの実施形態において、本技術は、表２から選択される化合物もしくは互変異性体、及び／またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一態様において、本化合物は、式Ｉ−ｊの化合物、
もしくはその互変異性体、及び／またはその薬学的に許容される塩ではなく、式中、
Ｒ21は、フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールであり、該フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールが、１〜３つのＲ16で任意に置換され、
Ｌ11は、−（Ｃ（Ｒ18）2）j−、−（Ｃ（Ｒ18）2）q−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ18）2）r−、−（Ｃ（Ｒ18）2）q−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）−（Ｃ（Ｒ18）2）r−、−（Ｃ（Ｒ18）2）q−Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ8）2）r−、−（Ｃ（Ｒ18）2）q−Ｎ（Ｒ18）Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ（Ｒ18）2）r−、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ18）−（ＣＨ2）r−、−Ｓ−、−Ｏ−、及び−ＮＲ18−からなる群より選択され、
ｑは、０または１であり、
ｒは、０または１であり、
Ｌ12は、共有結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）−、−Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ18）Ｓ（Ｏ）2−、及び−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ18）−からなる群より選択され、
Ｒ15は、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、５員ヘテロシクロアルキル、または６員ヘテロシクロアルキルであり、該フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールが、１〜４つのＲ12で任意に置換され、各Ｒ12が、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ17、−ＳＨ、−ＳＲ17、−ＮＲ20Ｒ20、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ17、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ17、−ＣＯＮＲ20Ｒ20、−ＯＣＯＲ17、−ＯＣＯ2Ｒ17、−ＯＣＯＮＲ20Ｒ20、−ＮＲ20ＣＯＲ20、−ＮＲ20ＣＯ2Ｒ20、−ＳＯＲ17、−ＳＯ2Ｒ17、−ＳＯ2ＮＲ20Ｒ20、及び−ＮＲ20ＳＯ2Ｒ17からなる群より独立して選択され、
各Ｒ16は、１−３ハロで任意に置換されたハロ及び低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であるか、あるいはフェニル環上の２つの隣接するＲ16が、フェニル環と融合した５もしく６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ17は、低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であり、
Ｒ18は、水素または低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であり、
各Ｒ20は独立して、水素または低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であるか、あるいは２つのＲ20がそれに結合した原子（複数可）と一緒に４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
一態様において、本化合物は、式Ｉ−ｊの化合物、
もしくはその互変異性体、及び／またはその薬学的に許容される塩ではなく、式中、
Ｒ21は、フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールであり、該フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールが、１〜３つのＲ16で任意に置換され、
Ｌ11は、−Ｃ（Ｒ18）2−、−Ｓ−、−Ｏ−、及び−ＮＲ18−からなる群より選択され、
Ｌ12は、共有結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）−、
−Ｎ（Ｒ18）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ18）Ｓ（Ｏ）2−、及び−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ18）−からなる群より選択され、
Ｒ15は、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、５員ヘテロシクロアルキル、または６員ヘテロシクロアルキルであり、該フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールが、１〜４つのＲ12で任意に置換され、各Ｒ12が、低級アルキル、低級ハロアルキル、ＯＨ、ＯＲ17、ＳＨ、ＳＲ17、ＮＲ20Ｒ20、ハロ、シアノ、ニトロ、ＣＯＨ、ＣＯＲ17、ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ17、ＣＯＮＲ20Ｒ20、ＯＣＯＲ17、ＯＣＯ2Ｒ17、ＯＣＯＮＲ20Ｒ20、ＮＲ20ＣＯＲ20、−ＮＲ20ＣＯ2Ｒ20、−ＳＯＲ17、ＳＯ2Ｒ17、−ＳＯ2ＮＲ20Ｒ20、及びＮＲ20ＳＯ2Ｒ17からなる群より独立して選択され、
各Ｒ16は、１−３ハロで任意に置換されたハロ及び低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）からなる群より独立して選択され、
Ｒ17は、低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であり、
Ｒ18は、水素または低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であり、
各Ｒ20は独立して、水素または低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であるか、あるいは２つのＲ20がそれに結合した原子（複数可）と一緒に４〜６員環を形成する。
治療の方法
一態様において、本技術は、ファシン活性によって媒介される病態または障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の本明細書に記載される化合物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態において、本技術は、有効量のファシン阻害剤を細胞に投与し、それにより細胞内のファシン活性を阻害することを含む、ファシン活性を阻害する方法を提供し、ここでファシン阻害剤は、本明細書に記載される化合物である。いくつかの実施形態において、本ファシン阻害剤は、１００μＭ以下のファシン阻害ＩＣ50を有する。いくつかの実施形態において、本ファシン阻害剤は、５０μＭ以下のファシン阻害ＩＣ50を有する。いくつかの実施形態において、本ファシン阻害剤は、２０μＭ以下のファシン阻害ＩＣ50を有する。いくつかの実施形態において、本ファシン阻害剤は、８μＭ以下のファシン阻害ＩＣ50を有する。
いくつかの実施形態において、病態または障害は、転移性癌、神経細胞障害、神経細胞変性、炎症病態、ウイルス感染、細菌感染、リンパ組織過形成、ホジキン病、または虚血関連組織損傷である。
いくつかの実施形態において、病態または障害は転移性癌である。
いくつかの実施形態において、癌は、癌腫、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫細胞、卵巣癌腫、結腸癌腫、膵臓癌腫、食道癌腫、胃癌腫、肺癌腫、泌尿器癌腫、膀胱癌腫、乳癌、胃癌、白血病、肺癌、結腸癌、中枢神経系癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、または前立腺癌である。いくつかの実施形態において、癌は、肺癌、乳癌、または前立腺癌である。
別の態様において、本技術は、有効量のファシン阻害剤を細胞に投与し、それにより細胞内のファシン活性を阻害することを含む、ファシン活性を阻害する方法を提供し、ここでファシン阻害剤は、本明細書に記載される化合物である。
いくつかの実施形態において、細胞は動物内にある。いくつかの実施形態において、細胞は動物から取り出されている。いくつかの実施形態において、該動物はヒトである。いくつかの実施形態において、該ヒトは疾患または病態を患う。
いくつかの実施形態において、病態または障害は、転移性癌、神経細胞障害、神経細胞変性、炎症病態、ウイルス感染、細菌感染、リンパ組織過形成、ホジキン病、または虚血関連組織損傷である。いくつかの実施形態において、病態または障害は転移性癌である。
いくつかの実施形態において、癌は、癌腫、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫細胞、卵巣癌腫、結腸癌腫、膵臓癌腫、食道癌腫、胃癌腫、肺癌腫、泌尿器癌腫、膀胱癌腫、乳癌、胃癌、白血病、肺癌、結腸癌、中枢神経系癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、または前立腺癌である。いくつかの実施形態において、癌は、肺癌、乳癌、または前立腺癌である。
ファシンの活性を調節する薬剤は、様々な疾患及び病態を治療するために使用され得る。例えば、本明細書に例証されるように、ファシンは、アクチン束化を促進し、細胞遊走及び癌細胞の転移に重要な役割を果たす。故に、ファシンの調節剤及び阻害剤は、転移性癌を治療及び阻害するために使用され得る。
しかしながら、ファシンは、他の疾患及び病態においても重要な役割を果たす。例えば、神経突起の形状及び軌道は、ファシンによって調節される（Ｋｒａｆｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ ｏｆ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｂｒａｉｎ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｃｕｌｔｕｒｅ ｒｅｖｅａｌ ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｆａｓｃｉｎ ｉｎ ｎｅｕｒｉｔｅ ｓｈａｐｅ ａｎｄ ｔｒａｊｅｃｔｏｒｙ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２６（３４）：８７３４−４７（２００６））。ファシンはまた、神経細胞変性にも関与する（Ｆｕｌｇａ ｅｔ ａｌ．，Ａｂｎｏｒｍａｌ ｂｕｎｄｌｉｎｇ ａｎｄ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆ−ａｃｔｉｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｔａｕ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏ Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．９（２）：１３９−４８（２００７））。加えて、ファシンは、ホジキン病に関与する（Ｐｉｎｋｕｓ ｅｔ ａｌ．，ｐｌａｙｓ ａ ｒｏｌｅ，ａ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｎｅｗ ｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ Ｒｅｅｄ−Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ ｃｅｌｌｓ ｏｆ Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．１５０（２）：５４３−５６２（１９９７））。ファシンはまた、例えば、抗原提示細胞において、抗原をプロセシング及び提示することにも関与する（Ｍｏｓｉａｌｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｈｕｍａｎ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓ ｈｉｇｈ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ａ ５５−ｋｄ ａｃｔｉｎ−ｂｕｎｄｌｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４８（２）：５９３−６００（１９９６）、Ｓａｉｄ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ａｎｄ ｉｎｔｅｒ ｄｉｇｉｔａｔｉｎｇ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ＨＩＶ−ｒｅｌａｔｅｄ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ：ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｆａｓｃｉｎ．Ｍｏｄ Ｐａｔｈｏｌ．１０（５）：４２１−２７（１９９７））。さらには、ファシンは、虚血傷害にも関与する（Ｍｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｒｅｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ：ａ ｎｏｖｅｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ｒａｐｉｄ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２８（ｌ）：５０−９（２００８））。
本明細書で提供されるのは、ファシン活性を調節し、転移性癌、神経細胞障害、神経細胞変性、炎症病態、ウイルス感染、細菌感染、リンパ組織過形成、ホジキン病、及び虚血関連組織損傷を治療及び阻害する方法のために使用され得る薬剤である。
腫瘍転移は、癌患者の死亡の主な原因である（Ｗｅｉｓｓ ２０００、Ｆｉｄｌｅｒ ２００３）。したがって、腫瘍転移の阻害または予防は、癌患者の生存率を著しく増加させ、副作用の少ないより緩和した放射線または化学療法を可能にし、固体腫瘍の進行を制御することになる。
腫瘍細胞遊走及び浸潤は、腫瘍転移のプロセスにおいて必要不可欠な段階である（Ｐａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．１９８９，Ａｚｎａｖｏｏｒｉａｎ ｅｔ ａｌ．１９９３，Ｃｏｎｄｅｅｌｉｓ ｅｔ ａｌ．２００５）。細胞遊走が進行するには、アクチン骨格は、ポリマー及び束を形成して細胞形態の動的変化に影響を与えることによって、再編成されなければならない（Ｊａｆｆｅ ｅｔ ａｌ．２００５，Ｍａｔｓｕｄａｉｒａ １９９４，Ｏｔｔｏ １９９４）。個々のアクチンフィラメントは柔軟であり、個々のフィラメントそれ自体の伸長は、細胞遊走に必要である膜突出には不十分である。アクチンフィラメントの束化は、形質膜からの圧縮力に対して突出するためにアクチンフィラメントに剛性を提供する（Ｍｏｇｉｌｎｅｒ ｅｔ ａｌ．２００５）。
必要不可欠なアクチン束化タンパク質のうちの１つは、ファシンである。ファシンは、癌細胞の遊走及び転移に必要不可欠な膜突出である、糸状偽足における主要なアクチン架橋因子である。ファシンは、それは、アクチンフィラメントを真っすぐでコンパクトかつ剛性の束に最大限に架橋するために必要とされる。癌細胞内のファシンｍＲＮＡ及びタンパク質の発現上昇は、悪性の臨床経過、予後不良、及びより短い生存期間との相関が見られてきた。したがって、転移性癌は、本明細書に記載されるファシン阻害剤を投与することによって治療、予防、及び／または阻害され得る。
加えて、原発癌、転移癌、及び再発癌など、進行の任意の段階にある癌は、本技術の方法によって治療され得る。いくつかの実施形態において、癌は、転移が検出される前に治療されて、例えば、転移性癌が進展することを阻害する。他の実施形態において、癌は、転移が検出されるときに治療されて、例えば、癌のさらなる転移及び進行を阻害する。
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、自己免疫不全症候群に関連したカポジ肉腫、副腎皮質癌、頸部癌、子宮内膜癌、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、脾臓癌、前立腺癌、胸腺癌、カルチノイド腫瘍、慢性リンパ球性白血病、ユーイング肉腫、妊娠性絨毛腫瘍、肝芽腫、多発性骨髄腫、非小細胞肺癌、網膜芽細胞腫、または卵巣内の腫瘍を治療するために使用され得る。原発癌、転移癌、及び再発癌など、進行の任意の段階にある癌は、治療または検出され得る。様々な種類の癌に関する情報は、例えば、アメリカがん協会（ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ）、または、例えば、Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１２ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｃで見つけることができる。
いくつかの実施形態において、対象動物（例えば、ヒト）に治療有効量の本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、動物内の転移性癌を治療もしくは阻害するための方法が、例えば、ヒトまたは獣医用途のために、提供される。いくつかの実施形態において、細胞は動物から取り出されている。
疾患もしくは病態（例えば、癌）の治療、またはそれを治療することは、疾患または病態と典型的に関連した少なくとも１つの症状の軽減または減少を含むことを意図する。治療はまた、疾患または病態の１つを超える症状の軽減または減少を含む。治療は、例えば、疾患もしくは病態の症状及び／または源を除去することによって、疾患または病態を治癒し得る。例えば、治療は、原発腫瘍または癌細胞（複数可）の切除または死滅が癌を実質的に除去するように、癌細胞の転移を実質的に阻害することによって癌を治癒することができる。治療はまた、癌細胞のアポトーシスを直接的に死滅させる、または促進することなく、癌及び／または腫瘍細胞の転移を停止または阻害することができる。
ファシンは、細胞の増殖、遊走、及び相互作用を調節することに重要な役割を果たす様々な細胞機能において作用する。しかしながら、ファシンのアクチン束化機能は、腫瘍転移及び浸潤性増殖に直接関与する。
ファシンの抗転移活性（例えば、本明細書に記載されるものなどの様々な試験薬または治療剤の存在下で）は、本明細書に記載される方法及び当業者が利用可能な方法を用いて様々な癌に対して評価され得る。抗癌活性は、例えば、本明細書に記載される化合物または組成物の５０％癌細胞転移（ＩＣ50）を阻害する用量を特定することによって決定され得る。
インビトロで薬剤のＩＣ50を決定することを含む、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を用いて癌を治療する（例えば、転移を阻害する）ための治療有効投与量を評価するための方法も提供される。そのような方法は、癌細胞遊走を阻害するために体積あたりに必要とされる薬剤の概算量の計算を可能にする。そのような量は、例えば、標準微量希釈法によって決定され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物または組成物は、長期間にわたった複数投与で、または断続的に、投与され得る。
組成
本明細書に記載される化合物（例えば、ファシン阻害剤）は、薬学的組成物として製剤化され、選択された投与経路、すなわち、経口もしくは非経口、静脈内、筋肉内、局所、経皮的、髄腔内、眼、鼻腔内、腹腔内、または皮下経路による投与に適応した様々な形態でヒト患者などの哺乳類宿主に投与され得る。
本明細書に記載される化合物（例えば、ファシン阻害剤）は、不活性希釈剤または吸収可能な食用の担体などの薬学的に許容されるビヒクルと組み合わせて、例えば、経口で全身投与され得る。それらは、硬殻または軟殻ゼラチンカプセル内に封入され得るか、錠剤に圧縮され得るか、または患者の治療食の食物と直接合体され得る。経口治療投与では、活性化合物は、１つ以上の賦形剤と組み合わされ、摂取可能な錠剤、口腔錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハなどの形態で使用され得る。そのような組成物及び調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。組成物及び調製物のパーセンテージは、当然ながら、様々であり得、便宜的に所与の単位剤形の約２〜約６０％であり得る。そのような治療に有用な組成物内の活性化合物の量は、有効投与量レベルが得られるような量である。
錠剤、トローチ、丸薬、カプセルなどはまた、以下を含有してもよい。トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤、リン酸塩二カルシウムなどの賦形剤、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸、及び同類のものなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびにスクロース、フルクトース、ラクトース、もしくはアスパルテームなどの甘味剤、もしくはペパーミント、ウィンターグリーン油、もしくはサクランボ香味剤などの香味剤が添加され得る。単位剤形がカプセルの場合、それは、上記の種類の物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含有し得る。様々な他の物質は、コーティングとして、または固体単位剤形の物理的形態を別途変更するために存在し得る。例えば、錠剤、丸薬、またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、セラック、及び同類のもので被覆され得る。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロースもしくはフルクトース、保存剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素、サクランボもしくはオレンジ味などの香味剤を含有し得る。任意の単位剤形を調製するのに使用される物質は、薬学的に許容され、かつ用いられる量で充分に非毒性であるべきである。加えて、本活性化合物は、徐放性製剤及び装置内に組み込まれ得る。
本明細書に記載される活性化合物はまた、点滴または注射によって静脈内または腹腔内投与され得る。活性化合物またはその塩の溶液は、水中で調製され得、任意に非毒性界面活性剤と混合され得る。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びその混合物中、ならびに油中で調製され得る。通常の保管及び使用の状態下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐ保存剤を含有する。
注射または点滴に好適な医薬剤形は、任意にリポソームに封入された、無菌で注射可能または点滴可能な溶液もしくは分散液の即時調製に相応しい活性成分を含む無菌水溶液もしくは分散液または無菌粉末を含み得る。全ての場合において、最終剤形は、製造及び保管の状態下で、無菌、流体、及び安定状態にあるべきである。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、及び同類のもの）、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びそれらの好適な混合物を含む溶媒または液体分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合は要求される粒子径の維持によって、または界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の活動の予防は、様々な抗菌薬及び抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール、及び同類のものによってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖類、バッファ、または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の長期にわたる吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物内での使用によってもたらされ得る。
無菌で注射可能な溶液は、適切な溶媒中に必要な量の活性化合物を、上に列挙された他の成分のうちのいくつかと組み合わせ、必要に応じて、その後濾過滅菌することによって調製される。無菌で注射可能な溶液の調製のための無菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、活性成分さらには先に無菌濾過された溶液中に存在する任意の追加の望ましい成分を得る真空乾燥及び凍結乾燥技術である。
局所投与の場合、本化合物は、純粋形、すなわち、それらが液体であるときに適用され得る。しかしながら、それらを組成物または製剤として、固体または液体であり得る皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて、皮膚に投与することが一般的に望ましい。
有用な固体担体としては、タルク、クレー、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナ、及び同類のものなどの微粉固体が挙げられる。有用な液体担体としては、本化合物が、任意に非毒性界面活性剤と共に効果的なレベルでその中で溶解または分散され得る、水、アルコールもしくはグリコール、または水−アルコール／グリコールブレンド物が挙げられる。香料及び追加の抗菌薬などのアジュバントは、所与の使用のために性質を最適化するために添加され得る。結果として得られる液体組成物は、包帯及び他の手当て用品を含浸するために使用される吸収パッドから適用され得るか、またはポンプ式もしくはエアゾール噴霧器を使用して患部に噴霧され得る。
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、変性セルロース、または変性ミネラル物質などの濃厚剤もまた、液体担体と共に用いて、使用者の皮膚に直接適用するためのペースト、ゲル、軟膏、石鹸、及び同類のものを形成し得る。
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を皮膚に送達するために使用され得る有用な皮膚科学的組成物の例は、当業者にとって既知であり、例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）、及びＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩の有用な投与量は、それらのインビトロ活性と動物モデル内でのインビボ活性とを比較することによって決定され得る。マウス及び他の動物からヒトにおける有効投与量の推定のための方法は、当業者にとって既知であり、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
概して、外用水薬などの液体組成物中の本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩の濃度は、約０．０１重量％、約０．１重量％、約１．０重量％、約２．０重量％、約３．０重量％、約４．０重量％、約５．０重量％、約１０．０重量％、約２５．０重量％、またはこれらの値の任意の２つを含むその間の範囲であるとする。ゲルまたは粉末などの半固体または固体組成物における濃度は、約０．０１重量％、約０．１重量％、約１．０重量％、約２．０重量％、約３．０重量％、約４．０重量％、約５．０重量％、約１０．０重量％、約２５．０重量％、またはこれらの値の任意の２つを含むその間の範囲であるとする。
治療での使用に必要とされる化合物またはその活性塩もしくはその誘導体の量は、選択される特定の塩だけでなく、投与経路、治療されている病態の性質、ならびに患者の年齢及び病態によって異なり、最終的には、担当医師または臨床医の自由裁量で行われるものとする。しかしながら、一般に、好適な用量は、約１．０〜約２００ｍｇ／ｋｇの範囲内、例えば、１日当たり体重の約２．０〜約１００ｍｇ／ｋｇなど、１日当たり受容者の体重の１キログラム当たり約３．０〜約５０ｍｇ／など、１日当たり体重の約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であるとする。代替的に、本組成物は、５日連続で２日休息の１週間に５回、または４日連続で３日休息の１週間に４回、または１日おきで投与され得る。
マウス及び他の動物からヒトにおける有効投与量の推定するための方法は、当業者にとって既知である（例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと）。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、結腸及び／または卵巣癌の治療に有用なもの）は、所望の治療効果を得るために、１日当たり対象体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約９０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約９０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約９０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約９０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで、１日に１回以上投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物は、体重の約１ｍｇ／ｋｇ以上、５ｍｇ／ｋｇ以上、１０ｍｇ／ｋｇ以上、１５ｍｇ／ｋｇ以上、２０ｍｇ／ｋｇ以上、２５ｍｇ／ｋｇ以上、３０ｍｇ／ｋｇ以上、３５ｍｇ／ｋｇ以上、４０ｍｇ／ｋｇ以上、４５ｍｇ／ｋｇ以上、５０ｍｇ／ｋｇ以上、６０ｍｇ／ｋｇ以上、７０ｍｇ／ｋｇ以上の投与量で投与され得る。０．０１ｍｇ／ｋｇよりも少ない、または７０ｍｇ／ｋｇを超える（例えば７０〜２００ｍｇ／ｋｇ）投与量が対象に投与され得ることも理解されたい。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化学療法（すなわち、転移を阻害するため）に使用され得、より高用量で投与され得る。例えば、化学療法で使用される化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり対象体重の約１００ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ〜約２８０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ〜約２６０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、約１６０ｍｇ／ｋｇ〜約２４０ｍｇ／ｋｇを、１日に１回以上投与され得る。
特定の他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、支持療法（例えば、一般的な種類の腫瘍の範囲における手術または放射線治療へのアジュバントとして）に使用され得、より低用量で投与され得る。例えば、支持療法に使用される化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり対象体重の約１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇを、１日に１回以上投与され得る。
特定の他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、転移性癌（例えば、卵巣及び／または結腸癌）の治療のために使用され得、中用量で使用され得る。例えば、支持療法の使用される化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり対象体重の約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇを、１日に１回以上投与され得る。
本化合物は、便宜的に単位剤形で投与され、例えば、単位剤形ごとに４５〜３０００ｍｇ、便宜的に９０〜２２５０ｍｇ、最も便宜的に４５０〜１５００ｍｇの活性成分を含有する。いくつかの実施形態において、本化合物は、約１〜約１００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。
理想的には、活性成分は、約０．５ｎＭ〜約１０μＭ、または約１ｎＭ〜１μＭ、または約１０ｎＭ〜約０．５μＭの活性化合物のピーク血漿中濃度を達成するように投与されるべきである。これは、例えば、０．０５〜５％活性成分溶液の静脈内注射を任意に無菌で、または約２０〜２０００ｍｇの活性成分を含有するボーラスとして経口投与することによって達成され得る。望ましい血中濃度は、約０．２〜１．０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒを提供する持続注入、または約０．４〜２０ｍｇ／ｋｇの活性成分（複数可）を含有する間欠注入によって維持され得る。望ましい用量は、便宜的に、１回用量、または適切な間隔で投与される分割用量、例えば、１日２回、３回、４回以上のサブ用量で提示され得る。サブ用量自体は、例えば、吸入器からの複数吸入、または複数回の点眼の適用によってなど、大きく間隔を空けた個別の投与数にさらに分割され得る。
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、細胞遊走の阻害及び転移性癌の治療のために投与される治療剤として有用である。そのような癌としては、例えば、動物の頭、頸部、肺、中皮腫、縦隔、食道、胃、脾臓、肝胆道系、小腸、結腸、結腸直腸、直腸、肛門、腎臓、尿管、膀胱、前立腺、尿道、陰茎、精巣、婦人科器官、卵巣、乳房、内分泌系、皮膚、または中枢神経系に関わる癌が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、例えば、癌は、乳癌、白血病、肺癌、結腸癌、中枢神経系癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、または前立腺癌であり得る。
加えて、本明細書に記載される化合物、または本明細書に記載される例示的な塩などのその薬学的に許容される塩は、細胞遊走の阻害のさらなる調査のための薬学的ツールとして有用であり得る。
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、癌細胞または腫瘍細胞の広がりを治療または制御するのに効果的である他の治療剤と組み合わせて投与され得る。
さらには、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、適切な動物モデル内で試験され得る。例えば、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、既知の腫瘍を有する動物、または局部に腫瘍細胞を注射された動物内で試験され得る。経時的に形成する二次腫瘍の程度及び数は、転移の度合いであり、本化合物がそのような転移を阻害する能力は、原発腫瘍を有するが試験化合物を受けない対照動物と比較して評価され得る。
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、脳障害（Ｋｒａｆｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６ Ａｕｇ ２３；２６（３４）：８７３４−４７）、ホジキン病（Ｐｉｎｋｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．１９９７ Ｆｅｂ；１５０（２）：５４３−６２）、ウイルス感染（Ｍｏｓｉａｌｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．１９９６ Ｆｅｂ；１４８（２）：５９３−６００）、神経細胞変性（Ｆｕｌｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００７ Ｆｅｂ：９（２）：１３９−４８）、リンパ組織過形成（Ｓａｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｄ Ｐａｔｈｏｌ．１９９７ Ｍａｙ；１０（５）：４２１−７）、及び虚血（Ｍｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００８ Ｊａｎ ２；２８（ｌ）：５０−９．）の治療でも使用される。
一般的な合成法
本明細書に記載される化合物は、市販されているか、または以下の一般的な方法及び手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他のプロセス条件もまた、別途明記されない限り使用され得ることを理解されたい。最適反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒によって異なってもよいが、そのような条件は、ルーチン最適化手続きによって当業者により決定され得る。
加えて、当業者にとっては明白であるように、特定の官能基が望ましくない反応を経ることを防ぐために、従来型の保護基が必要とされ得る。様々な官能基のための好適な保護基、ならびに特定の官能基を保護及び脱保護するための好適な条件は、当該技術分野で周知である。例えば、多数の保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されており、本明細書内に参照が引用される。
さらには、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心を含有し得る。したがって、所望の場合、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々の鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして、または立体異性体富化された混合物として調製または単離され得る。全てのそのような立体異性体（及び富化された混合物）は、別途示されない限り、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または富化された混合物）は、例えば、光学活性な出発物質または当該技術分野で周知の立体選択的試薬を使用して調製され得る。代替的に、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤、及び同類のものを使用して分離され得る。
以下の反応の出発物質は、一般的に知られる化合物であるか、または既知の手順もしくはその明白な修正により調製され得る。例えば、出発物質の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ），Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ），Ｅｍｋａ−Ｃｈｅｍｃｅ ｏｒ Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）などの市販業者より入手可能である。他のものは、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ′ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１−１５（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｒｏｄｄ′ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１−４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ′ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，４th Ｅｄｉｔｉｏｎ）、及びＬａｒｏｃｋ′ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）などの標準参照文書に記載される手順、またはその明らかな修正によって調製され得る。
本明細書に記載される様々な出発物質、中間物、及び化合物は、必要に応じて、沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留、及びクロマトグラフィーなどの従来技術を使用して分離及び精製され得る。これらの化合物の特性評価は、融点、質量スペクトル、核磁気共鳴、及び様々な他の分光分析によってなど、従来の方法を使用して実施され得る。
アミドカップリング試薬は、当該技術分野において既知であり、アミニナム及びホスホニウム系試薬を含むが、これらに限定されない。アミニウム塩としては、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸塩Ｎ−オキシド（ＨＡＴＵ）、Ｎ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸塩Ｎ−オキシド（ＨＢＴＵ）、Ｎ−［（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸塩Ｎ−オキシド（ＨＣＴＵ）、Ｎ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロホウ酸Ｎ−オキシド（ＴＢＴＵ）、及びＮ−［（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロホウ酸Ｎ−オキシド（ＴＣＴＵ）が挙げられる。ホスホニウム塩としては、７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ−オキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＡＯＰ）、及びベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ−オキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ）が挙げられる。アミド形成工程は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性溶媒中で実行され得、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの有機塩基もまた含み得る。
クロスカップリング反応は、当該技術分野において周知であり、例えば、Ａｎｎａ Ｒｏｇｌａｎｓ，ｅｔ ａｌ．Ｄｉａｚｏｎｉｕｍ Ｓａｌｔｓ ａｓ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ ｉｎ Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００６，１０６（１１）：４６２２−４６４３、Ｂｒａｄ Ｍ．Ｒｏｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｉｃｋｅｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇｓ Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ Ｃａｒｂｏｎ−Ｏｘｙｇｅｎ Ｂｏｎｄｓ，Ｐｅｒｃｅｃ Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２０１１，１１１（３）：１３４６−１４１６、Ｊｅａｎ−Ｐｉｅｒｒｅ Ｃｏｒｂｅｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｌｅｃｔｅｄ Ｐａｔｅｎｔｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００６，１０６（７）：２６５１−２７１０、Ｇｗｉｌｈｅｒｍ Ｅｖａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｐｐｅｒ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎｅｄ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００８，１０８（８）：３０５４−３１３１、Ｂｅｎｎｙ Ｂｏｇｏｓｌａｖｓｋｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｃａｒｂｏｎ−Ｃａｒｂｏｎ Ｔｒｉｐｌｅ Ｂｏｎｄ ｂｙ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０８（５７１９）：２３４−２３５（２００５）、及びＭ．Ｌａｆｒａｎｃｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｉｎｔｅｒｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉｒｅｃｔ Ａｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２８（２７）：８７５４−８７５６（２００６）、Ｎｏｒｉｏ Ｍｉｙａｕｒａ，ｅｔ ａｌ．，“Ａ ｎｅｗ ｓｔｅｒｅｏｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｂｙ ｔｈｅ ｐａｌｌａｄｉｕｍ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ １−ａｌｋｅｎｙｌｂｏｒａｎｅｓ ｗｉｔｈ １−ａｌｋｅｎｙｌ ｏｒ １−ａｌｋｙｎｙｌ ｈａｌｉｄｅｓ，”Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７９，２０（３６）：３４３７−３４４０、Ｐ．Ｅ．Ｆａｎｔａ，“Ｔｈｅ Ｕｌｌｍａｎｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｂｉａｒｙｌｓ”，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７４，１９７４：９−２１、Ｍ．Ｇｏｍｂｅｒｇ，ａｎｄ Ｗ．Ｅ．Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９２４，４２（１０）：２３３９−２３４３、Ｒ．Ｊ．Ｐ．Ｃｏｒｒｉｕ ａｎｄ Ｍａｓｓｅ，Ｊ．Ｐ．“Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｒｉｇｎａｒｄ ｒｅａｇｅｎｔｓ ｂｙ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ−ｍｅｔａｌ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ．Ａ ｎｅｗ ａｎｄ ｓｉｍｐｌｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｒａｎｓ−ｓｔｉｌｂｅｎｅｓ ａｎｄ ｐｏｌｙｐｈｅｎｙｌｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９７２，（３）：１４４ａに報告される。
いくつかの態様において、式Ｉの化合物は、スキーム１または本明細書に記載される他の方法に従って調製され得る。
スキーム１
いくつかの態様において、式中、Ｒ3が水素（化合物２−３）である式ＩＩＩの化合物は、スキーム２または本明細書に記載される他の方法に従って、１Ｈ−インダゾール−３−アミン（例えば、Ｅｎａｍｉｎｅ ＬＬＣより入手可能な化合物２−１）より調製され得る。
スキーム２
いくつかの態様において、式中、Ｒ3が４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（例えば、Ｎｏｖａｓｙｎ Ｏｒｇａｎｉｃｓ ＰＶＴ．Ｌｔｄ．より入手可能な化合物３−１）からの４−クロロ（化合物３−２または３−３）である式ＶＩＩＩａの化合物は、スキーム３または本明細書に記載される他の方法に従って調製され得る。式２−４の化合物は、概して、商用供給源より入手可能であるか、または当該技術分野において既知の方法によって調製され得る。例えば、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル、３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル、２−フルオロベンジルブロミド、３−フルオロベンジルブロミド、３−クロロベンジルブロミド、４−クロロベンジルブロミド、４−フルオロベンジルブロミド、４−メチルベンジルブロミド、３，４−ジフルオロベンジルブロミド、及び２，３−ジフルオロ−４−メチルベンジルブロミドなどは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ． ＬＬＣ．より入手可能である。
スキーム３
本明細書内で参照される全ての刊行物、特許出願、発行された特許、及び他の文書は、それぞれ個々の刊行物、特許出願、発行された特許、または他の文書が、その全体における参照により組み込まれるために具体的かつ個別に示されるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる文書に含まれる定義は、それらが本開示における定義と矛盾する限りは、除外される。
したがって、概して記載される本技術は、例示を目的として提供され、かつ本技術を限定することを意図しない以下の実施例への参照により、より容易に理解されるものとする。他の化合物は、同様に、もしくは当該技術分野において既知基の方法により、調製されたか、または調製され得る。
実施例１：化合物調製
Ａ．
中間物１の調製：１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
ＤＭＳＯ（１６５ｍＬ）中のＫＯＨ（６．９５ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間撹拌した。次いで、１Ｈ−インダゾール−３−アミン（８．２５ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。結果として生じる混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、ＤＭＳＯ（８３ｍｌ）中の４−トリフルオロメチルベンジルブロミド（１５．６ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分かけて滴下した。添加が完了したら、結果として生じる混合物を、室温でさらに１時間撹拌した。この混合物を水（２００ｍＬ）の添加により反応停止させた。次いで、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３回×１００ｍＬ）で抽出した。この混合抽出物を、Ｈ2Ｏ（２回×１００ｍＬ）、ブライン（１回×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２００ｇ、１０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、オフホワイトの結晶性固体として１−（トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２１．７９ｇ、５６．６ｍｍｏｌ、９１．３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９２（Ｍ＋Ｈ）＋
化合物１の調製：４，５−ジメチル−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フラン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の中間物１（２９．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、４，５−ジメチルフラン−２−カルボキシル酸（１５．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４５．２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（１１８．６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、溶媒を除去した。
粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ ５μ １００ｍｍカラム、溶媒としてＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ）によって精製した。２６ｍｇの４，５−ジメチル−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フラン−２−カルボキサミドを固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋
表１の化合物２〜４７及び４９〜５６の調製
これらの化合物を、上記に記載されるものと同様の以下の手順により同様の収率で調製した。
Ｂ：
中間物２の調製：Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）フラン−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、フラン−２−カルボキシル酸（１．２３ｇ、１１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４５２μＬ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（１．１２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、溶媒を除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１００ｇ、１０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製し、白色の結晶性固体としてＮ−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）フラン−３−カルボキサミド（１．２７ｇ、５．６ｍｍｏｌ、５６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２８（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ：化合物４８の調製：Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フラン−３−カルボキサミド
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＫＯＨ（１１．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、中間物２（２２．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。結果として生じる混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の３−トリフルオロメチルベンジルブロミド（２３．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。結果として生じる反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ ５μ １００ｍｍカラム、溶媒としてＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ）によって精製した。１２ｍｇのＮ−（１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フラン−３−カルボキサミドを固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｄ：化合物５７及び５８の調製
化合物５７及び５８を、化合物４８を作製するために記載されるものと同様の以下の手順により同様の収率で調製した。
Ｅ：化合物９１の調製：１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
ＤＭＳＯ（１６５ｍＬ）中のＫＯＨ（６．９５ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間撹拌した。次いで、１Ｈ−インダゾール−３−アミン（８．２５ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。結果として生じる混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、ＤＭＳＯ（８３ｍＬ）中の５−（クロロメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１２．７ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分かけて滴下した。添加が完了したら、結果として生じる混合物を、室温でさらに１時間撹拌した。この混合物を水（２００ｍＬ）の添加により反応停止させた。次いで、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３回×１００ｍＬ）で抽出した。この混合抽出物をＨ2Ｏ（２回×１００ｍＬ）、ブライン（１回×１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２００ｇ、１０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、オフホワイトの結晶性固体として１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１４．９ｇ、５０．９ｍｍｏｌ、８２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｆ：化合物９２の調製：Ｎ−（１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フラン−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例９１（２９．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、フラン−３−カルボキシル酸（１５．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４５．２μｌ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（１１８．６μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、溶媒を除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ ５ｕ １００ｍｍカラム、溶媒としてＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ）によって精製した。２６ｍｇのＮ−（１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フラン−３−カルボキサミドを固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｇ：化合物９３〜１４２の調製
さらなる実施例（９３〜１４２）を、実施例９１及び９２を作製するために記載されるものと同様の手順により同様の収率で調製した。
Ｈ：化合物１４９の調製：１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｃ）ピリジン−３−メチルアミン
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例１３７（３２．６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（４２．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０．５ｍｇｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる反応混合物を密閉し、１００度で３日間加熱し、次いで、溶媒を除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ ５ｕ １００ｍｍカラム、溶媒としてＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、ゴム質として１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｃ）ピリジン−３−メチルアミン（１６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、４７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｉ：化合物１５０の調製：Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｃ）ピリジル）−３−アセトアミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例１３７（３２．６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（１５．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０．５ｍｇｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、溶媒を除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ ５ｕ １００ｍｍカラム、溶媒としてＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、白色固体としてＮ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｃ）ピリジル）−３−アセトアミド（２３ｍｇ、０．０６２５ｍｍｏｌ、６２．５％収率）を得たＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｊ：化合物１５１〜１５３の調製
実施例１５１〜１５３を、実施例１５０を作製するために記載されるものと同様の手順により同様の収率で調製した。
Ｋ：化合物１４３の調製：３−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のＫＯＨ（１．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１．９７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。結果として生じる混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分かけて滴下した。添加が完了したら、結果として生じる混合物を室温でさらに１時間撹拌した。この混合物を水（２００ｍＬ）の添加により反応停止させた。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３回×１００ｍＬ）で抽出した。この混合抽出物をＨ2Ｏ（２回×１００ｍＬ）、ブライン（１回×１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２００ｇ、１０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、オフホワイトの結晶性固体として３−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール（３．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５５ ａｎｄ ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｌ：化合物１４４の調製：３−フェニル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール
炭酸セシウム（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール（３５．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１８．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（７．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中に懸濁し、アルゴンを用いて５分間脱ガスした。この反応物を密閉し、９０度で一晩加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ ５ｕ １００ｍｍカラム、溶媒としてＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ）によって精製した。２３ｍｇの３−フェニル−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾールを固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｍ：化合物１４５〜１４８の調製
実施例１４５〜１４８を、実施例１４４を作製するために記載されるものと同様の手順により同様の収率で調製した。
実施例２：ヒトファシン−１発現及び精製
遺伝子組み換えヒトファシン１を、ＧＳＴ融合タンパク質としてＢＬ２１大腸菌内で発現させた。アンピシリンを有する１リットルの２ＹＴ培地に、ｐＧＥＸ４Ｔ−ファシン１プラスミドで形質転換された３ｍＬのＢＬ２１／ＤＥ３培養物を接種し、６００ｎｍ（Ｄ600）での減衰度が約０．８に達するまで３７℃で培養した。次いで、培養を１８℃に移し、０．１ｍＭイソプロピルβ−ｄ−チオガラクトシド（ＩＰＴＧ）の添加により１２時間誘導した。５，０００ｒ．ｐ．ｍで１０分間遠心分離することにより細菌を採取した。ペレットを０．２ｍＭ ＰＭＳＦ、１ｍＭ ＤＴＴ、１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、及び１ｍＭ ＥＤＴＡで補足された３０ｍＬのＰＢＳ中に懸濁させた。超音波処理後、懸濁液を１５，０００ｒ．ｐ．ｍで３０分間遠心分離して、細胞残屑を除去した。次いで、上清を４ｍＬのグルタチオンビーズ（Ｓｉｇｍａ）と共に４℃で２時間インキュベートした。ＰＢＳでの全面的な洗浄後、ビーズを１０ｍＬのトロンビン切断バッファ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＤＴＴ）中に再懸濁させた。ファシンを、４０−１００Ｕのトロンビンと共に４℃で一晩インキュベートすることにより、ビーズから放出した。遠心分離後、０．２ｍＭＰＭＳＦを上清に添加して、残留トロンビン活性を不活性化した。ファシンタンパク質を、Ｃｅｎｔｒｉｃｏｎ（登録商標）（Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、ＦＬ）フィルタを用いて約５０ｍｇ／ｍＬまでさらに濃縮した。
実施例３：ファシン発現レベルの定量
ファシンｍＲＮＡ及びタンパク質のレベルは、それぞれリアルタイムＰＣＲ及びウェスタンブロットによって決定することができる。定量的リアルタイムＰＣＲでは、癌患者からの試料をＲＮＡ単離のために使用した。ファシンｍＲＮＡに対して特異的なオリゴヌクレオチドプライマーをＰＣＲ反応のために使用した。ウェスタンブロットでは、癌患者からの試料を抗ファシン抗体で評価した。ファシンタンパク質を表す帯域の強度を、イメージ文書及び定量ソフトウェアで定量した。
実施例４：化合物分析
本明細書に記載される代表的な化合物をファシン阻害活性について試験した。バッファ（１００ｍＭ ＫＣｌ、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２ｍＭ ＭｇＣｌ2）中の精製ファシンタンパク質（１５μＬの０．５μＭ）を、Ｔｈｅｒｍｏ Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（Ｆｉｓｈｅｒ）を使用して透明の３８４−ウェルフラットボトムプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の各ウェル内に添加した。化合物溶液（５ｍＭストック、１８０ｎＬ）を、ストック３８４−ウェルプレートから３８４−ウェルアッセイプレート内へピン移送し、３０分間インキュベートした。次いで、１５μＬの０．５μＭ重合アクチン（１００ｍＭ ＫＣｌ中、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＡＴＰ）（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ Ｉｎｃ．）を添加し、化学物質に３０μＭ最終濃度をもたらした。さらに３０分後、１０μＬのＡｌｅｘａ Ｆｌｕｒｏ ４８８ Ｐｈａｌｌｏｉｄｉｎ（１００％メタノール中のストックから２５倍希釈、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を添加してＦ−アクチンを染色し、暗所で１時間インキュベートした。次いで、混合溶液（２５μＬ）をポリ−Ｄ−リジンで被覆された黒色の３８４−ウェルプレート内の１つのウェルに移送すると、染色されたアクチン束またはＦ−アクチンがポリ−Ｄ−リジンプレート上に付着した。プレートを１×ＰＢＳで３回よく洗浄した後、ＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ Ｍｉｃｒｏ Ｈｉｇｈ Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇシステム（分子素子）を使用してプレートを画像化した。この画像をＭｅｔａＭｏｒｐｈソフトウェアを使用して処理及び解析した。各ウェルの生画像データを、プレート上のすべてのウェルにわたる強度中央値の減算によってバックグラウンド補正した。バックグラウンド補正されたデータを使用して、各ウェルの束長を計算した。品質管理のために負の対照ウェルを採用した。複数のＤＭＳＯのみの対照ウェル（１６ウェル／プレート）が各アッセイプレート上に存在した。
化合物の確認スクリーニングにおいては、別のアクチン束化タンパク質、フィンブリンを有する対照を使用して、ファシンに特異的ではない化合物を除去することができる。また確認スクリーニングにおいて、各化合物を同じプレート上で二重に試験することができる。
特定の化合物の％阻害値を上記表１に示す。
実施例５：Ｂｏｙｄｅｎ−Ｃｈａｍｂｅｒ細胞遊走アッセイ
細胞遊走のためのＢｏｙｄｅｎ ｃｈａｍｂｅｒアッセイは、乳房腫瘍細胞、前立腺腫瘍細胞、及び肺腫瘍細胞などの腫瘍細胞の遊走を阻害することにおける本明細書に記載される化合物の活性を示すために使用することができる。ファシン発現を有する特定の腫瘍細胞を以下に列挙する。
手順の例示：ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（５×１０4）または４Ｔ１細胞（１×１０5）を、１００μｌ飢餓培地中に懸濁させ、インサート（直径６．５ｍｍ、細孔径８μｍ；Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｓｏｎ）の上方チャンバに添加した。１０％ＦＢＳを有する、またはそれを有しない７００μＬ飢餓培地を含有する２４−ウェルプレート内にインサートを置いた。阻害剤は、使用時、下方チャンバに添加した。遊走アッセイを６時間実施し、細胞を３．７％ホルムアルデヒドで固定する。細胞をクリスタルバイオレット染色溶液で染色し、インサートの上方側の細胞を綿棒で除去した。インサートの下方側の３つのランダムに選択された領域（×１０対象）を撮影し、遊走した細胞の数を数えた。遊走は、領域内で遊走した細胞の平均数として表される。
以下は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳房腫瘍細胞を使用した試験時の選択された化合物のＩＣ50データである。
化合物１０：３１μＭ
化合物２５：５４μＭ
化合物３５：１８μＭ
化合物４３：１２μＭ
化合物４９：１３μＭ
化合物６５：６４μＭ
化合物６６：１６１μＭ
そのようなアッセイで得られたインビトロデータは、インビボモデルから得られた結果と相関することが知られる。例えば、Ｓｈａｎ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｆ ｍｉｇｒａｓｔａｔｉｎ ｔｈａｔ ｉｎｈｉｂｉｔ ｍａｍｍａｒｙ ｔｕｍｏｒ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０２：３７７２−３７７６（２００５）を参照されたい。
実施例６：マウスモデルにおける腫瘍転移
腫瘍細胞遊走は、腫瘍転移に必要不可欠である。本明細書に記載される代表的な化合物は、動物モデル内の腫瘍転移に対するそれらの効果を調査された。腫瘍細胞（４Ｔ１乳房腫瘍細胞）を、マウスの乳腺脂肪体内に注射した。これらの乳房腫瘍細胞の乳腺から肺への転移をクローン原性アッセイによってモニターした。
Ｂａｌｂ／ｃマウスは、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒより購入した。全ての動物処置は、ワイルコーネル大学医学部の動物実験委員会により承認されたものであり、施設の方針に従って実施された。異種移植腫瘍転移研究では、５×１０5４Ｔ１細胞を１００μＬ ＰＢＳ中に懸濁させ、生後６〜８週のメスのＢａｌｂ／ｃマウスの乳腺に皮下注射した。腫瘍発生を、注射後２１日間モニターした。腫瘍サイズを週に３回測定し、長さ×幅2×０．５の式を使用して体積を計算した。腫瘍移植の７日後に化合物治療を開始し、示された用量を２週間毎日マウスに投与した。２８日目、マウスを屠殺した。肺における転移４Ｔ１細胞の数は、クローン原性アッセイによって決定した。要するに、２８日目に各マウスから肺を取り出し、細かく刻み、ＰＢＳ及び１ｍｇ／ｍＬコラゲナーゼＩＶ型を含有する５ｍＬの酵素カクテル中に３７℃で２時間揺り子上で分解させた。インキュベーション後、試料を、７０−μｍナイロン製セルストレーナーを通して濾過し、ＰＢＳで２回洗浄した。結果として得られる細胞を懸濁させ、６０μＭチオグアニンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地内で１０−ｃｍ組織培養皿内の一連の希釈物でプレーティングし、転移した腫瘍細胞が１４日後に巣を形成したとき、それらをメタノールで固定し、計測のために０．０３％メチレンブルーで染色した。データを、平均±Ｓ．Ｄとして表し、スチューデントｔ検定によって解析し、有意性はｐ＜０．０５と定義した。
１００ｍｇ／ｋｇでこの動物モデルにおいて試験したとき、化合物１０及び４３は、９０％を超える腫瘍転移の阻害を示した。本明細書に記載される化合物は、ファシン活性によって媒介される病態もしくは障害及び／または腫瘍転移を治療するのに有効であると企図される。
実施例７：前立腺腫瘍転移のためのインビボマウスモデル
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）より購入した生後５〜６週のオスの重症複合免疫不全のマウス（ｎ＝２０）を、ランダムに２つの群に分けた（群当たりｎ＝１０匹）。２つの群両方において、ヒト前立腺腫瘍細胞ＰＣ−３Ｌｕｃ細胞（ルシフェラーゼ遺伝子を安定にトランスフェクトされた）（Ｃａ2+及びＭｇ2+が欠けているＤｕｌｂｅｃｃｏリン酸緩衝生理食塩水［ＰＢＳ］１００μｌ中の２ｘ１０5細胞）を、１．７５％イソフルラン／空気麻酔下で心臓内注射によってマウスに導入した。実験期間中ずっと、群１のマウスは、腫瘍細胞植え付けの１週間前から、０．２ｍＬの滅菌生理食塩水中の試験化合物を腹腔内（ｉ．ｐ．）投与される。群２（未治療対照）では、マウスは、毎日０．２ｍＬのビヒクル、滅菌生理食塩水のｉ．ｐ．注射を受ける。マウスは、ＩＶＩＳシステム（Ｘｅｎｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ、Ａｌａｍｅｄａ、ＣＡ）を使用して５週間にわたって毎週逐次画像化され、結果は、Ｌｉｖｉｎｇ Ｉｍａｇｅソフトウェア（Ｘｅｎｏｇｅｎ）を使用して解析される。画像化のために、マウスにルシフェリン（４０ｍｇ／ｍＬ）をｉ．ｐ．注射し、腹部画像を１．７５％イソフルラン／空気麻酔下で注射の１５分後に獲得した。実験の最後に、マウスを殺し、骨転移の病理組織学的確認のために細胞を収集した。本明細書に記載されるファシン阻害化合物で治療された群１のマウスで見られる骨転移は、群２のマウスで見られるものと比較して少ないことが企図される。故に、本試験化合物は、癌、特に前立腺腫瘍転移の治療に有用である。
実施例８：肺腫瘍転移のためのインビボマウスモデル
２０匹のマウスを２つの群に分け、２×１０6Ａ５４９ヒト肺腫瘍細胞を尾静脈を介して各マウスに注射する。１つの群を本明細書に記載される化合物で治療し、もう一方の群を対照として使用する。８週間後、肺を摘出し、固定し、パラフィン内に埋め込む。Ｈ＆Ｅで染色された連続組織切片内の転移肺小結節の数を数える。Ｈ＆Ｅ染色された腫瘍切片のスキャン画像内の転移肺小結節の面積を、Ｐａｉｎｔ．ＮＥＴソフトウェアを使用して測定する。治療されたマウスにおける転移肺小結節の数及び面積は、未治療の対照マウスのものよりも小さいことが企図される。故に、本試験化合物は、癌、特に肺腫瘍転移の治療に有用である。
実施例９：ヒトにおける腫瘍転移の治療
転移乳癌を有するヒト患者に、無作為非盲検試験において、本明細書に記載されるファシン阻害化合物またはプラセボを静脈内投与する。患者を５つの群に分ける。各群内の患者に、それぞれ１日投与量０ｍｇ（プラセボ）、１００ｍｇ、２００ｍｇ、５００ｍｇ、または１０００ｍｇの化合物を３週間サイクルで投与する。疾患進行までの時間、全奏効率（ＯＲＲ）、奏功期間、及び全生存期間（ＯＳ）率を、既知の技術を用いて各サイクルの最後に測定する。ファシン阻害化合物を投与された患者は、プラセボを投与された患者よりも、疾患進行までの平均（ｍｅａｎまたはａｖｅｒａｇｅ）時間及び／または奏功期間が長く、平均（ｍｅａｎまたはａｖｅｒａｇｅ）全奏効率及び／または全生存率が高いことが企図される。ファシン阻害化合物を投与された患者における原発腫瘍部位から離れた新たな腫瘍の発生は、プラセボを投与された患者よりも少ない。好ましい実施形態において、結果のうちの１つ以上は、用量反応性である。副作用をモニター及び記録する。故に、本試験化合物は、ヒトにおける腫瘍転移の治療に有用である。
参考文献
１．Ｈａｎａｈａｎ，Ｄ．，ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ｒ．Ａ．（２０００） Ｔｈｅ ｈａｌｌｍａｒｋｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ，Ｃｅｌｌ １００，５７−７０．
２．Ｃｈｒｉｓｔｏｆｏｒｉ，Ｇ．（２００６） Ｎｅｗ ｓｉｇｎａｌｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｆｒｏｎｔ，Ｎａｔｕｒｅ ４４１，４４４−４５０．
３．Ｗｅｉｓｓ，Ｌ．（２０００） Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ：ａ ｃｏｎｃｅｐｔｕａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ ｆｒｏｍ ａｎｔｉｑｕｉｔｙ ｔｏ ｔｈｅ １９９０ｓ，Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ １９，Ｉ−ＸＩ，１９３−３８３．
４．Ｆｉｄｌｅｒ，Ｉ．Ｊ．（２００３） Ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ：ｔｈｅ ′ｓｅｅｄ ａｎｄ ｓｏｉｌ′ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ３，４５３−４５８．
５．Ｖａｌａｓｔｙａｎ，Ｓ．，ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ｒ．Ａ．（２０１１） Ｔｕｍｏｒ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ａｎｄ ｅｖｏｌｖｉｎｇ ｐａｒａｄｉｇｍｓ，Ｃｅｌｌ １４７，２７５−２９２．
６．Ｆｏｒｎｉｅｒ，Ｍ．Ｎ．（２０１１） Ａｐｐｒｏｖｅｄ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ，Ｓｅｍｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３８ Ｓｕｐｐｌ ２，Ｓ３−１０．
７．Ｄａｖｉｅｓ，Ｊ．Ｍ．，ａｎｄ Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｒ．Ｍ．（２０１１） Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ，Ｓｅｍｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３８，５５２−５６０．
８．Ｓｏｎｄａｋ，Ｖ．Ｋ．，Ｈａｎ，Ｄ．，Ｄｅｎｅｖｅ，Ｊ．，ａｎｄ Ｋｕｄｃｈａｄｋａｒ，Ｒ．（２０１１） Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ ｐｌａｎｎｅｄ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｍｅｌａｎｏｍａ，Ｊ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ １０４，４３０−４３７．
９．Ｐａｒｔｉｎ，Ａ．Ｗ．，Ｓｃｈｏｅｎｉｇｅｒ，Ｊ．Ｓ．，Ｍｏｈｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．，ａｎｄ Ｃｏｆｆｅｙ，Ｄ．Ｓ．（１９８９） Ｆｏｕｒｉｅｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍｏｔｉｌｉｔｙ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｔｉｌｉｔｙ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ８６，１２５４−１２５８．
１０．Ａｚｎａｖｏｏｒｉａｎ，Ｓ．，Ｍｕｒｐｈｙ，Ａ．Ｎ．，Ｓｔｅｔｌｅｒ−Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ，Ｗ．Ｇ．，ａｎｄ Ｌｉｏｔｔａ，Ｌ．Ａ．（１９９３） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，Ｃａｎｃｅｒ ７１，１３６８−１３８３．
１１．Ｃｏｎｄｅｅｌｉｓ，Ｊ．，Ｓｉｎｇｅｒ，Ｒ．Ｈ．，ａｎｄ Ｓｅｇａｌｌ，Ｊ．Ｅ．（２００５） Ｔｈｅ ｇｒｅａｔ ｅｓｃａｐｅ：ｗｈｅｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｈｉｊａｃｋ ｔｈｅ ｇｅｎｅｓ ｆｏｒ ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ ａｎｄ ｍｏｔｉｌｉｔｙ，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ ２１，６９５−７１８．
１２．Ｒｏｕｓｓｏｓ，Ｅ．Ｔ．，Ｃｏｎｄｅｅｌｉｓ，Ｊ．Ｓ．，ａｎｄ Ｐａｔｓｉａｌｏｕ，Ａ．（２０１１） Ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ １１，５７３−５８７．
１３．Ｊａｆｆｅ，Ａ．Ｂ．，ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ａ．（２００５） Ｒｈｏ ＧＴＰａｓｅｓ：ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ ２１，２４７−２６９．
１４．Ｍａｔｓｕｄａｉｒａ，Ｐ．（１９９４） Ａｃｔｉｎ ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｔ ｔｈｅ ｌｅａｄｉｎｇ ｅｄｇｅ，Ｓｅｍｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ５，１６５−１７４．
１５．Ｏｔｔｏ，Ｊ．Ｊ．（１９９４） Ａｃｔｉｎ−ｂｕｎｄｌｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ６，１０５−１０９．
１６．Ｍｏｇｉｌｎｅｒ，Ａ．，ａｎｄ Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ，Ｂ．（２００５） Ｔｈｅ ｐｈｙｓｉｃｓ ｏｆ ｆｉｌｏｐｏｄｉａｌ ｐｒｏｔｒｕｓｉｏｎ，Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ ８９，７８２−７９５．
１７．Ｍａｔｔｉｌａ，Ｐ．Ｋ．，ａｎｄ Ｌａｐｐａｌａｉｎｅｎ，Ｐ．（２００８） Ｆｉｌｏｐｏｄｉａ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ９，４４６−４５４．
１８．Ｏｔｔｏ，Ｊ．Ｊ．，Ｋａｎｅ，Ｒ．Ｅ．，ａｎｄ Ｂｒｙａｎ，Ｊ．（１９７９） Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｉｌｏｐｏｄｉａ ｉｎ ｃｏｅｌｏｍｏｃｙｔｅｓ：ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｆａｓｃｉｎ，ａ ５８，０００ ｄａｌｔｏｎ ａｃｔｉｎ ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｃｅｌｌ １７，２８５−２９３．
１９．Ｂｒｙａｎ，Ｊ．，ａｎｄ Ｋａｎｅ，Ｒ．Ｅ．（１９７８） Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｊｏｒ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ｓｅａ ｕｒｃｈｉｎ ａｃｔｉｎ ｇｅｌ，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １２５，２０７−２２４．
２０．Ｙａｍａｓｈｉｒｏ−Ｍａｔｓｕｍｕｒａ，Ｓ．，ａｎｄ Ｍａｔｓｕｍｕｒａ，Ｆ．（１９８５） Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ Ｆ−ａｃｔｉｎ−ｂｕｎｄｌｉｎｇ ５５−ｋｉｌｏｄａｌｔｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｆｒｏｍ ＨｅＬａ ｃｅｌｌｓ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６０，５０８７−５０９７．
２１．Ｖｉｇｎｊｅｖｉｃ，Ｄ．，Ｙａｒａｒ，Ｄ．，Ｗｅｌｃｈ，Ｍ．Ｄ．，Ｐｅｌｏｑｕｉｎ，Ｊ．，Ｓｖｉｔｋｉｎａ，Ｔ．，ａｎｄ Ｂｏｒｉｓｙ，Ｇ．Ｇ．（２００３） Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｉｌｏｐｏｄｉａ−ｌｉｋｅ ｂｕｎｄｌｅｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｆｒｏｍ ａ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｎｅｔｗｏｒｋ，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １６０，９５１−９６２．
２２．Ｖｉｇｎｊｅｖｉｃ，Ｄ．，Ｋｏｊｉｍａ，Ｓ．，Ａｒａｔｙｎ，Ｙ．，Ｄａｎｃｉｕ，Ｏ．，Ｓｖｉｔｋｉｎａ，Ｔ．，ａｎｄ Ｂｏｒｉｓｙ，Ｇ．Ｇ．（２００６） Ｒｏｌｅ ｏｆ ｆａｓｃｉｎ ｉｎ ｆｉｌｏｐｏｄｉａｌ ｐｒｏｔｒｕｓｉｏｎ，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １７４，８６３−８７５．
２３．Ａｄａｍｓ，Ｊ．Ｃ．（２００４） Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｆａｓｃｉｎ ｉｎ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｏｔｉｌｉｔｙ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １６，５９０−５９６．
２４．Ｔｉｌｎｅｙ，Ｌ．Ｇ．，Ｃｏｎｎｅｌｌｙ，Ｐ．Ｓ．，Ｖｒａｎｉｃｈ，Ｋ．Ａ．，Ｓｈａｗ，Ｍ．Ｋ．，ａｎｄ Ｇｕｉｌｄ，Ｇ．Ｍ．（１９９８） Ｗｈｙ ａｒｅ ｔｗｏ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｒｓ ｎｅｃｅｓｓａｒｙ ｆｏｒ ａｃｔｉｎ ｂｕｎｄｌｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｗｈａｔ ｄｏｅｓ ｅａｃｈ ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ？，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １４３，１２１−１３３．
２５．Ｄａｒｎｅｌ，Ａ．Ｄ．，Ｂｅｈｍｏａｒａｍ，Ｅ．，Ｖｏｌｌｍｅｒ，Ｒ．Ｔ．，Ｃｏｒｃｏｓ，Ｊ．，Ｂｉｊｉａｎ，Ｋ．，Ｓｉｒｃａｒ，Ｋ．，Ｓｕ，Ｊ．，Ｊｉａｏ，Ｊ．，Ａｌａｏｕｉ−Ｊａｍａｌｉ，Ｍ．Ａ．，ａｎｄ Ｂｉｓｍａｒ，Ｔ．Ａ．（２００９） Ｆａｓｃｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １５，１３７６−１３８３．
２６．Ｐｅｌｏｓｉ，Ｇ．，Ｐａｓｉｎｉ，Ｆ．，Ｆｒａｇｇｅｔｔａ，Ｆ．，Ｐａｓｔｏｒｉｎｏ，Ｕ．，Ｉａｎｎｕｃｃｉ，Ａ．，Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ，Ｐ．，Ａｒｒｉｇｏｎｉ，Ｇ．，Ｄｅ Ｍａｎｚｏｎｉ，Ｇ．，Ｂｒｅｓａｏｌａ，Ｅ．，ａｎｄ Ｖｉａｌｅ，Ｇ．（２００３） Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｆａｓｃｉｎ ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｆｏｒ ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ ｉｎ ｔｙｐｉｃａｌ ａｎｄ ａｔｙｐｉｃａｌ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｉｄｓ，Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ４２，２０３−２１３．
２７．Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｙ．，Ｓｈｉｍａｄａ，Ｙ．，Ｋａｗａｍｕｒａ，Ｊ．，Ｙａｍａｓａｋｉ，Ｓ．，ａｎｄ Ｉｍａｍｕｒａ，Ｍ．（２００４） Ｔｈｅ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｏｆ ｆａｓｃｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ６７，２６２−２７０．
２８．Ｃａｏ，Ｄ．，Ｊｉ，Ｈ．，ａｎｄ Ｒｏｎｎｅｔｔ，Ｂ．Ｍ．（２００５） Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ，ｆａｓｃｉｎ，ａｎｄ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ａｎｔｉｇｅｎ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｏｖａｒｉａｎ ｍｕｃｉｎｏｕｓ ｔｕｍｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｕｔｉｌｉｔｙ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｎｇ ｐｒｉｍａｒｙ ｏｖａｒｉａｎ ｍｕｃｉｎｏｕｓ ｔｕｍｏｒｓ ｆｒｏｍ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｍｕｃｉｎｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ ｉｎ ｔｈｅ ｏｖａｒｙ，Ｉｎｔ Ｊ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｐａｔｈｏｌ ２４，６７−７２．
２９．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｐｉｎｉｌｌａ，Ｓ．Ｍ．，Ｓａｒｒｉｏ，Ｄ．，Ｈｏｎｒａｄｏ，Ｅ．，Ｈａｒｄｉｓｓｏｎ，Ｄ．，Ｃａｌｅｒｏ，Ｆ．，Ｂｅｎｉｔｅｚ，Ｊ．，ａｎｄ Ｐａｌａｃｉｏｓ，Ｊ．（２００６） Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｂａｓａｌ−ｌｉｋｅ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ａｎｄ ｆａｓｃｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｎｏｄｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １２，１５３３−１５３９．
３０．Ｇｒｏｔｈｅｙ，Ａ．，Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，Ｒ．，Ｓａｈｉｎ，Ａ．Ａ．，ａｎｄ ＭｃＣｒｅａ，Ｐ．Ｄ．（２０００） Ｆａｓｃｉｎ，ａｎ ａｃｔｉｎ−ｂｕｎｄｌｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｅｌｌ ｍｏｔｉｌｉｔｙ，ｉｓ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｉｎ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ，Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ８３，８７０−８７３．
３１．Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｙ．，Ｓｋａｃｅｌ，Ｍ．，ａｎｄ Ａｄａｍｓ，Ｊ．Ｃ．（２００５） Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｆａｓｃｉｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｏｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ｆｏｒ ａ ｎｏｖｅｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ？，Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ３７，１７８７−１８０４．
３２．Ｍａｉｔｒａ，Ａ．，Ｉａｃｏｂｕｚｉｏ−Ｄｏｎａｈｕｅ，Ｃ．，Ｒａｈｍａｎ，Ａ．，Ｓｏｈｎ，Ｔ．Ａ．，Ａｒｇａｎｉ，Ｐ．，Ｍｅｙｅｒ，Ｒ．，Ｙｅｏ，Ｃ．Ｊ．，Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｊ．Ｌ．，Ｇｏｇｇｉｎｓ，Ｍ．，Ｋｅｒｎ，Ｓ．Ｅ．，Ａｓｈｆａｑ，Ｒ．，Ｈｒｕｂａｎ，Ｒ．Ｈ．，ａｎｄ Ｗｉｌｅｎｔｚ，Ｒ．Ｅ．（２００２） Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ａｎｄ ａ ｎｏｖｅｌ ｓｔｒｏｍａｌ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｄｕｃｔａｌ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｂｙ ｇｌｏｂａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ：ｓｅａ ｕｒｃｈｉｎ ｆａｓｃｉｎ ｈｏｍｏｌｏｇ ａｎｄ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ４７，Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ １１８，５２−５９．
３３．Ｙｏｄｅｒ，Ｂ．Ｊ．，Ｔｓｏ，Ｅ．，Ｓｋａｃｅｌ，Ｍ．，Ｐｅｔｔａｙ，Ｊ．，Ｔａｒｒ，Ｓ．，Ｂｕｄｄ，Ｔ．，Ｔｕｂｂｓ，Ｒ．Ｒ．，Ａｄａｍｓ，Ｊ．Ｃ．，ａｎｄ Ｈｉｃｋｓ，Ｄ．Ｇ．（２００５） Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｆａｓｃｉｎ，ａｎ ａｃｔｉｎ−ｂｕｎｄｌｉｎｇ ｍｏｔｉｌｉｔｙ ｐｒｏｔｅｉｎ，ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ａ ｍｏｒｅ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｏｕｒｓｅ，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １１，１８６−１９２．
３４．Ｚｉｇｅｕｎｅｒ，Ｒ．，Ｄｒｏｓｃｈｌ，Ｎ．，Ｔａｕｂｅｒ，Ｖ．，Ｒｅｈａｋ，Ｐ．，ａｎｄ Ｌａｎｇｎｅｒ，Ｃ．（２００６） Ｂｉｏｌｏｇｉｃ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｆａｓｃｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｔｕｍｏｒ ｔｉｓｓｕｅｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｔｉｓｓｕｅ ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，Ｕｒｏｌｏｇｙ ６８，５１８−５２２．
均等物
本明細書に例証的に記載される実施形態は、本明細書に具体的に開示されない任意の要素（複数可）、限定（複数可）がない場合は、好適に実践され得る。したがって、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語は、広く、かつ限定することなく解釈されるものとする。加えて、本明細書で用いられる用語及び表現は、説明の用語として使用されており、限定するものではなく、そのような用語及び表現の使用においては、示される機能及び説明される機能またはその部分のいかなる均等物も排除することを意図しないが、様々な修正が特許請求される技術の範囲内で可能であることが認識される。加えて、「から本質的になる」という語句は、具体的に列挙されたそれらの要素、ならびに特許請求される技術の基本及び新規特性に実質的に影響を及ぼさないそれらの追加要素を含むことが理解されよう。「からなる」という語句は、明記されないいかなる要素も排除する。
本開示は、様々な態様の例証であることが意図される本出願に記載される特定の実施形態に関して限定されないものとする。多くの修正及び変形は、当業者にとっては明白であるように、その趣旨及び範囲から逸脱することなくなされる。本開示の範囲内の機能的に同等の組成物、装置、及び方法は、本明細書に列挙されるものに加えて、先述の説明から当業者にとっては明白であるものとする。そのような修正及び変形は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。本開示は、添付の特許請求の範囲の請求項に加え、そのような特許請求の範囲に認められる均等物の全範囲によってのみ限定されるものとする。本開示は、特定の方法、試薬、化合物、組成物、または生物系に限定されず、それらは当然ながら様々であり得ることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明する目的のためのみであり、限定することを意図しないことも理解されたい。
加えて、本開示の機能または態様が、マーカッシュ群の観点から記載される場合、当業者は、本開示がそれによりマーカッシュ群の任意の個々の構成要素または構成要素のサブグループに関して記載されることを認識するものとする。
当業者によって理解されるように、いかなる目的においても、特に明細書を提供することに関して、本明細書に開示される全ての範囲は、いかなる可能な部分範囲及びその部分範囲の組み合わせも包含する。任意の列挙された範囲は、少なくとも均等な二等分、三等分、四等分、五等分、十等分などに分割されている同じ範囲を十分に説明する、及び可能にすると容易に認識され得る。非限定的な実施例として、本明細書に議論される各範囲は、下部３分の１、中部３分の１、及び上部３分の１などに容易に分割され得る。当業者によって理解されるように、「最大」、「少なくとも」、「より大きい」、「より小さい」などの全ての言葉は、列挙される数字を含み、上に説明した部分範囲に後に分割され得る範囲を指す。最後に、当業者によって理解されるように、範囲は、各構成要素を含む。
特定の実施形態が例証及び記載されているが、以下の特許請求の範囲に定義されるそのより幅広い態様における技術から逸脱することなく、当該技術分野に従って、変更及び修正がそこでなされ得ることを理解されたい。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
１． 式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、もしくはＩｅの化合物、

もしくはその互変異性体、及び／またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａ 1 、Ａ 2 、Ａ 3 、Ａ 4 、Ａ 5 、及びＡ 6 は独立して、ＣＨ、ＣＲ 3 、またはＮであるが、但し、Ａ 1 、Ａ 2 、Ａ 3 、Ａ 4 、Ａ 5 、及びＡ 6 のうちの４つよりも多くがＮとはならないことを条件とし、
Ｒ 1 は、フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールであり、前記フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールが、１〜３つのＲ 6 で任意に置換され、
Ｌ 2 は、共有結合、−ＮＲ 8 −、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ 8 −、−ＮＲ 8 Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ 8 2 −、−ＣＲ 8 2 Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ 8 ＣＲ 8 2 −、及び−ＣＲ 8 2 ＮＲ 8 −からなる群より選択され、
Ｒ 2 は、Ｈ、低級アルキル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、前記６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールが、１〜４つのＲ 4 で任意に置換され、各Ｒ 4 が、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル（低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、または−ＯＨで任意に置換される）、−ＯＨ、−ＯＲ 7 、−ＳＨ、−ＳＲ 7 、−ＮＲ 10 Ｒ 10 、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ 7 、−ＣＯ 2 Ｈ、−ＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＣＯＮＲ 10 Ｒ 10 、−ＯＣＯＲ 7 、−ＯＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＯＣＯＮＲ 10 Ｒ 10 、−ＮＲ 10 ＣＯＲ 7 、−ＮＲ 10 ＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＳＯＲ 7 、−ＳＯ 2 Ｒ 7 、−ＳＯ 2 ＮＲ 10 Ｒ 10 、及び−ＮＲ 10 ＳＯ 2 Ｒ 7 からなる群より独立して選択され、
各Ｒ 3 は、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ 7 、−ＳＨ、−ＳＲ 7 、−ＮＲ 10 Ｒ 10 、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ 7 、−ＣＯ 2 Ｈ、−ＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＣＯＮＲ 10 Ｒ 10 、−ＯＣＯＲ 7 、−ＯＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＯＣＯＮＲ 10 Ｒ 10 、−ＮＲ 10 ＣＯＲ 7 、−ＮＲ 10 ＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＳＯＲ 7 、−ＳＯ 2 Ｒ 7 、−ＳＯ 2 ＮＲ 10 Ｒ 10 、及び−ＮＲ 10 ＳＯ 2 Ｒ 7 からなる群より独立して選択され、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｑは、１、２、または３であり、
各Ｒ 6 は、シアノ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、及び−ＣＨ 2 ＯＨからなる群より独立して選択され、
Ｒ 7 は、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり、
Ｒ 8 は、水素または低級アルキルであり、
各Ｒ 10 は独立して、水素または低級アルキルであるか、あるいは２つのＲ 10 がそれに結合した原子（複数可）と一緒に４〜６員環を形成し、
Ｒ 11 は、水素またはＲ 3 であるが、
但し、前記化合物がＮ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フラン−２−カルボキサミドでないことを条件とする、前記化合物、もしくはその互変異性体、及び／またはその薬学的に許容される塩。
２． Ｒ 8 が水素である、上記１に記載の化合物。
３． 式ＩＩの化合物
、
もしくはその互変異性体、及び／またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ 1 は、フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールであり、前記フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールが、１〜３つのＲ 6 で任意に置換され、
Ｌ 2 は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ 2 −、−ＣＨ 2 Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣＨ 2 −、及び−ＣＨ 2 ＮＨ−からなる群より選択され、
Ｒ 2 は、６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、前記６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールが、１〜４つのＲ 4 で任意に置換され、各Ｒ 4 が、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル（低級アルキル、ハロもしくは低級ハロアルキル、または−ＯＨで任意に置換される）、−ＯＨ、−ＯＲ 7 、−ＳＨ、−ＳＲ 7 、−ＮＲ 10 Ｒ 10 、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ 7 、−ＣＯ 2 Ｈ、−ＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＣＯＮＲ 10 Ｒ 10 、−ＯＣＯＲ 7 、−ＯＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＯＣＯＮＲ 10 Ｒ 10 、−ＮＲ 10 ＣＯＲ 7 、−ＮＲ 10 ＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＳＯＲ 7 、−ＳＯ 2 Ｒ 7 、−ＳＯ 2 ＮＲ 10 Ｒ 10 、及び−ＮＲ 10 ＳＯ 2 Ｒ 7 からなる群より独立して選択され、
各Ｒ 3 は、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ 7 、−ＳＨ、−ＳＲ 7 、−ＮＲ 10 Ｒ 10 、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ 7 、−ＣＯ 2 Ｈ、−ＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＣＯＮＲ 10 Ｒ 10 、−ＯＣＯＲ 7 、−ＯＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＯＣＯＮＲ 10 Ｒ 10 、−ＮＲ 10 ＣＯＲ 10 、−ＮＲ 10 ＣＯ 2 Ｒ 10 、−ＳＯＲ 7 、−ＳＯ 2 Ｒ 7 、−ＳＯ 2 ＮＲ 10 Ｒ 10 、及び−ＮＲ 10 ＳＯ 2 Ｒ 7 からなる群より独立して選択され、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｑは、１、２、または３であり、
各Ｒ 6 は、ハロ、シアノ、低級アルキル、及び低級ハロアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ 7 は、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり、
各Ｒ 10 は独立して、水素または低級アルキルであるか、あるいは２つのＲ 10 がそれに結合した原子（複数可）と一緒に４〜６員環を形成するが、
但し、前記化合物がＮ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フラン−２−カルボキサミドでないことを条件とする、前記化合物、もしくはその互変異性体、及び／またはその薬学的に許容される塩。
４． 式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、もしくはＩＩＩｄの化合物、

もしくはその互変異性体、及び／またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ 2 は、６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、前記６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールが、１〜４つのＲ 4 で任意に置換され、各Ｒ 4 が、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル（低級アルキル、ハロもしくは低級ハロアルキル、または−ＯＨで任意に置換される）、−ＯＨ、−ＯＲ 7 、−ＳＨ、−ＳＲ 7 、−ＮＲ 10 Ｒ 10 、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ 7 、−ＣＯ 2 Ｈ、−ＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＣＯＮＲ 10 Ｒ 10 、−ＯＣＯＲ 7 、−ＯＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＯＣＯＮＲ 10 Ｒ 10 、−ＮＲ 10 ＣＯＲ 7 、−ＮＲ 10 ＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＳＯＲ 7 、−ＳＯ 2 Ｒ 7 、−ＳＯ 2 ＮＲ 10 Ｒ 10 、及び−ＮＲ 10 ＳＯ 2 Ｒ 7 からなる群より独立して選択され、
各Ｒ 3 は、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ 7 、−ＳＨ、−ＳＲ 7 、−ＮＲ 10 Ｒ 10 、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ 7 、−ＣＯ 2 Ｈ、−ＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＣＯＮＲ 10 Ｒ 10 、−ＯＣＯＲ 7 、−ＯＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＯＣＯＮＲ 10 Ｒ 10 、−ＮＲ 10 ＣＯＲ 7 、−ＮＲ 10 ＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＳＯＲ 7 、−ＳＯ 2 Ｒ 7 、−ＳＯ 2 ＮＲ 10 Ｒ 10 、及び−ＮＲ 10 ＳＯ 2 Ｒ 7 からなる群より独立して選択され、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
各Ｒ 6 は、ハロ、シアノ、低級アルキル、及び低級ハロアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ 7 は低級アルキルであり、
各Ｒ 10 は独立して、水素または低級アルキルであるか、あるいは２つのＲ 10 がそれに結合した原子（複数可）と一緒に４〜６員環を形成するが、
但し、前記化合物がＮ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フラン−２−カルボキサミドでないことを条件とする、前記化合物、もしくはその互変異性体、及び／またはその薬学的に許容される塩。
５． 式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、もしくはＩＶｄの化合物、

もしくはその互変異性体、及び／またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ 2 は、６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、前記６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールが、１〜４つのＲ 4 で任意に置換され、各Ｒ 4 が、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ 7 、−ＳＨ、−ＳＲ 7 、−ＮＲ 10 Ｒ 10 、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ 7 、−ＣＯ 2 Ｈ、−ＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＣＯＮＲ 10 Ｒ 10 、−ＯＣＯＲ 7 、−ＯＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＯＣＯＮＲ 10 Ｒ 10 、−ＮＲ 10 ＣＯＲ 10 、−ＮＲ 10 ＣＯ 2 Ｒ 10 、−ＳＯＲ 7 、−ＳＯ 2 Ｒ 7 、−ＳＯ 2 ＮＲ 10 Ｒ 10 、フェニル（低級アルキル、ハロもしくは低級ハロアルキル、または−ＯＨで任意に置換される）、及び−ＮＲ 10 ＳＯ 2 Ｒ 7 からなる群より独立して選択され、
各Ｒ 3 は、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ 7 、−ＳＨ、−ＳＲ 7 、−ＮＲ 10 Ｒ 10 、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ 7 、−ＣＯ 2 Ｈ、−ＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＣＯＮＲ 10 Ｒ 10 、−ＯＣＯＲ 7 、−ＯＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＯＣＯＮＲ 10 Ｒ 10 、−ＮＲ 10 ＣＯＲ 10 、−ＮＲ 10 ＣＯ 2 Ｒ 10 、−ＳＯＲ 7 、−ＳＯ 2 Ｒ 7 、−ＳＯ 2 ＮＲ 10 Ｒ 10 、及び−ＮＲ 10 ＳＯ 2 Ｒ 7 からなる群より独立して選択され、
ｍは、０、１、２、または３であり、
Ｒ 7 は低級アルキルであり、
各Ｒ 10 は独立して、水素または低級アルキルであるか、あるいは２つのＲ 10 がそれに結合した原子（複数可）と一緒に４〜６員環を形成するが、
但し、前記化合物がＮ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フラン−２−カルボキサミドでないことを条件とする、前記化合物、もしくはその互変異性体、及び／またはその薬学的に許容される塩。
６． 以下より選択される化合物であって、

式中、
Ａ 1 、Ａ 2 、Ａ 3 、Ａ 4 、Ａ 5 、及びＡ 6 は独立して、ＣＨ、ＣＲ 3 、またはＮであるが、但し、Ａ 1 、Ａ 2 、Ａ 3 、Ａ 4 、Ａ 5 、及びＡ 6 のうちの４つよりも多くがＮとはならないことを条件とし、
Ａ 7 は、ＮＨまたはＣＨ 2 であり、
Ｒ 1 は、フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールであり、前記フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールが、１〜３つのＲ 6 で任意に置換され、
Ｒ 2 は、６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、前記６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールが、１〜４つのＲ 4 で任意に置換され、各Ｒ 4 が、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル（低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、または−ＯＨで任意に置換される）、−ＯＨ、−ＯＲ 7 、−ＳＨ、−ＳＲ 7 、−ＮＲ 10 Ｒ 10 、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ 7 、−ＣＯ 2 Ｈ、−ＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＣＯＮＲ 10 Ｒ 10 、−ＯＣＯＲ 7 、−ＯＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＯＣＯＮＲ 10 Ｒ 10 、−ＮＲ 10 ＣＯＲ 7 、−ＮＲ 10 ＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＳＯＲ 7 、−ＳＯ 2 Ｒ 7 、−ＳＯ 2 ＮＲ 10 Ｒ 10 、及び−ＮＲ 10 ＳＯ 2 Ｒ 7 からなる群より独立して選択され、
各Ｒ 3 は、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ 7 、−ＳＨ、−ＳＲ 7 、−ＮＲ 10 Ｒ 10 、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ 7 、−ＣＯ 2 Ｈ、−ＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＣＯＮＲ 10 Ｒ 10 、−ＯＣＯＲ 7 、−ＯＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＯＣＯＮＲ 10 Ｒ 10 、−ＮＲ 10 ＣＯＲ 7 、−ＮＲ 10 ＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＳＯＲ 7 、−ＳＯ 2 Ｒ 7 、−ＳＯ 2 ＮＲ 10 Ｒ 10 、及び−ＮＲ 10 ＳＯ 2 Ｒ 7 からなる群より独立して選択され、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｑは、１、２、または３であり、
各Ｒ 6 は、シアノ、ハロ、低級アルキル、及び低級ハロアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ 7 は、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり、
Ｒ 11 は、水素またはＲ 3 であり、
各Ｒ 10 は独立して、水素または低級アルキル（メチルまたはエチルなど）であるか、あるいは２つのＲ 10 がそれに結合した原子（複数可）と一緒に４〜６員環を形成する、前記化合物。
７． 以下より選択される化合物、

もしくはその互変異性体、及び／またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｌ 2 は、−ＮＲ 8 −、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ 8 −、−ＮＲ 8 Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ 8 2 −、−ＣＲ 8 2 Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ 8 ＣＲ 8 2 −、及び−ＣＲ 8 2 ＮＲ 8 −からなる群より選択され、 Ｒ 2a は、水素または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ 2 であり、Ｒ 2 が、低級アルキル、６員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、前記６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールが、１〜４つのＲ 4 で任意に置換され、各Ｒ 4 が、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル（低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、または−ＯＨで任意に置換される）、−ＯＨ、−ＯＲ 7 、−ＳＨ、−ＳＲ 7 、−ＮＲ 10 Ｒ 10 、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ 7 、−ＣＯ 2 Ｈ、−ＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＣＯＮＲ 10 Ｒ 10 、−ＯＣＯＲ 7 、−ＯＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＯＣＯＮＲ 10 Ｒ 10 、−ＮＲ 10 ＣＯＲ 7 、−ＮＲ 10 ＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＳＯＲ 7 、−ＳＯ 2 Ｒ 7 、−ＳＯ 2 ＮＲ 10 Ｒ 10 、及び−ＮＲ 10 ＳＯ 2 Ｒ 7 からなる群より独立して選択され、 各Ｒ 3 は、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ 7 、−ＳＨ、−ＳＲ 7 、−ＮＲ 10 Ｒ 10 、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ 7 、−ＣＯ 2 Ｈ、−ＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＣＯＮＲ 10 Ｒ 10 、−ＯＣＯＲ 7 、−ＯＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＯＣＯＮＲ 10 Ｒ 10 、−ＮＲ 10 ＣＯＲ 7 、−ＮＲ 10 ＣＯ 2 Ｒ 7 、−ＳＯＲ 7 、−ＳＯ 2 Ｒ 7 、−ＳＯ 2 ＮＲ 10 Ｒ 10 、及び−ＮＲ 10 ＳＯ 2 Ｒ 7 からなる群より独立して選択される、前記化合物、もしくはその互変異性体、及び／またはその薬学的に許容される塩。
８． Ｒ 1 が、１〜３つのＲ 6 で任意に置換されるフェニルである、上記１〜３及び６のいずれか一項に記載の化合物。
９． Ｒ 1 が、４−トリフルオロメチル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、または４−メチルフェニルである、上記１〜３及び６のいずれか一項に記載の化合物。
１０． Ｒ 2 が、１〜４つのＲ 4 で任意に置換されるフェニルである、上記１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
１１． Ｒ 2 が、１〜４つのＲ 4 で任意に置換される５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される２個のヘテロ原子を含む、上記１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
１２． Ｒ 2 が、１〜４つのＲ 4 で任意に置換されるフェニルである、上記１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
１３． Ｒ 2 が、１〜４つのＲ 4 で任意に置換されるＲ 5 であり、Ｒ 5 が、フラン、ベンゾフラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピロール、及びピラゾールからなる群より選択される、上記１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
１４． Ｒ 2 が、フェニル、クロロフェニル、メチルフランである、上記１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
１５． Ｒ 2 が、メチルで任意に置換される、チオフェン、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、１，２，５−オキサジアゾール、ピラゾール、ピリミジン、及びピリダジンからなる群より選択される、上記１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
１６． Ｒ 2 が、ピリダジン、イソオキサゾール、またはオキサゾールである、上記１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
１７． Ｒ 2 が、

からなる群より選択される、上記１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
１８． Ｒ 2 が、

または

である、上記１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
１９． Ｒ 4 が、低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ 7 、シアノ、メチルで任意に置換されるフェニルからなる群より選択され、かつＲ 7 が、低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、上記１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
２０． ｍが０である、上記１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
２１． 表１から選択される化合物もしくはその互変異性体、及び／またはその薬学的に許容される塩。
２２． 表２から選択される化合物もしくはその互変異性体、及び／またはその薬学的に許容される塩。
２３． 上記１〜２２のいずれか一項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
２４． ファシン活性によって媒介される病態または障害の治療を、それを必要とする対象において行うための、上記２３に記載の薬学的組成物。
２５． 前記病態または障害が、転移性癌、神経細胞障害、神経細胞変性、炎症病態、ウイルス感染、細菌感染、リンパ組織過形成、ホジキン病、または虚血関連組織損傷である、上記２４に記載の薬学的組成物。
２６． 前記病態または障害が、転移性癌である、上記２５に記載の薬学的組成物。
２７． 前記癌が、癌腫、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫細胞、卵巣癌腫、結腸癌腫、膵臓癌腫、食道癌腫、胃癌腫、肺癌腫、泌尿器癌腫、膀胱癌腫、乳癌、胃癌、白血病、肺癌、結腸癌、中枢神経系癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、または前立腺癌である、上記２６に記載の薬学的組成物。
２８． ファシン発現及び／または活性を阻害するための上記２３に記載の薬学的組成物であって、有効量のファシン阻害剤を細胞に投与し、それにより前記細胞中のファシン発現または活性を阻害し、前記ファシン阻害剤が、上記１〜２２のいずれか一項に記載の化合物である、前記薬学的組成物。
２９． 前記細胞が動物内にあるか、または前記細胞が動物から取り出されている、上記２８に記載の薬学的組成物。
３０． 前記動物がヒトである、上記２９に記載の薬学的組成物。
３１． 前記ヒトが、疾患または病態を患う、上記３０に記載の薬学的組成物。
３２． 前記疾患または病態が、転移性癌、神経細胞障害、神経細胞変性、炎症病態、ウイルス感染、細菌感染、リンパ組織過形成、ホジキン病、または虚血関連組織損傷である、上記３１に記載の薬学的組成物。
３３． 前記疾患または病態が転移性癌である、上記３１に記載の薬学的組成物。
３４． 前記癌が、癌腫、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫細胞、卵巣癌腫、結腸癌腫、膵臓癌腫、食道癌腫、胃癌腫、肺癌腫、泌尿器癌腫、膀胱癌腫、乳癌、胃癌、白血病、肺癌、結腸癌、中枢神経系癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、または前立腺癌である、上記３３に記載の薬学的組成物。

Claims (24)

  1. 式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、もしくはＩＶｄの化合物、
    もしくはその互変異性体、及び／またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ2は、６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、前記６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールが、１〜４つのＲ4で任意に置換され、各Ｒ4が、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、フェニル（Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロもしくはＣ1−Ｃ4ハロアルキル、または−ＯＨで任意に置換される）、及び−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群より独立して選択され、
    各Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、及び−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群より独立して選択され、
    ｍは、０、１、２、または３であり、
    Ｒ7はＣ1−Ｃ4アルキルであり、
    各Ｒ10は独立して、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであるか、あるいは２つのＲ10がそれに結合した原子（複数可）と一緒に４〜６員環を形成するが、
    但し、前記化合物がＮ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フラン−２−カルボキサミドでないことを条件とする、前記化合物、もしくはその互変異性体、及び／またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ2が、１〜４つのＲ4で任意に置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ2が、１〜４つのＲ4で任意に置換される５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される２個のヘテロ原子を含む、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ2が、１〜４つのＲ4で任意に置換されるＲ5であり、Ｒ5が、フラン、ベンゾフラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピロール、及びピラゾールからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ2が、フェニル、クロロフェニル、メチルフランである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ2が、メチルで任意に置換される、チオフェン、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、１，２，５−オキサジアゾール、ピラゾール、ピリミジン、及びピリダジンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ2が、ピリダジン、イソオキサゾール、またはオキサゾールである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ2が、
    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ2が、
    または
    である、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ4が、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、シアノ、フェニル（メチルで任意に置換される）からなる群より選択され、かつＲ7が、Ｃ1−Ｃ4アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  11. ｍが０である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 以下より選択される化合物もしくはその互変異性体、及び／またはその薬学的に許容される塩。












  13. 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
  14. ファシン活性によって媒介される病態または障害の治療を、それを必要とする対象において行うための、請求項１３に記載の薬学的組成物。
  15. 前記病態または障害が、転移性癌、神経細胞障害、神経細胞変性、炎症病態、ウイルス感染、細菌感染、リンパ組織過形成、ホジキン病、または虚血関連組織損傷である、請求項１４に記載の薬学的組成物。
  16. 前記病態または障害が、転移性癌である、請求項１５に記載の薬学的組成物。
  17. 前記癌が、癌腫、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫細胞、卵巣癌腫、結腸癌腫、膵臓癌腫、食道癌腫、胃癌腫、肺癌腫、泌尿器癌腫、膀胱癌腫、乳癌、胃癌、白血病、肺癌、結腸癌、中枢神経系癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、または前立腺癌である、請求項１６に記載の薬学的組成物。
  18. ファシン発現及び／または活性を阻害するための請求項１３に記載の薬学的組成物であって、有効量のファシン阻害剤を細胞に投与し、それにより前記細胞中のファシン発現または活性を阻害し、前記ファシン阻害剤が、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物である、前記薬学的組成物。
  19. 前記細胞が動物内にあるか、または前記細胞が動物から取り出されている、請求項１８に記載の薬学的組成物。
  20. 前記動物がヒトである、請求項１９に記載の薬学的組成物。
  21. 前記ヒトが、疾患または病態を患う、請求項２０に記載の薬学的組成物。
  22. 前記疾患または病態が、転移性癌、神経細胞障害、神経細胞変性、炎症病態、ウイルス感染、細菌感染、リンパ組織過形成、ホジキン病、または虚血関連組織損傷である、請求項２１に記載の薬学的組成物。
  23. 前記疾患または病態が転移性癌である、請求項２１に記載の薬学的組成物。
  24. 前記癌が、癌腫、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫細胞、卵巣癌腫、結腸癌腫、膵臓癌腫、食道癌腫、胃癌腫、肺癌腫、泌尿器癌腫、膀胱癌腫、乳癌、胃癌、白血病、肺癌、結腸癌、中枢神経系癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、または前立腺癌である、請求項２３に記載の薬学的組成物。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9484964B2 (en) 2012-09-07 2016-11-01 Adori Labs, Inc. Interactive entertainment system
AU2017205389B2 (en) * 2016-01-05 2021-05-20 The Regents Of The University Of California Benzothiazole amphiphiles
US11242335B2 (en) 2017-04-11 2022-02-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof
CN111163773A (zh) 2017-08-02 2020-05-15 斯皮诺吉尼克斯公司 苯并噻唑及相关化合物
US11701342B2 (en) 2017-11-22 2023-07-18 Cornell University Co-therapies including a metastasis inhibitor
AU2019329835A1 (en) * 2018-08-27 2021-04-15 Spinogenix, Inc. Fascin binding compounds for spinogenesis
EP3628330A1 (en) 2018-09-28 2020-04-01 Fundacion Universitaria San Antonio Imipramine for use as inhibitor of fascin1 overexpression
TW202043198A (zh) * 2019-01-17 2020-12-01 美商Ｉｆｍ Ｄｕｅ有限公司 用於治療與sting活性相關之病況的化合物及組合物

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1244696A (en) * 1968-06-20 1971-09-02 Fuji Photo Film Co Ltd Improvements in colour developer compositions
US3725431A (en) * 1970-09-23 1973-04-03 Ciba Geigy Corp 1-aralkyl-3-aminoindazoles
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4786644A (en) 1987-11-27 1988-11-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-quinolinecarboxamide
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
KR20040068613A (ko) 1994-03-25 2004-07-31 이소테크니카 인코포레이티드 중수소화된 화합물 이를 포함하는 고혈압 치료용 조성물
DE19834044A1 (de) * 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
WO2000024725A1 (en) 1998-10-26 2000-05-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pentacyclic compounds useful as inhibitors of hepatitis c virus ns3 helicase
GB9902455D0 (en) * 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
US20040009613A1 (en) 2001-02-16 2004-01-15 Ming-Ming Zhou Methods of identifying modulators of bromodomains
TWI262920B (en) * 2000-10-27 2006-10-01 Elbion Ag New 7-azaindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and a method for synthesizing them
US7666867B2 (en) * 2001-10-26 2010-02-23 University Of Connecticut Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands
ES2275918T3 (es) 2001-11-08 2007-06-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Derivados del 1,2,4-tiazol novedosos como moduladores de los receptores de la melanocortina.
US7166293B2 (en) * 2002-03-29 2007-01-23 Carlsbad Technology, Inc. Angiogenesis inhibitors
US20050209252A1 (en) * 2002-03-29 2005-09-22 Che-Ming Teng Cancer treatment
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
JP2007508363A (ja) 2003-10-14 2007-04-05 オキサジェン リミテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する化合物
US20050130974A1 (en) 2003-10-17 2005-06-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazole compositions and their use as ubiquitin ligase inhibitors
US20050187268A1 (en) 2004-02-23 2005-08-25 Prolexys Pharmaceuticals Inc. Non-peptidyl agents with pHSP20-like activity, and uses thereof
US20070015771A1 (en) * 2004-07-29 2007-01-18 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Lonidamine analogs
US20070043057A1 (en) * 2005-02-09 2007-02-22 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Lonidamine analogs
TW200612918A (en) * 2004-07-29 2006-05-01 Threshold Pharmaceuticals Inc Lonidamine analogs
US20090312352A1 (en) 2004-10-21 2009-12-17 Tomas Mikael Mustelin Compositions and methods for treatment of disease caused by yersinia spp infection
SE0402762D0 (sv) * 2004-11-11 2004-11-11 Astrazeneca Ab Indazole sulphonamide derivatives
JP2009520825A (ja) * 2005-12-20 2009-05-28 武田薬品工業株式会社 グルコキナーゼ活性剤
EP2079466B1 (en) 2006-09-29 2014-01-15 GlaxoSmithKline LLC Substituted indole compounds
US7858645B2 (en) * 2006-11-01 2010-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Indazole derivatives
EP2089355A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- kappa b activity and use thereof
CA2673095C (en) * 2006-12-20 2016-03-15 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Indazole derivatives as kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2008089310A2 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of obesity
WO2008129276A1 (en) 2007-04-19 2008-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Disulfonamides useful in the treatment of inflammation
JP2011506274A (ja) 2007-11-21 2011-03-03 コーネル・ユニバーシティー ファスチンを阻害するための方法
JP5351899B2 (ja) 2007-12-21 2013-11-27 サンディスク テクノロジィース インコーポレイテッド 電子機器を操作する方法、電子機器およびメモリ装置
CU20080028A6 (es) 2008-02-29 2011-02-24 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos químicos obtenidos in silico para la preparación de composiciones farmacéuticas para atenuar o inhibir la infección por virus dengue y otros flavivirus
US20100305120A1 (en) * 2008-04-04 2010-12-02 Biomarin Iga Limited Compounds for treating muscular dystrophy
WO2009149192A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Baylor College Of Medicine Stat3 inhibitors
WO2010005534A2 (en) 2008-06-30 2010-01-14 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Proteasome inhibitors for selectively inducing apoptosis in cancer cells
US20110218158A1 (en) 2008-09-22 2011-09-08 Harris Reuben S Dna cytosine deaminase inhibitors
AR075594A1 (es) * 2009-02-26 2011-04-20 Glaxo Group Ltd Derivados de ( 2-tienil)-sulfonil-amino-1h-indazol como antagonistas de ccr4
WO2010102286A2 (en) 2009-03-06 2010-09-10 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Proteasome inhibitors having chymotrypsin-like activity
WO2011006158A2 (en) 2009-07-10 2011-01-13 University Of Maryland, Baltimore Targeting nad biosynthesis in bacterial pathogens
ES2360783B1 (es) 2009-10-02 2012-07-04 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) 1,2,4-tiadiazoles-5-imino sustituidos utiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
EP3138838A1 (en) 2010-01-29 2017-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecules for the modulation of mcl-1 and methods of modulating cell death, cell division, cell differentiation and methods of treating disorders
WO2011133862A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Oregon Health And Science University Methods and compositions for promoting myelination
DE102010040233A1 (de) * 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
CN103298460B (zh) 2010-12-14 2016-06-01 电泳有限公司 酪蛋白激酶1δ(CK1δ)抑制剂
US8933113B2 (en) 2011-01-20 2015-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Mineralocorticoid receptor antagonists
CN104736202B (zh) * 2012-08-22 2021-09-07 康奈尔大学 用于抑制肌成束蛋白的方法
RS56821B1 (sr) * 2012-12-19 2018-04-30 Celgene Quanticel Research Inc Inhibitori histon demetilaze

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