JP2022523106A - スパイン形成の促進因子の固体形態 - Google Patents

Abstract

本明細書では、２－（２－（２－（２－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（化合物Ｉ）の結晶形態が提供される。また、結晶形態を製造するプロセスおよび使用する方法も提供される。JPEG2022523106000055.jpg12100

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９（ｅ）条の下、２０１９年１月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／７９９，６４４号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本開示は、一般に、本明細書で化合物Ｉと表記される、化合物２－（２－（２－（２－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オールの結晶形態、その医薬組成物、それらの治療的使用、およびこの形態を作製するためのプロセスに関する。

ニューロン障害は、脳、脊髄、および末梢神経系の疾患である。疫学および個人の罹患率という観点では、神経変性状態によって、最大の社会的コストが生じ、この神経変性状態は、ニューロンおよびそれらの間のシナプス結合の損傷または喪失をもたらす。これらの中で最も有名なものに、アルツハイマー病およびパーキンソン病がある。他の神経変性状態には、加齢性の状態（例えば、パーキンソン型認知症、血管性認知症、筋萎縮性側索硬化症）、遺伝性症候群（例えば、ダウン症候群）、損傷関連状態（例えば、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症）、ならびに統合失調症および鬱病など通常、性質上は純粋に精神医学的なものと考えられる状態が含まれる。

研究者たちは、脳腫瘍、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、および脳卒中など、数百の神経系の疾患、ならびに認知症などの老年期に関連する状態を分類している。いくつかのそのような状態は、シナプスの進行性喪失（２つの異なるニューロン間の接合部）および最終的にはニューロンの喪失（神経変性）に起因する。残念ながら、神経変性疾患は、治療に対してほぼ完全な耐性がある。脳内のニューロンは、送信側ニューロンが化学物質（神経伝達物質）をシナプスに放出し、受信側ニューロンの電位を変化させることによって互いに通信している。神経伝達物質を放出するニューロンの部分は、軸索（シナプスのシナプス前側）であり、神経伝達物質の影響を受けるシナプスの部分は、樹状突起スパイン（シナプスのシナプス後側）と呼ばれる。シナプス接合部の数、場所、さらには形状の変化が、記憶、学習、思考、および私たちの性格の基礎をなす。海馬と呼ばれる脳の一部は、記憶の形成に密接に関与しており、神経変性疾患ではシナプスおよびニューロンに目立った喪失を抱えている。海馬のスパイン密度を回復するための新しい方法の開発は、神経変性および発達性認知障害の宿主の治療に重要な意味を持つ可能性がある。

したがって、スパイン形成を促進する小分子は、アルツハイマー病などの神経変性疾患を含むニューロン疾患における認知障害の改善において潜在的用途を有する。しかしながら、ニューロン疾患を含む、スパイン形成の促進に応答する疾患の治療のために、有効であり、改善された薬物動態学的および／または薬力学的プロファイルを示す、高純度の単一多形形態の化合物が必要である。

化合物Ｉは、スパイン形成を促進する活性を示し、例えば、国際公開第ＷＯ２０１９／０２８１６４号（２０１９年２月７日）に記載されており、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。化合物Ｉは、下記の式を有する。

化合物Ｉは、本明細書に記載されている方法および国際公開第ＷＯ２０１９／０２８１６４号（２０１９年２月７日）に記載されている方法に従って合成することができる。

本開示は、化合物Ｉの形態、ならびにその塩、共結晶、水和物、および溶媒和物を提供する。化合物Ｉの形態を作製するためのプロセス、化合物Ｉの結晶形態を含む医薬組成物、ならびにスパイン形成に応答する疾患の治療においてこのような形態および医薬組成物を使用するための方法もまた、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、疾患は、ニューロン疾患である。

したがって、一実施形態は、１．５４０６Åの波長でＣｕ－Κα線を使用する回折計で決定される、以下のピーク：約４．６、約２０．８、および約２３．７°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末回折図を特徴とする、結晶性２－（２－（２－（２－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（化合物Ｉの形態Ｉ）である。

別の実施形態は、１．５４０６Åの波長でＣｕ－Κα線を使用する回折計で決定される、以下のピーク：約９．２、約１３．８、および約１６．１°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末回折図を特徴とする、結晶性２－（２－（２－（２－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（化合物Ｉの形態ＩＩ）である。

別の実施形態は、１．５４０６Åの波長でＣｕ－Κα線を使用する回折計で決定される、以下のピーク：約７．７、約１０．３、および約１５．３°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末回折図を特徴とする、結晶性２－（２－（２－（２－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（化合物Ｉの形態ＩＩＩ）である。

別の実施形態は、１．５４０６Åの波長でＣｕ－Κα線を使用する回折計で決定される、以下のピーク：約５．４、約２２．４、および約２３．３°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末回折図を特徴とする、結晶性２－（２－（２－（２－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（化合物Ｉの形態ＩＶ）である。

別の実施形態は、１．５４０６ÅでＣｕ－Κα線を使用する回折計で決定される、以下のピーク：約４．６、約９．２、および約２３．１°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末回折図を特徴とする、結晶性２－（２－（２－（２－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（化合物Ｉの形態Ｖ）である。

別の実施形態は、非晶質の２－（２－（２－（２－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オールである。

本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、化合物Ｉの水和物または共結晶の結晶形態に関する。

いくつかの実施形態は、本明細書に記載の化合物Ｉの形態と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を対象とする。

別の実施形態は、スパイン形成の促進を、それを必要とする患者において行うための、本明細書に記載の化合物Ｉの形態または本明細書に記載の医薬組成物の使用を対象とする。

別の実施形態は、治療有効量の本明細書に記載の化合物Ｉの形態または本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む、スパイン形成に応答する疾患の治療を、それを必要とする患者において行う方法を対象とする。いくつかの実施形態では、疾患は、ニューロン疾患である。いくつかの実施形態では、疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン型認知症、自閉症、脆弱Ｘ症候群、および外傷性脳損傷から選択される。

別の実施形態は、治療有効量の本明細書に記載の化合物Ｉの形態または本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、アルツハイマー病の治療をそれを必要とする対象において行う方法を対象とする。

別の実施形態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン認知症、自閉症、脆弱Ｘ症候群、および外傷性脳損傷から選択される疾患の治療における、本明細書に記載の化合物Ｉの形態または本明細書に記載の医薬組成物の使用を対象とする。疾患は、アルツハイマー病であり得る。

別の実施形態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン認知症、自閉症、脆弱性Ｘ症候群、および外傷性脳損傷から選択される疾患の治療のための薬剤の製造における、本明細書に記載の化合物Ｉの形態または本明細書に記載の医薬組成物の使用を対象とする。疾患は、アルツハイマー病であり得る。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスが提供され、

化合物Ａを化合物Ｂと接触させて化合物Ｉを形成することを含み、

これは、ハロゲン化物を含む第１の反応条件下で行われる。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉを調製するためのプロセスは、化合物Ｃを化合物Ｄと接触させて化合物Ａを形成することをさらに含み、

これは、プロトン酸を含む第２の反応条件下で行われる。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉを調製するためのプロセスは、化合物Ｅをｐ－トルエンスルホニルクロリドと接触させて、化合物Ｂを形成することをさらに含み、

これは、銀塩を含む第３の反応条件下で行われる。

化合物Ｉの形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示している。 化合物Ｉの形態Ｉの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線および熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。 化合物Ｉの形態ＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。 化合物Ｉの形態ＩＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。 化合物Ｉの形態ＩＶのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。 化合物Ｉの形態ＩＶの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線および熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。 化合物Ｉの形態ＶのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。 化合物Ｉの形態Ｖの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線および熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。 多形体スクリーニング中に得られた化合物Ｉの結晶形態の相互変換関係を示す。 化合物Ｉの出発物質のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物Ｉの出発物質のＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。 化合物Ｉの出発物質のＤＶＳプロットを示す。 ＤＶＳ試験前後の化合物Ｉの出発物質のＸＲＰＤオーバーレイを示す。 ３０℃／６５％ＲＨ／開放の条件下で保管した後の化合物ＩのＸＲＰＤオーバーレイを示す。 ３０℃／６５％ＲＨ／閉鎖の条件下で保管した後の化合物ＩのＸＲＰＤオーバーレイを示す。 ４０℃／７５％ＲＨ／開放の条件下で保管した後の化合物ＩのＸＲＰＤオーバーレイを示す。 ４０℃／７５％ＲＨ／閉鎖の条件下で保管した後の化合物ＩのＸＲＰＤオーバーレイを示す。

本明細書で化合物Ｉとして表記される化合物２－（２－（２－（２－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オールは、下記式を有する。

本開示は、化合物Ｉの様々な結晶形態、およびその結晶形態を作製するためのプロセスに関する。また、本明細書において「化合物Ｉの形態Ｉ」、「化合物Ｉの形態ＩＩ」、「化合物Ｉの形態ＩＩＩ」、「化合物Ｉの形態ＩＶ」、「化合物Ｉの形態Ｖ」、および「非晶質化合物Ｉ」としてさらにラベル付けされた形態の化合物Ｉも記載される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのこのような形態は無水であり得る。いくつかの実施形態では、化合物Ｉのこのような形態は、溶媒和物または水和物であり得る。

化合物Ｉの追加の結晶形態もまた、本明細書にさらに記載されている。例えば、いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態は、化合物Ｉの塩または共結晶を含み得る。

定義
本明細書で使用される場合、以下の単語および語句は、それらが使用される文脈がそうではないことを示す範囲を除いて、概して以下に記載される意味を有することを意図している。

「ファシン」という用語は、アクチン架橋タンパク質である５４～５８ｋＤａのタンパク質を指す。「ファシン」という用語は、ヒトファシン１のアミノ酸配列を指し得る。「ファシン」という用語は、野生型のヌクレオチド配列またはタンパク質、およびそれらの任意の変異体の両方を含む。いくつかの実施形態では、「ファシン」は野生型ファシンである。いくつかの実施形態では、「ファシン」は、１つ以上の変異型である。いくつかの実施形態では、ファシンはヒトファシン１である。いくつかの実施形態では、ファシンタンパク質は、参照番号ＧＩ：３４７３６０９０３に対応するヌクレオチド配列にコードされている。いくつかの実施形態では、ファシンタンパク質は、ＲｅｆＳｅｑ Ｍ＿００３０８８のヌクレオチド配列にコードされている。いくつかの実施形態では、ファシンは、ＲｅｆＳｅｑ ＮＰ＿００３０７９．１のアミノ酸配列に対応する。

「スパイン形成」などの用語は、通常の慣習的な意味において、ニューロンにおける樹状突起スパインの発達（例えば、成長および／または成熟）を指す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スパインの形態に影響を与えることなく、スパイン形成を促進する。促進は、化合物の投与がない場合との比較である。

本明細書で使用される場合、「樹状突起」という用語は、ニューロン細胞の分枝状伸長を指す。樹状突起は通常、隣接するニューロンの軸索から送信される電気化学的信号の受信を担う。「樹状突起スパイン（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｓｐｉｎｅｓ）」または「樹状突起スパイン（ｄｅｎｄｒｉｔｅ ｓｐｉｎｅｓ）」という用語は、ニューロン細胞（例えば、樹状突起）上の原形質隆起を指す。いくつかの実施形態では、樹状突起スパインは、小頭部（例えば、頭部）で終結し得る膜状の頸部を有すると記述され得る。樹状突起スパインは、その形状によってヘッドレス、シン、スタビィ、マッシュルーム、またはブランチと分類される。樹状突起スパイン密度は、ニューロン細胞の単位長さあたりの樹状突起スパインの総数を指す。例えば、樹状突起スパイン密度は、１ミクロンあたりの樹状突起スパインの数として与えられ得る。

「樹状突起スパイン形成」などの用語は、通常の慣習的な意味において、樹状突起スパインの数の増加または樹状突起スパインの発達の増加をもたらすプロセスを指す。「樹状突起スパインの形態」などの用語は、通常の慣習的な意味において、樹状突起スパインの物理的特徴（例えば、形状および構造）を指す。樹状突起スパインの形態の改善は、形態の変化（例えば、長さの増加または幅の増加）であり、その結果、機能の向上（例えば、ニューロン間の接触数の増加または隣接するニューロン間のスペース（例えば、シナプス間隙）の減少）をもたらす。当技術分野で知られ、本明細書に開示されるように、そのような特徴付けのための例示的な方法には、樹状突起スパインの寸法（すなわち、長さおよび幅）の測定が含まれる。したがって、「樹状突起スパインの形態を改善する」という用語は、一般に、樹状突起スパインの長さ、幅、または長さおよび幅の両方の増加を指す。

「結合」は、少なくとも２つの異なる種（例えば、生体分子を含む化合物、または細胞）が、反応または相互作用するのに十分に近位になり、それによって複合体の形成をもたらすことを指す。例えば、２つの異なる種（例えば、タンパク質および本明細書に記載の化合物）の結合は、種が非共有結合または共有結合を介して相互作用している複合体の形成をもたらし得る。いくつかの実施形態では、得られる複合体は、２つの異なる種（例えば、タンパク質および本明細書に記載の化合物）が、非共有結合（例えば、静電的、ファン・デル・ワールス、または疎水性）を介して相互作用することで形成される。

本明細書で定義される場合、タンパク質－アクチベータ（例えば、アゴニスト）の相互作用に関連しての「活性化」、「活性化する」、「活性化している」などの用語は、アクチベータ（例えば、本明細書に記載の化合物）の非存在下でのタンパク質の活性または機能と比較して、タンパク質の活性または機能に正の影響（例えば、向上）を及ぼすことを意味する。

「対照」または「対照実験」は、その平易な通常の意味に従って使用され、実験の手順、試薬、または変数の省略を除いて、実験の対象または試薬を並行実験のように扱う実験を指す。場合によっては、対照は、実験の効果を評価する際の比較の基準として使用される。

「接触する」は、その単純な通常の意味に従って使用され、少なくとも２つの異なる種（例えば、生体分子を含む化合物または細胞）が、相互作用するのに十分に近接することを可能にするプロセスを指す。「接触する」という用語は、２つの分子種が反応するか、または物理的に接触することを可能にすることを含み得、ここで、２つの種は、例えば、本明細書に記載の化合物、生体分子、タンパク質または酵素であり得る。いくつかの実施形態では、接触は、本明細書に記載の化合物が、タンパク質（例えば、ファシン）または酵素と相互作用することを可能にすることを含む。

本明細書で定義される場合、「阻害」、「阻害する」、「阻害している」などの用語には、当業者に慣用の意味が与えられるべきである。タンパク質－阻害剤（例えば、アンタゴニスト）相互作用に関連しての「阻害」、「阻害する」、「阻害している」という用語は、阻害剤の非存在下でのタンパク質の機能的活性と比較して、タンパク質の機能的活性に負の影響（例えば、低下）を及ぼすことを意味する。

本明細書で使用される場合、定量的測定値の文脈において使用される「約」という用語は、示される量±１０％、または代替的に示される量±５％または±１％を意味する。

「複合体」という用語は、化合物Ｉと別の分子との間の相互作用から生じる形成物を指す。

「溶媒和物」という用語は、化合物Ｉと溶媒とを組み合わせることによって形成される複合体を指す。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、水和物（すなわち、溶媒が水である場合の溶媒和物）を含む。

「共結晶」という用語は、イオン化または非イオン化化合物Ｉ（または本明細書に開示される任意の他の形態、塩または化合物）および非共有相互作用を介して結合された１つ以上の非イオン化共結晶形成剤（薬学的に許容される塩など）の分子複合体を指す。ある特定の実施形態では、共結晶は、遊離形態（すなわち、遊離分子、双性イオン、水和物、溶媒和物など）または塩（塩水和物および溶媒和物を含む）と比較して改善された特性を有することができる。さらなる実施形態では、改善された特性は、可溶性の増加、溶解度の増加、生物学的利用能の増加、用量反応の増加、吸湿性の減少、通常非晶質の化合物の結晶形態、塩析しにくい化合物または非塩析性化合物の結晶形態、形態多様性の減少、より望ましい形態などからなる群から選択される。

「共結晶形成剤」または「共形成剤」という用語は、化合物Ｉ、または本明細書に開示の任意の他の化合物と関連する、本明細書に開示の１つ以上の薬学的に許容される塩基および／または薬学的に許容される酸を指す。

化合物Ｉを含む、本明細書に記載の任意の式または構造はまた、化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すことを意図している。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択された原子量または質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて、本明細書に与えられる式によって示される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられるが、^２Ｈ（重水素、Ｄ）、^３Ｈ（トリチウム）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌおよび^１２５Ｉには限定されない。本開示の様々な同位体標識化合物、例えば^３Ｈ、^１３Ｃ、および^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものが調製され得る。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出もしくは撮像技法、または患者の放射性治療において有用であり得る。

本開示はまた、炭素原子に結合した１～「ｎ」個の水素が重水素に置き換えられている化合物Ｉも含み、ここで、ｎは分子中の水素の数である。このような化合物は、代謝に対する耐性の増加を示し得、哺乳動物に投与された場合、任意の化合物Ｉの半減期を増加させるのに有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４－５２７（１９８４）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１つ以上の水素原子が重水素によって置き換えられている出発物質を用いることによって合成される。

本開示の重水素標識または置換化合物は、分布、代謝、および排泄（ＡＤＭＥ）に関連して、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有し得る。本開示の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に置き換えることにより、スキームまたは下に記載される実施例および調製に開示された手順を実行することによって調製され得る。さらに、特に重水素（すなわち、^２ＨまたはＤ）などのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加、必要投与量の低減、および／または治療指数の改善をもたらし得る。診断目的の同位体標識も企図される。

このような同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本開示の化合物では、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の同位体を表すことを意味する。特に明記しない限り、位置が具体的に「Ｈ」または「水素」と指定される場合、その位置は、その天然存在度同位体組成に水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物では、重水素（Ｄ）として具体的に表記される任意の原子は、天然存在比よりも大きい重水素を表すことを意味する。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」には、本発明の化合物またはその使用に有害ではない、溶媒、希釈剤、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などの賦形剤または薬剤が含まれる。薬学的に活性な物質の組成物を調製するためのこのような担体および薬剤の使用は、当技術分野において周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．１７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）、およびＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．を参照されたい）。

「治療有効量」という用語は、１つ以上の用量でそのような治療を必要とする患者（特にヒト）に投与された場合に、以下に定義される治療を行うのに十分な本明細書に記載の化合物の量を指す。治療有効量は、患者、治療される疾患、患者の体重および／もしくは年齢、疾患の重症度、または資格のある処方者または介護者によって決定される投与方法に応じて変化するであろう。

「治療」または「治療すること」という用語は、以下の目的：
（Ｉ）疾患の発症を遅らせる、すなわち、疾患の臨床症状またはマーカーを発症させない、またはその発症を遅らせること、
（ＩＩ）疾患を阻害する、すなわち、臨床症状またはそのマーカーの発症、または疾患の拡大を遅らせるかもしくは阻止すること、ならびに／あるいは
（ＩＩＩ）疾患を軽減する、すなわち、臨床症状またはその重症度のマーカーの退行を引き起こすことのために本明細書に記載の化合物を投与することを意味する。

「予防」または「予防すること」とは、疾患または状態の臨床症状を発症させない疾患または状態の任意の治療を意味する。化合物は、いくつかの実施形態では、疾患もしくは状態のリスクがあるか、または疾患もしくは状態の家族歴を有する対象（ヒトを含む）に投与され得る。

「対象」とは、治療、観察または実験の対象であったか、または対象となるであろう哺乳動物（ヒトを含む）などの動物を指す。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療および／または獣医学的用途において有用であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物である。一実施形態では、対象は、ヒトである。対象が人間である場合、対象は「患者」と呼ばれることがある。

本明細書に記載の方法は、インビボまたはエクスビボで細胞集団に適用することができる。「インビボ」とは、動物またはヒト体内のように、生きている個体の体内を意味する。これに関連して、本明細書に記載の方法を、個体において治療的に使用することができる。「エクスビボ」は、生きている個体の外を意味する。エクスビボ細胞集団の例としては、インビトロ細胞培養物、および個体から得られた体液または組織試料を含む生物学的試料が挙げられる。このような試料は、当技術分野において周知の方法によって得ることができる。例示的な生体液試料には、血液、脳脊髄液、尿、および唾液が含まれる。これに関連して、本明細書に記載の化合物および組成物を、治療および実験的な目的を含む様々な目的に使用することができる。例えば、本明細書に記載の化合物および組成物をエクスビボで使用して、所与の適応症、細胞型、個体、および他のパラメータに対する本開示の化合物の投与の最適なスケジュールおよび／または投与量を決定することができる。このような使用から収集された情報を、実験的な目的または診療所で、インビボ処置のプロトコルを設定するために使用することができる。本明細書に記載の化合物および組成物が適するであろう他のエクスビボ用途を以下に記載するが、当業者には明らかであろう。選択された化合物は、ヒトまたは非ヒト対象における安全性または耐容投与量を調べるためにさらに特性化されてもよい。このような特性は、当業者に一般的に知られている方法を使用して調べることができる。

加えて、本明細書で使用される略語は、以下のそれぞれの意味を有する。

化合物Ｉの形態
概して上述のように、本開示は、化合物Ｉの結晶形態、およびその共結晶を提供する。追加の形態もまた、本明細書でさらに論じる。

結晶性２－（２－（２－（２－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（化合物Ｉの形態Ｉ）は、１．５４０６Åの波長でＣｕ－Κα線を使用する回折計で決定される、以下のピーク：約４．６、約２０．８、および約２３．７°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末回折図を特徴とする。回折図は、約９．２、約１６．３、約１８．６、および約１９．６°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。化合物Ｉの形態Ｉは、図１に示すように、その完全なＸ線粉末回折図も特徴とする。化合物Ｉの形態Ｉは、以下のＸＲＰＤピークの１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、または６つを特徴とし得る。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉは、約７０℃±２℃での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。化合物Ｉの形態Ｉは、図２に示すように、実質的にその完全なＤＳＣ曲線も特徴とする。

結晶性２－（２－（２－（２－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（化合物Ｉの形態ＩＩ）は、１．５４０６Åの波長でＣｕ－Κα線を使用する回折計で決定される、以下のピーク：約９．２、約１３．８、および約１６．１°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末回折図を特徴とする。回折図は、約６．９、約１１．５、および約１８．４°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。化合物Ｉの形態ＩＩは、図３に示すように、実質的にその完全なＸ線粉末回折図も特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＩは、湿った材料として存在する。化合物Ｉの形態ＩＩは、以下のＸＲＰＤピークの１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、または６つを特徴とし得る。

結晶性２－（２－（２－（２－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（化合物Ｉの形態ＩＩＩ）は、１．５４０６Åの波長でＣｕ－Κα線を使用する回折計で決定される、以下のピーク：約７．７、約１０．３、および約１５．３°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末回折図を特徴とする。回折図は、約５．１、約１２．８、および約１８．０°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。化合物Ｉの形態ＩＩＩは、図４に示すように、実質的にその完全なＸ線粉末回折図も特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＩＩは、湿った材料として存在する。化合物Ｉの形態Ｉは、以下のＸＲＰＤピークの１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、または６つを特徴とし得る。

結晶性２－（２－（２－（２－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（化合物Ｉの形態ＩＶ）は、１．５４０６Åの波長でＣｕ－Κα線を使用する回折計で決定される、以下のピーク：約５．４、約２２．４、および約２３．３°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末回折図を特徴とする。回折図は、約１０．８、約１８．９、約２３．９、および約２６．８θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。化合物Ｉの形態ＩＶは、図５に示すように、実質的にその完全なＸ線粉末回折図も特徴とする。化合物Ｉの形態ＩＶは、以下のＸＲＰＤピークの１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、または６つを特徴とし得る。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＶは、約４８±２℃での吸熱ピークおよび約５９℃±２℃での吸熱ピークを含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。化合物Ｉの形態ＩＶは、図６に示すように、実質的にその完全なＤＳＣ曲線も特徴とする。

結晶性２－（２－（２－（２－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（化合物Ｉの形態Ｖ）は、１．５４０６Åの波長でＣｕ－Κα線を使用する回折計で決定される、以下のピーク：約４．６、約９．２、および約２３．１°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末回折図を特徴とする。回折図は、約１３．８および約１８．６°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。化合物Ｉの形態Ｖは、図７に示すように、実質的にその完全なＸ線粉末回折図も特徴とする。化合物Ｉの形態ＩＶは、以下のＸＲＰＤピークの１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、または６つを特徴とし得る。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｖは、約７０℃±２℃での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。化合物Ｉの形態Ｖは、図８に示すように、実質的にその完全なＤＳＣ曲線も特徴とする。

いくつかの実施形態は、化合物Ｉのいかなる他の形態も含まない、本明細書に記載の化合物Ｉの形態を含む組成物を対象とする。いくつかの実施形態では、組成物は、化合物Ｉの他の形態と比較して、９５％を超える本明細書に記載の化合物Ｉの形態を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、化合物Ｉの他の形態と比較して、９７％を超える本明細書に記載の化合物Ｉの形態を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、化合物Ｉの他の形態と比較して、９９％を超える本明細書に記載の化合物Ｉの形態を含む。

いくつかの実施形態は、化合物Ｉの他の形態と比較して、本明細書に記載の結晶性化合物Ｉの形態Ｉを含む組成物を対象とする。いくつかの実施形態では、組成物は、化合物Ｉの他の形態と比較して、９５％を超える本明細書に記載の結晶性化合物Ｉの形態Ｉを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、化合物Ｉの他の形態と比較して、９７％を超える本明細書に記載の結晶性化合物Ｉの形態Ｉを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、化合物Ｉの他の形態と比較して、９９％を超える本明細書に記載の結晶性化合物Ｉの形態Ｉを含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、９５％を超える純度の結晶性化合物Ｉの形態Ｉを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、９７％を超える純度の結晶性化合物Ｉの形態Ｉを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、９９％を超える純度の結晶性化合物Ｉの形態Ｉを含む。

いくつかの実施形態は、本明細書に記載される化合物Ｉの形態を作製するためのプロセスを対象とする。いくつかの実施形態では、プロセスは、本明細書で提供される実施例に記載されている通りである。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉを調製するためのプロセスは、固体蒸気拡散、貧溶媒添加、液体蒸気拡散、徐冷、スラリー変換、温度サイクル、および低速蒸発から選択される。固体蒸気拡散は、アセトン、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、Ｈ_２Ｏ、ＥｔＯＡｃ、ジオキサン、トルエン、ＤＣＭ、およびアセトニトリルから選択される溶媒を用いて、室温で実施することができる。貧溶媒添加は、ＩＰＡ、ＭＴＢＥ、ＣＰＭＥ、およびヘプタンから選択される貧溶媒を、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、およびＥｔＯＡｃから選択される溶媒中の化合物Ｉの溶液に添加することによって実施することができる。徐冷は、化合物Ｉの溶液を、ＭＥＫ、ジオキサン：トルエン（任意に約１：１ ｖ／ｖの比で）、ＥｔＯＡｃ：アセトニトリル（任意に、１：１ｖ／ｖの比で）、ＤＣＭ：ＩＰＡ（任意に約４：１ｖ／ｖの比で）、およびＴＨＦ：ヘプタン（任意に約４：１ｖ／ｖの比で）から選択される溶媒または溶媒系で冷却することによって実施することができる。低速蒸発は、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＭＥＫ、アセトニトリル、およびジオキサン：Ｈ_２Ｏ（任意に、約９：１ｖ／ｖの比で）から選択される溶媒または溶媒系中の化合物Ｉの溶液を可能にすることによって実施することができる。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉは、３０℃／６５％ＲＨ（閉鎖または開放）および４０℃／７５％ＲＨ（閉鎖または開放）の条件下で少なくとも４週間安定である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉは、任意に３０℃／６５％ＲＨ（閉鎖または開放）または４０℃／７５％ＲＨ（閉鎖または開放）の条件下で少なくとも４週間保管した後、少なくとも９９％の純度を保持する。

医薬組成物および投与量
本明細書に記載される化合物Ｉの形態は、医薬組成物の形態で投与してもよい。したがって、本明細書に記載の化合物Ｉの形態のうちの１つ以上と、担体、アジュバント、および賦形剤から選択される１つ以上の薬学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物が本明細書で提供される。好適な薬学的に許容されるビヒクルとしては、例えば、不活性固体希釈剤および充填剤、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む希釈剤、透過増強剤、可溶化剤、ならびにアジュバントを挙げることができる。このような組成物は、薬学分野で周知の様式で調製される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．１７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）、およびＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．）を参照されたい。医薬組成物は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて投与してもよい。

医薬組成物を、単回投与または複数回投与のいずれかで投与することができる。医薬組成物を、例えば、直腸、頬側、鼻腔内および経皮経路を含む様々な方法によって投与することができる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、または吸入剤として投与され得る。

投与の１つの様式は、例えば、注射による非経口的である。本明細書に記載の医薬組成物を注射による投与のために組み込むことができる形態には、例えば、ゴマ油、コーン油、綿実油、または落花生油を含む、水性もしくは油性懸濁液または乳濁液、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および同様の薬学的ビヒクルが含まれる。

経口投与は、本明細書に記載の化合物Ｉの形態のうちの１つ以上を投与するための別の経路であり得る。投与は、例えば、カプセル剤または腸溶性コーティング錠剤を介して行うことができる。本明細書に記載の化合物Ｉの形態のうちの１つ以上を含む医薬組成物を作製する際に、有効成分は通常、賦形剤によって希釈され、および／またはカプセル剤、サシェ（ｓａｃｈｅｔ）、紙または他の容器の形態であり得るような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、それは、有効成分のビヒクル、担体、または媒体として機能し、固体、半固体、または液体材料の形態であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体または液体媒体として）、例えば、最大１０重量％の有効成分を含有する軟膏、ソフトおよびハードゼラチンカプセル剤、滅菌注射液、ならびに滅菌包装された散剤の形態であり得る。

好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油などの滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸などの保存剤、甘味剤、ならびに風味剤を追加で含むことができる。

本明細書に記載の化合物Ｉの形態のうちの１つ以上を含む組成物は、当技術分野において既知である手順を使用することにより、対象への投与後に有効成分の迅速放出、持続放出または遅延放出を提供するように製剤化することができる。経口投与用の放出制御薬物送達システムには、浸透圧ポンプシステム、およびポリマーコーティングされたリザーバーまたは薬物－ポリマーマトリックス製剤を含む溶解システムが含まれる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号、同第４，９０２，５１４号、および同第５，６１６，３４５号に記載されている。本明細書に開示される方法で使用するための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチは、本明細書に記載の化合物Ｉの形態の連続的または不連続的な注入を、制御された量で提供するために使用され得る。薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当技術分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号、および同第５，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチには、薬剤の連続的、脈動的、またはオンデマンド送達用に構築されたものが含まれる。

錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な有効成分を薬学的賦形剤と混合して、本明細書に記載の化合物Ｉの形態の均質な混合物を含有する固体予備製剤組成物を形成することができる。これらの予備製剤組成物を均質であると呼ぶ場合、有効成分は組成物全体に均一に分散しており、そのため、組成物を錠剤、丸剤、カプセル剤などの同等に有効な単位剤形に容易に細分することができる。

本明細書に記載の化合物Ｉの形態の錠剤または丸剤は、長期作用の利点を与える剤形を提供するために、または胃の酸性状態から保護するために、コーティングまたは他の方法で配合することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側の投与量および外側の投与量コンポーネントを含むことができ、後者は前者を覆うエンベロープの形態である。２つのコンポーネントは、胃での崩壊に抵抗し、内部コンポーネントを完全なままで十二指腸に通過させるか、または放出を遅らせるのに役立つ腸溶層によって区切ることができる。様々な材料をそのような腸溶層またはコーティングに使用することができ、そのような材料は、いくつかのポリマー酸およびポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。

吸入または吹送用の組成物は、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末を含み得る。液体または固体の組成物は、本明細書に記載の適切な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、局所的または全身的な効果のために、経口または鼻腔呼吸経路によって投与される。他の実施形態では、薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接吸入され得るか、または噴霧装置は、フェイスマスクテント、または断続的な陽圧呼吸器に取り付けられ得る。溶液、懸濁液、または粉末組成物を、適切な方法で製剤を送達する装置から、好ましくは経口または経鼻的に投与することができる。

本明細書に記載される化合物Ｉの形態は、薬学的に有効な量で投与され得る。経口投与の場合、各投与単位は、１ｍｇ～２グラム、１ｍｇ～１グラム、または１ｍｇ～５００ｍｇの化合物Ｉを含むことができる。いくつかの実施形態では、用量は、１ｍｇ～２５０ｍｇの化合物Ｉである。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの用量は、１日２回の約２０ｍｇ～１日２回の約５０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、用量は、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ、１６ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、または５００ｍｇの化合物Ｉである。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、治療される状態、選択された投与経路、および同時投与化合物、ならびに該当する場合、個々の患者の年齢、体重、応答、患者の症状の重症度などを含む関連する状況を考慮して、通常、医師によって決定されることが理解されよう。

本出願の化合物Ｉの形態またはその組成物は、上記の任意の適切な様式を使用して、１日１回、２回、３回、または４回投与することができる。また、本出願の化合物Ｉの形態またはその組成物は、週に１回または２回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、または６週間毎に１回投与することができる。いくつかの実施形態では、本出願の化合物Ｉの形態またはその組成物は、１日１回、４週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、２８週間、３２週間、３６週間、４０週間、４４週間、４８週間、５２週間、または必要に応じてそれ以上の間投与されてもよい。

本出願の活性薬剤、例えば、本明細書に記載の化合物Ｉの形態、またはその医薬組成物の任意の特定の対象に対する具体的な用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、療法を受けている対象における年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、ならびに排出速度、薬物の組み合わせ、および特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存するであろう。例えば、投与量は、対象の体重１キログラムあたりに対する、本明細書に記載の化合物のミリグラム数（ｍｇ／ｋｇ）として表すことができる。約０．１～１５０ｍｇ／ｋｇの間の投与量が適切な場合がある。いくつかの実施形態では、約０．１および１００ｍｇ／ｋｇが適切であり得る。他の実施形態では、０．５～６０ｍｇ／ｋｇの間の投与量が適切であり得る。対象の体重に応じて正規化することは、子供と成人の両方で薬物を使用する場合、または犬などのヒト以外の対象の有効投与量をヒト対象に適した投与量に変換する場合に起こるように、サイズが大きく異なる対象の間で投与量を調整する場合に特に有用である。

１日投与量はまた、１回分あたり、または１日あたりに投与される、本明細書に記載の化合物の総量として記載され得る。本明細書に記載の化合物またはその塩の１日投与量は、約１ｍｇ～４，０００ｍｇ、約２，０００～４，０００ｍｇ／日、約１～２，０００ｍｇ／日、約１～１，０００ｍｇ／日、約１０～５００ｍｇ／日、約２０～５００ｍｇ／日、約５０～３００ｍｇ／日、約７５～２００ｍｇ／日、または約１５～１５０ｍｇ／日の間であり得る。

経鼻投与される場合、ヒト対象の１日の総投与量は、１ｍｇ～１，０００ｍｇ、約１，０００～２，０００ｍｇ／日、約１０～５００ｍｇ／日、約５０～３００ｍｇ／日、約７５～２００ｍｇ／日、または約１００～１５０ｍｇ／日であり得る。様々な実施形態では、１日投与量は、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、もしくは約１０００ｍｇ、またはそれらの間の値の範囲である。

本明細書に記載の化合物Ｉの形態、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物は、上記の任意の適切な様式を使用して、１日１回、２回、３回、または４回投与することができる。また、投与または治療は、数日間継続することができる。例えば、通常、治療は、１サイクルの治療で、少なくとも７日間、１４日間、または２８日間継続する。治療サイクルは周知であり、サイクルの間で約１～２８日間、通常は約７日間または約１４日間の休薬期間と交互に行われることがよくある。他の実施形態では、治療サイクルも連続的であり得る。投与または治療は、無期限に継続される場合がある。

特定の実施形態では、方法は、本明細書に記載の化合物の形態、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の約１～８００ｍｇの最初の１日用量として対象に投与し、臨床効果が達成されるまで用量を段階的に増加させることを含む。約５、１０、２５、５０、または１００ｍｇの増分を使用して、用量を増やすことができる。投与量を、毎日、隔日、週に２回、または週に１回増やすことができる。

本明細書に記載化合物Ｉの形態、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物は、摂食条件下で投与することができる。「摂食条件」という用語またはその変形は、有効成分が投与される前または同時に、固体または液体の形態の食物、または任意の適切な形態のカロリーの消費または摂取を指す。例えば、本明細書に記載の化合物Ｉの形態、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物は、カロリー（例えば、食事）を消費してから数分または数時間以内に対象（例えば、患者）に投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物Ｉの形態、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物は、カロリーを消費してから５～１０分以内、約３０分以内、または約６０分以内に対象（例えば、患者）に投与され得る。

治療方法および使用
ファシン
本明細書に記載の化合物Ｉの形態を対象に投与することによって細胞骨格タンパク質を標的とすることにより、神経変性状態に失われたスパインシナプスを再生するための方法が本明細書に記載される。予期せぬことに、細胞骨格タンパク質ファシン１（ＦＳＣＮ１）の阻害により、インビボおよびインビトロで樹状突起スパインが急速にアップレギュレーションされることが観察された。樹状突起スパインは、細胞およびその細胞内の特殊分化に構造を与える細胞骨格ポリマーである線維状アクチン（Ｆ－アクチン）を含む。理論によって制限されることは望まないが、樹状突起スパインは、Ｆ－アクチンの高度に分枝した集合体の形成を必要とし、そのような集合体の形成は、ファシン１により平行アレイに束ねることによって妨げられたり、または大幅に減少する可能性があると考えられている。

いくつかの実施形態では、ファシンタンパク質を結合する方法が提供され、この方法は、ファシンタンパク質を、本明細書に記載の有効量の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、方法はファシンを阻害する。化合物Ｉの形態、またはその薬学的に許容される塩は、ファシンを阻害することによって樹状突起スパイン形成を促進し得ると考えられている。

ファシンは、他のアクチン結合タンパク質とのアミノ酸配列の相同性を有さない重要なアクチン架橋剤である。脊椎動物には３つの形態のファシンが見出されており、ファシン１は、神経系およびその他の場所において、ファシン２は、網膜視細胞において、ファシン３は、精巣においてのみ見出される。いくつかの実施形態では、ファシンはヒトファシン１である。ファシンは、分子量５５ｋＤａであり、単量体として機能し、アクチンフィラメントを真っ直ぐでコンパクトで硬い束に架橋して、アクチン束に機械的剛性を与える。ファシンは、平行なアクチンフィラメントを一緒に保持して、直径６０～２００ｎｍ程度の糸状仮足を形成すると考えられている。

ニューロンの発達中、ｆ－アクチンの長い束がニューロンの膜を押し出し、軸索、樹状突起、糸状仮足、および葉状仮足などの構造を形成すると考えられている。ファシンは、発生期の樹状突起の突出における細胞骨格の再編成に関与していると考えられている。したがって、ファシンによるアクチンの束化は、軸索および樹状突起の形成および伸長に必要であると一般に考えられている。驚くべきことに、アクチン束の形成におけるファシンの活性を阻害することが、樹状突起スパイン、樹状突起の細胞質膜の突起の形成を促進することが判明した。

ニューロン疾患および状態ならびにその治療
認知的成分に関連する神経変性状態の統一的な特徴は、アミノ酸のグルタミン酸を神経伝達物質として利用するシナプス（「グルタミン酸作動性」シナプス）の喪失であり、これはヒトおよび他の哺乳動物において最も種類の多いシナプスであると考えられている。重要なことに、グルタミン酸作動性シナプスの約９０％は、シナプス後樹状突起スパインに関係している。神経変性状態で失われるシナプスの大部分は、軸索が樹状突起スパインと接触するシナプス、いわゆる「軸索－スパインシナプス」である。通常の条件下では、樹状突起スパインの密度、形状、およびタンパク質組成の変化は、シナプスコミュニケーションの強度に影響を与え、学習および記憶、認知の柔軟性、損傷および疾患への適応、ならびに他のプロセスに関与するシナプスの変化（すなわち「可塑性」）のいくつかの形態の基礎となる。軸索－スパイン間シナプスにおけるこれらの変化は、海馬などの構造の記憶符号化機能にとって重要であると考えられている。したがって、海馬および他の領域における樹状突起スパインの早期かつ進行性の喪失は、アルツハイマー病および他の認知症における記憶喪失および認知機能低下の原動力であると考えられている。スパイン密度を再生するための新しい方法の開発は、神経変性および発達性認知障害のホストの治療に重要な意味を持つ可能性がある。

樹状突起スパインは、シナプス入力の受信に関与する特殊な突起であり、ニューロン間のコミュニケーションにおいて重要な機能を提供する。樹状突起スパインの形態とその全体的な密度は、シナプス機能と相関しており、記憶および学習に強く関与している。脳細胞の細胞変化は、ニューロン疾患の病因に寄与する可能性がある。例えば、脳内の樹状突起スパイン密度の異常なレベル（例えば、減少）は、ニューロン疾患の病因に寄与する可能性がある。その結果、樹状突起スパインの変化または誤調節は、シナプス機能に影響を及ぼし、自閉症、脆弱Ｘ症候群、パーキンソン病（ＰＤ）、およびアルツハイマー病（ＡＤ）などの様々な神経および精神障害で主要な役割を果たすと考えられている。例えば、ＡＤでは、ニューロンの喪失に先立って、アミロイド－β（Ａβ）タンパク質によって引き起こされる海馬シナプス機能の変化から損失が始まることを示唆する証拠が増加している。したがって、後期の疾患介入ではなく、初期のシナプス喪失を標的とする治療戦略は、ＡＤの治療により良い予後を提供する可能性がある。さらに、ほとんどの認知障害は樹状突起スパインの形態および機能に異常を誘発するため、これらのスパイン変化を変化または軽減するために、小分子を使用してそれらを直接標的にすることが望ましい。例えば、脆弱Ｘ症候群は、未熟なスパインが過剰に存在することを特徴とする。

本明細書では、スパイン形成を促進するために有用な方法が提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、実施形態を含む本明細書に記載されるように、有効量の本明細書に記載の化合物Ｉの形態、またはその医薬組成物を対象に投与することを含む。スパイン形成は、ニューロンあたりの平均スパイン数の増加、またはニューロンの単位長さの増加として観察される場合があり、これは樹状突起スパイン密度の増加と呼ばれる場合がある。スパイン形成は、樹状突起スパインの形態の改善として観察される場合がある。例えば、樹状突起スパインの形態の改善は、スパインヘッドの平均サイズの増加として観察される場合がある。スパイン形成は、樹状突起スパインのサイズ、スパインの可塑性、スパインの運動性、スパイン密度、および／またはシナプス機能の改善として観察される場合がある。スパイン形成は、膜電位の局所的な空間平均の増加として観察される場合がある。スパイン形成は、Ｃａ^２＋のシナプス後濃度（例えば、体積平均）の増加として観察される場合がある。スパイン形成は、成熟したスパインと未熟なスパインの平均比率の増加として観察される場合がある。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物Ｉの形態、またはその医薬組成物は、対照と比較して樹状突起スパイン密度を増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物Ｉの形態、またはその医薬組成物は、治療が開始されたときに観察されたものと比較して樹状突起スパイン密度を増加させる。いくつかの実施形態では、樹状突起スパイン密度の増加は、対象または患者におけるニューロン疾患または障害の症状の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、樹状突起スパイン密度の増加は、解剖学的観察によって説明される。いくつかの実施形態では、樹状突起スパイン密度の増加は、一次海馬ニューロンで観察される。

いくつかの実施形態では、平均受容突起スパイン密度は、本明細書に記載の化合物Ｉの形態、またはその医薬組成物による治療が開始された時間と比較して、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２５０％、３００％、４００％、５００％、７５０％、もしくは１０００％、または任意の２つの数値の間の任意の範囲（端点を含む）だけ増加する。いくつかの実施形態では、樹状突起スパイン密度は、本明細書に記載の化合物Ｉの形態またはその医薬組成物による治療が開始される時間と比較して、約５０％～約５００％だけ増加する。いくつかの実施形態では、樹状突起スパイン密度は、本明細書に記載の化合物Ｉの形態またはその医薬組成物による治療が開始される時間と比較して、約１００％～約３００％だけ増加する。いくつかの実施形態では、樹状突起スパイン密度は、本明細書に記載の化合物Ｉの形態またはその医薬組成物による治療が開始される時間と比較して、約２００％～約３００％だけ増加する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物Ｉの形態またはその医薬組成物による治療期間は、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、１日、３日、５日、７日、１４日、２８日、９０日、１８０日、または３６５日である。

いくつかの実施形態では、方法は、新しいスパインの形成を促進することによってスパイン密度を増加させる。いくつかの実施形態では、方法は、対照（例えば、化合物の非存在下でのスパイン密度）と比較して、平均スパイン密度を少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２５０％、３００％、４００％、５００％、７５０％、もしくは１０００％、または任意の２つの数値の間の任意の範囲（端点を含む）だけ増加させる。いくつかの実施形態では、方法は、対照（例えば、化合物の非存在下でのスパイン密度）と比較して、平均スパイン密度を約５０％～約５００％増加させる。いくつかの実施形態では、方法は、対照（例えば、化合物の非存在下でのスパイン密度）と比較して、スパイン密度を約１００％～約３００％増加させる。いくつかの実施形態では、方法は、対照（例えば、化合物の非存在下でのスパイン密度）と比較して、スパイン密度を約２００％～約３００％増加させる。

いくつかの実施形態では、方法は、ニューロン長を増加させることによってスパイン密度を増加させる。いくつかの実施形態では、この方法は、本明細書に記載の化合物Ｉの形態またはその医薬組成物による治療が開始される時間と比較して、平均ニューロン長を約１００ｎｍ、３００ｎｍ、５００ｎｍ、７００ｎｍ、１ミクロン、２ミクロン、３ミクロン、４ミクロン、５ミクロン、７ミクロン、１０ミクロン、１５ミクロン、２０ミクロン、２５ミクロン、または任意の２つの数値の間の任意の範囲（端点を含む）だけ増加させる。いくつかの実施形態では、方法は、対照（例えば、化合物の非存在下でのニューロン長）と比較して、平均ニューロン長を約５００ｎｍ～約２５ミクロン増加させる。いくつかの実施形態では、方法は、対照（例えば、化合物の非存在下でのニューロン長）と比較して、ニューロン長を約１０％～約３００％増加させる。いくつかの実施形態では、方法は、対照（例えば、化合物の非存在下でのニューロン長）と比較して、ニューロン長を約２００％～約３００％増加させる。

いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載の化合物Ｉの形態、またはその医薬組成物による治療が開始される時間と比較して、ニューロンあたりのスパインの平均数を増加させる。いくつかの実施形態では、ニューロンの単位長さあたりの平均スパイン数は、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、もしくは約１０００以上、または任意の２つの数値の間の任意の範囲（端点を含む）だけ増加させる。いくつかの実施形態では、時間は、１時間、２時間、４時間、８時間、１日、３日、５日、７日、１４日、２８日、９０日、１８０日、または３６５日である。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物Ｉの形態、またはその医薬組成物は、神経疾患および神経障害の治療に有用である。ニューロン疾患は、対象の神経系の機能が損なわれる病気または状態である。ニューロン疾患または障害は、神経疾患または障害であり得る。ニューロン疾患または障害は、神経変性疾患または障害に関連している可能性がある。

一態様では、神経疾患の治療を、それを必要とする患者において行う方法が提供され、この方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物Ｉの形態、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患はアルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患はパーキンソン病である。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患はパーキンソン型認知症である。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患は自閉症である。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患は脆弱Ｘ症候群である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、アミロイドプラークの蓄積に関連する（例えば、それを特徴とする）。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患は外傷性脳損傷である。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患を有する患者は、ニューロン疾患の発症前、発症中、または発症後に外傷性脳損傷を患っている。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患はニューロンの機能障害を含む。ニューロンの機能障害は、ニューロンの有効な機能の萎縮またはその他の低下を含み得る。例えば、アルツハイマー病では、特に海馬ニューロンおよび海馬に近接するニューロンなどの皮質ニューロンにおいて、ニューロンの機能障害を呈することが知られている。シナプスの喪失は、樹状突起スパインの喪失および神経変性と相関している可能性がある。

いくつかの実施形態では、ニューロン疾患は、異常な樹状突起スパインの形態、スパインのサイズ、スパインの可塑性、スパインの運動性、スパイン密度、および／または異常なシナプス機能に関連する。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患は、樹状突起スパイン密度の異常な（例えば、低下した）レベルに関連する。

いくつかの実施形態では、ニューロン疾患はアルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患はパーキンソン病である。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患は、認知症を伴うパーキンソン病である。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患は自閉症である。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患は脳卒中である。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患は心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）である。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患は外傷性脳障害（ＴＢＤ）である。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患は慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）である。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患は統合失調症である。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患は認知症（例えば、一般的な認知症）である。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患は注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）である。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患は、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）（例えば、ＦＴＬＤ－タウ、ＦＴＬＤ－ＴＤＰ、またはＦＴＬＤ－ＦＵＳ）である。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患は記憶喪失である。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患は記憶喪失を含む。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患は加齢に伴う記憶喪失である。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患は、加齢に伴う記憶喪失を含む。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患は高血圧性脳症である。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患は慢性ストレスである。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患は慢性ストレスを含む。いくつかの実施形態では、神経疾患はＦＴＬＤ－ＴＤＰフォームＩである。いくつかの実施形態では、神経疾患はＦＴＬＤ－ＴＤＰフォームＩＩである。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患はＦＴＬＤ－ＴＤＰフォームＩＩＩである。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患はＦＴＬＤ－ＴＤＰフォームＩＶである。

本明細書に記載の化合物Ｉの形態、またはその医薬組成物により治療され得るニューロン疾患の例としては、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、鬱病、周産期仮死、パーキンソン病認知症（「ＰＤ認知症」）、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られている）、海綿状脳症（例えば、牛海綿状脳症（狂牛病）、クールー病、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、脆弱Ｘ症候群、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体型認知症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性連合性脊髄変性症、統合失調症、脊髄小脳失調症（様々な特徴を持つ複数のタイプ）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、脊髄ろう、薬剤性パーキンソニズム、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、特発性パーキンソン病、常染色体優性パーキンソン病、家族性、１型（ＰＡＲＫ１）、パーキンソン病３、常染色体優性レビー小体（ＰＡＲＫ３）、パーキンソン病４、常染色体優性レビー小体（ＰＡＲＫ４）、パーキンソン病５（ＰＡＲＫ５）、パーキンソン病６、常染色体劣性早発性（ＰＡＲＫ６）、パーキンソン病２、常染色体劣性若年性（ＰＡＲＫ２）、パーキンソン病７、常染色体劣性早発性（ＰＡＲＫ７）、パーキンソン病８（ＰＡＲＫ８）、パーキンソン病９（ＰＡＲＫ９）、パーキンソン病１０（ＰＡＲＫ１０）、パーキンソン病１１（ＰＡＲＫ１１）、パーキンソン病１２（ＰＡＲＫ１２）、パーキンソン病１３（ＰＡＲＫ１３）、またはミトコンドリアパーキンソン病が挙げられる。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン型認知症、自閉症、脳卒中、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、外傷性脳障害（ＴＢＤ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、統合失調症、認知症（例えば、一般的な認知症）、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）（例えば、ＦＴＬＤ－タウ、ＦＴＬＤ－ＴＤＰ、またはＦＴＬＤ－ＦＵＳ）、記憶喪失（例えば、加齢に伴う記憶喪失）、高血圧性脳症、または慢性ストレスが含まれる。

いくつかの実施形態では、ニューロン疾患はアルツハイマー病（ＡＤ）である。アルツハイマー病は、病気の初期段階での記憶喪失の症状を特徴とする。Ａｐｏε４キャリアは、ＡＤを発症するリスクが高くなる。ＡＰＯε４は、Ａεの除去において他のアイソフォームよりも効率が低いと考えられており、したがって、アミロイド負荷の増加、タウのリン酸化、シナプス毒性、およびシナプス密度の低減と相関している可能性がある。外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を経験することは、ＡＤを発症するもう１つの危険因子であり、研究によると、ＴＢＩを経験した人はＡＤのリスクが大幅に増加することが示されている。認知機能の低下は、進行性のシナプス喪失と相関している。病気が進行するにつれて、症状には、混乱、長期記憶の喪失、錯語、語彙の喪失、攻撃性、易怒性、および／または気分のむらが含まれる。病気のより進行した段階では、身体機能の喪失がある。アルツハイマー病（ＡＤ）の患者は、酸化ストレスの増加、ミトコンドリア機能障害、シナプス機能障害、カルシウム恒常性の破壊、老人斑および神経原線維変化の沈着、ならびに脳の萎縮など、多くの特徴的な神経障害を呈する。理論に縛られることは望まないが、これらの神経障害の原因と結果の両方は、脳内の凝集したアミロイドベータ（Αβ）ペプチドの有害な形態の蓄積であると考えられている。ＡＤ関連障害には、ＡＤ型の老年期認知症（ＳＤＡＴ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、血管性認知症、軽度の認知機能障害（ＭＣＩ）、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）が含まれる。いくつかの実施形態では、治療有効量の、本明細書に記載の化合物Ｉの形態、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療または予防する方法が提供される。いくつかの実施形態では、患者は、Ａｐｏε２またはＡｐｏε３キャリアである。いくつかの実施形態では、患者はＴＢＩを患っている。いくつかの実施形態では、患者はＡｐｏε４キャリアである。いくつかの実施形態では、患者は、ＴＢＩを患ったＡｐｏε４キャリアである。

いくつかの実施形態では、ニューロン疾患は脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）である。当技術分野で公知なように、ＦＸＳは、様々な障害（例えば、自閉症および遺伝性知的障害）に関連している遺伝的症候群である。身体障害は、軽度から重度までの範囲で現れ得る。ＦＸＳを患う男性は、通常４０歳以降から、作業記憶を必要とするタスクを実行する際に、徐々に深刻な問題を発症し始めることが観察されている。これは、特に言語性作業記憶に関して観察される。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患は自閉症である。当技術分野で公知なように、自閉症は神経発達の障害である。理論に縛られることは望まないが、自閉症は、神経およびシナプスがどのように接続して組織化するかが変わることによって、脳内の情報処理に影響を与えると考えられている。

さらなる実施形態では、ニューロン疾患または障害の症状を緩和、軽減、または反転させるための組成物および方法が提供される。症状は、本明細書に記載の任意の症状であり得る。

「記憶」などの用語は、通常の慣習的な意味において、情報が対象によって符号化され、貯蔵され、検索されるプロセスを指す。記憶の文脈における「符号化する」、「登録する」などの用語は、通常の慣習的な意味において、化学的または物理的刺激として感覚に影響を与える情報を受信し、処理し、組み合わせることを指す。この文脈における「貯蔵された」などの用語は、通常の慣習的な意味において、符号化された情報の記録の作成を指す。この文脈における「検索する」、「再生する」などの用語は、通常の慣習的な意味において、貯蔵された情報を呼び戻すことを指す。当技術分野で公知なように、検索は手がかりに応答することができる。いくつかの実施形態では、記憶喪失は、情報を符号化、保存、または検索する能力の低下を指す。いくつかの実施形態では、記憶は、再認記憶または再生記憶であり得る。この文脈において、「再認記憶」は、以前に遭遇した刺激の回想を指す。刺激は、当技術分野で公知なように、例えば、単語、シーン、音、匂いなどであり得る。より広いクラスの記憶は「再生記憶」であり、これは、対象が以前に遭遇した一連の行動、単語または数字のリストなど、以前に学習した情報の検索を伴う。対象によって行われた記憶の符号化、貯蔵、および検索のレベルを評価するための方法は、本明細書に開示される方法を含めて、当技術分野で周知である。例えば、いくつかの実施形態では、方法は、ニューロン疾患を患う対象において、記憶の改善を必要とする対象の記憶を改善する。いくつかの実施形態では、方法は、対象の記憶を改善する。いくつかの実施形態では、方法は、対象のニューロンまたは認知機能障害を治療する。いくつかの実施形態では、方法は、対象のニューロン機能障害を治療する。いくつかの実施形態では、方法は、対象の認知機能障害を治療する。

本明細書に開示される任意の態様に加えて、いくつかの実施形態では、対象は脳損傷を患っている。脳損傷の種類には、脳のダメージ（すなわち、脳細胞の破壊または変性）、外傷性脳損傷（すなわち、脳に対する外力の結果として生じるダメージ）、脳卒中（すなわち、一時的または恒久的に脳にダメージを与える血管障害、例えば無酸素症）、および後天性脳損傷（すなわち、出生時には存在しない脳のダメージ）が含まれる。いくつかの実施形態では、方法は、対象の記憶を改善する。いくつかの実施形態では、方法は、対象における学習を改善する。いくつかの実施形態では、方法は、対象のニューロンまたは認知機能障害を治療する。いくつかの実施形態では、方法は、対象のニューロン機能障害を治療する。いくつかの実施形態では、方法は、対象の認知機能障害を治療する。

いくつかの実施形態では、スパイン形成の促進を、それを必要とする患者において行うための方法であって、本明細書に記載の化合物Ｉの形態、またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、治療有効量の、本明細書に記載の化合物Ｉの形態、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、ニューロン疾患もしくは障害を治療または予防する方法が提供される。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患または障害の治療で使用するための、化合物Ｉの形態、またはその薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患または障害の治療のための薬剤の製造で使用するための、化合物Ｉの形態、またはその薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患または障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン型認知症、自閉症、脆弱Ｘ症候群、および外傷性脳損傷から選択される。いくつかの実施形態では、ニューロン疾患または障害は、アルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物Ｉの形態、またはその医薬組成物は、ｆ－アクチンの架橋を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物Ｉの形態、またはその医薬組成物は、抗転移性である。

併用療法
一実施形態では、本明細書に開示される化合物を、ニューロン疾患もしくは障害を治療するために使用されている、および／または開発されている１つ以上の追加の治療薬と併用することができる。

上記の疾患および障害の治療または予防に使用される場合、本明細書に記載の化合物Ｉの形態、またはその医薬組成物は、１つ以上の追加の治療薬、例えば、特定の疾患または障害の治療または予防で使用するために承認された追加の治療薬、およびより具体的には、現在の標準的なケアを形成すると考えられる薬剤と一緒に投与することができる。併用療法が想定される場合、活性剤は、１種または複数の医薬組成物で、同時に、別々に、または連続して投与することができる。

したがって、ＡＤの治療のための最近の戦略には、Ａβペプチドの特定のアイソフォームの産生または凝集状態を制御することが含まれる。追加の戦略には、有毒な形態のリン酸化タウの予防、低減、または除去が含まれる。他の戦略には、脳内のＡβペプチドの存在量を低下させるために、アミロイド前駆体タンパク質のプロセシングを通じてＡβペプチドの産生に役割を果たす酵素の小分子ターゲティングが含まれる。さらに、タウオパチーもしくはアポリポタンパク質Ｅ遺伝子における特定の突然変異の散発的な遺伝など、非アミロイド神経障害の役割に関する情報が蓄積されており、これは神経変性と戦うための追加の戦略を奨励している。

１つ以上の追加の治療薬は、タクリン、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、メマンチン、レボドパ、カルビドパ、リスリド、ラサギリン、トルカポン、エンタカポン、クロザピン、デシプラミン、シタロプラム、ノルトリプチリン、パロキセチン、アトモキセチン、ベンラファキシン、アマンタジン、ドネペジル、リバスチグミン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、アポモルヒネ、ベンセラジド、セレギリン、オミガピル、ＣＥＰ－１３４７、イスラジピン、ＤＯＰＡ、リチウム、リルゾール、レベチラセタム、エゾガビン、プレガバリン、ルフィナミド、フェルバメート、カルバマゼピン、バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリギン、フェニトイン、オクスカルバゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、チアガビン、トピラマート、ビガバトリン、フェノバルビタール、ピリミドン、クロナゼパム、インターフェロンベータ－ｌａ、インターフェロンベータ－ｌｂ、ミトキサントロン、ナタリズマブ、フィンゴリモド、ナタリズマブ、テリフルノミド、フマル酸ジメチル、グラチラマー、ＡＴＯＨ１遺伝子治療、オザネズマブ、アリモクロモル、チラセムチブ、デクスプラミペキソール、プリドピジン、もしくはガランタミン、またはＵＳ２０１８／０１４７２６３に記載されているホスホグリセリン酸キナーゼ（ＰＧＫ）であり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）、例えば、アコチアミド、アルファピネン、アンベノニウム、デメカリウム、ＤＦＰ（ジイソプロピルフルオロリン酸）、ドネペジル、エドロホニウム、ガランタミン、フペルジンＡ、ラクチュコピクリン、ラドスチギル、ネオスチグミン、フィゾスチグミン、ピリドスチグミン、ジフロス、エコーチオパート、リバスチグミン、ロスマリン酸、タクリン、ウンゲレミン、ザナペジル、ガンスチグミン、フェンセリン、フェネチルノルシムセリン（ＰＥＮＣ）、シムセリン、チアシムセリン、ＳＰＨ１３７１（ガランタミンプラス）、ＥＲ１２７５２８、ＲＳ１２５９、またはＦ３７９６であり得る。いくつかの実施形態では、１種または複数の追加の治療薬は、アミロイド除去抗体、例えば、バピネオズマブ、ソラネズマブ、ガンテネルマブ、クレネズマブ、ポネズマブ、ＢＡＮ２４０１、またはアデュカヌマブであり得る。

１つ以上の追加の治療薬は、抱水クロラール、エスタゾラム、フルラゼパム塩酸塩、ペントバルビタール、ペントバルビタールナトリウム、フェノバルビタールナトリウム、セコバルビタールナトリウム、テマゼパム、トリアゾラム、ザレプロン、またはゾルピデム酒石酸塩などの催眠鎮静薬、アセトアゾラミドナトリウム、カルバマゼピン、クロナゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、ジアゼパム、ジバルプロエクスナトリウム、エトスクシミド、ホスフェニトインナトリウム、ガバペンチン、ラモトリギン、硫酸マグネシウム、フェノバルビタール、フェノバルビタールナトリウム、フェニトイン、フェニトインナトリウム、ピリミドン、チアガビン塩酸塩、トピラマート、バルプロ酸ナトリウム、またはバルプロ酸などの抗けいれん薬、アミトリプチリン塩酸塩、パモ酸アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン塩酸塩、シタロプラム臭化水素酸塩、クロミプラミン塩酸塩、デシプラミン塩酸塩、ドキセピン塩酸塩、フルオキセチン塩酸塩、イミプラミン塩酸塩、パモ酸イミプラミン、ミルタザピン、ネファゾドン塩酸塩、ノルトリプチリン塩酸塩、パロキセチン塩酸塩、硫酸フェネルジン、セルトラリン塩酸塩、硫酸トラニルシプロミン、トリミプラミンマレイン酸塩、またはベンラファキシン塩酸塩などの抗うつ薬、アルプラゾラム、ブスピロン塩酸塩、クロルジアゼポキシド、クロルジアゼポキシド塩酸塩、クロラゼプ酸二カリウム、ジアゼパム、ドキセピン塩酸塩、ヒドロキシジンエンボン酸塩、ヒドロキシジン塩酸塩、ヒドロキシジンパモ酸塩、ロラゼパム、メプロバメート、ミダゾラム塩酸塩、またはオキサゼパムなどの抗不安薬、クロルプロマジン塩酸塩、クロザピン、フルフェナジンデカン酸エステル、フルフェナジンエナント酸エステル、フルフェナジン塩酸塩、ハロペリドール、ハロペリドールデカン酸エステル、乳酸ハロペリドール、ロキサピン塩酸塩、コハク酸ロキサピン、メソリダジンベシレート、モリンドン塩酸塩、オランザピン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、クエチアピンフマル酸塩、リスペリドン、チオリダジン塩酸塩、チオチキセン、チオチキセン塩酸塩、またはトリフロペラジン塩酸塩などの抗精神病薬、硫酸アンフェタミン、カフェイン、硫酸デキストロアンフェタミン、ドキサプラム塩酸塩、メタンフェタミン塩酸塩、メチルフェニデート塩酸塩、モダフィニル、ペモリン、またはフェンテルミン塩酸塩などの中枢神経系刺激薬、アマンタジン塩酸塩、メシル酸ベンツトロピン、ビペリデン塩酸塩、乳酸ビペリデン、ブロモクリプチンメシル酸塩、カルビドパ－レボドパ、エンタカポン、レボドパ、ペルゴリドメシル酸塩、プラミペキソール二塩酸塩、ロピニロール塩酸塩、セレギリン塩酸塩、トルカポン、またはトリヘキシフェニジル塩酸塩などの抗パーキンソン病薬、ブプロピオン塩酸塩、ドネペジル塩酸塩、ドロペリドール、フルボキサミンマレイン酸塩、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、ナラトリプタン塩酸塩、ニコチンポラクリレックス、ニコチン経皮システム、プロポフォール、リザトリプタン安息香酸塩、シブトラミン塩酸塩一水和物、スマトリプタンコハク酸塩、タクリン塩酸塩、またはゾルミトリプタンなどの中枢神経系薬、ベタネコール塩化物、エドロホニウム塩化物、ネオスチグミン臭化物、ネオスチグミンメチル硫酸塩、サリチル酸フィゾスチグミン、またはピリドスチグミン臭化物などのコリン作動薬（例えば、副交感神経刺激薬）、アストロピン硫酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、グリコピロラート、ヒヨスチアミン、硫酸ヒヨスチアミン、プロパンテリン臭化物、スコポラミン、ブチルスコポラミン臭化物、またはスコポラミン臭化水素酸塩などの抗コリン薬、ドブタミン塩酸塩、ドパミン塩酸塩、酒石酸水素メタラミノール、酒石酸水素ノルエピネフリン、フェニレフリン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、または硫酸プソイドエフェドリンなどのアドレナリン作動薬（交感神経刺激薬）、ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩、エルゴタミン酒石酸塩、マレイン酸メチセルジド、またはプロプラノロール塩酸塩などのアドレナリン遮断薬（交感神経遮断薬）、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン塩酸塩、ダントロレンナトリウム、メトカルバモール、またはチザニジン塩酸塩などの骨格筋弛緩薬、ベシル酸アトラクリウム、ベシル酸シサトラクリウム、塩化ドキサクリウム、塩化ミバクリウム、パンクロニウム臭化物、ピペクロニウム臭化物、ラパクロニウムブロミド、臭化ロクロニウム、塩化サクシニルコリン、塩化ツボクラリン、またはベクロニウム臭化物などの神経筋遮断薬、あるいはベタメタゾン、ベタメタゾン酢酸エステルもしくはベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、コルチゾン酢酸エステル、デキサメタゾン、デキサメタゾン酢酸エステル、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、フルドロコルチゾン酢酸エステル、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン酢酸エステル、ヒドロコルチゾンシピオネート、ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウム、ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン酢酸エステル、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、プレドニゾロン、プレドニゾロン酢酸エステル、プレドニゾロンリン酸エステルナトリウム、テブト酸プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、または酢酸トリアムシノロンなどの副腎皮質ステロイドであり得る。

キット
本明細書に記載の化合物Ｉの形態またはその医薬組成物、任意に第２の活性剤、および適切なパッケージを含むキットも本明細書で提供される。一実施形態では、キットは、使用説明書をさらに含む。一態様では、キットは、本明細書に記載の化合物Ｉの形態、またはその医薬組成物と、本明細書に記載の疾患または状態を含む適応症の治療における医薬組成物の使用に関するラベルおよび／または使用説明書と、を含む。

本明細書に記載の化合物Ｉの形態、またはその医薬組成物を好適な容器に含む、製造物品も本明細書に提供される。容器は、バイアル、ジャー、アンプル、充填済み注射器、ネブライザー、エアロゾル分注装置、スポイト、または静脈注射用のバッグであり得る。

合成
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉを合成するためのプロセスを提供する。

本プロセスは、本明細書に開示される方法および本明細書の開示を考慮すると明らかであるそのルーチンの変形例、ならびに当該技術分野で既知の方法を使用して実施することができる。本明細書の教示に加えて、従来の周知の合成方法を使用することができる。本明細書に記載の典型的な化合物、例えば、化合物Ｉ、化合物Ａなど、または本明細書に開示される他の式または化合物の合成は、以下の実施例に記載されるように達成され得る。入手可能な場合、試薬は、例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学薬品供給業者から、商業的に購入することができる。

本開示による化合物の典型的な実施形態は、以下に記載される一般的な反応スキームを使用して合成することができる。所与の試薬は、一般的なクラスまたはカテゴリー（例えば、機能的または構造的）として定義され得、これは、所与の記述子に一致する任意の試薬を含むと解釈されるべきである。

本開示の化合物は、例えば、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、特に明記しない限り、他のプロセス条件も使用できることが理解されよう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、当業者が日常的な最適化手順によって決定することができる。

さらに、当業者には明らかであるように、従来の保護基が本明細書に記載され得る。様々な官能基に適した保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための好適な条件は、当技術分野において既知である。例えば、多数の保護基が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９９）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋおよびそこに引用されている参考文献に記載されている。

以下の反応のための出発物質は、一般に既知の化合物であるか、または既知の手順またはその明らかな変更によって調製することができる。例えば、出発物質の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ－ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）などの商用供給業者から入手可能である。他のものは、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－１５（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ， ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－５， ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，５^ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，２００１）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）などの標準的な参照テキストに記載されている手順またはその明らかな変更によって調製することができる。

「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」という用語は、それに関連して記載される反応の条件下で不活性な溶媒を指す（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジン、酢酸など）。特に明記しない限り、反応は窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下で行われる。「溶媒」は不活性である必要はない。

例示的なスキームのそれぞれにおいて、反応生成物を互いにおよび／または出発物質から分離することが有利であり得る。各工程または一連の工程の所望の生成物は、当技術分野において一般的な技術によって、所望の程度の均一性まで分離および／または精製される（以下、分離される）。通常、このような分離には、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを伴う。クロマトグラフィーは、例えば、逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧、および低圧の液体クロマトグラフィー法ならびに装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーが含まれる、様々な方法を伴い得る。

別の部類の分離方法は、所望の生成物、未反応の出発物質、生成物による反応などに結合するか、そうでなければ分離可能にするように選択された媒体で混合物を処理することを伴う。このような媒体には、吸着剤または活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体などの吸収剤が含まれる。あるいは、酸（塩基性物質の場合）または塩基（酸性物質の場合）、抗体などの結合試薬、結合タンパク質、クラウンエーテルなどの選択的キレート剤、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などが含まれる。

適切な分離方法の選択は、関与する材料の性質に依存する。例えば、蒸留および昇華における沸点ならびに分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性および塩基性媒体における材料の安定性などである。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。

出発物質および試薬は、Ｅｎｅｒｇｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｔｉｔａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した。これらの物質は、さらに精製することなく使用した。酸素および水分に敏感な反応は、窒素雰囲気下で実施された。反応は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターされ、薄層クロマトグラフィープレートは紫外線への曝露によって視覚化された。溶出は、２５４ｎｍでモニターした。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、一般的にシリカゲル（３００～４００メッシュ）で行った。収率とは、特に明記しない限り、単離されたクロマトグラフィー的におよび分光学的に均質な材料を指す。

スキーム１は、化合物Ｉの例示的な合成を表し、本明細書に記載の実施形態に従って実施することができる。スキーム１に示される例示的な合成が特に有利であり得ることが企図される。例えば、この合成は有毒な試薬を回避する。この合成はまた、より穏やかな反応条件を利用することができ、必要な精製工程がより少なく済むことができる（例えば、カラムクロマトグラフィーを回避する）。合成はまた、より高い収率を提供し得る。スキーム１で使用される特定の反応条件および試薬については、以下で説明する。

化合物Ｉは、一般的なスキーム、スキーム１に従って合成することができる。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスが提供され、

化合物Ａを化合物Ｂと接触させて化合物Ｉを形成することを含み、

これは、ハロゲン化物を含む第１の反応条件下で行われる。

化合物Ｉを調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、ハロゲン化物はアルカリ金属ハロゲン化物である。化合物Ｉを調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、アルカリ金属ハロゲン化物は、アルカリ金属ヨウ化物である。化合物Ｉを調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、アルカリ金属ヨウ化物は、ヨウ化カリウムである。化合物Ｉを調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第１の反応条件は、無機塩基をさらに含む。化合物Ｉを調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、無機塩基は炭酸カリウムである。化合物Ｉを調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第１の反応条件は、６５～１２０℃の温度を含む。

いくつかの実施形態では、化合物Ａを調製するための、および任意に化合物Ｉを調製するためのプロセスは、化合物Ｃを化合物Ｄと接触させて、化合物Ａを形成することをさらに含み、

これは、プロトン酸を含む第２の反応条件下で行われる。

化合物Ｉを調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、プロトン性酸は有機酸である。化合物Ｉを調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、有機酸は酢酸である。化合物Ｉを調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、プロトン性酸は、化合物Ｃおよび化合物Ｄの両方に対して化学量論的モル比を超えて存在する。化合物Ｉを調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、プロトン性酸は、化合物Ｃおよび化合物Ｄを溶解する。化合物Ｉを調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、酢酸は非不活性溶媒である。

いくつかの実施形態では、化合物Ｂ、および任意に化合物Ｉを調製するためのプロセスは、化合物Ｅをｐ－トルエンスルホニルクロリドと接触させて化合物Ｂを形成することを含み、

これは、銀塩を含む第３の反応条件下で行われる。

化合物Ｉを調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、銀塩はＡｇ_２Ｏである。化合物Ｉを調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第３の反応条件は、アルカリ金属ヨウ化物をさらに含む。化合物Ｉを調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、アルカリ金属ヨウ化物は、ヨウ化カリウムである。

実施例１
実験手順
化合物Ｉは、固体蒸気拡散、貧溶媒添加、液体蒸気拡散、徐冷、様々な温度でのスラリー変換、温度サイクル、および低速蒸発を含む様々な結晶化条件に供された。化合物Ｉの結晶形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）によって分析され一方準安定形態は、ＸＲＰＤによって分析された。ＸＲＰＤは、Ｓｉゼロバックグラウンドホルダーを備えたＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ３ Ｐｏｗｄｅｒ ＸＲＰＤを使用して実行した。２θ位置は、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｉ参照標準ディスクに対して較正された。使用した機器パラメータを表１－１に示す。

ＴＧＡデータは、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＴＡ Ｑ５００およびＱ５５０を使用して収集した。ＤＳＣは、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＴＡ Ｑ２０００を使用して実施した。ＤＳＣはインジウム参照標準を使用して較正し、ＴＧＡはニッケル参照標準を使用して較正した。ＴＧＡおよびＤＳＣ試験で使用される詳細なパラメータを表１－２に示す。

ＰＬＭ画像は、Ｚｅｉｓｓ Ａｘｉｏ Ｓｃｏｐｅ．Ａ１顕微鏡を使用して取り込んだ。単結晶成長実験で得られたサンプルのＰＬＭ画像は、ＲＴでＳｈａｎｇｈａｉ Ｃｅｗｅｉ ＰＸＳ９－Ｔ実体顕微鏡を使用して取り込んだ。

ＤＶＳは、ＳＭＳ（表面測定システム）ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃを介して測定した。２５℃での相対湿度は、ＬｉＣｌ、Ｍｇ（ＮＯ_３）_２およびＫＣｌの潮解点に対して較正した。ＤＶＳ試験の実際のパラメータを、表１－３に列挙する。

ＶＷＤ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＨＰＬＣを使用し、純度分析の詳細なクロマトグラフィー条件を表１－４に示す。

化合物Ｉについて、１つの無水形態（形態Ｉ）、１つの水和物／溶媒和物（形態ＩＶ）、および３つの準安定形態（形態ＩＩ、ＩＩＩ、およびＶ）を含む、合計５つの結晶形態が観察された。形態ＩＩおよびＩＩＩは湿潤状態でのみ存在し、熱分析では固体は単離されなかった。形態Ｖの固体が得られたが、真空オーブンで乾燥すると、形態Ｖは約５０℃で形態Ｉに変化した。単離された形態および条件の要約を表１－５および表１－６に示す。

実施例２
化合物Ｉの形態
化合物Ｉの形態Ｉ
化合物Ｉの形態Ｉは、化合物Ｉの無水形態であり、化合物の最も熱力学的に安定な多形であると考えられている。現在まで、形態Ｉは、化合物Ｉで特定された唯一の安定した無水物形態である。

化合物Ｉ形態Ｉは様々な方法で得られた。図１のＸＲＰＤの結果は、形態Ｉが結晶性であることを示した。ＴＧＡ／ＤＳＣ曲線（図２および図３）は、７０．３℃でごくわずかな重量損失および１つの吸熱ピークを示した。これらの特性データに基づいて、形態Ｉは無水物であると見なされた。

化合物Ｉの形態Ｉを、本明細書に提供される方法を使用して単離した。

化合物Ｉの形態ＩＩ
形態ＩＩは様々な方法で得られた。ＸＲＰＤの結果は、形態ＩＩが結晶性であることを示した。それは湿潤ケーキとしてのみ存在し、保管時に形態ＩＩと形態Ｃと混合物または形態ＩＩＩと形態Ｖとの混合物に変化した。形態ＩＩをさらに調査するために、再調製を何度か試みた結果、形態ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、または非晶質形態が形成され、これは、形態ＩＩが準安定形態であることを示している。したがって、形態ＩＩのＤＳＣおよびＴＧＡデータは取得されなかった。

化合物Ｉの形態ＩＩＩ
形態ＩＩＩは様々な方法で得られた。ＸＲＰＤの結果は、形態ＩＩＩが結晶性であることを示した。ＭＥＯＨ中でゆっくりと蒸発させて得られた形態ＩＩＩの固体は、ＸＲＰＤ分析中に外気にさらされるとすぐに形態Ｉに変換された。形態ＩＩＩをさらに調査するために、再調製を何度か試みた結果、形態Ｉまたは非晶質形態が形成され、これは、形態ＩＩＩが準安定形態であることを示している。したがって、形態ＩＩＩのＤＳＣおよびＴＧＡデータは取得されなかった。

化合物Ｉの形態ＩＶ
形態ＩＶは、ＭＥＫストック溶液中でＨ_２Ｏの貧溶媒を添加することによって得た。ＸＲＰＤの結果は、形態ＩＶが結晶性であることを示した。ＴＧＡ／ＤＳＣ曲線は、１５０℃まで４．４％の重量損失、ならびに４８．０および５８．９℃で２つの吸熱ピークを示した。形態ＩＶは、これらの特性データに基づいて、水和物または溶媒和物であると見なされた。

化合物Ｉの形態Ｖ
形態Ｖは様々な方法で得られた。ＸＲＰＤの結果は、形態Ｖが結晶性であることを示した。ＴＧＡ／ＤＳＣ曲線は、１５０℃まで６．６％の重量損失、ならびに４５．７℃（遷移、開始）および７０．２℃（融解、ピーク）での２つの熱イベントを示した。ＸＲＰＤデータは、形態Ｖの固体が約５０℃で真空乾燥すると形態Ｉに変換されることも示した。化合物Ｉ形態Ｖは、約５０℃で脱水和／脱溶媒和を行い、化合物Ｉの形態Ｉに変換される。これらの結果は、形態Ｖが脱水和／脱溶媒和時に形態Ｉに変換される準安定水和物／溶媒和物であることを示している。

非晶質化合物Ｉ
非晶質化合物Ｉは、本明細書に記載の条件下で観察された。

実施例３
化合物Ｉの形態についてのプロセス
溶解度
化合物Ｉのおおよその溶解度は、ＲＴで２０種の単一溶媒で測定された。約２ｍｇの粉末サンプルを３ｍＬガラスバイアルに添加した。対応する溶媒を段階的に（５０μＬ→１００μＬ→３００μＬ→１０００μＬ）各バイアルに添加し、粉末の固体が視覚的に完全に溶解するか、または総量１ｍＬの溶媒を添加した。おおよその溶解度の値は、サンプルの質量、溶媒の量、および実験的観察に基づいて計算された。表３－１に要約された結果は、多形スクリーニング実験の設計におけるその後の溶媒選択を導くために使用された。

固体蒸気拡散
固体蒸気拡散実験は、９つの異なる溶媒を使用して実施した。約１５ｍｇの出発物質を４ｍＬバイアルに量り取り、３ｍＬの揮発性溶媒を含む２０ｍＬバイアルに入れた。次に、２０ ｍＬバイアルをキャップで密封し、ＲＴで７日間保持して、溶媒蒸気がサンプルと相互作用できるようにした。固体が溶媒に完全に溶解した場合、ＲＴでゆっくりと蒸発させた。得られた固体をＸＲＰＤで分析した。表３－２に要約された結果は、形態Ｉおよび形態Ｖが観察されたことを示した。

貧溶媒添加
貧溶媒添加実験は１２の条件下で実施された。約２０ｍｇの出発物質を０．５または１．０ｍＬの溶媒に溶解して透明な溶液を得た。次に、溶液を濾過し、工程あたり０．２ｍＬの速度で貧溶媒を添加して磁気的に撹拌した。固体が沈殿しなくなるか、または溶媒の総量が５．０ ｍＬに達するまで、貧溶媒を添加した。溶液が透明なままの場合は、サンプルを５℃で攪拌して沈殿を誘導した。５℃で沈殿が発生しなかった場合は、ＲＴでゆっくりと蒸発させて固体を得た。その後のＸＲＰＤ分析のために、遠心分離によって固体沈殿物を単離した。表３－３の結果は、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、および非晶質形態が観察されたことを示している。

液体蒸気拡散
液体蒸気拡散実験を、６種の条件下で実施した。簡単に説明すると、約２０ｍｇの出発物質を１ｍＬの溶媒に溶解し、孔径０．４５μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターを使用して５ｍＬバイアルに濾過した。次いで、この溶液を３ｍＬの揮発性溶媒を入れた２０ｍＬバイアルに入れた。２０ｍＬバイアルをキャップで密封し、ＲＴに維持して、有機溶媒蒸気が少なくとも１４日間溶液と相互作用できるようにした。次に、ＸＲＰＤ分析のために沈殿物を単離した。表３－４に要約された結果は、形態Ｉおよび形態ＩＩが観察されたことを示している。

徐冷
徐冷実験を、７種の溶媒または溶媒の組み合わせで実施した。簡単に説明すると、約２０ｍｇの出発物質を５０℃で０．５または１ｍＬの溶媒に溶解し、孔径０．４５μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターを使用して新しいバイアルに濾過した。濾液を０．１℃／分の速度で５０℃から５℃までゆっくりと冷却した。得られた固体を、遠心分離およびＸＲＰＤ分析の前に５℃で等温に保った。溶液が透明なままの場合は、ＸＲＰＤ分析用の固体を得るためにゆっくりと蒸発させた。結果を表３－５に要約する。結果は、形態Ｉ、ＩＩＩ、Ｖ、および非晶質形態が観察されたことを示した。

スラリー変換
スラリー変換実験を、１７種の溶媒系でＲＴまたは６０℃で実施した。約２０ｍｇの出発物質を０．３５ｍＬの溶媒に目標温度で７日間懸濁した。ＸＲＰＤ分析のために残っている固体を単離した。サンプルが完全に溶解した場合は、合計約１００ｍｇの粉末固体が添加されるまで、追加の固体を添加した。次に、遠心分離によって固体を単離し、ＸＲＰＤで分析した。表３－６に要約された結果は、形態Ｉおよび形態Ｖが観察されたことを示した。

温度サイクリング
温度サイクル実験は６つの条件下で実施した。簡単に説明すると、約２０ｍｇの出発物質を０．３５ｍＬの溶媒に溶解し、磁気的に攪拌した。懸濁液を５０℃で２時間保持し、０．０５℃／分の速度で５℃に冷却し、５℃で２時間保持し、次いで３℃／の速度で５０℃に上げて、２時間等温にし、次いで０．０５℃／分の速度で５℃に冷却した。遠心分離前にサンプルを５℃に保った。結果を表３－７に要約する。形態および形態Ｖが形成された。

低速蒸発
低速蒸発実験を、７つの条件下で実施した。約２０ｍｇの出発物質を、０．５または１．０ｍＬの溶媒に溶解し、孔径０．４５μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターを使用して濾過した。濾液をその後、３つのピンホールでＰａｒａｆｉｌｍ^{（登録商標）}を使用して覆いＲＴで保管した。得られた固体をＸＲＰＤ分析のために収集した。結果を表３－８に要約する。形態Ｉおよび形態ＩＩＩの結晶形態が観察されたことが示されている。

実施例４
化合物Ｉの固体状態安定性
化合物Ｉの固体安定性を、３０℃／６５％ＲＨ（開放皿および閉鎖容器）および４０℃／７５％ＲＨ（開放皿および閉鎖容器）の条件下で４週間評価した。安定性評価に使用した詳細な手順を以下に列挙する：１）約１０ｍｇの化合物Ｉ出発物質を３ｍＬガラスバイアルに量り入れ、２）開放皿の状態では、バイアルをＰａｒａｆｉｌｍ（登録商標）で覆い、６つの穴を開けた。閉鎖状態では、バイアルをキャップで密封し、バイアルをそれぞれ対応する状態に保った。４０℃／７５％ＲＨの条件では、バイアルを４０℃／７５％ＲＨの安定チャンバーに入れた。３０℃／６５％ＲＨの条件では、バイアルを３０℃の生化学物質中の飽和ヨウ化カリウム水溶液によって生成された気密雰囲気に置いた。４）３日、１週間、２週間、および４週間後にＸＲＰＤ、ＰＬＭ、およびＨＰＬＣの純度についてサンプルを採取した。

ＸＲＰＤの結果に基づくと、上記のすべての条件下で保管した後、形状の変化は観察されなかった。ＰＬＭの特性評価の結果は、化合物Ｉのサンプルが、秒集を伴って、まだ不規則な薄い板状の結晶であることを示していた。ＨＰＬＣ分析では、３０℃／６５％ＲＨ（開放および閉鎖）および４０℃／７５％ＲＨ（開放および閉鎖）の条件下で４週間後に、ＨＰＬＣ純度の有意な低下は観察されないことを示した。

化合物Ｉの形態Ｉ出発物質の固体状態安定性評価を、３０℃／６５％ＲＨ（閉鎖および開放）および４０℃／７５％ＲＨ（閉鎖および開放）の条件下で実施した。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、偏光顕微鏡（ＰＬＭ）、およびＨＰＬＣ純度は、４つのサンプリング点（３日、１週間、２週間、４週間）で特性評価した。３０℃／６５％ＲＨと４０℃／７５％ＲＨの両方の条件下で４週間、化合物Ｉの形態Ｉについて変化はなく、ＨＰＬＣ純度の大幅な低下が観察されなかった。固体状態安定性の評価結果を表４－１にまとめた。

単結晶構造の決定のために、８３の単結晶成長実験を、低速蒸発、液体蒸気拡散、徐冷、加熱－冷却、および溶媒－熱合成を含む様々な方法によって実行した。４０℃／７５％ＲＨ条件での安定性評価実験は、安定性チャンバーを使用して実行し、３０℃／６５％ＲＨ条件は、３０℃生化学インキュベーター内の飽和ヨウ化カリウム水溶液によって設定された。

化合物Ｉの出発物質は、納品されたサンプルであった。出発物質は、ＸＲＰＤ、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、ＰＬＭ、および動的蒸気吸着測定（ＤＶＳ）によって特性評価された。

化合物Ｉ出発物質のＴＧＡ／ＤＳＣの結果は、１５０℃まで０．４５％の重量減少と、６８．２℃（開始温度）での急激な吸熱を示し、これはおそらく融解によるものである。ＰＬＭの結果は、出発物質が凝集を伴う不規則な形態を提示したことを示した。ＤＶＳプロット（図１２）は、２５℃／８０％ＲＨで０．６４％の吸水率、２５℃／９５％ＲＨで２１．４３％の吸水率を示した。図１３に示すように、ＤＶＳ試験後に形態の変化は観察されなかった。サンプル情報および特性評価の結果を表４－２にまとめた。

実施例５
単結晶成長
合計８３の単結晶成長実験を、低速蒸発、液体蒸気拡散、徐冷、加熱－冷却、および溶媒－熱合成などの様々な方法で化合物Ｉに対して実行した。しかしながら、薄い板状のオーバーレイされた結晶サンプルのみが取得され、これらのサンプルは、ＳＣＸＲＤ特性評価を実行するには薄すぎた。典型的な実験手順および詳細情報が記載されている。

低速蒸発
合計４０回の低速蒸発実験を行い、薄い板状の形態を有するいくつかの単結晶サンプルを得た。典型的な実験手順：化合物Ｉの出発物質を３ｍＬのガラスバイアルに量り取り、選択した溶媒をバイアルに添加して固体を溶解した（ボルテックスオシレーターまたは超音波装置で溶解を加速させる）。ＰＴＦＥフィルター（０．４５μｍ）および使い捨てシリンジで溶液を４ｍＬシェルバイアル（４４．６ｍｍ×１４．６５ｍｍ）に濾過した。実験の一部では、少量の化合物Ｉ出発物質を結晶シードとして添加した。続いて、シェルバイアルを１つのピンホールが付いたＰＥプラグで覆い、低速蒸発させるために対応する温度に置いた。数日後、サンプルをＰＬＭを介して観察した。詳細な実験情報を表５－１、表５－２、表５－３、および表５－４に列挙する。

低速蒸発
合計２２回の液体蒸気拡散実験を行い、薄い板状の形態を有するいくつかの単結晶サンプルを得た。

典型的な実験手順：化合物Ｉの出発物質を３ｍＬのガラスバイアルに量り取り、選択した溶媒をバイアルに添加して固体を溶解した（溶解は、ボルテックスオシレーターまたは超音波装置で加速させることができる）。ＰＴＦＥフィルター（０．４５μｍ）および使い捨てシリンジで溶液を４ ｍＬシェルバイアル（４４．６ｍｍ×１４．６５ｍｍ）に濾過した。実験の一部では、少量の化合物Ｉ出発物質を結晶シードとして添加して、結晶化を誘発させた。続いて、シェルバイアルを１つのピンホールが付いたＰＥプラグで覆った。次いで、４ｍＬのシェルバイアルを３．０ｍＬの貧溶媒を含む２０ｍＬのガラスバイアルに入れ、密封し、液体蒸気拡散のために対応する温度で保管した。数日後、サンプルをＰＬＭを介して観察した。詳細な実験情報を表５－５、表５－６、および表５－７に列挙する。

徐冷
合計６回の徐冷実験を行い、板状の形態を有するいくつかの単結晶サンプルを得た。

典型的な実験手順：化合物Ｉの出発物質を、０．５ｍＬの選択した溶媒を加えた３ｍＬのガラスバイアルに量り入れた。ボルテックスオシレーターまたは超音波装置を介して溶解プロセスを加速した後、懸濁液を５０℃のオーブンに約０．５時間保持した。次いで、高温の溶液をＰＴＦＥフィルター（０．４５μｍ）と２．０ｍＬ使い捨てシリンジ（ＰＴＦＥフィルター、使い捨てシリンジ、３ ｍＬガラスバイアルを５０℃に予熱）で別の３ ｍＬガラスバイアルに濾過し、少量の出発物質を結晶シードとしてバイアルに添加した。次いで、バイアルを密封し、生化学インキュベーター内に置き、ゆっくりと冷却した（冷却プログラム：５０℃→５℃、０．０１℃／分）。

加熱－冷却
合計９回の加熱－冷却実験を行い、板状の形態を有するいくつかの単結晶サンプルを得た。

典型的な実験手順：化合物Ｉの出発物質を、０．５ｍＬの選択した溶媒を加えた３ｍＬのガラスバイアルに量り入れた。ボルテックスオシレーターまたは超音波装置を介して溶解プロセスを加速した後、懸濁液を５０℃のオーブンに約０．５時間保持した。次いで、高温の溶液をＰＴＦＥフィルター（０．４５μｍ）と２．０ｍＬ使い捨てシリンジで別の３ ｍＬガラスバイアルに濾過した（ＰＴＦＥフィルター、使い捨てシリンジ、３ ｍＬガラスバイアルを５０℃に予熱）。結晶シードとしてバイアルに少量の出発物質を添加した。次いで、バイアルを密封し、生化学インキュベーター内に置き、ゆっくりと冷却した（冷却プログラム：５０℃→５℃、０．０５℃／分、５サイクル）。

溶剤－熱
合計６回の溶媒－熱実験を行い、針状の形態を有するいくつかの単結晶サンプルを得た。典型的な実験手順：化合物Ｉの出発物質を、０．４ｍＬの選択した溶媒を加えた３ｍＬのガラスバイアルに量り入れた。続いて、バイアルを熱水反応器に入れ、密封して、溶媒－熱実験のためにオーブンに入れた（温度プログラム：２５℃→８０℃→２５℃）。

実施例６
合成
化合物Ｅのトシル化による化合物Ｂの形成

化合物Ｅ（９９．８ｇ）を乾燥ＤＣＭ（２．０Ｌ）に溶解し、室温で撹拌した。５分後、ヨウ化カリウム（１８．１ｇ）、Ａｇ_２Ｏ（１７９．８ｇ）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（１０８．５ｇ）を溶液に連続して添加した。反応混合物を、Ｎ_２下で一晩激しく撹拌した。セライトで濾過して固形物を除去した後、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１～ＰＥ：ＥＡ＝１：２からＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）によって精製して、無色の油状物の化合物Ｂ（１１０．０ｇ、６１．４％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（図１８）（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８－４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７２－３．５９ （ｍ、１４Ｈ）。

化合物Ｃと化合物Ｄとの縮合による化合物Ａの形成

３Ｌフラスコにおいて、化合物Ｃ（１６０．３ｇ）および化合物Ｄ（１７２．０ｇ）をＡｃＯＨ（１．５Ｌ）に溶解した。混合物を１０５℃で３．５時間還流した。室温まで冷却した後、溶液を氷水に注ぎ、次いで濾過した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＨ（約１．４Ｌ）を使用する再結晶により精製して、暗灰色の固形物の化合物Ａ（１０５．７ｇ、３６．３％収率）を生成した。再結晶の手順：粗生成物を、１．４ ＬのＥｔＯＨに溶解し、８０℃で溶液を形成した。溶液を数分間還流し、次いでゆっくりと室温に冷却した。固形物を収集し、ＥｔＯＨで洗浄した。固体を５０℃で約８時間真空乾燥した。^１Ｈ ＮＭＲ（図１９）（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９５－７．９１（ｍ、４Ｈ）、７．５１－７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４０－７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．９３－６．９１（ｍ、２Ｈ）。

化合物Ｉを形成するための化合物Ａへの化合物Ｂの求核付加

化合物Ｉを、化合物Ａと化合物Ｂとの縮合によって合成した。最初に、化合物Ａと化合物Ｂとの縮合を小規模で試みた。フラスコに、化合物Ｂ（５．０ｇ）、化合物Ａ（３．３ｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４．０ｇ）、ＫＩ（０．２ｇ）および乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を、Ｎ_２下で一晩、８０℃にて加熱した。室温まで冷却した後、水層をＥＡで洗浄することにより生成物をＥＡに抽出した。ＥＡの溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、白色粉末（４．３ｇ、収率７４．０％）を得た。次いで、化合物Ｉの調製を数百グラムにスケールアップした。フラスコに、化合物Ｂ（１０５．０ｇ）、化合物Ａ（６８．５ｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（８３．４ｇ）、ＫＩ（５．０ｇ）および乾燥ＤＭＦ（１．１Ｌ）を入れた。得られた混合物を、Ｎ_２下で一晩、８０℃にて加熱した。室温まで冷却した後、水層（約５ＬのＨ_２Ｏ）をＥＡ（約７Ｌ）で洗浄することにより、生成物をＥＡに抽出した。ＥＡの溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって２回精製して、白色粉末（約１１０．０ｇ）を得た。化合物Ｉの２つのバッチをＤＣＭに混合して溶液を形成した。ＤＣＭの溶媒を減圧下で蒸発させて、純粋な化合物Ｉ（１０３．０ ｇ、８０．８％収率）を得た。化合物Ｉの構造は、^１Ｈ ＮＭＲ（図２０）およびＭＳ（図２１によって検証された。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９－７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．０１－６．９８（ｍ、２Ｈ）、４．１８－４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．８４－３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．６７－３．６１（ｍ、１０Ｈ）、３．５５－３．５３（ｍ、２Ｈ）。化合物ＩのＨＰＬＣ純度も試験した（ＨＰＬＣ、ＵＶ２３０ｎｍおよび２５４ｎｍ）。化合物ＩのＨＰＬＣ純度は、２３０ｎｍで検出された場合に９９．８面積％であり、２５４ｎｍでのＨＰＬＣによって９９．７面積％であると決定された（それぞれ、表６－１および６－２）。調製した化合物ＩのＸＲＰＤパターンは、形態Ｉに適合した。

材料の調達は表６－３に従った。

実施例７
ベンゾチアゾール化合物を使用したインビトロスパイン形成
スパイン形成を促進するための化合物の有効性を実証するために、マウス皮質ニューロンのシナプスパンクタ（ｐｕｎｃｔａ）およびシナプスに対する本明細書に記載の化合物の効果を調査する。

初代マウス皮質ニューロンを、ＤＩＶ １５で５μＭの試験化合物で処理する。対照として、一次マウス皮質ニューロンをビヒクルのみ（１０％ＤＭＳＯ、９０％リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ））で処理する。２４時間後、ＤＩＶ １６ニューロンを固定し、シナプス前小胞タンパク質シナプトフィジン（Ｐ３８）を使用して免疫染色し、核色素ＤＡＰＩ（４’６－ジアミジノ－２－フェニルインドール）で対比染色し、計数する。免疫標識されたニューロンを、ライカ共焦点顕微鏡で撮像した。Ｐ３８免疫陽性パンクタの数を、Ｓｑｕａｓｈプラグインを備えたＦＩＪＩを使用して分析した。

同様の実験において、一次マウス皮質ニューロンを、対照ビヒクルとして上記と同じＤＭＳＯ／ＰＢＳ緩衝液を使用して、ＤＩＶ １５で１μｍの試験化合物で処理する。２４時間後、ＤＩＶ １６ニューロンを固定し、シナプトフィジンで免疫標識し、ＤＡＰＩで染色し、上記のように計数する。

実施例８
インシリコファシン結合
本明細書に記載の化合物がファシンに結合し、それによってアクチンフィブリルを束ねるその能力を阻害する能力を評価するために、試験化合物およびヒトファシン１の利用可能な結晶構造を使用してインシリコ研究を実施する。各ファシン結晶構造の表面で結合部位が特定され、続いて各ポケットに試験化合物が仮想的にドッキングされて、好ましい結合コンフォメーションが決定される。国際公開第ＷＯ２０１９／０２８１６４号（２０１９年２月７日）を参照されたい。

ファシン結晶構造の解析および調製
利用可能なすべてのファシン結晶構造を、ＰＤＢからダウンロードし、構造解析用に調製される（Ｓｅｄｅｈ，Ｒ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４００，５８９－６０４（２０１０）；Ｃｈｅｎ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ４６４，１０６２－１０６６（２０１０）；Ｊａｎｓｅｎ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８６，３００８７－３００９６（２０１１）；Ｙａｎｇ，Ｓ． ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８８，２７４－２８４（２０１３）を参照されたい）。構造を、目によって、およびＭｏｌＳｏｆｔのＩＣＭ－Ｐｒｏソフトウェアに組み込まれた標準の自動プロトコルによって解析した。水素原子を構造に添加し、ＡｓｎおよびＧｌｎ側鎖の正しい配向、リガンドおよびタンパク質の電荷、ヒスチジンの配向およびプロトン化状態、ならびに高ｂ因子または低占有率などの結晶学的品質フラグに関して考察を行った。

・ポケットの特定
ＭｏｌＳｏｆｔのＩＣＭＰｏｃｋｅｔＦｉｎｄｅｒアルゴリズムを使用して、利用可能なすべてのファシン結晶構造の潜在的なリガンド結合ポケットおよびくぼみを特定した（Ａｎ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｉｎｆｏｒｍ．Ｉｎｔ．Ｃｏｎｆ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｉｎｆｏｒｍ．１５，３１－４１（２００４）；Ｋｕｆａｒｅｖａ，Ｉ．，ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．４０，Ｄ５３５－５４０（２０１２）を参照されたい）。最初に、結晶構造３ＬＬＰの活性鎖Ａのポケットが検索され、これは、この構造が最高の解像度（１．８Å）を有していることがわかったためである。４つの「薬らしい（ｄｒｕｇ－ｌｉｋｅ）」ポケットは、小分子の結合に適した特性を輸していると特定される。

・リガンドドッキングおよびスコアリング
試験化合物のヘッドグループおよびヘッド＋テールを、ＭｏｌＳｏｆｔのＩＣＭ－Ｄｏｃｋｉｎｇソフトウェア、バージョン３．８－６ａを使用して、４つのポケットのそれぞれにドッキングさせる（Ａｂａｇｙａｎ，Ｒ．＆Ｔｏｔｒｏｖ，Ｍ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２３５，９８３－１００２（１９９４））。各ポケットへのドッキングスコアを決定する。ドッキングスコアが低いほど、「化合物－ファシン結合ポケット」の相互作用が向上する。

アクチン結合部位１に位置するポケットＢは、最も低いドッキングスコアをもたらすことが企図される。結合ポケットＢは、他のファシン結晶構造でさらに調査する。次に、ドッキングされたヘッドグループをアンカーポイントとして使用して、テールグループをドッキングし、エネルギー的に有利な最終的な化合物ポーズを生成する。

本開示は、本開示のいくつかの実施形態の例示を意図する、実施例に開示される特定の実施形態によって範囲が限定されるべきではなく、また、開示は、本開示の範囲内で機能的に同等である任意の実施形態によって限定されるべきではない。実際、本明細書に示され記載されたものに加えて、本開示の様々な修正が当業者に明らかになり、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図されている。この目的のために、そのような有機化合物の受け入れられた略記法と一致する描画された構造から１つ以上の水素原子またはメチル基を省略できること、および有機化学の当業者はそれらの存在を容易に理解するであろうことに留意されたい。

Claims (33)

1. １．５４０６Åの波長でＣｕ－Κα線を使用する回折計で決定される、以下のピーク（°２θ±０．２°２θ）：約４．６、約２０．８、および２３．７を含むＸ線粉末回折図を特徴とする、結晶性２－（２－（２－（２－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（化合物Ｉの形態Ｉ）。
2. 前記回折図が、約９．２、約１６．３、約１８．６、および約１９．６にピーク（°２θ±０．２°２θ）をさらに含む、請求項１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ。
3. 約７０℃での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ。
4. １．５４０６Åの波長でＣｕ－Κα線を使用する回折計で決定される、以下のピーク（°２θ±０．２°２θ）：約９．２、約１３．８、および１６．１を含むＸ線粉末回折図を特徴とする、結晶性２－（２－（２－（２－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（化合物Ｉの形態ＩＩ）。
5. 前記回折図が、約６．９、約１１．５、および約１８．４にピーク（°２θ±０．２°２θ）をさらに含む、請求項４に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ。
6. １．５４０６Åの波長でＣｕ－Κα線を使用する回折計で決定される、以下のピーク（°２θ±０．２°２θ）：約７．７、約１０．３、および１５．３を含むＸ線粉末回折図を特徴とする、結晶性２－（２－（２－（２－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（化合物Ｉの形態ＩＩＩ）。
7. 前記回折図が、約５．１、約１２．８、および約１８．０にピーク（°２θ±０．２°２θ）をさらに含む、請求項６に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
8. １．５４０６Åの波長でＣｕ－Κα線を使用する回折計で決定される、以下のピーク（°２θ±０．２°２θ）：約５．４、約２２．４、および２３．３を含むＸ線粉末回折図を特徴とする、結晶性２－（２－（２－（２－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（化合物Ｉの形態ＩＶ）。
9. 前記回折図が、約１０．８、約１８．９、約２３．９、および約２６．８にピーク（°２θ±０．２°２θ）をさらに含む、請求項８に記載の化合物Ｉの形態ＩＶ。
10. 約４８℃での吸熱および約５９℃での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項８に記載の化合物Ｉの形態ＩＶ。
11. １．５４０６Åの波長でＣｕ－Κα線を使用する回折計で決定される、以下のピーク（°２θ±０．２°２θ）：約４．６、約９．２、および２３．１を含むＸ線粉末回折図を特徴とする、結晶性２－（２－（２－（２－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（化合物Ｉの形態Ｖ）。
12. 前記回折図が、約１３．８および約１８．６にピーク（°２θ±０．２°２θ）をさらに含む、請求項１１に記載の化合物Ｉの形態Ｖ。
13. 約７０℃での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、請求項１１に記載の化合物Ｉの形態Ｖ。
14. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の１つ以上の結晶形態と、１つ以上の薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
15. 治療有効量の、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物Ｉの形態または請求項１４に記載の医薬組成物を投与することを含む、患者のスパイン形成を促進する方法。
16. 前記患者がニューロン疾患に罹患している、請求項１５に記載の方法。
17. 前記ニューロン疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン型認知症、自閉症、脆弱Ｘ症候群、および外傷性脳損傷から選択される、請求項１６に記載の方法。
18. 前記ニューロン疾患がアルツハイマー病である、請求項１７に記載の方法。
19. 化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスであって、
    

    

    化合物Ａを化合物Ｂと接触させて化合物Ｉを形成することを含み、
    

    

    これが、ハロゲン化物を含む第１の反応条件下で行われる、プロセス。
20. 前記ハロゲン化物が、アルカリ金属ハロゲン化物である、請求項１９に記載のプロセス。
21. 前記アルカリ金属ハロゲン化物が、アルカリ金属ヨウ化物である、請求項２０に記載のプロセス。
22. 前記アルカリ金属ヨウ化物が、ヨウ化カリウムである、請求項２１に記載のプロセス。
23. 前記第１の反応条件が、無機塩基をさらに含む、請求項１９に記載のプロセス。
24. 前記無機塩基が、炭酸カリウムである、請求項２３に記載のプロセス。
25. 前記第１の反応条件が、６５～１２０℃の温度を含む、請求項１９に記載のプロセス。
26. 化合物Ｃを化合物Ｄと接触させて化合物Ａを形成することをさらに含み、
    

    

    これが、プロトン性酸を含む第２の反応条件下で行われる、請求項１９に記載のプロセス。
27. 前記プロトン性酸が、有機酸である、請求項２６に記載のプロセス。
28. 前記有機酸が、酢酸である、請求項２７に記載のプロセス。
29. 前記プロトン性酸が、化合物Ｃおよび化合物Ｄの両方に対して化学量論的モル比を超えて存在する、請求項２６に記載のプロセス。
30. 前記プロトン性酸が、化合物Ｃおよび化合物Ｄを溶解する、請求項２９に記載のプロセス。
31. 化合物Ｅをｐ－トルエンスルホニルクロリドと接触させて化合物Ｂを形成することをさらに含み、
    

    

    これが、銀塩を含む第３の反応条件下で行われる、請求項２６に記載のプロセス。
32. 前記銀塩が、Ａｇ_２Ｏである、請求項３１に記載のプロセス。
33. 前記第３の反応条件が、アルカリ金属ヨウ化物をさらに含む、請求項３１に記載のプロセス。

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