CN111163773A

CN111163773A - 苯并噻唑及相关化合物

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Publication number: CN111163773A
Application number: CN201880062871.2A
Authority: CN
Inventors: S·萨拉夫; V·F·西蒙; G·F·斯威斯
Original assignee: Spirogynex
Current assignee: Spirogynex
Priority date: 2017-08-02
Filing date: 2018-08-01
Publication date: 2020-05-15
Also published as: US11117878B2; EP3661505A1; JP2020529448A; MA49766A; AU2018312558B2; JP7465323B2; WO2019028164A1; EP3661505A4; JP2022191510A; AU2018312558A1; US20200157068A1; CA3071525A1; US20220017477A1; JP7168650B2

Abstract

本发明公开了促进树突棘生成，能够减轻β‑淀粉样蛋白肽的神经毒性和/或减轻患者中创伤性脑损伤的症状的化合物。

Description

苯并噻唑及相关化合物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年8月2日提交的美国临时专利申请No.62/540,311的优先权，其全部内容整体并入本文中用于所有目的。

背景技术

树突复杂性，突触形成以及神经元的整体适当发育和功能对于大脑的正常运转至关重要。创伤性脑损伤(TBI)导致记忆丧失和与阿尔茨海默氏病有关的β淀粉样蛋白肽的产生。TBI的一项长期后果是大脑关键区域中树突棘密度降低。本发明提供了促进树突棘生成和/或能够降低β-淀粉样蛋白肽的神经毒性的化合物。

发明内容

在一个实施方案中，本发明提供了根据式I和/或式IA的化合物：

或其药学上可接受的盐，溶剂化物和/或N-氧化物，其中

下标n和p独立地选自0、1或2；

每个R¹独立地选自卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、羧基、羧基酯、氰基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、羟基、巯基和硝基；

A为亚芳基或具有1-4个杂原子的杂亚芳基；

W选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)₂-和-NR¹²-，其中R¹²选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基和取代的杂环烷基；

X选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)₂-和-NR¹²-，其中R¹²如上所定义，条件是当A为亚芳基且Y为-S-或-NR¹²-时，X不是-S-；

Y选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)₂-和-NR¹²-，其中R¹²如上所定义；

Z选自-N(CH₃)₂CH₂CH₂OC(O)CH₃和-(CH₂CH(R¹³)O)_q-T，其中下标q是选自1至100的整数，R¹³选自氢和甲基，T选自氢、烷基、取代的烷基、-L-单糖和-L-寡糖，其中L选自键、磷酸酯基和硫酸酯基。

在一个实施方案中，本发明提供了根据式II、式III、式IV、式V和/或式VI的化合物：

或其药学上可接受的盐，溶剂化物和/或N-氧化物，其中

R¹，R¹²，A，Y，Z，n和p如上所定义；

下标m选自0、1或2。

在一个实施方案中，Y选自-O-、-S-和-NR¹²-，其中R¹²如上所定义。

在一个实施方案中，T为氢。

在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物和/或N-氧化物，所述化合物选自：

在一个实施方案中，本发明提供了根据式VII的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

下标n和p独立地选自0、1或2；

下标q为选自2到8的整数；

每个R¹和R²独立地选自卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、羧基、羧基酯、氰基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、羟基、磺酰基、取代的磺酰基、巯基、硫代烷基和硝基。

在一个实施方案中，下标q是选自3至6的整数；R¹选自卤素、-OH、-CN、苯基、-CHCH₂、-COCH₃、-COOCH₃、-CH₂SO₂NH₂、-NHCOCH₃、-N(CH₃)₂、-SCH₃和-SO₂NH₂；R²选自卤素、-CH₃、-CH₂CH₃、环戊基、-CF₃、-CN、-CHCH₂、-CH₂CHCH₂、苯基、-CO₂H、-CH₂CO₂H、-CH₂CONH₂、-COOCH₃、-COCH₃、-(CH₂)₂OCH₃、-CONH₂、-CON(CH₃)₂、-CH₂SO₂N(CH₃)₂、-OCH₃、-OCF₃、-OCH(CH₃)₂、-N(CH₃)₂、-NHCOCH₃、-NO₂、-SCH₃、-SO₂CH₃和-SO₂N(CH₃)₂。

在一个实施方案中，下标n和p独立地选自0或1，条件是下标n和p不同时为1。

在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物选自：

在一个实施方案中，R¹选自卤素、-CH₃、-OCH₃、苯基和-CN；R²选自卤素、-CH₃、-CF₃、-OCH₃、-OCF₃、-CHCH₂、-CH₂CHCH₂、苯基和-NO₂。

在一个实施方案中，本发明提供了根据式VIIa的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

下标q为选自4或6的整数；

R³，R⁴，R⁵和R⁶独立地选自氢、卤素、-CH₃和-OCH₃；和

R⁷，R⁸，R⁹和R¹⁰独立地选自氢、卤素、-CH₃、-CF₃、-OCH₃、-OCF₃、苯基，-NO₂；

其中所述R基团中的至少六个为氢。

在一个实施方案中，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物选自：

在一个实施方案中，本发明提供了以下化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，本发明提供了一种用于增加神经元的树突棘密度的方法。该方法包括在足以增加神经元的树突棘密度的条件下，使神经元与治疗有效量的如本文所述的化合物，其药学上可接受的盐或溶剂化物或组合物接触。

在一个实施方案中，在创伤性脑损伤之后实施增加神经元的树突棘密度的方法。

在一个实施方案中，本发明提供了一种降低β-淀粉样蛋白肽对神经元的神经毒性的方法。该方法包括在足以降低β-淀粉样蛋白肽的神经毒性的条件下，使β-淀粉样蛋白肽与治疗有效量的如本文所述的化合物，其药学上可接受的盐或溶剂化物或组合物接触。

在一个实施方案中，本发明提供了一种用于减轻患有创伤性脑损伤的患者的创伤性脑损伤的症状的方法。减轻患者的创伤性脑损伤的症状的方法包括施用治疗有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或药物组合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗有效量是足以减轻创伤性脑损伤的症状的量。

在一个实施方案中，用于减轻患者的创伤性脑损伤的症状的方法在所述创伤性脑损伤的约0至72小时内进行。

在用于减轻患者的创伤性脑损伤的症状的方法的一个方面，通过以下衡量创伤的症状的减轻：与头部损伤之后但治疗之前所测量的一个或多个功能区域的表现相比，在治疗的约7天内所述一个或多个功能区域的表现改善至少20％-30％。

附图说明

图1.苯并噻唑-I(即，((4-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)苯基)氨基)-(CH₂CH₂O)₄H)，苯并噻唑-II(即，((4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯基)硫基)-(CH₂CH₂O)₆H)，苯并噻唑-IIIA(即，((4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-(CH₂CH₂O)₆H)和苯并噻唑-IIIB(即，((4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)-(CH₂CH₂O)₄H)的化学结构，如图所示。

图2.治疗24小时(从DIV 15开始)后，苯并噻唑化合物(5μM)对来自原代小鼠皮质神经元(DIV 16)的斑点(puncta)数的影响。*p<0.05，**p<0.01。

图3.治疗24小时(从DIV 15开始)后，苯并噻唑化合物(1μM)对来自原代小鼠皮质神经元(DIV 16)的突触密度的影响。*p<0.05，**p<0.01。

图4.人Fascin 1(条带结构)中四个可能的配体结合口袋的前视图，以标记为A，B，C和D的灰度表面示出。

图5.人Fascin 1(条带结构)中四个可能的配体结合口袋的底视图，以标记为A，B，C和D的灰度表面示出。

图6.人Fascin 1(条带结构)中四个可能的配体结合口袋的顶视图，以标记为A，B，C和D的灰度表面示出。

图7.人Fascin 1(条带结构)中四个可能的配体结合口袋的后视图，以标记为A，B，C和D的灰度表面示出。

图8.人Fascin 1(条带结构)与苯并噻唑-I，苯并噻唑-II和苯并噻唑-IIIA的对接复合物。袋状表面包含芳族亲脂性表面、非芳族的其他(主要是脂族)亲脂性表面、氢键受体潜在位点和氢键供体潜在位点。

图9.苯并噻唑-I和人Fascin 1复合物的2D相互作用图。带有黑圈的区域表示疏水区。带有黑色正方形的阴影表示氢键受体。虚线表示氢键。实的灰色抛物线表示大面积可及的表面。围绕化合物形状的粗虚线表示可及的表面。残留椭圆的大小表示接触强度。残留标记和配体之间的2D距离表示接近度。

具体实施方式

本发明提供了促进树突棘生成的化合物和组合物。本发明的化合物和组合物可用于增加神经元的树突棘密度，并且还可用于降低β-淀粉样蛋白肽对神经元的神经毒性。

I.定义

本文使用的缩写具有其在化学和生物学领域内的常规含义。

如本文以及所附权利要求书中所使用的，在描述要素的上下文中(特别是在接下来的权利要求书的上下文中)，诸如“一个(a)”，“一种(an)”和“该(the)”之类的单数冠词和类似指示物应解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。除非本文另有说明，否则本文中对数值范围的记载仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独的数值的简写方法，并且每个单独的数值都被并入说明书中，就如同其在本文中被单独记载一样。除非本文另外说明或与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序实施。除非另有说明，否则本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“诸如”)的使用仅旨在更好地阐明实施方案，并且不对权利要求的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应解释为表明任何未要求保护的要素是必不可少的。

如本文中所使用的，“约”会被本领域普通技术人员理解，并且会在一定程度上根据使用其的上下文而变化。如果存在考虑到使用该术语的上下文后对本领域普通技术人员而言仍不清楚的对该术语的使用，则“约”将表示特定术语的±10％。

通常，提及诸如氢或H之类的特定元素意在包括该元素的所有同位素。例如，如果将R基团定义为包括氢或H，则它还包括氘和氚。因此，包含放射性同位素例如氚、C¹⁴、P³²和S³⁵的化合物在本发明的范围内。基于本文的公开内容，用于将此类标记插入本发明化合物的方法对于本领域技术人员而言将是显而易见的。

“烷基”是指具有1至10个碳原子，优选1至6个碳原子的单价饱和脂族烃基。举例来说，该术语包括直链和支链烃基，例如甲基(CH₃-)、乙基(CH₃CH₂-)、正丙基(CH₃CH₂CH₂-)、异丙基((CH₃)₂CH-)、正丁基(CH₃CH₂CH₂CH₂-)、异丁基((CH₃)₂CHCH₂-)、仲丁基((CH₃)(CH₃CH₂)CH-)、叔丁基((CH₃)₃C-)、正戊基(CH₃CH₂CH₂CH₂CH₂-)和新戊基((CH₃)₃CCH₂-)。

“烯基”是指具有至少2个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃。烯基可包括任何数量的碳，例如C₂、C_2-3、C_2-4、C_2-5、C_2-6、C_2-7、C_2-8、C_2-9、C_2-10、C₃、C_3-4、C_3-5、C_3-6、C₄、C_4-5、C_4-6、C₅、C_5-6和C₆。烯基可具有任何合适数量的双键，包括但不限于1、2、3、4、5或更多个。烯基的实例包括但不限于乙烯基(乙烯基)、丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、异戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1,5-己二烯基、2,4-己二烯基或1,3,5-己三烯基。烯基可以是取代的或未取代的。

“取代的烷基”是指具有1至5个，优选1至3个，或更优选1至2个取代基的烷基，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烯基、取代的环烯基、胍基、卤素、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环氧基、硝基、-SO₃H、取代的磺酰基、取代的磺酰氧基和巯基。

“取代的烯基”是指具有1-3个取代基、优选1-2个取代基的烯基，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烯基、取代的环烯基、环烯氧基、取代的环烯氧基、胍基、卤素、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环氧基、硝基、-SO₃H、取代的磺酰基、取代的磺酰氧基和巯基，条件是任何羟基或巯基取代均未连接至乙烯基(不饱和)碳原子。

“亚烷基”是指具有1至10个碳原子，优选具有1至6个，更优选1至3个碳原子的、直链或支链的二价饱和脂族烃基。该术语的实例有：亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂CH₂-)、亚正丙基(-CH₂CH₂CH₂-)、亚异丙基(-CH₂CH(CH₃)-或-CH(CH₃)CH₂-)、亚丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)、亚异丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂-)、亚仲丁基(-CH(CH₃)CH₂CH₂-或-CH₂CH₂(CH₃)CH-)等。类似地，“亚烯基”是指含有1或2个单独的碳碳双键的亚烷基部分。

“取代的亚烷基”是指1-3个氢原子被选自以下的取代基取代的亚烷基：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和氧代，其中所述取代基在本文中有定义。

“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基在本文中有定义。举例而言，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。“取代的烷氧基”是指基团-O-(取代的烷基)，其中取代的烷基在本文中有定义。

“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、取代的烯基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、取代的环烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环-C(O)-和取代的杂环-C(O)-。酰基包括“乙酰基”基团CH₃-C(O)-。

“酰氨基”是指基团-NR⁴⁷C(O)烷基、-NR⁴⁷C(O)取代的烷基、-NR⁴⁷C(O)环烷基、-NR⁴⁷C(O)取代的环烷基、-NR⁴⁷C(O)环烯基、-NR⁴⁷C(O)取代的环烯基、-NR⁴⁷C(O)烯基、-NR⁴⁷C(O)取代的烯基、-NR⁴⁷C(O)芳基、-NR⁴⁷C(O)取代的芳基、-NR⁴⁷C(O)杂芳基、-NR⁴⁷C(O)取代的杂芳基、-NR⁴⁷C(O)杂环和-NR⁴⁷C(O)取代的杂环，其中R⁴⁷是氢或烷基。

“酰氧基”是指基团烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、取代的烯基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代的环烷基-C(O)O-、环烯基-C(O)O-、取代的环烯基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、取代的杂芳基-C(O)O-、杂环-C(O)O-和取代的杂环-C(O)O-。

“氨基”是指基团-NH₂。“取代的氨基”是指基团-NR⁴⁸R⁴⁹，其中R⁴⁸和R⁴⁹独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-烯基、-SO₂-取代的烯基、-SO₂-环烷基、-SO₂-取代的环烷基、-SO₂-环烯基、-SO₂-取代的环烯基、-SO₂-芳基、-SO₂-取代的芳基、-SO₂-杂芳基、-SO₂-取代的杂芳基、-SO₂-杂环和-SO₂-取代的杂环，其中R⁴⁸和R⁴⁹任选地与与其结合的氮一起连接形成杂环或取代的杂环基，条件是R⁴⁸和R⁴⁹不都是氢。

“氨基羰基”是指基团-C(O)NR⁵⁰R⁵¹，其中R⁵⁰和R⁵¹独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，并且其中R⁵⁰和R⁵¹任选地与与其结合的氮一起连接形成杂环基或取代的杂环基。

“氨基羰基氨基”是指基团-NR⁴⁷C(O)NR⁵⁰R⁵¹，其中R⁴⁷是氢或烷基；R⁵⁰和R⁵¹独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；其中R⁵⁰和R⁵¹任选地与与其结合的氮一起连接形成杂环基或取代的杂环基。

“氨基羰基氧基”是指基团-OC(O)NR⁵⁰R⁵¹，其中R⁵⁰和R⁵¹独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，其中R⁵⁰和R⁵¹任选地与与其结合的氮一起连接形成杂环基或取代的杂环基。

“氨基磺酰基”是指基团-SO₂NR⁵⁰R⁵¹，其中R⁵⁰和R⁵¹独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，其中R⁵⁰和R⁵¹任选地与与其结合的氮一起连接形成杂环基或取代的杂环基。

“氨基磺酰氧基”是指基团-O-SO₂NR⁵⁰R⁵¹，其中R⁵⁰和R⁵¹独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，其中R⁵⁰和R⁵¹任选地与与其结合的氮一起连接形成杂环基或取代的杂环基。

“氨基磺酰基氨基”是指基团-NR⁴⁷SO₂NR⁵⁰R⁵¹，其中R⁴⁷是氢或烷基；R⁵⁰和R⁵¹独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；其中R⁵⁰和R⁵¹任选地与与其结合的氮一起连接形成杂环基或取代的杂环基。

“脒基”是指基团-C(＝NR⁵²)NR⁵⁰R⁵¹，其中R⁵⁰、R⁵¹和R⁵²独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，其中R⁵⁰和R⁵¹任选地与与其结合的氮一起连接形成杂环基或取代的杂环基。

“芳基”或“Ar”是指具有单环(例如，苯基)或多个稠环(例如，萘基或蒽基)的、6至14个碳原子的单价芳族碳环基团。稠环可以是或可以不是芳族的(例如，2-苯并噁唑啉酮，2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，条件是连接点在芳族碳原子上。优选的芳基包括苯基和萘基。

“取代的芳基”是指被1至5个，优选1至3个，或更优选1至2个取代基取代的芳基基团，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代基的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烯基、取代的环烯基、环烯氧基、取代的环烯氧基、胍基、卤素、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环氧基、硝基、SO₃H、取代的磺酰基、取代的磺酰氧基和巯基。

“亚芳基”是指具有单环或多个稠环的、6至14个碳原子的二价芳族碳环基团。“取代的亚芳基”是指具有1至5个，优选1至3个，或更优选1至2个取代基的亚芳基，所述取代基如针对芳基所定义的。

“芳氧基”是指基团-O-芳基，其中芳基如本文所定义。示例性的芳氧基包括苯氧基和萘氧基。“取代的芳氧基”是指基团-O-(取代的芳基)。

“羰基”是指二价基团-C(O)(即，-C(＝O)-)。

“羧基”或“羧基”是指-COOH或其盐。

“羧基酯”或“羧基酯”是指基团-C(O)(O)-烷基、-C(O)(O)-取代的烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)(O)-取代的烯基、-C(O)(O)-芳基、-C(O)(O)-取代的芳基、-C(O)(O)-环烷基、-C(O)(O)-取代的环烷基、-C(O)(O)环烯基、-C(O)(O)-取代的环烯基、-C(O)(O)-杂芳基、-C(O)(O)-取代的杂芳基、-C(O)(O)-杂环和-C(O)(O)-取代的杂环。

“(羧基酯)氨基”是指基团-NR⁴⁷C(O)(O)-烷基、-NR⁴⁷C(O)(O)-取代的烷基、-NR⁴⁷C(O)O-烯基、-NR⁴⁷C(O)(O)-取代的烯基、-NR⁴⁷C(O)(O)-芳基、-NR⁴⁷C(O)(O)-取代的芳基、-NR⁴⁷C(O)(O)-环烷基、-NR⁴⁷C(O)(O)-取代的环烷基、-NR⁴⁷C(O)(O)-环烯基、-NR⁴⁷C(O)(O)取代的环烯基、-NR⁴⁷C(O)(O)-杂芳基、-NR⁴⁷C(O)(O)-取代的杂芳基、-NR⁴⁷C(O)(O)-杂环和-NR⁴⁷C(O)(O)-取代的杂环。

“(羧基酯)氧基”是指基团-OC(O)O-烷基、-OC(O)O-取代的烷基、-OC(O)O-烯基、-OC(O)O-取代的烯基、-OC(O)O-芳基、-OC(O)O-取代的芳基、-OC(O)O-环烷基、-OC(O)O-取代的环烷基、-OC(O)O-环烯基、-OC(O)O-取代的环烯基、-OC(O)O-杂芳基、-OC(O)O-取代的杂芳基、-OC(O)O-杂环和-OC(O)O-取代的杂环。

“氰基”是指基团-CN。

“环烷基”是指包含3至12个环原子或所示原子数的饱和或部分不饱和的单环、稠合双环或桥连的多环组合体。环烷基可以包括任何数目的碳，例如C_3-6、C_4-6、C_5-6、C_3-8、C_4-8、C_5-8、C_6-8、C_3-9、C_3-10、C_3-11和C_3-12。饱和的单环环烷基环包括：例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。饱和的双环和多环环烷基环包括例如降冰片烷、[2.2.2]双环辛烷、十氢萘和金刚烷。“环烯基”是指部分不饱和的，在环中具有一个或多个双键或三键的环烷基。代表性的部分不饱和环烷基包括但不限于环丁烯、环戊烯、环己烯、环己二烯(1,3-异构体和1,4-异构体)、环庚烯、环庚二烯、环辛烯、环辛二烯(1,3-异构体、1,4-异构体和1,5-异构体)、降冰片烯和降冰片二烯。当环烷基是饱和的单环C_3-8环烷基时，示例性基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。当环烷基是饱和的单环C_3-6环烷基时，示例性基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基和环烯基可以是取代的或未取代的。

“取代的环烷基”和“取代的环烯基”是指具有1-5个或优选1-3个取代基的环烷基或环烯基，所述取代基选自氧代、硫代、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烯基、取代的环烯基、环烯氧基、取代的环烯氧基、胍基、卤素、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环氧基、硝基、SO₃H、取代的磺酰基、取代的磺酰氧基和巯基。

“环烷氧基”是指-O-环烷基。“取代的环烷氧基”是指-O-(取代的环烷基)。

“环烯氧基”是指-O-环烯基。“取代的环烯氧基”是指-O-(取代的环烯基)。

“胍基”是指基团-NHC(＝NH)NH₂。

“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

“羟基”或“羟基”是指基团-OH。

“杂芳基”是指含有5至16个环原子的单环或稠合双环或三环芳环组件，其中1至5个环原子是杂原子，例如N、O或S。还可以使用其他杂原子，包括但不限于B、Al、Si和P。杂原子还可以被氧化，例如但不限于-S(O)-和-S(O)2-。杂芳基可包括任何数量的环原子，例如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3到11或3到12个环成员。杂芳基中可包括任何合适数目的杂原子，例如1、2、3、4或5，或1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、3至4或3至5。杂芳基可具有5至8个环成员和1至4个杂原子，或5至8个环成员和1至3个杂原子，或5至6个环成员和1至4个杂原子，或5至6个环成员和1至3个杂原子。杂芳基可包括，例如，吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-异构体、1,2,4-异构体和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑。杂芳基基团也可以与芳香环系统(该芳香环系统可以包含或不包含杂原子，例如苯环)稠合以形成包括但不限于以下的成员：苯并吡咯(例如吲哚和异吲哚)、苯并吡啶(例如喹啉和异喹啉)、苯并吡嗪(喹喔啉)、苯并嘧啶(喹唑啉)、苯并哒嗪(例如酞嗪和噌啉)、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚嗪或苯并噻吩。杂芳基可以稠合至可以包含或可以不包含杂原子的非芳族环系统，条件是连接点是通过芳族杂芳基的原子的。例如，杂芳基的氮和/或硫环原子被任选地氧化以提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。某些非限制性实例包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基、噁唑基、噻唑基和呋喃基。其他杂芳基包括通过键连接的杂芳基环，例如联吡啶。杂芳基可以是取代的或未取代的。

“取代的杂芳基”是指被1-5个，优选1-3个，或更优选1-2个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自为取代的芳基所定义的同一组取代基。

“杂芳氧基”是指-O-杂芳基。“取代的杂芳基氧基”是指基团-O-(取代的杂芳基)。

“杂环”或“杂环”或“杂环烷基”或“杂环基”是指具有3至12个环成员和1至4个N、O和S杂原子的饱和或部分饱和的环系统。也可以使用其他杂原子，包括但不限于B、Al、Si和P。杂原子也可以被氧化，例如但不限于-S(O)-和-S(O)₂-。杂环烷基可包括任何数目的环原子，例如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3到11或3至12个环成员。杂环烷基中可包括任何合适数目的杂原子，例如1、2、3或4，或1至2、1至3、1至4、2至3、2至4或3至4。杂环烷基可包括，例如，氮丙啶、吖丁啶、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷(azepane)、氮杂环辛烷(azocane)、奎宁环(quinuclidine)、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪(1,2-异构体、1,3-异构体和1,4-异构体)、环氧乙烷(oxirane)、环氧丁烷(oxetane)、四氢呋喃、噁烷(四氢吡喃)、环氧己烷(oxepane)、环硫乙烷(thiirane)、环硫丁烷(thietane)、环硫戊烷(thiolane)(四氢噻吩)、环硫己烷(thiane)(四氢噻喃)、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、二硫戊环、吗啉、硫代吗啉、二噁烷或二噻烷。杂环烷基也可以与芳族或非芳族环系统稠合以形成包括但不限于吲哚啉的成员。在稠合环系统中，一个或多个环可以是环烷基、芳基或杂芳基，条件是连接点是通过非芳族环的。在一个实施方案中，任选地氧化杂环基团的一个或多个氮和/或硫原子以提供N-氧化物、亚磺酰基或磺酰基部分。杂环烷基可以是未取代的或取代的。例如，杂环烷基可被C_1-6烷基、氧代(＝O)、硝基(-NO₂)或磺酰基(S(O)₂)等取代。

“取代的杂环”或“取代的杂环烷基”或“取代的杂环基”是指被1-5个或优选1-3个取代基取代的杂环基，所述取代基与为取代的环烷基所定义的取代基相同。

“杂环氧基”是指基团-O-杂环基。“取代的杂环氧基”是指基团-O-(取代的杂环基)。

杂环基和杂芳基的实例包括但不限于吖丁啶、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、二氢哚啉、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1,2,3,4四氢异喹啉、4,5,6,7四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(也称为噻吗啉基)、1,1二氧代硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷和四氢呋喃基。

“螺环烷基”和“螺环系统”是指具有3-10个碳原子的二价环状基团，其具有带有螺环接(由单个原子形成的联接，所述单个原子是环的唯一共同成员)的环烷基环或杂环烷基环，以以下结构为例：

“取代的磺酰基”是指基团-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-烯基、-SO₂-取代的烯基、-SO₂-环烷基、-SO₂-取代的环烷基、-SO₂-环烯基、-SO₂-取代的环烯基、-SO₂-芳基、-SO₂-取代的芳基、-SO₂-杂芳基、-SO₂-取代的杂芳基、-SO₂-杂环、-SO₂-取代的杂环。取代的磺酰基包括，例如，甲基-SO₂-、苯基-SO₂-和4-甲基苯基-SO₂-。

“取代的磺酰氧基”是指基团-OSO₂-烷基、-OSO₂-取代的烷基、-OSO₂-烯基、-OSO₂-取代的烯基、-OSO₂-环烷基、-OSO₂-取代的环烷基、-OSO₂-环烯基、-OSO₂-取代的环烯基、-OSO₂-芳基、-OSO₂-取代的芳基、-OSO₂-杂芳基、-OSO₂-取代的杂芳基、-OSO₂-杂环和-OSO₂-取代的杂环。

如本文所用的，术语“糖”是指诸如单糖、二糖、寡糖或多糖的糖。单糖包括但不限于葡萄糖、核糖和果糖。二糖包括但不限于蔗糖和乳糖。寡糖是指优选通过α键连接在一起的2至10个糖。寡糖的实例包括麦芽糖、乳糖、蔗糖等。多糖包括但不限于纤维素、半纤维素和木质纤维素或淀粉。可用于本发明的糖包括任何和所有天然存在的糖，例如但不限于葡萄糖、葡糖醛酸、艾杜糖酸、半乳糖、岩藻糖、葡糖胺、N-乙酰基葡糖胺、果糖、唾液酸，包括其羟醛和吡喃糖形式，以及其D和L异构体。

取代的环可以被一个或多个稠合和/或螺环取代。这样的稠环包括稠合环烷基、稠合杂环基、稠合芳基、稠合杂芳基环，每个环可以是未取代的或取代的。这样的螺环包括稠合环烷基和稠合杂环基，每个环可以是未取代的或取代的。

以上定义的基团可以任选地被任何合适数量和类型的取代基取代。代表性的取代基包括但不限于烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR’、＝O、-OC(O)R’、-(O)R’、-O₂R’、-ONR’R”、-OC(O)NR’R”、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-(O)NR”R”’、-NR”C(O)OR’、-NH-(NH₂)＝NH、-NR’C(NH₂)＝NH、-NH-(NH₂)＝NR’、-SR’、-S(O)R’、-S(O)₂R’、-S(O)₂NR’R”、-NR’S(O)₂R”、-N₃和-NO₂。R’，R”和R”’各自独立地是指氢、未取代的烷基，例如未取代的C_1-6烷基。或者，当与相同的氮连接时，R’和R”，或者R”和R”’，与它们所连接的氮结合形成如上所定义的杂环烷基环或杂芳基环。

除非另有说明，否则通过命名官能团的末端部分然后命名沿连接点命名相邻的官能团来实现对本文未明确定义的取代基的命名。例如，取代基“烷氧基羰基烷基”是指基团(烷氧基)-C(O)-(烷基)-。

应当理解，在以上定义的所有取代基中，通过定义取代基自身具有进一步的取代基(例如，取代的芳基，其具有作为取代基的取代的芳基，而该作为取代基的取代的芳基本身被取代的芳基取代，等等)而得出的聚合物是不旨在包括在本文中。在这些情况下，这种取代基的最大数目为三个。换句话说，以上定义中的每一个均受到如下限制的约束：例如，取代的芳基基团限于-取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基。

应当理解，以上定义并不旨在包括不允许的取代模式(例如，被5个氟基团取代的甲基)。这种不允许的取代方式是技术人员众所周知的。

“互变异构体”是指易于通过互变异构或互变异构现象的化学反应转化的有机化合物的结构异构体。该反应通常导致氢原子或质子的形式迁移，伴随着单键和相邻双键的转换。由于互变迅速，互变异构现象是结构异构现象的特例；通常认为互变异构体是相同的化合物。在可能互变异构的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于几个因素，包括但不限于温度，溶剂和pH。示例性的常见互变异构体对包括但不限于酮和烯醇，烯胺和亚胺，烯酮和炔醇，亚硝基和肟，酰胺和亚氨酸，内酰胺和内酰亚胺(杂环中的酰胺和亚氨酸互变异构现象)，烯胺和烯胺，以及还原糖的端基异构体。

“立体异构体”是指具有相同分子式和键合原子顺序(即，组成)，但原子在空间上的三维取向不同的异构体分子。这与共享相同分子式但是键连接或它们的顺序不同的结构异构体形成对比。根据定义，彼此为立体异构体的分子表示相同的结构异构体。对映异构体是通过映像彼此相关的两个立体异构体，它们是不重叠的镜像。在一个对映异构体中的每个立体定位中心在另一个对映异构体中具有相反的构型。除了它们旋转偏振光的方向以及它们如何与其他化合物的不同光学异构体相互作用以外，彼此为对映异构体的两种化合物具有相同的物理性质。非对映异构体和立体异构体不通过映像操作相关联，它们不是彼此的镜像。这些异构体包括内消旋化合物，顺式-和反式-(E-和Z-)异构体和非对映光学异构体。非对映体很少具有相同的物理性质。就本发明而言，立体异构体可指对映异构体，非对映异构体或两者。立体异构体通常以部分纯化的形式获得。对于具有立体异构体的本发明化合物，这样的部分纯化的形式包括具有60％、70％、80％、90％或95％的一种主要立体异构体的那些。

本发明的化合物可以是盐形式，例如本发明化合物的酸式盐或碱式盐。“药学上可接受的盐”是指用酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于本文所述化合物上存在的具体取代基。充当带负电基团的抗衡离子的药学上可接受的盐的说明性实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐，或其他众所周知的盐。充当带正电基团的抗衡离子的药学上可接受的盐的实例包括羧酸，例如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、草酸等。可以理解，药学上可接受的盐是无毒的。关于合适的药学上可接受的盐的其他信息可以在Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985中找到，其通过引用并入本文。

本发明的化合物可以以非溶剂化形式或无水形式，以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。水合物，顾名思义，是指水分子与本发明的每个分子的络合。溶剂化物是指与有机溶剂如甲醇、乙醇和异丙醇等的络合。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且旨在包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式(例如，无水物、溶剂化物和水合物)对于本发明所考虑的用途而言是等同的，并且意在落入本发明的范围内。

“位置异构体”或“结构异构体”是指具有相同数量和类型的原子因此具有相同分子量但原子以不同方式连接的不同化合物。

如本文所用的，术语“β-淀粉样蛋白”是指36至43个氨基酸的肽，其通过从淀粉样蛋白前体蛋白中酶促裂解而参与原纤维、斑块(plaques)和/或淀粉样蛋白沉积物的形成。该术语还涵盖与类淀粉样蛋白(amyloid-like protein)具有实质相似性的肽，例如结构变体。在某些情况下，肽是天然存在的或可以合成构建。术语β-淀粉样蛋白还包括淀粉样蛋白生成蛋白(amyloidgenic proteins)和产生类淀粉样蛋白形态的蛋白。

如本文所用的，“实质相似性”是指当最佳比对时，两个肽序列共享至少50％的序列同一性，或至少60％的序列同一性，或至少70％的序列同一性或至少80％的序列同一性，或至少90％的序列同一性，或至少95％的序列同一性或更高的序列同一性(例如99％的序列同一性)。优选地，不相同的残基位置通过保守氨基酸置换而不同。保守氨基酸置换是指具有相似侧链的残基的互换性。例如，具有脂族侧链的一组氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸；具有脂族-羟基侧链的一组氨基酸是丝氨酸和苏氨酸；具有含酰胺基侧链的一组氨基酸是天冬酰胺和谷氨酰胺；具有芳族侧链的一组氨基酸是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸。具有碱性侧链的一组氨基酸是赖氨酸、精氨酸和组氨酸。具有含硫侧链的一组氨基酸包括蛋氨酸和半胱氨酸。优选的保守氨基酸置换组是缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸；苯丙氨酸-酪氨酸；赖氨酸-精氨酸；丙氨酸-缬氨酸；和天冬酰胺-谷氨酰胺。在某些情况下，不相同的残基位置也由肽类似物组成，肽类似物包括非天然氨基酸或其衍生物。类似物通常在一个、两个或几个位置上与天然存在的肽不同，这通常是由于保守置换。一些类似物还包括非天然氨基酸或N，C末端氨基酸的一个、两个或几个位置的修饰。非天然氨基酸的实例是D-氨基酸、α，α-二取代氨基酸、N-烷基氨基酸、乳酸、4-羟基脯氨酸、y-羧基谷氨酸、ε-N,N,N-三甲基赖氨酸、ε-N-乙酰赖氨酸、O-磷酸丝氨酸、N-甲酰基甲硫氨酸、3-甲基组氨酸、5-羟基赖氨酸、ω-N-甲基精氨酸和异天冬氨酸。

如本文所用的，涉及化合物时本文所用的术语“立体化学纯的”是指该化合物或其组合物主要包含该化合物的一种立体异构体，并且基本上不含该化合物的其他一种或多种立体异构体。例如，具有一个手性中心的化合物的立体化学纯的组合物会基本上不含该化合物的相反对映异构体。具有两个或更多个手性中心的化合物的立体化学纯的组合物会基本上不含该化合物的其他非对映异构体。典型的立体化学纯的化合物包含约80重量％或更多的该化合物的一种立体异构体和约20重量％或更少的该化合物的一种或多种其他立体异构体。例如，在各种实施方案中，立体化学纯的化合物包含90重量％或更多的该化合物的一种立体异构体和约10重量％或更少的该化合物的一种或多种其他立体异构体；约95重量％或更多的该化合物的一种立体异构体和约5重量％或更少的该化合物的一种或多种其他立体异构体；约97重量％或更多的该化合物的一种立体异构体和约3重量％或更少的该化合物的一种或多种其他立体异构体；约98重量％或更多的该化合物的一种立体异构体和约2重量％或更少的该化合物的一种或多种其他立体异构体；以及约99重量％或更多的该化合物的一种立体异构体和约1重量％或更少的该化合物的一种或多种其他立体异构体。

术语“施用”或“给药”是指任何形式的施用，包括口服施用、作为栓剂施用、局部接触、肠胃外施用、静脉内施用、腹膜内施用、肌肉内施用、病灶内施用、鼻内施用或皮下施用、鞘内施用或将缓释装置例如微型渗透泵植入患者或受试者。合适的施用途径是技术人员众所周知的。

“治疗有效量”，“治疗有效剂量”，“治疗上足够的量”，“治疗上足够的剂量”或“有效或足够的量或剂量”是指本发明化合物或其组合物可对施用其的对象产生治疗效果的量或剂量。例如，治疗有效量或治疗有效剂量可以是足以增加树突棘形成的量，和/或可以降低异常蛋白结构、蛋白聚集体或蛋白错误折叠(例如淀粉样蛋白斑块和/或淀粉样蛋白沉积物)的神经毒性的量。此类沉积物与患者罹患以下疾病或病症的风险或患者正患有以下疾病或病症相关：与β-淀粉样蛋白相关的疾病或病症(例如神经系统疾病或病症)。在某些情况下，此类疾病或病症被称为基于淀粉样蛋白的疾病或病症。这些疾病和病症包括，例如，神经系统疾病例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病，以认知记忆能力丧失为特征的疾病和/或病症，例如轻度认知障碍、路易体痴呆、唐氏综合征、伴有淀粉样变性的遗传性脑出血(荷兰型)和关岛帕金森-痴呆症。基于或与β-淀粉样蛋白相关的其他疾病和/或病症为进行性核上性麻痹，多发性硬化症，克雅氏病，HIV相关痴呆，ALS(肌萎缩性侧索硬化)，包涵体肌炎(IBM)，成年发作糖尿病，老年性心脏淀粉样变性病，内分泌肿瘤和其他疾病，包括与淀粉样蛋白相关的针对眼睛的不同组织的眼病，例如视觉皮层，包括皮质视力缺陷；前房和视神经，包括青光眼；晶状体，包括由于淀粉样沉积引起的白内障；玻璃体，包括眼淀粉样变性；视网膜，包括原发性视网膜变性和黄斑变性，特别是与年龄相关的黄斑变性；视神经，包括视神经玻璃膜疣，视神经病变和视神经炎；以及角膜，包括格子状变性以及由于单独或整体的脑损伤(例如，由于反复脑震荡而累积的脑损伤)所致的认知丧失。

本发明化合物或其组合物的确切剂量和施用频率将取决于所治疗疾病的严重程度，患者的年龄、体重和性别，以及本领域众所周知的其他因素，并且可以由本领域技术人员使用已知技术确定(参见，例如，Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(vols.1-3,1992)；Lloyd,The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar,Dosage Calculations(1999)；和Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,20th Edition,2003,Gennaro,Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins)。在致敏细胞中，治疗有效剂量通常可以低于非敏化细胞的常规治疗有效剂量。

本发明化合物和/或组合物可以单独使用或与一种或多种其他治疗剂组合使用。当组合使用时，本发明化合物和/或组合物可以与一种或多种其他治疗剂同时(即同时发生)施用或与一种或多种其他治疗剂连续施用。连续施用旨在涵盖将一种或多种治疗剂和本发明的一种或多种化合物/组合物施用于受试者的各种顺序。

术语“树突棘生成”是指新的树突棘在神经元上的生长。

如本文所用的，术语“树突”是指神经元细胞的分支延伸。树突通常负责接收从相邻神经元的轴突传输的电化学信号。术语“树突棘”或“树突刺”是指神经元细胞(例如，在树突上)上的原生质突起。在一些实施方案中，树突棘可被描述为具有可以终止于头端(例如头部)的膜质颈部，可以根据其形状来分为下列几类：无头的、细的、粗短的、蘑菇形的或分枝的。因此，树突棘密度是指神经元细胞每单位长度的树突棘的总数。

术语“树突棘形成”等是指导致树突棘数目增加或树突棘发育增加的过程。术语“树突棘形态”等是指树突棘的物理特征(例如，形状和结构)。

“患者”或“有需要的个体”是指患有或易于患上可通过施用本文所提供的化合物或其药物组合物来治疗的病症的活的生物体。非限制性实例包括人，其他哺乳动物和其他非哺乳动物。

“治疗(treat)”，“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指成功治疗或减轻损伤，病状或病症的任何指标，包括任何客观或主观参数，例如消减；缓解；减轻症状或使患者更容易忍受损伤，病状或病症；退化或下降的速度减慢；使变性的终点不那么令人衰弱；改善患者的身心健康。症状的治疗或缓解可以基于客观或主观参数；包括身体检查，神经精神病学检查和/或精神病学评估的结果。

“紊乱”或“病症”是指能够用本发明的化合物治疗的患者或个体的状态或健康状况。紊乱或病症的实例包括但不限于神经元的低树突棘密度、β-淀粉样蛋白肽对神经元的神经毒性和创伤性脑损伤。

“创伤性脑损伤”或“TBI”是指当创伤对大脑造成伤害时的后天性脑损伤或头部损伤。创伤包括，例如，头部后创伤，撞击创伤以及对头部的其他创伤，例如由以下引起的创伤：事故和/或运动伤害、震荡伤、穿透性头部伤口、脑瘤、中风、心脏病发作、脑膜炎、病毒性脑炎和其他剥夺大脑氧气的病症。在特定的实施方案中，创伤是外在的物理力。在另一个实施方案中，创伤是“爆炸诱发的创伤性脑损伤”，是指由直接或间接暴露于爆炸而引起的TBI。

“钝力冲击”是指当头部突然猛烈地撞击物体但该物体没有穿透头骨时对脑部的伤害。

“脑震荡”是指轻度形式的创伤性脑损伤，其导致神经功能的暂时性损伤，该暂时性损伤可被迅速自行解决，其中这种病症的结果是通常对大脑没有明显的结构性改变。通常认为在头部受到打击或存在其他暴力事件(导致少于30分钟的意识丧失)时，发生了脑震荡。

“评估”和“测试”是指用于确定创伤性脑损伤的严重程度进行的评估，其细节在本文中有描述。

“足以减轻创伤性脑损伤的症状的量”是指向患有创伤性脑损伤的患者施用的化合物的量，该量对于观察到患者创伤性脑损伤的症状的减轻而言是必需的。创伤性脑损伤的“症状”可能包括患者血液中生物标志物的水平升高。GFAP和UCH-L1是在患有创伤性脑损伤的患者血液中升高的生物标志物的实例。创伤性脑损伤的其他症状是以下功能区域的缺陷：身体、视觉、听觉、神经行为、认知交流和睡眠。本文描述了生物标志物和每个功能区域的细节。与没有施用足够量的化合物的创伤性脑损伤患者的统计上显著的群组(cohort)相比，向具有创伤性脑损伤症状的患者施用足够量的化合物将导致所述症状减轻至少20％至30％。

本文示例性描述的实施方案可以在不存在本文未具体公开的任何一个或多个要素，一个或多个限制的情况下适当地实践。因此，例如，术语“包括”，“包含”，“含有”等应被广义地理解而不受限制。另外，本文所采用的术语和表述已被用作是描述性而非限制性的术语，并且不旨在使用这样的术语和表述来排除所示出和描述的特征或其部分的任何等同形式，但是应认识到在要求保护的技术的范围内可以进行各种修改。另外，短语“基本上由……组成”将被理解为包括具体叙述的那些要素以及不会实质性影响所要求保护的技术的基本特征和新特征的那些附加要素。短语“由...组成”排除了未指定的任何元素。

在以马库什组描述本发明的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，由此本申请也描述了所述马库什组的任何单个成员或成员的亚组。落入一般性公开内容内的每个较窄的种类和亚类分组也构成本发明的一部分。这包括本发明的一般性描述，其具有从该类别中除去任何主题名称的附带条件或否定限制，而不管所排除的物质是否在本文中具体叙述。

如本领域技术人员将理解的，出于任何和所有目的，特别是在提供书面描述方面，本文公开的所有范围也涵盖其任何和所有可能的子范围及子范围的组合。任何列出的范围都可以容易地视为充分地描述了或能够将相同范围分解为至少相等的二分之一、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为非限制性的实例，本文所述的每个范围可易于分解成下三分之一、中间三分之一和上三分之一等。也如本领域技术人员所了解的，诸如“至多”、“至少”、“大于”、“小于”等的所有语言均包括所记载的数字，并指代可随后分解成如上所述的子范围的范围。最后，如本领域技术人员将了解的，一个范围包括每个单独的成员。

II.化合物

在一些实施方案中，本发明提供了根据式I和/或式IA的化合物：

或其药学上可接受的盐，溶剂化物和/或N-氧化物，其中

下标n和p独立地选自0、1或2；

A为亚芳基或具有1-4个杂原子的亚杂芳基；

Y选自-O-、-S-、-SO-、-S(O)₂-和-NR¹²-，其中R¹²如上所定义；

在一些实施方案中，本发明提供了根据式II、式III、式IV、式V和/或式VI的化合物：

或其药学上可接受的盐，溶剂化物和/或N-氧化物，其中

R¹，R¹²，A，Y，Z，n和p如上所定义；

下标m选自0、1或2。

在一些实施方案中，A为杂芳基(亚杂芳基)，选自亚吡啶基、1,3-亚咪唑基、亚呋喃基、亚吡咯烷基、亚噻吩基、亚吲哚基等。在一些实施方案中，A是芳基(亚芳基)基团，例如亚苯基或亚萘基。

在一些实施方案中，本发明提供式I和/或式IA的化合物，或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中该化合物选自：

在一些实施方案中，本发明提供了式VII的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：下标n和p独立地选自0至4；下标q为选自1到20的整数；每个R¹和R²独立地选自卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、羧基、羧基酯、氰基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、羟基、磺酰基、取代的磺酰基、巯基、硫代烷基和硝基。

在本发明的一些实施方案中，式(VII)的每个R¹和R²独立地选自-F；-Cl；-Br；-I；取代或未取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)；取代或未取代的烯基(例如乙烯基(乙烯基)、丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、异戊烯基、1,3-戊二烯基或1,4-戊二烯基)；取代或未取代的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基或正戊氧基)；酰基；酰氨基；氨基羰基(例如酰胺或取代的酰胺)；氨基磺酰基(例如磺酰胺或取代的磺酰胺)；氨基，取代的氨基；取代或未取代的芳基(例如苯基、萘基、蒽基、2-苯并噁唑啉酮或2H-1,4-苯并噁嗪3(4H)1-酮-7-基)；羧基；羧基酯；氰基；取代或未取代的环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、降冰片烷、[2.2.2]双环辛烷、十氢萘、金刚烷、环丁烯、环戊烯、环己烯、环己二烯、环庚烯、环庚二烯、环辛烯、环辛二烯(1,3-异构体、1,4-异构体和1,5-异构体)、降冰片烯或降冰片二烯)；取代或未取代的杂芳基(例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑或异噁唑)；取代或未取代的杂环基(例如氮丙啶、吖丁啶、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷(azepane)、氮杂环辛烷(azocane)、奎宁环(quinuclidine)、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、环氧乙烷(oxirane)、环氧丁烷(oxetane)、四氢呋喃、噁烷、环氧己烷(oxepane)、环硫乙烷(thiirane)、环硫丁烷(thietane)、环硫戊烷(thiolane)、环硫己烷(thiane)、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、二硫戊环、吗啉、硫代吗啉、二噁烷或二噻烷)；羟基；磺酰基、取代的磺酰基；巯基；硫代烷基；和硝基。

在本发明的一些实施方案中，式(VII)的每个R¹和R²独立地选自-F；-Cl；-Br；-I；取代或未取代的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基)；取代或未取代的烯基(例如乙烯基(乙烯基)、丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、或丁二烯基)；取代或未取代的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基或正戊氧基)；酰基；酰氨基；氨基羰基(例如酰胺或取代的酰胺)；氨基磺酰基(例如磺酰胺或取代的磺酰胺)；氨基，取代的氨基；取代或未取代的芳基(例如苯基、萘基、蒽基、2-苯并噁唑啉酮)；羧基；羧基酯；氰基；取代或未取代的环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)；羟基；磺酰基、取代的磺酰基；巯基；硫代烷基；和硝基。

在本发明的一些实施方案中，式(VII)的每个R¹和R²独立地选自-F；-Cl；-Br；-I；甲基；乙基；正丙基；异丙基；取代的低级烷基；乙烯基；丙烯基；甲氧基；乙氧基；正丙氧基；酰基；酰氨基；氨基羰基；氨基磺酰基；氨基；取代的氨基；苯基；羧基；羧基酯；氰基；环丙基；环丁基；环戊基；环己基；羟基；磺酰基；取代的磺酰基；巯基；硫代烷基；和硝基。

在本发明的一些实施方案中，式(VII)的每个R¹和R²独立地选自卤素、-CH₃-OH、-CH₂SO₂NH₂、-SO₂NH₂、-CH₂CH₃、环戊基、-CF₃、-CN、-CHCH₂、-CH₂CHCH₂、苯基、-CO₂H、-CH₂CO₂H、-CH₂CONH₂、-COOCH₃、-COCH₃、-(CH₂)₂OCH₃、-CONH₂、-CON(CH₃)₂、-CH₂SO₂N(CH₃)₂、-OCH₃、-OCF₃、-OCH(CH₃)₂、-N(CH₃)₂、-NHCOCH₃、-NO₂、-SCH₃、-SO₂CH₃、和-SO₂N(CH₃)₂。

在本发明的一些实施方案中，式(VII)的每个R¹和R²独立地选自卤素、-OH、-CN、苯基、-CHCH₂、-COCH₃、-COOCH₃、-CH₂SO₂NH₂、-NHCOCH₃、-N(CH₃)₂、-SCH₃和-SO₂NH₂；并且式(VII)的每个R²独立地选自卤素、-CH₃、-CH₂CH₃、环戊基、-CF₃、-CN、-CHCH₂、-CH₂CHCH₂、苯基、-CO₂H、-CH₂CO₂H、-CH₂CONH₂、-COOCH₃、-COCH₃、-(CH₂)₂OCH₃、-CONH₂、-CON(CH₃)₂、-CH₂SO₂N(CH₃)₂、-OCH₃、-OCF₃、-OCH(CH₃)₂、-N(CH₃)₂、-NHCOCH₃、-NO₂、-SCH₃、-SO₂CH₃和-SO₂N(CH₃)₂。

在一些实施方案中，式(VII)的下标n和p独立地选自0至4。在一些实施方案中，下标n和p独立地为0、1、2、3或4。在一些实施方案中，下标n和p独立地为0、1、2或3。在一些其他实施方案中，下标n和p独立地为0、1或2。在一些实施方案中，下标n和p独立地为0或1。在一些实施方案中，下标n和p独立地为0或1，条件是下标n和p不都是1。在一些实施方案中，下标n为1，下标p为0。在其他实施方案中，下标n为0，下标p为1。在一些实施方案中，下标n和p均为0。

在一些实施方案中，式(VII)的下标q是1至20的整数。在一些实施方案中，下标q是1至15、2至14、3至13、4至12、5至11、6至10或7至9的整数。在一些实施方案中，下标q可以是2至12、2至10、2至8、2至6、2至5或2至4的整数。在其他实施方案中，下标q可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些实施方案中，下标q可以是2至8的整数。在其他实施方案中，下标q可以是3至6的整数。在其他实施方案中，下标q可以是4至6的整数。在其他实施方案中，下标q可以是4或6。

在一些实施方案中，本发明提供了式VII的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：下标n和p独立地选自0、1或2；下标q为选自2到8的整数；每个R¹和R²独立地选自卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、羧基、羧基酯、氰基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、羟基、磺酰基、取代的磺酰基、巯基、硫代烷基和硝基。

在本发明的一些实施方案中，式(VII)的下标q可以是选自3至6的整数；下标n和p独立地选自0、1或2；R¹选自卤素、-OH、-CN、苯基、-CHCH₂、-COCH₃、-COOCH₃、-CH₂SO₂NH₂、-NHCOCH₃、-N(CH₃)₂、-SCH₃和-SO₂NH₂；R²选自卤素、-CH₃、-CH₂CH₃、环戊基、-CF₃、-CN、-CHCH₂、-CH₂CHCH₂、苯基、-CO₂H、-CH₂CO₂H、-CH₂CONH₂、-COOCH₃、-COCH₃、-(CH₂)₂OCH₃、-CONH₂、-CON(CH₃)₂、-CH₂SO₂N(CH₃)₂、-OCH₃、-OCF₃、-OCH(CH₃)₂、-N(CH₃)₂、-NHCOCH₃、-NO₂、-SCH₃、-SO₂CH₃和-SO₂N(CH₃)₂。

在本发明的一些实施方案中，式(VII)的下标q可以是选自3至6的整数；下标n和p独立地选自0或1，条件是下标n和p不同时为1；R¹选自卤素、-OH、-CN、苯基、-CHCH₂、-COCH₃、-COOCH₃、-CH₂SO₂NH₂、-NHCOCH₃、-N(CH₃)₂、-SCH₃和-SO₂NH₂；R²选自卤素、-CH₃、-CH₂CH₃、环戊基、-CF₃、-CN、-CHCH₂、-CH₂CHCH₂、苯基、-CO₂H、-CH₂CO₂H、-CH₂CONH₂、-COOCH₃、-COCH₃、-(CH₂)₂OCH₃、-CONH₂、-CON(CH₃)₂、-CH₂SO₂N(CH₃)₂、-OCH₃、-OCF₃、-OCH(CH₃)₂、-N(CH₃)₂、-NHCOCH₃、-NO₂、-SCH₃、-SO₂CH₃和-SO₂N(CH₃)₂。

在一些实施方案中，式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可以选自：

在本发明的一些实施方案中，式(VII)的每个R¹独立地选自卤素、-CH₃、-OCH₃、苯基和-CN；式(VII)的每个R²独立地选自卤素、-CH₃、-CF₃、-OCH₃、-OCF₃、-CHCH₂、-CH₂CHCH₂、苯基和-NO₂。

在一些实施方案中，本发明提供了根据式VIIa的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：下标q为选自4或6的整数；R³，R⁴，R⁵和R⁶独立地选自氢、卤素、-CH₃和-OCH₃；R⁷，R⁸，R⁹和R¹⁰独立地选自氢、卤素、-CH₃、-CF₃、-OCH₃、-OCF₃、苯基，-NO₂；其中所述R基团中的至少六个为氢。

在一些实施方案中，式(VII)或(VIIa)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有下式：

III.合成

本发明的化合物可以通过本领域技术人员已知的多种方法(参见RichardC.Larock的Comprehensive Organic Transformations，1989)或通常众所周知的合成方法的适当组合由容易获得的起始原料制备。用于合成本发明的化合物的技术对于相关领域的技术人员而言是显而易见的并且容易获得。提供以下讨论以说明可用于合成本发明化合物的多种方法中的某些方法。然而，该讨论并不旨在限定可用于制备本发明化合物的反应或反应顺序的范围。本领域技术人员将理解，制备化合物的其他方法和替代反应条件(例如，反应温度，时间，反应物的摩尔比，溶剂，压力等)可用于本发明。

另外，对于本领域技术人员显而易见的是，常规的保护基对于防止某些官能团进行不希望的反应可能是必需的。用于各种官能团的合适的保护基以及用于保护和脱保护特定官能团的合适的条件是本领域众所周知的。例如，在T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley,New York,199 9以及其中引用的参考文献中描述了多种保护基。

如果本发明的化合物包含一个或多个手性中心，则可以将这些化合物制备或分离为纯的立体异构体(即，作为单独的对映异构体或立体异构体富集的混合物)。除非另有说明，所有这些立体异构体(和富集的混合物)都包括在本发明的范围内。可以使用例如本领域众所周知的光学活性起始原料或立体选择性试剂制备纯的立体异构体(或富集的混合物)。或者，可以使用例如手性柱色谱法，手性拆分剂等分离这些化合物的外消旋混合物。

用于制备本发明化合物的起始原料和试剂可从商业供应商那里购得，例如，Sigma-Aldrich(圣路易斯，密苏里州，美国)，Bachem(Torrance，加利福尼亚州，美国)和Emka-Cheme(圣路易斯，密苏里州，美国)。另外，用于制备本发明化合物的起始原料和试剂按照本领域技术人员已知的方法，按照参考文献中所述的方法制备，所述参考文献例如Fieser和Fieser的Reagents for Organic Synthesis,Vol.1-28(Wiley,2016)；March的Advanced Organic Chemistry,7^th Ed.(Wiley,2013)；Rodd的Chemistry of CarbonCompounds,Volumes 1-5，以及增刊(Elsevier Science Publishers,1989)；和Larock的Comprehensive Organic Transformations,2^nd Ed.(Wiley,1999)。如果需要，可以使用常规技术分离和纯化反应的起始原料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以使用常规手段来表征此类材料，包括测量物理常数和获得光谱数据。

本发明的化合物可以通过以下方法制备，所述方法总结在方案1中并且描述如下。如方案1中所示，化合物(i)的羟基可以通过任何合适的试剂去质子化以形成相应的氧化物(ii)，其中R¹，A，X，n和p如本文所定义，并且E是抗衡阳离子(例如钠，锂和钾)。例如，在合适的条件下，使化合物(i)与金属钠，氢化钠或强碱如二异丙基氨基锂(LDA)接触，得到相应的氧化物(ii)。或者，可使用在合适的非质子溶剂中的碳酸钾。然后使所得的氧化物(ii)与化合物(iii)(例如2-卤代乙醇或具有2至10个重复的氧乙烯基的α-卤代ω-羟基聚氧乙烯化合物)接触，以形成化合物(iv)，其中q如本文所定义，Q是卤素基团或离去基团(例如，氯，溴和碘，或三氟甲磺酸酯基，甲苯磺酸酯基和甲磺酸酯基)。作为化合物(iii)，可以使用诸如可商购的(2-氯代乙氧基)乙醇(Sigma Aldrich)、2-[(2-氯代乙氧基)-2-(乙氧基)乙醇](Sigma Aldrich)等的化合物。所得产物(iv)可以通过常规方法回收，并通过结晶，色谱，沉淀等纯化。在某些情况下，化合物(iv)的氧化烯链可通过添加糖或寡糖，使用生成糖苷配基的标准方法来修饰。

方案1

起始化合物(i)可以使用已知的合成路线和可商购的起始试剂获得。例如，如以下方案2中所示，化合物(i-a)可以在Suzuki偶联条件下由可商购的2-溴代苯并[d]噻唑(i-c)和可商购的6-溴代吡啶-3--醇(i-b)制备。将可以任选地在羟基上受保护的化合物(i-b)转化为相应的硼酸偶联配偶体，并在常规的Suzuki条件下与(i-c)制得6-(苯并[d]噻唑-2-基)吡啶-3-醇(i-a)。Suzuki反应的条件在文献中随处可见。

方案2

本领域技术人员将理解用于化合物(i)或化合物(i-a)的1个或更多个除氢以外的R¹基团的取代的方法和化学键合原理。或者，具有1个或更多个除氢以外的R¹取代的化合物(i)和(i-a)是可商购的。其他起始原料是众所周知的并且可商购，例如2-溴代苯并咪唑，2-溴代苯并噁唑及其取代形式。从试剂例如2-溴代吲哚，2-溴代苯并呋喃，2-溴代苯并噻吩及其取代形式开始，可以与式I化合物类似地制备式IA化合物。

在本发明的一些具体实施方案中，式(VII)和式(VIIa)的化合物可以通过以下方法制备，所述方法总结在方案3中并且描述如下。如方案3所示，邻氨基苯硫酚(i)与对羟基苯甲醛(ii)直接缩合(然后将席夫碱中间体氧化环化以形成相应的2-取代的苯并噻唑(iii))，可以用任何合适的酸性试剂催化，其中R¹，R²，n和p如本文对式(VII)和式(VIIa)所定义的。例如，在合适的路易斯酸催化剂(例如FeCl₃、ZrOCl₂、In(OTf)₃、Yb(OTf)₃或Sc(OTf)₃)的存在以及合适的条件下，将化合物(i)和(ii)混合产生相应的2-取代的苯并噻唑(iii)。然后使所得的苯并噻唑(iii)与化合物(iv)(例如2-取代的聚乙二醇化合物)接触，以形成化合物(v)，其中q如本文所定义，Q为卤素基团或离去基团(例如，氯，溴和碘，或三氟甲磺酸酯基，甲苯磺酸酯基和甲磺酸酯基)。作为化合物(iv)，可以使用诸如可商购的(2-氯代乙氧基)乙醇(Sigma Aldrich)、2-[(2-氯代乙氧基)-2-(乙氧基)乙醇](Sigma Aldrich)等的化合物。所得产物(v)可以通过常规方法回收，并通过结晶，色谱，沉淀等纯化。

方案3

IV.药物组合物

在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本文所述的本发明化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物和/或N-氧化物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。本发明提供的药物组合物包括其中活性成分为如本文所述的式I、式IA、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII和/或式VIIa的化合物的组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含式(VII)或式(VIIa)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明的药物组合物包含治疗有效量的活性成分。在本发明的一些实施方案中，活性成分的治疗有效量是有效实现其预期目的的量。在本发明的一些实施方案中，活性成分的治疗有效量可以是有效增加神经元的树突棘密度的量。在本发明的一些实施方案中，活性成分的治疗有效量可以是有效降低β-淀粉样蛋白肽对神经元的神经毒性的量。在本发明的一些实施方案中，活性成分的治疗有效量可以是有效减轻创伤性脑损伤的症状的量。

对特定应用而言有效的实际量可以尤其取决于所治疗的病症(即，低树突棘密度，β-淀粉样蛋白肽神经毒性，创伤性脑损伤)。当在方法中施用以治疗病症或疾病(即，低树突棘密度，β-淀粉样蛋白肽神经毒性，创伤性脑损伤)时，此类组合物将包含有效实现所期望的结果的量的活性成分。确定本发明化合物的治疗有效量完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其是根据本文的详细公开内容。

这样的组合物可以以多种口服、肠胃外和局部剂型制备和施用。口服制剂包括适合患者摄入的片剂、丸剂、粉末剂、糖衣丸、胶囊剂、液体剂、锭剂、扁囊剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂、混悬剂等。本发明的化合物还可以通过注射给药，即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内给药。同样，本文所述的化合物可以通过吸入例如鼻内给药。另外，本发明的化合物可以经皮给药。本发明的化合物还可以通过眼内、阴道内和直肠内途径给药，包括栓剂、吹入剂、粉末剂和气雾剂(例如类固醇吸入剂，参见Rohatagi,J.Clin.Pharmacol.35:1187-1193,1995；Tjwa,Ann.Allergy Asthma Immunol.75:107-111,1995)。因此，本发明还提供了药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和本发明化合物或本发明化合物的药学上可接受的盐。

对于由本发明化合物制备药物组合物，药学上可接受的赋形剂可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉末剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体赋形剂可以是一种或多种物质，它们也可以用作稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或封装材料。在科学和专利文献中很好地描述了有关配制和给药技术的细节，参见例如最新版的Remington's Pharmaceutical Sciences,Maack Publishing Co,Easton PA("Remington's")。

在粉末剂中，赋形剂是细粒的固体，其与细粒的本发明化合物混合。在片剂中，将本发明的化合物与具有必需的结合特性的赋形剂以合适的比例混合，并压制成所需的形状和大小。粉末剂和片剂优选包含5％或10％至70％的本发明化合物。

组合物通常包含常规的药物赋形剂，并且可以另外包含其他药物、载体、佐剂、稀释剂、组织渗透促进剂、增溶剂等。优选地，组合物将包含按重量计约0.01％至约90％，优选约0.1％至约75％，更优选约0.1％至50％，还更优选约0.1％至10％的本发明化合物或其组合，其余部分由合适的药物赋形剂组成。可以通过本领域众所周知的方法，例如上文的REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES，使合适的赋形剂适应于特定的组合物和给药途径。

合适的固体赋形剂包括但不限于碳酸镁；硬脂酸镁；磷酸钙；硅酸钙；滑石；果胶；葡聚糖，糊精和环糊精包合物；低熔点蜡；可可脂；碳水化合物；糖，包括但不限于乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；淀粉，包括但不限于来自玉米、小麦、大米、马铃薯或其他植物的淀粉；纤维素，例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；和树胶，包括阿拉伯胶(arabic)、黄芪胶和阿拉伯树胶(acacia)；蛋白质，包括但不限于明胶、胶原蛋白；微晶纤维素，水，盐水，糖浆，乙基纤维素和聚丙烯酸例如卡波姆(Carbopols)、例如Carbopol941、Carbopol 980、Carbopol 981等；润滑剂；矿物油；润湿剂；乳化剂；悬浮剂；防腐剂，例如甲基-羟基-苯甲酸酯、乙基-羟基-苯甲酸酯和丙基-羟基-苯甲酸酯(即对羟基苯甲酸酯)；pH调节剂，例如无机和有机的酸和碱；甜味剂；和调味剂；可生物降解的聚合物珠。如果需要、可以加入崩解剂或增溶剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸、藻酸盐、或它们的盐例如藻酸钠。

药学上可接受的赋形剂可以包括生理学上可接受的、例如起稳定本发明化合物或调节其吸收的作用的化合物，或根据需要的其他赋形剂。生理学上可接受的化合物包括例如碳水化合物，例如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖，抗氧化剂，例如抗坏血酸或谷胱甘肽，螯合剂，低分子量蛋白质或其他稳定剂或赋形剂。本领域技术人员将知道，包括生理上可接受的化合物在内的药学上可接受的赋形剂的选择取决于例如本发明化合物的给药途径以及本发明化合物的具体生理化学特性。

通常，此类赋形剂在采用的剂量和浓度下对接受者无毒。通常，这种组合物的制备需要将治疗剂与缓冲剂，抗氧化剂如抗坏血酸，低分子量(少于约10个残基)多肽，蛋白质，氨基酸，碳水化合物(包括葡萄糖，麦芽糖，蔗糖或糊精)，螯合剂如EDTA，谷胱甘肽和其他稳定剂和赋形剂混合。中性缓冲盐水或与非特异性血清白蛋白混合的盐水是示例性的适当稀释剂。

糖衣丸核心与合适的包衣一起提供，例如浓缩糖溶液，其也可以包含阿拉伯胶，滑石粉，聚乙烯吡咯烷酮，卡波姆凝胶，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中以用于产品标识或表征化合物的量(即剂量)。本发明的药物制剂也可以口服使用，例如使用由明胶制成的推入配合(push-fit)胶囊以及由明胶制成的软密封胶囊和诸如甘油或山梨糖醇的包衣。推入配合胶囊可以包含与填充剂或粘合剂(例如乳糖或淀粉)，润滑剂(例如滑石粉或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂混合的本发明化合物。在软胶囊中，本发明的化合物可以溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油，液体石蜡或液体聚乙二醇，可含有或不含稳定剂。

为了制备栓剂，首先将低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融，并且通过搅拌将本发明的化合物均匀地分散在其中。然后将熔化的均质混合物倒入常规尺寸的模具中，使其冷却，然后固化。

液体形式的制剂包括溶液剂，混悬剂和乳剂，例如水或水/丙二醇溶液。对于肠胃外注射，可以将液体制剂配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。

适于口服的水性溶液可以通过将本发明化合物溶解在水中并根据需要添加合适的着色剂，调味剂，稳定剂和增稠剂来制备。适于口服的水性混悬液可通过将细粒的化合物分散在具有以下物质的水中而制成：粘性物质(例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶)，分散剂或润湿剂，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethylene oxycetanol))，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合物(例如，聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性混悬液还可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂例如蔗糖、阿斯巴甜或糖精。可以调节制剂的克分子渗透压浓度。

还包括固体形式的制剂，其旨在在使用前不久转变为口服施用的液体形式制剂。这种液体形式包括溶液，混悬液和乳液。除了本发明化合物外，这些制剂还可包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

油性悬浮液可通过将本发明化合物悬浮在植物油(例如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)，或这些的混合物中来配制。油性悬浮液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂以提供可口的口服制剂，例如甘油，山梨糖醇或蔗糖。这些制剂可以通过添加抗氧化剂例如抗坏血酸来保存。作为可注射油溶媒的示例，请参见Minto,J.Pharmacol.Exp.Ther.281:93-102,1997。本发明的药物制剂也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是如上所述的植物油或矿物油，或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶例如阿拉伯树胶和黄芪胶，天然存在的磷脂例如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯例如脱水山梨醇单油酸酯，以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂也可以包含甜味剂和调味剂，如在糖浆和酏剂的制备中。这样的制剂还可以包含缓和剂，防腐剂或着色剂。

以下是含有本发明化合物(即活性成分)的代表性药物组合物。例如，活性成分可以是式(VII)或式(VIIa)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，活性成分可以是下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

或它们的组合。

将表1的成分紧密混合并压成单刻痕片剂。

表1.片剂配方

将表2中的成分紧密混合，然后装入硬壳明胶胶囊中。

表2.胶囊配方

将表3的成分混合以形成用于口服的混悬液。

表3.混悬液配方

将表4的成分混合以形成可注射制剂。

表4.可注射配方

将表5的成分混合以形成总重量为例如2.5g的栓剂。

H-15是饱和植物脂肪酸甘油三酯的混合物，其是可商购的(例如，Riches-Nelson，Inc.，纽约)。

表5.栓剂配方

施用给哺乳动物的本文描述的治疗有效量的化合物的剂量和频率(单次或多次给药)可以根据多种因素而变化，例如，哺乳动物是否患有另一种病症或疾病；其给药途径；接受者的大小，年龄，性别，健康状况，体重，体重指数和饮食；所治疗疾病的症状的性质和程度，同时进行的治疗的种类，所治疗疾病的并发症或其他与健康相关的问题。其他治疗方案或药剂可以与本发明的方法和化合物组合使用。设定剂量(例如频率和持续时间)的调整和操作完全在本领域技术人员的能力范围内。

对于本文所述的任何化合物，治疗有效量可以首先从细胞培养测定中确定。目标浓度将是一种或多种活性化合物的浓度，该浓度使用本文所述的或本领域已知的方法测得，能够实现本文所述的方法。

如本领域众所周知的，还可以从动物模型中确定用于人类的治疗有效量。例如，可以配制用于人的剂量以达到已经发现对动物有效的浓度。如上所述，可以通过监测化合物的有效性并向上或向下调整剂量来调整人类的剂量。基于上述方法和其他方法调整剂量以在人类中获得最大功效完全在普通技术人员的能力范围内。

剂量可以根据患者的需求和所用的化合物而变化。在本发明的情况下，向患者施用的剂量应足以随着时间的流逝在患者中产生有益的治疗反应。在一些实施方案中，向患者施用的化合物的剂量可以有效或足以增加患者中神经元的树突棘密度。在一些实施方案中，向患者施用的化合物的剂量可以有效或足以降低β-淀粉样蛋白肽对患者神经元的神经毒性。在一些实施方案中，向患者施用的化合物的剂量可以有效或足以减轻患者创伤性脑损伤的症状。剂量的大小可以通过任何不良副作用的存在、性质和程度来确定。确定用于具体情况的适当剂量在从业者的技术范围内。通常，以较小的剂量开始治疗，该剂量小于化合物的最佳剂量。此后，以小的增量增加剂量，直到达到具体情况下的最佳效果。

利用本文提供的教导，可以计划有效的预防或治疗方案，其不会引起实质性毒性，但是仍然有效地治疗由具体患者展现出的临床症状。该计划可包括考虑诸如化合物效力、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的存在和严重程度、优选的给药方式和所选药物的毒性特征等因素后仔细选择活性化合物。

V.治疗方法

增加树突棘密度并降低β-淀粉样蛋白肽神经毒性

在一些实施方案中，本发明提供了用于增加神经元的树突棘密度的方法，其包括在足以增加神经元的树突棘密度的条件下，使神经元与治疗有效量的本发明化合物(即，式I，式IA，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII和/或式VIIa的化合物)接触。在一些实施方案中，本发明提供了用于增加神经元的树突棘密度的方法，其包括使神经元与治疗有效量的式VII和/或式VIIa的化合物或其药物组合物接触。

在一个实施方案中，在创伤性脑损伤之后实施增加神经元的树突棘密度的方法，所述创伤性脑损伤使患者处于认知丧失(短期或长期)的风险中。这类脑损伤包括本领域众所周知的创伤性脑损伤，以及其他重复性脑损伤，其累加作用类似于创伤性脑损伤的原因在于它使患者处于认知丧失的风险中(例如，反复脑震荡，短暂性脑缺血事件等)。下面更详细地描述诊断创伤性脑损伤患者的方法，使用本发明的化合物和组合物治疗创伤性脑损伤的方法以及测量其治疗功效的方法。

树突棘公认地充当大脑记忆中学习的位点。Song,et al.,“A tetra(ethyleneglycol)derivative of benzothiazole aniline amerliorates dendritic spinedensity and cognitive function in a mouse model of Alzheimer’s disease”Exp.Neuro.,252:105-113(2014)，其通过引用全文并入本文。另外，本领域已经证明，小分子与β-淀粉样蛋白的结合抑制了有神经毒性的低聚物如β-片层的形成。更进一步，已经认识到棘密度的损失发生在神经退行性疾病中，包括阿尔茨海默氏病，帕金森氏病等。因此，本发明的方法提供了弥补这些损失并因此减轻这些疾病症状的手段。

在另一个实施方案中，本发明提供了降低β-淀粉样蛋白肽对神经元的神经毒性的方法，该方法包括在足以降低β-淀粉样蛋白肽的神经毒性的条件下，使β-淀粉样蛋白肽与治疗有效量的本发明化合物(即，式I，式IA，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII和/或式VIIa的化合物)接触。在一些实施方案中，本发明提供了降低β-淀粉样蛋白肽对神经元的神经毒性的方法，该方法包括使β-淀粉样蛋白肽与治疗有效量的式VII和/或式VIIa的化合物或其药物组合物接触。在一些实施方案中，神经元是人神经元。在一些实施方案中，本发明的化合物适于治疗如上文所详细提供的由β-淀粉样蛋白介导的疾病。

本文所述的化合物可以在增加树突棘密度和/或降低β-淀粉样蛋白肽神经毒性的方法中以任何合适的剂量施用。通常，该化合物以每千克个体体重约0.01毫克至约1000毫克的剂量(即约0.01-1000mg/kg)施用。该化合物的剂量可以是，例如，约0.01-1000mg/kg，或约0.1-1000mg/kg，或约1-500mg/kg，或约25-250mg/kg，或约50-100mg/kg。该化合物的剂量可以是约0.5、1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、85、90、95、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000mg/kg。剂量可以根据患者的需求，所治疗的紊乱的严重程度以及所施用的具体制剂而变化。向患者施用的剂量应足以在患者中产生有益的治疗反应。剂量的大小还将由在具体患者中给药所伴随的任何不良副作用的存在、性质和程度来确定。确定具体情况下的适当剂量在一般从业者的能力范围内。可以将总剂量分成几部分并在适于治疗疾病或病症的一段时间内分批施用。

可以施用化合物的时间段将取决于具体紊乱(即低树突棘密度，β-淀粉样蛋白肽神经毒性)的性质、其严重程度以及施用该化合物的个体的总体状况而变化。给药可以例如每小时，每2小时，3小时，4小时，6小时，8小时进行或每天两次(包括每12小时)进行，或以任何结介于中间的间隔时间进行。给药可以每天进行一次，或者每36小时或48小时一次，或者每月或几个月一次。在治疗之后，可以监测个体的状况变化以及障碍的症状的减轻。在个体对特定剂量水平没有明显反应的情况下，可以增加化合物的剂量，或者如果观察到该障碍的症状缓解，或者如果该障碍已得到纠正或特定剂量下出现不可接受的副作用，则可以降低化合物的剂量。

可将治疗有效量的本发明化合物在包含以下间隔时间的治疗方案中施用给受试者：至少1小时，或6小时，或12小时，或24小时，或36小时，或48小时。给药间隔至少72、96、120、144、168、192、216或240小时(即3、4、5、6、7、8、9或10天)。在某些实施方案中，一种或多种本发明化合物的施用以长期的方式进行，历时数月至数年。因此，本发明的一些实施方案提供了治疗如本文所述的与低树突棘密度或大量神经毒性β-淀粉样蛋白肽有关的疾病或病症(即与创伤性脑损伤有关的障碍)的方法，其中施用所述化合物至少一年。在一些实施方案中，将化合物施用于个体至少10年。在一些实施方案中，将化合物施用于个体至少60年。

Lee,et al.,“Hexa(ethylene glycol)derivative of benzothiazole anilinepromotes dendritic spine formation through the RasGRF1-Ras dependentpathway”,Biochimica et Biophysica Acta,1862(2016):284-295以及Megill,et al.,Tetra(Ethylene Glycol)Derivative of Benzothiazole Aniline Enhances Ras-Mediated Spinogenesis”,Journal of Neurosciences,33(22)9306-9318(2013)提出了测定候选化合物对树突棘扩张的作用的测定法，两者均通过引用整体并入本文。

这些方案说明了用于测试此类候选化合物的已知方法，并提供了树突棘扩张。此外，本文所述的化合物也可用于促进认知功能。Song,et al.,“A tetra(ethylene glycol)derivative of benzothiazole aniline amelioratesdendritic spine density andcognitive function in a mouse model of Alzheimer’s disease”Exp.Neuro.,252:105-113(2014)提供了评估此类活性的方案，其通过引用整体并入本文。

另外，在哺乳动物系统中，肌动蛋白捆绑蛋白fascin(约55kD)在多种人类恶性肿瘤中增加细胞运动性。Hwang,et al.,Neoplasia,2008(10)2:149-159。实际上，已经证明fascin会下调称为乳腺癌转移抑制因子-1(BRMS1)的关键转移抑制蛋白的表达和核转运。此外，fascin上调NF-κB的活性，这对于转移至关重要。重要的是，fascin上调已知对转移至关重要的其他蛋白，例如尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)和基质金属蛋白酶(MMP)-2和MMP-9。Al-Awan,et al.,PLoS One.2011；6(11):e27339.doi:10.1371/journal.pone.0027339.Epub 2011Nov 4。

本发明的化合物被设计成与fascin结合并因此减轻其活性并由此减少肿瘤转移。因此，本发明的化合物可用于减轻肿瘤转移。在此类方法中，化合物以上述有效量施用，优选以药物组合物的形式施用。在正常的成人组织中，fascin在神经元和树突状细胞中表达。这表明了fascin的神经学作用。因为本文所述的化合物结合fascin，这种结合可在理解此类神经学作用以及结合如何调节这些作用中起关键作用。

因此，一方面，提供了一种通过是使fascin与本发明化合物形成复合物来调节fascin活性的方法。在另一个实施方案中，这种调节包括减轻fascin的转移特性。在另一个进一步的实施方案中，这种调节包括上调或下调fascin的神经学特性。更进一步地，在另一个实施方案中，提供了fascin与一个或多个如本文所述的式I，式IA，式II，式III，式III，式IV，式V，式VI，式VII和/或式VIIa的分子的复合物。预期这样的复合物将包含任何适当的结合相互作用，例如离子相互作用，亲水性/疏水性相互作用，以及在可能的情况下的共价结合。

减轻TBI症状的方法

在一些实施方案中，本发明提供了通过施用治疗有效量的本发明化合物(即，式I，式IA，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII和/或式VIIa的化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物来减轻患有创伤性脑损伤的患者中创伤性脑损伤的症状的方法，其中该化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗有效量是足以减轻创伤性脑损伤的症状的量。在一些实施方案中，本发明提供了用于减轻患者创伤性脑损伤的症状的方法，其包括施用治疗有效量的式VII和/或式VIIa的化合物或其药物组合物。

头部损伤可能导致创伤性脑损伤。头部损伤可包括以下中的任何一种情况：头部碰撞、头部撞击、头部震动、突然加速、突然减速、头部突然扭曲、附近的爆炸或穿透性头部损伤导致的大脑受压迫，和/或对头部施加的会破坏大脑的正常功能的任何类型的力。在本发明的一些实施方案中，TBI可以是头部损伤的结果，其中头部损伤可以由例如对头部的钝伤或对头部的打击引起。

在本发明的一些实施方案中，创伤性脑损伤可以是轻度，中度或重度创伤性脑损伤。在其他实施方案中，TBI可以是轻度TBI(mTBI)。在一些实施方案中，最轻的TBI形式(mTBI)也可以称为脑震荡，并且其特征在于脑功能的暂时丧失。例如，脑震荡的患者会在几秒钟到至多30分钟内暂时失去意识。在评估患者是否应该接受创伤性脑损伤的治疗(即，减轻创伤性脑损伤的症状的治疗)时，有必要确认患者是否有创伤性脑损伤。本文描述了几种方法和评估，其可用于诊断性确定患有TBI的患者的神经系统损害的初始水平和后续水平。

在本发明的一些实施方案中，可以通过观察患者并随后认识到该患者正经受创伤性脑损伤的症状来诊断出经历头部损伤的患者患有mTBI。例如，如果具有头部损伤的患者经历以下一种或多种情形，则可以将其诊断为患有mTBI：(1)观察到的或自我报告的挫伤、失去方向感或意识受损、受伤时的记忆障碍、意识丧失持续不到30分钟；(2)受伤后不久便出现头痛、头晕、疲劳、易怒、记忆力减退和注意力不集中等症状。

在本发明的其他实施方案中，可以通过使用一种测试或多种测试的组合来评估头部损伤的严重程度，来将患有头部损伤的患者诊断为患有TBI。例如，可以通过使用格拉斯哥昏迷量表(GCS)来诊断患者患有TBI。GCS是一项评估，其可以测量并对以下反应评分：评估患有头部损伤的患者的睁眼、言语和运动反应。GCS分数是每个测量反应的总分数。GCS分数可能会随时间增加或减少。分数的一般定义为：严重(3-8)，中度(9-12)和轻度(13-15)。可以实施GCS来评估经历严重创伤性脑损伤的患者(即失去知觉的患者)的反应。格拉斯哥昏迷量表是诊断患者的创伤性脑损伤的常用方法，并且是本领域技术人员已知的(http://www.glasgowcomascale.org)。

在本发明的一些实施方案中，可以使用Rivermead脑震荡后调查问卷(RPQ)将患有头部损伤的患者诊断为患有TBI。RPQ可用于确定已观察到患有脑震荡(mTBI)的患者的几种症状和功能缺陷的严重程度。可以要求患者对他们经历的症状的严重程度进行评分。使用RPQ评估的症状包括：头痛、头晕、恶心和/或呕吐、听觉过敏、睡眠障碍、疲劳、视力模糊、复视、光敏、躁动、易怒、沮丧、抑郁、记忆丧失、注意力不集中、花更长的时间思考。可以在患者经受头部损伤后24小时内评估这些症状。RPQ是诊断患者创伤性脑损伤的常用方法，并且是本领域技术人员已知的(King,N.；Crawford,S.；Wenden,F.；Moss,N.；和Wade,D.(1995)Journal of Neurology 242:587-592)。

用于诊断患有TBI的患者的其他几种测试包括：军事急性脑震荡评估(MACE)(Kennedy,C.H.；Moore,J.L.Military Neuropsychology(2010)；即刻脑震荡后评估和认知测验(ImPACT)(https://www.impacttest.com)；运动脑震荡评估工具(SCAT)(http://physicians.cattonline.com/scat/)；自动神经心理学评估指标(ANAM)(Archives ofClinical Neuropsychology(2007),22,Suppl.1,S1-S144)；和Cogstate(https://cogstate.com)。本文所述的评估是诊断患有TBI的患者的常用方法，并且是本领域技术人员已知的。

通过监测患者血液中特定生物标志物的水平，可以诊断出患者患有创伤性脑损伤。具体而言，胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和泛素C末端水解酶L1(UCH-L1)是在轻至中度TBI(即GCS 9-15)患者中可在多个时间点测量的生物标志物。在多个时间点测量患者中GFAP和UCH-L1水平的血液测试结果指示是否已发生TBI。例如，TBI后不久，GFAP和UCH-L1的水平都升高，但在一周之内下降到明显更低的水平。本领域技术人员已知如何使用生物标志物诊断TBI(Lee,B.NeuroRX.(2005)2(2),372-383)。

在一些情况下，可以使用神经影像学方法(例如计算机轴向断层扫描(CAT或CT)和磁共振成像(MRI))诊断患者具有创伤性脑外伤。CT和MRI扫描可用于识别脑损伤的严重程度。例如，CT和MRI扫描通常在医院中用于识别脑损伤，尽管它们在检测对大脑没有明显损害的mTBI时通常无用。在一些实施方案中，可以将具有正常CT或MRI扫描的患有mTBI的患者与具有中度TBI和脑部出血且CT或MRI扫描异常的患者区分开。CT扫描可在脑损伤后的最初24小时内实施，并可用于检测骨病理和某些类型的早期脑出血。脑损伤后48到72小时进行MRI扫描被认为更有价值，MRI扫描对于出血性皮质挫伤、瘀点、轴突损伤和细微的神经元损伤是有用的。通常，神经影像学方法对经历了中度至重度创伤性脑损伤的患者最有用。本领域技术人员已知如何使用神经成像方法来诊断TBI(Lee,B.NeuroRX.(2005)2(2),372-383；国际申请号PCT/US2015/024739)。

在本发明的一些实施方案中，可以通过上文所述的或本领域已知的任何一种方法，或者上文所述的或本领域已知的方法的任何组合，将患者诊断为患有创伤性脑损伤。在其他实施方案中，除了实施诸如GCS或RPQ之类的评估之外，还通过观察和识别TBI症状来诊断具有头部损伤的患者患有TBI。在其他实施方案中，除了监测生物标志物之外，还通过观察和识别TBI症状来诊断具有头部损伤的患者患有TBI。在其他实施方案中，使用多种评估，例如GCS，RPQ和MACE，来诊断具有头部损伤的患者患有TBI。在其他实施方案中，除了监测生物标志物和进行评估例如GCS或RPQ之外，还使用神经影像学方法诊断具有头部损伤的患者患有TBI。在其他实施方案中，除了监测生物标志物之外，还使用神经影像学方法诊断具有头部损伤的患者患有TBI。在其他实施方案中，除了实施诸如GCS或RPQ之类的评估之外，还使用神经影像学方法用TBI诊断具有头部损伤的患者患有TBI。在一些其他实施方案中，使用神经成像方法，例如MRI和CT扫描，诊断具有头部损伤的患者患有TBI。在一些实施方案中，通过监测生物标志物的水平，诊断具有头部损伤的患者患有TBI。在其他实施方案中，通过观察和识别TBI症状，诊断具有头部损伤的患者患有TBI。在其他实施方案中，使用一种评估，例如GCS或RPQ，诊断具有头部损伤的患者患有TBI。在一些实施方案中，使用RPQ评估诊断具有头部损伤的患者患有TBI。

在本发明的其他实施方案中，在受到头部损伤后立即，即，在受到头部损伤的0小时内，使用本文所述的任何方法和评估法诊断具有头部损伤的患者患有TBI。在一些实施方案中，在受到头部损伤的约5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、1小时、4小时、12小时、18小时、24小时、30小时、36小时、42小时或48小时内诊断具有头部损伤的患者患有TBI。在一些实施方案中，在受到头部损伤的约0至约48小时内、或约5分钟至约42小时、或约10分钟至约36小时、或约15分钟至约30小时、或约20分钟至约24小时、或约30分钟至约18小时、或约45分钟至约12小时、或约1至约4小时内诊断具有头部损伤的患者患有TBI。在一些实施方案中，在受到头部损伤的约0至约1小时内诊断具有头部损伤的患者患有TBI。在另一个实施方案中，在受到头部损伤的约30分钟内诊断具有头部损伤的患者患有TBI。

在某些情况下，被诊断患有脑震荡/mTBI和更严重的TBI的患者会经历因神经化学物质的水平改变而引起的神经系统影响以及随后的神经元受损。神经系统影响可以持续数天，数周，数月或数年。这些神经系统影响导致以下功能区域中的缺陷：身体、视觉、听觉、神经行为、认知交流和睡眠。身体区域的缺陷会导致以下症状中的任一种：恶心、呕吐、头晕、头痛、癫痫、意识改变、疲劳、肌肉衰弱、平衡能力受损和/或协调能力受损。视觉区域的缺陷可引起以下症状中的任一种：光敏、复视、视力下降、视觉忽视和/或适应性-会聚反射的改变。听觉区域的缺陷可引起以下症状中的任一种：听觉亢进、耳鸣、听力下降和/或中枢听觉功能障碍。神经行为区域的缺陷可引起以下症状中的任一种：躁动、焦虑、抑郁、情绪波动、坐立不安、失去方向感、冲动、易怒、不耐烦和/或应激障碍。认知-沟通区域的缺陷可引起以下症状中的任一种：注意力缺陷、执行功能缺陷、信息处理缺陷、记忆缺陷、学习缺陷、元认知能力受损、空间认知能力受损、失语症和/或运动言语缺陷。睡眠区域的缺陷引起以下症状中的任一种：失眠、嗜睡和/或睡眠障碍。

在一些实施方案中，被诊断患有TBI的患者可以在一个或多个功能区域中有缺陷。被诊断为一个或多个功能区域有缺陷的患有TBI的患者可以接受治疗有效量的本发明化合物(即式I，式IA，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII和/或式VIIa的化合物)。在一些实施方案中，被诊断为一个或多个功能区域有缺陷的患有TBI的患者可以接受治疗有效量的式VII和/或式VIIa的化合物或其药物组合物。例如，被诊断为一个或多个功能区域有缺陷的患有TBI的患者可以接受治疗有效量的根据下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

或它们的组合。

可以分别调节剂量和间隔时间，以提供对所治疗的具体临床适应症有效的所施用化合物的水平。这将提供与创伤性脑损伤的严重程度和患者的状态相称的治疗方案。

在一些实施方案中，活性剂(即本文所述的化合物)的合适剂量范围包括约0.1mg至约10,000mg，或约1mg至约1000mg，或约10mg至约750mg，或约25mg至约500mg，或约50mg至约250mg。活性剂的合适剂量包括约1mg，5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1200mg。

在一些实施方案中，用于口服施用本文所述的化合物的药物组合物的剂量可以是每位患者约0.1mg/kg体重，或每位患者0.5、1、5、10、25、50、100、250、500、750或1000mg/kg体重。在其他实施方案中，用于口服施用本文所述的化合物的药物组合物的剂量可以是每位患者约0.1至1000mg/kg体重，或每位患者约0.5至750、或约1至500、或约5至250、或约10至100、或约25至50mg/kg体重。在又一个实施方案中，剂量可以是每位患者约0.5至约25mg/kg体重、或每位患者约5至15mg/kg体重、或每位患者约8至约12mg/kg体重、或每位患者约10mg/kg体重。可以使用较低的剂量，特别是与口服施用、施用至血流、体腔或器官的内腔相比，将药物施用于于解剖学上隐蔽的部位(例如脑脊髓液(CSF)空间)时。制备肠胃外可施用的化合物制剂的实际方法对于本领域技术人员而言将是已知的或显而易见的，并且在诸如上文的Remington's出版物中有更详细的描述。另外，参见Nieman,In“Receptor MediatedAntisteroid Action,”Agarwal,et al.,eds.,De Gruyter,New York,1987。

活性剂可以以任何合适的重量比存在于本发明的组合物中，例如约1：100至约100：1(w/w)、或约1:50至约50：1、或约1:25至约25：1、或约1:10至约10：1、或约1：5至约5：1(w/w)。活性剂可以以任何合适的重量比存在，例如约1：100(w/w)、1：50、1：25、1：10、1：5、1：4、1：3、1：2、1：1、2：1、3：1、4：1、5：1、10：1、25：1、50：1或100：1(w/w)。

在本发明的某些实施方案中，已经被诊断患有TBI的患者可以在接受所述TBI后立即(即在接受TBI的0小时内)以上述剂量给予治疗有效量的化合物(包括实施方案，实施例和/或其药物组合物)。在一些实施方案中，可以在接受TBI的约10分钟内或在接受TBI的约20分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、7小时、12小时、18小时、24小时、30小时、36小时、48小时或72小时内向患有TBI的患者施用治疗有效量的化合物。在一些实施方案中，可以在接受TBI的约0至约72小时内，或在接受TBI的约10分钟至约48小时内、或约20分钟至约36小时内、或约30分钟至约30小时内，或约45分钟至约24小时内、或约1至约18小时内、或约2至约12小时内、或约4至约7小时内向患有TBI的患者施用治疗有效量的化合物。在本发明的某些其他实施方案中，可以在接受TBI的约0至24小时内向患有TBI的患者施用治疗有效量的化合物。在本发明的其他实施方案中，可以在接受TBI的约18小时内向患有TBI的患者施用治疗有效量的化合物。在本发明的其他实施方案中，可以在接受TBI的不超过18小时内向患有TBI的患者施用治疗有效量的化合物。在本发明的某些实施方案中，可以在接受TBI的4小时内向患有TBI的患者施用治疗有效量的化合物。在本发明的某些其他实施方案中，可以在接受TBI的1小时内向患有TBI的患者施用治疗有效量的化合物。

在本发明的一些实施方案中，可以至少每30分钟、或每1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、18小时、或24小时一次向患有TBI的患者施用上述剂量中的治疗有效量的化合物(包括实施方案、实施例、和/或其药物组合物)。在其它实施方案中，至少每30分钟至24小时、或至少每1小时至18小时、或至少每2小时至12小时、或至少每3小时至8小时、或每4小时至6小时一次向患有TBI的患者施用一个剂量的化合物的药物组合物。

在本发明的一些实施方案中，患有TBI的患者可以接受上述治疗方案(即，治疗有效量的式(VII)或式(VIIa)的化合物的剂量和给药频率)，持续任何合适的时间长度。在其他实施方案中，患有TBI的患者可以接受约1天或2、3、5、7、10、14、20、25、30、35、45、60或约90天的治疗方案。在一些实施方案中，患有TBI的患者可以接受约1天至约90天、或约2至约60、或约3至约45、或约5至约35、或约7至约30、或约10至约25，或约14至约20天的治疗方案。在另一个实施方案中，患有TBI的患者可以接受约35天的治疗方案。

VI.评估TBI治疗效果

已经接受了如上所述的减轻创伤性脑损伤的症状的治疗的、被诊断为患有创伤性脑损伤的患者(即，正在给予治疗有效量的化合物的患者)将在整个患者治疗方案期间被定期进行评估以确定治疗效果。可以评估正在给予治疗有效量的化合物的患者的一个或多个功能区域(即，身体、视觉、听觉、神经行为、认知-沟通和睡眠)的性能改善。在一些实施方案中，可以使用用于诊断患有TBI的患者的任何一种方法(如本文所述的或本领域已知的)或此类方法的任意组合来评估正在接受TBI治疗的患者的一个或多个功能区域的改善。例如，可以通过监测患者血液中的GFAP和UCH-L1生物标志物的水平和/或使用以下评估法中的任何一种评估接受上述治疗方案的TBI患者的一个或多个功能区域的改善情况：GCS、RPQ、MACE、ImPACT、SCAT、ANAM和/或Cogstate。在本发明的一些实施方案中，可以使用GCS、RPQ和/或MACE评估接受治疗方案的TBI患者的一个或多个功能区域的改善。在本发明的其他实施方案中，可以使用GCS和RPQ评估接受治疗方案的TBI患者的一个或多个功能区域的改善。在本发明的某些实施方案中，可以使用RPQ评估接受治疗方案的TBI患者的一个或多个功能区域的改善。

在本发明的某些实施方案中，可以以任何合适的次数，在TBI治疗方案的跨度内，评估接受治疗的TBI患者的一个或多个功能区域的性能的改善。在本发明的一些实施方案中，可以评估接受治疗的TBI患者的一个或多个功能区域的性能的改善，至少每个治疗方案进行一次，或每个治疗方案进行约2、3、6、12、15、18、20、25、30、40、50、60、80、100或150次。在本发明的其他实施方案中，可以评估接受治疗的TBI患者的一个或多个功能区域的性能的改善，每个治疗方案进行约1至约150次，或每个治疗方案进行约2至约100次、或约3至约80次、或约6至约60次、或约12至约50次、或约15至约40次、或约18到约30次，或约20至约25次。在某些实施方案中，可以评估接受治疗的TBI患者的一个或多个功能区域的性能的改善，每个治疗方案进行约3至约80次。例如，可以评估接受为期35天的治疗的TBI患者的一个或多个功能区域的性能的改善，在跨度35天的治疗方案期间在任意地方进行3至80次。

在本发明的实施方案中，可以将观察TBI患者中创伤性脑损伤的症状的减轻作为TBI患者中一个或多个功能区域的性能的改善。或者，可以观察TBI患者中一个或多个功能区域的性能的改善作为TBI患者中创伤性脑损伤的症状的减轻。

与治疗前但受伤后所测量到的一个或多个功能区域的性能相比，在接受了TBI的治疗后，所测量到的患者的一个或多个功能区域的性能将提高若干百分比(％)。在本发明的一些实施方案中，一个或多个功能区域的性能，与治疗之前但受伤后所测量到的一个或多个功能区域的性能相比，可以提高至少1％，或与治疗之前但受伤后所测量到的一个或多个功能区域的性能相比，可以提高至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、60％、70％或80％。在其他实施方案中，所测量到的患者中一个或多个功能区域的性能，与治疗前但受伤后所测量到的一个或多个功能结构域的性能相比，可以提高至少1％至80％、或与治疗前但受伤后所测量到的一个或多个功能结构域的性能相比提高至少5％至70％、或至少10％至60％、或至少15％至50％、或至少20％至40％、或至少25％至35％。在某些实施方案中，一个或多个功能区域的性能，与治疗前但受伤后所测量到的一个或多个功能结构域的性能相比，可以提高至少20％至30％。

在本发明的一些实施方案中，一个或多个功能区域的性能可以在治疗的任何合适的时间内得到改善。在其他实施方案中，一个或多个功能区域的性能可以在治疗的约24小时内或在约48小时、72小时、5天、7天、14天、4周、6周、8周、12周、16周或20周内得到改善。在本发明的一些实施方案中，一个或多个功能结构区域的性能可以在治疗的约24小时至约20周内、或在约48小时至约16周内、或在约72小时至约12周内、或约5天至约8周内、或约7天至约6周内、或约14天至约4周内得到改善。在某些实施方案中，一个或多个功能区域的性能可以在治疗的约7天至约4周内得到改善。在其他具体的实施方案中，一个或多个功能区域的性能可以在治疗的约7天内得到改善。

VII.实施例

提供以下实施例以举例说明，但其不限制所要求保护的发明。

实施例1.2-(2-(2-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(3，“苯并噻唑-IIIB”)的合成

方案4

步骤A.)：制备4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯酚(1)。所有试剂均购自Sigma Aldrich，按原样使用。向40mL的1：1乙醇/水溶剂混合物中加入三氟甲磺酸钪(Sc(OTf)₃，1g，2mmol)，2-氨基苯硫醇(1.2，3.6g，28.8mmol)和4-羟基苯甲醛(1.1，3.6g，29.5mmol)。将反应混合物在开口烧瓶中于50℃搅拌过夜。氧化反应完成后，将反应冷却至室温(r.t.)并过滤。分离的固体用乙醚洗涤并干燥，以70-80％的产率产生4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯酚(1)。

步骤B.)：制备四乙二醇对甲苯磺酸酯(2)。所有试剂均购自Sigma Aldrich，按原样使用。向四甘醇(2.2，3.88g，20mmol)在100mL二氯甲烷中的溶液中加入对甲苯磺酰氯(2.1，3.8g，20mmol)。然后将反应混合物冷却至-78℃，随后缓慢滴加三乙胺(2.01g，20mM)，并搅拌过夜。使反应混合物缓慢升温至室温。用1L水洗涤并干燥，得到粗产物。在使用ISCOCombiFlash 80g硅胶柱和0-100％乙酸乙酯/己烷纯化后，以40-50％的收率分离出纯的四乙二醇对甲苯磺酸酯(2)。

步骤C.)：制备2-(2-(2-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(3)

所有试剂均购自Sigma Aldrich，按原样使用。向1(2.27g，10mmol)在30mL DMF中的溶液中加入碳酸铯(3.26g，10mmol)和2(4.05g，11.6mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温，然后用1L的1：1水/乙酸乙酯溶剂混合物洗涤并干燥，得到粗产物。使用ISCO CombiFlash和0-100％二氯甲烷/乙酸乙酯得到纯的2-(2-(2-(2-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(3)。合并纯的级分，干燥，用乙醚洗涤，过滤，并再次干燥，得到4g的3(72％收率)。通过HPLC测定纯度，0-100％乙腈/水(每升含有1g乙酸铵)。¹H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.15(d,1H),8.05-8.15(m,3H),7.6(d,1H),7.4(d,1H),7.1(d,2H),4.6(m,1H),4.25(m,2H),3.3-3.8(m,14H).APCI(LCQ):C₂₁H₂₅NO₅S m/z[M+H]⁺计算值,403.49；实测值,404.1。

实施例2.使用苯并噻唑化合物的体外树突棘生成。

本发明的化合物与肌动蛋白成束蛋白fascin结合，并阻止长而僵硬的肌动蛋白细胞骨架的形成，从而促进树突棘形成。(参见，Sedeh,R.S.et al.J.Mol.Biol.400,589-604(2010)；Chen,L.et al.Nature 464,1062-1066(2010)；Jansen,S.etal.J.Biol.Chem.286,30087-30096(2011)；Yang,S.et al.J.Biol.Chem.288,274-284(2013)；Zheng,S.et al.J.Med.Chem.57,6653-6667(2014))。为了证明本发明化合物促进树突棘生成的功效，研究了苯并噻唑化合物对小鼠皮质神经元的突触斑点(puncta)和突触的影响。具体地，在本研究中使用本发明的苯并噻唑-IIIA和苯并噻唑-IIIB化合物以及国际申请号PCT/US2017/012139中描述的苯并噻唑-I化合物(图1)。

在DIV 15时用5μM的苯并噻唑-I，苯并噻唑-IIIA或苯并噻唑-IIIB处理原代小鼠皮质神经元。作为对照，原代小鼠皮质神经元仅用溶媒处理(10％DMSO，90％磷酸盐缓冲盐水(PBS))。24小时后，固定DIV 16神经元，使用突触前囊泡蛋白突触素(P38)进行免疫染色，用核染料DAPI(4',6-二脒基-2-苯基吲哚)复染，然后计数。免疫标记的神经元在徕卡共聚焦显微镜上成像。使用带有Squash插件的FIJI分析P38免疫阳性斑点(puncta)的数目(图2)。如图2所示，与溶媒对照相比，苯并噻唑-I，苯并噻唑-IIIA和苯并噻唑-IIIB均引起突触斑点数量的增加。

在相似的实验中，在DIV 15时用1μM的苯并噻唑-I或苯并噻唑-IIIB处理原代小鼠皮质神经元，使用与上文相同的DMSO/PBS缓冲溶液作为对照溶媒。24小时后，固定DIV 16神经元，用突触素进行免疫标记，用DAPI染色，并如上所述进行计数。图3显示24小时后，与对照相比，苯并噻唑-I和苯并噻唑-IIIB促进突触数量增加约100％。

实施例3.计算机模拟fascin结合苯并噻唑化合物。

为了评估苯并噻唑化合物结合fascin并由此抑制成束的肌动蛋白原纤维的形成的能力，使用苯并噻唑化合物和人Fascin 1的可用晶体结构进行了计算机模拟研究。在每个fascin晶体结构的表面上识别结合位点，随后在每个口袋中虚拟对接苯并噻唑-I，苯并噻唑-II，苯并噻唑-IIIA和苯并噻唑-IIIB(图1)，以确定有利的结合构象。

Fascin晶体结构的分析与制备

所有可用的Fascin晶体结构均从PDB下载并制备用于结构分析(参见Sedeh,R.S.et al.J.Mol.Biol.400,589-604(2010)；Chen,L.et al.Nature 464,1062-1066(2010)；Jansen,S.et al.J.Biol.Chem.286,30087-30096(2011)；Yang,S.etal.J.Biol.Chem.288,274-284(2013))。通过肉眼观察，并通过MolSoft的ICM-Pro软件中嵌入的标准自动化程序对结构进行分析。将氢原子添加到结构中，并考虑以下方面：Asn和Gln侧链的正确取向，配体和蛋白电荷，组氨酸的取向和质子化状态，以及任何晶体学质量标志例如高b因子或低占有率。

口袋识别

使用MolSoft的ICMPocketFinder算法来识别所有可用的Fascin晶体结构中可能的配体结合口袋和空腔(参见，An,J.,et al.Genome Inform.Int.Conf.GenomeInform.15,31-41(2004)；Kufareva,I.,et al.Nucleic Acids Res.40,D535-540(2012))。首先，搜索晶体结构3LLP的活性链A中的口袋，因为该结构具有最高的分辨率

识别出四个具有适合结合小分子的特性的“药物样”口袋(图4)。

配体对接和计分

使用MolSoft的ICM-Docking软件，3.8-6a版本(Abagyan,R.&Totrov,M.J.Mol.Biol.235,983-1002(1994))，将苯并噻唑-I，苯并噻唑-II和苯并噻唑-IIIA的头基和头+尾对接至图4所示的四个口袋中的每一个。表6中显示了每个口袋的对接分数。对接分数越低，“化合物-fascin结合口袋”的相互作用越好。

表6.苯并噻唑化合物与四个口袋的对接分数，如图4-7所示。

位于肌动蛋白结合位点1处的口袋B在几乎所有情况下均对接分数最低，一个例外是苯并噻唑-I(头)，口袋D的对接分数为-25。在其他fascin晶体结构中进一步研究了结合口袋B。注意到口袋B靠近PDB3P53中的五乙二醇结合位点。头基与PDB 3P53中的口袋B对接，使用每种苯并噻唑化合物的头基时，产生显著更好的对接分数(表7)。使用对接的头基作为锚点，然后对接尾基以产生最终的在能量上有利的复合姿势，如图8所示。

表7.苯并噻唑化合物的头基与包含五乙二醇分子的PDB 3P53中结合口袋B的对接分数。

全部三种化合物，苯并噻唑-I，苯并噻唑-II和苯并噻唑-IIIA，均从苯并噻唑环中的氮与ARG 389形成氢键，第一个乙二醇与LYS 460形成氢键。以苯并噻唑-I为例，这些相互作用描绘在图9中。

在类似的对接实验中，将苯并噻唑-IIIB(图1)的头+尾基对接至结合口袋B，对接分数为-41。基于苯并噻唑-IIIB的对接分数并鉴于上述发现，在Fascin口袋B内对苯并噻唑-IIIB的结构修饰进行了进一步的对接研究。每种修饰的苯并噻唑-IIIB的对接分数示于下表8中。

表8.修饰的苯并噻唑-IIIB化合物与口袋B的对接分数。

实施例4.用苯并噻唑化合物治疗成年男性的TBI症状。

一名没有创伤性脑损伤既往病史的17岁男性患者由于在一场足球比赛中被攻击而失去知觉约30秒后，出现失去方向感、头晕和头痛。观察了该患者的症状，并认识到可以将头部损伤诊断为TBI。受到头部损伤后约30分钟内，现场的医学专家使用Rivermead脑震荡后问卷(得分为32)诊断出患者具有中度至轻度创伤性脑损伤。RPQ评估结果还显示该患者出现对光的敏感性、易怒和失语症。对患者进行了创伤性脑损伤的治疗。

用苯并噻唑化合物苯并噻唑-IIIB治疗患者，其以胶囊形式每天一次以约15mg/kg的剂量施用，持续数周。因此，在约14至35天的时间内，将每日服用苯并噻唑-IIIB，每天1155mg作为对TBI的有效治疗。

在他的治疗过程中，将通过进行RPQ评估来监测患者的进展，并将使用本发明的方法从治疗开始为患者的总体改善提供晴雨表。在施用苯并噻唑-IIIB之前(即，诊断患者)和施用苯并噻唑-IIIB之后都将进行RPQ评估。RPQ评估将在第1、7、14、21、28和35天进行。

在35天中，患者每天一次口服1155毫克的苯并噻唑-IIIB。到其治疗的第七天，患者的Rivermead脑震荡后调查问卷评分预计将从约32下降到约24。这表明一个或多个功能区域(具体是身体，视觉，认知-沟通和神经行为区域)的性能提高了25％。在35天之后评估RPQ的结果时，患者将表现出创伤性脑损伤的改善。实际上，在35天的治疗后，预期患者受影响的区域的性能提高约30％至70％。

该实施例说明了如何预期在相对短的时间(约35天)内每天一次给药(约1155mg每天)苯并噻唑化合物减轻人类患者中创伤性脑损伤的症状。

尽管出于清楚和理解的目的已经通过图示和示例的方式详细地描述了前述内容，但是本领域的技术人员将理解，可以在所附权利要求的范围内进行某些改变和修改(例如对本文所述的本发明化合物或其盐、药物组合物、衍生物、前药、代谢物、互变异构体或外消旋混合物的等同物替代和其他类型的改变)。本文描述的每个方面和实施方案也已经包括或将这些变化或方面并入其中，如同公开了关于任何或所有的其它方面和实施方案。另外，本文提供的每个参考文献通过引用整体并入本文，其程度如同每个参考文献通过引用单独并入。

Claims

1.式VII的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

下标n和p独立地选自0、1或2；

下标q为选自2至8的整数；并且

2.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

下标q为选自3至6的整数；

R¹选自卤素、-OH、-CN、苯基、-CHCH₂、-COCH₃、-COOCH₃、-CH₂SO₂NH₂、-NHCOCH₃、-N(CH₃)₂、-SCH₃和-SO₂NH₂；并且

R²选自卤素、-CH₃、-CH₂CH₃、环戊基、-CF₃、-CN、-CHCH₂、-CH₂CHCH₂、苯基、-CO₂H、-CH₂CO₂H、-CH₂CONH₂、-COOCH₃、-COCH₃、-(CH₂)₂OCH₃、-CONH₂、-CON(CH₃)₂、-CH₂SO₂N(CH₃)₂、-OCH₃、-OCF₃、-OCH(CH₃)₂、-N(CH₃)₂、-NHCOCH₃、-NO₂、-SCH₃、-SO₂CH₃和-SO₂N(CH₃)₂。

3.权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中下标n和p独立地选自0或1，条件是下标n和p不同时为1。

4.权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，选自：