JP2005511574A6 - Nachrアゴニストとしてのn−アザビシクロ−置換ヘテロ二環式カルボキサミド - Google Patents
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Abstract
Description
ニコチン性アセチルコリンレセプター(nAChR)は、中枢神経系(CNS)活性において大きな役割を果たしている。特に、それらは、認識、学習、情緒、感情、及び神経保護に関与していることが知られている。幾つかのタイプのニコチン性アセチルコリンレセプターがあり、各々は、CNS機能の調節に異なる役割を有していると考えられる。ニコチンは、そのようなレセプター全てに影響を及ぼして種々の活性を有する。不運にも、それら活性の全てが望ましい訳ではない。事実、ニコチンの最も望ましくない特性の1つは、その耽溺性であり、効力と安全性との間の比率は低い。本発明は、α7nAChRへのより大きな作用を有する分子であって、この大きなリガンド−ゲーテッド(ligand-gated)レセプターファミリーの他の密接に関連するメンバーと比較したときに、そうした作用を有する分子に関する。かくして、本発明は、より少ない副作用しか有しない活性な薬剤分子である化合物を提供する。
細胞表面レセプターは、一般に、優れた有効な薬剤標的である。nAChRは、神経活性と脳機能を制御するリガンド−ゲーテッドイオンチャネルの大きなファミリーを含んでなる。これらレセプターは、5量体構造を有している。哺乳動物では、この遺伝性ファミリーは、9つのαサブユニット及び4つのβサブユニットから構成され、それらは一緒に集まって明瞭に異なる薬理学特性を有する複数のレセプターのサブタイプを形成する。アセチルコリンがこれら全てのサブタイプの内因性調節物質である一方で、ニコチンは全てのnAChRを非選択的に活性化させる。
α7nAChRは、試験するのが困難な標的であることが証明されている1つのレセプター系である。天然のα7nAChRは、殆どの哺乳動物細胞系で型通りには安定的に発現されることができない(Cooper and Millar, J Neurochem., 1997, 68(5):2140-51)。α7nAChRの機能アッセイを難しくしている別の特徴は、このレセプターが急速に失活することである(100ミリ秒)。この急速な失活は、チャネル活性を測定するのに使用され得る機能アッセイを大きく制限する。
最近、Eisele et al. は、α7nAChRのN−末端リガンド結合性ドメイン(Eisele et al., Nature, 366 (6454), p 479-83, 1993)と5−HT3レセプターのC−末端ドメインの間で形成されたキメラレセプターが、ニコチン性アゴニスト感受性を保持しながらツメガエル卵母細胞内で十分に発現したことを示した。Eisele et al. は、鳥類(ひよこ)形態のα7nAChRレセプターのN−末端とマウス形態の5−HT3遺伝子のC−末端を使用した。しかしながら、生理学的条件下では、α7nAChRはカルシウムチャネルであるが、5−HT3Rはナトリウム及びカリウムチャネルである。事実、Eisele et al. は、ニワトリα7nAChR/マウス5−HT3Rは、孔要素がカルシウムを方向づけるのではなくてカルシウムイオンによって遮断されるという、天然のα7nAChRとは全く異なる挙動を示すと教示している。WO00/73431A2は、5−HT3Rにカルシウムを方向づけることができるアッセイ条件に関して報告している。このアッセイは、このレセプターにおけるアゴニスト活性についてスクリーニングするために使用されることができる。
米国特許第6,054,464号は、治療、特に心理的障害及び知的機能障害の治療又は予防、並びに中間体及び合成における中間体の使用に有用であるカルバミン酸のアザビシクロエステルを開示している。
米国特許第5,977,144号は、ベンジリデン−及びシンナミリデン−アナバセイン類のための組成物、及びこれら組成物をニコチン性サブタイプ脳レセプターの欠陥又は誤作動を伴う状態を治療するために使用する方法を開示している。これら組成物は、α7レセプターサブタイプを標的にしており、α4β2又は他のレセプターサブタイプを殆ど又は全く活性化させない。
米国特許第5,599,937号は、ムスカリン様レセプター機能に関係する疾患を治療するのに使用されるヘテロ芳香族キヌクリジンを開示している。
米国特許第5,561,149号は、単環式又は二環式炭素環カルボン酸、又はヘテロ環カルボン酸、エステル又はアミド又はイミダゾイルカルバゾールの、ストレス関連精神障害の治療に、不眠を増すために、鼻炎又はセロトニン誘発障害の治療に適する医薬品の製造における使用、及び/又はそのバイオアベイラビリティを高めるための別の活性物質との同時投与、又は鼻内投与を開示している。
米国特許第5,561,149号は、単環式又は二環式炭素環カルボン酸、又はヘテロ環カルボン酸、エステル又はアミド又はイミダゾイルカルバゾールの、ストレス関連精神障害の治療に、不眠を増すために、鼻炎又はセロトニン誘発障害の治療に適する医薬品の製造における使用、及び/又はそのバイオアベイラビリティを高めるための別の活性物質との同時投与、又は鼻内投与を開示している。
米国特許第5,543,426号は、うつ病又は認知障害を治療するための一定の3,7−ジ置換インドール化合物の使用を開示している。
米国特許第5,434,161号は、セロトニン作動性5−HT3アンタゴニストとしてのイミダゾピリジン類を開示している。
米国特許第5,434,161号は、セロトニン作動性5−HT3アンタゴニストとしてのイミダゾピリジン類を開示している。
米国特許第5,362,740号は、運動障害を除くCNS障害、及び/又は哺乳動物におけるエミシス(emisis)及び/又は痛み、及び/又は偏頭痛を治療するのに有用なジヒドロベンゾフランカルボキサミドを開示している。
米国特許第5,352,685号は、急性又は慢性胃炎、胃及び十二指腸潰瘍、胃神経症、胃下垂等のような基礎をなす疾患によって起こる、胸焼け、腹部膨満感、食欲減退、上腹部の不快感、腹痛、吐き気、嘔吐等のような、胃運動機能亢進症によって起こる症状の予防及び治療に有効なチエノ[3,2−b]ピリジン誘導体を開示している。
米国特許第5,342,845号は、インドール誘導体及び薬剤を開示している。この発明の化合物は、胃腸運動活性調節剤、抗偏頭痛薬、抗精神又は抗不安薬として、及び痴呆症又は起立性低血圧症に効果的であるとして開示されている。
米国特許第5,322,951号は、5−HT M−レセプターアンタゴニスト活性を有する1−(2,3−ジヒドロ)−1−カルボキサミド最終生成物を製造するのに有用な一定の1−(2,3−ジヒドロ−インドール)カルボニル中間体を開示している。
米国特許第5,175,173号は、制吐薬又は抗精神薬として有用なカルボキサミドを開示している。
米国特許第5,114,947号は、ベンゾ二環式カルボキサミドを使用して不安症を緩和する方法を開示している。
米国特許第5,114,947号は、ベンゾ二環式カルボキサミドを使用して不安症を緩和する方法を開示している。
米国特許第5,063,231号は、内臓痛の治療方法を開示している。
米国特許第5,039,680号は、依存症誘発性物質への依存症を予防又は軽減するに際しての5−HT3アンタゴニストを開示している。
米国特許第5,039,680号は、依存症誘発性物質への依存症を予防又は軽減するに際しての5−HT3アンタゴニストを開示している。
米国特許第5,001,133号は、置換安息香酸ヘテロ環アミド及びエステルをセロトニンMアンタゴニストであるとして開示している。
米国特許第4,985,437号は、5−HT3レセプターにおいて5−ヒドロキシトリプタミン(5−HT)のアンタゴニストとして働く一定の化合物を注意及び記憶欠損症及び痴呆症状態のような認知障害を治療するために使用することを開示している。
米国特許第4,985,437号は、5−HT3レセプターにおいて5−ヒドロキシトリプタミン(5−HT)のアンタゴニストとして働く一定の化合物を注意及び記憶欠損症及び痴呆症状態のような認知障害を治療するために使用することを開示している。
米国特許第4,983,600号は、5−HT3アンタゴニストとして有用なヘテロ環化合物を開示している。
米国特許第4,973,594号は、5−HT3レセプターにおいて5−ヒドロキシトリプタミン(5−HT)のアンタゴニストとして働く化合物をうつ病の治療に使用することを開示している。
米国特許第4,973,594号は、5−HT3レセプターにおいて5−ヒドロキシトリプタミン(5−HT)のアンタゴニストとして働く化合物をうつ病の治療に使用することを開示している。
米国特許第4,937,247号は、5−HT3アンタゴニスト活性を有するとして開示される1−アシルインダゾールを開示している。
米国特許第4,935,511号は、あらゆる有意なD2レセプター結合親和性の空隙であるCNS、制吐及び胃プロキネティック(prokinetic)活性を含む、ベンゾキサジン及びベンゾキサゼピンカルボキサミド5−HT3アンタゴニスト特性を開示している。
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米国特許第4,933,445号は、CNS、制吐及び胃プロキネティック活性を含むヘテロアザベンゾ二環式カルボキサミド5−HT3アンタゴニスト特性を開示している。
米国特許第4,921,982号は、5−HT3アンタゴニストの中間体として有用である5−ハロ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチルベンゾフラン−7−カルボン酸を開示している。
米国特許第4,921,982号は、5−HT3アンタゴニストの中間体として有用である5−ハロ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチルベンゾフラン−7−カルボン酸を開示している。
米国特許第4,920,227号は、ベンゾ二環式カルボキサミド5−HT3アンタゴニストを開示している。
米国特許第4,920,219号は、置換された飽和及び不飽和インドールキノリン及びベンズアゼピンカルボキサミド、及びあらゆる有意なD2レセプター結合特性のCNS及び胃プロキネティック活性空隙を有する5−HT3アンタゴニストとしてのそれらの価値ある用途を開示している。
米国特許第4,920,219号は、置換された飽和及び不飽和インドールキノリン及びベンズアゼピンカルボキサミド、及びあらゆる有意なD2レセプター結合特性のCNS及び胃プロキネティック活性空隙を有する5−HT3アンタゴニストとしてのそれらの価値ある用途を開示している。
米国特許第4,920,127号は、置換インドール及び5−HT3レセプターアンタゴニストとしてのそれらの使用を開示している。
米国特許第4,910,193号は、胃腸障害の治療を開示している。
米国特許第4,910,193号は、胃腸障害の治療を開示している。
米国特許第4,882,327号は、5−HT3レセプターアンタゴニスト活性を有する一定のヘテロ環N−置換カルボキサミドを開示している。
米国特許第4,863,919号は、アリールアミド(及びアリールチオアミド)−アザビシクロアルカンで記憶を増進する方法及び記憶不全を是正する方法を開示している。
米国特許第4,863,919号は、アリールアミド(及びアリールチオアミド)−アザビシクロアルカンで記憶を増進する方法及び記憶不全を是正する方法を開示している。
米国特許第4,835,162号は、喫煙抑制剤としてのニコチンへのアゴニストとアンタゴニストを開示している。
米国特許第4,822,795号は、薬学的に有用なエステル及びアミドを開示している。
米国特許第4,822,795号は、薬学的に有用なエステル及びアミドを開示している。
米国特許第4,803,199号は、セロトニンMアンタゴニストとして薬学的に有用なヘテロ環酸エステル及びアミド又はアルキレン架橋ピペリジンを開示している。
米国特許第4,798,829号は、胃運動増進活性及び/又は制吐活性及び/又は5−HTレセプターアンタゴニスト活性を有する1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン誘導体を開示している。
米国特許第4,798,829号は、胃運動増進活性及び/又は制吐活性及び/又は5−HTレセプターアンタゴニスト活性を有する1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン誘導体を開示している。
米国特許第4,797,406号は、架橋ピペリジンを含有するアミド及びエステル及びセロトニンMアンタゴニストとしての使用を開示している。
米国特許第4,721,720号は、エネミス、不安症及び/又は過敏性腸症候群を治療するための方法を開示している。
米国特許第4,721,720号は、エネミス、不安症及び/又は過敏性腸症候群を治療するための方法を開示している。
米国特許第4,612,319号は、架橋キノリジニジニルアミド類、それらを含有する組成物、及びそれらの使用方法を開示している。
米国特許第4,605,652号は、アリールアミド(及びアリールチオアミド)−アザビシクロアルカン、薬学的に許容できるそれらの酸付加塩、水和物及びアルコール和物で記憶を増進する方法及び記憶不全を是正する方法を開示している。
米国特許第4,605,652号は、アリールアミド(及びアリールチオアミド)−アザビシクロアルカン、薬学的に許容できるそれらの酸付加塩、水和物及びアルコール和物で記憶を増進する方法及び記憶不全を是正する方法を開示している。
WO01/76576A1は、急性痛、慢性痛及び/又は神経病性偏頭痛の治療のための医薬組成物を開示している。
WO01/60821A1は、新規なアビアリールカルボキサミド及び治療におけるそれらの使用、特に心理的及び知的機能障害状態の治療又は予防における使用を開示している。
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WO01/36417A1は、N−アザビシクロアミド誘導体及び治療におけるそれらの使用、特に心理的障害及び知的機能障害の治療又は予防における使用を開示している。
WO00/73431A2は、α7nAChR及び5−HT3Rにおける諸化合物の親和性及び選択性を直接測定するための2種の結合アッセイを開示している。これら機能アッセイと結合アッセイの組み合わせ使用は、α7nAChRの選択的アゴニストである化合物を特定するために使用されることができる。
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WO97/35860は、セロトニン作動性5−HT3/5−HT4レセプターに親和性を有する新規なベンズイミダゾール誘導体を開示している。
WO96/33186は、5−HT4アゴニストとしてのジヒドロベンゾフラン誘導体を開示している。
WO96/33186は、5−HT4アゴニストとしてのジヒドロベンゾフラン誘導体を開示している。
WO95/27490は、線維筋痛を治療するためのセロトニンアンタゴニスト(5−HT3)を開示している。
WO92/10494は、薬理活性を有する新規な化合物、それらの製造方法、及び医薬品としてのそれらの使用を開示している。
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WO91/17161は、5−HT3レセプターアンタゴニストとしてのイソキノリンアミド及びエステルを開示している。
WO91/09593は、吐き気、徐脈又は心筋不安定に伴う低血圧症の治療のための5−HT3アンタゴニストを開示している。
WO91/09593は、吐き気、徐脈又は心筋不安定に伴う低血圧症の治療のための5−HT3アンタゴニストを開示している。
WO90/14347Aは、Chemical Abstract 1991:143, 158 に手短く纏められているように、制吐薬であるとしてN−キヌクリジニルインドールカルボキサミド誘導体を開示している。
EP512350A2は、セロトニンへの過剰な又は増進した感受性によって特徴付けられる疾患、例えば、精神病、吐き気、嘔吐、痴呆症又は他の認知障害、偏頭痛、糖尿病を治療するのに有用な3−(インドリル−2−カルボキサミド)キヌクリジンを開示している。この化合物は、不安症、攻撃性、うつ病、及び痛みを制御するのに使用されることができる。これら化合物は、セロトニン作動性5−HT3アンタゴニストとして開示されている。
EP496064A1は、置換ベンゾフラン誘導体の製造方法を開示している。それら化合物は、有用な5−HT3レセプターアンタゴニストであるとして開示されている。
EP483836A1は、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸誘導体、それらの製造方法、及び活性成分としてそれらを含有するセロトニンレセプターアンタゴニストを開示している。
EP483836A1は、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸誘導体、それらの製造方法、及び活性成分としてそれらを含有するセロトニンレセプターアンタゴニストを開示している。
EP403882A2は、5−HTアンタゴニストなどのような薬理活性を有するインドール誘導体を開示している。
EP279512は、内蔵痛の治療における一定の5−HT3レセプターアンタゴニストの使用を開示している。
EP279512は、内蔵痛の治療における一定の5−HT3レセプターアンタゴニストの使用を開示している。
DE3810552A1は、インドリル−、ベンゾ[b]チオフェニル−、ベンゾ[b]フランカルボン酸又は4−アミノ−2−メトキシ−安息香酸のN−ヘテロ環又はN−二環式アルコール若しくはアミンとのエステル及びアミドを開示している。開示されたこれら化合物は、痛み、特に偏頭痛に対する活性、抗不整脈剤としての活性、胃腸障害、胃障害、胃潰瘍、胆嚢炎、痙攣性大腸、クローン病、潰瘍性大腸炎、カルチノイド症候群、種々のタイプの下痢に抗する活性を有している。これら化合物は、胃が空になるのを早め、胃十二指腸及び胃食道の逆流、食道運動の攪乱、裂孔ヘルニア、心不全、低張性の胃、麻痺性イレウス、躁鬱性精神病及び他の精神病を制御するとしても開示されている。これら化合物は、ストレス関連疾患、老人性痴呆症、及び他の物質の鼻吸収、例えば、エメシスの治療における鼻吸収の増進に有用であるとしても開示されている。
Behavioral Brain Res., 113 (2000) 169-181 では、脳α7ニコチン性レセプターは、GTS−21として知られるDMXBAを使用してアルツハイマー病を治療するための重要な治療標的であり得ると述べられている。
Bioorg. & Med. Chem. Lett. 9 (1999) 1895-1900 では、高度に強力で機能的選択性のムスカリン様M1アゴニストの発見が議論されている。
Bioorg. & Med. Chem. Lett. 4 (1994) 695-698 では、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン類及びピラゾロ[1,5−b]ピリダジン類を5−HT3アンタゴニストとして開示している。
Bioorg. & Med. Chem. Lett. 4 (1994) 695-698 では、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン類及びピラゾロ[1,5−b]ピリダジン類を5−HT3アンタゴニストとして開示している。
Eur. J. med. Chem. 34 (1999) 415-422 では、ベンズイミダゾール−2−カルボン酸アミド及びエステルを新たなクラスの構造の5−HT3リガンドとして開示している。
本発明は、式I:
R0は、H、低級アルキル、置換低級アルキル、又はハロゲン化低級アルキルであり;
各々のR2は、独立に、アルキル、シクロアルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであるか、又はk2、k5、又はk6が0となってR2が存在せず;
k2は、0又は1であり;
k5及びk6は、独立に、0、1又は2であり;
R2-3は、H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、F、Cl、Br、又はIであり;
W0は、二環式部分であって、
Wは、C(H)であり、その場合、
V−Z−Yは、O−C(R3)=N、O−C(R5)2−N(R4)、O−C(R5)2−S、O−N=C(R5)、O−C(R5)(R8)−O、O−C(R5)2−O、C(R5)2−O−C(R5)2、S−C(R3)=N、S−C(R5)2−N(R4)、S−N=C(R5)、N=C(R3)−O、N=C(R3)−S、N=C(R3)−N(R4)、N(R4)−N=C(R5)、N(R4)−C(R5)2−O、N(R4)−C(R5)2−S、N(R4)−C(R5)2−N(R4)、C(R5)2−O−N(R4)、C(R5)2−S−C(R5)2、C(R5)2−N(R4)−C(R5)2、C(R5)2−N(R4)−O、C(R5)2−N(R4)−S、C(R5)=N−O、C(R5)=N−S、C(R5)=N−N(R4)、C(R5)(R17)−C(R3)(R17)−C(R5)(R17)、又はC(R5)2−C(R3)(R5)−C(R5)2から選択され;
Wは、Nであり、その場合、
V−Z−Yは、O−C(R3)=N、O−C(R5)2−N(R4)、O−C(R5)2−S、O−N=C(R5)、O−C(R5)2−O、S−C(R3)=N、S−C(R5)2−N(R4)、S−N=C(R5)、N=C(R3)−O、N=C(R3)−S、N=C(R3)−N(R4)、N(R4)−N=C(R3)、N(R4)−C(R5)2−O、N(R4)−C(R5)2−S、N(R4)−C(R5)2−N(R4)、C(R5)2−O−N(R4)、C(R5)2−N(R4)−O、C(R5)2−N(R4)−S、C(R5)=N−O、C(R5)=N−S、C(R3)=N−N(R4)、C(R5)=C(R3)−O、C(R5)=C(R3)−S、C(R5)=C(R5)−N(R4)、C(R5)=C(R5)−C(R5)2、又はC(R5)2−C(R3)(R5)−C(R5)2から選択され;
W1、W2、W3、及びW4は、各々独立に、N又はC(R21)である、但し、W1、W2、W3、及びW4の2以下がNであり、更に、2を越えるW1、W2、W3、及びW4がC(R21)であるときは、2以下のR21はHより他のものであり;
Jは、N(R23)、S、又はOであり;
Qは、N(R19)、O又はSであり;
各々のR3は、独立に、H、F、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェノキシ、置換フェノキシ、R7、R9、−N(R4)−アリール、−N(R4)−ハロゲン化フェニル、−N(R4)−ハロゲン化ナフチル、−O−ハロゲン化フェニル、−O−置換フェニル、−O−ハロゲン化ナフチル、−O−置換ナフチル、−S−ハロゲン化フェニル、−S−置換フェニル、−S−ハロゲン化ナフチル、−S−置換ナフチルであるか、又は、ω炭素上がR15で置換されたアルキルであって、前記ω炭素が該アルキル部分の最長炭素鎖を数えることによって決定され、該C−1炭素が該二環式部分W0に結合している炭素であり、かつ該ω炭素が最も遠い炭素、例えば、該鎖内の最大数の炭素原子によって前記C−1炭素から隔たっている炭素であるアルキルであり;
各々のR4は、H又はアルキルであり;
各々のR5は、独立に、H、F、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、シクロアルキル、−C(O)NH2、−CO2R1、又はアリールであり;
R6は、H、F、Br、I、Cl、−CN、−CF3、−OR16、−SR16、又は−N(R16)2であり;
R7は、5員ヘテロ芳香族単環式部分であって、−O−、=N−、−N(R19)−、及び−S−からなる群から独立に選択される1〜3のヘテロ原子を該環内に含有しかつR20から選択される0〜1の置換基を有し、更にF、Cl、Br、又はIから独立に選択される0〜3の置換基を有する単環式部分であるか、又は、R7は、5員環と縮合した6員環を有する式:
の9員縮環部分であって、各々の該9員縮環部分が、R20から選択される0〜1の置換基を有し、更にF、Cl、Br、又はIから独立に選択される0〜3の置換基を有し、そして該コア分子に直接又は間接に結合する結合であって該縮環部分の6員環又は5員環のいずれかで結合手となる結合を有し;
各々のR8は、独立に、F、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、シクロアルキル、−C(O)NH2、−CO2R1、又はアリールであり;
R9は、6員ヘテロ芳香族単環式部分であって、=N−から選択される1〜3のヘテロ原子を該環内に含有しかつR20から選択される0〜1の置換基を有し、かつF、Cl、Br、又はIから独立に選択される0〜3の置換基を有する単環式部分であるか、又は、R9は、10員ヘテロ芳香族二環式部分であって、その一方又は両方の環内に、=N−から選択される1〜3のヘテロ原子を含有する、キノリニル又はイソキノリニルを含むがこれらに限定されない二環式部分であり、各々の10員縮環部分がR20から選択される0〜1の置換基を有し、そして、F、Cl、Br、又はIから独立に選択される0〜3の置換基を有し、そして該コア分子に直接又は間接に結合する結合であって結合手となる結合を有し;
各々のR10は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R13から選択される1の置換基で置換されたアルキル、R13から選択される1の置換基で置換されたシクロアルキル、R13から選択される1の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は置換フェニルであり;
各々のR11は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、又はハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり;
R13は、−OR11、−SR11、又は−N(R11)2、−C(O)R11、−C(O)NR11R11、−CN、−CF3、−NR11C(O)R11、−S(O)2N(R11)2、−NR11S(O)2R11、又は−NO2であり;
R15は、アリール、R7、又はR8であり;
R16は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであり;
R17の1つは、H、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−CN、F、Br、Cl、I、−OR1、−C(O)NH2、−NHR1、−SR1、−CO2R1、アリール、R7、又はR9であり、そして他の2のR17の各々は、独立に、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−CN、F、Br、Cl、I、−OR1、−C(O)NH2、−NHR1、−SR1、−CO2R1、アリール、R7、又はR9であり;
各々のR18は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)N(R11)2、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2N(R11)2、F、Cl、Br、又はI、−NR11S(O)2R11、又は該コア分子に直接に又は間接に結合した結合であり、但し、該9員縮環部分内の該コア分子へは前記結合は1だけであり、更に、該縮環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11、又は−NR11S(O)2R11から選択される0〜1の置換基を有し、そして、更に、該縮環部分は、F、Cl、Br、又はIから選択される0〜3の置換基を有し;
R19は、H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、又は置換フェニルであって、R20から選択される1の置換基を有し、更にF、Cl、Br、又はIから独立に選択される0〜3の置換基を有する置換フェニルであり;
R20は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11、−NR11S(O)2R11、−NO2、又は、アルキルであって、F、Cl、Br、I、又はR13から独立に選択される1〜4の置換基で置換されたアルキル、又は、シクロアルキルであって、F、Cl、Br、I、又はR13から独立に選択される1〜4の置換基で置換されたシクロアルキル、又は、ヘテロシクロアルキルであって、F、Cl、Br、I、又はR13から独立に選択される1〜4の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり;
R21は、H、F、Cl、Br、I、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、−CN、−NR22R22、−OR22、又は−SR22であり;
各々のR22は、独立に、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルであり;
R23は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、R7、又はR9である
化合物、又はそれらの医薬組成物、薬学的に許容できるそれらの塩、ラセミ混合物、又はエナンチオマーを開示する。
本発明の態様は、次の1又はそれを越えるか又はそれらの組合せを包含する。
本発明の1つの態様は、疾患又は状態であって、それら疾患、障害及び/又は状態が、次の1又はそれを越えるか又はそれらの組合せのいずれか1つであるところの、それを治療するために式Iの化合物を使用することを提供する:アルツハイマー病、初老期痴呆症(軽い認知障害)、又は老人性痴呆症のような疾患に伴うアルツハイマー性神経退行の認知及び注意欠損症状、精神分裂病、精神病、注意欠損障害、注意欠損活動過剰障害、うつ病、不安症、一般的不安障害、精神的外傷後ストレス障害、情緒及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界人格異常、外傷性脳傷害、一般的な及び脳腫瘍に伴う行動及び認知の問題、AIDS痴呆症複合症、ダウン症候群に伴う痴呆症、レービー小体を有する痴呆症、ハンチントン病、パーキンソン病、晩発性運動異常症、ピック病、過食症及び神経性食欲不振を含む食物摂取の調節異常、喫煙中止及び依存薬物中止に伴う禁断症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、加齢関連黄斑変性、緑内障、緑内障に伴う神経退行、又は痛みに伴う症状。
本発明の1つの態様は、疾患又は状態であって、それら疾患、障害及び/又は状態が、次の1又はそれを越えるか又はそれらの組合せのいずれか1つであるところの、それを治療するために式Iの化合物を使用することを提供する:アルツハイマー病、初老期痴呆症(軽い認知障害)、又は老人性痴呆症のような疾患に伴うアルツハイマー性神経退行の認知及び注意欠損症状、精神分裂病、精神病、注意欠損障害、注意欠損活動過剰障害、うつ病、不安症、一般的不安障害、精神的外傷後ストレス障害、情緒及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界人格異常、外傷性脳傷害、一般的な及び脳腫瘍に伴う行動及び認知の問題、AIDS痴呆症複合症、ダウン症候群に伴う痴呆症、レービー小体を有する痴呆症、ハンチントン病、パーキンソン病、晩発性運動異常症、ピック病、過食症及び神経性食欲不振を含む食物摂取の調節異常、喫煙中止及び依存薬物中止に伴う禁断症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、加齢関連黄斑変性、緑内障、緑内障に伴う神経退行、又は痛みに伴う症状。
別の側面では、精神分裂病又は精神病を患っている哺乳動物を、抗精神病薬(抗精神病剤とも呼ばれる)と一緒に式Iの化合物を投与することにより治療することを含む。本発明の化合物及び抗精神病剤は、同時に又は間隔をあけて投与されることができる。本発明の化合物が投与されるとき、抗精神病薬は、単一の医薬組成物中に組み入れられることができる。また、2種の別々の組成物、即ち、本発明の化合物を含有する一方と抗精神病薬を含有する他方が、同時に投与されることができる。
本発明は、本発明の化合物、つまりフリー塩基として又は薬学的に許容できる塩としてのその活性化合物と薬学的に許容できる担体とを含有する医薬組成物、及び特定された疾患を治療する方法も包含する。
本発明の更なる態様は、治療有効量の本発明の化合物又は前記化合物を含有する医薬組成物を哺乳動物に投与することを含んでなる方法を提供する。
XがOである式Iの化合物。
XがOである式Iの化合物。
XがSである式Iの化合物。
Azabicyclo が、I、II、III、IV、V、又は VI のいずれか1又はそれを越えるものである式Iの化合物。
Azabicyclo が、I、II、III、IV、V、又は VI のいずれか1又はそれを越えるものである式Iの化合物。
W0が、(a)、(b)、又は(c)のいずれか1又はそれを越えるものである式Iの化合物。WがC(H)であり、そしてV−Z−Yが次のいずれか1又はそれを越えるものである式Iの化合物:O−C(R3)=N、O−C(R5)2−N(R4)、O−C(R5)2−S、O−N=C(R5)、O−C(R5)(R8)−O、O−C(R5)2−O、C(R5)2−O−C(R5)2、S−C(R3)=N、S−C(R5)2−N(R4)、S−N=C(R5)、N=C(R3)−O、N=C(R3)−S、N=C(R3)−N(R4)、N(R4)−N=C(R5)、N(R4)−C(R5)2−O、N(R4)−C(R5)2−S、N(R4)−C(R5)2−N(R4)、C(R5)2−O−N(R4)、C(R5)2−S−C(R5)2、C(R5)2−N(R4)−C(R5)2、C(R5)2−N(R4)−O、C(R5)2−N(R4)−S、C(R5)=N−O、C(R5)=N−S、C(R5)=N−N(R4)、C(R5)(R17)−C(R3)(R17)−C(R5)(R17)、又はC(R5)2−C(R3)(R5)−C(R5)2。
WがNであり、そしてV−Z−Yが次のいずれか1又はそれを越えるものである式Iの化合物:O−C(R3)=N、O−C(R5)2−N(R4)、O−C(R5)2−S、O−N=C(R5)、O−C(R5)2−O、S−C(R3)=N、S−C(R5)2−N(R4)、S−N=C(R5)、N=C(R3)−O、N=C(R3)−S、N=C(R3)−N(R4)、N(R4)−N=C(R3)、N(R4)−C(R5)2−O、N(R4)−C(R5)2−S、N(R4)−C(R5)2−N(R4)、C(R5)2−O−N(R4)、C(R5)2−N(R4)−O、C(R5)2−N(R4)−S、C(R5)=N−O、C(R5)=N−S、C(R3)=N−N(R4)、C(R5)=C(R3)−O、C(R5)=C(R3)−S、C(R5)=C(R5)−N(R4)、C(R5)=C(R5)−C(R5)2、又はC(R5)2−C(R3)(R5)−C(R5)2。
各々のR3が、独立に、次のいずれか1又はそれを越えるものである式Iの化合物:H、F、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェノキシ、置換フェノキシ、R7、R9、−N(R4)−アリール、−N(R4)−ハロゲン化フェニル、−N(R4)−ハロゲン化ナフチル、−O−ハロゲン化フェニル、−O−置換フェニル、−O−ハロゲン化ナフチル、−O−置換ナフチル、−S−ハロゲン化フェニル、−S−置換フェニル、−S−ハロゲン化ナフチル、−S−置換ナフチルであるか、又は、ω炭素上がR15で置換されたアルキルであって、前記ω炭素が該アルキル部分の最長炭素鎖を数えることによって決定され、該C−1炭素が該二環式部分W0に結合している炭素であり、かつ該ω炭素が最も遠い炭素、例えば、該鎖内の最大数の炭素原子によって前記C−1炭素から隔たっている炭素であるアルキル。
各々のR4がHである式Iの化合物。各々のR4がアルキルである式Iの化合物。1のR4がアルキルであり他のものがH又はアルキルである式Iの化合物。
各々のR5が、独立に、H、F、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、シクロアルキル、−C(O)NH2、−CO2R1、又はアリールである式Iの化合物。
各々のR5が、独立に、H、F、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、シクロアルキル、−C(O)NH2、−CO2R1、又はアリールである式Iの化合物。
各々のR8が、独立に、F、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、シクロアルキル、−C(O)NH2、−CO2R1、又はアリールである式Iの化合物。
R17の1つが、H、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−CN、F、Br、Cl、I、−CF3、−OR1、−C(O)NH2、−NHR1、−SR1、−CO2R1、アリール、R7、又はR9であり、そして他の2のR17の各々が、独立に、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−CN、F、Br、Cl、I、−CF3、−OR1、−C(O)NH2、−NHR1、−SR1、−CO2R1、アリール、R7、又はR9である式Iの化合物。
式Iの化合物の別のグループは、W0が次のいずれか1又はそれを越えるものを包含する化合物を含む:1,3−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル、1,3−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6−イル、1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−イル、1,3−ベンズオキサゾール−5−イル、1,3−ベンズオキサゾール−6−イル、1,2−ベンズイソチアゾール−5−イル、1,2−ベンズイソチアゾール−6−イル、1,3−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル、1,3−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−6−イル、1,3−ベンゾチアゾール−5−イル、1,3−ベンゾチアゾール−6−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、1H−ベンズイミダゾール−5−イル、1H−インダゾール−5−イル、1H−インダゾール−6−イル、インダン−5−イル、2−ベンゾイソチオフェン−5−イル、2H−イソインドール−5−イル、2−ベンゾフラン−5−イル、1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、又は1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルであって、式Iの定義によるように、R3、R4、R5、R8、又はR17で置換され得るもの。当業者は、挙げた基をW0と比較することによって置換がどこで行われるか分かるであろう。
別の態様は、W0が次のいずれか1又はそれを越えるものを包含する化合物を含む:1,3−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル、1,3−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6−イル、1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−イル、1,3−ベンズオキサゾール−5−イル、1,3−ベンズオキサゾール−6−イル、1,2−ベンズイソチアゾール−5−イル、1,2−ベンズイソチアゾール−6−イル、1,3−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル、1,3−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−6−イル、1,3−ベンゾチアゾール−5−イル、1,3−ベンゾチアゾール−6−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、1H−ベンズイミダゾール−5−イル、1H−インダゾール−5−イル、1H−インダゾール−6−イル、インダン−5−イル、2−ベンゾイソチオフェン−5−イル、2H−イソインドール−5−イル、2−ベンゾフラン−5−イル、1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、又は1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルであって、4のハロゲンで置換されていてもよい低級シクロアルキル又は低級アルキルで置換されていてもよく、そして、更に、−OR10、−N(R10)2、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−NR10S(O)2R10から選択される1までの置換基であって各々のR10が低級アルキル又はハロゲン化低級アルキルから独立に選択される置換基で置換されていてもよいもの。
別の態様は、W0が次のいずれか1又はそれを越えるものを包含する化合物を含む:Azabicyclo が II のときの、1,3−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル、1,3−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6−イル、1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−イル、1,3−ベンズオキサゾール−5−イル、1,3−ベンズオキサゾール−6−イル、1,2−ベンズイソチアゾール−5−イル、1,2−ベンズイソチアゾール−6−イル、1,3−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル、1,3−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−6−イル、1,3−ベンゾチアゾール−5−イル、1,3−ベンゾチアゾール−6−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、1H−ベンズイミダゾール−5−イル、1H−インダゾール−5−イル、1H−インダゾール−6−イル、インダン−5−イル、2−ベンゾイソチオフェン−5−イル、2H−イソインドール−5−イル、2−ベンゾフラン−5−イル、1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、又は1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル。
Qが、N(R19)、O又はSである式Iの化合物。
別の態様は、W1、W2、W3、及びW4が各々C(H) 又はNである化合物を包含する。別の態様は、W1、W2、W3、及びW4が各々C(H) である化合物を包含する。別の態様は、JがSである化合物を包含する。
別の態様は、W1、W2、W3、及びW4が各々C(H) 又はNである化合物を包含する。別の態様は、W1、W2、W3、及びW4が各々C(H) である化合物を包含する。別の態様は、JがSである化合物を包含する。
本発明は、本発明の化合物、該活性化合物を含有する医薬組成物、及び特定された疾患を治療する方法も包含する。
本発明は、式Iの化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩及び薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる医薬組成物も包含する。本医薬組成物は、直腸、局所、経口、舌下、又は非経口で治療的に有効な間隔で投与される。本医薬組成物は、本発明の化合物を、一日当たり、約0.001〜約100mg/kg哺乳動物体重の量で送逹するために投与される。本医薬組成物は、本発明の化合物を、一日当たり、約0.1〜約50mg/kg哺乳動物体重の量で送逹するためにも投与される。
本発明は、式Iの化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩及び薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる医薬組成物も包含する。本医薬組成物は、直腸、局所、経口、舌下、又は非経口で治療的に有効な間隔で投与される。本医薬組成物は、本発明の化合物を、一日当たり、約0.001〜約100mg/kg哺乳動物体重の量で送逹するために投与される。本医薬組成物は、本発明の化合物を、一日当たり、約0.1〜約50mg/kg哺乳動物体重の量で送逹するためにも投与される。
医薬組成物は、式Iの化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩、抗精神病薬、及び薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる。本医薬組成物は、前記化合物及び前記抗精神病薬を独立に、直腸、局所、経口、舌下、又は非経口で治療的に有効な間隔で投与するために投与される。本医薬組成物は、本発明の化合物を、一日当たり、約0.001〜約100mg/kg哺乳動物体重の量で送逹するために投与される。本医薬組成物は、本発明の化合物を、一日当たり、約0.1〜約50mg/kg哺乳動物体重の量で送逹するためにも投与される。
本発明は、疾患又は状態を治療するための医薬品の製造のための式Iによる化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩の使用であって、該哺乳動物が、治療有効量のα7ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニストの投与から症状の軽減を受ける使用も包含する。
本発明は、疾患又は状態を治療するための医薬品の製造のための式Iによる化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩の使用であって、該哺乳動物が、治療有効量のα7ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニストの投与から症状の軽減を受ける使用であり、その疾患又は状態が、次の1又はそれを越えるか又はそれらの組合せのいずれか1つである使用も包含する:アルツハイマー病、初老期痴呆症(軽い認知障害)、又は老人性痴呆症のような疾患に伴うアルツハイマー性神経退行の認知及び注意欠損症状、精神分裂病、精神病、注意欠損障害、注意欠損活動過剰障害、うつ病、不安症、一般的不安障害、精神的外傷後ストレス障害、情緒及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界人格異常、外傷性脳傷害、一般的な及び脳腫瘍に伴う行動及び認知の問題、AIDS痴呆症複合症、ダウン症候群に伴う痴呆症、レービー小体を有する痴呆症、ハンチントン病、パーキンソン病、晩発性運動異常症、ピック病、過食症及び神経性食欲不振を含む食物摂取の調節異常、喫煙中止及び依存薬物中止に伴う禁断症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、加齢関連黄斑変性、緑内障、緑内障に伴う神経退行、又は痛みに伴う症状。
本発明は、哺乳動物における疾患又は状態を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物がα7ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニストの投与から症状の軽減を受ける方法であり、該哺乳動物に、治療有効量の、式Iによる化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩を投与することを含んでなる方法も包含する。
本発明は、哺乳動物における疾患又は状態を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の、式Iによる化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩を投与することを含んでなる方法であり、その疾患又は状態が、次の1又はそれを越えるか又はそれらの組合せのいずれか1つである方法も包含する:アルツハイマー病、初老期痴呆症(軽い認知障害)、又は老人性痴呆症のような疾患に伴うアルツハイマー性神経退行の認知及び注意欠損症状、精神分裂病、精神病、注意欠損障害、注意欠損活動過剰障害、うつ病、不安症、一般的不安障害、精神的外傷後ストレス障害、情緒及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界人格異常、外傷性脳傷害、一般的な及び脳腫瘍に伴う行動及び認知の問題、AIDS痴呆症複合症、ダウン症候群に伴う痴呆症、レービー小体を有する痴呆症、ハンチントン病、パーキンソン病、晩発性運動異常症、ピック病、過食症及び神経性食欲不振を含む食物摂取の調節異常、喫煙中止及び依存薬物中止に伴う禁断症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、加齢関連黄斑変性、緑内障、緑内障に伴う神経退行、又は痛みに伴う症状。
式Iの化合物(Azabicyclo がIである)は、キヌクリジン環上に光学活性中心を有する。本発明の化合物は、3R配置を有するキヌクリジンを包含し、ラセミ混合物及び立体化学純度の程度が変動する組成物も包含する。例えば、限定ではなく、式Iの化合物は:
式Iの化合物(Azabicyclo が II である)は、[2.2.1]アザビシクロ環上のC3及びC4で光学活性中心を有する。この発明の範囲は、endo−4S、endo−4R、exo−4S、exo−4R:
式Iの化合物(Azabicyclo が III である)は、[2.2.1]アザビシクロ環上のC1、C4及びC5で光学活性中心を有する。この発明の範囲は、(1R,4R,5S)、(1R,4R,5R)、(1S,4S,5R)、(1S,4S,5S):
式Iの化合物(Azabicyclo が IV である)は、[2.2.1]アザビシクロ環上のC1、C4及びC6で光学活性中心を有する。この発明の範囲は、exo−(1S,4R,6S)、exo−(1R,4S,6R)、endo−(1S,4R,6R)、及び endo−(1R,4S,6S):
式Iの化合物(Azabicyclo がVである)は、[3.2.1]アザビシクロ環上のC3及びC5で光学活性中心を有する。この発明の範囲は、endo−3S,5R、endo−3R,5S、exo−3R,5R、exo−3S,5S:
式Iの化合物(Azabicyclo が VI である)は、[3.2.2]アザビシクロ環上に光学活性中心を有し、R2が存在しないときC3に1つの中心がある。この発明の範囲は、3(S)及び3(R):
特定の立体化学を有する本発明の化合物は、異なるレベルの活性を有するので、変動する置換基についての所与の組の基について、1の異性体が他の諸異性体より好ましいと言える。立体化学純度ができるだけ高いのが望ましいとはいえ、絶対的な純度が要求されることはない。この発明は、Azabicyclo が、アミド/チオアミドだけで又はアミド/チオアミドに加えた置換基で置換されているとき、例えば、kが1又は2であるとき、ラセミ混合物と変動する度合いの立体化学純度の組成物とを包含する。この発明は、ラセミ混合物と変動する度合いの立体化学純度の組成物とを包含する。ラセミ混合物と組成物とが言及されるとき、それは、ラセミ混合物と変動する度合いの立体化学純度の組成物を意味する。立体選択的合成を行うこと及び/又はその反応生成物を適切な精製工程に付して実質的に光学的に純粋な物質を製造することが好ましい。光学的に純粋な物質を製造するのに適する立体選択的合成操作は、ラセミ混合物を光学的に純粋な画分に精製するための操作がそうであるように、当該技術分野で周知である。特定の異性体の名称を挙げることは、この発明の範囲内ではそれらのラセミ混合物の名称を挙げるを包含する。従って、N−(exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミドの名称を挙げることは、N−(exo−4(rac)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;N−(3(rac),4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;及びN−(1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミドの名称を挙げることを包含する。
立体選択的合成を行い及び/又はその反応生成物を適切な精製工程に付すると、実質的に光学的に純粋な物質が生成する。光学的に純粋な物質を製造するのに適する立体選択的合成操作は、ラセミ混合物を光学的に純粋な画分に精製するための操作がそうであるように、当該技術分野で周知である。
式Iの化合物の別の態様は、化合物についての次の立体配置の1又はそれを越えるか又はそれらの組合せを包含する:
式Iの化合物の別の態様は、化合物についての次の立体配置の1又はそれを越えるか又はそれらの組合せを包含する:
(i) k2 が0であるか(R2 は不存在);
(ii) R2 が本明細書に記載したいずれかの定義を有するか;
(iii) R2 が本明細書に記載したいずれかの定義を有するか;又は
(iv) 2.2.1部分が本明細書に記載した通りの exo−4(S)立体化学を有する。
式Iの化合物の別の態様は、化合物についての次の立体配置の1又はそれを越えるか又はそれらの組合せを包含する:
(i) R2-3 がHであるか;
(ii) R2-3 が、F、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、又は置換フェニル又は置換ナフチルであるか;又は
(iii) R2-3 が、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、又は置換フェニル又は置換ナフチルである。
式Iの化合物の別の態様は、化合物についての次の立体配置の1又はそれを越えるか又はそれらの組合せを包含する:
(i) R2-3 がHであるか;
(ii) R2-3 が、F、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、又は置換フェニル又は置換ナフチルであるか;又は
(iii) R2-3 が、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、又は置換フェニル又は置換ナフチルである。
式Iの化合物の別の態様は、化合物についての次の立体配置の1又はそれを越えるか又はそれらの組合せを包含する:
(i) k5 が0であるか(R2 は不存在);
(ii) R2 が不存在であり、その際、Azabicyclo が3R、5Rの立体化学を有するか;
(iii) k5 が2であり、その際、R2-a が、アルキル、シクロアルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであり、そして、R2-bが、アルキル、シクロアルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであるか;
(iv) k5 が1であり、その際、R2 が、アルキル、シクロアルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであるか;又は
(v) k5 が1であり、その際、R2 が、アルキル、シクロアルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルである。
式Iの化合物の別の態様は、化合物についての次の立体配置の1又はそれを越えるか又はそれらの組合せを包含する:
(i) k6 が0であるか(R2 は不存在);
(ii) k6 が2であり、その際、R2-a が、アルキル、シクロアルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであり、そして、R2-bが、アルキル、シクロアルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであるか;
(iii) k6 が1であり、その際、R2 が、アルキル、シクロアルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであるか;又は
(iv) k6 が1であり、その際、R2 が、アルキル、シクロアルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルである。
純粋なエナンチオマー又はラセミ混合物としての、フリー塩基としての次の1又はそれを越えるか又はそれらの組合せである式Iの化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩:
N−(exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド;
N−[(exo−4S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−インダン−5−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
N−[(exo−4S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−1H−インダゾール−5−カルボキサミド;
N−[(exo−4S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−1H−インダゾール−6−カルボキサミド;
N−[(exo−4S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド;又は
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド。
N−(exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド;
N−[(exo−4S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−インダン−5−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
N−[(exo−4S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−1H−インダゾール−5−カルボキサミド;
N−[(exo−4S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−1H−インダゾール−6−カルボキサミド;
N−[(exo−4S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド;又は
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド。
純粋なエナンチオマー又はラセミ混合物としての、フリー塩基としての次の1又はそれを越えるか又はそれらの組合せである式Iの化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩:
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド;
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)インダン−5−カルボキサミド;
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1,3−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1H−インダゾール−5−カルボキサミド;
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1H−インダゾール−6−カルボキサミド;
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−[exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−1,3−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)インダン−5−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1H−インダゾール−5−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1H−インダゾール−6−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]インダン−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1H−インダゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1H−インダゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−((3R)−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−((3R)−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−((3R)−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)インダン−5−カルボキサミド;
N−((3R)−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
N−((3R)−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)−1H−インダゾール−6−カルボキサミド;又は
N−((3R)−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)−1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド。
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド;
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)インダン−5−カルボキサミド;
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1,3−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1H−インダゾール−5−カルボキサミド;
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1H−インダゾール−6−カルボキサミド;
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−[exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−1,3−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)インダン−5−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1H−インダゾール−5−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1H−インダゾール−6−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]インダン−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1H−インダゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1H−インダゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−((3R)−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−((3R)−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−((3R)−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)インダン−5−カルボキサミド;
N−((3R)−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
N−((3R)−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)−1H−インダゾール−6−カルボキサミド;又は
N−((3R)−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)−1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド。
純粋なエナンチオマー又はラセミ混合物としての、フリー塩基としての次の1又はそれを越えるか又はそれらの組合せである式Iの化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩:
N−[exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−6−カルボキサミド;
N−[exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1H−インダゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−3−メチル−1H−インダゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−3−メチル−1H−インダゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−3−エチル−1H−インダゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−3−エチル−1H−インダゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−3−エチル−1,2−ベンズイソチアゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−3−エチル−1,2−ベンズイソチアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−3−メチル−1,2−ベンズイソチアゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−3−メチル−1,2−ベンズイソチアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−シクロプロピル−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−シクロプロピル−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−シクロプロピル−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−シクロプロピル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド;又は
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド。
N−[exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−6−カルボキサミド;
N−[exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1H−インダゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−3−メチル−1H−インダゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−3−メチル−1H−インダゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−3−エチル−1H−インダゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−3−エチル−1H−インダゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−3−エチル−1,2−ベンズイソチアゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−3−エチル−1,2−ベンズイソチアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−3−メチル−1,2−ベンズイソチアゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−3−メチル−1,2−ベンズイソチアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−シクロプロピル−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−シクロプロピル−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−シクロプロピル−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−シクロプロピル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド;又は
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド。
純粋なエナンチオマー又はラセミ混合物としての、フリー塩基としての次の1又はそれを越えるか又はそれらの組合せである式Iの化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩:
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−ベンゾイソチオフェン−5−ベンズアミド;
N−[exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−2−ベンゾイソチオフェン−5−ベンズアミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−2−ベンゾイソチオフェン−5−ベンズアミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−ベンゾイソチオフェン−5−ベンズアミド;
N−[exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−2−ベンゾフラン−5−カルボキサミド;
N−[exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−2H−イソインドール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−ベンゾフラン−5−カルボキサミド;又は
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2H−イソインドール−5−カルボキサミド。
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−ベンゾイソチオフェン−5−ベンズアミド;
N−[exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−2−ベンゾイソチオフェン−5−ベンズアミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−2−ベンゾイソチオフェン−5−ベンズアミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−ベンゾイソチオフェン−5−ベンズアミド;
N−[exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−2−ベンゾフラン−5−カルボキサミド;
N−[exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−2H−イソインドール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−ベンゾフラン−5−カルボキサミド;又は
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2H−イソインドール−5−カルボキサミド。
純粋なエナンチオマー又はラセミ混合物としての、フリー塩基としての次の1又はそれを越えるか又はそれらの組合せである式Iの化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩:
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)インダン−5−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1,3−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1H−インダゾール−5−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1H−インダゾール−6−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)インダン−5−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1,3−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1H−インダゾール−5−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1H−インダゾール−6−カルボキサミド;又は
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド。
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)インダン−5−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1,3−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1H−インダゾール−5−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1H−インダゾール−6−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)インダン−5−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1,3−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1H−インダゾール−5−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1H−インダゾール−6−カルボキサミド;又は
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド。
純粋なエナンチオマー又はラセミ混合物としての、フリー塩基としての次の1又はそれを越えるか又はそれらの組合せである式Iの化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩:
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−2−ベンゾイソチオフェン−5−ベンズアミド;又は
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−2−ベンゾイソチオフェン−5−ベンズアミド。
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−2−ベンゾイソチオフェン−5−ベンズアミド;又は
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−2−ベンゾイソチオフェン−5−ベンズアミド。
純粋なエナンチオマー又はラセミ混合物としての、フリー塩基としての次の1又はそれを越えるか又はそれらの組合せである式Iの化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩:
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボキサミド;
N−[exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボキサミド
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボキサミド;又は
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボキサミド。
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボキサミド;
N−[exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボキサミド
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボキサミド;又は
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボキサミド。
本発明の更なる側面及び態様が、実施例及び添付の請求の範囲を併せ考慮して以下の詳細な説明を吟味すれば、当業者に明らかとなる。本発明では種々の形態の態様が可能であるが、以後に記載する本発明の具体的態様が例示的なものとして意図されており、本発明を記載された具体的態様に限定する意図ではないことが理解されよう。
驚いたことに、本発明者らは、式I:
R0は、H、低級アルキル、置換低級アルキル、又はハロゲン化低級アルキルであり;
各々のR2は、独立に、アルキル、シクロアルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであるか、又はk2、k5、又はk6が0となってR2が存在せず;
k2は、0又は1であり;
k5及びk6は、独立に、0、1又は2であり;
R2-3は、H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、F、Cl、Br、又はIであり;
W0は、二環式部分であって、
Wは、C(H)であり、その場合、
V−Z−Yは、O−C(R3)=N、O−C(R5)2−N(R4)、O−C(R5)2−S、O−N=C(R5)、O−C(R5)(R8)−O、O−C(R5)2−O、C(R5)2−O−C(R5)2、S−C(R3)=N、S−C(R5)2−N(R4)、S−N=C(R5)、N=C(R3)−O、N=C(R3)−S、N=C(R3)−N(R4)、N(R4)−N=C(R5)、N(R4)−C(R5)2−O、N(R4)−C(R5)2−S、N(R4)−C(R5)2−N(R4)、C(R5)2−O−N(R4)、C(R5)2−S−C(R5)2、C(R5)2−N(R4)−C(R5)2、C(R5)2−N(R4)−O、C(R5)2−N(R4)−S、C(R5)=N−O、C(R5)=N−S、C(R5)=N−N(R4)、C(R5)(R17)−C(R3)(R17)−C(R5)(R17)、又はC(R5)2−C(R3)(R5)−C(R5)2から選択され;
Wは、Nであり、その場合、
V−Z−Yは、O−C(R3)=N、O−C(R5)2−N(R4)、O−C(R5)2−S、O−N=C(R5)、O−C(R5)2−O、S−C(R3)=N、S−C(R5)2−N(R4)、S−N=C(R5)、N=C(R3)−O、N=C(R3)−S、N=C(R3)−N(R4)、N(R4)−N=C(R3)、N(R4)−C(R5)2−O、N(R4)−C(R5)2−S、N(R4)−C(R5)2−N(R4)、C(R5)2−O−N(R4)、C(R5)2−N(R4)−O、C(R5)2−N(R4)−S、C(R5)=N−O、C(R5)=N−S、C(R3)=N−N(R4)、C(R5)=C(R3)−O、C(R5)=C(R3)−S、C(R5)=C(R5)−N(R4)、C(R5)=C(R5)−C(R5)2、又はC(R5)2−C(R3)(R5)−C(R5)2から選択され;
W1、W2、W3、及びW4は、各々独立に、N又はC(R21)である、但し、W1、W2、W3、及びW4の2以下がNであり、更に、2を越えるW1、W2、W3、及びW4がC(R21)であるときは、2以下のR21はHより他のものであり;
Jは、N(R23)、S、又はOであり;
Qは、N(R19)、O又はSであり;
各々のR3は、独立に、H、F、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェノキシ、置換フェノキシ、R7、R9、−N(R4)−アリール、−N(R4)−ハロゲン化フェニル、−N(R4)−ハロゲン化ナフチル、−O−ハロゲン化フェニル、−O−置換フェニル、−O−ハロゲン化ナフチル、−O−置換ナフチル、−S−ハロゲン化フェニル、−S−置換フェニル、−S−ハロゲン化ナフチル、−S−置換ナフチルであるか、又は、ω炭素上がR15で置換されたアルキルであって、前記ω炭素が該アルキル部分の最長炭素鎖を数えることによって決定され、該C−1炭素が該二環式部分W0に結合している炭素であり、かつ該ω炭素が最も遠い炭素、例えば、該鎖内の最大数の炭素原子によって前記C−1炭素から隔たっている炭素であるアルキルであり;
各々のR4は、H又はアルキルであり;
各々のR5は、独立に、H、F、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、シクロアルキル、−C(O)NH2、−CO2R1、又はアリールであり;
R6は、H、F、Br、I、Cl、−CN、−CF3、−OR16、−SR16、又は−N(R16)2であり;
低級アルキルは、1〜4炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖部分の両方であり;
ハロゲン化低級アルキルは、1〜4炭素原子を有し、かつF、Cl、Br、又はIから独立に選択される1〜(2n+1)の置換基(nはその部分における炭素原子の最大数である)を有するアルキル部分であり;
置換アルキニルは、3〜6炭素原子を有し、かつF又はClから独立に選択される0〜3の置換基を有し、更にR7、R9、−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−C(O)N(R10)2、−NR10C(O)R10、−S(O)2(R10)2、−NR10S(O)2R10、−CN、フェニル、又は置換フェニルから選択される1の置換基を有する不飽和アルキニル部分であり;
シクロアルキルは、3〜6炭素原子を有する環状アルキル部分であり;
低級シクロアルキルは、3〜4炭素原子を有する環状アルキル部分であり;
ハロゲン化シクロアルキルは、3〜6炭素原子を有し、かつF又はClから独立に選択される1〜4の置換基を有する環状部分であり;
置換シクロアルキルは、3〜6炭素原子を有し、かつF又はClから独立に選択される0〜3の置換基を有し、更に−OR10、−SR10、−N(R10)2、−C(O)R10、−CN、−C(O)N(R10)2、−NR10C(O)R10、−S(O)2N(R10)2、−NR10S(O)2R10、−NO2、フェニル、又は置換フェニルから選択される1の置換基を有する環状部分であり;
ヘテロシクロアルキルは、4〜7原子を有し、その環内の1〜2原子が−S−、−N(R19)、又は−O−である環状部分であり;
ハロゲン化ヘテロシクロアルキルは、4〜7原子を有し、その環内の1〜2原子が−S−、−N(R19)、又は−O−であり、かつF又はClから独立に選択される1〜4の置換基を有する環状部分であり;
置換ヘテロシクロアルキルは、4〜7原子を有し、その環内の1〜2原子が−S−、−N(R19)、又は−O−であり、かつF又はClから独立に選択される0〜3の置換基を有し、更に、R7、R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−NO2、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニル、又は置換フェニルであって、R20から選択される1の置換基を有し、更にF、Cl、Br、又はIから独立に選択される0〜3の置換基を有する置換フェニル、から選択される1の置換基を有する環状部分であり;
ラクタムヘテロシクロアルキルは、1原子だけが窒素である4〜7原子を有し、前記原子を介するそのラクタムヘテロシクロアルキルへの結合が窒素だけであり、前記窒素に隣接する炭素上に=Oを有し、酸素、硫黄、又は窒素である追加の1環員原子を有し、更に、F、Cl、Br、I、又は結合手が可能であるR14から選択される0〜2の置換基を有する環状部分であり;
アリールは、フェニル、置換フェニル、ナフチル、又は置換ナフチルであり;
置換フェニルは、F、Cl、Br、又はIから独立に選択される1〜4の置換基を有するか、又はR12から選択される1の置換基とF、Cl、Br、又はIから独立に選択される0〜3の置換基とを有するフェニルであり;
置換ナフチルは、F、Cl、Br、又はIから独立に選択される1〜4の置換基を有するか、又はR12から選択される1の置換基とF、Cl、Br、又はIから独立に選択される0〜3の置換基とを有するナフタレン部分であって、それら置換が、独立に、前記ナフタレン部分の一方の環上だけ又は両方の環上であるナフタレン部分であり;
R7は、5員ヘテロ芳香族単環式部分であって、−O−、=N−、−N(R19)−、及び−S−からなる群から独立に選択される1〜3のヘテロ原子を該環内に含有しかつR20から選択される0〜1の置換基を有し、更にF、Cl、Br、又はIから独立に選択される0〜3の置換基を有する単環式部分であるか、又は、R7は、5員環と縮合した6員環を有する式:
の9員縮環部分であって、各々の該9員縮環部分が、R20から選択される0〜1の置換基を有し、更にF、Cl、Br、又はIから独立に選択される0〜3の置換基を有し、そして該コア分子に直接又は間接に結合する結合であって該縮環部分の6員環又は5員環のいずれかで結合手となる結合を有し;
各々のR8は、独立に、F、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、シクロアルキル、−C(O)NH2、−CO2R1、又はアリールであり;
R9は、6員ヘテロ芳香族単環式部分であって、=N−から選択される1〜3のヘテロ原子を該環内に含有しかつR20から選択される0〜1の置換基を有し、かつF、Cl、Br、又はIから独立に選択される0〜3の置換基を有する単環式部分であるか、又は、R9は、10員ヘテロ芳香族二環式部分であって、その一方又は両方の環内に、=N−から選択される1〜3のヘテロ原子を含有する、キノリニル又はイソキノリニルを含むがこれらに限定されない二環式部分であり、各々の10員縮環部分がR20から選択される0〜1の置換基を有し、そして、F、Cl、Br、又はIから独立に選択される0〜3の置換基を有し、そして該コア分子に直接又は間接に結合する結合であって結合手となる結合を有し;
各々のR10は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R13から選択される1の置換基で置換されたアルキル、R13から選択される1の置換基で置換されたシクロアルキル、R13から選択される1の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は置換フェニルであり;
各々のR11は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、又はハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり;
R12は、−OR11、−SR11、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11、又は−NR11S(O)2R11であり;
R13は、−OR11、−SR11、又は−N(R11)2、−C(O)R11、−C(O)NR11R11、−CN、−CF3、−NR11C(O)R11、−S(O)2N(R11)2、−NR11S(O)2R11、又は−NO2であり;
R14は、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、−OR11、−CN、−NO2、又は−NR10R10であり;
R15は、アリール、R7、又はR8であり;
R16は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであり;
R17の1つは、H、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−CN、F、Br、Cl、I、−OR1、−C(O)NH2、−NHR1、−SR1、−CO2R1、アリール、R7、又はR9であり、そして他の2のR17の各々は、独立に、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−CN、F、Br、Cl、I、−OR1、−C(O)NH2、−NHR1、−SR1、−CO2R1、アリール、R7、又はR9であり;
各々のR18は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)N(R11)2、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2N(R11)2、F、Cl、Br、又はI、−NR11S(O)2R11、又は該コア分子に直接に又は間接に結合した結合であり、但し、該9員縮環部分内の該コア分子へは前記結合は1だけであり、更に、該縮環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11、又は−NR11S(O)2R11から選択される0〜1の置換基を有し、そして、更に、該縮環部分は、F、Cl、Br、又はIから選択される0〜3の置換基を有し;
R19は、H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、又は置換フェニルであって、R20から選択される1の置換基を有し、更にF、Cl、Br、又はIから独立に選択される0〜3の置換基を有する置換フェニルであり;
R20は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11、−NR11S(O)2R11、−NO2、又は、アルキルであって、F、Cl、Br、I、又はR13から独立に選択される1〜4の置換基で置換されたアルキル、又は、シクロアルキルであって、F、Cl、Br、I、又はR13から独立に選択される1〜4の置換基で置換されたシクロアルキル、又は、ヘテロシクロアルキルであって、F、Cl、Br、I、又はR13から独立に選択される1〜4の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり;
R21は、H、F、Cl、Br、I、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、−CN、−NR22R22、−OR22、又は−SR22であり;
各々のR22は、独立に、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルであり;
R23は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、R7、又はR9である
化合物、又はそれらの医薬組成物、薬学的に許容できるそれらの塩、ラセミ混合物、又は純粋なエナンチオマーが、アルツハイマー病、初老期痴呆症(軽い認知障害)、又は老人性痴呆症のような疾患に伴うアルツハイマー性神経退行の認知及び注意欠損症状、精神分裂病、精神病、注意欠損障害、注意欠損活動過剰障害、情緒及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界人格異常、外傷性脳傷害、脳腫瘍に伴う行動及び認知の問題、AIDS痴呆症複合症、ダウン症候群に伴う痴呆症、レービー小体を有する痴呆症、ハンチントン病、うつ病、一般的不安性障害、加齢関連黄斑変性、パーキンソン病、晩発性運動異常症、ピック病、精神的外傷後ストレス障害、過食症及び神経性食欲不振を含む食物摂取の調節異常、喫煙中止及び依存薬物中止に伴う禁断症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、緑内障、緑内障に伴う神経退行、又は痛みに伴う症状のいずれか1つ又は組み合わせを治療するのに有用であることを見出した。
別の側面では、本発明は、精神分裂病又は精神病を患っている哺乳動物を、抗精神病薬と一緒に式Iの化合物を投与することにより治療する方法を包含する。本発明の式Iの化合物及び抗精神病剤は、同時に又は間隔をあけて投与されることができる。同時に投与されるとき、式Iの化合物と抗精神病薬は、単一の医薬組成物中に組み入れられることができる。また、2種の別々の組成物、即ち、式Iの化合物を含有する一方と抗精神病薬を含有する他方が、同時に投与されることができる。
本発明は、本発明の化合物、活性化合物として含有する医薬組成物、及び特定された疾患を治療する方法も包含する。
当業者に周知である略号が使用され得る(例えば、“Ph”はフェニル、“Me”はメチル、“Et”はエチル、“h”又は“hr”は時間、“min”は分であり、そして“rt”は室温である)。
当業者に周知である略号が使用され得る(例えば、“Ph”はフェニル、“Me”はメチル、“Et”はエチル、“h”又は“hr”は時間、“min”は分であり、そして“rt”は室温である)。
全ての温度は摂氏である。
室温は、15〜25℃の範囲内の温度である。
AChRは、アセチルコリンレセプターのことである。
室温は、15〜25℃の範囲内の温度である。
AChRは、アセチルコリンレセプターのことである。
nAChRは、ニコチン性アセチルコリンレセプターのことである。
初老期痴呆症は、軽い認知障害としても知られている。
5−HT3Rは、セロトニン3型レセプターのことである。
初老期痴呆症は、軽い認知障害としても知られている。
5−HT3Rは、セロトニン3型レセプターのことである。
α−btxは、α−ブンガロトキシンのことである。
FLIPRは、高処理量の全細胞アッセイにおいて細胞蛍光を正確に測定するように設計された Molecular Devices, Inc. によって販売されているデバイスのことである。(Schroeder et. al., J. Biomolecular Screening, 1(2), p 75-80, 1996)。
FLIPRは、高処理量の全細胞アッセイにおいて細胞蛍光を正確に測定するように設計された Molecular Devices, Inc. によって販売されているデバイスのことである。(Schroeder et. al., J. Biomolecular Screening, 1(2), p 75-80, 1996)。
TLCは、薄層クロマトグラフィーのことである。
HPLCは、高速液体クロマトグラフィーのことである。
MeOHは、メタノールのことである。
HPLCは、高速液体クロマトグラフィーのことである。
MeOHは、メタノールのことである。
EtOHは、エタノールのことである。
IPAは、イソプロピルアルコールのことである。
THFは、テトラヒドロフランのことである。
IPAは、イソプロピルアルコールのことである。
THFは、テトラヒドロフランのことである。
DMSOは、ジメチルスルホキシドのことである。
DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドのことである。
EtOAcは、酢酸エチルのことである。
DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドのことである。
EtOAcは、酢酸エチルのことである。
TMSは、テトラメチルシランのことである。
TEAは、トリエチルアミンのことである。
DIEAは、N,N−ジイソプロピルエチルアミンのことである。
TEAは、トリエチルアミンのことである。
DIEAは、N,N−ジイソプロピルエチルアミンのことである。
MLAは、メチルリカコニチンのことである。
エーテルは、ジエチルエーテルのことである。
HATUは、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェートのことである。
エーテルは、ジエチルエーテルのことである。
HATUは、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェートのことである。
CDIは、カルボニルジイミダゾールのことである。
NMOは、N−メチルモルホリン−N−オキシドのことである。
TPAPは、テトラプロピルアンモニウム・ペルルテネートのことである。
NMOは、N−メチルモルホリン−N−オキシドのことである。
TPAPは、テトラプロピルアンモニウム・ペルルテネートのことである。
Na2SO4は、硫酸ナトリウムのことである。
K2CO3は、炭酸カリウムのことである。
MgSO4は、硫酸マグネシウムのことである。
K2CO3は、炭酸カリウムのことである。
MgSO4は、硫酸マグネシウムのことである。
Na2SO4、K2CO3、又はMgSO4が乾燥剤として使用されるとき、それは無水物である。
ハロゲンは、F、Cl、Br、又はIである。
ハロゲンは、F、Cl、Br、又はIである。
種々の炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、その部分における炭素原子の最小及び最大の数を表わす接頭語により示される、即ち、Ci-j は、整数‘i’から整数‘j’までに含まれる数の炭素原子からなる部分を示す。かくして、例えば、C1-6は、1〜6炭素原子のアルキルのことである。
R7 及び又はR9 の定義に入るヘテロアリール化合物の非包括的例には、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、チアゾリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンズオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イソキノリニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピドリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトリジニル、及びフロピリジニルが含まれるがこれらに限定されない。
ヘテロシクロアルキルの非包括的例には、テトラヒドロフラノ、テトラヒドロピラノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン、アゼチジノ、アゼチジノノ、オキシンドロ、ジヒドロイミダゾロ、及びピロリジノノが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書に記載されるアミン類の幾つかは、望まれる窒素の官能化を確保するためにアミン保護基の使用を必要とする。当業者は、合成スキーム内のどこでそのような保護基を使用するか分かるであろう。アミン保護基には、カルボベンジルオキシ(CBz)、tert−ブトキシカルボニル(BOC)等が含まれるがこれらに限定されない。他の適するアミン保護基の例は当業者に知られており、Theodora Greene 及び Peter Wuts により記述された "Protective Groups in Organic synthesis," 3rd Edition に見出すことができる。
R15を有するω炭素であって、前記ω炭素が該アルキル部分の最長炭素鎖を数えることによって決定され、該C−1炭素が該二環式部分W0に結合している炭素であり、かつ該ω炭素が最も遠い炭素、例えば、該鎖内の最大数の炭素原子によって前記C−1炭素から隔たっている炭素:
そのコア分子は、[Azabicyclic−N−(R1)−C(=X)−]である。このコア分子への結合はW0 とコア分子のC(=X)との間の結合である。従って、ω炭素を決めるとき、そのC−1炭素は、結合手を出してW0部分と結合した炭素になり、そのω炭素はC−1炭素から最も遠い炭素になるであろう。
そのコア分子は、[Azabicyclic−N−(R1)−C(=X)−]である。このコア分子への結合はW0 とコア分子のC(=X)との間の結合である。従って、ω炭素を決めるとき、そのC−1炭素は、結合手を出してW0部分と結合した炭素になり、そのω炭素はC−1炭素から最も遠い炭素になるであろう。
哺乳動物は、ヒトと他の哺乳動物を表わす。
ブラインは、飽和塩化ナトリウム水溶液のことである。
Equは、モル当量を意味する。
ブラインは、飽和塩化ナトリウム水溶液のことである。
Equは、モル当量を意味する。
IRは、赤外線スペクトルのことである。
Lvは、Cl、OH又は混合無水物を含む、分子内の脱離基のことである。
NMRは、核(プロトン)磁気共鳴スペクトルのことであり、化学シフトがTMSから下がったppm(δ)で示される。
Lvは、Cl、OH又は混合無水物を含む、分子内の脱離基のことである。
NMRは、核(プロトン)磁気共鳴スペクトルのことであり、化学シフトがTMSから下がったppm(δ)で示される。
MSは、m/e又は質量/荷電単位として表現される質量スペクトルのことである。HMRSは、m/e又は質量/荷電単位として表現される高分解能質量スペクトルのことである。M+H+ は、ペアレント+水素原子の陽イオンのことである。M−H-は、ペアレント−水素原子の陰イオンのことである。M+Na+ は、ペアレント+ナトリウム原子の陽イオンのことである。M+K+は、ペアレント+カリウム原子の陽イオンのことである。EIは電子衝撃のことである。ESIは、電子スプレーイオン化のことである。CIは、化学イオン化のことである。FABは、高速原子衝撃のことである。
本発明の化合物は、薬学的に許容できる塩の形態であってもよい。“薬学的に許容できる塩”という用語は、無機塩基及び有機塩基を包含する薬学的に許容できる無毒の塩基から調製される塩、及び無機酸及び有機酸から調製される塩のことである。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。薬学的に許容できる有機無毒塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン等のような、第一、第二及び第三アミン、天然に存在する置換アミンを包含する置換アミン、環状アミンの塩が含まれる。無機酸から誘導される塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、亜ホスホン酸等の塩が含まれる。薬学的に許容できる有機無毒酸から誘導される塩には、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、スクシン酸、酒石酸、マレイン酸、アジピン酸、及びクエン酸のようなC1-6アルキルカルボン酸、ジカルボン酸及びトリカルボン酸の塩、並びに、トルエンスルホン酸等のようなアリール及びアルキルスルホン酸の塩が含まれる。
本明細書に与えられる化合物の“有効量”という用語により、無毒であるが望まれる効果を提供するための化合物の十分な量が意味される。以下に指摘するように、要求される正確な量は、対象の種及び一般的状態、治療される疾患の重さ、使用される特定化合物、投与の様式等に依存して、対象ごとに変動する。かくして、正確な“有効量”を特定するのは可能ではない。しかしながら、適切な有効量は、日常的な実験を使用して当業者により決定されることができる。
式Iの化合物は、Azabicyclo 部分上に光学活性中心を有する。立体化学的純度ができるだけ高いのが望ましいとはいえ、絶対的な純度が要求されることはない。この発明は、ラセミ混合物と変動する度合いの立体化学純度の組成物とを包含する。立体選択的合成を行うこと及び/又はその反応生成物を適切な精製工程に付して実質的に光学的に純粋な物質を製造することが好ましい。光学的に純粋な物質を製造するのに適する立体選択的合成操作は、ラセミ混合物を光学的に純粋な画分に精製するための操作がそうであるように、当該技術分野で周知である。
投与される治療有効化合物の量、並びにこの発明の化合物及び/又は組成物で疾患状態を治療するための投与処方は、対象の年齢、性別及び医療的状態、疾患の重さ、投与のルート及び頻度、及び用いられる特定化合物を包含する種々の要因に依存して変動するので、広範に変動し得る。その組成物は、治療有効量の式Iの化合物に加えて、周知の担体及び賦形剤を含有する。本医薬組成物は、活性成分を、成人について約0.001〜100mg/kg/日、好ましくは約0.1〜50mg/kg/日の範囲で含有することができる。1日当たりの全用量が約1〜1000mgの活性成分であるのが成人にとって適切であり得る。その1日当たり用量は、1〜4回で投与されることができる。
式Iの化合物に加えて、治療用途のための本組成物は、1又はそれを越える無毒で薬学的に許容できる担体物質又は賦形剤を含むこともできる。本明細書における“担体”物質又は“賦形剤”という用語は、それ自体が治療剤ではないあらゆる物質であって、担体及び/又は希釈剤及び/又はアジュバント、又は治療剤を対象に送達するためのビヒクル又は医薬組成物の取り扱い又は保存特性を向上させるためにその医薬組成物に加えられるビヒクル又はその組成物の投与単位を経口投与に適するカプセル剤や錠剤のような分離した物品に形成するのを促進又は容易にするビヒクルとして使用される物質を意味する。賦形剤には、例示として従って限定ではなく、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、ポリマー、滑剤、不快な味又は臭いをマスク又は中和するために加えられる物質、フレーバー、染料、フレグランス、及びその組成物の外観を改善するために加えられる物質が含まれる。許容できる賦形剤には、ラクトース、スクロース、スターチ粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエーテル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び/又はポリビニルアルコールが含まれ、次いで、慣用的な投与のために錠剤化又はカプセル被包される。そのようなカプセル剤又は錠剤は、活性化合物のヒドロキシプロピルメチルセルロース中における分散物で、又は当業者に知られている他の方法で提供され得るような、制御放出性配合物を含有することができる。経口投与のためには、本医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤又は液剤の形態であることができる。望ましければ他の活性成分がその組成物中に含められてもよい。
上記の経口投与に加えて、本発明の組成物は、あらゆる適するルートによりそのようなルートに適合した医薬組成物の形態で及び意図される治療に有効な用量で投与されることができる。本組成物は、例えば、非経口で、例えば、血管内、腹腔内、皮下、又は筋肉内で投与されることができる。非経口投与のためには、生理食塩水、デキストロース溶液、又は水が適する担体として使用されることができる。非経口投与のための製剤は、水系又は非水系の等張性無菌注射溶液又は懸濁液の形態であることができる。これら溶液及び懸濁液は、経口投与のための製剤での使用について挙げた1又はそれを越える担体又は希釈剤を有する無菌粉末又は顆粒から調製されることができる。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、EtOH、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ごま油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、及び/又は種々の緩衝液中に溶解させることができる。他のアジュバント及び投与様式が、医薬分野で十分にそして広く知られている。
セロトニン3型レセプター(5−HT3R)は、筋肉及び神経nAChR、グリシンレセプター、及びγ−アミノ酪酸型Aレセプターを包含するリガンド−ゲイテッドイオンチャネルのスーパーファミリーのメンバーである。このレセプタースーパーファミリーの他のメンバーのように、5−HT3Rは、α7nAChRとの大きな度合いの配列相同性を示すが、機能的にはこれら2種のリガンド−ゲイテッドイオンチャネルは非常に異なる。例えば、α7nAChRは、急速に不活性化され、カルシウムに対して透過性であり、そしてアセチルコリン及びニコチンにより活性化される。一方、5−HT3Rは、ゆっくり不活性化され、カルシウムに対して比較的非透過性であり、そしてセロトニンにより活性化される。これら実験は、α7nAChR及び5−HT3Rタンパク質がある程度の相同性を有するが、非常に異なって機能することを示唆している。事実、このチャネルの薬理は非常に異なる。例えば、高選択性の5−HT3Rアンタゴニストであるオンダンセトロンは、α7nAChRにおいて殆ど活性を持たない。その逆も真実である。例えば、高選択性のα7nAChRアゴニストであるGTS−2は、5−HT3Rにおいて殆ど活性を持たない。
α7nAChRは、α7サブユニットのホモ5量体によって形成されるリガンド−ゲイテッドCa++チャネルである。α−ブンガロトキシン(α−btx)がこの5量体α7nAChRサブタイプに選択的に結合すること、及びα7nAChRがα−btxとメチルリカコニチン(MLA)の両方のための高親和性結合部位を有することが、これまでの研究で確立されている。α7nAChRは、海馬、腹側被蓋領域、及び基底核から視床皮質領域への上行コリン作動性突起部分において高レベルで発現される。α7nAChRアゴニストは、神経伝達物質の放出を増加させて、認知、覚醒、注意、学習及び記憶を増加させる。
ニコチン性コリン作動性神経経路は、注意、学習及び記憶を含む認知機能の多くの重要な側面を制御するということが、ヒト及び動物の薬理研究で確立されている(Levin, E.D., Psychopharmacology, 108:417-31, 1992;Levin, E.D. and Simon B.B., Psychopharmacology, 138:217-30, 1998)。例えば、ニコチンがヒトにおける認知及び注意を増加させることは周知である。α4β2及びα7nAChRを活性化さる化合物であるABT−418は、アルツハイマー病及び注意欠損障害の臨床試験において認知及び注意を向上させる(Potter, A. et. al., Psychopharmacology (Berl)., 142(4):334-42, Mar. 1999; Wilens, T. E. et. al., Am. J Psychiatry, 156(12):1931-7, Dec. 1999)。ニコチン及び選択的であるが弱いα7nAChRアゴニストがげっ歯類及び非ヒト霊長類において認知及び注意を増加させることも明らかである。
精神分裂病は、一群の陽及び陰の症状をもたらす遺伝的及び非遺伝的危険因子によって起こる複雑な多因子病である。陽の症状には妄想及び幻覚が含まれ、陰の症状には感情、注意、認知及び情報処理の欠損が含まれる。この疾患には、優勢な病原となる因子として単一の生物学的要素が顕れることはない。事実、精神分裂病は、多くの低浸透性危険因子の組み合わせによってもたらされる症候群であるらしい。ドーパミンレセプターアンタゴニストが幻覚や妄想のような精神分裂病のあからさまな精神面の特徴(陽の症状)を治療するのに効力があることが、薬理試験によって確認された。“非典型的な”抗精神病薬であるクロザピンは、この疾患の陽の症状と幾つかの陰の症状の両方を治療するのに効果があるので目新しいものである。薬剤としてのクロザピンの有用性は、その継続使用が顆粒球減少症及び急発作の危険を増加させるので大きく制限される。精神分裂病の陰の症状を治療するのに効果がある他の抗精神病薬はない。認知機能の回復が、精神分裂病患者の臨床的及び機能的成果の最良の兆候なので、このことは意義がある(Green, M.F., Anz J Psychiatry, 153:321-30, 1996)。これを発展させると、精神分裂病の認知障害を有する患者に精神的健康のより良い状態を回復させるために、この疾患を治療するためのより良い薬剤が必要とされていることは明らかである。
精神分裂病の認知欠損の一側面は、感覚ゲイティング(gating)の聴覚事象関連能力(P50)試験を使用することによって測定されることができる。この試験では、海馬の神経活性の脳電図(EEG)記録が、一連の聴覚的“クリック”音に対する対象の反応を測定するために使用される(Adler, L.E. et. al., Biol Psychiatry, 46:8-18, 1999)。正常な個体は、第1クリックに第2クリックよりも大きな度合いで反応する。一般に、精神分裂病及び分裂病患者は、両方のクリックに殆ど同じく反応する(Cullum, C.M. et. al., Schizophr. Res., 10: 131-41, 1993)。これらデータは、精神分裂病患者が重要でない情報を“フィルター”にかけることも無視することもできないことを反映している。感覚ゲイティング欠損は、この疾患の鍵となる病的特徴の一つであると考えられる(Cadenhead, K.S. et. al., Am. J. Psychiatry, 157:55-9, 2000)。複数の研究が、ニコチンが精神分裂病の感覚欠損を正常化するこを示している(Adler, L.E. et. al., Am. J. Psychiatry, 150:1856-61, 1993)。薬理研究は、感覚ゲイティングへのニコチンの効果がα7nAChRを介していることを示している(Adler, L.E. et. al., Schizophr. Bull, 24:189-202, 1998)。実際、生化学データは、精神分裂病患者は、海馬において50%少ないα7nAChRレセプターしか有さないので、α7nAChR機能の部分的損失への論理的根拠を与えている(Freedman, R. et. al., Biol Psychiatry, 38:22-33, 1995)。興味深いことに、遺伝的データは、α7nAChR遺伝子のプロモーター領域における多形現象が精神分裂病における感覚ゲイティング欠損に強く関係していることを示している(Freedman, R. et. al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 94(2):587-92, 1997; MyIes-Worsley, M. et. al., Am. J. Med. Genet, 88(5):544-50, 1999)。これまで、α7nAChRのコーディング領域における突然変異が確認されたことはない。かくして、精神分裂病患者は、非精神分裂病患者と同じα7nAChRを発現する。
選択的α7nAChRアゴニストは、FLIPRでの機能アッセイを使用して見出されることができる(WO00/73431A2を参照のこと)。FLIPRは、96又は384ウェルプレートの各々からの蛍光シグナルを30分間までの間に秒の2倍速く読み取るように設計されている。このアッセイは、α7nAChR及び5−HT3Rの機能的薬理を正確に測定するのに使用されることができる。そのようなアッセイを行うために、薬剤標的としてα7/5−HT3チャネル使用してα7nAChRの機能的形態を発現する細胞株、及び機能的5−HT3Rを発現する細胞株を使用する。両方の場合において、そのリガンド−ゲイテッドイオンチャネルは、SH−EPI細胞内で発現された。両方のイオンチャネルは、そのFLIPRアッセイにおいて強いシグナルを発することができる。
本発明の化合物は、α7nAChRアゴニストであるので、多種多様な疾患を治療するのに使用されることができる。例えば、それらは、精神分裂病又は精神病を治療するのに使用されることができる。
精神分裂病は、複数の側面を有する疾患である。現在利用可能な薬剤は、概して、妄想のような精神分裂病の陽の側面を制御することを狙ったものである。一薬剤であるクロザピンは、精神分裂病に伴う広範なスペクトルの症状を狙ったものである。この薬剤は、多くの副作用を有しているので、多くの患者には適していない。かくして、精神分裂病に伴う認知及び注意欠損を治療するための薬剤の必要性が存在している。同様に、分裂情動障害に伴う認知及び注意欠損、又は精神分裂病患者の親族に見られる類似の症状を治療するための薬剤の必要性が存在している。
精神病は、患者の現実認知作用の甚だしい減損によって特徴付けられる精神障害である。患者は、妄想及び幻覚を患い話が支離滅裂であり得る。彼の行動は、攪乱されており、彼の周囲の人には理解し難いことが多い。過去には、精神病という用語は、上に挙げた厳格な定義に合致しない多くの状態に適用されてきた。例えば、情緒障害は、精神病として呼ばれた。
種々の抗精神病薬が存在する。慣用的な抗精神病薬には、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、チオリダジン、チオチキセン、及びトリフルオペラジンが含まれる。これら薬剤は全て、ドーパミン2レセプターへの親和性を有する。
これら慣用的な抗精神病薬は、鎮静、体重増加、震え、プロラクチンレベルの高まり、静座不能(運動静止不能)、失調症及び筋肉硬直を含む幾つかの副作用を有する。これら薬剤は、晩発性運動異常症をも起こし得る。不運にも、精神分裂病を有する患者の約70%しか慣用的な抗精神病薬に反応しない。これら患者には、非典型的抗精神病薬が利用可能である。
非典型的抗精神病薬は、一般に、陽の精神的症状を軽減すると同時に、慣用的な抗精神病薬よりも大きな度合いでこの精神病の陰の症状をも改善することができる。これら薬剤は、神経的認知欠損を改善することができる。錐体外路(運動)副作用は、非典型的抗精神病薬では起こらないようなので、これら非典型的抗精神病薬は、晩発性運動異常症に低いリスクしか持たない。最後に、これら非典型的抗精神病薬は、プロラクチンの上昇を殆ど又は全く起こさない。不運にも、これら薬剤に副作用がない訳ではない。これら薬剤各々は異なる副作用をもたらすが、それら副作用をグループ分けすると:顆粒球減少症、急発作の高いリスク、体重増加、眠気、めまい、頻脈、射精量の減少、及びQTc間隔の軽い増加が含まれる。
精神分裂病のような疾患の複数の症状を治療する組み合わせ療法では、式Iの化合物と抗精神病薬が同時に又は間隔をあけて投与されることができる。同時に投与されるとき、式Iの化合物と抗精神病薬は、単一の医薬組成物中に、例えば、医薬組み合わせ療法組成物に組み入れられることができる。また、2種の別々の組成物、即ち、式Iの化合物を含有する一方と抗精神病薬を含有する他方が、同時に投与されることができる。抗精神病薬の例には、上に挙げたものに加えて、ソラジン、メラリル、トリラフォン、ナバン、ステラジン、ペルミチル、プロリキシン、リスペルダル、ジプレキシア、セロクエル、ゼルドックス、アセトフェナジン、カルフェナジン、クロルプロチキセン、ドロペリドール、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、オンダンセトロン、ピモジド、プロクロルペラジン、及びプロマジンが含まれるが、これらに限定されない。
医薬組み合わせ療法組成物は、治療有効量の式Iの化合物と治療有効量の抗精神病薬を含むことができる。これら組成物は、普通の賦形剤、希釈剤又は担体と共に配合され、そして、慣用的な経口投与のために錠剤に圧縮されてもエリキシル剤に製剤されても、筋肉内静脈内ルートにより投与されてもよい。本化合物は、直腸、局所、経口、舌下、又は非経口で投与されても、持続放出性剤形等に製剤されてもよい。
別々に投与されるとき、式Iの化合物と抗精神病薬とを含有する治療有効量の組成物が異なるスケジュールで投与される。2回の投与の間隔が治療的に有効な間隔に収まる限り一方が他方の前に投与されてもよい。治療的に有効な間隔は、(a) 式Iの化合物、又は (b) 抗精神病薬のいずれか一方がヒトに投与されたときに始まり、精神分裂病又は精神病の治療における (a) と (b) の組み合わせの有益な効果の限界点で終わる間隔である。式Iの化合物及び抗精神病薬の投与方法は変動してもよい。かくして、一方の薬剤でも両方の薬剤でも、直腸、局所、経口、舌下、又は非経口で投与されることができる。
説明したように、本発明の化合物は、α7nAChRアゴニストである。従って、本発明の別の側面として、本発明の化合物は、アルツハイマー病、初老期痴呆症(軽い認知障害)、及び老人性痴呆症のような疾患に伴うアルツハイマー性神経退行の認知及び注意欠損症状を包含する種々の疾患を治療するのに使用されることができる。
アルツハイマー病は、認知及び注意欠損を包含する多くの側面を有している。現在、これら欠損は、コリンエステラーゼ阻害物質で治療される。これら阻害物質は、アセチルコリンの分解を遅くすることによって、コリン作動性神経系の活性を一般的非特異的に増加させる。これら薬剤は非特異的であるので、それらは多種多様な副作用を有する。かくして、コリン作動経路の一部分を刺激することによって、アルツハイマー病に伴う認知及び注意欠損を、そのコリン作動経路の非特異的刺激によって起こる副作用なしに改善する薬剤の必要性が存在している。
神経退行は、アルツハイマー病のような疾患に付随する一般的な問題である。現行の薬剤は、この疾患の症状の幾つかを治療するが、それらは、この疾患の基礎をなす病理を制御しない。従って、アルツハイマー病の進行を遅くすることができる薬剤を提供することが望ましい。
初老期痴呆症(軽い認知障害)は、注意欠損問題というよりむしろ記憶障害に関連し、別の言い方をすれば、認知機能は害されていない。軽い認知障害は、それが、患者の年齢にしては記憶喪失のより持続性で厄介な問題を含んでいるという点で、老人性痴呆症とは異なる。この疾患が確認されたばかりということもあって、現在、軽い認知障害の治療用に特に確認された医薬品はない。従って、軽い認知障害に付随する記憶問題を治療するための薬剤についての必要性が存在している。
老人性痴呆症は、単一の疾患状態ではない。しかしながら、この名称で分類される状態に認知及び注意欠損が頻繁に含められる。一般に、これら欠損は治療されない。従って、老人性痴呆症に伴う認知及び注意欠損の改善を提供する薬剤についての必要性が存在している。
述べたように、本発明の化合物は、α7nAChRアゴニストである。従って、本発明の化合物で治療される他の疾患には、認知及び注意欠損、並びに次の1又はそれを越えるもの又はそれらの組合せに付随する神経退行が含まれる:注意欠損障害、注意欠損活動過剰障害、うつ病、不安症、一般的不安障害、精神的外傷後ストレス障害、情緒及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界人格異常障害、外傷性脳傷害、脳腫瘍に伴う行動及び認知の問題、AIDS痴呆症複合症、ダウン症候群に伴う痴呆症、レービー小体を有する痴呆症、ハンチントン病、パーキンソン病、晩発性運動異常症、ピック病、過食症及び神経性食欲不振を含む食物摂取の調節異常、喫煙中止及び依存薬物中止に伴う禁断症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、加齢関連黄斑変性、緑内障、緑内障に伴う神経退行、又は痛みに伴う症状。
注意欠損障害は、一般的には、乱用の可能性があるアンフェタミン様分子であるメチルフェニデートで治療される。従って、注意欠損障害を治療すると同時に、現在使用されている薬剤よりも少ない副作用しか有さない薬剤を提供することが望ましい。
ADHDとしても知られる注意欠損活動過剰障害は、全米の子供の3〜5%を害している神経性行動障害である。ADHDは、ヒトが仕事に留まろうとする能力及び年齢相応の抑制を身に着けようと能力を干渉することによって認知行動だけ又は認知行動と振舞いの両方に関連する。幾つかのタイプのADHDが存在する:優勢的に不注意なサブタイプ、優勢的に活動過剰で衝動的なサブタイプ、及びそれらが組合わさったサブタイプ。治療には、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、又はペモリンのような、衝動性及び過剰活動性を少なくして注意を高める医薬品が含まれる。ADHDの“治癒剤”は現在のところ存在しない。この障害を有する子供達は、それを殆ど脱することができない。従って、適切な医薬品の必要性が存在している。
うつ病は、通常数カ月から2年を越える変動する期間の、悲しみ、絶望及び落胆を包含する変動する度合いの気分の情緒障害である。ヘテロ環式抗うつ薬(HCA)が、現在、最大のクラスの抗うつ薬であるが、モノアミンオキシダーゼ阻害物質(MAOI)が特定のタイプのうつ病に使用されている。諸HCAからの共通の副作用は、鎮静及び体重増加である。器質性脳疾患を有する年配患者では、HCAからの副作用に急発作及び行動性症状も含まれ得る。MAOIの使用からの主な副作用は、食事と薬剤の相互作用から起こる。従って、副作用の少ない物質が有用である。
不安障害(目立つことへの不安又は恐怖回避を伴う障害)は、精神病の治療におけるウメット(umet)医療の必要性の分野に該当する。不安症の種々の疾患形態について、Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders, IV (1994), pp 393-394 を参照のこと。
一般的不安障害(GAD)は、人が、家庭、健康、又は仕事のような事柄について悩むとき、悩む理由がないとき、及び悩むことができないときに起こる。米国の人口の約3〜4%が年の途中にGADを有する。GADは、幼年期又は青春期の人々を襲うが、成人期にでも始まり得る。それは、男性よりも女性を害することが多い。現在、治療には、認知−行動療法、休養法、及び筋肉の張りを制御するためのバイオフィードバック、及びベンゾジアゼピン類、イミプラミン及びブスピロンのような医薬品使用が含まれる。これら薬剤は効果があるが、全てが副作用のライブラリーを有している。従って、より少ない副作用で症状に対処する医薬の必要性が存在している。
不安症は、精神的外傷後ストレス障害(PTSD)を包含する。これは、患者を直接に害したか又は患者が目撃した精神的外傷事象の記憶によって始まる形態の不安症である。この障害は、普通、性的暴行、肉体的暴行、戦争、拷問、自然災害、自動車事故、航空機事故、人質状況、又は死体収容所を包含する精神的外傷事象の生存者を害する。そうした災難は、航空機事故又は大量銃撃における救助隊員、悲痛な事故を目撃した者又は愛した人を急に失った者をも害し得る。PTSDの治療には、認知−行動療法、グループ精神療法、並びに、クロナゼパム、ロラゼパム、及び選択的セロトニン再取り込み阻害物質、例えば、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム及びフルボキサミンのような医薬品が含まれる。これら医薬品は、不安症並びにうつ病を抑えるのに役立つ。種々の形態の暴露療法(全身鈍感化及び仮想情動洪水法のようなもの)の全てがPTSD患者に使用されている。PTSDのための暴露治療には、精神的外傷の始末を容易にすることを狙いとした、制御された条件下でのその精神的外傷の反復追体験が含まれる。従って、精神的外傷後ストレス障害を治療するためのより良い医薬の必要性が存在している。
情緒及び感情障害は、単極うつ病及び二極情緒障害を包含する大きなグループの疾患に属する。これら疾患は、主要な3つのクラスの化合物で治療される。第1グループは、ヘテロ環式抗うつ薬(HCA)である。このグループには、周知の三環式抗うつ薬が含まれる。情緒障害を治療するために使用される第2グループの化合物は、特定のタイプの疾患に使用されるモノアミンオキシダーゼ阻害物質(MAOI)である。第3の薬剤はリチウムである。諸HCAからの共通の副作用は、鎮静及び体重増加である。器質性脳疾患を有する年配患者では、HCAの副作用に急発作及び行動性症状も含まれ得る。MAOIの使用からの主な副作用は、食事と薬剤の相互作用から起こる。リチウムの使用からの良性の副作用には、体重増加、吐き気、下痢、多尿症、多渇症、及び震えが含まれるが、これらに限定されない。リチウムからの有毒副作用には、持続性頭痛、心的混乱が含まれ、急発作及び心臓不整脈に及び得る。従って、より少ない副作用しか有さないか又は食物と他の医薬品との相互作用がより少ない物質が有用である。
二極障害としてはよく知られていないとはいえボーダーラインの人格障害は、より一般的である。ボーダーラインの人格障害を有する人々は、感情調節の障害を患っている。医薬物質は、うつ病又は思考歪曲のような具体的症状を治療するのに使用される。
後天性免疫不全症候群(AIDS)は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染から生じる。このウイルスは、選択された細胞を攻撃して、免疫、神経及び他のシステムの本来の機能を害する。HIV感染は、AIDS痴呆症複合症としても知られる思考困難のような他の問題を起こし得る。従って、AIDSを有する人々の混乱及び精神的衰退を軽減する薬剤への必要性が存在している。
Lou Gehrig's 疾患としても知られる筋萎縮性側索硬化症は、脳及び脊髄内の特定の神経細胞が徐々に退行して自発的動きの制御が負に影響を受ける運動ニューロン疾患として知られるクラスの疾患群に属する。現在、患者は幾つかの症状の治療を受けることができ、そしてリルゾールが患者の生存を長らえることが示しているが、筋萎縮性側索硬化症についての治癒法はない。従って、この疾患を治療するための医薬物質についての必要性が存在している。
外傷性脳傷害は、脳が頭部への物理的急襲から損傷を受けたときに起こる。外傷性脳傷害の症状には、混乱及び他の認知問題が含まれる。従って、混乱及び他の認知問題の症状に対処する必要性が存在している。
脳腫瘍は、頭蓋の内部に見られる組織の異常増殖である。脳腫瘍の症状には、行動及び認知問題が含まれる。手術、照射、及び化学療法が腫瘍を治療するのに使用されるが、付随する症状に対処するには他の物質が必要である。従って、行動及び認知問題の症状に対処する必要性が存在している。
ダウン症候群を有する人々は、全ての又は少なくとも幾つかの細胞内において、21番染色体の余分で重大な部分を有している。ダウン症候群を有する成人は、アルツハイマータイプの痴呆症のリスクがあることが知られている。現在、ダウン症候群の証明された治療法は存在しない。従って、ダウン症候群に付随する痴呆症に対処する必要性が存在している。
脳の一定領域における遺伝的にプログラムされた退行がハンチントン病を起こす。ハンチントン病の初期症状には、情緒の振れ又は新たな事柄を学習する際や事実を思い出す際のトラブルが含まれる。ハンチントン病の症状を治療するのに使用される殆どの薬剤は、疲労、静止不能、又は活動過剰のような副作用を有する。現在、ハンチントン病の進行を止めるか又は逆戻りする治療法は存在しない。従って、より少ない副作用でこれら症状に対処する医薬物質の必要性が存在している。
レービー小体を有する痴呆症は、脳の一定領域に見られるレービー小体として知られる異常構造に関連する神経退行性障害である。レービー小体を有する痴呆症の症状には、エピソード錯乱状態を有する動揺性認知障害が含まれるが、これに限定されない。現在、治療は、パーキンソン病及び精神病症状に対処することに関連している。しかしながら、震え又は筋肉の動きを制御するための医薬は、現実には、レービー小体を有する痴呆症の基礎をなす疾患を悪化させ得る。従って、レービー小体を有する痴呆症を治療するための医薬物質の必要性が存在している。
パーキンソン病は、震え、運動機能低下、及び筋肉硬直によって特徴付けられる神経学的障害である。現在、この疾患の進行を止める治療法は存在しない。従って、パーキンソン病に対処する医薬物質の必要性が存在している。
晩発性運動異常症は、慣用的な抗精神病薬の使用と関連している。この疾患は、唇や舌を窄め及び/又は腕や脚をよじることにより現れることが最も多い非自発的な動きによって特徴付けられる。晩発性運動異常症の発症率は、慣用的な抗精神病薬を服用している患者の間の薬剤接触者の年約5%である。この疾患を有する人々の約2%では、晩発性運動異常症が重くて醜い。現在、晩発性運動異常症のための一般化した治療法はない。更には、効果を生ずる薬剤を止めるのは、基礎をなす問題に起因して、常に可能であるとは限らない。従って、晩発性運動異常症の症状に対処する医薬物質についての必要性が存在している。
ピック病は、ゆっくり進行する社会的スキルの悪化や個性の変化から生じ、知力、記憶力、及びことばの障害の症状を呈する。共通の症状には、記憶喪失、自発性の欠如、思考又は集中の困難、及び言語障害が含まれる。現在、ピック病のための具体的な治療法も治癒法もないが、諸症状はコリン作動性抗うつ薬及びセロトニン増進性抗うつ薬で治療されることができる。加えて、抗精神病医薬品は、幻覚又は妄想を経験するFTD患者の症状を軽減することもできる。従って、社会的スキルの進行性悪化や個性の変化を治療するための及びより少ない副作用でそれら症状に対処するための医薬物質についての必要性が存在している。
過食症及び神経性食欲不振を含む摂食疾患を伴う食物摂取の調節異常は、神経生理学的経路に関係する。神経性食欲不振は、患者がプログラムに入らなかったり入った後でもそれに留まらないことに起因して治療するのが難しい。現在、重い神経性食欲不振を患っている人々のための効果的な治療法は存在しない。認知行動療法が過食症を患っている患者を助けてきたが、その応答率は僅か約50%に過ぎず、現行の治療法は感情調節に適切に対処していない。従って、食物摂取の調節異常が基礎をなしている神経生理学的問題に対処するための医薬物質についての必要性が存在している。
喫煙は、長年の間、公の主要な健康問題として認識されてきた。しかしながら、健康危惧への公の認知にもかかわらず、喫煙習慣は、並外れて持続しており壊すのが難しい。利用可能な多くの治療方法があるが、人々は依然として喫煙し続けている。経皮での又はチューインガムベースでのニコチンの投与が広く知られた治療法である。しかしながら、ニコチンは、体内での多くの働きを有するので、多くの副作用を有する。喫煙者がタバコ消費を少なくするか又は止めるのを助けるための便利で比較的簡単な方法への永年の必要性及び要求が存在するのは明らかである。一定のニコチンレセプターだけを選択的に刺激する薬剤は禁煙プログラムに有用であろう。
禁煙停止プログラムは、選り抜きの薬剤の経口投与を包含する。薬剤は、錠剤の形態であることができる。しかしながら、毎日の用量を目覚めている間中、一連の漸増する用量で投与するのが好ましい。そのような投与の好ましい方法は、薬剤がその中に分散されたロゼンジ剤、トローチ剤又はチューインガムをゆっくり溶解させることである。ニコチン中毒を治療する別の薬剤は、ザイバンである。これは、ガムやパッチ剤におけるようなニコチン代替物ではない。むしろ、これは、脳の他の領域で作用し、その有効性は、ニコチン願望の制御又は止めようとする人々のタバコ使用についての考えの制御に役立つものである。ザイバンは非常に有効であり、この有効な薬剤は、喫煙者の喫煙を止めたいという願望を援助するのに必要とされる。これら薬剤は、皮膚パッチ剤の使用を介して経皮投与されることができる。一定の場合には、それら薬剤は、特に持続放出性製剤が使用されるなら、皮下注射により投与されることができる。
薬物使用及び依存症は、単一の定義に包み込むことができない複雑な現象である。異なる薬物は異なる効果を有するので、異なるタイプの依存症を生ずる。薬物依存症は、2つの基本的原因、即ち、耐性及び肉体的依存を有する。耐性は、少ない用量で当初達成された効果をもたらすために漸進的により多くの用量を摂らなければならないときに存在する。肉体的依存は、使用者が薬物への生理学的適合の状態を進展させたときに存在するので、その薬物がもはや摂られなくなったときに禁断症状がある。禁断症状は、薬物が中断されたとき、又はアンタゴニストが細胞表面レセプター上の結合部位からその薬物を追い出したことによりその効果が中和されたときのいずれかに起こる。薬物依存症は、常に肉体的依存を必要とするとは限らない。
加えて、薬物依存症は、生理学的依存症、即ち、その薬物を摂ったときに快さ又は満足を感じることを包含することが多い。これら感じは、使用者にその薬物経験を繰り返させるか又はその薬物を奪われることの不快感を避けさせる。ニコチン、ヘロイン及びアルコールのような強い肉体的依存をもたらす薬物は乱用されることが多く、依存症のパターンを壊すのは難しい。依存症をもたらす薬物はCNSに作用し、そして、概して、不安と緊張を和らげ;やる気、幸福感、又は他の快い情緒変化をもたらし;使用者に精神的及び肉体的能力が高まった感じを与え;又はある快いやり方で感覚的知覚を変える。中でも、広く乱用されている薬物は、エチルアルコール、アヘン、抗不安薬、催眠薬、大麻(マリファナ)、コカイン、アンフェタミン、及び幻覚誘発剤である。薬物中毒の人々のための現行の治療法は、行動療法と医薬品の組み合わせを包含することが多い。メタドン又はLAAM(レボ−α−アセチル−メンタドール)のような医薬品は、麻薬中毒に伴う禁断症状及び薬物切望を抑制するのに効果があるので、不法薬物使用を減らしそして個人が治療し続ける機会を向上させる。麻薬中毒を絶つための一次的医療援助方法は、より軽い禁断症状をもたらす匹敵薬物に患者をスイッチし、次いでその代替薬物を徐々に少なくすることである。最もよく使用される薬物はメタドンであり1日に1回経口投与される。患者は、禁断症状のより重い兆候を阻止する最低用量で始め、次いでその用量が徐々に減らされる。代替薬物は、鎮静剤からの禁断症状のためにも使用されることができる。患者は、ジアゼパム又はフェノバルビタールのような長期作用性鎮静剤にスイッチされ、次いで徐々に減らすことができる。
ジル・ド・ラ・ツレット症候群は、遺伝性の神経学的障害である。この障害は、チックと呼ばれる制御不能な音声と非自発的な動きによって特徴付けられる。それら症状は、一般に年齢が18歳前の個人に顕れる。この運動障害は、単純なチックで始まり、呼吸及び音声を包含する複数の複雑なチックに進展する。音声チックは、ぶつぶつ言うか又は吠える雑音として始まり強迫的な発声へと進む。汚言(非自発性の猥褻な発声)が患者の50%に起こる。重いチック及び汚言は、肉体的及び社会的に動作不能にし得る。チックは、ミオクローヌスより複雑となる傾向があるが、舞踏病性動きほど流れるようではないことから、それらは区別されなければならない。患者は、数秒又は数分間それらを自発的に抑えることができる。
現在、単純なチックは、ベンゾジアゼピン類で治療されることが多い。単純な及び複雑なチックについて、クロニジンが使用されることができる。クロニジンの長期使用は、晩発性運動異常症を起こさない。また、その限定的な逆作用は低血圧である。より重い場合には、ハロペリドールのような抗精神病薬が必要とされ得るが、発声障害、パーキンソン病、静座不能、及び晩発性運動異常症の副作用が、そのような抗精神病薬の使用を制限する。この症候群を治療するための安全で効果的な方法についての必要性が存在している。
加齢関連黄斑変性(AMD)は、読書及び自動車運転を包含する“まっすぐ先に進む”活動に要求される鋭くかつ中央に位置する視野をもたらすのに役立つ網膜内の小さな領域である黄斑の一般的な眼病である。AMDは、湿潤性と乾燥性の2つの形態をとる。乾燥性AMDでは、黄斑中の光感受性細胞のゆっくりした破壊がある。現在、乾燥性AMDのための治癒法はない。湿潤性AMDでは、黄斑の下方で成長する壊れ易い血管が悪化して、これら血管がしばしば血液及び体液を漏らして黄斑に急速な損傷を起こし、これが、乾燥性AMDのように、中央視野の素早い損失をもたらす。レーザー手術が、湿潤性AMDの幾つかのケースを治療できるに過ぎない。従って、AMDに対処するための医薬物質の必要性が存在している。
緑内障は、視覚盤(optical disk)に病的変化を起こす眼内圧力の増加から起こる一群の疾患であり、視野に負の影響を与える。緑内障を治療する医薬品は、眼内圧力を下げるために、眼に入る体液の量を減少させるか又は眼からの体液の排出を増加するかのいずれかを行う。しかしながら、現行の薬剤は、時間をかけては効かないことや副作用を起こすなどの欠点を有しているので、眼科医は、他の薬剤を処方するか又は使用される薬剤の処方箋に修飾を加えるかしなければならない。緑内障に顕れる問題を処置するための安全で効果的な方法についての必要性が存在している。
緑内障における虚血期間に毒性促進性アミノ酸の放出が起こって酸化窒素シンターゼの誘発性形態(iNOS)を刺激し、これが神経退行をもたらす。α7ニコチン性アゴニストは、高興奮性を抑えるであろうGABAのような阻害性アミノ酸の放出を刺激することができる。α7ニコチン性アゴニストは、神経細胞体へ直接に神経保護性でもある。かくして、α7ニコチン性アゴニストは、緑内障において神経保護性である能力を有する。
痛みに苦しむ人は、痛みを受けることの“恐ろしい三和音”と言われるものを有することが多く、それが不眠及び悲しみをもたらす。それら全ては苦しむ本人やその家族に辛いものである。痛みは、全ての重度の頭痛、腰痛、神経痛、及び他の病気、例えば、関節炎や癌自体の存在又はその放射線治療からの痛みが含まれるがこれらに限定されない種々の形態でそれ自体を顕す。痛みは、慢性(数カ月又は数年の持続性の痛み)又は急性(その人に傷害があり得ること及び処置の必要性を知らせるための短寿命で即座の痛み)のいずれかであり得る。痛みを受けた人は、成功の度合いが変動する個々の治療ごとに異なる反応をする。痛みを治療するための安全で効果的な方法についての必要性が存在している。
最後に、本発明の化合物は、典型的又は非典型的抗精神病薬(抗精神病剤とも呼ばれる)との組み合わせ療法で使用されることができる。本発明内の全ての化合物は、医薬組成物を製造するのに有用であり、また、互いを組み合わせて使用されることもできる。そのような組み合わせ療法は、抗精神病薬の有効量を低下させることにより抗精神病薬の副作用を軽減する。本発明の実施に使用されることができる幾つかの典型的抗精神病薬にハルドールが含まれる。幾つかの非典型的抗精神病薬には、ジプラシドン、オランザピン、レスペリドン、及びクエチアピンが含まれる。
式Iの化合物は、スキーム1に示されるように製造されることができる。このクラスの化合物の製造における鍵となる工程は、アザビシクロ部分と、必須である、酸クロリド(Lv=Cl)、混合無水物(例えば、Lv=ジフェニルホスホリル、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィニル、又はO−C(O)−RLvの一般式のアシルオキシ(RLvは、フェニル又はt−ブチルを含む))又はカルボン酸(Lv=OH)との、活性化試薬の存在下でのカップリングである。適する活性化試薬は当該技術分野で周知であり、例えば、Kiso, Y., Yajima, H. "Peptides" pp. 39-91, San Diego, CA, Academic Press, (1995) を参照すればよく、カルボジイミド類、ホスホニウム及びウロニウム塩(HATUのようなもの)が含まれるがこれらに限定されない。
好ましくは、Azabicyclo Vについては、酸は、溶媒としてのCH2Cl2又はCHCl3中で、TEAの存在下でのビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィニルクロリドとの処理によって混合無水物に転化される。得られた無水物溶液は、ニートで添加される1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミンと直接に又は溶媒としてDMF又は水性DMFを使用して反応させられる。ある場合には、エステル(LvがOMeか又はOEtである)が、還流メタノール又はエタノール中でそのアミンと直接反応されて、式Iの化合物が得られてもよい。
一定の6−置換[2.2.2]−3−アミン(Azabicyclo I)は、当該技術分野で周知である。R2がHより他のものである化合物の製造は、Acta Pol. Pharm. 179-85 (1981) に記載されている。また、この6−置換[2.2.2]−3−アミンは、対応する6−置換−3−キヌクリジノンのオキシム又はイミンを当業者に知られた方法により還元することによって製造されることができる(J Labelled Compds. Radiopharm., 53-60 (1995), J Med. Chem. 988-995, (1998), Synth. Commun. 1895-1911 (1992), Synth. Commun. 2009-2015 (1996))。また、その6−置換[2.2.2]−3−アミンは、Mitsunobu 反応の後、Synth. Commnun. 1895-1911 (1995) に記載されているように脱保護することによって6−置換−3−ヒドロキシキヌクリジノンから製造されることができる。また、その6−置換[2.2.2]−3−アミンは、6−置換−3−ヒドロキシキヌクリジノンの対応するメシレート又はトシレートへの転化の後、ナトリウムアジドで置き換えて、J. Med. Chem. 587-593 (1975) に記載されているように還元することによって製造されることができる。
当業者は、未置換3−アミノ−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(R2=不存在)の反応について記載された方法が、置換化合物(R2≠H)に等しく適用可能であることを認識するであろう。Azabicyclo が II である場合について、R2がHより他のものである化合物は、適切に置換されたニトロ化合物から、以下に示すように、Tetrahedron (1997), 53, p. 11121 に記載された操作を使用して製造されることができる。ニトロアルコールを合成する方法は、当該技術分野で周知である(J. Am. Chem. Soc. (1947), 69, p 2608 を参照のこと)。以下のスキームは、これらアミン前駆体をどのように取得するかを示すために本明細書に詳細に記載されているビス(ハイドロp−トルエンスルホネート)塩としての exo−3−アミノ−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成に修飾を加えたものである。
使用されるスキームは、exo−3−アミノ−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを作るためのものである。しかしながら、説明した修飾が、その endo 異性体を作るのにも適用可能である。
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト)−5−アミン及び6−アミン:
Azabicyclo III 及び Azabicyclo IV のそれぞれのアミン前駆体は、対応するN−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタノンのオキシム又はイミンを当業者に知られた方法により還元することによって製造されることができる(J Labelled Compds. Radiopharm., 53-60 (1995), J Med. Chem. 988-995, (1998), Synth. Commun. 1895-1911 (1992), Synth. Commun. 2009-2015 (1996))。オキシムは、N−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタノンの塩酸ヒドロキシルアミンとの塩基の存在下での処理により製造されることができる。イミンは、N−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタノンの第一アミンとの脱水条件下での処理によって製造されることができる。N−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタノンは、公知の操作によって製造されることができる(Tet. Lett. 1419-1422 (1999), J Med. Chem. 2184-2191 (1992), J Med. Chem. 706-720 (2000), J. Org. Chem., 4602-4616 (1995) を参照のこと)。
exo−及び endo−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミンは、1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン(Thill, B.R., Aaron, H.S., J. Org. Chem., 4376-4380 (1968))から Lewin, A.H., et al., J Med. Chem., 988-995 (1998) に記載された一般的操作に従って製造されることができる。
当業者には、必須であるカルボン酸が文献の操作を介するか又はその僅かに修飾したものを介する合成により得られることができることが分かるであろう。
チオアミドは、必須のチオエステルから、そのチオエステルを Azabicyclo のアミノ前駆体で直接置き換えることによって製造されることができる。例えば、スキーム2を参照のこと。チオエステルは、J Organometallic Chem., 95-98 (1987) に記載の通りに製造されることができる。当業者は、前記化合物がこの特許の全体を通して例示されるアミドから Lawesson 試薬(Lawesson et. al. in BulL Soc. Chim. Belg., 229 (1978) を参照のこと)又はP4S1O(Chem. Rev., 45 (1961))のような試薬での処理によって直接に製造されることを速やかに確認するであろう。また、ジチオカルボン酸エステルを対応するアミノ−アザビシクロ化合物と反応させて同じチオアミドを形成させることができる。
チオアミドは、必須のチオエステルから、そのチオエステルを Azabicyclo のアミノ前駆体で直接置き換えることによって製造されることができる。例えば、スキーム2を参照のこと。チオエステルは、J Organometallic Chem., 95-98 (1987) に記載の通りに製造されることができる。当業者は、前記化合物がこの特許の全体を通して例示されるアミドから Lawesson 試薬(Lawesson et. al. in BulL Soc. Chim. Belg., 229 (1978) を参照のこと)又はP4S1O(Chem. Rev., 45 (1961))のような試薬での処理によって直接に製造されることを速やかに確認するであろう。また、ジチオカルボン酸エステルを対応するアミノ−アザビシクロ化合物と反応させて同じチオアミドを形成させることができる。
更には、与えられる実施例は、1つのアミンを使用して行われる。しかしながら、どのようなアミンも、出発アミンが特定されていないことを除いては、大きな変更をすることなしに使用され得る。従って、得られる化合物の立体特異性は示されない。しかし、この発明の範囲は、本明細書に記載の4つの異なる立体異性体、並びにラセミ混合物を包含する。
2.2.1アミンの調製:
ビス(ハイドロp−トルエンスルホネート)塩としての exo−3−アミノ−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成:
ビス(ハイドロp−トルエンスルホネート)塩としての exo−3−アミノ−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成:
ベンゾイルクロリド(14.9mL,128mmol)が、乾燥ベンゼン(120mL)中のニトロエタノール(9.2mL,128mmol)の攪拌溶液に加えられる。その溶液は24時間還流され、次いで減圧濃縮される。粗製生成物がシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製される。ヘキサン−EtOAc(80:20)での溶離で Int 1が白色固体として得られる(68%収率):1H NMR(CDCl3)δ 8.0, 7.6, 7.4, 4.9, 4.8。
工程B. E−4−(ベンジルアミノ)−2−ブテン酸エチル(Int 2)の調製
E−4−ブロモ−2−ブテン酸エチル(10mL,56mmol,技術グレード)が、CH2Cl2(200mL)中のベンジルアミン(16mL,146mmol)の攪拌溶液に室温で加えられる。その反応混合液は15分間攪拌されてエーテル(1L)で希釈される。その混合液は、飽和NaHCO3水溶液(3×)及び水で洗浄され、Na2SO4で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮される。残渣は、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製される。ヘキサン−EtOAc(70:30)での溶離で Int 2が透明オイルとして得られる(62%収率):1H NMR(CDCl3)δ 7.4-7.2, 7.0, 6.0, 4.2, 3.8, 3.4, 2.1-1.8, 1.3。
E−4−ブロモ−2−ブテン酸エチル(10mL,56mmol,技術グレード)が、CH2Cl2(200mL)中のベンジルアミン(16mL,146mmol)の攪拌溶液に室温で加えられる。その反応混合液は15分間攪拌されてエーテル(1L)で希釈される。その混合液は、飽和NaHCO3水溶液(3×)及び水で洗浄され、Na2SO4で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮される。残渣は、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製される。ヘキサン−EtOAc(70:30)での溶離で Int 2が透明オイルとして得られる(62%収率):1H NMR(CDCl3)δ 7.4-7.2, 7.0, 6.0, 4.2, 3.8, 3.4, 2.1-1.8, 1.3。
工程C. trans−4−ニトロ−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジン酢酸エチルエステル(Int 3)の調製
EtOH(70mL)中の Int 1(6.81g,34.9mmol)と Int 2(7.65g,34.9mmol)の溶液が室温で15時間攪拌されてから減圧濃縮される。その残渣は、エーテル(100mL)及び飽和NaHCO3水溶液(100mL)で希釈される。有機層が分液され、Na2SO4で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮される。粗製生成物がシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製される。ヘキサン−EtOAc(85:15)での溶離で Int 3が透明オイルとして得られる(76%収率):1H NMR(CDCl3)δ 7.4-7.3, 4.8-4.7, 4.1, 3.8-3.6, 3.3-3.0, 2.7-2.6, 2.4-2.3, 1.2。
EtOH(70mL)中の Int 1(6.81g,34.9mmol)と Int 2(7.65g,34.9mmol)の溶液が室温で15時間攪拌されてから減圧濃縮される。その残渣は、エーテル(100mL)及び飽和NaHCO3水溶液(100mL)で希釈される。有機層が分液され、Na2SO4で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮される。粗製生成物がシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製される。ヘキサン−EtOAc(85:15)での溶離で Int 3が透明オイルとして得られる(76%収率):1H NMR(CDCl3)δ 7.4-7.3, 4.8-4.7, 4.1, 3.8-3.6, 3.3-3.0, 2.7-2.6, 2.4-2.3, 1.2。
工程D. trans−4−アミノ−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジン酢酸エチルエステル(Int 4)の調製
EtOH(100mL)中の Int 3(3.28g,11.2mmol)及びRaNi(1.5g)の混合液が Parr びんに入れられ、水素雰囲気下(46psi)、室温で4時間水素化される。その混合液は、セライトで濾過され、そして溶媒が減圧留去されて、Int 4が透明オイルとして得られる(100%収率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.3-7.2, 4.1, 3.6, 3.2, 3.0-2.9, 2.8, 2.8-2.6, 2.6-2.4, 2.30-2.2, 1.2。
EtOH(100mL)中の Int 3(3.28g,11.2mmol)及びRaNi(1.5g)の混合液が Parr びんに入れられ、水素雰囲気下(46psi)、室温で4時間水素化される。その混合液は、セライトで濾過され、そして溶媒が減圧留去されて、Int 4が透明オイルとして得られる(100%収率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.3-7.2, 4.1, 3.6, 3.2, 3.0-2.9, 2.8, 2.8-2.6, 2.6-2.4, 2.30-2.2, 1.2。
工程E. trans−4−(1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミド)−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジン酢酸エチルエステル(Int 5)の調製
ジ−tert−ブチルカーボネート(3.67g,16.8mmol)が、氷浴中で冷却されたCH2Cl2(30mL)中の Int 4(2.94g,11.2mmol)の攪拌溶液に加えられる。その混合液は減圧濃縮される。粗製生成物がシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製される。ヘキサン−EtOAc(80:20)での溶離で Int 5が白色固体として得られる(77%収率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.4-7.2, 5.1-4.9, 4.1, 4.0-3.8, 3.6, 3.2-3.0, 2.8-2.6, 2.5-2.4, 2.3-2.1, 1.4, 1.3。
ジ−tert−ブチルカーボネート(3.67g,16.8mmol)が、氷浴中で冷却されたCH2Cl2(30mL)中の Int 4(2.94g,11.2mmol)の攪拌溶液に加えられる。その混合液は減圧濃縮される。粗製生成物がシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製される。ヘキサン−EtOAc(80:20)での溶離で Int 5が白色固体として得られる(77%収率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.4-7.2, 5.1-4.9, 4.1, 4.0-3.8, 3.6, 3.2-3.0, 2.8-2.6, 2.5-2.4, 2.3-2.1, 1.4, 1.3。
工程F. Trans(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2−ヒドロキシエチル)−1−(N−フェニルメチル)ピロリジン(Int 6)の調製
LiAlH4粉末(627mg,16.5mmol)が、−5℃浴中の無水THF(125mL)中の Int 5(3.0g,8.3mmol)の攪拌溶液に少しずつ加えられる。その混合液は、−5℃浴中で20分間攪拌されてから、水(0.6mL)、15%(w/v)水性NaOH(0.6mL)及び水(1.8mL)を順に加えることにより反応を止められる。過剰の無水K2CO3が加えら、そしてその混合液が1時間攪拌されてから濾過される。濾液は減圧濃縮される。残渣は、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製される。EtOAcでの溶離で Int 6が白色固体として得られる(94%収率):1H NMR(CDCl3)δ 7.4-7.3, 5.3-5.2, 4.1-4.0, 3.9-3.7, 3.3-3.2, 2.8-2.7, 2.3-2.1, 1.7, 1.5。
LiAlH4粉末(627mg,16.5mmol)が、−5℃浴中の無水THF(125mL)中の Int 5(3.0g,8.3mmol)の攪拌溶液に少しずつ加えられる。その混合液は、−5℃浴中で20分間攪拌されてから、水(0.6mL)、15%(w/v)水性NaOH(0.6mL)及び水(1.8mL)を順に加えることにより反応を止められる。過剰の無水K2CO3が加えら、そしてその混合液が1時間攪拌されてから濾過される。濾液は減圧濃縮される。残渣は、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製される。EtOAcでの溶離で Int 6が白色固体として得られる(94%収率):1H NMR(CDCl3)δ 7.4-7.3, 5.3-5.2, 4.1-4.0, 3.9-3.7, 3.3-3.2, 2.8-2.7, 2.3-2.1, 1.7, 1.5。
Int 6は、Diacel キラルパックADカラムを使用するクロマトグラフィーを介して分割されることができるラセミ混合物である。こうして得られる2つのエナンチオマーから、[α]25 D+35(c1.0,MeOH)の(+)−エナンチオマーが、対応する光学的に純粋な exo−4−S最終化合物をもたらすのに対して、[α]25 D−34(c0.98,MeOH)の(−)−エナンチオマーは、光学的に純粋な exo−4−R最終化合物をもたらす。本明細書に記載された方法は、光学的に純粋な exo−4−S最終化合物を得るために、Int 6の(+)−エナンチオマーを使用する。しかしながら、本明細書に与えられる方法は、光学的に純粋な exo−4−R最終化合物を得るために、その方法に大きな変更を加えることなく、Int 6の(−)−エナンチオマーにも等しく適用可能である。
工程G. exo 3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(Int 7)の調製
TEA(8.0g,78.9mml)が、CH2Cl2(50mL)中の Int 6(2.5g,7.8mmol)の攪拌溶液に加えられ、そしてその反応液は、氷水浴中で冷却される。次いで、CH3SO2Cl(5.5g,47.8mmol)が滴下され、そしてその混合液は氷水浴中で10分間攪拌される。得られた黄色混合液が飽和NaHCO3水溶液で希釈され、TLCにより水層中に生成物が残らないようになるまでCH2Cl2で数回抽出される。有機層が合わされ、食塩水で洗浄され、Na2SO4で乾燥され、そして減圧濃縮される。残渣は、EtOH(85mL)中に溶解されて16時間還流される。その反応混合液は、室温まで冷やされ、Parr びんに移され、そして10%Pd/C触媒(1.25g)で処理される。そのびんは、水素雰囲気下(53psi)に16時間置かれる。その混合液はセライトで濾過され、そして新しい触媒(10%PdC,1.25g)が加えられる。水素化が一晩続けられる。このプロセスが、水素化が完結するまでもう3回繰り返される。最終混合液は、セライトで濾過され、そして減圧濃縮される。残渣は、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製される。CHCl3−MeOH−NH4OH(90:9.5:0.5)での溶離で Int 7が白色固体として得られる(46%収率):1H NMR(CDCl3)δ 5.6-5.5, 3.8-3.7, 3.3-3.2, 2.8-2.7, 2.0-1.8, 1.7-1.5, 1.5。
TEA(8.0g,78.9mml)が、CH2Cl2(50mL)中の Int 6(2.5g,7.8mmol)の攪拌溶液に加えられ、そしてその反応液は、氷水浴中で冷却される。次いで、CH3SO2Cl(5.5g,47.8mmol)が滴下され、そしてその混合液は氷水浴中で10分間攪拌される。得られた黄色混合液が飽和NaHCO3水溶液で希釈され、TLCにより水層中に生成物が残らないようになるまでCH2Cl2で数回抽出される。有機層が合わされ、食塩水で洗浄され、Na2SO4で乾燥され、そして減圧濃縮される。残渣は、EtOH(85mL)中に溶解されて16時間還流される。その反応混合液は、室温まで冷やされ、Parr びんに移され、そして10%Pd/C触媒(1.25g)で処理される。そのびんは、水素雰囲気下(53psi)に16時間置かれる。その混合液はセライトで濾過され、そして新しい触媒(10%PdC,1.25g)が加えられる。水素化が一晩続けられる。このプロセスが、水素化が完結するまでもう3回繰り返される。最終混合液は、セライトで濾過され、そして減圧濃縮される。残渣は、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製される。CHCl3−MeOH−NH4OH(90:9.5:0.5)での溶離で Int 7が白色固体として得られる(46%収率):1H NMR(CDCl3)δ 5.6-5.5, 3.8-3.7, 3.3-3.2, 2.8-2.7, 2.0-1.8, 1.7-1.5, 1.5。
工程H. exo 3−アミノ−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン・ビス(ハイドロp−トルエンスルホネート)の調製
p−トルエンスルホン酸・1水和物(1.46g,7.68mmol)が、EtOH(50mL)中の Int7(770mg,3.63mmol)の攪拌溶液に加えられる。その反応混合液は、10時間還流されてから、室温まで冷却される。析出物が減圧濾過されて冷EtOHで洗浄され、exo−[2.2.1]−アミンが白色固体として得られる(84%収率):1H NMR(CD3OD)δ 7.7, 7.3, 3.9-3.7, 3.7-3.3, 3.2, 2.4, 2.3 -2.2, 1.9-1.8。Int 6を使用して対応するアミン、exo−(4R)−[2.2.1]−3−アミン及び exo−(4S)−[2.2.1]−3−アミンが得られる。
p−トルエンスルホン酸・1水和物(1.46g,7.68mmol)が、EtOH(50mL)中の Int7(770mg,3.63mmol)の攪拌溶液に加えられる。その反応混合液は、10時間還流されてから、室温まで冷却される。析出物が減圧濾過されて冷EtOHで洗浄され、exo−[2.2.1]−アミンが白色固体として得られる(84%収率):1H NMR(CD3OD)δ 7.7, 7.3, 3.9-3.7, 3.7-3.3, 3.2, 2.4, 2.3 -2.2, 1.9-1.8。Int 6を使用して対応するアミン、exo−(4R)−[2.2.1]−3−アミン及び exo−(4S)−[2.2.1]−3−アミンが得られる。
ビス(ハイドロp−トルエンスルホネート)塩としての endo−3−アミノ−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成:
絶対EtOH(92.0mL,1.58mol)が乾燥トルエン(0.470L)中のカリウムエトキシド(33.2g,395mmol)の機械攪拌された懸濁液に加えられる。混合液が均質になったとき、2−ピロリジノン(33.6g,395mmol)が加えられ、次いで、トルエン(98mL)中のシュウ酸ジエチル(53.1mL,390mmol)が滴下ロートから加えられる。滴下が完了した後、トルエン(118mL)及びEtOH(78mL)が続けて加えられる。その混合液は、18時間乾燥される。その混合液は室温まで冷却されてHCl(150mLの6.0M溶液)が加えられる。その混合液は、15分間機械的に攪拌される。水層がCH2Cl2で抽出され、そして合わされた有機層が、MgSO4で乾燥され、濾過され、減圧濃縮されて、黄色残渣が得られる。その残渣は、EtOAcから再結晶されて、Int 10が黄色固体として得られる(38%収率):1H NMR(CDCl3)δ 11.4, 7.4, 4.3, 3.4, 2.6, 1.3。
工程J.cis−3−ヒドロキシ−2−オキソピペリジン−4−カルボン酸エチル(Int 11)の調製
氷酢酸中の Int 10(15g,81mmol)及び炭素担持5%ロジウム(2.0g)の混合液が水素の雰囲気(52psi)下に置かれる。その混合液は、72時間振盪される。その混合液はセライトで濾過され、そして濾液が減圧濃縮されて、Int 11が白色固体として得られる(98%収率):1H NMR(CDCl3)δ 6.3, 4.2, 4.0-3.8, 3.4, 3.3-3.2, 2.2, 1.3。
氷酢酸中の Int 10(15g,81mmol)及び炭素担持5%ロジウム(2.0g)の混合液が水素の雰囲気(52psi)下に置かれる。その混合液は、72時間振盪される。その混合液はセライトで濾過され、そして濾液が減圧濃縮されて、Int 11が白色固体として得られる(98%収率):1H NMR(CDCl3)δ 6.3, 4.2, 4.0-3.8, 3.4, 3.3-3.2, 2.2, 1.3。
工程K.cis−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3−オール(Int 12)の調製
固体としての Int 11(3.7g,19.9mmol)が、氷浴中のTHF中のLiAlH4(80mLの1.0M溶液)の攪拌溶液に少しずつ加えられる。その混合液は室温まで温められ、次いで、その反応液は48時間還流される。その混合液は氷水浴中で冷却されてから、水(3.0mL,170mmol)が滴下された後、NaOH(3.0mLの15%(w/v)溶液)に続けて水(9.0mL,500mmol)が加えられる。過剰のK2CO3が加えられ、その反応液は激しく15分間攪拌される。その混合液は濾過され、濾液が減圧濃縮されて、Int 12が黄色粉末として得られる(70%収率):1H NMR(DMSO−d6)δ 4.3, 4.1, 3.7, 3.5-3.2, 2.9-2.7, 2.5-2.3, 1.5, 1.3。
固体としての Int 11(3.7g,19.9mmol)が、氷浴中のTHF中のLiAlH4(80mLの1.0M溶液)の攪拌溶液に少しずつ加えられる。その混合液は室温まで温められ、次いで、その反応液は48時間還流される。その混合液は氷水浴中で冷却されてから、水(3.0mL,170mmol)が滴下された後、NaOH(3.0mLの15%(w/v)溶液)に続けて水(9.0mL,500mmol)が加えられる。過剰のK2CO3が加えられ、その反応液は激しく15分間攪拌される。その混合液は濾過され、濾液が減圧濃縮されて、Int 12が黄色粉末として得られる(70%収率):1H NMR(DMSO−d6)δ 4.3, 4.1, 3.7, 3.5-3.2, 2.9-2.7, 2.5-2.3, 1.5, 1.3。
工程L.cis−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(Int 13)の調製
N−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(3.04g,12.2mmol)が室温でNaHCO3(15mL)飽和水溶液中の Int 12(1.6g,12.2mmol)の攪拌溶液に加えられる。その混合液は18時間攪拌される。有機層と水層が分液される。水層がエーテル(3×)で抽出される。合わされた有機層が無水K2CO3で乾燥され、濾過され、減圧濃縮されて、Int 13が黄色オイルとして得られる(99%収率):1H NMR(CDCl3)δ 7.4-7.3, 5.2, 4.3, 4.1, 3.8-3.7, 3.0-2.8, 2.1, 1.9-1.7, 1.4。
N−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(3.04g,12.2mmol)が室温でNaHCO3(15mL)飽和水溶液中の Int 12(1.6g,12.2mmol)の攪拌溶液に加えられる。その混合液は18時間攪拌される。有機層と水層が分液される。水層がエーテル(3×)で抽出される。合わされた有機層が無水K2CO3で乾燥され、濾過され、減圧濃縮されて、Int 13が黄色オイルとして得られる(99%収率):1H NMR(CDCl3)δ 7.4-7.3, 5.2, 4.3, 4.1, 3.8-3.7, 3.0-2.8, 2.1, 1.9-1.7, 1.4。
工程M.cis−3−ヒドロキシ−4−[(4−メチルフェニル)スルホニルオキシメチル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(Int 14)の調製
p−トルエンスルホニルクロリド(1.0g,5.3mmol)が、−15℃浴中のピリジン(10mL)中の Int 13(3.6g,5.3mmol)の攪拌溶液に加えられる。その混合液は4時間攪拌されてから、HCl(4.5mlの6.0M溶液)が加えられる。CH2Cl2(5mL)が加えられる。合わされた有機層が食塩水で洗浄され、MgSO4で乾燥され、濾過され、減圧濃縮されて、Int 14が無色オイルとして得られる(78%収率):1H NMR(CDCl3)δ 7.8, 7.4-7.2, 5.1, 4.3-4.2, 4.1, 3.9-3.8, 2.9-2.7, 2.4, 1.9, 1.6-1.3。
p−トルエンスルホニルクロリド(1.0g,5.3mmol)が、−15℃浴中のピリジン(10mL)中の Int 13(3.6g,5.3mmol)の攪拌溶液に加えられる。その混合液は4時間攪拌されてから、HCl(4.5mlの6.0M溶液)が加えられる。CH2Cl2(5mL)が加えられる。合わされた有機層が食塩水で洗浄され、MgSO4で乾燥され、濾過され、減圧濃縮されて、Int 14が無色オイルとして得られる(78%収率):1H NMR(CDCl3)δ 7.8, 7.4-7.2, 5.1, 4.3-4.2, 4.1, 3.9-3.8, 2.9-2.7, 2.4, 1.9, 1.6-1.3。
工程N. exo−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−オール(Int 15)の調製
EtOH(50mL)中の Int 14(3.6g,8.6mmol)及び10%Pd/C触媒(500mg)の混合液が水素の雰囲気下に置かれる。その混合液は16時間振盪される。その混合液はセライトで濾過される。固体NaHCO3(1.1g,13mmol)がその濾液に加えられ、そしてその混合液は油浴中で50℃で5時間加熱される。溶媒が減圧留去される。残渣がK2CO3飽和水溶液中に溶解される。液−液抽出装置を使用して水層を連続抽出(18時間)してから、その有機層を無水K2CO3で乾燥し、そして溶媒が減圧留去されて、Int 15が白色固体として得られる(91%収率):1H NMR δ 3.8, 3.0-2.8, 2.6-2.5, 2.4-2.3, 1.7, 1.1。
EtOH(50mL)中の Int 14(3.6g,8.6mmol)及び10%Pd/C触媒(500mg)の混合液が水素の雰囲気下に置かれる。その混合液は16時間振盪される。その混合液はセライトで濾過される。固体NaHCO3(1.1g,13mmol)がその濾液に加えられ、そしてその混合液は油浴中で50℃で5時間加熱される。溶媒が減圧留去される。残渣がK2CO3飽和水溶液中に溶解される。液−液抽出装置を使用して水層を連続抽出(18時間)してから、その有機層を無水K2CO3で乾燥し、そして溶媒が減圧留去されて、Int 15が白色固体として得られる(91%収率):1H NMR δ 3.8, 3.0-2.8, 2.6-2.5, 2.4-2.3, 1.7, 1.1。
工程O. endo−3−アジド−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(Int 16)の調製
氷水浴中のトルエン−THF(50mL,3:2)中の Int 15(1.0g,8.9mmol)及びトリフェニル)ホスフィン(3.0g,11.5mmol)の混合液に、トルエン中のヒドラゾ酸の溶液(15mLの約2M溶液)及びトルエン(20mL)中のアザジカルボン酸ジエチル(1.8mL,11.5mmol)の溶液が続けて加えられる。その混合液は室温まで温められ18時間攪拌される。その混合液は、1.0M HCl溶液で抽出される。水層がEtOAcで抽出され、合わされた有機層が捨てられる。水層のpHがNaOH50%水溶液で9に調節される。その水層はCH2Cl2(3×)で抽出され、合わされた有機層が食塩水で洗浄され、Na2SO4で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮された。粗製生成物がシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製される。CHCl3−MeOH−NH4OH(92:7:1)での溶離で Int 16が無色オイルとして得られる(41%収率):1H NMR(CDCl3)δ 4.1, 3.2, 2.8, 2.7-2.5, 2.2, 1.9, 1.5。
氷水浴中のトルエン−THF(50mL,3:2)中の Int 15(1.0g,8.9mmol)及びトリフェニル)ホスフィン(3.0g,11.5mmol)の混合液に、トルエン中のヒドラゾ酸の溶液(15mLの約2M溶液)及びトルエン(20mL)中のアザジカルボン酸ジエチル(1.8mL,11.5mmol)の溶液が続けて加えられる。その混合液は室温まで温められ18時間攪拌される。その混合液は、1.0M HCl溶液で抽出される。水層がEtOAcで抽出され、合わされた有機層が捨てられる。水層のpHがNaOH50%水溶液で9に調節される。その水層はCH2Cl2(3×)で抽出され、合わされた有機層が食塩水で洗浄され、Na2SO4で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮された。粗製生成物がシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製される。CHCl3−MeOH−NH4OH(92:7:1)での溶離で Int 16が無色オイルとして得られる(41%収率):1H NMR(CDCl3)δ 4.1, 3.2, 2.8, 2.7-2.5, 2.2, 1.9, 1.5。
工程P. endo−3−アミノ−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン・ビス(ハイドロp−トルエンスルホネート)の調製
EtOH(10mL)中の Int 16(250mg,1.8mmol)及び10%Pd/C触媒(12mg)の混合液が水素の雰囲気下に置かれる(15psi)。その混合液は室温で1時間攪拌される。その混合液はセライトで濾過され、濾液が減圧濃縮される。その残渣は、EtOH(10mL)中に溶解され、p−トルエンスルホン酸・1水和物(690mg,3.7mmol)が加えられる。その混合液は、30分間攪拌され、そして析出物が濾取される。濾物は冷EtOH及びエーテルで続けて洗浄される。その析出物が減圧乾燥されて、endo−[2.2.1]−アミンが白色固体として得られる(85%収率):1H NMR(CD3OD)δ 7.7, 7.3, 4.2, 3.9, 3.6-3.4, 3.3-3.2, 2.4, 2.3, 2.1。
EtOH(10mL)中の Int 16(250mg,1.8mmol)及び10%Pd/C触媒(12mg)の混合液が水素の雰囲気下に置かれる(15psi)。その混合液は室温で1時間攪拌される。その混合液はセライトで濾過され、濾液が減圧濃縮される。その残渣は、EtOH(10mL)中に溶解され、p−トルエンスルホン酸・1水和物(690mg,3.7mmol)が加えられる。その混合液は、30分間攪拌され、そして析出物が濾取される。濾物は冷EtOH及びエーテルで続けて洗浄される。その析出物が減圧乾燥されて、endo−[2.2.1]−アミンが白色固体として得られる(85%収率):1H NMR(CD3OD)δ 7.7, 7.3, 4.2, 3.9, 3.6-3.4, 3.3-3.2, 2.4, 2.3, 2.1。
3.2.1−アミンの調製:
exo−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン・2塩酸塩(exo−[3.2.1]−アミン):
1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン・塩酸塩(2.80g,17.3mmol)、エタノール(25mL)、及び塩酸ヒドロキシルアミン(1.56g,22.4mmol)の混合液が、酢酸ナトリウム・3水和物(7.07g,51.2mmol)で処理される。その混合液は3時間攪拌されて減圧濃縮される。残渣がCl2Cl2で希釈され、活性炭で処理され、濾過され、そして濃縮される。得られた物質は、1−プロパノール(45mL)中に取り込まれて100℃油浴中で加熱される。その溶液は、金属ナトリウム(6.4gを少しずつ)で処理される。3時間加熱を続けて室温まで冷却する。水を注意して加えて有機層が抽出され、乾燥され(MgSO4)、濾過され、MeOH/HCl(g)で酸性にされ、そして濃縮される。2−プロパノールが加えられ、得られた固体が濾取され、そして減圧乾燥されて、exo−[3.2.1]−アミンが49%収率で得られる。C7H14N2・(HCl)2についてのMS:(ESI)(M+H)+m/z=127。
exo−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン・2塩酸塩(exo−[3.2.1]−アミン):
1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン・塩酸塩(2.80g,17.3mmol)、エタノール(25mL)、及び塩酸ヒドロキシルアミン(1.56g,22.4mmol)の混合液が、酢酸ナトリウム・3水和物(7.07g,51.2mmol)で処理される。その混合液は3時間攪拌されて減圧濃縮される。残渣がCl2Cl2で希釈され、活性炭で処理され、濾過され、そして濃縮される。得られた物質は、1−プロパノール(45mL)中に取り込まれて100℃油浴中で加熱される。その溶液は、金属ナトリウム(6.4gを少しずつ)で処理される。3時間加熱を続けて室温まで冷却する。水を注意して加えて有機層が抽出され、乾燥され(MgSO4)、濾過され、MeOH/HCl(g)で酸性にされ、そして濃縮される。2−プロパノールが加えられ、得られた固体が濾取され、そして減圧乾燥されて、exo−[3.2.1]−アミンが49%収率で得られる。C7H14N2・(HCl)2についてのMS:(ESI)(M+H)+m/z=127。
endo−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン・2塩酸塩(endo−[3.2.1]−アミン):
1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン・塩酸塩(2.80g,17.3mmol)、エタノール(25mL)、及び塩酸ヒドロキシルアミン(1.56g,22.4mmol)の混合液が、酢酸ナトリウム・3水和物(7.07g,51.2mmol)で処理される。その混合液は3時間攪拌されて減圧濃縮される。残渣がCl2Cl2で希釈され、活性炭で処理され、濾過され、そして濃縮される。得られたオキシム(3.1mmol)が酢酸(30mL)で処理され、そしてPtO2で50psi(50mg)で12時間水素化される。次いで、その混合液が濾過されて濃縮される。残渣が最小量の水(6mL)中に取り込まれ、そして固体NaOHを使用してpHが>l2に調節される。次いで、その混合液が酢酸エチル(4×25mL)で抽出され、MgSO4で乾燥され、濾過され、エーテル性HClで処理され、そして濃縮されて、endo−[3.2.1]−アミンが得られる。
1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン・塩酸塩(2.80g,17.3mmol)、エタノール(25mL)、及び塩酸ヒドロキシルアミン(1.56g,22.4mmol)の混合液が、酢酸ナトリウム・3水和物(7.07g,51.2mmol)で処理される。その混合液は3時間攪拌されて減圧濃縮される。残渣がCl2Cl2で希釈され、活性炭で処理され、濾過され、そして濃縮される。得られたオキシム(3.1mmol)が酢酸(30mL)で処理され、そしてPtO2で50psi(50mg)で12時間水素化される。次いで、その混合液が濾過されて濃縮される。残渣が最小量の水(6mL)中に取り込まれ、そして固体NaOHを使用してpHが>l2に調節される。次いで、その混合液が酢酸エチル(4×25mL)で抽出され、MgSO4で乾燥され、濾過され、エーテル性HClで処理され、そして濃縮されて、endo−[3.2.1]−アミンが得られる。
1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン:
3R,5R−[3.2.1]−アミンの調製:
このアミンも、次の方法に従って調製されることができる。
3R,5R−[3.2.1]−アミンの調製:
このアミンも、次の方法に従って調製されることができる。
(3S)−1−[(S)−1−フェネチル]−5−オキソ−3−ピロリジン−カルボン酸:
(3S)−1−[(S)−1−フェネチル]−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン:
(3R)−1−[(S)−1−フェネチル]−3−(シアノメチル)ピロリジン:
1−[(S)−1−フェネチル]ピロリジン−3−酢酸(3R)−メチル:
(5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン・塩酸塩
(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン・2塩酸塩
3.2.2アミンの調製:
水素化ナトリウム(60%オイル分散物,2.01g,50.2mmol)がペンタン(3×)で洗浄され、そして乾燥THF(40mL)中に懸濁された。その溶液は、0℃に冷却されてから、(2−オキソプロピル)ホスホン酸ジエチル(9.75g,50.2mmol)が滴下された。滴下が完了した後、その溶液は室温まで温められて30分間攪拌された。4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸 tert−ブチル(5.0g,25.1mmol)が10分間かけて添加されてから、2時間攪拌された。塩化アンモニウムの飽和水溶液が加えられたあとエーテルで希釈された。有機層が水で抽出された。有機層が無水
MgSO4で乾燥され、濾過され、濃縮され、そして濃縮されて、黄色オイルが得られた。その粗製生成物がシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。ヘキサン−エーテルでの溶離(60:40)で4.5g(75%)の Int 101が白色固体として得られた:1H NMR(CDCl3)δ 6.2, 3.5, 3.4, 2.9, 2.3, 2.2, 1.5。
4−(2−オキソプロピル)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(Int 102)の調製:
EtOH(150mL)中の Int 101(4.5g,19mmol)及び活性炭担持10%パラジウム(450mg)の混合液が、Parr びんに入れられて50psiで5時間水素化された。その混合液は、セライトで濾過され、そしてその濾液が減圧濃縮されて、4.3g(94%)の Int 102が透明オイルとして得られた:1H NMR(CDCl3)δ 4.1, 2.8, 2.4, 2.2, 2.0, 1.7, 1.5, 1.1。
EtOH(150mL)中の Int 101(4.5g,19mmol)及び活性炭担持10%パラジウム(450mg)の混合液が、Parr びんに入れられて50psiで5時間水素化された。その混合液は、セライトで濾過され、そしてその濾液が減圧濃縮されて、4.3g(94%)の Int 102が透明オイルとして得られた:1H NMR(CDCl3)δ 4.1, 2.8, 2.4, 2.2, 2.0, 1.7, 1.5, 1.1。
4−(2−ブロモ−オキソプロピル)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(Int 103)の調製:
−78℃浴内のTHF中のリチウム・ヘキサメチルジシリルアミドの溶液(20.0mL,1.0M)に、クロロトリメチルシラン(11.0mL,86.4mmol)が滴下された。その混合液は、−78℃で20分間攪拌された後、THF(50mL)中の102(3.21g,13.3mmol)の溶液が滴下された。滴下が完了した後、その混合液は−78℃で30分間攪拌された。その混合液は、氷水浴中で0℃まで温められ、そしてフェニルトリメチルアンモニウム・トリブロミド(5.25g,14.0mmol)が加えられた。その混合液は、氷浴中で30分間攪拌された後、水及びエーテルが加えられた。その水層がエーテルで洗浄され、そして合わされた有機層がチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄された。有機層が無水MgSO4で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮されて、黄色オイルが得られた。その粗製生成物がシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。ヘキサン−エーテルでの溶離(60:40)で2.2g(52%)の Int 103が淡黄色オイルとして得られた:1H NMR(CDCl3)δ 4..2-4.1, 3.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.1-2.0, 1.7, 1.5, 1.2-1.1.2。
−78℃浴内のTHF中のリチウム・ヘキサメチルジシリルアミドの溶液(20.0mL,1.0M)に、クロロトリメチルシラン(11.0mL,86.4mmol)が滴下された。その混合液は、−78℃で20分間攪拌された後、THF(50mL)中の102(3.21g,13.3mmol)の溶液が滴下された。滴下が完了した後、その混合液は−78℃で30分間攪拌された。その混合液は、氷水浴中で0℃まで温められ、そしてフェニルトリメチルアンモニウム・トリブロミド(5.25g,14.0mmol)が加えられた。その混合液は、氷浴中で30分間攪拌された後、水及びエーテルが加えられた。その水層がエーテルで洗浄され、そして合わされた有機層がチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄された。有機層が無水MgSO4で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮されて、黄色オイルが得られた。その粗製生成物がシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。ヘキサン−エーテルでの溶離(60:40)で2.2g(52%)の Int 103が淡黄色オイルとして得られた:1H NMR(CDCl3)δ 4..2-4.1, 3.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.1-2.0, 1.7, 1.5, 1.2-1.1.2。
1−ブロモ−3−ピペリジン−4−イルアセトントリフルオロアセテート(Int 104)の調製:
氷水浴中のCH2Cl2(30mL)中の103(2.2g,6.9mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL,130mmol)が加えられた。その混合液は、0℃で30分間攪拌された。揮発分が減圧除去されて、2.0g(87%)の Int 104が黄色残渣として得られた:C8H15BrNOについてのMS(ESI)[M+H]m/e220。
氷水浴中のCH2Cl2(30mL)中の103(2.2g,6.9mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL,130mmol)が加えられた。その混合液は、0℃で30分間攪拌された。揮発分が減圧除去されて、2.0g(87%)の Int 104が黄色残渣として得られた:C8H15BrNOについてのMS(ESI)[M+H]m/e220。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−オン(Int 105)の調製:
還流温度のアセトニトリル(680mL)中のDIEA(13mL)の攪拌溶液に、アセトニトリル(125mL)中の Int 104(2.0g,6.0mmol)がシリンジポンプから4時間かけて加えられた。その混合液は、一晩還流温度に保たれた。その混合液は減圧濃縮され、残った残渣がK2CO3とCHCl3−MeOH(90:10)に分配された。水層がCHCl3−MeOH(90:10)で抽出され、そして合わされた有機層がMgSO4で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮されて、褐色オイルが得られた。その粗製生成物がシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。CHCl3−MeOH−NH4OH(95:4.5:0.5)での溶離で600mg(72%)の Int 105が透明固体として得られた:1H NMR(CDCl3)δ 3.7, 3.3-3.2, 3.1-3.0, 2.7, 2.3, 2.0-1.8。
還流温度のアセトニトリル(680mL)中のDIEA(13mL)の攪拌溶液に、アセトニトリル(125mL)中の Int 104(2.0g,6.0mmol)がシリンジポンプから4時間かけて加えられた。その混合液は、一晩還流温度に保たれた。その混合液は減圧濃縮され、残った残渣がK2CO3とCHCl3−MeOH(90:10)に分配された。水層がCHCl3−MeOH(90:10)で抽出され、そして合わされた有機層がMgSO4で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮されて、褐色オイルが得られた。その粗製生成物がシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。CHCl3−MeOH−NH4OH(95:4.5:0.5)での溶離で600mg(72%)の Int 105が透明固体として得られた:1H NMR(CDCl3)δ 3.7, 3.3-3.2, 3.1-3.0, 2.7, 2.3, 2.0-1.8。
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−アミン・ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)([3.2.2]−アミン)の調製:
EtOH(6.0mL)中の Int 105(330mg,2.4mmol)及び酢酸ナトリウム・3水和物(670mg,4.8mmol)の攪拌混合液に、塩酸ヒドロキシルアミン(200mg,2.8mmol)が加えられた。その混合液は、室温で10時間攪拌された。その混合液は濾過され、その濾液が黄色固体に減圧濃縮された。n−プロパノール(30mL)中のこの固体(350mg,2.3mmol)の還流温度の溶液に、金属ナトリウム(2.0g,87mmol)が30分間かけて少しずつ加えられた。還流が2時間続けられた。その溶液は、室温まで冷やされて食塩水が加えられた。その混合液は、n−プロパノールで抽出され、そして合わされた有機層が減圧濃縮された。残渣がCHCl3中に取り込まれ、残った固体が濾取された。濾物が無水MgSO4で乾燥され、濾過され、そして透明固体に減圧濃縮された。EtOH(4mL)中のこの固体(320mg,2.3mmol)の攪拌溶液に、p−トルエンスルホン酸・1水和物(875mg, 4.6mmol)が加えられた。その溶液は、水浴中で30分間かけて45℃まで温められてから、溶媒が濃縮されて、710mg(62%)の[3.2.2]−アミンが白色固体として得られた:1H NMR(CD3OD)δ 7.7, 7.3, 4.1-3.9, 3.6-3.4, 2.6-2.5, 2.4, 2.2-2.1, 2.1-2.0, 1.9。
EtOH(6.0mL)中の Int 105(330mg,2.4mmol)及び酢酸ナトリウム・3水和物(670mg,4.8mmol)の攪拌混合液に、塩酸ヒドロキシルアミン(200mg,2.8mmol)が加えられた。その混合液は、室温で10時間攪拌された。その混合液は濾過され、その濾液が黄色固体に減圧濃縮された。n−プロパノール(30mL)中のこの固体(350mg,2.3mmol)の還流温度の溶液に、金属ナトリウム(2.0g,87mmol)が30分間かけて少しずつ加えられた。還流が2時間続けられた。その溶液は、室温まで冷やされて食塩水が加えられた。その混合液は、n−プロパノールで抽出され、そして合わされた有機層が減圧濃縮された。残渣がCHCl3中に取り込まれ、残った固体が濾取された。濾物が無水MgSO4で乾燥され、濾過され、そして透明固体に減圧濃縮された。EtOH(4mL)中のこの固体(320mg,2.3mmol)の攪拌溶液に、p−トルエンスルホン酸・1水和物(875mg, 4.6mmol)が加えられた。その溶液は、水浴中で30分間かけて45℃まで温められてから、溶媒が濃縮されて、710mg(62%)の[3.2.2]−アミンが白色固体として得られた:1H NMR(CD3OD)δ 7.7, 7.3, 4.1-3.9, 3.6-3.4, 2.6-2.5, 2.4, 2.2-2.1, 2.1-2.0, 1.9。
立体異性体の分割:
このアミンは、ラセミ混合物としての適切なアミド又はチオアミドを形成するためにカップリングすることができる。次いで、そのラセミ混合物は、当該技術分野で広く知られている技術であるキラルなカラム又はキラルなHPLCを使用するクロマトグラフィーにより分割され、前記アミド又はチオアミドの必須の分割されたエナンチオマー3(R)及び3(S)を提供することができる。
このアミンは、ラセミ混合物としての適切なアミド又はチオアミドを形成するためにカップリングすることができる。次いで、そのラセミ混合物は、当該技術分野で広く知られている技術であるキラルなカラム又はキラルなHPLCを使用するクロマトグラフィーにより分割され、前記アミド又はチオアミドの必須の分割されたエナンチオマー3(R)及び3(S)を提供することができる。
酸の調製及び適切なアミンへのカップリング:
以下の実施例は例示として供されるもので、この発明の範囲をこれら提供される実施例及び命名された化合物だけに限定することを意図するものではない。また、これら実施例で作られる塩も例示であって、本発明を限定するものではない。あらゆる薬学的に許容できる塩が当業者によって作られ得る。更に、特定の立体異性体の命名は一例であって、本発明の範囲を限定するものではない。本発明は、以下の例を純粋な立体異性体でもラセミ混合物としてでも包含する。
以下の実施例は例示として供されるもので、この発明の範囲をこれら提供される実施例及び命名された化合物だけに限定することを意図するものではない。また、これら実施例で作られる塩も例示であって、本発明を限定するものではない。あらゆる薬学的に許容できる塩が当業者によって作られ得る。更に、特定の立体異性体の命名は一例であって、本発明の範囲を限定するものではない。本発明は、以下の例を純粋な立体異性体でもラセミ混合物としてでも包含する。
実施例1: N−(exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド・フマレート:
カップリング:
乾燥DMF(15mL)中の1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボン酸(290mg,1.78mmol)の攪拌溶液に、DIEA(928μL,5.34mmol)が加えられた後、exo−4(S)−[2.2.1]−アミン(740mg,1.62mmol)が加えられる。その溶液は氷浴で冷やされた後、676mg(1.78mmol)のHATUが加えられる。その溶液が室温まで温まった後16攪拌される。溶媒が減圧留去され、残った残渣がK2CO3飽和水溶液と9:1クロロホルム−メタノールに分配される。水層が9:1クロロホルム−メタノールで抽出され、合わされた有機層が食塩水で洗浄され、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮されて、目的物質が黄色固体として得られる(401mg,96%):低分解能MS(ESI)m/e258[M+H]。
乾燥DMF(15mL)中の1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボン酸(290mg,1.78mmol)の攪拌溶液に、DIEA(928μL,5.34mmol)が加えられた後、exo−4(S)−[2.2.1]−アミン(740mg,1.62mmol)が加えられる。その溶液は氷浴で冷やされた後、676mg(1.78mmol)のHATUが加えられる。その溶液が室温まで温まった後16攪拌される。溶媒が減圧留去され、残った残渣がK2CO3飽和水溶液と9:1クロロホルム−メタノールに分配される。水層が9:1クロロホルム−メタノールで抽出され、合わされた有機層が食塩水で洗浄され、MgSO4で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮されて、目的物質が黄色固体として得られる(401mg,96%):低分解能MS(ESI)m/e258[M+H]。
塩形成:
アセトン(5mL)中の上記アミド(231mg,0.90mmol)の攪拌溶液に、IPA(2mL)中のフマル酸(100mg,0.90mmol)の熱溶液が加えられる。その混合液は50℃で30分間攪拌される。溶媒が減圧留去され、アセトン(5mL)が加えられる。その混合液は室温で一晩攪拌される。固体が濾取されてアセトンで洗浄される。その固体は、高真空で一晩乾燥されて、160mg(50%)の表題の化合物がくすんだ白色固体として得られる:C14H16N3O2について計算されたHRMS(FAB)[M+H]m/e258.1242,実測値258.1239。
アセトン(5mL)中の上記アミド(231mg,0.90mmol)の攪拌溶液に、IPA(2mL)中のフマル酸(100mg,0.90mmol)の熱溶液が加えられる。その混合液は50℃で30分間攪拌される。溶媒が減圧留去され、アセトン(5mL)が加えられる。その混合液は室温で一晩攪拌される。固体が濾取されてアセトンで洗浄される。その固体は、高真空で一晩乾燥されて、160mg(50%)の表題の化合物がくすんだ白色固体として得られる:C14H16N3O2について計算されたHRMS(FAB)[M+H]m/e258.1242,実測値258.1239。
実施例2: N−(1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド:
カップリング:
2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボン酸を、本明細書に記載した操作を用いて、exo−又は endo−[2.2.1]−アミンとカップリングさせて、実施例2(i)を得ることができる。
2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボン酸を、本明細書に記載した操作を用いて、exo−又は endo−[2.2.1]−アミンとカップリングさせて、実施例2(i)を得ることができる。
実施例3: N−(1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド:
カップリング:
1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボン酸を、本明細書に記載した操作を用いて、exo−又は endo−[2.2.1]−アミンとカップリングさせて、実施例3(i)を得ることができる。
1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボン酸を、本明細書に記載した操作を用いて、exo−又は endo−[2.2.1]−アミンとカップリングさせて、実施例3(i)を得ることができる。
実施例4: N−(1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド:
カップリング:
2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボン酸を、本明細書に記載した操作を用いて、exo−又は endo−[2.2.1]−アミンとカップリングさせて、実施例4(i)を得ることができる。
2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボン酸を、本明細書に記載した操作を用いて、exo−又は endo−[2.2.1]−アミンとカップリングさせて、実施例4(i)を得ることができる。
実施例5: N−(exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド・フマレート:
実施例1(i)について概略を示した操作を使用して、1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸を exo−[2.2.1]−アミンとカップリングさせてフマル酸塩を作り、表題の化合物が75%収率で得られる。1H NMR(CD3OD)δ 9.4, 8.6, 8.2, 8.1, 6.7, 4.3, 3.8, 3.5-3.4, 3.3-3.2, 3.1, 2.2, 1.9-1.8。
実施例6: N−(exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−インダン−5−カルボキサミド・フマレート:
カップリング:
実施例6(i)のフリー塩基は、実施例1(i)についてのカップリング操作を大した変更もせずに用いて、99%で得られる。
実施例6(i)のフリー塩基は、実施例1(i)についてのカップリング操作を大した変更もせずに用いて、99%で得られる。
塩形成: MeOH(5mL)中のフリー塩基(128mg,0.5mmol)の攪拌溶液に、MeOH(5mL)中のフマル酸(58mg,0.5mmol)の温溶液が加えられる。その混合液は40℃で10分間攪拌される。溶媒が減圧留去され、残った残渣がアセトン(5mL)で希釈される。その混合液は室温で一晩攪拌される。固体析出物が濾取され、アセトンで洗浄され、そして一晩減圧乾燥されて、113mg(59%)の実施例6(i)が白色固体として得られる:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.72, 7.64, 7.32, 6.71, 4.22-4.19, 3.71-3.66, 3.43-3.36, 3.25-3.19, 3.03, 2.97, 2.20-2.10, 1.86-1.79。
実施例7: N−(exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド・4−メチルベンゼンスルホネート:
MeOH(5mL)中のこのアミド(182mg,0.70mmol)の攪拌溶液に、MeOH(5mL)中のp−トルエンススルホン酸・1水和物(133mg,0.70mmol)の溶液が加えられる。この混合液は50℃で10分間攪拌される。溶媒が減圧留去され、そして残った残渣ががアセトン(10mL)で希釈される。その混合液は室温で一晩攪拌される。固体析出物が濾取され、アセトンで洗浄され、そして高真空で一晩乾燥されて、191mg(63.5%)の表題の化合物が白色固体として得られる:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.73-7.12, 7.48-7.45, 7.35, 7.26-7.24, 6.92-6.90, 6.06, 4.22-4.19, 3.75-3.70, 3.48-3.35, 3.30-3.25, 3.05-3.04, 2.39, 2.23-2.14, 1.88-1.81。
実施例8: N−[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−1,3−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド:
2−クロロ−3−ピリジノール(20.0g,0.154mole)、NaHCO3(19.5g,0.232mole,1.5当量)、及び150mLの水がフラスコに入れられる。そのフラスコは、90℃の油浴に入れられ、そして5分後に37%ホルムアルデヒド水溶液(40.5mL,0.541mole,3.5当量)が6回の等しくない量で次の順で加えられる:12mL、3x8mL、次いで2.2mLが全て90分間隔で、次いで反応液が90℃で15時間攪拌した後に最後の2.3mL。その反応液は、90℃で更に4時間攪拌された後、そのフラスコを氷浴に入れることにより冷却される。次いで、6N HClを使用して反応液のpHが1に調節される。その反応液は、望ましくない固体を形成させるために、氷浴中で1.5時間攪拌される。望ましくない固体が濾去され、濾液が数回EtOAcで抽出される。合わされた有機抽出液が減圧濃縮され、トルエンがそのフラスコに加えられて水が減圧で共沸除去され、次いで、CH2Cl2が加えられて減圧除去されて、次反応には十分な純度の2−クロロ−6−(ヒドロキシメチル)−3−ピリジノールが淡黄色固体として得られる(81%収率)。C6H6ClNO2についてのMS(EI),m/z:159(M)+。
2−クロロ−6−(ヒドロキシメチル)−3−ピリジノール(11.6g,72.7mmol)及びNaHCO3(18.3g,218mmol)が200mL水に加えられる。その混合液は、均質になるまで攪拌され、そのフラスコが氷浴に入れられ、ヨウ素(19.4g,76.3mmol)が加えられ、そしてその反応液は室温で週末にわたって攪拌される。その混合液のpHが2N NaHSO4で3に調節され、そしてその混合液は、4x50mLのEtOAcで抽出される。合わされた有機層が無水MgSO4で乾燥され、濾過され、そして濾液が黄色固体に減圧濃縮される。その粗製固体は、EtOAcで洗浄されて、2−クロロ−6−(ヒドロキシメチル)−4−ヨード−3−ピリジノールがくすんだ白色固体として得られ(62%収率)、濾液が少ない容量にまで濃縮され、そして250gのシリカゲル(230〜400メッシュ)でのクロマトグラフィーに付され、2.5:4.5:4:0.1のEtOAc/CH2Cl2/ヘキサン/酢酸で溶離される。目的画分が合わされて濃縮され、追加の純粋物が得られる(12%収率)。C6H5ClNO2についてのMS(EI),m/z:285(M)+。
4−(ベンジルアミノ)−2−クロロ−6−(ヒドロキシメチル)−3−ピリジノール(C13)は、2−クロロ−6−(ヒドロキシメチル)−4−ヨード−3−ピリジノール(C12)のパラジウム触媒下でのベンジルアミンでのアミノ化により生成されることができる。パラジウム触媒下でのベンジルアミンのような第一アミンでのヨウ化アリールのアミノ化は、B.H. Yang and S.L. Buchwald in J. Organomet. Chem., 576, 125-146, 1999 に概略的に記載され、そこで引用された文献により詳細に記載されている。
4−(ベンジルアミノ)−2−クロロ−6−(ヒドロキシメチル)−3−ピリジノールは、多種多様な条件下(例えば、TPAP及びCH2Cl2中でのNMO)で、4−(ベンジルアミノ)−2−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−6−カルボキサルデヒド(C14)に酸化され得る。4−(ベンジルアミノ)−2−クロロ−3−ヒドロキシピリジン−6−カルボキサルデヒドは、DMSO/H2O中のNaClO2及びKH2PO4又はAg2O、又は過酸化水素又は四酸化ルテニウムのような酸化試薬を使用すれば、酸化されて対応するカルボン酸(C15)をもたらす。
この酸(C15)のベンジル基及びクロロ基の除去は、Pd/C又は他の触媒の存在下で種々の条件及び種々の溶媒中で、水素又は水素源(例えば、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ギ酸アンモニウム、ヒドラジン等)を利用することにより達成されることができ、4−アミノ−5−ヒドロキシピリジン−2−カルボン酸(酸C16)を生成することができる。
酸C16のオルトギ酸トリメチルでの環化縮合は、触媒であるp−トルエンスルホン酸の存在下で行うことができ、[1,3]−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボン酸(酸C17)が生成する。
[1,3]−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボン酸は、実施例8(i)を得るために本明細書で説明した操作を用いて、exo−又は endo−[2.2.1]−アミンとカップリングされることができる。
実施例9: N−[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−2−ベンゾイソチオフェン−5−ベンズアミド:
実施例10: N−[exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−1H−インダゾール−5−カルボキサミド・フマレート:
メタノール(10mL)中の1−アセチル−1H−インダゾール−5−カルボン酸メチル(1.16g,5.31mmol)の攪拌溶液に、HCl(10mLの6.0M水溶液)が加えられる。その混合液は、室温で一晩攪拌される。メタノールが減圧留去され、残った水溶液が30%NH4OHでpH=8に塩基性化される。生成した析出物が濾取され、水で洗浄され、そして減圧乾燥されて、900mg(96%)の1H−インダゾール−5−カルボン酸メチルが淡黄色固体として得られる:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.4, 8.5, 8.3, 7.9, 7.6, 3.9。
MeOH(15mL)中の1H−インダゾール−5−カルボン酸メチル(500mg,2.84mmol)の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム(20mLの2.5%水溶液)が加えられる。その混合液は、1時間還流された後、メタノールが減圧留去される。残った水溶液がEtOAc(5mL)で洗浄され、1N HClでpH=5〜6に酸性化される。生成した析出物が濾取され、水で洗浄され、そして減圧乾燥されて、410mg(89%)の1H−インダゾール−5−カルボン酸が黄褐色固体として得られる:IR(分散反射板) 3290, 3115, 2964, 2954, 2813, 2606, 2557, 2505, 1687, 1627, 1321, 1274, 948, 937, 769 cm-1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.4, 12.7, 8.5, 8.2, 7.9, 7.6。
無水DMF(10mL)中の1H−インダゾール−5−カルボン酸(162mg,1.00mmol)の攪拌溶液に、DIEA(531μL,3.05mmol)及び exo−(4S)−[2.2.1]−3−アミン(456mg,1.00mmol)が加えられる。その混合液は0℃まで冷却され、そしてHATU(380mg,1.00mmol)が一度に加えられる。その反応混合液は室温まで温められて一晩攪拌される。溶媒が減圧留去され、そして残渣がK2CO3飽和水溶液とクロロホルムに分配される。水層がクロロホルム(4x)で抽出される。合わされた有機層が食塩水で洗浄され、Na2SO4で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮される。粗製生成物がシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製される。CHCl3−MeOH−NH4OH(89:9:1)での溶離で70mg(27%)のアミド体が白色固体として得られる。
MeOH(5mL)中のアミド体(70g,0.27mmol)の攪拌溶液に、MeOH(5mL)中のフマル酸(32mg,0.27mmol)の温溶液が加えられる。その混合液は40℃で10分間攪拌される。溶媒が減圧留去され、残った残渣がアセトン(5mL)で希釈される。その混合液は室温で一晩攪拌される。固体析出物が濾取され、アセトンで洗浄され、そして一晩高真空乾燥されて、82mg(81%)の実施例10(i)が白色固体として得られる:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.43, 8.35, 8.21, 7.87-7.84, 7.58-7.56, 6.53, 3.81, 3.15, 2.80, 2.70-2.60, 1.75, 1.35。
実施例11: N−[exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−1H−インダゾール−6−カルボキサミド・フマレート・H2O:
DMSO(30mL)中のカリウム tert−ブトキシド(8.14g,72.7mmol)の攪拌溶液に、DMSO(20mL)中の3−(tert−ブチルチオ)ジアゼニル−4−メチル安息香酸(1.85g,7.34mmol)が加えられる。その混合液は室温で一晩攪拌される。その混合液は氷水で希釈され、1N HClで約5〜6のpHまで酸性にされ、そしてEtOAc(3X)で抽出される。合わされた有機層が、水と食塩水で続けて洗浄され、MgSO4で乾燥され、そして減圧乾燥されて、1.17g(98%)の1H−インダゾール−6−カルボン酸が黄褐色固体として得られる:IR(分散反射板)3171, 3135, 3067, 3014, 2950, 2889, 2865, 1685, 1326, 1308, 1240, 960, 945, 762, 740cm-1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.4, 13.0, 8.2, 8.2, 7.9, 7.7。
実施例11(i)は、実施例10(i)に従う条件に大した変更を行わずに、1H−インダゾール−6−カルボン酸を exo−(4S)−[2.2.1]−3−アミンとカップリングさせることにより81%収率で得られる。次いで、塩が形成され、カップリングから塩への77%収率で実施例11(i)が得られる:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.15, 8.10, 7.88, 7.63, 6.71, 4.27-4.25, 3.74-3.69, 3.46-3.36, 3.23-3.21, 3.08, 2.24-2.14, 1.88-1.81。
実施例12: N−[exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド:
氷浴中の無水DMF(10mL)中の[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボン酸(100mg,0.60mmol)の攪拌溶液に、D1EA(318μL,1.83mmol)、(3R,4S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−アミン・ビス(ハイドロp−トルエンスルホネート)(273mg,0.60mmol)及びHATU(228mg,0.60mmol)が続けて加えられる。その混合液は0℃で30分間攪拌された後、室温まで温められて一晩攪拌される。その混合液は黄色残渣に減圧濃縮される。その残渣は、CHCl3−MeOH(90:10)と炭酸カリウムの半飽和水溶液に分配される。水層がCHCl3−MeOH(90:10)で抽出され、そして合わされた有機層が食塩水で洗浄され、乾燥(MgSO4)され、濾過され、そして減圧濃縮される。粗製生成物がシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製される。CHCl3−MeOH−NH4OH(90:9:1)での溶離で150mg(96%)の白色固体が得られる。
MeOH(5mL)中のこのアミド体(150mg,0.58mmol)の攪拌溶液にフマル酸(66mg,0.58mmol)が加えられる。その混合液は水浴で40℃に30分間温められた後、溶媒が減圧留去される。アセトン(10mL)及び水(0.1mL)が残渣に加えられ、白色析出物が生成する。その固体析出物は、濾過され、アセトンで洗浄され、そして減圧乾燥されて、209mg(92%)の実施例12(i)が白色固体として得られる:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.61, 8.18, 7.55, 6.54, 6.25, 3.76, 3.06, 2.89-2.79, 2.63-22.58, 2.46, 1.68, 1.30。
次の実施例は、本明細書に記載されたカップリング操作に従って、本明細書に記載されたアザビシクロアミンと酸とを使用して調節されることができる:
実施例21: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド。
実施例21: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド。
実施例22: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド。
実施例23: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド。
実施例23: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド。
実施例24: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド。
実施例25: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド。
実施例25: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド。
実施例26: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)インダン−5−カルボキサミド。
実施例27: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド。
実施例27: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド。
実施例28: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド。
実施例29: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−2−ベンゾイソチオフェン−5−ベンズアミド。
実施例29: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−2−ベンゾイソチオフェン−5−ベンズアミド。
実施例30: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1H−インダゾール−5−カルボキサミド。
実施例31: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1H−インダゾール−6−カルボキサミド。
実施例31: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1H−インダゾール−6−カルボキサミド。
実施例32: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド。
実施例41: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド。
実施例41: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド。
実施例42: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド。
実施例43: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド。
実施例43: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド。
実施例44: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド。
実施例45: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド。
実施例45: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド。
実施例46: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)インダン−5−カルボキサミド。
実施例47: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド。
実施例47: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド。
実施例48: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1,3−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド。
実施例49: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−ベンゾイソチオフェン−5−カルボキサミド。
実施例49: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−ベンゾイソチオフェン−5−カルボキサミド。
実施例50: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1H−インダゾール−5−カルボキサミド。
実施例51: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1H−インダゾール−6−カルボキサミド。
実施例51: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1H−インダゾール−6−カルボキサミド。
実施例52: N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド。
実施例61: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド。
実施例61: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド。
実施例62: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド。
実施例63: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド。
実施例63: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド。
実施例64: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド。
実施例65: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド。
実施例65: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド。
実施例66: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)インダン−5−カルボキサミド。
実施例67: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド。
実施例67: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド。
実施例68: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1,3−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド。
実施例69: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−2−ベンゾイソチオフェン−5−カルボキサミド。
実施例69: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−2−ベンゾイソチオフェン−5−カルボキサミド。
実施例70: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1H−インダゾール−5−カルボキサミド。
実施例71: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1H−インダゾール−6−カルボキサミド。
実施例71: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1H−インダゾール−6−カルボキサミド。
実施例72: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド。
実施例81: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド。
実施例81: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド。
実施例82: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド。
実施例83: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド。
実施例83: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド。
実施例84: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド。
実施例85: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド。
実施例85: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド。
実施例86: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)インダン−5−カルボキサミド。
実施例87: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド。
実施例87: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド。
実施例88: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1,3−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド。
実施例89: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−2−ベンゾイソチオフェン−5−カルボキサミド。
実施例89: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−2−ベンゾイソチオフェン−5−カルボキサミド。
実施例90: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1H−インダゾール−5−カルボキサミド。
実施例91: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1H−インダゾール−6−カルボキサミド。
実施例91: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1H−インダゾール−6−カルボキサミド。
実施例92: N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド。
実施例101: N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド。
実施例101: N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド。
実施例102: N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド。
実施例103: N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド。
実施例103: N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド。
実施例104: N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド。
実施例105: N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド・フマレート。
実施例105: N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド・フマレート。
実施例106: N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]インダン−5−カルボキサミド。
実施例107: N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド。
実施例107: N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド。
実施例108: N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド。
実施例109: N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−ベンゾイソチオフェン−5−カルボキサミド。
実施例109: N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−ベンゾイソチオフェン−5−カルボキサミド。
実施例110: N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1H−インダゾール−5−カルボキサミド。
実施例111: N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1H−インダゾール−6−カルボキサミド。
実施例111: N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1H−インダゾール−6−カルボキサミド。
実施例112: N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド。
実施例121: N−((3R)−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド。
実施例121: N−((3R)−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド。
実施例122: N−((3R)−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド。
実施例123: N−((3R)−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)インダン−5−カルボキサミド。
実施例123: N−((3R)−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)インダン−5−カルボキサミド。
実施例124: N−((3R)−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド。
実施例125: N−((3R)−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)−1H−インダゾール−6−カルボキサミド。
実施例125: N−((3R)−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)−1H−インダゾール−6−カルボキサミド。
実施例126: N−((3R)−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)−1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド。
ベンゾチアゾール及びベンズイミダゾール中間体は、それぞれスキーム4及びスキーム5に示した方法を使用して調製されることができる。ベンズオキサゾール中間体は、Campaigne, E.; Van Verth, J. E, J Org. Chem., 1958, 23, 1344-1346 に記載された方法を使用して調製されることができ、それによれば、必須のo−アミノフェノールがシュウ酸ジエチルで処理される。これら化合物の別の調製法は、Pol. J. Pharm., 1984, 683-688 に記載されたアプローチを利用し、そこでは、o−アミノフェノールがグリコール酸で処理される。次いで、生成したアルコールが、KMn4Oで酸化され、目的のベンズオキサゾール−2−カルボン酸誘導体が得られる。類似のアプローチに従って目的のベンゾチアゾール及びベンズイミダゾール誘導体が得られる。
ベンゾチアゾール及びベンズイミダゾール中間体は、それぞれスキーム4及びスキーム5に示した方法を使用して調製されることができる。ベンズオキサゾール中間体は、Campaigne, E.; Van Verth, J. E, J Org. Chem., 1958, 23, 1344-1346 に記載された方法を使用して調製されることができ、それによれば、必須のo−アミノフェノールがシュウ酸ジエチルで処理される。これら化合物の別の調製法は、Pol. J. Pharm., 1984, 683-688 に記載されたアプローチを利用し、そこでは、o−アミノフェノールがグリコール酸で処理される。次いで、生成したアルコールが、KMn4Oで酸化され、目的のベンズオキサゾール−2−カルボン酸誘導体が得られる。類似のアプローチに従って目的のベンゾチアゾール及びベンズイミダゾール誘導体が得られる。
アザビシクロ部分のカップリングは、スキーム6に示すように、C1012若しくはC1013のようなカルボン酸、又はC1001、C1011若しくはC1017のようなエチルエステルのいずれかを用いて起こす。
実施例1000: N−(1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボキサミド:
本明細書に記載された操作を用いて、2−ベンゾチアゾールカルボン酸エチルと exo−又は endo−[2.2.1]−アミンをカップリングさせて、目的の化合物が得られる。
α7nAChRアゴニスト活性を測定するための材料及び方法
α7nAChRアゴニストのEC 50 を測定するための細胞をベースとするアッセイ
α7−5−HT 3 レセプターの構築と発現
イオンチャネルのリガンド結合性ドメインを含有するヒトα7nAChRからのN−末端201アミノ酸をコードするcDNAが、マウス5−HT3レセプターの孔形成領域をコードするcDNAと、Eisele M, et al., Chimaeric nicotinic-serotonergic receptor combines distinct ligand binding and channel specificities, Nature (1993), Dec. 2; 366(6454):479-83 に記載された通りに、及び Groppi, et al., WO00/73431により修飾を加えられた通りにして融合される。このキメラα7−5−HT3イオンチャネルが、それぞれG−418及びハイグロマイシンBについての耐性遺伝子を含有するpGS175及びpGS179の中に挿入される。両方のプラスミドは、SH−EP1細胞内に同時に形質移入され、そしてG−418とハイグロマイシンBの両方に耐性である細胞株が選択された。キメライオンチャネルを発現する細胞株が、それらの細胞表面上で蛍光性α−ブンガロトキシンに結合するそれらの能力によって特定された。最高の量の蛍光性α−ブンガロトキシン結合を有した細胞が、Fluorescent Activated Cell Sorter(FACS)を使用して単離された。キメラα7−5−HT3を安定に発現する細胞株が、10%ウシ胎児血清、L−グルタミン、100ユニット/mlペニシリン/ストレプトマイシン、250ng/mgフュンジゾン(fungizon)、400μg/mlハイグロマイシンB、及び400μg/mlG−418を補充された非必須アミノ酸を含有する最少必須培地中、37℃で6%CO2の標準的インキュベータ内で、少なくとも4週間の連続培養で、それら細胞を増殖させた後に、蛍光性α−ブンガロトキシン結合を測定することにより特定された。
α7nAChRアゴニスト活性を測定するための材料及び方法
α7nAChRアゴニストのEC 50 を測定するための細胞をベースとするアッセイ
α7−5−HT 3 レセプターの構築と発現
イオンチャネルのリガンド結合性ドメインを含有するヒトα7nAChRからのN−末端201アミノ酸をコードするcDNAが、マウス5−HT3レセプターの孔形成領域をコードするcDNAと、Eisele M, et al., Chimaeric nicotinic-serotonergic receptor combines distinct ligand binding and channel specificities, Nature (1993), Dec. 2; 366(6454):479-83 に記載された通りに、及び Groppi, et al., WO00/73431により修飾を加えられた通りにして融合される。このキメラα7−5−HT3イオンチャネルが、それぞれG−418及びハイグロマイシンBについての耐性遺伝子を含有するpGS175及びpGS179の中に挿入される。両方のプラスミドは、SH−EP1細胞内に同時に形質移入され、そしてG−418とハイグロマイシンBの両方に耐性である細胞株が選択された。キメライオンチャネルを発現する細胞株が、それらの細胞表面上で蛍光性α−ブンガロトキシンに結合するそれらの能力によって特定された。最高の量の蛍光性α−ブンガロトキシン結合を有した細胞が、Fluorescent Activated Cell Sorter(FACS)を使用して単離された。キメラα7−5−HT3を安定に発現する細胞株が、10%ウシ胎児血清、L−グルタミン、100ユニット/mlペニシリン/ストレプトマイシン、250ng/mgフュンジゾン(fungizon)、400μg/mlハイグロマイシンB、及び400μg/mlG−418を補充された非必須アミノ酸を含有する最少必須培地中、37℃で6%CO2の標準的インキュベータ内で、少なくとも4週間の連続培養で、それら細胞を増殖させた後に、蛍光性α−ブンガロトキシン結合を測定することにより特定された。
キメラα7−5−HT 3 レセプターの活性のアッセイ
α7−5HT3イオンチャネルの活性をアッセイするために、そのチャネルを発現する細胞が96又は384ウェル皿(Coming #3614)のいずれかの各々のウェルに敷かれ、アッセイ前に集密化するまで増殖された。アッセイの当日、細胞に、無水DMSOに溶解した2mMカルシウムグリーン1,AM(Molecular Probes)及び20%プロロニックF−127(Molecular Probes)の1:1混合液が負荷された。この溶液は、各々のウェルの増殖培地に直接加えられて最終濃度2μMにされた。細胞は、その染料と一緒に37℃で60分間インキュベートされてから、WO00/73431に記載されたアール平衡塩類溶液(MMEBSS)の修飾版で洗浄された。MMEBSSのイオン状態は、WO00/73431に記載された通りに、キメラα7−5HT3イオンチャネルを介するカルシウムイオンのフラックスを最大にするように調節される。キメラα7−5HT3イオンチャネルへの化合物の活性は、FLIPRで分析される。この計器は、500ミリワットの電力を使用する488ナノメーターの励起波長でセットアップされている。蛍光発光は、ノイズ比率への最大シグナルを維持するために、適切なF−スポットで525ナノメーターを上回って測定される。各々の化合物のアゴニスト活性は、キメラα7−5HT3イオンチャネルを発現する細胞に化合物を直接加え、そしてそのキメライオンチャネルのアゴニスト誘発活性によって起こる細胞内カルシウムの増加を測定することによって測定される。このアッセイは定量的なので、細胞内カルシウムの濃度依存的増加が、カルシウムグリーン蛍光の濃度依存的変化として測定される。化合物が細胞内カルシウムの50%最大増加を起こすのに必要とされる有効濃度は、EC50と称される。本発明の次の実施例は、約180nM〜約5700nMのをEC50有する:実施例1、実施例5、実施例6、実施例7、実施例10、実施例11、実施例12、及び実施例105。
α7−5HT3イオンチャネルの活性をアッセイするために、そのチャネルを発現する細胞が96又は384ウェル皿(Coming #3614)のいずれかの各々のウェルに敷かれ、アッセイ前に集密化するまで増殖された。アッセイの当日、細胞に、無水DMSOに溶解した2mMカルシウムグリーン1,AM(Molecular Probes)及び20%プロロニックF−127(Molecular Probes)の1:1混合液が負荷された。この溶液は、各々のウェルの増殖培地に直接加えられて最終濃度2μMにされた。細胞は、その染料と一緒に37℃で60分間インキュベートされてから、WO00/73431に記載されたアール平衡塩類溶液(MMEBSS)の修飾版で洗浄された。MMEBSSのイオン状態は、WO00/73431に記載された通りに、キメラα7−5HT3イオンチャネルを介するカルシウムイオンのフラックスを最大にするように調節される。キメラα7−5HT3イオンチャネルへの化合物の活性は、FLIPRで分析される。この計器は、500ミリワットの電力を使用する488ナノメーターの励起波長でセットアップされている。蛍光発光は、ノイズ比率への最大シグナルを維持するために、適切なF−スポットで525ナノメーターを上回って測定される。各々の化合物のアゴニスト活性は、キメラα7−5HT3イオンチャネルを発現する細胞に化合物を直接加え、そしてそのキメライオンチャネルのアゴニスト誘発活性によって起こる細胞内カルシウムの増加を測定することによって測定される。このアッセイは定量的なので、細胞内カルシウムの濃度依存的増加が、カルシウムグリーン蛍光の濃度依存的変化として測定される。化合物が細胞内カルシウムの50%最大増加を起こすのに必要とされる有効濃度は、EC50と称される。本発明の次の実施例は、約180nM〜約5700nMのをEC50有する:実施例1、実施例5、実施例6、実施例7、実施例10、実施例11、実施例12、及び実施例105。
結合定数:
α7nAChRアゴニスト活性を測定する別の方法は、競合結合アッセイにおいて潜在的アゴニストの結合定数を測定することである。α7nAChRアゴニストについては、薬剤標的としてのキメラα7−5HT3イオンチャネルを使用する機能的EC50値と内因性α7nAChRへの化合物の結合親和性の間に良好な相関関係がある。
α7nAChRアゴニスト活性を測定する別の方法は、競合結合アッセイにおいて潜在的アゴニストの結合定数を測定することである。α7nAChRアゴニストについては、薬剤標的としてのキメラα7−5HT3イオンチャネルを使用する機能的EC50値と内因性α7nAChRへの化合物の結合親和性の間に良好な相関関係がある。
膜調製
雄 Sprague-Dawley ラット(300−350g)が斬首によって犠牲にされ、脳が素早く切除され、計量され、そして、9容量/g湿潤重量の氷冷0.32Mスクロース中で、50(10ずつの上昇及び下降)に設定した乳棒を回転させ均質化される。その均質化物は、1,000×gで10分間4℃で遠心分離される。その上澄み液が集められて20,000×gで20分間4℃で遠心分離される。得られたペレットは、1〜8mg/mLのタンパク質濃度になるように再懸濁される。5mL均質化物のアリコートが、アッセイのために必要とされるまで−80℃に凍結される。アッセイの当日、アリコートが室温で解凍され、4.16mM NaHCO3、0.44mM KH2PO4、127mM NaCl、5.36mM KCl、1.26mM CaCl2、及び0.98mM MgCl2を含有する Kreb's−20mM Hepes緩衝液pH7.0(室温)で希釈され、試験管当たり25〜150μgのタンパク質が添加される。タンパク質は、ウシ血清アルブミンを標準として使用する Bradford 法(Bradford, M.M., Anal. Biochem., 72, 248-254, 1976)によって測定される。
雄 Sprague-Dawley ラット(300−350g)が斬首によって犠牲にされ、脳が素早く切除され、計量され、そして、9容量/g湿潤重量の氷冷0.32Mスクロース中で、50(10ずつの上昇及び下降)に設定した乳棒を回転させ均質化される。その均質化物は、1,000×gで10分間4℃で遠心分離される。その上澄み液が集められて20,000×gで20分間4℃で遠心分離される。得られたペレットは、1〜8mg/mLのタンパク質濃度になるように再懸濁される。5mL均質化物のアリコートが、アッセイのために必要とされるまで−80℃に凍結される。アッセイの当日、アリコートが室温で解凍され、4.16mM NaHCO3、0.44mM KH2PO4、127mM NaCl、5.36mM KCl、1.26mM CaCl2、及び0.98mM MgCl2を含有する Kreb's−20mM Hepes緩衝液pH7.0(室温)で希釈され、試験管当たり25〜150μgのタンパク質が添加される。タンパク質は、ウシ血清アルブミンを標準として使用する Bradford 法(Bradford, M.M., Anal. Biochem., 72, 248-254, 1976)によって測定される。
結合アッセイ
飽和検討のために、0.4mL均質化物が、緩衝液及び種々の濃度の放射性リガンドを含有する試験管に加えられ、0.5mLの最終容量で25℃で1時間インキュベートされる。非特異的結合は、放射性リガンドの前に加えられた1μMの最終濃度について0.05mlのMLAの存在下で並行してインキュベートされた組織で測定される。競合検討においては、薬剤が漸増する濃度で諸試験管に加えられた後に、最終濃度3.0〜4.0nMについて0.05mlの[3H]−MLAが加えられる。インキュベーションは、48ウェル Brandel 細胞ハーベスター上に載せられた Whatman GF/Bガラス濾紙を通しての迅速な減圧濾過によって停止される。濾紙は、50mM Tris HCl pH7.0−0.05%ポリエチレンイミン中で予め浸される。濾紙は、冷0.9%生理食塩水の5mMアリコートで2回素早く洗浄されてから、液体シンチレーション分光計によって放射性について計数される。
飽和検討のために、0.4mL均質化物が、緩衝液及び種々の濃度の放射性リガンドを含有する試験管に加えられ、0.5mLの最終容量で25℃で1時間インキュベートされる。非特異的結合は、放射性リガンドの前に加えられた1μMの最終濃度について0.05mlのMLAの存在下で並行してインキュベートされた組織で測定される。競合検討においては、薬剤が漸増する濃度で諸試験管に加えられた後に、最終濃度3.0〜4.0nMについて0.05mlの[3H]−MLAが加えられる。インキュベーションは、48ウェル Brandel 細胞ハーベスター上に載せられた Whatman GF/Bガラス濾紙を通しての迅速な減圧濾過によって停止される。濾紙は、50mM Tris HCl pH7.0−0.05%ポリエチレンイミン中で予め浸される。濾紙は、冷0.9%生理食塩水の5mMアリコートで2回素早く洗浄されてから、液体シンチレーション分光計によって放射性について計数される。
データ分析
競合結合検討において、阻害定数(Ki)が、Cheng-Prusoff 式(Cheng, Y.C. and Prussoff, W.H., Biochem. Pharmacol, 22, p. 3099-3108, 1973)に従う非線状回帰フィッティングプログラムから得られる[3H]−MLA結合の濃度依存的阻害から計算される。Hill 係数が、非線状回帰曲線を使用して得られた(種々の傾きを有する GraphPad Prism S状容量−応答曲線)。
競合結合検討において、阻害定数(Ki)が、Cheng-Prusoff 式(Cheng, Y.C. and Prussoff, W.H., Biochem. Pharmacol, 22, p. 3099-3108, 1973)に従う非線状回帰フィッティングプログラムから得られる[3H]−MLA結合の濃度依存的阻害から計算される。Hill 係数が、非線状回帰曲線を使用して得られた(種々の傾きを有する GraphPad Prism S状容量−応答曲線)。
Claims (57)
- 式I:
Xは、O又はSであり;
各々のR1は、H、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであり;
Azabicyclo は、
R0は、H、低級アルキル、置換低級アルキル、又はハロゲン化低級アルキルであり;
各々のR2は、独立に、アルキル、シクロアルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであるか、又はk2、k5、又はk6が0となってR2が存在せず;
k2は、0又は1であり;
k5及びk6は、独立に、0、1又は2であり;
R2-3は、H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、F、Cl、Br、又はIであり;
W0は、二環式部分であって、
Wは、C(H)であり、その場合、
V−Z−Yは、O−C(R3)=N、O−C(R5)2−N(R4)、O−C(R5)2−S、O−N=C(R5)、O−C(R5)(R8)−O、O−C(R5)2−O、C(R5)2−O−C(R5)2、S−C(R3)=N、S−C(R5)2−N(R4)、S−N=C(R5)、N=C(R3)−O、N=C(R3)−S、N=C(R3)−N(R4)、N(R4)−N=C(R5)、N(R4)−C(R5)2−O、N(R4)−C(R5)2−S、N(R4)−C(R5)2−N(R4)、C(R5)2−O−N(R4)、C(R5)2−S−C(R5)2、C(R5)2−N(R4)−C(R5)2、C(R5)2−N(R4)−O、C(R5)2−N(R4)−S、C(R5)=N−O、C(R5)=N−S、C(R5)=N−N(R4)、C(R5)(R17)−C(R3)(R17)−C(R5)(R17)、又はC(R5)2−C(R3)(R5)−C(R5)2から選択され;
Wは、Nであり、その場合、
V−Z−Yは、O−C(R3)=N、O−C(R5)2−N(R4)、O−C(R5)2−S、O−N=C(R5)、O−C(R5)2−O、S−C(R3)=N、S−C(R5)2−N(R4)、S−N=C(R5)、N=C(R3)−O、N=C(R3)−S、N=C(R3)−N(R4)、N(R4)−N=C(R3)、N(R4)−C(R5)2−O、N(R4)−C(R5)2−S、N(R4)−C(R5)2−N(R4)、C(R5)2−O−N(R4)、C(R5)2−N(R4)−O、C(R5)2−N(R4)−S、C(R5)=N−O、C(R5)=N−S、C(R3)=N−N(R4)、C(R5)=C(R3)−O、C(R5)=C(R3)−S、C(R5)=C(R5)−N(R4)、C(R5)=C(R5)−C(R5)2、又はC(R5)2−C(R3)(R5)−C(R5)2から選択され;
W1、W2、W3、及びW4は、各々独立に、N又はC(R21)である、但し、W1、W2、W3、及びW4の2以下がNであり、更に、2を越えるW1、W2、W3、及びW4がC(R21)であるときは、2以下のR21はHより他のものであり;
Jは、N(R23)、S、又はOであり;
Qは、N(R19)、O又はSであり;
各々のR3は、独立に、H、F、Cl、Br、I、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェノキシ、置換フェノキシ、R7、R9、−N(R4)−アリール、−N(R4)−ハロゲン化フェニル、−N(R4)−ハロゲン化ナフチル、−O−ハロゲン化フェニル、−O−置換フェニル、−O−ハロゲン化ナフチル、−O−置換ナフチル、−S−ハロゲン化フェニル、−S−置換フェニル、−S−ハロゲン化ナフチル、−S−置換ナフチルであるか、又は、ω炭素上がR15で置換されたアルキルであって、前記ω炭素が該アルキル部分の最長炭素鎖を数えることによって決定され、該C−1炭素が該二環式部分W0に結合している炭素であり、かつ該ω炭素が最も遠い炭素、例えば、該鎖内の最大数の炭素原子によって前記C−1炭素から隔たっている炭素であるアルキルであり;
各々のR4は、H又はアルキルであり;
各々のR5は、独立に、H、F、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、シクロアルキル、−C(O)NH2、−CO2R1、又はアリールであり;
R6は、H、F、Br、I、Cl、−CN、−CF3、−OR16、−SR16、又は−N(R16)2であり;
R7は、5員ヘテロ芳香族単環式部分であって、−O−、=N−、−N(R19)−、及び−S−からなる群から独立に選択される1〜3のヘテロ原子を該環内に含有しかつR20から選択される0〜1の置換基を有し、更にF、Cl、Br、又はIから独立に選択される0〜3の置換基を有する単環式部分であるか、又は、R7は、5員環と縮合した6員環を有する式:
の9員縮環部分であって、各々の該9員縮環部分が、R20から選択される0〜1の置換基を有し、更にF、Cl、Br、又はIから独立に選択される0〜3の置換基を有し、そして該コア分子に直接又は間接に結合する結合であって該縮環部分の6員環又は5員環のいずれかで結合手となる結合を有し;
各々のR8は、独立に、F、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、シクロアルキル、−C(O)NH2、−CO2R1、又はアリールであり;
R9は、6員ヘテロ芳香族単環式部分であって、=N−から選択される1〜3のヘテロ原子を該環内に含有しかつR20から選択される0〜1の置換基を有し、かつF、Cl、Br、又はIから独立に選択される0〜3の置換基を有する単環式部分であるか、又は、R9は、10員ヘテロ芳香族二環式部分であって、その一方又は両方の環内に、=N−から選択される1〜3のヘテロ原子を含有する、キノリニル又はイソキノリニルを含むがこれらに限定されない二環式部分であり、各々の10員縮環部分がR20から選択される0〜1の置換基を有し、そして、F、Cl、Br、又はIから独立に選択される0〜3の置換基を有し、そして該コア分子に直接又は間接に結合する結合であって結合手となる結合を有し;
各々のR10は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R13から選択される1の置換基で置換されたアルキル、R13から選択される1の置換基で置換されたシクロアルキル、R13から選択される1の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は置換フェニルであり;
各々のR11は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、又はハロゲン化ヘテロシクロアルキルであり;
R13は、−OR11、−SR11、又は−N(R11)2、−C(O)R11、−C(O)NR11R11、−CN、−CF3、−NR11C(O)R11、−S(O)2N(R11)2、−NR11S(O)2R11、又は−NO2であり;
R15は、アリール、R7、又はR8であり;
R16は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、置換フェニル、又は置換ナフチルであり;
R17の1つは、H、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−CN、F、Br、Cl、I、−OR1、−C(O)NH2、−NHR1、−SR1、−CO2R1、アリール、R7、又はR9であり、そして他の2のR17の各々は、独立に、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−CN、F、Br、Cl、I、−OR1、−C(O)NH2、−NHR1、−SR1、−CO2R1、アリール、R7、又はR9であり;
各々のR18は、独立に、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)N(R11)2、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2N(R11)2、F、Cl、Br、又はI、−NR11S(O)2R11、又は該コア分子に直接に又は間接に結合した結合であり、但し、該9員縮環部分内の該コア分子へは前記結合は1だけであり、更に、該縮環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11、又は−NR11S(O)2R11から選択される0〜1の置換基を有し、そして、更に、該縮環部分は、F、Cl、Br、又はIから選択される0〜3の置換基を有し;
R19は、H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、又は置換フェニルであって、R20から選択される1の置換基を有し、更にF、Cl、Br、又はIから独立に選択される0〜3の置換基を有する置換フェニルであり;
R20は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11、−NR11S(O)2R11、−NO2、又は、アルキルであって、F、Cl、Br、I、又はR13から独立に選択される1〜4の置換基で置換されたアルキル、又は、シクロアルキルであって、F、Cl、Br、I、又はR13から独立に選択される1〜4の置換基で置換されたシクロアルキル、又は、ヘテロシクロアルキルであって、F、Cl、Br、I、又はR13から独立に選択される1〜4の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり;
R21は、H、F、Cl、Br、I、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、−CN、−NR22R22、−OR22、又は−SR22であり;
各々のR22は、独立に、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルであり;
R23は、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、R7、又はR9である
化合物、又は薬学的に許容できるそれらの塩。 - 請求項1の化合物であって、XがOである化合物。
- 請求項2の化合物であって、R1が、H、アルキル、又はシクロアルキルである化合物。
- 請求項3の化合物であって、W0が(a)である化合物。
- 請求項4の化合物であって、(a)が、1,3−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル、1,3−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6−イル、1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−イル、1,3−ベンズオキサゾール−5−イル、1,3−ベンズオキサゾール−6−イル、1,2−ベンズイソチアゾール−5−イル、1,2−ベンズイソチアゾール−6−イル、1,3−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル、1,3−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−6−イル、1,3−ベンゾチアゾール−5−イル、1,3−ベンゾチアゾール−6−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、1H−ベンズイミダゾール−5−イル、1H−インダゾール−5−イル、1H−インダゾール−6−イル、又はインダン−5−イルであって、それが、4のハロゲンで置換されていてもよい低級シクロアルキル又は低級アルキルで置換されていてもよく、そして、更に、−OR10、−N(R10)2、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−NR10S(O)2R10から選択される1までの置換基であって各々のR10が低級アルキル又はハロゲン化低級アルキルから独立に選択される置換基で置換されていてもよい化合物。
- 請求項5の化合物であって、Azabicyclo がI、II、V、又は VI である化合物。
- 請求項6の化合物であって、各々のk2、k5、及びk6が独立に0又は1である化合物。
- 請求項7の化合物であって、R2がアルキルであるか、又は、Azabicyclo がII、V又は VI でありかつk2、k5、及びk6が0となってR2が存在しない化合物。
- 請求項8の化合物であって、R1がH又は低級アルキルであり、そしてR2が低級アルキルであるか又はk2、k5若しくはk6が0となってR2が存在しない化合物。
- 請求項9の化合物であって、
N−(exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド;
N−[(exo−4S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−インダン−5−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
N−[(exo−4S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−1H−インダゾール−5−カルボキサミド;
N−[(exo−4S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−1H−インダゾール−6−カルボキサミド;
N−[(exo−4S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド
である化合物、又は薬学的に許容できるそれらの塩、但し、該化合物は、純粋なエナンチオマー又はそのラセミ混合物である。 - 請求項9の化合物であって、
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド;
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)インダン−5−カルボキサミド;
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1,3−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1H−インダゾール−5−カルボキサミド;
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1H−インダゾール−6−カルボキサミド;
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−[exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−1,3−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)インダン−5−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1H−インダゾール−5−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1H−インダゾール−6−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]インダン−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1H−インダゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1H−インダゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−((3R)−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−((3R)−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−((3R)−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)インダン−5−カルボキサミド;
N−((3R)−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
N−((3R)−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)−1H−インダゾール−6−カルボキサミド;
N−((3R)−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)−1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド
である化合物、又は薬学的に許容できるそれらの塩、但し、該化合物は、純粋なエナンチオマー又はそのラセミ混合物である。 - 請求項9の化合物であって、
N−[exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−6−カルボキサミド;
N−[exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1H−インダゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−3−メチル−1H−インダゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−3−メチル−1H−インダゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−3−エチル−1H−インダゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−3−エチル−1H−インダゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−3−エチル−1,2−ベンズイソチアゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−3−エチル−1,2−ベンズイソチアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−3−メチル−1,2−ベンズイソチアゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−3−メチル−1,2−ベンズイソチアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−シクロプロピル−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−シクロプロピル−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−シクロプロピル−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−シクロプロピル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−エチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド
である化合物、又は薬学的に許容できるそれらの塩、但し、該化合物は、純粋なエナンチオマー又はそのラセミ混合物である。 - 請求項5の化合物であって、Azabicyclo が III 又は IV である化合物。
- 請求項13の化合物であって、R2-3がH又はアルキルである化合物。
- 請求項14の化合物であって、
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)インダン−5−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1,3−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1H−インダゾール−5−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1H−インダゾール−6−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−6−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)インダン−5−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1,3−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1H−インダゾール−5−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1H−インダゾール−6−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1,3−ジオキソロ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド
である化合物、又は薬学的に許容できるそれらの塩。 - 請求項3の化合物であって、W0が(b)である化合物。
- 請求項16の化合物であって、(b)が、2−ベンゾイソチオフェン−5−イル、2H−イソインドール−5−イルであって、それが、4のハロゲンで置換されていてもよい低級シクロアルキル又は低級アルキルで置換されていてもよく、そして、更に、−OR10、−N(R10)2、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−NR10S(O)2R10から選択される1までの置換基であって各々のR10が低級アルキル又はハロゲン化低級アルキルから独立に選択される置換基で置換されていてもよい化合物。
- 請求項17の化合物であって、Azabicyclo がI、II、V、又は VI である化合物。
- 請求項18の化合物であって、各々のk2、k5、及びk6が独立に0又は1である化合物。
- 請求項19の化合物であって、R2がアルキルであるか、又は、Azabicyclo がII、V又は VI でありかつk2、k5、及びk6が0となってR2が存在しない化合物。
- 請求項20の化合物であって、R1がH又は低級アルキルであり、そしてR2が低級アルキルであるか又はk2、k5若しくはk6が0となってR2が存在しない化合物。
- 請求項21の化合物であって、
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−ベンゾイソチオフェン−5−ベンズアミド;
N−[exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−2−ベンゾイソチオフェン−5−ベンズアミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−2−ベンゾイソチオフェン−5−ベンズアミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−ベンゾイソチオフェン−5−ベンズアミド;
N−[exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−2−ベンゾフラン−5−カルボキサミド;
N−[exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−2H−イソインドール−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2−ベンゾフラン−5−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−2H−イソインドール−5−カルボキサミド
である化合物、又は薬学的に許容できるそれらの塩、但し、該化合物は、純粋なエナンチオマー又はそのラセミ混合物である。 - 請求項17の化合物であって、Azabicyclo が III 又は IV である化合物。
- 請求項23の化合物であって、R2-3がH又はアルキルである化合物。
- 請求項24の化合物であって、
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−2−ベンゾイソチオフェン−5−ベンズアミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−2−ベンゾイソチオフェン−5−ベンズアミド
である化合物、又は薬学的に許容できるそれらの塩。 - 請求項3の化合物であって、W0が(c)である化合物。
- 請求項26の化合物であって、(c)が、1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、又は1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルであって、それが、低級アルキル、低級置換アルキル、又は低級ハロゲン化アルキルで置換されていてもよい化合物。
- 請求項27の化合物であって、Azabicyclo がI、II、V、又は VI である化合物。
- 請求項28の化合物であって、各々のk2、k5、及びk6が独立に0又は1である化合物。
- 請求項29の化合物であって、R2がアルキルであるか、又は、Azabicyclo がII、V又は VI でありかつk2、k5、及びk6が0となってR2が存在しない化合物。
- 請求項30の化合物であって、R1がH又は低級アルキルであり、そしてR2が低級アルキルであるか又はk2、k5若しくはk6が0となってR2が存在しない化合物。
- 請求項31の化合物であって、
N−(1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボキサミド;
N−[exo−4(S)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボキサミド;
N−(exo−4(S)−1−(6−メチル)−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボキサミド
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R,5R)−1−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボキサミド
である化合物、又は薬学的に許容できるそれらの塩、但し、該化合物は、純粋なエナンチオマー又はそのラセミ混合物である。 - 請求項27の化合物であって、Azabicyclo が III 又は IV である化合物。
- 請求項33の化合物であって、R2-3がH又はアルキルである化合物。
- 請求項34の化合物であって、
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボキサミド;
N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボキサミド
である化合物、又は薬学的に許容できるそれらの塩。 - 請求項1〜35のいずれか1項の化合物、抗精神病薬、及び薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる医薬組成物。
- 請求項36の医薬組成物であって、前記化合物及び前記抗精神病薬が、治療的に有効な間隔で、独立に、直腸、局所、経口、舌下、又は非経口で投与される組成物。
- 請求項36の医薬組成物であって、前記化合物が、一日当たり、約0.001〜約100mg/kg哺乳動物体重の量で投与される組成物。
- 請求項36の医薬組成物であって、前記化合物が、一日当たり、約0.1〜約50mg/kg哺乳動物体重の量で投与される組成物。
- 請求項36の医薬組成物であって、請求項1〜35のいずれか1項の化合物、及び薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる医薬組成物。
- 請求項40の医薬組成物であって、前記化合物が、治療的に有効な間隔で、直腸、局所、経口、舌下、又は非経口で投与される組成物。
- 請求項40の医薬組成物であって、前記化合物が、一日当たり、約0.001〜約100mg/kg哺乳動物体重の量で投与される組成物。
- 請求項40の医薬組成物であって、前記化合物が、一日当たり、約0.1〜約50mg/kg哺乳動物体重の量で投与される組成物。
- 疾患又は状態を治療するための医薬品の製造のための請求項1〜35のいずれか1項の化合物の使用であって、該哺乳動物が、治療有効量のα7ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニストの投与から症状の軽減を受ける使用。
- 請求項44の使用であって、該疾患又は状態が、アルツハイマー病、初老期痴呆症(軽い認知障害)、又は老人性痴呆症のような疾患に伴うアルツハイマー性神経退行の認知及び注意欠損症状である使用。
- 請求項44の使用であって、該疾患又は状態が、精神分裂病又は精神病である使用。
- 請求項46の使用であって、該哺乳動物が、治療有効量のα7ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニスト及び抗精神病薬の治療的に有効な間隔での投与から症状の軽減を受ける使用。
- 請求項44の使用であって、該疾患又は状態が、うつ病、不安症、一般的不安障害、又は精神的外傷後ストレス障害である使用。
- 請求項44の使用であって、該疾患又は状態が、注意欠損障害又は注意欠損活動過剰障害である使用。
- 請求項44の使用であって、該疾患又は状態が、情緒及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界人格異常、外傷性脳傷害、一般的な及び脳腫瘍に伴う行動及び認知の問題、AIDS痴呆症複合症、ダウン症候群に伴う痴呆症、レービー小体を有する痴呆症、ハンチントン病、パーキンソン病、晩発性運動異常症、ピック病、過食症及び神経性食欲不振を含む食物摂取の調節異常、喫煙中止及び依存薬物中止に伴う禁断症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、加齢関連黄斑変性、緑内障、緑内障に伴う神経退行、又は痛みに伴う症状である使用。
- 哺乳動物における疾患又は状態を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物がα7ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニストの投与から症状の軽減を受ける方法であり、該哺乳動物に、治療有効量の、請求項1〜35のいずれか1項の化合物を投与することを含んでなる方法。
- 請求項51の方法であって、該疾患又は状態が、アルツハイマー病、初老期痴呆症(軽い認知障害)、又は老人性痴呆症のような疾患に伴うアルツハイマー性神経退行の認知及び注意欠損症状である方法。
- 請求項51の方法であって、該疾患又は状態が、精神分裂病又は精神病である方法。
- 請求項53の方法であって、該哺乳動物が、治療有効量のα7ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニスト及び抗精神病薬の治療的に有効な間隔での投与から症状の軽減を受ける方法。
- 請求項51の方法であって、該疾患又は状態が、うつ病、不安症、一般的不安障害、又は精神的外傷後ストレス障害である方法。
- 請求項51の方法であって、該疾患又は状態が、注意欠損障害又は注意欠損活動過剰障害である方法。
- 請求項51の方法であって、該疾患又は状態が、情緒及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界人格異常、外傷性脳傷害、一般的な及び脳腫瘍に伴う行動及び認知の問題、AIDS痴呆症複合症、ダウン症候群に伴う痴呆症、レービー小体を有する痴呆症、ハンチントン病、パーキンソン病、晩発性運動異常症、ピック病、過食症及び神経性食欲不振を含む食物摂取の調節異常、喫煙中止及び依存薬物中止に伴う禁断症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、加齢関連黄斑変性、緑内障、緑内障に伴う神経退行、又は痛みに伴う症状である方法。
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