MXPA05005943A - Sales fumarato cristalinas de furo[2,3-c]piridinilcarboxamida sustituida con 1-azabiciclo[2.2.2]octilo y composiciones y preparaciones de las mismas. - Google Patents

Abstract

La invencion proporciona sales fumarato de N-[1-azabicilo[2.2.2]oct-3-il]furo[2,3-c]piridin-5-carbozamida, composiciones, mezclas racemicas o enantiomeros puros de las mismas, y la preparacion de las mismas; las sales fumarato son utiles para tratar enfermedades o afecciones en los que se sabe que esta implicado (7.

Description

SALES FU ARATO CRISTALINAS DE FUROI 3- clPIRIDINlLCARBOXAMlDA SUSTITUIDA CON 1- AZABlCICL0r2.2.210CTIL0 Y COMPOSICIONES Y PREPARACIONES DE LAS MISMAS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a cristales y a composiciones de los mismos, en los que los cristales incluyen las sales fumarato de A/-[1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida. La presente invención se refiere también a procedimientos de preparación de dichos cristales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) desempeñan un amplio papel en la actividad del sistema nervioso central (SNC). Particularmente, son conocidos por estar implicados en cognición, aprendizaje, ánimo, emoción y neuroprotección. Existen diversos tipos de receptores nicotínicos de acetilcolina, y cada uno parece tener un papel diferente en la regulación del funcionamiento del SNC. La nicotina afecta a todos dichos receptores, y tiene una serie de actividades. Desgraciadamente, no todas las actividades son deseables. De hecho, una de las propiedades menos deseables de la nicotina es su naturaleza adictiva y la baja relación entre eficacia y seguridad. La presente invención se refiere a moléculas que tienen un mayor efecto sobre el nAChR al en comparación con otros miembros estrechamente relacionados de esta gran familia de receptores controlados por ligando. Por tanto, la invención proporción las sales fumarato estables de N-[1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida que son moléculas de fármaco activo con menores efectos secundarios. Los receptores de superficie celular son, en general, excelentes y validadas dianas de fármacos. Los NAChR comprenden una gran familia de canales iónicos controlados por ligando que controlan la actividad neuronal y el funcionamiento cerebral. Estos receptores tienen una estructura pentamérica. En mamíferos, esta familia génica está compuesta por nueve subunidades alfa y cuatro beta que se coensamblan para formar múltiples subtipos de receptores que tienen una farmacología distinta. La acetilcolina es el regulador endógeno de todos los subtipos, mientras que la nicotina activa no selectivamente todos los nAChR. El nAChR al es un sistema receptor que ha probado ser una diana difícil para ensayar. El nAChR al nativo no puede expresarse de forma estable rutinariamente en la mayoría de las líneas celulares de mamífero (Cooper y Millar, J. Neurochem., 1997, 68(5): 2140-2151 ). Otra característica que hace un reto los ensayos funcionales de nAChR al es que el receptor se inactiva rápidamente (100 milisegundos). Esta rápida inactivación limita en gran medida los ensayos funcionales que pueden utilizarse para medir la actividad del canal.

Recientemente, Eisele et al. han indicado que un receptor quimérico formado entre el dominio de unión de ligando N-terminal del nAChR al (Eisele et ak., Nature, 366(6454), pág. 479-483, 1993) y el dominio C-terminal formador de poro del receptor 5-HT3 se expresaba bien en oocitos de Xenopus, reteniendo la sensibilidad agonista nicotínica. Eisele et al. utilizaron la terminación N de la forma de ave (pollo) del receptor nAChR al y la terminación C de la forma de ratón del gen 5-HT3. Sin embargo, en condiciones fisiológicas, el nAChR oc7 es un canal de calcio, mientras que el 5-HT3R es un canal de sodio y potasio. Es más, Eisele eí al. ponen de manifiesto que el nAChR c 7 de pollo/5-HT3 de ratón se comporta bastante diferentemente del nAChR al nativo, no conduciendo calcio el elemento de poro sino estando realmente bloqueado por iones calcio. El documento WO 00/73431 A2 reseña las condiciones de ensayo en las que puede prepararse el 5-HT3R para conducir calcio. Este ensayo puede utilizarse para examinar la actividad agonista en este recetor.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención describe saies de fumarato de fórmula I: FORMULA I o una composición farmacéutica, mezcla racémica o enantiomero puro de la misma, a condición de que la sal sea la sal fumarato de la misma. El compuesto de fórmula I es también conocido como A/-[1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida. La fórmula I puede ser un enantiomero puro, por ejemplo pero sin limitación, A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida de grados variables de pureza enantiomérica. La presente invención incluye sales fumarato de relaciones variables de equivalentes de sal fumarato. Por ejemplo, pero sin limitación, un aspecto de la presente invención incluye un equivalente de sal fumarato, la sal monofumarato. Otro aspecto de la presente invención incluye un semiequivalente de sal fumarato, la sal hemifumarato. Se prefiere un equivalente de sal fumarato. La presente invención incluye las sales fumarato de fórmula I.

Sorprendentemente, las sales fumarato de fórmula I son cristalinas, son relativamente no higroscópicas y tienen generalmente mejores propiedades físicas que otras sales, incluyendo un punto de fusión superior al de la base libre. Otro aspecto de la presente invención incluye la forma cristalina anhidra de las sales fumarato. La presente invención incluye también el procedimiento de preparación de la sal fumarato de los compuestos de la presente invención. En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos de preparación de un cristal que incluye una sal monofumarato de A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]furo[2,3-c]p¡r¡din-5-carboxamida (por ejemplo la forma cristalina la). En una realización, el procedimiento incluye disolver la base libre en un alcohol calentando, por ejemplo pero sin limitación, en un baño de vapor, añadir al menos 1 eq. de ácido fumárico, y permitir enfriar la reacción de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente -20°C, con lo que la sal precipita de la solución. Otro aspecto incluye disolver la base libre en un alcohol, preferiblemente metanol o etanol, para dar una concentración de aproximadamente 0.04 M a aproximadamente 1 M. El procedimiento de preparación de la sal fumarato incluye también disolver la base libre en isopropanol para dar una concentración de aproximadamente 0.1 M a aproximadamente 1 M, añadir una solución de al menos 1 eq. de ácido fumárico disuelto en metanol para dar una concentración de aproximadamente 2 M a aproximadamente 5 M, y añadir acetona a la solución de ácido fumárico para dar una concentración final de aproximadamente 0.1 M a aproximadamente 0.5 M, agitar la reacción durante aproximadamente 1 a 3 horas, añadir acetona para dar una concentración final de aproximadamente 0.05 M a aproximadamente 0.2 M, agitar aproximadamente 8-24 horas, recoger y lavar el sólido con acetona fresca y secar la sal. El procedimiento de preparación de la sal fumarato incluye también disolver la base libre para dar una concentración de aproximadamente 0.25 M a aproximadamente 0.75 M (o cualquier intervalo dentro del mismo, por ejemplo 0.4 a 0.6), añadir una solución de al menos 1 eq. de ácido fumárico disuelto en metanol para dar una concentración de aproximadamente 3 M a aproximadamente 4 M, y añadir acetona a la solución de ácido fumárico para dar una concentración de aproximadamente 0.25 M a aproximadamente 0.35 M, agitar la reacción durante aproximadamente 2 horas, añadir acetona para dar una concentración final de aproximadamente 0.1 M, agitar aproximadamente 12-20 horas (o cualquier intervalo dentro del mismo, por ejemplo 14 a 16 horas), recoger y lavar el sólido con acetona fresca, y secar la sal. El procedimiento incluye también disolver la base libre en n-butanol para dar una solución de aproximadamente 0.6 M a aproximadamente 0.8 . Añadir la solución que contiene la base libre a una solución aproximadamente 0.35 M a aproximadamente 0.45 M de al menos 1 eq. de ácido fumárico en 30% de agua/acetona. La solución se concentra después aproximadamente a 0.55 M a aproximadamente 0.75 M mediante destilación a vacío. Se añade n-butanol para dar una concentración de base libre de aproximadamente 0.4 M a aproximadamente 0.6 M. La suspensión se retira, y la sal fumarato resultante se aclara con n-butanol y se seca durante aproximadamente 2 a 5 días en una estufa a vacío a 80°C. La presente invención incluye también el procedimiento de preparación de la sal monofumarato, que comprende disolver la base libre en un alcohol (incluyendo metanol o etanol) para dar una concentración de aproximadamente 0.04 M a aproximadamente 1 M calentando, por ejemplo pero sin limitación, con un baño de vapor, añadir al menos 1 eq. de ácido fumárico, permitir que la reacción se enfríe de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente -20°C, con lo que la sal precipita de la solución; y recoger y secar la sal. La presente invención incluye también el procedimiento de preparación de la sal fumarato, que comprende disolver la base libre en un alcohol (incluyendo isopropanol) para dar una concentración de aproximadamente 0.1 M a aproximadamente 1 M (e intervalos dentro del mismo, incluyendo aproximadamente 0.4 a aproximadamente 0.8 M e intervalos dentro del mismo, por ejemplo aproximadamente 0.5 a aproximadamente 0.6 M), añadir una solución de al menos 1 eq. de ácido fumárico disuelto en un alcohol (incluyendo metanol o etanol) para dar una concentración de aproximadamente 2 M a aproximadamente 5 M (incluyendo aproximadamente 3 M a aproximadamente 4 M e intervalos dentro del mismo) y añadir acetona a la solución de ácido fumárico para dar una concentración final de aproximadamente 0.1 M a aproximadamente 0.5 M (incluyendo aproximadamente 0.25 M a aproximadamente 0.4 M e intervalos dentro del mismo) y agitar la reacción durante aproximadamente 1 a aproximadamente 3 horas, añadir acetona para dar una concentración final de aproximadamente 0.05 M a aproximadamente 0.2 M (incluyendo aproximadamente 0.075 M a aproximadamente 0.15 M e intervalos dentro del mismo), agitar aproximadamente 8-24 horas, recoger y lavar el sólido con acetona fresca, y secar la sal. La presente invención incluye también el procedimiento de preparación de la sal monofumarato que comprende disolver la base libre en un alcohol (incluyendo n-butanol) para dar una solución de aproximadamente 0.6 M a aproximadamente 0.8 M (incluyendo aproximadamente 0.7 M); añadir la solución que contiene la base libre a una solución aproximadamente 0.35 M a aproximadamente 0.45 M (incluyendo una solución 0.4 M) de al menos 1 eq. de ácido fumárico en 30% de agua/acetona; concentrar la reacción aproximadamente a 0.55 M a aproximadamente 0.75 M (incluyendo el uso de destilación a vacío); añadir más alcohol para dar una concentración de base libre de aproximadamente 0.4 M a aproximadamente 0.6 M; retirar el sólido resultante, aclarar con alcohol y secar durante aproximadamente 2 a 5 días (incluyendo 3 días), secando opcionalmente con calor. El calor puede ser de aproximadamente 80°C. Otro aspecto de la presente invención proporciona procedimientos de preparación de un cristal que incluye una sal hemifumarato de A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida (por ejemplo forma cristalina Ib). La sal hemifumarato tiene un valor estequiométrico de 0.5 equivalentes por cada equivalente de base libre. En una realización, el procedimiento incluye disolver la base libre en isopropanol (IPA) aproximadamente a un 9% en peso calentando, por ejemplo pero sin limitación, aproximadamente a 70°C. Se prepara una solución preparada de ácido fumárico en IPA (2.8% en peso) con aproximadamente (por ejemplo ±10%) 0.5 equivalentes molares de ácido fumárico calentando aproximadamente a 70°C. La solución de IPA base libre se añade después a la solución de IPA ácido fumárico, o la solución de IPA/ácido fumárico se añade a ia solución de IPA/base libre, manteniendo la temperatura. La precipitación comienza inmediatamente después de completar la adición. El sistema se mantiene aproximadamente a 70°C, antes de permitir que el sistema se enfríe a temperatura ambiente, a cuya temperatura se filtra la suspensión, se lava la torta con IPA, y después se seca en estufa aproximadamente a 45°C a 94.8 kPa. La presente invención incluye también un procedimiento para tratar, o utilizar las sales fumarato para preparar un medicamento para tratar, un trastorno o afección en un mamífero necesitado de ello, en el que el mamífero recibiría alivio sintomático por la administración de una sal fumarato de fórmula I. La presente invención incluye también un procedimiento para tratar, o utilizar las sales fumarato de fórmula I para preparar un medicamento para tratar, un trastorno o afección en un mamífero necesitado de ello que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal fumarato de fórmula I, en el que la enfermedad o afección es una cualquiera o varias o una combinación de las siguientes: síntomas de déficit cognitivo y de atención de la enfermedad Alzheimer, neurodegeneración asociada a enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, demencia presenil (alteración cognitiva leve), demencia senil, esquizofrenia, psicosis, trastorno de déficit de atención, trastorno de déficit de atención e hiperactividad, depresión, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de estrés postraumático, trastornos del ánimo y afectivos, esclerosis lateral amiotrófica, trastorno de la personalidad límite, lesión cerebral traumática, problemas de comportamiento y cognitivos en general y asociados a tumores cerebrales, complejo de demencia por SIDA, demencia asociada a síndrome de Down, demencia asociada a cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, discinesisa tardía, enfermedad de Pick, desregulación de la ingesta de alimento incluyendo bulimia y anorexia nerviosa, síntomas de abstinencia asociados al abandono del tabaco y al abandono de fármacos dependientes, síndrome de Gilíes de la Tourette, degeneración macular relacionada con la edad, glaucoma, neurodegeneración asociada a glaucoma, o síntomas asociados al dolor. En otro aspecto, la invención incluye tratar un mamífero que padece esquizofrenia o psicosis mediante la administración de una sal fumarato de fórmula I junto con fármacos antipsicóticos (también denominados agentes antipsicóticos). Los compuestos de la presente invención y los fármacos antipsicóticos pueden administrarse simultáneamente o en intervalos separados. Cuando se administran simultáneamente, los compuestos de la presente invención y los fármacos antipsicóticos pueden incorporarse a una composición farmacéutica única. Como alternativa, pueden administrarse simultáneamente dos composiciones separadas, concretamente una que contiene compuestos de la presente invención y la otra que contiene fármacos antipsicóticos. Numerosos factores afectan a las condiciones de cristalización, y son bien conocidos por el experto en la técnica. Dichos factores incluyen, por ejemplo pero no a modo de limitación; la concentración de la sal en la solución de cristalización; la diferencia, si la hay, entre las temperaturas inicial y final de la solución de cristalización; la velocidad de enfriamiento, si lo hay; la velocidad de vaporización del disolvente, si la hay; el sembrado; la relación de supersaturación; y la presencia de un precipitante. Guiándose por la descripción proporcionada en la presente memoria, un experto en la técnica puede, sin experimentación indebida, seleccionar y/o ajusfar uno o más factores apropiados para alcanzar las condiciones de cristalización. Los disolventes útiles para la solución de cristalización incluyen, por ejemplo pero sin limitación, cualquiera de los siguientes metanol, isopropanol, n-butanol, acetato de etilo, éter, dimetilcetona y agua. Pueden resultar evidentes aspectos y realizaciones adicionales de la invención para los expertos en la técnica a partir de una revisión de la siguiente descripción detallada, tomada en conjunto con los ejemplos y las reivindicaciones adjuntas. Aunque la invención es susceptible de realizaciones de diversas formas, las descritas a continuación en la presente memoria son realizaciones específicas de la invención, entendiendo que la presente descripción se pretende ilustrativa, y no se pretende que limite la invención a las realizaciones específicas descritas en la presente memoria.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Sorpresivamente, los inventores han encontrado que la sal fumarato de compuestos de fórmula I: FORMULA I o una composición farmacéutica, mezcla racémica o enantiómero puro de los mismos, a condición de que la sal sea la sal fumarato de los mismos, son cristalinas, son relativamente no higroscópicas y tienen mejores propiedades físicas que otras sales. La presente invención incluye también los procesos para preparar sales fumarato y las sales fumarato de fórmula I, composiciones farmacéuticas que las contienen, y procedimientos para tratar las enfermedades identificadas utilizando las sales fumarato de fórmula I. Los compuestos de fórmula I tienen un centro ópticamente activo en el anillo quinuclidina. Aunque es deseable que la pureza estereoquímica sea tan alta como sea posible, no es necesaria la pureza absoluta. Esta invención implica mezclas racémicas y composiciones de diversos grados de pureza estereoquímica. Se prefiere llevar a cabo síntesis estereoselectivas y/o someter al producto de reacción a etapas de purificación apropiadas para producir materiales sustancialmente ópticamente puros. Los procedimientos sintéticos estereoselectivos adecuados para producir materiales ópticamente puros son bien conocidos en la técnica, como procedimientos para purificar mezclas racémicas en fracciones ópticamente puras. Pueden utilizarse abreviaturas que son bien conocidas por un experto en la técnica (por ejemplo "Me" para metilo, "Et" para etilo, "h" para hora u horas, min para minuto o minutos, y "ta" o "TA" para temperatura ambiente). Todas las temperaturas están en grados centígrados. La temperatura ambiente está en el intervalo de 15-25°C. Demencia presenil es también conocida como alteración cognitiva leve. AChR designa receptor de acetilcolina. nAChR designa receptor nicotínico de acetilcolina. 5-HT3R designa el receptor de serotonina de tipo 3. -btx designa la a-bungatoxina. FLIPR designa un dispositivo comercializado por Molecular Devices Inc., diseñado para medir precisamente la fluorescencia celular en un ensayo de célula entera de alto rendimiento (Schroeder et al., J. Biomolecular Screeninq, 1(2), pág. 75-80, 1996) TLC designa cromatografía en capa fina. HPLC designa cromatografía líquida de alta presión. MeOH designa metanol. EtOH designa etanol. IPA designa alcohol ¡sopropílico. THF designa tetrahidrofurano. DMSO designa dimetilsulfóxido. DMF designa dimetilformamida. AcOEt designa acetato de etilo. TMS designa tetrametilsilano. TEA designa trietilamina. DEA designa diisopropiletilamina. MLA designa metil-licaconitina. Éter designa dietiléter. HATU designa hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-?,?,? -W-tetrametiluronio. DBU designa ,8-diazabicicIo[5.4.0]undec-7-eno. NaCI/NaHC03 1 :1 saturado al 50% significa una solución preparada haciendo una solución de NaCI/NaHC03 1 :1 saturada y añadiendo un volumen igual de agua. Na2SC>4 designa sulfato de sodio.

K2C03 designa carbonato de potasio. MgS04 designa sulfato de magnesio. Cuando Na2S04, K2C03 o MgS04 se utilizan como agente secante, son anhidros. NaHC03 designa bicarbonato de sodio. KHCO3 designa bicarbonato de potasio. Ácido (2E)-but-2-endioico se utiliza intercambiablemente con sal fumarato. Ambos significan la misma sal. Mamífero designa un ser humano y otros mamíferos y animales, tales como animales para alimento (por ejemplo vacas, cerdos, ovejas, cabras, ciervos, aves de corral, etc.), animales de compañía (por ejemplo, perro, gato, caballos, pájaros y peces), u otros mamíferos. Salmuera designa una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Eq. significa equivalentes molares. IR designa espectroscopia infrarroja. KPa designa kilopascales RMN significa espectroscopia de resonancia magnética nuclear (de protón), los desplazamientos químicos se reseñan en ppm (d) campo abajo del TMS. EM designa espectrometría de masas expresada como m/e o masa/unidad de carga, EMAR designa espectrometría de masas de alta resolución expresada como m/e o masa/unidad de carga. [M+H]+ designa un ión compuesto por el original más un protón. [M-H]" designa un ión compuesto por el original menos un protón. [M+Na]+ designa un ión compuesto por el original más un ión sodio. [M+K]+ designa un ión compuesto por el original más un ión potasio. IE designa impacto electrónico. ISE designa ionización por electropulverización, IQ designa ionización química. BAR designa bombardeo de átomos rápidos. Como se utiliza en la presente memoria, "relación de su persatu ración" designa la relación de concentración del material en solución a concentración del material en una solución saturada a la temperatura de cristalización. Como se utiliza en la presente memoria, "sembrado" designa la técnica de añadir un cristal de "siembra" a la solución de cristalización para promover la formación de cristales. Preferiblemente, la composición del cristal de siembra es la misma que la composición de los cristales que se están formando. Como se utiliza en la presente memoria, "precipitante" significa una sustancia que tiende a inducir la cristalización cuando se añade a una solución de cristalización. Los precipitantes útiles incluyen, por ejemplo, no disolventes para la sal y soluciones que incluyen contraiones en exceso. Como se utiliza en la presente memoria, un no disolvente es un disolvente en el que la sal tiene preferiblemente una solubilidad de cómo máximo aproximadamente un 1 % en peso, más preferiblemente como máximo aproximadamente un 0.1 % en peso, y lo más preferiblemente como máximo aproximadamente un 0.01 % en peso. Como se utiliza en la presente memoria, "cristal anhidro" significa un cristal en el que el agua no está unida específicamente. Los cristales anhidros no incluyen preferiblemente cantidades sustanciales de agua. El contenido de agua puede determinarse mediante procedimientos conocidos en la técnica, incluyendo por ejemplo valoraciones de Karl Fischer.

Preferiblemente, un cristal anhidro incluye como máximo aproximadamente un 2% en peso de agua, más preferiblemente como máximo aproximadamente un 0.5% en peso de agua, y lo más preferiblemente menos de aproximadamente un 0.3% en peso de agua. Como se utiliza en la presente memoria, "cristalino" significa un material que tiene una estructura molecular ordenada a larga distancia. El grado de cristalinidad de un cristal puede determinarse mediante muchas técnicas, incluyendo por ejemplo difracción de rayos X, absorción de humedad, calorimetría de barrido diferencial, calorimetría en solución y propiedades de disolución. Como se utiliza en la presente memoria, "más cristalino" significa que el material tiene un mayor grado de cristalinidad que el material con el que se compara. Los materiales con mayores grados de cristalinidad tienen generalmente una estructura molecular altamente ordenada a larga distancia con menos defectos en la estructura cristalina que materiales con menores grados de cristalinidad. El mayor grado de cristalinidad puede evaluarse respecto a la otra forma mediante técnicas que incluyen, por ejemplo, reflexiones más marcadas en el patrón de difracción de rayos X en polvo, menor absorción de humedad para partículas de tamaño similar a una humedad relativa especificada, menor calor de disolución, mayor calor de fusión, velocidad de disolución más lenta y combinaciones de los mismos. Como se utiliza en la presente memoria, "menos cristalino" significa que el material tiene un menor grado de cristalinidad que el material con el que se compara. Los materiales con menores grados de cristalinidad tienen generalmente menos orden a larga distancia y más defectos en la estructura cristalina que materiales con mayores grados de cristalinidad. El menor grado de cristalinidad puede evaluarse respecto a la otra forma mediante técnicas que incluyen, por ejemplo, reflexiones más anchas o menores en el patrón de difracción de rayos X en polvo., mayor absorción de humedad para partículas de tamaño similar a una humedad relativa especificada, mayor calor de disolución, menor calor de fusión, velocidad de disolución más rápida y combinaciones de los mismos. Como se designa en la presente invención, "estable" en ensayos de estabilidad de fármacos en bruto significa que al menos aproximadamente un 97% en peso, preferiblemente al menos aproximadamente un 98% en peso, y más preferiblemente al menos aproximadamente un 99% en peso de fármaco en bruto permanece sin cambios después de almacenamiento en las condiciones indicadas durante el tiempo indicado.

Difracción de rayos X en polvo (PXRD) Los compuestos orgánicos cristalinos constan de un gran número de átomos que están dispuestos en una formación periódica en el espacio tridimensional. La periodicidad estructural manifiesta normalmente propiedades físicas definidas, tales como rasgos espectrales marcados y explícitos para la mayoría de las pruebas espectroscópicas (por ejemplo difracción de rayos X, infrarrojo y RMN en estado sólido). La difracción de rayos X (XRD) es reconocida como uno de los procedimientos más sensibles para determinar la cristalinidad de sólidos. Los cristales proporcionan máximos de difracción explícitos que surgen en ángulos específicos consistentes con los espaciados interplanares de la retícula, como predice la ley de Bragg. Por el contrario, los materiales amorfos no poseen orden a la larga distancia. A menudo retienen un volumen adicional entre moléculas, como en el estado líquido. Los sólidos amorfos desvelan normalmente un patrón XRD sin rasgos con amplios halos difusos debido a la ausencia del orden a la larga distancia de la retícula de cristal repetida. La PXRD se ha utilizado según los informes para caracterizar diferentes formas cristalinas de compuestos orgánicos (por ejemplos útiles en composiciones farmacéuticas). Véase por ejemplo las patentes de EE.UU. n° 5,504,216 (Holohan et ai), 5,721 ,359 (Duun eí al.), 5,910,588 (Wangnick eí al.), 6,066,647 (Douglas eí al.), 6,225,474 (Matsumoto) eí al.), 6,239,141 (Alien eí al.), 6,251 ,355 (Murata eí al.), 6,288,057 (Harknes), 6,316,672 (Stowell eí al.) y 6,329,364 (Groleau).

Se prefieren materiales cristalinos en muchas aplicaciones farmacéuticas. Las formas cristalinas son generalmente termodinámicamente más estables que las formas amorfas de la misma sustancia. Esta estabilidad termodinámica se refleja preferiblemente en la menor solubilidad y una estabilidad física mejorada de la forma cristalina. El empaquetado regular de las moléculas en el sólido cristalino niega preferiblemente la incorporación de impurezas químicas. Por tanto, los materiales cristalinos poseen generalmente una mayor pureza química que sus contrapartidas amorfas. El empaquetado en el sólido cristalino limita generalmente las moléculas a posiciones de retícula bien definidas y reduce la movilidad molecular que es un prerrequisito para las reacciones químicas. Por tanto, los sólidos cristalinos, con muy notables excepciones, son químicamente más estables que los sólidos amorfos de la misma composición molecular. Preferiblemente, las formas cristalinas de las sales fumarato de A/-[1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]furo[2,3-c]pirid¡n-5-carboxamida descritas en la presente solicitud tienen preferiblemente perfiles de difracción de rayos X en polvo definidos. Los picos de difracción característicos como se utilizan en la presente memoria son picos seleccionados de los picos más intensos del patrón de difracción observado. Preferiblemente, los picos característicos se seleccionan de aproximadamente 20 de los picos más intensos, más preferiblemente de aproximadamente 10 de los picos más intensos, y lo más preferiblemente de aproximadamente 4 a 5 de los picos más intensos en el patrón de difracción.

La PXRD se realizó utilizando un sistema de difracción avanzando Scintag X1 o X2 funcionando con software Scintag DMS/NT™ y Microsoft Windows NT™ 4.0. El sistema utilizó una fuente de rayos X de cobre mantenida a 45 kV y 40 mA para proporcionar una emisión de KL3 (?a-?) de Cu de 1.5406 Á y un detector enfriado Peltier en estado sólido. La apertura del haz se controló utilizando divergencia de tubo y ranuras antidispersión de 2 y 4 mm y un detector antidispersión y ranuras receptoras de 0.5 y 0.3 mm de anchura. Los datos se recogieron utilizando una etapa de barrido de 0.02° por punto con medio segundo por punto de tiempo de recuento para un intervalo de 2 a 35° dos-teta. Se utilizaron cubetas de muestra de acero inoxidable Top Loading Scintag Round (número de artículo IZEQ-20-0120-01 ) para todos los análisis. Se utilizaron espaciadores de aluminio con una cavidad de 12 mm para acomodar las muestras de pequeño tamaño. Se procesaron las muestras según se recibieron o después de molido manual. Los cuadros 1 y 2 muestran los patrones de difracción de rayos X en polvo para las formas cristalinas la y Ib de las sales mono- y hemifumarato, respectivamente, de A/-[(3R)-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida. El cuadro 1 contiene el listado de los picos más intensos del patrón de PXRD entre 2 y 35 grados dos teta para la sal monofumarato. El cuadro 2 contiene el listado de los picos más intensos del patrón PXRD entre 2 y 35 grados dos teta para la sal hemifumarato. La base libre, forma cristalina la, y la forma cristalina Ib se distinguen todos claramente por sus patrones de PXRD únicos (no mostrados).

Preferiblemente, un cristal anhidro que incluye una sal monofumarato de A/-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-¡l]furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida (por ejemplo la forma cristalina la) tiene picos de difracción característicos aproximadamente a 18.90 y 24.97 grados dos teta, más preferiblemente aproximadamente a 18.21, 18.90, 21.74 y 24.97 grados teta, y lo más preferiblemente tiene los picos de difracción característicos listados en el cuadro 1 para la forma cristalina la: CUADRO 1 Cuadro de picos de difracción de rayos X en polvo para la forma cristalina la Preferiblemente, la forma cristalina Ib de una sal hemifumarato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida tiene los picos de difracción característicos aproximadamente a 19.84 y 24.83 grados dos teta, más preferiblemente aproximadamente a 17.59, 18.43, 19.84, 22.74 y 24.83 grados dos teta, y lo más preferiblemente tiene los picos de difracción característicos listados en el cuadro 2 para la forma cristalina Ib: CUADRO 2 Cuadro de picos de difracción de rayos X en polvo para la forma cristalina Ib Datos de Absorción de humedad Se midió la absorción de humedad por la retícula a una humedad relativa (HR) dada mediante DMSG en un microbalance de atmósfera controlada. Se llevaron a cabo los barridos a 25°C de 36% a 0% de HR y después se aumentó a 90% de HR y se volvió a 0% de HR con un tamaño de etapa de 3% de HR. Se utilizó un tamaño de muestra de 8 a 14 mg. En cada etapa, el balance se consideró equilibrado cuando el cambio de masa era menor de 0.01 mg durante cinco barridos consecutivos. Hubo 120 segundos entre cada barrido. El cuadro 3 proporciona los datos de absorción de humedad a 25°C para las formas cristalinas la y Ib de A/-[1-azabicicIo[2.2.2]oct-3-il]furo[2.3-c]piridin-5-carboxamida. El polimorfo más cristalino, la forma cristalina la, es menos higroscópico por encima de un 74% de humedad relativa (HR) que la forma cristalina Ib.

CUADRO 3 Absorción de humedad de las formas cristalinas la y Ib 30-0%, 0-90% y 90-0% de humedad relativa (HR) Forma cristalina la Forma cristalina Ib HR (%) % cambio masa HR (%) % cambio masa 31.62 0.08984726 36.54 0.461252998 29.02 0.08984726 33.94 0.43149474 25.92 0.085399376 31.08 0.400861239 23.18 0.077393184 28.16 0.377229681 19.94 0.070276569 25.1 0.34659618 17.1 0.062270378 21.88 0.319463651 13.96 0.055153763 18.8 0.293206365 10.8 0.048926726 15.78 0.267824321 7.98 0.042699688 12.78 0.245068006 4.74 0.033803919 9.74 0.219685963 1.6 0.022239421 6.36 0.189927705 0.36 0.0115644499 3.16 0.162795176 0.1 0.012454076 0.24 0.122534003 0 0.008895768 0 0.116407303 0 0.006227038 2.62 0.147916047 1 .3 0.015122806 5.84 0.176799062 4.3 0.025797728 8.98 0.204806834 7.1 0.037362227 12.2 0.229313635 10.1 0.044478841 15.34 0.254695678 13.14 0.052485033 18.46 0.280952964 16.18 0.057822494 21.42 0.303709279 19.28 0.062270378 24.66 0.333467537 22.56 0.0729453 27.74 0.360600067 25.72 0.078282761 30.82 0.39210881 28.68 0.083620222 33.92 0.424492797 31 .96 0.093405567 39.96 0.458627269 35.18 0.100522182 39.9 0.491011256 38.16 0.107638796 43.18 0.5347734 41.24 0.1 13865834 46.14 0.576785058 44.36 0.1 16534565 49.16 0.630174874 47.56 0.123651179 52.12 0.687065661 50.7 0.133436524 55.1 0.750083148 53.86 0.142332293 58.08 0.821853064 56.98 0.153007214 61.08 0.906751624 60.24 0.164571713 64.04 1.002153097 63.9 0.184142403 67.02 1.123811858 66.66 0.202823517 70 1.281355576 69.48 0.225062938 72.9 1.505417753 72.76 0.256198127 75.9 1.924659093 75.68 0.293560353 79.2 26.9268472 78.42 0.337149618 82 27.40297933 81.9 0.416321956 85.04 28.18457122 85.3 0.621814203 87.82 30.2886551 88.38 0.964301282 90.7 38.77851104 88.42 0.972307473 90.7 38.79951687 85.94 0.692980349 87.9 32.20981322 83.48 0.556875095 85.12 30.2028813 80.84 0.470586142 82.5 27.9554876 77.96 0.407426487 79.88 27.35834194 75.26 0.362947346 77.1 26.91634429 72.34 0.319358081 74.3 26.57762529 69.18 0.233958706 71.48 26.27216553 66.22 0.204602671 68.62 26.011343315 63.18 0.18236325 65.6 1.008279798 60.44 0.169019597 62.72 0.907626866 57.24 0.155675945 59.94 0.821853064 54.06 0.141442716 57 0.729077319 51 0.132546947 54.12 0.660808374 47.94 0.120982449 51.08 0.594289915 44.74 0.1 12976257 48.12 0.541775343 41.42 0.104970066 45.12 0.496262713 38.08 0.096074297 42.04 0.448999597 34.84 0.088068106 39.06 0.41048891 31.6 0.084509799 35.96 0.371978224 28.4 0.076503607 32.76 0.333467537 25.16 0.70276569 29.66 0.299333065 21.92 0.064939108 26.5 0.266073835 18.42 0.058712071 23.26 0.23106412 15.18 0.054264187 20.06 0.195179162 12 0.045368418 16.86 0.161919933 8.84 0.040920534 13.58 0.130411 89 5.66 0.031135189 10.28 0.099777688 2.02 0.013343652 7.04 0.066518459 0.58 0 3.88 0.035009715 0.44 0.00266873 1.24 0 Datos térmicos La DSC se realizó utilizando un módulo TA Instruments modelo 2920 con un controlador Thermal Analyst 5000. Los datos se recogieron y analizaron utilizando TA Instruments Thermal Solutions para NT ver. 1.3L y Universal Analysis para NT ver. 2.4F. Se pesaron exactamente muestras de aproximadamente 1 mg en cubetas de aluminio recubiertas con tapas (números de artículos TA 900779 y 900786) que se fruncieron para asegurar cubetas con tapas de buen contacto térmico (números de artículo PA 900796 y 900790). Las muestras se evaluaron utilizando un gradiente de calentamiento de entre 1 °C/min y 10°C/min desde ta aproximadamente a 300°C. La célula se purgó con un flujo de nitrógeno seco de 50 cm3 estándar por minuto (ccsm). Se obtuvieron los datos de calorimetría de barrido diferencial para la forma cristalina anhidra de la sal monofumarato y la sal hemifumarato de N- [(3fí)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida. La forma cristalina la tiene un punto de fusión de 195°C, mientras que la forma cristalina Ib tiene un punto de fusión de 238°C. Por la expresión "cantidad eficaz" de un compuesto, como se proporciona en la presente memoria, se quiere indicar una cantidad no tóxica pero suficiente del compuesto o compuestos para proporcionar el efecto deseado. Como se indica a continuación, la cantidad exacta necesaria variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad y estado general del sujeto, la gravedad de la enfermedad que se está tratando, el compuesto o compuestos particulares utilizados, el modo de administración y similares. Por tanto, no es posible especificar una "cantidad eficaz" exacta. Sin embargo, puede determinarse una cantidad eficaz apropiada por un experto en la técnica utilizando sólo experimentación de rutina. La cantidad de compuesto o compuestos terapéuticamente eficaces que se administra y el régimen de dosificación para tratar una enfermedad o afección con los compuestos y/o composiciones de esta invención depende de una serie de factores, incluyendo edad, peso, sexo y estado médico del sujeto, gravedad de la enfermedad, vía y frecuencia de administración y compuesto o compuestos particulares empleados, y por tanto puede variar ampliamente. Las composiciones contienen vehículos y excipientes bien conocidos además de una cantidad terapéuticamente eficaz de compuestos de fórmula I. Las composiciones farmacéuticas pueden contener ingrediente activo en el intervalo de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg/día para un adulto, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0.1 a 50 mg/kg/día para un adulto. Una dosis diaria total de aproximadamente 1 a 1000 mg de ingrediente activo puede ser apropiada para un adulto. La dosis diaria puede administrarse en una a cuatro dosis al día. Además de la sal o sales fumarato de fórmula I, la composición para uso terapéutico puede comprender también uno o más materiales vehículo o excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos. El término material "vehículo" o "excipiente" en la presente invención significa cualquier sustancia, no un agente terapéutico por sí misma, utilizada como vehículo y/o diluyente y/o coadyuvante, o vehículo para liberación de un agente terapéutico a un sujeto o añadida a una composición farmacéutica para mejorar sus propiedades de manejo o almacenamiento o para permitir o facilitar la formación de una unidad de dosificación de la composición en un artículo discreto tal como una cápsula o comprimido adecuado para administración oral. Los excipientes pueden incluir, a modo de ilustración y no de limitación, diluyentes, disgregantes, agentes aglutinantes, adhesivos, agentes humectantes, polímeros, lubricantes, deslizantes, sustancias añadidas para enmascarar o contrarrestar un sabor u olor desagradables, aromas, tintes, fragancias y sustancias añadidas para mejorar la apariencia de la composición. Los excipientes adecuados incluyen lactosa, sacarosa, almidón en polvo, ésteres de celulosa o ácidos alcanoicos, ésteres de alquilcelulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, poli(vinilpirrolidona) y/o poli(alcohol vinílico), y después se comprimen o encapsulan para administración conveniente. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada que puede proporcionarse en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa, u otros procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma, por ejemplo, de un comprimido, cápsula, suspensión o líquido. Si se desea pueden incluirse otros ingredientes activos en la composición. Además de la dosificación oral, observada anteriormente, las composiciones de la presente invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada, en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento pretendido. Las composiciones pueden administrarse, por ejemplo, por vía parenteral, por ejemplo intravascular, intraperitoneal, subcutánea o intramuscular. Para administración parenteral, pueden utilizarse solución salina, solución de dextrosa o agua como vehículo adecuado. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones de inyección estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más de los vehículos o diluyentes citados para uso en las formulaciones para administración oral. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, EtOH, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio y/o diversos tampones. Otros coadyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. El receptor de serotonina de tipo 3 (5-HT3R) es un miembro de una superfamilia de canales de iones controlados por ligando que incluye nAChR de músculo y neuronal, el receptor de glicina y el receptor de ácido ?-aminobutírico de tipo A. Como los demás miembros de esta superfamilia de receptores, el 5-HT3R exhibe un alto grado de homología de secuencia con el nAChR al, pero funcionalmente los dos canales de iones controlados por ligandos son muy diferentes. Por ejemplo, el nAChR al se inactiva rápidamente, es altamente permeable al calco y se activa con acetilcolina y nicotina. Por otro lado, el 5-HT3R se inactiva lentamente, es relativamente impermeable al calcio y se activa con serotonina. Estos experimentos sugieren que las proteínas nAChR al y 5-HT3R tienen cierto grado de homología, pero funcionan muy diferentemente. Asimismo la farmacología de los canales es muy diferente. Por ejemplo, el ondansetrón, un antagonista altamente selectivo de 5-HT3R, tiene poca actividad en el nAChR al. Lo contrario es también cierto. Por ejemplo, el GTS-21 , un agonista altamente selectivo de nAChR al tiene poca actividad en el 5-HT3R. El nAChR al es un canal de Ca++ controlado por ligando formado por un homopentámero de subunidades al. Estudios previos han determinado que la cc-bungarotoxina ( -btx) se une selectivamente a este subtipo homopentamérico de nAChR al, y que el nAChR al tiene un sitio de alta afinidad tanto para oc-btx como para metil-licaconitina (MLA). El nAChR al se expresa a altos niveles en hipocampo, área tegumental ventral y proyecciones colinérgicas ascendentes del núcleo basilar a las áreas talomocorticales. Los agonistas de nAChR al aumentan la liberación de neutotransmisor y aumentan la cognición, excitación, atención, aprendizaje y memoria. Los datos de estudios farmacológicos humanos y animales establecen que las rutas neuronales colinérgicas nicotínicas controlan muchos aspectos importantes de la función cognitiva, incluyendo atención, aprendizaje y memoria (Levin, E.D., Psvchopharmacologv, 108: 417-431 , 1992; Levin, E.D. y Simón B.B., Psvchopharmacoloqy. 108: 217-230, 1998). Por ejemplo, es bien sabido que la nicotina aumenta la cognición y la atención en seres humnos. El ABT-418, un compuesto que activa los nAChR a4ß2 y al, mejora la cognición y atención en ensayos clínicos de enfermedad de Alzheimer y el conjunto de síntomas de desatención de ADHD (Potter et al., Psvchopharmacoloqy (Berl.). 142(4); 334-342), marzo de 1999; Wilens, T.E. ef al., Am. J. Psvchiatrv, 156(12); 1931-1937, diciembre de 1999). Resulta también evidente que la nicotina y los agonistas selectivos pero débiles de nAChR a7 aumentan la cognición y atención en roedores y primates no humanos. La esquizofrenia es una enfermedad compleja multifactorial causada por factores de riesgo genéticos y no genéticos que produce una multitud de síntomas positivos y negativos. Los síntomas positivos incluyen ilusiones y alucinaciones y los síntomas negativos incluyen déficit de afecto, atención, cognición y procesamiento de información. No ha surgido un elemento biológico único como factor patogénico dominante en esta enfermedad. Es más, es probable que la esquizofrenia sea un síndrome que esté producido por la combinación de muchos factores de riesgo de baja penetración. Los estudios farmacológicos establecieron que los antagonistas de receptor de dopamina son eficaces para tratar los rasgos abiertamente psicóticos (síntomas positivos) de la esquizofrenia, tales como alucinaciones e ilusiones. La clozapina, un fármaco antipsicótico "atípico", es nuevo porque es eficaz en el tratamiento tanto de los síntomas positivos como de algunos negativos de esta enfermedad. La utilidad de la clozepina como fármaco está limitada en gran medida porque el uso continuado conduce a un aumento del riesgo de agranulocitosis y convulsiones. Ningún otro fármaco antipsicótico es eficaz en el tratamiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia. Esto es significativo porque la recuperación del funcionamiento cognitivo es la mejor predicción de un resultado clínico y funcional exitoso de pacientes esquizofrénicos (Green, M.F., Am. J. Psychiatry, 153: 321-330, 1996). Por extensión, resulta evidente que son necesarios fármacos mejores para tratar los trastornos cognitivos de esquizofrenia para recuperar un estado de salud mental mejor en pacientes con este trastorno. Puede medirse un aspecto del déficit cognitivo de la esquizofrenia utilizando el ensayo de control sensorial de potencial relacionado con eventos auditivos (P50). En este ensayo, se utilizan registros electroencefalográficos (EEG) de actividad neuronal en el hipocampo para medir la respuesta del sujeto a una serie de "chasquidos" audibles (Adler, L.E. et al., Biol. Psychiatry, 46: 8-18, 1999). Los individuos normales responden al primer chasquido en mayor grado que al segundo chasquido. En general, los pacientes esquizofrénicos y esquizoides responden a ambos chasquidos casi igual (Cullum C.M. et al., Schizophr. Res., 10: 131-141 , 1993). Estos datos reflejan la incapacidad esquizofrénica de ""filtrar" o ignorar información sin importancia. El déficit de control sensorial parece ser uno de los rasgos patológicos clave de esta enfermedad (Cadenhead K.S. et al., Am. J. Psychiatry, 157: 55-59, 2000). Múltiples estudios muestran que la nicotina normaliza el déficit sensorial de la esquizofrenia (Adler, L.E. et al., Am. J. Psychiatry, 150: 856- 861 , 1993). Los estudios farmacológicos indican que el efecto de la nicotina sobre el control sensorial es mediante el nAChR al (Adler, L.E. et al., Schizophr. Bull., 24: 189-202, 1998). Es más, los datos bioquímicos indican que los esquizofrénicos tienen un 50% menos receptores nAChR 7 en el hipocampo, proporcionan así un fundamento para la pérdida parcial de funcionalidad de nAChR oc7 (Freedman, R., et al., Biol. Psychiatry, 38: 22-23). De forma interesante, los datos genéticos indican que un polimorfismo en la región promotora del gen de nAChR al está fuertemente asociado al déficit de control sensorial en la esquizofrenia (Freedman, R., et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 94(2): 587-592, 1997; Myles-Worsley, M. et al., Am. J. Med. Genet., 88 (5): 544-550, 199). Hasta la fecha, no se ha identificado ninguna mutación en la región codificadora de nAChR al. Por tanto, los esquizofrénicos expresan el mismo nAChR <x7 que los no esquizofrénicos. Pueden encontrarse agonistas selectivos de nAChR a7 utilizando un ensayo funcional FLIPR (véase el documento WO 00/73431 A2). El FLIPR esta diseñado para leer la señal fluorescente de cada pocilio de una placa de cultivo de 96 ó 384 pocilios tan rápido como dos veces por segundo durante hasta 30 minutos. Este ensayo puede utilizarse para medir exactamente la farmacología funcional de nAChR 7 y 5-HT3R. Para realizar dicho ensayo, se utilizan líneas celulares que expresaban formas funcionales de nAChR cc7 utilizando el canal a7/5-HT3 como diana del fármaco y líneas celulares que expresaban 5-HT3R. En ambos casos, el canal de iones controlado por ligando se expresó en células SH-EP1. Ambos canales de iones pueden producir una señal robusta en el ensayo FLIPR. Los compuestos de la presente invención son agonistas de nAChR oc7 y pueden utilizarse para tratar una amplia variedad de enfermedades. Por ejemplo, pueden utilizarse en el tratamiento de esquizofrenia o psicosis. La esquizofrenia es una enfermedad que tiene múltiples aspectos. Los fármacos actualmente disponibles están dirigidos generalmente a controlar los aspectos positivos de la esquizofrenia, tales como las ilusiones. Un fármaco, la clozapina, está dirigido a un aspecto más amplio de síntomas asociados a la esquizofrenia. Este fármaco tiene muchos efectos secundarios y no es por tanto adecuado para muchos pacientes. Por tanto, existe la necesidad de un fármaco para tratar ios déficits cognitivo y de atención asociados a la esquizofrenia. De forma similar, existe la necesidad de un fármaco para tratar los déficits cognitivo y de atención asociados a trastornos esquizoafectivos, o síntomas similares encontrados en los parientes de pacientes esquizofrénicos. La psicosis es un trastorno mental caracterizado por una gran alteración de la preocupación de la realidad por el paciente. El paciente puede padecer ilusiones y alucinaciones, y puede tener un habla incoherente. Su comportamiento puede ser agitado y es a menudo incomprensible para los que le rodean. En el pasado, el término psicosis se ha aplicado a muchas afecciones que no satisfacen la definición más estricta dada anteriormente. Por ejemplo, los trastornos del ánimo se denominan psicosis. Existen una serie de fármacos antipsicóticos. Los fármacos antipsicóticos convencionales incluyen clorpromazina, flufenazina, haloperidol, loxapina, mesoridazina, molindona, perfenazina, pimozida, tioridazina, tiotixeno y trifluorperazina. Estos fármacos tienen todos afinidad por el receptor de dopamina 2. Estos fármacos antipsicóticos convencionales tienen diversos efectos secundarios, incluyendo sedación, ganancia de peso, temblores, niveles elevados de prolactina, acatisia (agitación motora), distonía y rigidez muscular. Estos fármacos pueden causar también discinesia tardía. Desgraciadamente, sólo aproximadamente un 70% de los pacientes con esquizofrenia responden a los fármacos antipsicóticos convencionales. Para estos pacientes, están disponibles fármacos antipsicóticos atípicos. Los fármacos antipsicóticos pueden aliviar los síntomas positivos de la psicosis, mejorando también los síntomas negativos de la psicosis en un mayor grado que los antipsicóticos convencionales. Estos fármacos pueden mejorar los déficits neurocognitivos. Los efectos secundarios extrapiramidales (motores) no es tan probable que aparezcan con los fármacos antipsicóticos atípicos, y por tanto estos fármacos antipsicóticos tienen un menor riesgo de producir discinesia tardía. Finalmente, estos fármacos antipsicóticos atípicos causan poca o ninguna elevación de la prolactina. Desgraciadamente, estos fármacos no están exentos de efectos secundarios. Aunque estos fármacos producen cada uno diferentes efectos secundarios, en conjunto los efectos secundarios incluyen: agranulocitosis, riesgo aumentado de convulsiones, ganancia de peso, somnolencia, mareos, taquicardia, volumen eyaculatorio reducido y prolongación leve del intervalo de QTc. En una terapia de combinación para tratar múltiples síntomas de enfermedades tales como esquizofrenia, los compuestos de fórmula I y los fármacos antipsicóticos pueden administrarse simultáneamente o en intervalos separados. Cuando se administran simultáneamente, los compuestos de fórmula I y los fármacos antipsicóticos pueden incorporarse a una composición farmacéutica única, por ejemplo una composición farmacéutica de terapia de combinación. Como alternativa, pueden administrarse simultáneamente dos composiciones separadas, concretamente una que contiene compuestos de fórmula I y otra que contiene fármacos antipsicóticos. Los ejemplos de fármacos antipsicóticos, además de los enumerados anteriormente, incluyen pero sin limitación: torazina, melaril, trilafón, navano, estelazina, permitil, prolixina, risperdal, zyprexa, seroquel, ZELDOX, acetofenazina, carfenazina, clorprotixeno, droperidol, loxapina, mesoridazina, molindona, ondansetrón, pimozida, proclorperazina y promazina. Una composición farmacéutica de terapia de combinación puede incluir cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de fórmula I observados anteriormente y una cantidad terapéuticamente eficaz de fármacos antipsicóticos. Estas composiciones pueden formularse con excipientes, diluyentes o vehículos habituales, y comprimirse en comprimidos o formularse elixires o soluciones para administración oral conveniente o administrarse mediante vía intramuscular o intravenosa. Los compuestos pueden administrarse por vía rectal, tópica, oral, sublingual o parenteral, y pueden formularse como formas de dosificación de alivio sostenido y similares. Cuando se administran separadamente, las cantidades terapéuticamente eficaces de composiciones que contienen compuestos de fórmula I y fármacos antipsicóticos se administran con un programa diferente. Una puede administrarse antes de la otra siempre que el tiempo entre las dos administraciones entre dentro de un intervalo terapéuticamente eficaz. Un intervalo terapéuticamente eficaz es un periodo de tiempo que empieza cuando uno de (a) los compuestos de fórmula I, o (b) los fármacos antipsicóticos, se administra a un ser humano y termina al límite del efecto beneficioso en el tratamiento de esquizofrenia o psicosis de la combinación de (a) y (b). Los procedimientos de administración de los compuestos de fórmula I y los fármacos antipsicóticos pueden variar. Por tanto, puede administrarse cualquier agente o ambos agentes por vía rectal, tópica, oral, sublingual o parenteral. Como se ha discutido, los compuestos de la presente invención son agonistas de nAChR ct7. Por lo tanto, como otro aspecto de la presente invención, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para tratar una serie de enfermedades, incluyendo síntomas de déficit cognitivo y de atención de la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada a enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, demencia presenil /también conocida como alteración cognitiva leve), y demencia senil. La enfermedad de Alzheimer tiene muchos aspectos, incluyendo déficits cognitivos y de atención. Actualmente, estos déficits se tratan con inhibidores de colinesterasa. Estos inhibidores retardan la degradación de acetilcolina, proporcionando así un aumento no específico general de la actividad del sistema nervioso colinérgico. Puesto que los fármacos son no específicos, tienen una amplia variedad de efectos secundarios. Por tanto, existe la necesidad de un fármaco que estimule una parte de las rutas colinérgicas y proporcione así la mejora de los déficits cognitivo y de atención asociados a la enfermedad de Alzheimer sin los efectos secundarios creados por la estimulación no específica de las rutas colinérgicas. La neurodegeneración es un problema habitual asociado a enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer. Aunque los fármacos actuales tratan algunos de los síntomas de esta enfermedad, no controlan la patología subyacente de la enfermedad. En consecuencia, sería deseable proporcionar un fármaco que pueda retardar la progresión de la enfermedad de Alzheimer. La demencia presenil (alteración cognitiva leve) se refiere a una alteración de memoria en lugar de a problemas de déficit de atención y funcionamiento cognitivo alterado de otro modo. La alteración cognitiva leve se distingue de la demencia senil en que la alteración cognitiva leve implica un problema más persistente y problemático de pérdida de memoria para la edad del paciente. No existe actualmente medicación identificada específicamente para el tratamiento de la alteración cognitiva leve, debido en parte a la novedad de la identificación de la enfermedad. Por lo tanto, existe la necesidad de un fármaco para tratar los problemas de memoria asociados a la alteración cognitiva leve. La demencia senil no es un estado patológico único. Sin embargo, las afecciones clasificadas con este nombre incluyen frecuentemente déficit cognitivo y de atención. Generalmente, estos déficits no se tratan. En consecuencia, existe la necesidad de un fármaco que proporcione una mejora de los déficits cognitivo y de atención asociados a la demencia senil. Como se ha discutido, los compuestos de la presente invención son agonistas de nAChR al. Por lo tanto, aún otras enfermedades a tratar con compuestos de la presente invención incluyen tratar los déficits cognitivo y de atención así como la neurodegeneracion asociada a uno cualquiera o más o una combinación de los siguientes: trastorno de déficit de atención, trastorno de déficit de atención e hiperactividad, depresión, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de estrés postraumático, trastornos del ánimo y afectivos, esclerosis lateral amiotrófica, trastorno de la personalidad límite, lesión cerebral traumática, problemas de comportamiento y cognitivos en general y asociados a tumores cerebrales, complejo de demencia por SIDA, demencia asociada a síndrome de Down, demencia asociada a cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, discinesia tardía, enfermedad de Pick, desregulación de la ingesta de alimento incluyendo bulimia y anorexia nerviosa, síntomas de abstinencia asociados al abandono de tabaco y al abandono de fármacos dependientes, síndrome de Gilíes de la Tourette, degeneración macular relacionada con la edad, glaucoma, neurodegeneracion asociada a glaucoma, o síntomas asociados al dolor. El trastorno de déficit de atención se trata generalmente con metilfenidato, una molécula de tipo anfetamina que tiene cierto potencial para el abuso. En consecuencia, sería deseable proporcionar un fármaco que trate el trastorno de déficit de atención que tenga menos efectos secundarios que el fármaco utilizado actualmente. El trastorno de déficit de atención e hiperactividad, conocido por otro lado como TDAH, es un trastorno del neurocomportamiento que afecta a 3-5% de todos los niños estadounidenses. El TDAH se refiere a acciones sólo cognitivas o tanto cognitivas como de comportamiento mediante la interferencia con la capacidad de una persona de continuar una tarea y ejercitar una inhibición apropiada para la edad. Existen varios tipos de TDAH: un subtipo predominantemente desatento, un subtipo predominantemente hiperactivo-impulsivo y un subtipo combinado. El tratamiento puede incluir medicaciones tales como metilfenidato, dextroanfetamina o pemolina, que actúan reduciendo la impulsividad e hiperactividad y aumentando la atención. No existe actualmente "cura" para el TDAH. Los niños con el trastorno apenas lo superan; por lo tanto existe la necesidad de medicamentos apropiados. La depresión es un trastorno del ánimo de longitudes variables de normalmente varios meses a más de dos años y de grados variables de sentimientos que implican tristeza, desesperación y desesperanza. Los antidepresivos heterocíclicos (AHC) son actualmente la clase más grandes de antidepresivos, pero se utilizan inhibidores de monoamina oxidasa (I AO) en tipos particulares de depresión. Los efectos secundarios habituales de los AHC son sedación y ganancia de peso. En pacientes ancianos con enfermedad cerebral orgánica, los efectos secundarios de los AHC pueden incluir convulsiones y síntomas de comportamiento. Los efectos secundarios principales de utilizar IMAO aparecen por interacciones entre la dieta y el fármaco. Por lo tanto, serían útiles agentes con menos efectos secundarios. Los trastornos de ansiedad (trastornos con ansiedad prominente o evitación fóbica) representan un área de necesidades médicas insatisfechas en el tratamiento de enfermedades psiquiátricas. Véase "Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders IV" (1994), pág. 394-395, para las diversas formas patológicas de ansiedad. El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) aparece cuando una persona se preocupa por cosas tales como familia, salud o trabajo cuando no hay razón para preocuparse, y es incapaz de no preocuparse. Aproximadamente un 3 a 4% de la población de E.U.A. tiene TAG durante el transcurso de un año. El TAG afecta a menudo a personas en la niñez o adolescencia, pero puede empezar también en la edad adulta. Afecta a mujeres más a menudo que a hombres. Actualmente, el tratamiento implica terapia cognitiva-de comportamiento, técnicas de relajación y bioretroalimentación para controlar la tensión muscular y medicaciones tales como benzodiazepinas, ¡mipramina y buspirona. Estos fármacos son eficaces pero todos tienen tendencia a efectos secundarios. Por lo tanto, existe la necesidad de un agente farmacéutico para dirigirse a los síntomas con menos efectos secundarios. La ansiedad incluye también el trastorno del estrés postraumático (TPET), que es una forma de ansiedad desencadenada por los recuerdos de un evento traumático que afectó directamente al paciente o que del que paciente puede haber sido testigo. El trastorno afecta habitualmente a supervivientes de eventos traumáticos, incluyendo agresión sexual, agresión física, guerra, tortura , desastres naturales, un accidente de automóvil, un accidente de avión, una situación de rehenes o un campo de exterminio. La afección puede afectar también a los trabajadores de rescate en un accidente de avión o tiroteo masivo, a alguien que haya sido testigo de un accidente trágico o a alguien que haya perdido inesperadamente un ser amado. El tratamiento para TPET incluye terapia cognitiva-de comportamiento, psicoterapia u medicaciones tales como fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram y fluvoxamina. Estas medicaciones ayudan a controlar la ansiedad así como la depresión. Se han utilizado diversas formas de terapia de exposición (tales como desensibilización sistémica y sobrecarga de imágenes) con pacientes de TPET. El tratamiento de exposición para TPET implica la revisitación repetida del trauma, en condiciones controladas, con el objeto de facilitar el procesamiento del trauma. Por lo tanto, existe la necesidad de mejores agentes farmacéuticos para tratar el trastorno del estrés postraumático. Los trastornos del ánimo y afectivos entran dentro de un gran grupo de enfermedades que incluyen depresión monopolar y trastorno del ánimo bipolar. Estas enfermedades se tratan con tres clases principales de compuestos. El primer grupo es el de antidepresivos heterocíclicos (AHC). Este grupo incluye los bien conocidos antidepresivos tricíclicos. El segundo grupo de compuestos utilizados para tratar trastornos del ánimo es el de inhibidores de monoamina oxidasa (IMAO), que se utilizan en tipos particulares de enfermedades. El tercer fármaco es el litio. Los efectos secundarios habituales de los AHC son sedación y ganancia de peso. En pacientes ancianos con enfermedad cerebral orgánica, los efectos secundarios de los AHC pueden incluir también convulsiones y síntomas de comportamiento. Los efectos secundarios principales del uso de IMAO aparecen por interacciones entre la dieta y el fármaco. Los efectos secundarios benignos del uso del litio incluyen, pero sin limitación, ganancia de peso, náusea, diarrea, poliuria, polidipsia y temblor. Los efectos secundarios tóxicos del litio pueden incluir dolor de cabeza persistente, confusión mental y pueden alcanzar convulsiones y arritmias cardiacas. Por lo tanto, serían útiles agentes con menos efectos secundarios o interacciones con alimentos u otras medicaciones. El trastorno de la personalidad límite, aunque no tan bien conocido como el trastorno bipolar, es más habitual. La gente que tiene trastorno de la personalidad límite padece un trastorno de regulación emocional. Se utilizan agentes farmacéuticos para tratar síntomas específicos, tales como depresión o distorsiones mentales. El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es el resultado de una infección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Este virus ataca a células seleccionadas y altera el funcionamiento apropiado del sistema inmune, nervioso y otros sistemas. La infección por VIH puede causar otros problemas tales como, pero sin limitación, dificultades de pensamiento, conocidas por otro iado como complejo de demencia por SIDA. Por lo tanto, existe la necesidad de fármacos para aliviar la confusión y declive mental de personas con SIDA. La esclerosis lateral amiotrófica, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, pertenece a una clase de trastornos conocida como enfermedades neuronales motoras, en las que células nerviosas específicas en el cerebro y la médula espinal degeneran gradualmente, afectando negativamente al control del movimiento voluntario. Actualmente, no hay cura para la esclerosis lateral amiotrófica, aunque los pacientes pueden recibir tratamiento para algunos de los síntomas, y aunque se ha mostrado que el riluzol prolonga la supervivencia de los pacientes. Por lo tanto, existe la necesidad de un agente farmacéutico para tratar esta enfermedad. La lesión cerebral traumática aparece cuando el cerebro se daña por una agresión física repentina en la cabeza. Los síntomas de lesión cerebral traumática incluyen confusión y otros problemas cognitivos. Por lo tanto, existe la necesidad de dirigirse a los síntomas de confusión y otros problemas cognitivos. Los tumores cerebrales son crecimientos anormales del tejido que se encuentra dentro del cráneo. Los síntomas de tumores cerebrales incluyen problemas de comportamiento y cognitivos. Se utilizan cirugía, radiación y quimioterapia para tratar el tumor, pero son necesarios otros agentes para dirigirse a los síntomas asociados. Por lo tanto, existe la necesidad de dirigirse a los síntomas de problemas cognitivos o de comportamiento. Las personas con síndrome de Down tienen en todas o al menos en algunas de sus células una parte extra crítica del cromosoma número 21. Los adultos que tienen síndrome de Down son conocidos por tener riesgo de demencia de tipo Alzheimer. Actualmente, no existe un tratamiento probado para el síndrome de Down. Por lo tanto, existe la necesidad de dirigirse a la demencia asociada a síndrome de Down. La degeneración genéticamente programada de neuronas en ciertas áreas del cerebro causa la enfermedad de Huntington. Los síntomas tempranos de enfermedad de Huntington incluyen cambios de ánimo o problemas para aprender cosas nuevas o recordar un hecho. La mayoría de los fármacos utilizados para tratar los síntomas de la enfermedad de Huntington tienen efectos secundarios tales como fatiga, agitación o hiperexcitabilidad. Actualmente, no existe tratamiento para detener o prevenir la progresión de la enfermedad de Huntington. Por lo tanto, existe la necesidad de un agente farmacéutico para dirigirse a los síntomas con menos efectos secundarios. La demencia con cuerpos de Lewy es un trastorno neurodegenerativo que implica estructuras anormales conocidas como cuerpos de Lewy que se encuentran en ciertas áreas del cerebro. Los síntomas de demencia con cuerpos de Lewy incluyen, pero sin limitación, alteración cognitiva fluctuante con episodios de delirio. Actualmente, el tratamiento se refiere a dirigirse a los síntomas parkinsonianos y psiquiátricos. Sin embargo, la medicina para controlar los temblores o movimientos musculares puede acentuar de hecho la enfermedad subyacente de demencia con cuerpos de Lewy. Por lo tanto, existe la necesidad de un agente farmacéutico para tratar la demencia con cuerpos de Lewy. La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurológico caracterizado por temblor, hipoquinesia y rigidez muscular. Actualmente, no existe tratamiento para detener la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, existe la necesidad de un agente farmacéutico para dirigirse a la enfermedad de Parkinson. La discinesia tardía está asociada al uso de fármacos antipsicóticos convencionales. La enfermedad se caracteriza por movimientos involuntarios manifestados lo más a menudo por fruncidos de labios y lengua y/o retorcimientos de brazos o piernas. La incidencia de la discinesia tardía es de aproximadamente un 5% por año de exposición a fármaco entre pacientes que toman fármacos antipsicóticos convencionales. En aproximadamente un 2% de las personas con la enfermedad, la discinesia tardía es gravemente desfigurante. Actualmente, no existe un tratamiento generalizado para la discinesia tardía. Además, la retirada de los fármacos que causan el efecto no es siempre una opción debido a los problemas subyacentes. Por lo tanto, existe la necesidad de un agente farmacéutico para dirigirse a los síntomas de discinesia tardía.

La enfermedad de Pick da como resultado un deterioro lento y progresivo de las habilidades sociales y cambios en la personalidad, siendo los síntomas resultantes alteración del intelecto, memoria y lenguaje. Los síntomas habituales incluyen pérdida de memoria, falta de espontaneidad, dificultad para pensar o concentrarse y alteraciones del habla. Actualmente, no existe un tratamiento específico o cura para la enfermedad de Pick, pero varios síntomas pueden tratarse con antidepresivos colinérgicos y activados por serotonina. Además, las medicaciones antipsicóticas pueden aliviar los síntomas de pacientes con FTD que experimentan ilusiones o alucinaciones. Por lo tanto, existe la necesidad de un agente farmacéutico para tratar el deterioro progresivo de las habilidades sociales y cambios en la personalidad y para dirigirse a los síntomas con menos efectos secundarios. La desregulación de la ingesta de alimento asociada a enfermedades alimentarias, incluyendo bulimia nerviosa y anorexia nerviosa, implica rutas neurofisioiógicas. La anorexia nerviosa es difícil de tratar debido a que los pacientes no entran o no permanecen después de entrar en los programas. Actualmente, no existe un tratamiento eficaz para personas que padecen anorexia nerviosa grave. La terapia cognitíva de comportamiento ha ayudado a pacientes que padecen bulimia nerviosa; sin embargo, la tasa de respuesta es sólo de aproximadamente un 50% y el tratamiento actual no se dirige adecuadamente a la regulación emocional. Por lo tanto, existe la necesidad de agentes farmacéuticos para dirigirse a los problemas neurofisiológicos subyacentes en las enfermedades de desregulación de la ingesta de alimento. Fumar se ha reconocido como un importante problema de salud pública durante mucho tiempo. Sin embargo, a pesar de la conciencia pública de los riesgos para la salud, el hábito de fumar continúa siendo extraordinariamente persistente y difícil de romper. Existen muchos procedimientos de tratamiento disponibles, y sin embargo la gente sigue fumando. La administración transdérmica de nicotina, o en una base de goma de mascar, son tratamientos habituales. Sin embargo, la nicotina tiene un gran número de acciones en el cuerpo, y por tanto puede tener muchos efectos secundarios. Resulta evidente que existe tanto una necesidad como una demanda de largo alcance de un procedimiento conveniente y relativamente fácil para ayudar a los fumadores a reducir o eliminar el consumo de cigarrillos. Un fármaco que pudiera estimular selectivamente solo ciertos receptores nicotínicos sería útil en programas de abandono del tabaco. Los programas de abandono de tabaco pueden implicar la dosificación oral del fármaco de elección. El fármaco puede estar en forma de comprimidos. Sin embargo, se prefiere administrar la dosis diaria en las horas diurnas, mediante la administración de una serie de dosis progresivas durante el día. El procedimiento preferido de dicha administración es una pastilla masticable de disolución lenta, trocisco o goma de mascar, en el que se dispersa el fármaco. Otro fármaco para tratar la adicción a nicotina es Zyban. Éste no es una sustitución de nicotina, como la goma y el parche. En lugar de ello, éste funciona en otras áreas del cerebro, y su eficacia es ayudar a controlar el deseo de nicotina o los pensamientos sobre cigarrillos en gente que intenta dejarlos. Zyban no es muy eficaz, y se necesitan fármacos eficaces para ayudar a los fumadores en su deseo de dejar de fumar. Estos fármacos pueden administrarse por vía transdérmica mediante el uso de parches dérmicos. En ciertos casos, los fármacos pueden administrarse mediante inyección subcutánea, especialmente si se utilizan formulaciones de liberación sostenida. El uso y dependencia de fármacos es un fenómeno complejo, que no puede encasillarse en una definición única. Diferentes fármacos tienen efectos diferentes, y por lo tanto diferentes tipos de dependencia. La dependencia de fármacos tiene dos causas básicas, a saber, la tolerancia y la dependencia física. La tolerancia existe cuando el usuario debe tomar dosis progresivamente mayores para producir el efecto conseguido originalmente con dosis menores. La dependencia física existe cuando el usuario ha desarrollado un estado de adaptación fisiológica a un fármaco, y existe un síndrome de abstinencia cuando el fármaco ya no se toma. Puede aparecer un síndrome de abstinencia cuando el fármaco se retira o cuando un antagonista desplaza al fármaco de su sitio de unión en los receptores celulares, contrarrestando así su efecto. La dependencia de fármaco no requiere siempre dependencia física. Además, la dependencia de fármacos implica a menudo dependencia psicológica, es decir, un sentimiento de placer o satisfacción cuando se toma el fármaco. Estos sentimientos conducen al usuario a repetir la experiencia del fármaco o a evitar el desagrado de ser privado del fármaco. Se abusa a menudo de fármacos que producen una fuerte dependencia física, tales como nicotina, heroína y alcohol, y el patrón de dependencia es difícil de romper. Los fármacos que producen dependencia actúan sobre el SNC y reducen generalmente la ansiedad y la tensión; producen elación, euforia u otros cambios del ánimo placenteros; proporcionan al usuario sentimientos de capacidad mental y física aumentada; o alteran la percepción sensorial de manera placentera. Entre los fármacos de los que se abusa habitualmente están alcohol etílico, opioides, ansiolíticos, hipnóticos, cannabis (marihuana), cocaína, anfetaminas y alucinógenos. El tratamiento actual para gente adicta a fármacos implica a menudo una combinación de terapias de comportamiento y medicaciones. Las medicaciones, tales como metadona o LAAM (levo-alfa-acetilmetadol) son eficaces para suprimir los síntomas de abstinencia y el deseo de fármaco asociado a la adicción a narcóticos, reduciendo así el uso ilícito de fármacos y mejorando las posibilidades del individuo que permanece en tratamiento. El procedimiento primario de abstinencia asistida médicamente para la adicción a narcóticos es cambiar al paciente a un fármaco comparable que produzca síntomas de abstinencia más leves, y después eliminar gradualmente la medicación sustitutoria. La medicación utilizada más a menudo es metadona, tomada por vía oral una vez al día. Los pacientes empiezan a la dosis menor que evita los signos más graves de abstinencia y después la dosis se reduce gradualmente. Pueden utilizarse también sustitutos para la abstinencia de sedantes. Los pacientes pueden cambiarse a sedantes de larga acción, tales como diazepam o fenobarbital, que después se reducen gradualmente. El síndrome de Gilíes de la Tourette es un trastorno neurológico heredado. El trastorno se caracteriza por sonidos vocales incontrolados denominados tics y movimientos involuntarios. Los síntomas se manifiestan generalmente en un individuo antes de que la persona cumpla 18 años de edad. El trastorno del movimiento puede empezar con simples tics que progresan a tics complejos múltiples, incluyendo respiratorios y vocales. Los tics vocales pueden empezar como gruñidos y aullidos y evolucionar a exclamaciones compulsivas. La coprolalia (exclamaciones escatológicas involuntarias) aparece en un 50% de los pacientes. Los tics graves y la coprolalia pueden ser física y socialmente incapacitantes. Los tics tienden a ser más complejos que la mioclonía, pero menos fluidos que los movimientos corales, de los que deben diferenciarse. El paciente puede suprimirlos voluntariamente durante segundos o minutos. Los tics simples se tratan actualmente a menudo con benzodiazepinas. Para tics simples y complejos, puede utilizarse clonidina. El uso a largo plazo de la clonidina no causa discinesia tardía; su efecto adverso limitante es la hipotensión. En los casos más graves, pueden ser necesarios ansiolíticos tales como haloperidol, pero los efectos secundarios de disforia, parkinsonismo, acatisia y discinesia tardía pueden limitar el uso de dichos antipsicóticos. Existe la necesidad de procedimientos seguros y eficaces para tratar este síndrome. La degeneración macular relacionada con la edad (DME) es una enfermedad ocular habitual de la mácula, que es una pequeña área en la retina que ayuda a producir la visión central aguda necesaria para actividades "de frente" que incluyen leer y conducir. Las personas con DME pierden su visión central clara. La DME toma dos formas: húmeda y seca. En la DME seca, existe una lenta degradación de las células sensibles a la luz en la mácula. No existe actualmente ninguna cura para la DME seca. En la DME húmeda, empeoran vasos sanguíneos frágiles nuevos que crecen detrás de la mácula como en la DME seca, y estos vasos pierden a menudo sangre y fluido que causan una rápida lesión en la mácula, conduciendo rápidamente a la pérdida de la visión central. La cirugía con láser puede tratar algunos casos de DME húmeda. Por lo tanto, existe la necesidad de un agente farmacéutico para dirigirse a DME. El glaucoma está dentro de un grupo de enfermedades que aparecen por un aumento de la presión intraocular que causa cambios patológicos en el disco óptico y afecta negativamente al campo de visión. Los medicamentos para tratar glaucoma reducen la cantidad de fluido que entra en el ojo o bien aumentan el drenaje de fluidos del ojo para reducir la presión intraocular. Sin embargo, los fármacos actuales tienen inconvenientes tales como no funcionar a lo largo del tiempo o causar efectos secundarios, de modo que el profesional de la oftalmología tiene que prescribir otros fármacos o bien modificar la prescripción del fármaco que se está utilizando. Existe la necesidad de procedimientos seguros y eficaces para tratar los problemas que se manifiestan con glaucoma. Los períodos isquémicos en glaucoma causan la liberación de aminoácidos excitotóxicos y estimulan la forma inducible de óxido nítrico sintasa (¡NOS), que conduce a la neurodegeneración. Los agonistas nicotínicos de a-7 pueden estimular la liberación de aminoácidos inhibidores tales como GABA, que amortiguaran la hiperexcitabilidad. Los agonistas nicotínicos de a-7 son también directamente neuroprotectores en cuerpos celulares neuronales. Por tanto, los agonistas nicotínicos de a-7 tienen el potencial de ser neuroprotectores en glaucoma. Las personas afectadas de dolor a menudo tienen lo que se designa como "la triada terrible", o padecen dolor, dando como resultado falta de sueño y tristeza, todo lo cual es duro para el individuo afectado y la familia del individuo. El dolor puede manifestarse en diversas formas, incluyendo pero sin limitación, dolores de cabeza de cualquier gravedad, dolor de espalda, neurogénico y dolor de otras dolencias tales como artritis y cáncer por su existencia o por la terapia para erradicarlo. El dolor puede ser crónico (dolor persistente durante meses o años) o agudo (corto, dolor inmediato para informar a la persona de una posible lesión y necesidad de tratamiento). Las personas que padecen dolor responden diferentemente a terapias individuales con grados variables de éxito. Existe la necesidad de procedimientos seguros y eficaces para tratar el dolor.

Finalmente, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en terapia de combinación de fármacos antipsicóticos típicos y atípicos (también llamado un agente antipsicótico). Todos los compuestos en la presente invención son útiles y pueden utilizarse también en combinación entre si para preparar composiciones farmacéuticas. Dicha terapia de combinación reduce la dosis eficaz de fármaco antipsicótico y reduce así los efectos secundarios de los fármacos antipsicóticos. Algunos fármacos antipsicóticos típicos que pueden utilizarse en la práctica de la invención incluyen haldol. Algunos fármacos antipsicóticos atípicos incluyen ziprasidona, olanzapina, resperidona y quetiapina.

EJEMPLO 1 A -r(3f?)-1-azabiciclor2.2.2lfuror2,3-c1piridin-5-carboxamida El ejemplo 1 se obtiene acoplando ácido furo[2,3-c]piridin-5-carboxílico con (R)-(+)-3-aminoquinuciidina. Existen muchas rutas para obtener el ácido carboxíiico, incluyendo la preparación de ácido discutida en la presente memoria, y también hidrolizando el éster cuya preparación se discute en el documento US 6,265,580. Se hidroliza furo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de n-but¡lo a la correspondiente sal carboxilato por tratamiento con hidróxido de sodio o potasio en metanol acuoso o mezclas de acetonitrilo-metanol. La acidificación a pH 2.5-3.5 genera el ácido carboxílico, que se aisla en forma de un sólido. La base libre puede prepararse también directamente a partir de furo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de n-butilo mediante condensación directa utilizando al menos 1.5 equivalentes molares de (R)-3-aminoquinuclidina y calentando en etanol o alcohol n-butílico. Se disponen 2-cloro-3-piridinol (20.0 g, 0.154 moles), NaHC03 (19.5 g, 0.232 moles, 1.5 eq.) y 150 mi en un matraz. El matraz se dispone en un baño de aceite a 90°C y, después de 5 min. se añade formaldehído acuoso al 37% (40.5 mi, 0.541 moles, 3.5 eq.) en seis dosis desiguales en el siguiente orden: 12 mi, 3 x 8 mi, después de 2.2 mi, todo a intervalos de 90 minutos, y después los 2.3 mi finales después de agitar la reacción durante 15 h a 90°C. La reacción se agita a 90°C durante otras 4 h y después se enfría disponiendo el matraz en un baño de hielo. El pH de la reacción se ajusta después a 1 utilizando HCI 6 N. La reacción se agita durante 1.5 h en un baño de hielo, permitiendo que se forme un sólido indeseado. El sólido indeseado se retira mediante filtración, y el filtrado se extrae siete veces con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se concentran a vacío, se añade tolueno al matraz y se retira a vacío por destilación azeotrópica con agua, y después se añade CH2CI2 y se retira a vacío, obteniéndose 2-cloro-6-(hidroximetil)-3-piridinol (CP en forma de un sólido amarillo pálido (81% de rendimiento) suficientemente puro para la reacción posterior.

EM (IE) para C6H6CIN02, m/z 159 (M)+. Se añaden CJ. (1 1.6 g, 72.7 mmoies) y NaHC03 (18.3 g, 218 mmoles) a 200 mi de agua, la mezcla se agita hasta homogeneidad, el matraz se dispone en un baño de hielo, se añade yodo (19.4 g, 76.3 mmoles) y la reacción se agita durante el fin de semana a ta. El pH de la mezcla se ajusta a 3 con NaHC04 2 N y la mezcla se extrae con 4 x 50 mi de AcOEt. La fase orgánica combinada se seca (MgS04), se filtra y el filtrado se concentra a vacío hasta un sólido amarillo. El sólido bruto se lava con AcOEt, proporcionando 2-cloro-6-(hidrox¡metil)-4-yodo-3-piridinol (C2) en forma de un sólido blanquecino (62% de rendimiento), y el filtrado se concentra a un pequeño volumen y se cromatografía con 250 g de gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con AcOEt CH2CI2/hexano/ácido acético 2.5:4.5:4:0.1. Las fracciones con el compuesto deseado se combinan y se concentran, proporcionando C2 puro adicional (12% de rendimiento). EM (IE) para C6H5CIIN02) m/z: 285 (M+). Se combina C2 (13.9 g, 48.6 mmoles) con trimetilsililacetlleno (9.6 mi, 68 mmoles) dicloruro de bis (trifenilfosfina)paladio (1.02 g, 1.46 mmoles) y yoduro cuproso (139 mg, 0.73 mmoles) en 80 mi de CH2CI2/50 mi de THF en atmósfera de N2. Se añade TEA (21 mi, 151 mmoles) y la reacción se agita durante 2 h a ta y se diluye con 200 mi de CHCI3. La mezcla se lava con 2 x 150 mi de HCI al 5% y las fases orgánicas combinadas se extraen con 2 x 50 mi de CHCI3. La fase orgánica combinada se lava con 100 mi de NaCI saturado al 50%, se seca (MgS04) y se concentra a vacío hasta un aceite ámbar. El material bruto se cromatografía con 350 g de gel de sílice (malla 230-400), eluyendo con 35% de AcOEt/hexano. Las fracciones con el compuesto deseado se combinan y se concentran, proporcionando 2-cloro-6-(hidroximetil)-4-[(trimetilsilil)etinil]-3-piridinol (C3) en forma de un sólido dorado (92% de rendimiento). EM (IE) para CnHwCINCfeSi, m/z: 255 (M)+. Se añaden (C3) (7.9 g, 31.2 mmoles) y yoduro cuproso (297 mg, 1.6 mmoles) en 60 mi de EtOH/60 mi de TEA a un matraz. La reacción se dispone en un baño de aceite a 70°C durante 3.5 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra a vacío. El residuo se reparte entre 100 mi de HCI al 5% y CH2CI2 (4 x 50 mi). La fase orgánica combinada se seca (MgS04), se filtra y se concentra a vacío, proporcionando 6.5 g de un sólido ámbar bruto. El material bruto se cromatografía con 300 g de gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con 30-40% de AcOEt/CH2CI2/hexano. Se identifican dos conjuntos de fracciones con dos compuestos deseados diferentes mediante TLC/UV. Los dos compuestos eluyeron separadamente. Se combina la mezcla combinada de fracciones de elución anterior y se concentra, proporcionando [7-cloro-2-(trimetiIsilil)furo[2,3-c]piridin-5-il]metanol (C5) en forma de un sólido blanco (46% de rendimiento). Se combina la mezcla combinada de fracciones de elución posterior y se concentra, proporcionando (7-clorofuro[2,3-c]pir¡din-5-¡l)metanol (C4) en forma de un sólido blanco (27% de rendimiento). EM (IE) para C8H6CIN02l /77/z:183 (M+) para C4.

EMAR (BAR) calculado para C11H14CINO2SÍ, m/r. 255.0482, encontrado: 255.0481 para C5. Se disponen C5 (1.05 g, 4.1 mmoles) y catalizador Pd/C al 10% (1.05 g) en 20 mi de EtOH absoluto. Se añade ciclohexeno (4 mi, 40.1 mmoles) y la reacción se calienta a reflujo durante 2.5 h, y después se filtra a través de celite. La torta de filtro se lava con EtOH/CH2Cl2 1:1 y el filtrado se concentra hasta un sólido amarillo pálido. El residuo se reparte entre 40 mi de NaHC03 saturado y se extrae con CH2CI2 (4 x 20 mi). La fase orgánica combinada se seca (MgS04), se filtra y se concentra a vacío hasta un aceite pálido (1.04 g). El aceite pálido se cromatografía con 50 g de gel de sílice (malla 230-400 eluyendo con 50-70% de AcOEt/hexano. Las fracciones con el compuesto deseado se combinan y se concentran, proporcionando 5-hidroximetil-2-trimetilsililfuro[2,3-c]piridina (C6) en forma de un sólido blanco (90% de rendimiento). EM (IE) para C11H15NO2S1, m/z: 2221 (Mf. Se disuelve C6 (770 mg, 3.48 mmoles) en 10 mi de MeOH. Se añade NaOH 2 N (3 mi, 6 mmoles) y la reacción se agita durante 1.5 h a ta. La solución se concentra a vacío hasta un residuo. Se añade agua (20 mi) al residuo y se extrae con 4 x 10 mi de CH2CI2. La fase orgánica combinada se seca (K2C03), se filtra y después se concentra a vacío, proporcionando furo[2,3-c]piridin-5-ilmetanol (C7) en forma de un sólido blanco (90% de rendimiento). Análisis calculado para C8H7N02: C 64.42, H 4.73, N 9.39.

Encontrado: C 64.60, H 4.56, N 9.44. Como alternativa, se utiliza C3 para obtener C7 con menos etapas: se combina C3 (44.6 g, 174.4 mmoles) con yoduro cuproso (1.66 g, 8.72 mmoles) y diisopropilamina (44 mi, 300 mmoles) en 300 mi de metanol en atmósfera de nitrógeno. La reacción se calienta a 45-50°C durante 6 h, se enfría a ta y se trata con 100 mi de NaHC03 saturado, seguido de 100 mi de NaOH 2 N. La mezcla oscura se agita durante una noche, se filtra a través de celite, los compuestos volátiles se retiran a vacío y el residuo se reparte entre 1 x 500 mi de agua y 4 x 200 mi de CH2CI2 (se requieren algunas filtraciones para efectuar una buena separación). La fase orgánica combinada se seca (MgS04) y se concentra a vacío, proporcionando C4 (25.25 g, 79%) en forma de un sólido naranja pálido. Ana!, cale, para C/H6CiN02: C 52.34, H 3.29, N 7.63. Encontrado: C 52.27, H 3.23, N 7.57. Se combina C4 (32.0 g, 174 mmoles) con zinc en polvo (34.2 g, 523 mmoles) en EtOH absoluto (900 mi) utilizando un agitador suspendido. La mezcla se calienta a 70°C, se añade lentamente gota a gota HCI (87.2 mi, 1.05 moles) y la mezcla se calienta a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfría ligeramente, se filtra para retirar el zinc metálico y se concentra hasta casi sequedad. El aceite amarillo se diluye con H20 (150 mi) y AcOEt (950 mi), y se trata lentamente gota a gota con NaC03 al 20% (310 mi) a medida que la mezcla se calienta a reflujo. La mezcla vigorosamente agitada (utilizando un agitador suspendido) se calienta a reflujo durante 1 hora, se enfría ligeramente y los compuestos orgánicos se retiran mediante cánula a presión reducida. Se añade AcOEt adicional (600 mi), la mezcla se calienta a reflujo durante 1 h, se enfría ligeramente y los compuestos orgánicos se retiran como anteriormente. Se añade más AcOEt (600 mi), la mezcla se agita a ta durante una noche y después se calienta a reflujo durante 1 h, se enfría ligeramente y se retira la mayoría de los compuestos orgánicos como anteriormente. La mezcla restante se filtra a través de celite, se aclara con AcOEt hasta que no eluye producto adicional, y se separan las fases. La fase acuosa se extrae adicionalmente con AcOEt (2 x 400 mi). Los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04) y se concentran hasta un sólido amarillo oscuro (23.6 g). El material bruto se cromatografía con 900 g de gel de sílice empaquetado en suspensión, eluyendo con 60% de AcOEt/hexano (3 I), 70% de AcOEt/hexano (2 I), y finalmente 100% de AcOEt. Las fraccciones apropiadas se combinan y se concentran a vacío, proporcionando C7 (19.5 g, 75%) en forma de un sólido blanco. Anal. cale, para C8H7N02: C64.42, H 4.73, N 9.39. Encontrado: O 64.60, H 4.56, N 9.44. Se disuelve cloruro de oxalilo (685 µ?, 7.8 mmoles) en 30 mi de CH2CI2 en un matraz seco en atmósfera de N2. El matraz se dispone en un baño de hielo seco/acetona, se añade gota a gota DMSO (1.11 mi, 15.6 mmoles) en 5 mi de CH2CI2 y la mezcla se agita durante 20 min. Se añade C7 (1.0 g, 6.7 mmoles) en 10 mi de CH2CI2 y la reacción se agita durante 30 min a -78°C. Se añade TEA (4.7 mi, 33.5 mmoles), la reacción se permite calentar a ta, se agita durante 1 h y se lava con 25 mi de NaHC03 saturado. La fase orgánica se seca (K2CO3), se filtra y se concentra a vacío hasta un sólido naranja. El material bruto se cromatografía con 50 g de gel de sílice (trama 230-400) eluyendo con 33% de AcOEt/hexano. Las fracciones con el compuesto deseado se combinan y se concentran proporcionando furo[2,3-c]pir¡din-5-carbaldehído (C8) en forma de un sólido blanco (86% de rendimiento). EM (IE) para C8H5N02, m/z: 147 (M)+. Se disuelve C8 (850 mg, 5.8 mmoles) en 10 mi de DMSO. Se añade KH2P04 (221 mg, 1 .6 mmoles) en 3 mi de agua y después se añade NaCI02 (920 mg, 8.2 mmoles) en 7 mi de agua. La reacción se diluye con 25 mi de agua, se ajusta el pH a 10 con NaOH 2 N y la mezcla se extrae con 3 x 20 mi de éter. La fase combinada de éter se desecha. El pH de la fase acuosa se ajusta a 3.5 con HCI acuoso al 10% y se extrae con 13 x 10 mi de 10% de MeOH/CH2Cl2. La fase orgánica MeOH/CH2CI2se seca (Na2S04), se filtra y se concentra a vacío hasta un aceite pálido. El DMSO residual se retira en corriente de N2 a ta, proporcionando una pasta blanca. La pasta se disuelve en MeOH y se concentra hasta sequedad. El sólido blanco se lava con éter y se seca, proporcionando ácido furo[2,3-c]pirídin-5-carboxílico (C9) (95% de rendimiento). EM (ISE) para C8H5NO2, m/z: 162.8 (M)+. Se añade ácido C9 (1.96 g, 12.0 mmoles), DIEA (6.27 mi, 36.0 mmoles) y diclorhidrato de R-(+)-3-aminoquinuclidina (2.42 g, 12.1 mmoles) a DMF (60 mi), y la reacción se enfría en un baño de hielo. Se añade HATU (4.57 g, 12.0 mmoles), la solución se permite calentar a ta durante 2.5 h y después se concentra a vacío. El residuo se agita con NaHC03 saturado (30 mi) durante 30 minutos, después se extrae con CHCI3 (10 x 50 mi). La fase orgánica combinada se seca (Na2S04) y se concentra a vacío. El material bruto se cromatografía con 130 g de gel de sílice empaquetado en suspensión, eluyendo con 0.5% de hidróxido de amonio en 10% de MeOH/CHCl3. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran hasta un residuo.

Formación de sal Sal monofumarato EJEMPLO 1(A)(i) Se disuelve la base libre (556 mg, 2.05 mmoles) en 4 mi de ¡sopropanol. Se disuelve ácido fumárico (238 mg, 2.05 mmoles) en 0.5 mi de MeOH, la solución se diluye con 5 mi de acetona y la mezcla se añade en una adición a la solución de base libre. La reacción se agita durante 2 h, la suspensión densa se diluye con 10 mi de acetona y la mezcla se agita durante una noche. Se recoge el sólido, se lava con acetona fresca y se seca, proporcionando 680 mg (86%) del ejemplo 1 (a)(i).

RMN-1H (300 MHz, D SO-d6) d 1.64, 1.85 2.00, 2.22, 3.07, 3.25, 3.50, 4.32, 6.48, 7.21 , 8.35, 8.41 , 9.05 ppm. Anal. cale, para CigH2iN306: C 58.91 , H 5.46, N 10.85. Encontrado: C 58.78, H 5.50, N 10.79.

EJEMPLO KAHii) Se combinan la base libre (20.5 g) y ácido fumárico (8.93 g) con alcohol n-butílico (540 mi) y agua (22 mi). La mezcla se agita y se calienta a entre 70-80X, produciendo una solución que se clarifica mediante filtración. La solución clarificada se enfría a entre 25-30°C y después se concentra mediante destilación a vacío hasta aproximadamente 330 mi de volumen, precipitado el ejemplo 1 (a)(ii). La suspensión se agita a 70-80°C durante 14 horas y después se enfría a 23°C. Después de 1 hora de agitación adicional, se recoge el ejemplo 1(a)(ii) mediante filtración y se lava con dos porciones de 50 mi de alcohol n-butílico. El ejemplo 1 (a)(ii) se seca con un flujo de nitrógeno ambiental y después a vacío a 60°C, proporcionando 25.4 g del ejemplo 1(a)(ii) (87%).

Sal hemifumarato EJEMPLO 1(B) Se disuelve ácido fumárico (437 mg) en 15 g de IPA calentando a una temperatura de camisa de aproximadamente 75°C (temperatura de reactor de aproximadamente 72°C) en un reactor de 100 mi con camisa. En un reactor separado, se calienta la solución de base libre (19.98 g al 10% en peso/peso en IPA) a una temperatura de camisa de aproximadamente 75°C. Se fija la agitación aproximadamente a 145 rpm en ambos reactores. Una vez se disuelve todo el ácido fumárico, esta solución se transfiere a ia solución de base libre mediante una pipeta de transferencia, manteniendo la temperatura a 72°C. La transferencia se completa en 10 minutos. Los sólidos empiezan a precipitar hacia el final de transferencia. La suspensión se mantiene a 75°C durante 1 hora y se enfría a 20°C en 10 horas utilizando un gradiente de enfriamiento lineal. Se mantiene a 20°C durante 7 horas y después se descarga en un embudo de frita de vidrio sinterizada de 60 mi de medio. La torta se lava con IPA (5 mi) y se seca con aire durante 15 minutos. Los sólidos se disponen en una estufa de vacío a 45°C y 94.8 kPa de vacío durante 24 horas. El análisis HPLC del filtrado indica que el rendimiento molar del proceso es de aproximadamente un 87%. El análisis de las muestras sólidas extraídas justo después de la terminación de la transferencia de la solución ácida y después de mantener 1 hora a 75°C muestra la sal hemifumarato. Los sólidos secados en estufa finales son también satisfactorios. La densidad bruta aproximada de los sólidos finales es de 0.28 g/cm3.

EJEMPLO 1(b)fi) Se disuelve ácido fumárico (437 mg) en 15 g de IPA calentando a una temperatura de camisa de aproximadamente 75°C (temperatura de reactor de aproximadamente 72°C) en un reactor de 100 mi con camisa. En un reactor separado, se calienta la solución de base libre (19.97 g al 10% enpeso/peso en IPA) a una temperatura de camisa de aproximadamente 75°C. La agitación se fija aproximadamente a 145 rpm en ambos reactores. Una vez se disuelve todo el ácido fumárico en el primer reactor, esta solución se transfiere a la solución de base libre mediante una pipeta de transferencia, manteniendo la temperatura a 72°C. La transferencia se completa en 10 minutos. Los sólidos empiezan a precipitar hacia el final de la transferencia. La suspensión se mantiene aproximadamente a 75°C durante 1 hora y se enfría aproximadamente a 20°C durante aproximadamente 20 horas utilizando un gradiente de enfriamiento lineal. La temperatura se mantiene a 20°C durante aproximadamente 1 hora y después se descarga en un embudo de frita de vidrio sinterizada de 150 mi de medio. La torta se lava con 10 mi de IPA y se seca con aire durante aproximadamente 2 horas, los sólidos se disponen en una estufa de vacío a 45°C y 94.8 kPa de vacío durante aproximadamente 24 horas. El análisis HPLC del filtrado indica que el rendimiento molar del proceso es de aproximadamente un 87%. El análisis de las muestras sólidas extraídas justo después de la terminación de la transferencia de la solución ácida y después de mantener 1 hora a 75°C mostró que eran la sal hemifumarato. Los sólidos secados en estufa finales satisfacen también todos los atributos de la sal hemifumarato. La densidad bruta aproximada de los sólidos finales es de 0.256 g/cm3.

EJEMPLO KbKii) Se disuelve ácido fumárico (437 mg) en 15 g de IPA calentando a una temperatura de camisa de aproximadamente 75°C (temperatura de reactor de aproximadamente 72°C) en un reactor de 100 mi con camisa. En un reactor separado, se disuelven 2.0 g de base libre cristalina en 20 g de IPA calentando a una temperatura de camisa de aproximadamente 75°C. La agitación se fija aproximadamente a 145 rpm en ambos reactores. Una vez se disuelve todo el ácido fumárico, la solución de base libre se transfiere a la solución ácida mediante una pipeta de transferencia, manteniendo la temperatura del reactor a 72°C. La transferencia se completa en 10 minutos. Los sólidos empiezan a precipitar antes de completarse la transferencia. La suspensión se mantiene aproximadamente a 75°C durante aproximadamente 1 hora y se enfría aproximadamente a 20°C durante aproximadamente 1 hora utilizando un gradiente de enfriamiento lineal. La temperatura se mantiene aproximadamente a 20°C durante aproximadamente 1 hora y después se descarga en un embudo de frita de vidrio sinterizada de 50 mi de medio. La torta se lava con 0 mi de IPA y se seca con aire durante aproximadamente 2 horas. Los sólidos se disponen en una estufa de vacío a 45°C y 94.8 kPa de vacío durante aproximadamente 24 horas. El análisis HPLC del filtrado indica que el rendimiento molar del proceso es de aproximadamente un 95%. El análisis de las muestras sólidas extraídas justo después de la terminación de la transferencia de la solución ácida y después de mantener 1 hora a 75°C muestra que son la sal hemifumarato. Los sólidos secados en estufa finales satisfacen también todos los atributos de la sal hemifumarato.

EJEMPLO KbKiü) Se disuelve ácido fumárico (339 mg) en 15 g de IPA calentando a una temperatura de camisa de aproximadamente 75°C (temperatura de reactor de aproximadamente 72°C) en un reactor de 100 mi con camisa. En un reactor separado, se disuelven 2.0 g de base libre cristalina en 20 g de IPA calentando a una temperatura de camisa de aproximadamente 75°C. La agitación se fija aproximadamente a 145 rpm en ambos reactores. Una vez se disuelve todo el ácido fumárico, la solución de base libre se transfiere a la solución ácida mediante una pipeta de transferencia, manteniendo la temperatura del reactor aproximadamente a 72°C. Los sólidos empiezan a precipitar antes de completar la transferencia. La suspensión se mantiene aproximadamente a 75°C durante aproximadamente 1 hora y se enfría aproximadamente a 20°C durante aproximadamente 5 horas utilizando un gradiente de enfriamiento lineal. La temperatura del reactor se mantiene aproximadamente a 20°C durante una noche y la mezcla de reacción se descarga en un embudo de frita de vidrio sinterizada de 150 mi de medio. La torta se lava con 10 mi de IPA y se seca con aire durante aproximadamente 2 horas. Los sólidos se disponen en una estufa de vacío a 45°C y 94.8 kPa de vacío durante 24 horas. El análisis HPLC del filtrado indica que el rendimiento molar del proceso es de aproximadamente un 89%. El análisis de las muestras sólidas extraídas justo después de la terminación de la transferencia de la solución ácida y después de mantener 1 hora a 75°C mostró que eran la sal hemifumarato. Los sólidos secados en estufa finales satisfacen también todos los atributos de la sal hemifumarato.

EJEMPLO KbMív) Se disuelve ácido fumárico (485 mg) en 15 g de IPA calentando a una temperatura de camisa de aproximadamente 75°C (temperatura de reactor de aproximadamente 72°C) en un reactor de 100 mi con camisa. En un reactor separado, se disuelven 2.0 g de base libre cristalina en 20 g de IPA calentando a una temperatura de camisa de aproximadamente 75°C. La agitación se fija aproximadamente a 145 rpm en ambos reactores. Una vez se disuelve todo el ácido fumárico, la solución de base libre se transfiere a la solución ácida mediante una pipeta de transferencia durante aproximadamente 10 minutos, manteniendo la temperatura del reactor a aproximadamente 72°C. Los sólidos empezaron a precipitar antes de completarse la transferencia. La suspensión se mantiene aproximadamente a 75°C durante aproximadamente 1 hora y se enfría aproximadamente a 20°C durante aproximadamente 5 horas utilizando un gradiente de enfriamiento lineal. La temperatura del reactor se mantiene aproximadamente a 20°C durante aproximadamente 1 hora y la mezcla de reacción se descarga en un embudo de frita de vidrio sinterizada de 150 mi de medio. La torta se lava con 10 mi de IPA y se seca con aire durante aproximadamente 2 horas. Los sólidos se disponen en una estufa de vacío a 45°C y 94.8 kPa de vacío durante 24 horas. El análisis HPLC del filtrado indica que el rendimiento molar del proceso es de aproximadamente un 91.5%. El análisis de las muestras sólidas extraídas justo después de la terminación de la transferencia de la solución ácida y después de mantener 1 hora a 75°C mostró que eran la sal hemifumarato. Los sólidos secados en estufa finales satisfacen también todos los atributos de la sal hemifumarato.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se declara propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una sal de fumarato de un compuesto de fórmula I: o composición farmacéutica, mezcla racémica o enantiómero puro del mismo, a condición de que la sal sea la sal fumarato del mismo. 2. - La sal de conformidad con la reivindicación , caracterizada además porque el compuesto es una sal monofumarato de A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.

2.2]oct-3-il]furo[2,3-c]pirid¡n-5-carboxamida.

3. - La sal de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la sal es cristalina y tiene además picos de difracción característicos a 18.90 y 24.97 grados dos teta en un patrón de difracción de rayos X en polvo.

4. - La sal de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque los cristales tienen picos de difracción característicos a 18.21 , 18.90 y 24.97 grados dos teta.

5. - La sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto es una sal hemifumarato de A/-[(3R)-1-azabiciclo(2.2.2]oct-3-il]furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida.

6.- La sal de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque la sal es cristalina y tiene además picos de difracción característicos a 19.84 y 24.83 grados dos teta en un patrón de difracción de rayos X en polvo.

7.- La sal de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque los cristales tienen picos de difracción de rayos X en polvo característicos a 17.59, 18.43, 19.84, 22.74 y 24.83 grados dos teta en un patrón de difracción de rayos X en polvo.

8. - La sal de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizada además porque la sal tienen menos de 0.3% de agua.

9. - La sal de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque la sal tiene menos de un 0.2% de agua.

10. - La sal de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque la sal tiene menos de un 0.1% de agua.

11. - Una composición farmacéutica que comprende la sal fumarato de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, y opcionalmente un agente antipsicótico.

12. - El uso de la sal fumarato de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para preparar un medicamento para tratar una enfermedad o afección en un mamífero necesitado de ello, en donde el mamífero recibiría alivio sintomático.

13. - El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde la enfermedad o afección es síntomas de déficit cognitivo y de atención de la enfermedad Alzheimer, neurodegeneración asociada a enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, demencia presenil (alteración cognitiva leve), demencia senil, esquizofrenia, psicosis, trastorno de déficit de atención, trastorno de déficit de atención e hiperactividad, trastornos del ánimo y afectivos, esclerosis lateral amiotrófica, trastorno de la personalidad límite, lesión cerebral traumática, problemas de comportamiento y cognitivos asociados a tumores cerebrales, complejos de demencia por SIDA, demencia asociada a síndrome de Down, demencia asociada a cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, depresión, trastorno de ansiedad en general, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad de Parkinson, discinesia tardía, enfermedad de Pick, trastorno de estrés postraumático, desregulación de la ingesta de alimento incluyendo bulimia y anorexia nerviosa, síntomas de abstinencia asociados al abandono del tabaco y al abandono de fármacos dependientes, síndrome de Gilíes de la Tourette, glaucoma, neurodegeneración asociada a glaucoma, o síntomas asociados al dolor.

14. - Una preparación de sal de monofumarato, que comprende disolver la base libre en un alcohol calentando; añadir al menos 1 eq. de ácido fumárico; precipitar la sal de la solución; y recoger, opcionalmente lavar la sal, y secar la sal.

15.- Una preparación de sal hemifumarato, que comprende disolver la base libre en un alcohol; añadir al menos 1 eq. de ácido fumárico; precipitar la sal de la solución; y recoger, opcionalmente lavar la sal, y secar la sal.