NL8701682A

NL8701682A - Werkwijze voor het therapeutisch toepassen van serotonine antagonisten, aktieve verbindingen en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.

Info

Publication number: NL8701682A
Application number: NL8701682A
Authority: NL
Inventors: Moise Azria; Karl-Heinz Buchheit; Keith Arnold Dixon; Gunther Engel; Rudolf K A Giger
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1986-07-30
Filing date: 1987-07-16
Publication date: 1988-02-16
Also published as: KR950014445B1; GB2231264A; JP2632858B2; AU610074B2; CH675072A5; ES2010227A6; DK392487D0; FR2602142B1; GB2193633B; IT1218150B; AU637878B2; IE872051L; FR2602142A1; MY101863A; AU7619087A; IT8748211A0; GB2231265A; GB9008068D0; CA1327750C; HK2694A

Description

, 4 ,Ν - Werkwijze voor het therapeutisch toepassen van serotonine antagonisten, aktieve verbindingen en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten -

Deze uitvinding heeft betrekking op nieuwe toepassingen en wijzen van toediening van serotonine antago nisten en eveneens op mono- of bicyclische carbocyclische of heterocyclische carbonzuuresters en amiden en imidazolylcarbazolen, 5 bijvoorbeeld imidazolylmethylcarbazolen.

De verbindingen kunnen in elke farmaceutisch aanvaardbare vorm worden toegepast, waaronder in de vorm van de vrije base en vooral voor de esters en amiden , in de vorm van het zuuradditiezout en kwaternair ammoniumzout. fO Deze verbindingen worden hierna aangeduid als verbindingen volgens de uitvinding.

De hiervoor genoemde esters en amiden en imidazolylcarbazolen hebben in het algemeen een serotonine 5HT^ antagonistwerking, die nog niet eerder was onderkend. Deze 15 esters, amiden en carhazolen zijn in het algemeen bekend uit bij voorbeeld de Belgische octrooischriften 897117, 900425 en 901274.

Deze verbindingen zijn daarin beschreven als serotonine SHT^ receptorantagonisten of serotonine M receptorantagonisten (serotonine M receptoren zijn herklassificeerd als 5HTg receptoren).

20 De verbindingen dienen ter behandeling van migraine, arrythmieën en door serotonine geïnduceerde maag-darm-stoornissen, waaronder emesis , bijvoorbeeld geïnduceerd door middelen tegen kanker.

Andere klassen verbindingen volgens de 25 uitvinding zijn bijvoorbeeld bekend uit de Europese octrooi- publicaties 13138A, 250444A en 214772A en het Britse octrooischrift 2153821A.

Men heeft nu gevonden dat deze verbindingen interessante nieuwe toepassingen en wijzen van toedieningen hebben 30 die tot nu toe nog niet waren onderkend.

Een eerste aspect van de onderhavige uitvinding verschaft het gebruik van een mono- of bicyclisch carbo-cyclisch, of cyclisch heterocyclisch carbonzuurester of amide, bijvoorbeeld van een cyclische alkohol of amine, die als een atoom 8701682 - 2 - van de ring stikstof bevat , of een serotonine rHT^ antagonist of een imidazolylcarbazool, voor de behandeling van met stress verbonden psychiatrische aandoeningen, rhinitis of door serotonine geïnduceerde neusaandoeningen of longembolie, of het tezamen 5 toedienen met een ander aktief middel ter verhoging van de bio- beschikbaarheid daarvan, of voor het via de neus toedienen of voor het bereiden of vervaardigen van een geneesmiddel dat daarvoor geschikt is. De uitvinding verschaft eveneens een methode voor het behandelen van een patient voor elk van de hiervoor genoemde 10 toepassingen, welke omvat het toedienen van één of een aantal verbindingen volgens de uitvinding aan een patient die een dergelijke behandeling behoeft.

De uitvinding verschaft eveneens: (i) een werkwijze voor het bereiden of 15 vervaardigen van een farmaceutisch produkt dat geschikt is voor de behandeling van met stress verbonden psychiatrische aandoeningen, voor het toenemen van de viligance of waakzaamheid, voor de behandeling van rhinitis of voor door serotonine geïnduceerde neusaandoeningen of longembolie, welke werkwijze omvat het ver-20 werken van één of een aantal verbindingen volgens de uitvinding met een farmaceutische drager .en/of verdunningsmiddel ter verkrijging van eenheidsdoseringsvormen voor de genoemde indicaties.

(ii) Een werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een neuspreparaat , welke omvat het verwerken van 25 één of een aantal verbindingen volgens de uitvinding met een geschikte drager voor de neus en desgewenst opname van een oppervlakteaktief middel daarin en desgewenst het vullen van een toedieningsinrichting voor de neus met het verkregen preparaat.

(iii) Een werkwijze voor het bereiden of 30 vervaardigen van een farmaceutisch preparaat met een verbeterde biobeschikbaarheid, welke omvat het verwerken van één of een aantal verbindingen volgens de uitvinding, bijvoorbeeld een verbinding met formule I of Ia zoals hierna gedefinieerd, met een ander aktief middel, bijvoorbeeld een peptide en desgewenst het 35 verwerken van dit mengsel tot een eenheidsdoseringsvorm.

8701882 * - 3 -

In een groep verbindingen is de ester of het amide een ester of het amide van een cyclische alkohol of amine , die een stikstofatoom als atoom van een ring bevat.

In een ondergroep verbindingen is de hetero-2 cyclische groep een bicyclische heterocyclische groep, bij voorkeur een aromatische groep.

In weer een andere groep verbindingen is de ester of het amide of serotonine HI^ antagonist een earbocyclisch of heterocyclisch carbonzuurester of carbonzuuramide, van een IQ piperidinol die een alkyleenbrug bevat of van piperidylamine dat een alkyleenbrug bevat, of van een ester, of amide ,van een gesubstitueerd benzoezuur, of van een piperidinol of piperidylamine dat een alkyleenbrug bevat, onder de voorwaarde dat in elk benzoezuuramide de alkyleenbrug van de piperidylring is gebonden aan het stikstofatoom en aan een cyclisch koolstofatoom.

In nog een andere groep verbindingen is de ester of het amide of de serotonine antagonist of imidazool- carbazool een verbinding met formule I, II, Ha, Ilb, IIc, lid, lie, III, IV of V waarin 20 de vriie valentie aan een gecondenseerde ring in formule II, Ha, Ilb, He of IV is gehecht, X-Y een -CH=CH-, -0-CH2- of -N=CH- groep voorstelt, Z een -NR^-, -0- of -S-groep weergeeft, 25 B..J en R£, onafhankelijk van elkaar, een waterstof- of halogeenatoom, alkylgroep met 1-4.koolstofatomen, alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, hydroxylgroep, aminogroep, alkylaminogroep met 1-4 koolstofatomen, di(C^_^)alkylaminogroep, mercaptogroep of alkylthiogroep met 1-4 koolstofatomen zijn , 3Q een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een acylgroep, een alkenylgroep met 3-5 koolstofatomen, een arylgroep of een arylalkylgroep voorstelt, en - Ry, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom , aminogroep, nitrogroep, alkylaminogroep met 1-4 35 koolstofatomen, di(C^_^)alkylaminogroep , halogeenatoom, alkoxy groep met 1-4 koolstofatomen, alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, (C 4> alkanoylaminogroep, pyrro lylgroep, sulfamoylgroep of 8701«82

V

* - 4 - carbamoylgroep voorstellen , B een -CO- of -SO2- groep weergeeft, C -0- of -NH- of een binding is, D een groep met formule VI, VII,. waarin 5 n = 2,3 of 4, een groep met formule VIII of IX weergeeft, waarin

Rg een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-7 koolstofatomen , een alkenylgroep met 3-5 koolstofatomen of een aralkylgroep is en in formule VIII de binding zich op de 3-10 of 4-plaats bevindt, waarbij indien B een CO groep voorstelt, D bovendien een groep met formule X, XI, XII , XIII , waarin t = 1 of 2 en Rg een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, een groep met formule XIV of XV, waarin de binding zich op de 3 (*) of 15 plaats bevindt, een groep met formule XVI, waarin 1 = 2 of 3, een groep met formule XVII, waarin Z een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, een groep met formule XVIII, waarin R^-R^2» onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is , m = 0, 1 of 2 en 20 n , o en p , onafhankelijk van elkaar^ 0 of 1 zijn, een groep met formule XIX, waarin q = 2 of 3 en R^g en R^ , onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep met 1-4 koolstofa-tomen zijn, een groep met formule XX, waarin de binding zich op de 3- of 4-plaats bevindt, een groep met formule XXI, XXII, XXUI, 25 XXIVa, XXIVb , XXV kan zijn en

Rg een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, in ώ vrije basevorm , zuuradditiezoutvorm of in de vorm van een kwaternair ammoniumzout of een verbinding met formule Ia, waarin 30 R15 een waterstofatoom , een alkylgroep met 1-10 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-9 koolstofatomen, een alkenylgroep met 3-6 koolstofatomen, een fenylgroep of een fenyl(C^_galky|groep voorstelt en één van de substituenten R^g, R^y en R^g een waterstofatoom, alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, 35 cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, alkenylgroep met 2-6 koolstofatomen of fenyl(C^_g)alkylgroep voorstelt en de andere, 8701682 * - 5 - onafhankelijk van elkaar»een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen zijn.

In een ondergroep is de verbinding een verbinding met formule I , waarin A wordt gekozen uit een groep 5 met formule II, III , IV en V , een andere betekenis heeft dan de acylgroep, C = -0- of -NH- en D wordt gekozen uit formule VI-XVIII, onder de voorwaarde dat indien A formule III heeft, B = CO en C een NH groep is, D geen groep met formule VI is, in vrije vorm, in de vorm van een zuuradditiezout of van een 10 kwatemair ammoniumzout.

In een andere groep verbindingen met formule I' is A een groep met formule II’, waarin de vrije binding in elk van de ringen aanwezig kan zijn, X’ een -NR^-, -0-, -S- groep voor- 15 stelt, R.J ’ en R2', onafhankelijk van elkaar, een waterstof- of halogeenatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofa-tomen, een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, een hydroxylgroep, een aminogroep, een alkylaminogroep met 1-4 koolstofatomen, 20 een di(C^_^)alkylaminogroep, een mercaptogroep of een alkylthio- groep met 1-4 koolstofatomen weergeeft, en

Rg’ een waterstofatoom , een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een alkenylgroep met 3-5 koolstofatomen, een aryl- of aralkylgroep is , of een groep met formule III’, 25 waarin R^’-R^’, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, aminogroep, nitrogroep, alkylaminogroep met 1-4 koolstofatomen, di(C^_^)alkylaminogroep , halogeenatoom, alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, 30 (C^_^)aIkanoylaminogroep of pyrrolylgroep voorstelt, B een -0- of -NH- groep weergeeft, D een groep met formule IV’ is, waarin n = 2, 3 of 4 en

Rg’ een waterstofatoom, een alkylgroep 35 met 1-7 koolstofatomen , een alkenylgroep met 3-5 koolstofatomen of een aralkylgroep voorstelt, of een groep met formule V', 870 1 68 2 \ - 6 - onder de voorwaarde dat indien A een groep met formule III is en B = -NH-, D een groep met formule V' voorstelt.

Een andere groep wordt omvat door formule 5 I, waarin A een groep met formule II of III voorstelt, waarin B = -CO-, C = -0- of -NH- en D een groep met formule VII, IX, X , XI of één van de groepen XIII-XXV is of A een groep met formule Ha, lib, lie, lid, lie, IV of V is en B , C en D de 10 hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben. Onder een andere groep verbindingen met formule I vallen verbindingen waarin A een groep met formule II of III voorstelt, waarin R^-R^ een andere betekenis hebben dan sulfamoyl of carbamoyl en D een groep met formule VI of VIII weergeeft, onder de voorwaarde dat indien A 15 een groep met formule III is en C = -NH- D een groep met formule VIII voorstelt.

Onder aanbevolen verbindingen vallen: indool-3-yl-carbonzuur endo-8-methyl-8-aza-bicyclo£3,2,lJoct-3-yl-ester, (hierna aangeduid als verbinding E), 20 benzo/t)/thiofen-3-ylcarbonzuur endo-9-methyl-9-azabicyclo/3,3, \ji- non-3-ylester, 5-fluor-1-methyl-indol-3-yl carbonzuur endo-9-methyl-9-aza-bicycloZ3,3, l7-non-3-ylester, 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-/’(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methy^-25 4H-carbazol-4-on (hierna aangeduid als verbinding H) en 1-methyl- indazol-3-yl carbonzuur 9~methyl-9-aza-bi cy c 1 o /3,3,17non- 3 0(, -y 1-amide.

In een groep verbindingen vormen de verbindingen met formule I een groep met formule II, waarin in het 30 bijzonder Z een NR^ groep, 0 of S voorstelt.

In een andere groep bezit de verbinding met formule I een groep met formule III . In een ondergroep is D een groep met formule VI. In een tweede ondergroep stelt D een groep met formule VII voor. In een derde ondergroep stelt D een 35 groep met formule VIII voor. In een vierde ondergroep is D een ?701682 + - 7 - groep met formule IX. In een vijfde ondergroep stelt D een groep met formule X voor. In een zesde ondergroep geeft D een groep met formule XI weer. In een zevende ondergroep is D een groep met formule XII. In een achtste ondergroep stelt D een groep 5 met formule XIII voor. In een negende ondergroep geeft D een groep met formule XIV weer. In een tiende ondergroep is D een groep met formule XV. In een elfde ondergroep stelt D een groep met formule XVI voor. In een twaalfde ondergroep geeft D een groep met formule XVII weer. In een dertiende ondergroep is D een 10 groep met formule XVIII.

Bij voorkeurstelt D een groep met formule VI of VIII voor.

Een aanbevolen groep verbindingen omvat een verbinding waarin A een groep met formule II voorstelt, waarin Rj en R2 , onafhankelijk van elkaar , een waterstof-of halogeen-atoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een alkoxygroep voorstellen en zich op de 4- of 5-plaats bevindt, R^ een waterstofatoom,een acetylgroep of een alkylgroep met 1-4 koolstof-atomen weergeeft en de overeenkomstige binding zich op de 3-, 4- of 20 5-plaats bevindt.

De onderhavige uitvinding verschaft eveneens nieuwe verbindingen met formule Ib, waarin 1) Af een groep met formule II voorstelt, waarin , R2 en Z de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben,

25 C* een -0- of -NH- groep weergeeft en D' een groep met formule XIX

is, waarin q , R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, 2) A* een groep met formule III weergeeft, waarin R^ en Rg elk waterstof zijn en R^ en R^ elk een chlooratoom 30 voorstellen, C’ een -0- groep is en D’ één van de groepen met formule VI weergeeft, waarin n = 3 en Rg een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft of een groep met formule VIII voorstelt.

3) A1 een groep met formule II voorstelt, waarin Rj, R2 en Z de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, C’ een zuurstofatoom weergeeft en D' een groep met formule XX is, waarin de binding zich op de 3- of 4-plaats bevindt.

8701582 - 8 - 4) A' een groep met formule Ha voorstelt, waarin , R, en Z de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, C' een -NH- of -C^- groep weergeeft en D een groep met formule VI is, waarin R0 een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft of een

O

^ groep met formule VIII weergeeft, waarin de binding zich op de 3- of 4-plaats bevindt.

5) A' een groep met formule Ilb voorstelt, waarin R. , R, en Z de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, C' = -0- en D een groep met formule VI weergeeft, waarin .jQ Rg een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft.

6) A' een groep met formule IIc voorstelt, waarin R^, R^ en Z de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, C' = -O- en D’ een groep met formule VI weergeeft, waarin Rg een hiervoorgedefinieerde betekenis heeft.

^ 7) A' een groep met formule lid voorstelt, C’ = -0- en D’ een groep met formule VI weergeeft.

8) A' een groep met formule II voorstelt, waarin R^, R2 en Z de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, C' een -NCHg- groep is en D* een groep met formule VI weergeeft, 2q waarin Rg een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, 9) A' een groep met formule II voorstelt, waarin R^ , R2 en Z de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, C' = -0- en D' een groep met formule XXI weergeeft, 10) A' een groep met formule III voorstelt, 25 waarin R^ - R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, C'= -NH- en D’ een groep met formule XXII weergeeft, waarin Rg een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, 11) A’ een groep met formule II voorstelt, waarin R^ een 6-hydroxy- of 6-methoxy- of 5-methylgroep weer- 2Q geeft, R2 een waterstofatoom is en Z een -NH- groep en C’ een -0- groep voorstellen en D een groep met formule VI weergeeft, waarin Rg een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, 12) A' een groep met formule II voorstelt, waarin R1, R2 en Z de hiervoor.gedefinieerde betekenissen hebben, 25 C’ een binding is en D' een groep met formule VI weergeeft, waarin 8701682 k - 9 -

Rg een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, 13) A' een groep met formule II yoor-stelt, waarin R^, R2 en Z de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, C' een -0- groep voorstelt en D' een groep met formule 5 XXIII weergeeft, waarin Rg een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, 14) A' een groep met formule II voorstelt, waarin R^, R2 en Z de hiervoor' gedefinieerde betekenissen hebben, C*= -0- en D’ een groep met formule XXII weergeeft, 10 waarin Rg een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, 15) A* een groep met formule He voorstelt, waarin Z een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, C' = -0- en D’ een groep met formule VI weergeeft, waarin Rg een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, 15 16) A1 een groep met formule II voorstelt , waarin en Z de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, C’ een binding is en D' een groep met formule XXIVa weergeeft, waarin Rg een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, 17) A’ een groep met formule II voorstelt,.

20 waarin , R2 en Z de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, C* een binding is en D' een groep met formule XXIVb weergeeft, waarin Rg een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, 18) AT een groep met formule II voorstelt, waarin R^ en R2 de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, 25 Z een N-acylgroep is, C* een -0-groep is en D een groep met formule VI weergeeft, waarin Rg een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, en 19) Ar een groep met formule II voorstelt, waarin R^ een hydroxylgroep is , R2 een waterstofatoom weergeeft 30 en Z een -NH-groep is , C' een -Ci^groep weergeeft en D * een groep met formule VI voorstelt , waarin Rg een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, in de vorm van een vrije base of in een zuuradditiezoutvorm of in de vorm van een kwaternair ammoniumzout.

De onderhavige uitvinding verschaft even- 35 eens een werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule

Ib AT-C0-C’-D’ zoals hiervoor gedefinieerd in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout of kwaternair ammoniumzout, 8701682 * - 10 - welke werkwijze omvat : a) voor de bereiding van een verbinding met formule Ib, waarin C' een -0- of -NH-groep voorstelt, reaktie van een verbinding met formule XXX, waarin A’ een hier-5 voor gedefinieerde betekenis heeft, of een reaktief derivaat daarvan, of een voorloper van het zuur of reaktief derivaat daarvan, met een geschikte verbinding met formule XXXI , waarin C' en D' de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, of een voorloper van deze verbinding, of 10 b) voor de bereiding van een verbinding met formule Ib, waarin C’ een -CH - groep voorstelt, reaktie van een verbinding met formule XXXII, waarin A' een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft en Hal een chloor; broom-of jodium-atoom weergeeft, met een geschikte verbinding met formule XXXIII, 15 waarin D' een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, in vrije basevorm of in een beschermde vorm, onder de omstandigheden van een Grignard-reaktie en verwijdering van een eventueel aanwezige beschermende groep, 20 c) voor de bereiding van een verbinding met formule Ib, waarin C' een direkte binding is , reaktie onder de omstandigheden van een Grignard-reaktie van een verbinding met formule XXXII, zoals hiervoor gedefinieerd, met een geschikte verbinding met formule XXXIV, waarin D’ een hiervoor 25 gedefinieerde betekenis heeft, d) voor de bereiding van een verbinding met formule Ib, waarin C’ een -NGH^- groep voorstelt, reaktie van een verbinding met formule XXX, zoals hiervoor gedefinieerd, met een geschikte verbinding met formule XXXI, waarin C’ een 30 -NCH^-groep voorstelt, • * e) voor de bereiding van een verbinding met formule Ib, waarin Z een N-acylgroep voorstelt, acylering van een geschikte verbinding met formule I , waarin A een verbinding met formule II voorstelt en Z is -NH-, B is -CO- , 35 C is -0- en D een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, en het winnen van de verbinding met formule Ib in vrije basevorm, de vorm van een zuuradditiezout of een kwaternair ammoniumzout.

8701682 - 11 -

De reakties kunnen op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd, zoals bijvoorbeeld beschreven in de hiervoor genoemde octrooipublicaties of op een wijze analoog aan die van bekende verbindingen. De werkwijzen kunnen in het algemeen worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel, bij bijvoorbeeld een temperatuur tussen ongeveer -30°C en ongeveer 200°C, onder toepassing van gebruikelijke reagentia.

Verbindingen met formule Ib , waarin C’ = -0- of -NH- ( d.w.z. de groepen 1-7, 9-11, 13-15 en 18) 10 worden geschikt verkregen volgens werkwijze a) , bijvoorbeeld zoals beschreven in het Belgische octrooischrift 897117.

Verbindingen met formule Ib, waarin C' is -&Ϊ2~ ( d.w.z. de groepen 4 en 19) worden geschikt verkregen volgens werkwijze b) , bijvoorbeeld zoals beschreven in het 15 .

Belgische octrooischrift 903.984.

Verbindingen met formule Ib, waarin C’ een direkte binding is ( d.w.z. de groepen 12, 16 en 17 ) kunnen geschikt worden verkregen volgens werkwijze c) , bijvoorbeeld zoals beschreven in het Belgische octrooischrift 903.984.

20 . . . ,

Verbindingen met formule Ib, waarin C

een -NCELj- groep voorstelt ( d.w.z. groep 8 ) , kunnen geschikt worden bereid volgens werkwijze d) , die geschikt kan worden uitgevoerd zoals beschreven voor werkwijze a). De uitgangsmaterialen kunnen geschikt worden verkregen door het overeenkomstige 25 vrije amine te laten reageren met de ethylester van chloormiere-zuur en het verkregen produkt te reduceren met lithiumaluminium-hydride.

De verbindingen met formule Ib, waarin Z = N-acyl ( d.w.z. de groep 18) kan geschikt worden verkregen 30 volgens werkwijze e) , welke werkwijze op een gebruikelijke wijze wordt uitgevoerd, bijvoorbeeld door een verbinding zoals beschreven in het Belgische octrooischrift 897.117 met een acyleringsmiddel, zoals azijnzuuranhydride of benzylchloride, te acyleren.

35 . .

De verkregen verbindingen kunnen op een gebruikelijke wijze worden omgezet in een zuuradditiezout en 8701682 - 12 - weer terug in een vrije basevorm en kunnen eveneens op een gebruikelijke wijze in een kwaternair ammoniumzoutvorm worden omgezet.

Voorbeelden van elk van deze groepen zijn hierna vermeld.

5 De antagonistische werking tegen S-HT^ receptoren van de aanbevolen verbinding ICS 205-930 (indol-3-yl carbonzuur^ endo-8-methyl-8-aza-bicyclo/3,2,1./oct-3-ylester) op de konijnenvagus , het hart van een konijn en het ileum van een guinees biggetje is beschreven door P. Donatsch en med., Br. J. Pharmacol.

10 1984 , 81 , 348 en eveneens de plaatselijke toediening aan mensen ervan als de eerste 5-111^ antagonist.

In het Belgische octrooischrift 897.117 is eveneens vermeld dat de daarin beschreven verbindingen zijn geïndiceerd als anti-psychotica.

15 Er werd nu gevonden, bijvoorbeeld uit ethologische en endocrinologische proeven, dat de verbindingen volgens de uitvinding bruikbaar zijn voor de behandeling van de met stress gerelateerde psychiatrische aandoeningen, waaronder de met stress gerelateerde sociale fobieën en sociale isolatie, gevoelsaandoeningen, 20 psychosen, in het bijzonder maniakale depressieve aandoeningen en het op benadering gerichte gedrag bij gedragspatronen die verstoord zijn door stress bevorderen.

De verbindingen volgens de uitvinding verhogen eveneens de waakzaamheid, bijvoorbeeld bij geriatrische 25 patiënten.

Er werden proeven uitgevoerd op de effekten van de verbindingen volgens de uitvinding op hetóp benadering gerichte gedrag van muizen. De verbindingen verbeteren het op benadering gerichte gedrag bij stress-situaties die normaliter remmend 20 werken op sociale responsen. Zo werden situaties die een onfamiliaire sfeer met zich mee brengen, contact met vreemde , agressieve opponenten, concurrentie voor het voer onder omgekeerde verlichtings-omstandigheden gecreëerd, waarbij waarnemingen tijdens de donkere fase werden uitgevoerd. Onder deze omstandigheden vertonen niet-25 behandelde knaagdieren een grote mate van vluchtgedrag, in het bij- 8701682 - 13 - zonder depressieve ambivalentie en ontsnapgedrag, doch een lage mate van sociaal gedrag dat benaderende aktiviteiten met zich meebrengt. Anxiolitica, zoals diazepam9doen het ambivalente gedrag afnemen en kunnen het sociale gedrag verbeteren. Bij muizen 5 waaraan voedsel werd onthouden, onder invloed van wit licht, verbeteren bepaalde antidepressiva, bijvoorbeeld bupropion en im-pramine, doch eveneens een typisch anxioliticum , bijvoorbeeld bupropion^evenals de verbindingen volgens de uitvinding,het op benadering gerichte sociale gedrag.

10

Indringerproef.

Onderzoek A,

Een vreemde mannetjesmuis (indringer) , die 6 min in de kooi van een geïsoleerd mannetje werd geplaatst, 15 ' .

werd aangevallen en beantwoordt aan de defensieve ontsnappmgspatronen die collectief bekend staan als "vlucht'*. Vlucht en daarmede verbonden defensieve aktiviteiten doen de tendens van de indringer om de aanvaller te benaderen teniet, zodat veel van het gedrag sociale vormen van ambivalentie inhoudt.

20 .

Indringers die orale doses van benzodiaze- pinen ontvingen vertoonden minder van deze defensieve aktiviteiten en vertoonden een meer op benadering gericht gedragspatroon (A.K. Dixon Triangle 1982 , 21, 95-105; M. Krisak, Br.J-Pharmacol.

1975 , 55 , 141-150) , bijvoorbeeld onderzoek, agressie en sexuele 25 aktiviteit .

De verbindingen volgens de uitvinding werden 1 uur voor de ontmoeting per.oraal in een dosis van ongeveer 0,1 tot ongeveer 10 mg/kg toegediend. Er werd gebruik gemaakt van groepen van 8 muizenparen. De frequentie en duur van het sociale en niet-30 . . .

sociale gedrag van de muizen werd onder toepassing van ethologische methoden geregistreerd.

De verbindingen deden de sociaal gerichte aktiviteit toenemen.

Bij deze proef deed verbinding E in een 35 dosis van 1 mg/kg de frequentie ( van ongeveer 60 tot 80) en de duur van de sociale wisselwerking ( van ongeveer 90 tot 120 sec) toenemen.

870 1 38 2 *

- 14 -Onderzoek B

Het onderzoek A werd gewijzigd , onder toepassing van een grote kooi (59 x 38,5 x 20 cm), die een grotere bewegingsvrijheid toestond, zodat de defensie-5 elementen duidelijker van de op benadering gerichte sociale aktivi- teiten konden worden gescheiden. De verbindingen volgens de uitvinding werden i.p. toegediend in doses van ongeveer 0,01 tot ongeveer 100 microg. /kg, 45 min voor de ontmoeting.

De indringers ontvingen het geneesmiddel.

10 Het bleek dat de verbindingen volgens de uitvinding in duidelijke mate de op benadering gerichte sociale aktiviteiten bevorderden.

Ze deden eveneens het op ontsnapping gerichte gedrag afnemen, welk gedrag een speciale vorm van vlucht is. In een dosis van 1 micro-gram/kg bevorderde verbinding E bij deze proef acht elementen van 15 op benadering gerichte sociale aktiviteiten met ongeveer 40%.

Verbinding E deed eveneens het ontsnapgedrag afnemen. Dezelfde dosis van verbinding H bevorderde drie elementen van op benadering gerichte sociale aktiviteiten met ongeveer 40%. Het effekt van deze verbinding op het ontsnapgedrag was minder . Deze 20 verbinding stimuleerde echter het gedrag dat leidde tot onderzoek van de kooi, hetgeen een indicatie is van een stimulerende werking.

Concurrerende voeding „

Onderzoek C .

25

Bij deze proef werden acht paren 0F-1 mannetjesmuizen, waaraan gedurende 6 uren voedsel was onthouden, gedurende 6 min gedwongen te concurreren om één voedselbrokstukje.

Doordat de muizen op korte afstand van elkaar verblijven wordt de neiging om te eten in concurrerende mate tegengegaan door de 30 . .

neiging om sociaal met elkaar om te gaan. Een partner ontving een verbinding volgens de uitvinding in een orale dosis van ongeveer 0,01 tot ongeveer 1 mg/kg, 1 of 2 uren vóór de ontmoeting.

De frequenties en duur van de sociale aktiviteiten werden voor beide dieren met behulp van een machine beschreven in (K.Hausamann, 35 A.K. Dixon, Physiol.Behav. 1982, 28 , 743-745) geregistreerd.

8 7 0 1 6 8 2 - 15 -

Bij deze proef bevorderen benzodiazepinen het eetgedrag meer dan de sociale wisselwerkingen. Anti-depressiva kunnen dergelijke sociale aktiviteiten bevorderen. De verbindingen volgens de uitvinding bevorderen het op benadering gerichte 5 sociale gedrag meer dan het eten.

De verbinding E, in een dosis van 0,1 mg/kg p.o., 2 uren vóór de ontmoeting toegediend, bevordert,ten opzichte van controles, de frequentie ( 54%) en duur (321%) van sociale wisselwerkingen. Daarentegen nam de frequentie van 10 het voeden met slechts 4 % en de duur ervan met 55% toe.

Gestrekte waakzame houdingen (SAP) (geen conflict) e ^5 Muizen geplaatst op een onbekend, verhoogd platform in een nieuwe omgeving vertoonden karakteristieke uitgestrekte lichaamshoudingen, SAPTs genoemd, hetgeen ambivalentie aangeeft. Geneesmiddelen die vermeende anxiolitische reakties vertonen, zoals bijvoorbeeld benzodiazepinen, barbituraten en buspiro-20 ne , verminderen het voorkomen van SPA's (H.P. Kasermann, Psychopharmacology 1986 , 89 , 31-37).

De verbindingen volgens de uitvinding, p.o. in een dosis van ongeveer 0,1 tot ongeveer 10 mg/kg 2 uren vóór de proef toegediend, bekorten de duur van SAP indien de muizen 25 op het platform gedurende 2 min , onder omstandigheden dat geen andere muizen aanwezig waren, werden geplaatst. De duur in het geval van de verbinding E in een dosis van 0,1 mg/kg was analoog aan die welke met clobazam in een zelfde dosis werd waargenomen en met hogere doses was het effekt kleiner.

30

Corticosteronspiegels (endocrinologisch profiel) ,

Muizen die aan een nieuwe omgeving werden blootgesteld, bijvoorbeeld indien ze van de ene kamer naar een 35 andere kamer met behulp van een karretje werden getransporteerd, vertoonden een toename van het plasma corticosteron dat typerend is voor met stress verbonden stoornissen, die werden vermin- 8701682 - 16 - derd door benzodiazepinen en barbituraten (Lahti R.A., Borsulm C., Res. Comm. Chem. Path. Pharm. 11: 596-603; G. Le Fur enmed., J. Pharm. exp. Ther. 211: 305-308, welke verlaging werd waargenomen bij de verbindingen volgens de uitvinding in een dosis van ongeveer 5 0,1 tot 10 mg/kg p.o. Verbinding E vermindert een dergelijk door stress geïnduceerd corticosteron in een dosis van ongeveer 1 tot 10 mg/kg p.o., terwijl lagere doses van ongeveer 0,1 tot ongeveer 0,3 mg/kg de basale plasmaspiegels van dit hormoon verhogen . Dit profiel is analoog aan dat waargenomen bij diazepam.

10 Samenvattend blijkt uit de resultaten van deze onderzoekingen eveneens dat de verbindingen volgens de uitvinding het op benadering verrichte sociale gedrag in situaties met stress bevorderen.Dit betekent dat de verbindingen volgens de uitvinding bruikbaar zijn bij met stress gerelateerde psychia-15 trische aandoeningen, bijvoorbeeld indien behandeling van sociale isolatie, aandoeningen van de gemoedstoestand en andere met stress verbonden ziekten is gewenst.

De toenames van corticosteron doen eveneens vermoeden dat de verbindingen volgens de uitvinding de waak-20 zaamheid vergroten en dus eveneens een potentiële toepassing van de verbindingen bij stoornissen van de waakzaamheid, bijvoorbeeld geriatrische ziekten , indiceren.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen op analoge wijze als standaardverbindingen, bijvoorbeeld bupropion, 25 worden toegediend. De aanbevolen verbinding E en bupropion bleken een uitgesproken effekt op het bevorderen van sociale wisselwerking onder met stress verbonden omstandigheden te hebben.

Zo verhoogt bijvoorbeeld verbinding E de gemiddelde frequentie van sociale wisselwerkingen bij <fe concurrerende voedingsproef, 30 onderzoek C), met 54 % bij een dosis van 0,01 mg/kg, vergeleken met bupropion dat een toename van 179 % in een dosis van 2,5 mg/kg geeft. Hieruit volgt dat verbinding E bruikbaar zal zijn voor de behandeling van met stress gerelateerde psychiatrische stoornissen in een dagelijkse orale dosis van 0,1 mg , die verhoogd kan 35 worden tot 50 mg.

Verbindingen volgens de uitvinding omvattende en uitsluitende (i) verbindingen met formule I waarin A een groep 8701382 .-17-

J

met formule II of III voorstelt, B is CO, C is -0- of -NH- en D een groep met formule VI, VIII en XII voorstelt en (ii) verbindingen met formule Ib bezitten eveneens een anxiolitische werking , welke algemenere indicatie eveneens blijkt uit het 5 hiervoor beschreven onderzoek.

Het gebruik van de verbindingen met formule I waarin (i) A een groep met formule II of III voorstelt en B is -CO-, C is -0- of -NH- en D een groep met formule VII, IX, X , XI en één van XIII en XXV weergeeft en (ii) A een groep 10 met formule Ha, lib, lie, lid, He, IV of V voorstelt, als een anxiolitisch middel of ter bereiding of vervaardiging van een geneesraiddeliiat daarvoor ter beschikking staat^ maakt eveneens deel uit van de onderhavige uitvinding en werd eveneens met het hiervoor beschreven onderzoek aangetoond.

15 Voor deze indicaties zal de geschikte dosering natuurlijk variëren, afhankelijk van bijvoorbeeld de toegepaste verbinding, de gastheer, de wijze van toediening en de aard en ernst van de te behandelen ziekte. In het algemeeikunnen echter bevredigende resultaten worden verkregen in dagelijkse doses 20 van ongeveer 0,001 mg/kg tot ongeveer 50 mg/kg lichaamsgewicht van de dieren. Bij dieren of mensen ligt een geïndiceerde dagelijkse dosis in het trajekt van ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 50 mg van één of een aantal verbindingen volgens de uitvinding, geschikt bijvoorbeeld in gescheiden doses tot maximaal vier malen daags toe-25 gediend.

Een ander aspekt van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op het toepassen van een mono- of bicyclisch carbonzuur- of heterocyclisch carbonzuurester of amide van een cyclisch alkohol of amine dat stikstof als een atoom van de 30 ring bevat, in de vorm van een vrije base of een zuuradditiezout of in een kwaternaire ammoniumzoutvorm , als 5-HT^ antagonisten bij het vervaardigen of bereiden van een geneesmiddel dat geschikt is voor de behandeling van door serotinine geïnduceerde psychiatrische -ziekten, bijvoorbeeld gekozen uit één van de volgende kwalen: 35 angst , sociale afzondering en isolatie, ziekten van de gemoeds toestand, psychosen en andere met stress gerelateerde ziekten , ontregelingen van de waakzaamheid, bijvoorbeeld geriatrische ziekten, 8701682 * - 18 - enz.

Onder aanbevolen verbindingen vallen: Indol-3-yl carbonzuur endo-8-methy1-8-aza-bicyc1o /3,2, l7oct-3-ylester / hierna verbinding E/. /ÏCS/ 5

Benzo/b7thiofen-3-yl carbonzuur^ endo-9-methyl-aza-bicyclo/3,3,l7non-3-ylester /hierna verbinding F/.

5-Fluor-1-methyl-indol-3-yl carbonzuur^ endo-9-methyl- 9-aza-bicyclo/3,3,l7non-3-ylester /hierna verbinding Gj.

10 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-/(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)~ methyl/-4H-carbazol-4-on (hierna verbinding H)- /GR 38032F7.

1-Methyl-indazol-3-yl-carbonzuur, 9-methyl-9~aza-bicyclo- /3,3,1_7non-3<>6-yl-amide (hierna verbinding I) en in het bijzonder verbinding E.

15

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen in een vrije basevxm worden toegediend , of , indien ze kunnen worden gevormd, in een farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezoutvorm of in een kwaternaire ammoniumzoutvorm. Dergelijke zouten kunnen 2q op een gebruikelijke wijze worden bereid en zijn in het algemeen bekend. Ze vertonen een overeenkomstige mate van werking als de vrije basevorm en farmaceutische preparaten bevatten één of een aantal verbindingen volgens de uitvinding in vrije basevorm en/of farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezoutvorm en/of in een kwaternaire 25 ammoniumzoutvorm, desgewenst tezamen met een farmaceutische drager of verdunningsmiddel. Dergelijke preparaten kunnen op een gebruikelijke wijze worden bereid of vervaardigd.

De verbindingen kunnen volgens elke gebruikelijke weg worden toegediend, in het bijzonder enteraal, 2Q bij voorkeur oraal, bijvoorbeeld in de vorm van tabletten of capsules, of parenteraal , bijvoorbeeld in de vorm van injekteerbare oplossingen of suspensies.

Onder geschikte farmaceutische dragers en verdunningsmiddelen voor orale toediening vallen polyethyleenglycol, 35 8701682 - 19 - polyvinylpyrrolidon, mannitol, lactose enz., verkorrelende middelen en middelen die het uiteenvallen bevorderen , zoals zetmeel en alginezuur, bindmiddelen, zoals stearinezuur en gelatine, smeermiddelen^ zoals magnesiumstearaat, stearinezuur en talk. Suspensies kun-5 nen verduurzamingsmiddelen, zoals ethyl p-hydroxybenzoaat , suspendeermiddelen, zoals methylcellulose , oppervlakteaktieve middelen enz., bevatten. Voor parenterale vormen zijn de preparaten bij voorkeur gebufferde, waterige oplossingen (pH tussen 4 en 5).

Bovendien werd gevonden dat de verbindingen 10 volgens de uitvinding via de neus kunnen worden toegediend en een bijzonder interessant resorptieprofiel hebben.

Verder verhogen de verbindingen volgens de uitvinding de resorptie via de neus of de biobeschikbaarheid van andere aktieve middelen, zoals peptiden, in het bijzonder indien ze 15 via de neus worden toegediend.

Bovendien zijn de verbindingen volgens de uitvinding bruikbaar voor het behandelen van rhinitis en door serotonine geïnduceerde neuskwalen, zoals blijkt uit een remming van de afscheidingen in de neus bij toediening van de verbindingen volgens 20 de uitvinding.

Het onderzoek kan als volgt worden uitgevoerd:

De biobeschikbaarheid en het farmacokinetische profiel van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen op een gebruikelijke wijze worden bepaald, bijvoorbeeld bij zoogdieren , 25 waaronder rhesus«apen en mensen. De concentraties van de verbindingen volgens de uitvinding in het bloedplasma kan na toediening van ongeveer 0,01 tot ongeveer 10 mg/kg aan elk neusgat,bijvoorbeeld 7,5 mg in het geval van de verbinding E, lokaal aan het neusslijmvlies , bijvoorbeeld als een spray, op een gebruikelijke wijze 30 worden bepaald door bijvoorbeeld radioimmunoassay of HPLC methoden.

De verbindingen volgens de uitvinding wórden snel geabsorbeerd, bijvoorbeeld gedurende ongeveer 10 minuten.

Zelfs na ongeveer 5 tot 10 min. na het toedienen via de neus kan*200 ng van de verbinding indol-3-yl-earbonzuur-35 1 8701682 i - 20 - endo-8-methyl-8-aza-bicyclo/3,2,1_7oct-3~ylester in 1 ml plasma worden aangetoond. Bij orale toediening wordt deze concentratie van het aktieve bestanddeel in het plasma pas na ongeveer 30 tot 40 min. bereikt. De algemene biobeschikbaarheid van de verbindingen 5 volgens de uitvinding gedurende een periode van 6 uren is voor toediening via de neus en voor orale toediening dezelfde.

Afscheidingen in de neus worden eveneens geremd. Bovendien wordt, indien de verbindingen volgens de uitvinding bijvoorbeeld in een dosis van 0,01 tot 10 mg/kg met een therapeutisch 10 doeltreffende dosis van een andere verbinding, bijvoorbeeld een peptide, zoals zalmcalcitonine^worden toegediend, de absorptie ervan vergroot.

Zo wordt bijvoorbeeld in het geval van verbinding E ( 15 mg) en zalmcalcitonine ( 100 IU) , waarvan de 1-5 helft aan elk neusgat wordt toegediend, de biobeschikbaarheid van zalmcalcitonine (AUC tot 2 uren) verhoogd van 0,08 iu/ml/uur plasma tot 1,632 m IU/ml/uur/plasma bij een rhesusaap.

Voor de rhinitis en nasale , door serotonine geïnduceerde kwalen zal de geschikte dosis natuurlijk vari-20 eten, afhankelijk van bijvoorbeeld de toegepaste verbinding volgens de uitvinding, de gastheer, de wijze van toedienen en de aard en ernst van de te behandelen aandoening. In het algemeen worden echter bevredigende resultaten verkregen in dagelijkse doses van ongeveer 10,01 mg/kg tot ongeveer 10 mg/kg lichaamsgewicht. Bij mensen 25 ligt een geïndiceerde dagelijkse dosis voor orale toediening tussen ongeveer 5 mg tot ongeveer 300 mg van een verbinding met formule I, geschikt bijvoorbeeld in gescheiden doses tot maximaal vier malen daags, bijvoorbeeld in het trajéktvan ongeveer 40 mg p.o. in het geval van de verbinding E, toegediend.

50 Wordt een verbinding volgens de uitvinding tezamen met een ander aktief middel toegediend, dan zal de geschikte dosering natuurlijk variëren, afhankelijk van bijvoorbeeld het aktieve middel van de verbinding volgens de uitvinding en het andere toegepaste aktieve middel, de gastheer, de wijze van toedie-35 ning en de aard en ernst van de te behandelen aandoening.In het algemeen worden echter bevredigende resultaten verkregen bij dagelijkse doseringen van ongeveer de helft tot één tiende van de ge- 8701682 -21-.

bruikelïjke dosering van het andere aktieve middel.

De verbinding volgens de uitvinding is geïndiceerd om in een hoeveelheid van ongeveer de helft tot één tiende van de gebruikelijke dosis te worden toegediend.

5 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen voor rhinitis en door serotonine geïnduceerde neuskwalen en voor het tezamen toedienen met een ander aktief middel, bijvoorbeeld een peptide, volgens elke gebruikelijke weg, in het bijzonder enteraal, bij voorkeur oraal, bijvoorbeeld in de vorm van tabletten 10 of capsules, of parenteraal, bijvoorbeeld in de vorm van injek- teerbare oplossingen of suspensies, worden toegediend. Het plaatselijk toedienen via de neus verdient aanbeveling.

Voor het toedienen via de neus zal de geschikte dosering natuurlijk variëren, afhankelijk van bijvoorbeeld 15 de toegepaste verbinding volgens de uitvinding, de gastheer en de aard en ernst van de te behandelen aandoening. In het algemeen worden echter bevredigende resultaten bij dieren verkregen met dagelijkse doseringen van ongeveer 0,001 mg/kg tot ongeveer 10 mg/kg lichaamsgewicht. Bij mensen ligt een geïndiceerde dosering per 20 geval in het trajekt van ongeveer 0,01 mg tot ongeveer 1 mg van een verbinding volgens de uitvinding, geschikt in doses tot vier malen daags toegediend.

Voor maag-darmaandoeningen of ter voorkoming van migraine is een verbinding volgens de uitvinding ge-25 indiceerd om nasaal aan het lichaam te worden toegediend in een dosis van 0,13 tot 0,4 mg/kg/lichaamsgewicht, d.w.z. ongeveer 10 tot 30 mg of 1 tot 3 maal pompen van de neusspray per patient en ter bestrijding van aritmie zal de verbinding worden toegediend in een dosis die ongeveer 10 malen hoger is, dat wil zeggen van 30 1,3 tot 4 mg per kg lichaamsgewicht of 100 tot 300 mg of respectie velijk 10 tot 30 maal pompen van de neusspray per patient.

Verbinding E is de aanbevolen verbinding voor rhinitis en het via de neus toedienen. Het is geïndiceerd dat de verbinding van voorbeeld nasaal aan mensen kan worden 35 toegediend in dagelijkse doses van ongeveer 0,1 mg.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen nasaal in elke farmacologisch aktieve vorm, bijvoorbeeld 8 7 0 1 C 8 2 t - 22 - in de vorm van de vrije base, in een zuuradditiezoutvorm of in een kwaternaire ammoniumzoutvorm , worden toegediend.

Het via de neus toedienen verschaft een eenvoudige toedieningsmethode, die snel resultaten oplevert en 5 gemakkelijk door de patient zelf kan worden uitgevoerd, bijvoorbeeld door toediening van -een vloeibare vorm voor het via de neus toedienen, bijvoorbeeld een neusspray of druppeloplossing onder toepassing van een toedieningsorgaan voor de neus of door het aanbrengen van een gelatineuze spons of lyofilisaat gedrenkt 10 in het aktieve materiaal of door de galenische vorm in poedervorm in de neusgaten te blazen.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen in een vloeibare vorm voor het toedienen van de neus in een hoeveelheid van 1-30 % , bij voorkeur 5-20%, in het bijzonder 15 10 tot 15% (gew./vol.) aanwezig zijn.

De onderhavige uitvinding verschaft dientengevolge eveneens een vloeibare vorm voor het via de neus toedienen, die 1) een verbinding volgens de uitvinding, 20 2) een verduurzamingsmiddel, in het bijzonder benzalkoniumehloride, en 3) een vloeibaar verdunningsmiddel of een drager, geschikt voor toediening aan het neusslijmvlies, bevat.

De hoeveelheid benzalkoniumehloride in 25 de preparaten volgens deuitvinding is bij voorkeur ongeveer 0,002 tot ongeveer 0,02 , in het bijzonder ongeveer 0,01% (gew./vol.) van het totale preparaat.

Volgens de uitvinding kunnen de hiervoor genoemde toedieningsvormen aan het neusslijmvlies worden toegediend, 30 bijvoorbeeld als druppels of als een spray. Zoals echter hierna zal worden beschreven, worden ze bij voorkeur als een spray,d.w.z. als fijn gedispergeerde druppeltjes, toegediend. Een andere mogelijke manier om de hiervoor beschreven vloeistofvorm voor het toedienen via de neus in contact met het neusslijmvlies te brengen 35 is een gelatineuze spons (SPONGOSTAN) of lyofilisaat met het materiaal te impregneren en daarna de spons in de neusgaten te plaatsen.

8701682 5 - 23 -

Het toegepaste vloeibare verdunnings-middel of drager is geschikt water ( van farmaceutische kwaliteit),

Een waterige zoutoplossing wordt in het bijzonder aanbevolen.

De vloeistofvormen voor nasale toediening volgens de uitvinding 5 worden zodanig geformuleerd, dat ze het via de neus toedienen mogelijk maken. Houdt men hiermede rekening, dan kunnen ze bijvoorbeeld eveneens minimale hoeveelheden van andere gewenste bestanddelen of excipienten, bijvoorbeeld extra verduurzamingsmiddelen, bijvoorbeeld ciliaire stimulantia , zoals caffeine , bevatten.

10 . De vloeibare vormen voor het toedienen via de neus volgens de uitvinding bezitten bij voorkeur een pH tussen 5,5 en 6.

De vloeibare vormen voor nasale toediening zullen eveneens een geschikte isotoniciteit en viscositeit hebben.

15 Ze bezitten bij voorkeur een osmotische druk van ongeveer 260 tot ongeveer 380 mOsm/liter. De gewenste viscositeit van de preparaten volgens de uitvinding hangt af van de relevante toedieningsvorm , bijvoorbeeld of neusdruppels of een neusspray zal worden toegediend. Voor neusdruppels is een viscositeit van 20 ongeveer 2 tot ongeveer 40 x 10 Pa.S geschikt. Voor neusspray -3 is een viscositeit lager dan 2 x 10 Pa.S geschikt.

Desgewenst kunnen de vloeibare vormen voor nasale toediening eveneens andere bestanddelen bevatten, in het bijzonder gebruikelijke>voor farmaceutische doeleinden beschikbare, 25 oppervlakteaktieve middelen. In dit verband en als een verder aspekt van de onderhavige uitvinding werd gevonden dat het gebruik van oppervlakteaktieve verbindingen bij de toediening van de verbindingen volgens de uitvinding via de neus hun resorptie via het neusslijmvlies vergroot en de aanvankelijke biobeschikbaar-50 heid verbetert. In dat geval wordt de voorkeur gegeven aan niet- ionogene oppervlakteaktieve middelen, bijvoorbeeld polyoxyalkyleen-ethers van hogere alkoholen, bijvoorbeeld met de algemene formule XXXV, waarin R0 de rest van een hoge alkohol voorstelt, in het bijzonder een hoge alkohol zoals laurylalkohol of cetylalkohol, 35 of van een alkylefenol, of een sterol , in het bijzonder lanosterol, dihydrocholesterol of cholesterol, evenals mengsels van twee of een $701682 - 24 - aantal van dergelijke ethers. Aanbevolen polyoxyalkyleenethers die bij de onderhavige uitvinding kunnen worden gebruikt zijn polyoxyethyleen- en polyoxypropyleenethers (d.w.z. waarin n in de hiervoor gegeven formule 2 of 3 is), in het bijzonder 5 lauryl-, cetyl- en cholesterylpolyoxyethyleen- en “polyoxypropyleen ethers, evenals mengsels van twee of een aantal van dergelijke ethers.

Bijzonder geschikte polyethers om bij de uitvinding te worden toegepast zijn die waarin de gemiddelde 10 waarde van de zich herhalende eenheden in het polyoxyalkyleen- bestanddeel ( x in de hiervoor genoemde formule ) tussen 4 en 75, in het bijzonder tussen 8 en 30 en vooral tussen 16 en 26, ligt.

De polyethers kunnen volgens bekende methoden worden verkregen.

Er is een grote verscheidenheid van dergelijke produkten in de handel 15 verkrijgbaar en ze worden bijvoorbeeld door Amerchol onder de handelsnaam Solulan (R) , door KAO Soap, ICI en Atlas onder de handelsnamen Emalex (R), Brij (R) en Laureth (R) en door Croda onder de handelsnaam Getomacrogol (R) in de handel gebracht.

Voorbeelden van polyoxyalkyleenethers die 20 geschikt bij de uitvinding kunnen worden toegepast , bijvoorbeeld (P0E= polyoxyethyleenethers: POP = polyoxypropyleenether ; x= de gemiddelde waarde van de zich herhalende eenheden in het POE/POP bestanddeel ) zijn opgenomen in de volgende tabel: 1. Cholesterylethers: 25 1.1 Solulan (R) C-24 - POE , x = 24 2. Ethers van lanolinealkoholen: 2.1 Solulan (R) 16 - POE, x - 16 3Q 2.2 Solulan (R) 26 - POE, x = 25 2.3 Solulan (R) 27 - POE, x = 75 2.4 Solulan (R) PB - 10 - PPE, x = 10 2.5 Solulan (R) 98 - POE, x = 10 -gedeeltelijk geacetyleerd.

2.6 Solulan (R) 97 - POE, x = 9 -geheel geacetyleerd , 35 3. Laurylethers 3.1 Emalex (R) 709 / Laureth (R) - 9 -POE, x = 9 "016 8 2 - 25 - 3.2 Laureth (R) 4 / Brij (R) 30 - POE , x = 4 3.3 Laureth (R) 23 / Brij (R) 35 - POE , x = 23 4. Cetylethers 4.1 Cetomacrogol (R) - POE , x = 20 tot 24

Lanolinealkoholen staan eveneens bekend als wolvetalkoholen en zijn een mengsel van cholesterol , dihydrocholeste-rol en lanosterol.

10 Aanbevolen polyethers om bij de uitvinding te worden toegepast zijn cholesterylpolyoxyethyleenethers, bijvoorbeeld polyethers met de hiervoor gegeven formule , waarin n =2 en RO een cholesterylgroep voorstelt, in het bijzonder polyethers waarin het aantal zich herhalende eenheden in het polyoxyethyleen-15 bestanddeel 16-26 , in het bijzonder ongeveer 24, is.

Deze polyethers bevatten bij voorkeur geen verontreinigingen, in het bijzonder van andere polyoxyalkyleenethers. Het verdient aanbeveling dat ze tenminste 75% , in het bijzonder tenminste 85% en vooral tenminste 90% (gew.) zuiver cholesteryl-20 polyoxyethyleenether bevatten.

Wordt een oppervlakteaktief middel , bijvoorbeeld een polyoxyalkyleenether^ toegepast, dan zal de in de preparaten volgens de uitvinding toegepaste hoeveelheid afhangen van het oppervlakteaktieve middel dat in het bijzonder wordt gebruikt, 25 de wijze van toediening ( druppels of spray) en het gewenste effekt.

In het algemeen ligt de toegepaste hoeveelheid oppervlakteaktief middel tussen ongeveer 2,0 en ongeveer 200 (bij voorkeur tot ongeveer 100, in het bijzonder tot ongeveer 20), 30 in het bijzonder tussen ongeveer 5 en ongeveer 30 ( bij vjorkeur tot ongeveer 15) en vooral 10 mg/ml.

Voor toediening via de neus worden de vloeibare vormen voor nasale toediening bij voorkeur in een toedie-ningsinrichting gebracht , die is uitgerust met een orgaan dat het 35 mogelijk maakt dat het preparaat aan het neusslijmvlies wordt toegediend, bijvoorbeeld een neussproeiinrichting.

Dergelijke toedieningsinrichtingen zijn 870 1 CC 2 -26 - op zichzelf bekend en hieronder vallen die welke geschikt zijn voor het afgeven van vloeibare preparaten, zoals druppels of een spray, aan het neusslijmvlies. Aangezien het doseren van de verbindingen volgens de uitvinding zo nauwkeurig mogelijk zal 5 geschieden, verdient het gebruik van sproeiinrichtingen waarbij een nauwkeurige regeling van de toegediende hoeveelheid mogelijk is in het algemeen aanbeveling.

Geschikte toedieningsinrichtingen zijn bijvoorbeeld verstuivers zoals pomptoedieningsorganen of aerosol- Ύ 10 bussen . In het laatste geval bevat de toedieningsinrichting een preparaat volgens de uitvinding alsmede een uitdrijfmiddel, dat geschikt in een neusspraytoedieningsinrichting kan worden toegepast. De verstuivingsinrichting is voorzien van een geschikt sproeiorgaan dat het mogelijk maakt dat het preparaat op het neusslijmvlies wordt 15 aangebracht. Dergelijke inrichtingen zijn in het algemeen bekend.

De houder, bijvoorbeeld een neusspraytoedieningsinrichting , kan een hoeveelheid van het preparaat bevatten die voldoende is voor één enkele nasale dosis of voor het toedienen van verschillende doses, bijvoorbeeld gedurende een periode van 20 een aantal dagen of weken. De hoeveelheden van de afzonderlijke doses zullen bij voorkeur overeenkomen met de hiervoor vermelde doses.

De hiervoor gedefinieerde toedieningsorganen zijn bij voorkeur sproeiinrichtingen voor nasaal gebruik. Bij voorkeur maken zij het mogelijk dat het daarin aanwezige preparaat wordt 25 toegediend in enkelvoudige doses van ongeveer 0,05 tot ongeveer 0,15 ml, bijvoorbeeld ongeveer 0,1 ml.

Geschikte preparaten, evenals de afzonderlijke bestanddelen 1, 2 en 3 om in een toedieningsinrichting te worden toegepast, zijn die welke hiervoor zijn beschreven. De dose-30 ringen die geschikt zijn om te worden toegepast komen eveneens overeen met de reeds eerder gegeven doseringen.

Bovendien heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een vloeibare vorm voor nasale toediening, die 35 1) verbindingen volgens de uitvinding, 2) een verduurzamingsmiddel, in het bijzonder benzalkoniumchloride, en 6701682 * - 27 - 3) een vloeibaar verdunningsmiddel of drager, die geschikt is voor toediening aan het neusslijmvlies, evenals desgewenst een oppervlakteaktief middel, dat geschikt is voor toediening aan het neusslijmvlies, bevat , welke werkwijze 5 gekenmerkt is door het feit dat de bestanddelen innig samen worden gemengd en dat desgewenst het verkregen preparaat in een toedie-ningsinrichting wordt gebracht die is voorzien van een sproei-orgaan dat het mogelijk maakt dat het aldus verkregen preparaat aan het neusslijmvlies wordt toegediend. Verder kan een spons (SPOHGO-10 STAN) met het verkregen preparaat worden geïmpregneerd en de geïmpregneerde spons kan in de neusgaten worden aangebracht.

De stabiliteit van het preparaat volgens de uitvinding kan op de gebruikelijke wijze worden bepaald. De preparaten volgens de uitvinding die benzalkoniumchloride bevatten 15 zijn stabiel ten opzichte van verontreiniging door bacillen , bij voorbeeld volgens standaardproeven zoals die beschreven door S. Urban en med. in Zbl. Bakt. Hyg.I Abt.Orig.B.1972, 478-484 (1981) en S.Urban, Acta Pharm. Technol.22, 247-253 (1976). Zo wordt bijvoorbeeld het aantal cellen van de standaardbacteriën E.coli 20 ATCC 8739, Pseud, aeruginosa ATCC 9027, Staph.aureus ATGC 6538,

Strept. pyogenes ATCC 8668 en standaardfungi Cand.albicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763. Aspergillus niger ATCC 16404 en Pen.steckil ATCC 10499 , na injekteren ervan met het preparaat^binnen 24 uren verminderd tot 0,1%, zoals uit standaardproeven blijkt.

25 ...

Voor een stabiliteitsproef werd het neusspraypreparaat van het hierna volgende voorbeeld t drie maanden in een stikstofatomosfeer in een glazen houder op 30°C gehouden.

Men voegde hieraan Pseud, aeruginosa ATCC

9027, Staph, aureus ATCC 6538, Strept. pyogenes ATCC 8668 en de ^ fungi cand.albicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763,

Aspergillus niger ATCC 16404 en Pen.stechii ATCC 10499 toe totdat ongeveer 2 x 10^ organismen in de geinjekteerde vloeistof aanwezig waren. Binnen twee uren was het aantal bacillen verminderd tot 35 ongeveer 0,1%.Binnen 4 weken konden geen bacillen meer worden aangetoond.

Overeenkomstige gunstige resultaten werden verkregen indien de verbindingen volgens de uitvinding in gale-nische vorm werden toegediend,welke vorm een poeder is en door "701682 - 28 - blazen in de neusgaten wordt aangebracht.

De andere verbindingen volgens de uitvinding dan die met formule I waarin A een 3,5-dichloorfenylgroep voorstelt, B = CO, C = 0 en D een tropanylgroep weergeeft, antago- ^ neren de pulmonale depressorreflex bij dieren.

De werking van de verbindingen kan worden waargenomen bij spontaan ademende konijnen die door continu infuseren van natriumpentobarbital waren geanesthetiseerd. Beide vagi waren in_tact en de systemische, arteriele bloeddruk, hartslag-10 . .

frequentie , ademhalmgsfrequentie en het plaatjesgetal waren normaal.

Pulmonale embolie werd teweeg gebracht 25 door 1 mg Sephadex G- kogeltjes gesuspendeerd in 0,2 ml dextran ( 6%) ffld: tussenposen van 1 min. bij zes dieren in de rechter boezem te injekteren.

15

Voorbehandeling met de verbindingen volgens de uitvinding (i.v.) in een dosisran 0,1 - 1 mg / kg leidt tot een vermindering van de mortaliteit en een verbetering van de cardiovasculaire en ademhalingsreflexparameters die optreden tijdens de ontwikkeling van longembolie.

20 ....

Voor deze indicatie zal de geschikte dosering natuurlijk variëren , afhankelijk van bijvoorbeeld de toegepaste verbinding volgens de uitvinding, de gastheer, de wijze van toediening en de aard en ernst van de te behandelen aandoening.

In het algemeen worden echter bevredigende resultaten bij dieren 25 verkregen met dagelijkse doses van ongeveer 0,1 mg/kg tot ongeveer 5 mg/kg lichaamsgewicht van het dier. Bij grotere zoogdieren, bijvoorbeeld mensen, ligt een geïndiceerde dagelijkse dosis tussen ongeveer 5 mg en ongeveer 50 mg van een verbinding volgens de uitvinding , bijvoorbeeld geschikt toegediend in gescheiden doses 30 tot vier malen daags, bij voorkeur parenteraal toegediend.

De verbindingen worden bij voorkeur in de vorm van een farmaceutisch preparaat, zoals bijvoorbeeld hiervoor beschreven , toegediend.

De verbindingen volgens de uitvinding kun-35 nen volgens elke gebruikelijke weg voor longembolie worden toege- 870 1 68 2 t - 29 - diend, in het bijzonder enteraal ( indien dit geschikt is), bij voorkeur oraal, bijvoorbeeld in de vorm van tabletten of capsules, of parenteraal ( indien dit geschikt is), bijvoorbeeld in de vorm van injekteerbare oplossingen of suspensies, of via de 5 neus.

De verbindingen volgens de uitvinding remmen eveneens de door kankertherapie geïnduceerde emesis bij dieren, zoals uit standaardproeven blijkt, bijvoorbeeld een remming van door cis-platinin (10 mg/kg i.v.) geïnduceerde emèsis 10 bij fretten in een dosis van ongeveer 0,005 tot ongeveer 0,5 mg/kg i.v.

Verder zijn de verbindingen volgens de uitvinding bruikbaar voor het behandelen van andere door serotonine HT^-ge indueeerde maag-darmstoornissen , met dezelfde mate van 15 werking als bijvoorbeeld vermeld bij proeven opgenomen in EP 189002.

De verbindingen zijn bruikbaar voor de behandeling van aandoeningen die het gevolg zijn van toegenomen peristaltische bewegingen in de darmen en bij darmaandoeningen die 20 het gevolg zijn van of door aktivenng van S-HT^ receptoren, waaronder diarreeën , bijv. secretorische diarree, door bacteriën geïnduceerde diarree, cholerische diarree, reizigers-diarree en psychogene diarree, de ziekte van crohn, spastische colon- en het overgevoelige ingewandensyndroom. De verbindingen zijn eveneens 25 , . , ...

bruikbaar voor de behandeling van ziekten die het gevolg zijn van hypersecretie in de darmen , bijvoorbeeld als gevolg van ontstekingen, zoals ten gevolge van gastritis, maagzweer, biliaire dyskinesie, appendicitis, ulceratieve colitis en van het carcinoïde syndroom dat leidt tot een toegenomen 5-HT secretie.

30 .....

Verder zijn de verbindingen bruikbaar voor de behandeling van ziekten die het gevolg zijn van verminderde peristaltische bewegingen in demaag en/of van maagaandoeningen die i het gevolg zijn van de aktivering van S-HT^ receptoren, waaronder die ten gevolge van een onvolledige lediging van de maag, waaronder 35 ...

behandeling van oesofagale motiliteitsstoormssen, achalasie, hiatus hernia, cardiale insufficiencie, gastrooesofagale en gastroduodeinale reflux , maaghypotonie en pylorus hyperplasie.

870 1 68 2 4 - 30 -

Bovendien zijn de verbindingen bruikbaar bij de behandeling van schizofrenie en mania en angst.

Voor al deze indicaties kunnen de verbindingen op dezelfde wijze worden toegediend als bij de rhinitis-5 indicaties en op dezelfde wijze als beschreven in de Europese octrooipublicatie 189002.

Toxiciteit en tolerantie:

Op de verbindingen volgens de uitvinding 10 werden op een gebruikelijke wijze toxiciteits- en tolerantieonderzoe- kingen uitgevoerd teneinde de maximale dosering te bepalen.

Toxiciteitsonderzoekingen kunnen bijvoorbeeld worden uitgevoerd op ratten en honden gedurende bijvoorbeeld 26 weken.

Voor verbinding E gemeten gedurende 26 weken 15 was de dosis waarbij geen toxisch effekt op de ingewanden optrad bij honden 5-20 mg/kg/dag p.o. . Voor ratten was dit 16—45 mg/kg/dag p.o.. Andere verbindingen volgens de uitvinding kunnen dezelfde mate van tolerantie bezitten. Bij gezonde humane vrijwilligers werden enkelvoudige doses tot 150 mg goed verdragen, zonder relevante 20 neveneffekten.

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe.

25 Voorbeeld 1: tabletten voor orale toediening ^

Tabletten die de hierna vermelde bestanddelen bevatten werden op een gebruikelijke wijze vervaardigd en bij de hiervoor vermelde indicaties toegepast.

Verbinding E in de vorm van het hydrochloride 16,9 mg 30 (overeenkomend met 15 mg vrije base)

Hydroxy-propyl-cellulose 1,2 mg

Maïszetmeel 12,0 mg

Lactose 92,8 mg

Siliciumdioxyde 0,6 mg 35 Magnesiumstearaat 1,5 mg

Gewicht tablet 125,0 mg 8701087 » - 31 -

Voorbeeld 2; capsules voor orale toediening

Capsules die de hierna vermelde bestanddelen bevatten werden op een gebruikelijke wijze vervaardigd en toegepast bij de hiervoor vermelde indicaties.

i-Methyl-N(-endo-9-methyl-9-aza-bicyclo-/3,3, \Jindol-3-yl)carbonzuuramide in de vorm van het hydrochloride(overeenkomende met 15 mg base) 16,9 mg

Lactose 28,7 mg 10 ...

Sxlicxumdioxyde 1,5 mg

Magnesiums tearaat 3 mg

Gewicht van de inhoud van de capsule _ 50,1 mg 15

Voorbeeld 3rinjektieoplossing voor intraveneuze toedieningv

Een preparaat voor injektiedoeleinden werd op een gebruikelijke wijze bereid en toegepast in een dosis van 20 10 mg per dag.

A B C

Verbinding E in de vorm van . .

het hydrochloride 1,13'' 2,2562^ 11,2823^ 25 Azijnzuur (99 tot 100%)* 1,2 0,6 0,6

Natriumacetaat S.ï^O* 1,8 3,18 3,18

Natriumchloride 8 7,5 6,5

Water voor injektie tot 1,0 ml 30 1) ..

= 1 mg vrxje base 2) = 2 mg vrxje base 3) ...

= 10 mg vrxje base pH waarde 4,3; toegepaste buffer 1/30 molair 35 8701G82 -32-

VoorbeeXd 4: capsules voor orale toediening.

Men vervaardigde op een gebruikelijke wijze capsules van 5 mg en 15 mg ( respectievelijk A en B) die de hierna vermelde bestanddelen bevatten en paste deze toe, 2-4 malen daags 5 in het geval van A en 1 maal per dag in het geval van B , voor de hiervoor beschreven indicaties.

A mg B mg

Verbinding E in de vorm van het hydrochloride 5,641 16,92 10

Lactose 200 mesh 84,929 79,29

Lactose 100 mesh 84,43 79,29

Maïszetmeel 120,00 120,00

Siliciumdioxyde 1,5 1,5

Magnesiumstearaat 3,0 3,0 15 - - 300 mg 300 mg

Capsules die andere gewichten bevatten kunnen op een gebruikelijke wijze worden geformuleerd.

20

Voorbeeld 5: vloeibaar preparaat voor de neus .

Bestanddelen Hoeveelheid van de bestanddelen

Indol-3-yl-carbonzuurendo -8-25 methyl-8-aza-bicycloZ3,2,1_/oct-3- yl-ester. HC1 100 mg

Benzalkoniumchloride 0,1 mg

NaCl (0,9%-ige waterige oplossing) 0,6 ml

Gedestilleerd water 0,4 ml 30

De verkregen oplossing werd gefiltreerd (bijvoorbeeld door een filter van 0,2 pn) en gebracht in een neus-bus of een gelatineuze schuim (SPONGOSTAN) werd met de oplossing geïmpregneerd. De oplossing wordt bijvoorbeeld toegediend ter 35 behandeling van rhinitis, longembolie of ter verbetering van de ab sorptie van andere aktieve middelen.

'70 1 68 2 - 33 -

Voorbeeld 6: vloeibaar neuspreparaat .. Bestanddelen Hoeveelheid van de bestanddelen 1-Methyl-N-endo-9-methy1-9-azabicyclo/3,3, l7indol-3-yl- 5 carbonzuuramide 50 mg

Benzalkoniumchloride 0,1 mg

NaCl (0,9%-ige waterige oplossing) 0,83 ml

Gedestilleerd water 0,17 ml ^ De verkregen oplossing werd gefiltreerd (bijvoorbeeld door een 0,2 pa filter) en gebracht in een neus-spraybus of een gelatineuze schuim (SPONGOSTAN) werd met de oplossing geïmpregneerd . Ze wordt op een analoge wijze toegediend als die beschreven in voorbeeld 5.

2 De aktieve middelen in de voorbeelden 1-6 kunnen door de volgende verbindingen met formule I worden vervangen, waarin: 8701687 - 34 - η (VI) Α=II Β= -CO- D =

No. R1 R2 Ζ C0-Plaats C Conf. VIII (pos.) Rg TH Η NH 3 NH endo 3 (VI) CHg

2 5-F H NCHg 3 0 endo 3 (VI) H

3 H 2-C1 NH 3 0 endo 2 (VI) CHg 4 H 2-OCHg NH 3 0 endo 2 (VI) CHg 5 H 3-J NH 4-0 endo 2 (VI) CHg 6 Η H NH 4 O endo 2 (VI) CHg 7 Η H NH 4 O endo 3 (VI) CHg 8 5-CI H NH 3 O endo 2 (VI) CHg 9 4-OCHg H NH 3 O endo 2 (VI) CHg 10 5-OCHg H NH 3 O endo 2 (VI) CHg Π Η H NCHg 3 O endo 2 (VI) CHg 12 Η H NH 3 O exo 2 (VI) CHg 13 5-F H NH 3 NH endo 2 (VI) CHg 14 Η H NCHg 3 NH endo 2 (VI) CHg 15 H 2-CHg NH 3 NH endo 2 (VI) CHg 16 Η H NH 3 NH exo 2 (VI) CHg 17 Η H NH 3 NH endo 2 (VI) CHg 18 5-C1 H NH 3 H endo 2 (VI) CHg 19 Η H NH 3 O endo 3 (VI) Bz 20 Η H NCHg 3 O endo 3 (VI) Bz 21 5-F H NH 3 O endo 3 (VI) Bz 22 Η H S 3 0 endo 3 (VI) CHg 23 Η H S 3 NH endo 3 (VI) CHg 24 Η H O 3 NH endo 3 (VI) CHg 25 Η H O 3 0 endo 3 (VI) CHg 26 Η H CHg 3 NH endo 3 (VI) CHg 8701682 * - 35 -

Plaats van Π(VI) Α=ΙΙ, Β= -CO- de carbccgd- D =

No. R-j R2 Z groep 0 Conf. VIlKpos.) Rg 27 Η Η NH 3 NH exo 4 (VI) CHg 28 Η H NH 3 0 exo 4 (VI) CHg 29 Η H NH 3 0 endo 3 (VI) CHg 3Q Η H NH 3 0 endo 2 (VI) n'C3H7 31 Η H NH 3 0 exo 2 (VI) Bz 32 Η H NH 3 0 endo 2 (VI) Bz

33 Η H NH 3 0 endo 2 (VI) H

34 5-F H NH 3 0 endo 3 (VI) H

35 Η H NCHg 3 0 endo 3 (VI) H

36 Η H NH 3 0 endo 3 (VI) H

37 5-CHg H NH 3 0 endo 3 (VI) CHg 38 H 2-CHg NH 3 0 endo 3 (VI) CHg 39 5-F H NCHg 3 0 endo 3 (VI) CHg 40 5-F H NH 3 0 endo 3 (VI) CHg 41 5-F H NCHg 3 0 endo 3 (VI) Bz 42 Η H NCHg 3 0 endo 3 (VI) CHg 43 5-CHg H NH 3 NH endo 3 (VI) CHg 44 Η H NH 5 0 endo 2 (VI) CHg 45 Η H NH 5 0 endo 3 (VI) CHg 46 H 3-J NH 5 0 endo 3 (VI) CHg 47 Η H NH 4 NH exo 2 (VI) CHg 48 Η H NH 4 NH endo 2 (VI) CHg 49 Η H NH 5 H endo 2 (VI) CHg 50 Η H NH 3 0 - VIII (3) 8701,82 - 36 - η (IV) Α=Ι 11, B= -CO- D =

No. R4 Rg Rg R7 C Conf. VIIKpos.) Rg 51 OCHg H NHCHg Cl 0 — VIII (3) 52 OCHg H NH2 Cl 0 — 2 (VI) Bz

53 OCHg H NH2 Cl 0 exo 2 (VI) H

54 OCHg H NHCHg Cl 0 endo 2 (VI) CHg 55 OCHg H N(CH3)2 H 0 exo 2 (VI) Bz 55 OCHg H NH2 Cl 0 endo 2 (VI) CHg

57 OCHg H NH2 Cl 0 endo 2 (VI) H

58 OCHg H NH2 HO endo 2 (VI) H

59 OCHg H NH2 HO exo 2 (VI) H

60 OCHg Η NH2 H 0 endo 2 (VI) CHg 61 OCHg H N(CH3)2 H 0 endo 2 (VI) CH3 62 Cl H NH2 HO endo 2 (VI) CHg 63 0CH3 I NH2 HO endo 2 (VI) CH3 64 OCHg I NHCH3 H 0 endo 3 (VI) CH3 65 0CH3 H NHCHg H 0 endo 3 (VI) CHg 66 Cl H N02 HO endo 2 (VI) CH3 67 0CH3 H Br HO endo 2 (VI) CH3 68 H Cl H Cl 0 endo 3 (VI) CHg 69 0CH3 H 1-Pyrrolyl Cl 0 endo 2 (VI) CHg 70 0CH3 H 1-Pyrrolyl H 0 endo 2 (VI) CH3 71 0CH3 H NHCH3 Cl NH - VIII (3) 72 H Cl H Cl Cl - VIII (3) 73 OCHg H NH2 Cl NH - VIII (3) 8/01682 - 37 -

No. Formule II, B= -CO- Plaats van C Conf. D = groep R ^ ^ 2 de carboxyl- 0 1 2 groep 74 Η Η NH 3 0 exo (X) 75 Η Η NH 3 0 endo (XVII) CH, (z=och3)* 76 Η H NH 3 0 (endo) (XVI) (r=3) CH3 77 Η H NH 3 0 endo (XI) CH3 78 Η H NH 3 0 (endo) (XVI) (r=2) CHg 79 Η H NH 3 0 (exo) (XVI) (r=3) CH3 80 Η H NH 3 0 endo (X) 81 Η H NH 3 0 exo (XIII)(t=l) CH3 82 (-) Η H NH 3 0 endo (XI) CHg 83 (+) Η H NH 3 0 endo (XI) CH3 84 Η H NH 3 0 endo (XII) CH3 85 Η H NH 5 0 endo (XVII) CH, (z=och3)* ( ) = Ring is in stoelvorm * = (Is*, 3r*, 5R*, 6R*)

Bz in Rg = Benzyl A=III» B= -CO- n(VI)

No. R. Rc Rc R- C Conf. D = R0 4 5 6 7 viIKpos.) 8 86 0CH3 H NHCH3 Cl NH exo (X) 87 OCH 3 H NHCHg Cl NH endo (X) ♦ 870 1 68 2 - 38 -

CL I— n— Or-OOOOOO

Ο Ο Ο r— r— r— f— f— r— f— f“

CT OOOr— Ο i— r- ,— Ο O

£ CM CM r- O CM r— i— CMr— i—

CM PO

r- x cn ixxxxxoxxx t— cn

i— X

O' IXXXXXOXXX

Ξ o _p^> ^ oT" xxxxxxox xx <u *3 _ -J0 e cti -ιξό; xxxxxxoxxx o u.

m pi ro M ro f) ro ro

00 XXXXXX X X

C£. OOOOOOXOXO

*+—

C OOOOOOOOOOOOOOC/IOOOO

o xxxxxxxx

O

I I

I I I I I I I I X X O oooooooozz

I I I I I I I I I I I

r“J

ö

> O

ιΌ (DcomoorocomcDooro Π) o <u rt o

r-l 0) !-l fM Ό M

I I I I I I I I I I

xxxxxxxxxx N zzzzzzzzzz

I 1 I I I I I I I I

«I

»-* <U ό

1— O CM

3IX xxxxxxxxxx £

S- II

£ aa οΓ" xxxxxxzexxx o OOCTiOr—CMCO^-mvOr^

z COCOOlOIOIOlOIOIOtJI

8701682 - 39 - α. ο — Ο r— <— σ ο — ε r- ο

CM

x- χ χ οΓ χ χ — ο cc: x x χ

<U

Is cn _ _

B cz XX

ί ο L·.

co co 2:

Cl X o C LT> <S) o cc o; C_3

X X

O Z Z

0 CJ f*» <— ~“

1 CC O O

II

co

CD X

CM O

- lO X X

>*-< OC z z >—« 1—4 0) 3 m

ε az XX

i.

O

^ co co

X X

*3· OO

CC OO

9 -

* I

o co cn z o\ σ» 1 682 -40- <-o co co co co co co co co :e x x x x x x x 111 11 cc ooooooo o iii ii c co co co co co co i co 111 11 * * Λ • *r— -ïc -K ·Κ »r“ «H +J C υΊ CC CC -t-> ö C>)Vv^VC-ir)VDC 00 00 CO 00 00 o (O i/l O Q o o — <o cc cc cc cc cc 0 co

4-1 ÖO

cd cd ö i—i cd CL, s K co co co co co §*, fcbM _____ CU ------ l-N l-l Μ M l-i

rrt m — ·—··—··—· I

TT Ji | h-h »“H l—4 t—4 i—i X ►—< H—» >—* ►—« H—♦ ►—i Q^' 2 > > > > >

X X X X X

O OOOOOOO X O XX XX

co rt 00 _

g CO CO CO CO CM CO CO CO lil II

ft > — — --

CM CM O O

' OOOOOOO o o o o o O

CQ OOOOOOO O OOOOO

CM CM X X

X X

CM CM

X X I I I I X X Γ" o o M XXIIIIX X CC XXX 00 00

>- X CM

1 X O X _ _ i o π o co co

I I I II I X I I I CO XX

X I 1 X I O O I I CC O O X XX

CM

X

CM LD I

CC XXXIXXX X CC XX 0=0 X X

co

X

I— *3· O

CC XXXXXXX X CC XXX ox

ft I

<U a o o ^ Λ Λ Λ ÖO φ . . . . . . ·—1 >—· *— >—> I-- II 4J i—I i—ι i—· > ·—>>>—i »—l ·—· *—· >—· l—II—i φ ί—* 1—4 N-* > H-4 H-4 H-4 ►—4 ►»* *—4 t—4 —4 . Or-cMcorriDco r- co en o <— cm O OOOOOOO O o O I— I—

a 7 0 1 68 E

_ 41 - — in u ^τΟ'ίίΛσισι^'^^Γ^Γ^-ο ο η - <f Ο Ν ^ ° ^ 7Γ Τ Τ ιΤιλ ι·Η2 ι > ι ' α. η οι η « ’ ® S ϊ ^ ® SS 2 £ CO Ο «Τ Ο C0 Ι** Ο Ο (Τ» CM Ο ΟΟ μ .— ι— <— >— IX ι— 1— ι— ·— 1 in m _ld _^ιη ^ιη _j_ld ^y> _ι_ιη ^ "*cm ~οο "*cm “cm “cm “cm cm cm cm cm

CsL OCJOOOO CJ CJ CJ CJ

in in cn in cn cn in in in in

«» *τ- χ χ χ X ZI Z Z Z Z

r— CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM

ry c_> Ο Ο Ο <J O <—3 0 0 0

Q- CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM

ft 1 Ο) i-t po x X X X >: x X X x x HM-I _ _ —y l—. I—· I—1 I—1 >—

OO OJ X X X X X X X X X X

+J T“* _ a) 3 Q E B , w

C I I I I I I I r I I

O O

ο z 2 2' 2 2 o zzzz i T—1

C >·. rt X

co }_i μ n ιί n cn in in in in •u cflft id oil) td o

r-i CU!-I ft TdbO

co z z z z z z zzzo ΓΜ z r z z z z zzzz

CO

i_ z

CO Ό O

of4 X Z Z Z Z Z CO CO CO Z

of x x z z z z zzzz . n in ifi N ¢0 cn ° r- cm q f— r— r“ 04 04 04 8 / Ü f 3 8 2 . 42 - /-N /—> . . <u

i-H T-l "O

4J 4-J T- c Ö i- — ® Ο Λ cfl C_> S-

i— rtJ O <0 CM CM O

o t"» c vo c o co ix o ^ r-Oi— O CM CM i- . I ·— I I— , I I 13 11 Ο (Ο ΟΙ to tj o o ^ Έ. ΝΣ ΙΛΣ ft co x W ---- W ^ ^ —

CO CO

ΙΛ

CO O

co x I a. co ro on <—> “

X XX

II

Q

(/> —· o I—' Q.

> w ro W —. * *

I—I —. —· 00 OO

Cl—· I—I I—« · ro ro I—I > I—I <4— Λ Λ II > — I— C * * s. o cc ίο a ro — oj cm cm

ΜΕ II cj O O

o <_> a) cl Ό a)

O

Ο O O pj Ci

Π) bO

> ►.

co X ro ro

4-1 O

^ n) -o

f** f— r- Π) M

αί o oj η ii

Pl O

o

<_) LO O X X

CC XX Ο Μ Z Z

II

CQ

» LD t— I—

M O' <_) U «CM

>-« t— Q£ X X

I—I ►*«

II II

< qT*" XX < oT X X

. ro *3- · in

o CM CM O CM CM

Z r— Z r— I— 8701682 - 43- i <D ·ι-Ι

_ Ό O

^ O) o

r-l - 0 M

4J T -H +j · d M o o § ° PI o 0 O' 'Z. 0)

O -C - _ > <U <U

CM ·— O O ^ o) co Ö0-sj· o r^»oo mo ’—Mttiti'd· —- CM CM CMS- '—.ilflS-t'd- II I Ό * u o > • <— cn oo >> ^comöo u pv.r>» «a· z ·— <υ s ca o

ft CM CM CM'— ^ ,Ο ps? 0 CM

6 co ro co cn CO I Z —

£X I Z O O O

• t/l o O. Λ ^ _—u »—· ►—< co > ^ t—» :> . " . ^ Λ Λ Ξ ^ ZTCT c ~ c *- *-< C l—» > > ^ II *—* ·>«* U n 'w‘' "*** Q 2-CM o cm α cm co CM _ ZO o O z t T““* 0 >> « ï co co co > o J3 co i-i +J CÖ ft d u cj 0 O T-< 0) u ft Ό Ü0

— — I II

Μ Z Z I 11 O o o o o ° II I.

II CM _ _ _ _ o' z z ü3Z mzz

CO

Λ 91 ja υ

i—i CO

Z ii "

li of ZO < = <ZZ

i

<c CO

• f" co .O'- 2 o CM CM CM CO co 870168? - 44 - +j co

— -- cO

0) CD 1-1

Ό Ό tO

•r- -I- !< S- S- 0 O O M-l

O .£= -C 4J

co o «a- u co co ο «το no «3· μ

—- CM C M !. CM QJ

. I -α I ό I jj IJ CM >, CO >, t~~ CÖ CU ΤΪ MI &

CM CM CM O

to m co co CO = = 3= cz c_) u cj ΙΛ o

CL

*—» ►—1 t-1 > «W C ^ ^ ►—· I > > > a co co ro co

G

Ο Ο O 2= .

Π3 §'

>i-l CM CO CO

>1 CO M

4-> O ft '

¢0 rO O

co μ o t i-i co μ ft υ ω

OE

Μ I Z

o O c_> C_)

II

II CM

CE I CQ Z

03

» I—I

•a ·->

~ II

ii oc I c j: < 8701682 CM CO «ίο co CO co - 45 - ° ^ 'öj 1. ^ ^ 'r £ z +> co o o ° ft m cm — o· *“ p o x w <1· υ o co o — cm s_ I T3 4J CM >, ft co ze . e <m —

— — W

X X

XX

O ^ co co x cc o

I—I

. ·—1

(+_ X

c mi. X

o en σι o — o <+-* o c co o o σ o ω o s: Q)

ό I

C (_3 2= ra i > τ' >> co en ra x +j o ft N r- ra x ra cc o ra m o i-i ra u ft o oo

CM

VO X

o cc z O ft»

OM 1/1 lO

<1 I!

CQ

CO ΙΛ

CC X

CM " «a;xx ·—' " _ " rr 5 < cc xx < o: o * . ld ο · E; - O co po o en

2C p— 2C

8701632 - 46 - oj <i> ^' <u ' <i> · <u ^ aj

T3 13 η"° ΗΌ V r-l "O

s- ^ s_ -y 4. s- g S- 1- _ ° ^ ° g ° g ° 3 o go o s: +Jj= ^ J= ^ JZ x w x <3-0 Co ου ου «3 υ ου

o <3-000030000 r--0 UDO

— CM S— WS_ OJ 5— CM O CM S_ N ί.

• i -a το ί -ο ί -ο ι -ο ιό +j η >, ο >, <3- >, οο>, ο- >> cvi >, ρ< «3-xcnxcoxr-~.x γ·^ χ « χ e CM —· CNJ-— CM —· CM - CM-— CM —· ω η co co m η m

CO X X X X X X

θ£ Ο C_> Ο Ο Ο Ο > C ►—· I—«1 »-Μ »-1 Η-1 > > > > ·—·

II -- W ^ II X U X

X X

ο C\J C\J CM CM o —· a —-

4- 0 0 0 0 Ο O

C C/3 u-> 40 40 O U3

O UJ LÜ UJ LU X UJ

o s x ε s; uj s:

Ο Ο Ο O 1 Ο O

st i> 0

rO

« H

•pttiPncnooporo ο co rt o a) n) O H HI 4 P4 Ό Ö0

X X X X X X

N Z Z Z Z X X

o o o o o

CJ II II

ii ai xxxx mx 03 x m m> λ ►—1 A H-i »—<

h-i CO

m I CO II ft f— o x x ii a: o o o x <x <x

I I I

<£ VO VO Lf) 8701682

CO O' O CM CO

o CO CO 13" .47 _

.— 4J

Ο Π) ·=*· ta co r" o cc c cm ^i—O CM ‘— _

1,-- I I O

r- r- O O CO

+J cO Σ cm co cm a. — cm cm 1— B /\ m co to co co az° ö o cj cj — C. —- o -a — — - c - > S C Γ- > II w 11 X II X 'I —' ^

X X

a CM o'— a —' QCM CM

O O o c , a oo ο - z o

Ο I I LlJ S

CM

0-0 1 1 o o w a,

T3 <D

o C n cO tsD > i-t

>> CO CO CO CO CO

w !*! 4-1 O W ,D CÖ h i—I CÖ eu o _

CO

3: o

ON i SI I 0=0 I

° a =

It ^ ' v

CQ

co CM -— —- CC I «33 = - ‘-i <U *-· 1—1 _ » -J- II rT I < I ^ ^ ?

< CO

-+ ΙΛ VO Γ’-* CO

o 5 « - « z ·— ^ 8701682 - 43 -

I I

•i-l Ö Ο <N CJ> ·3 O <t a) v-i o a)

Tj μ O > u co i—I a) 4J Ο σ' CM 3 Ό •Η I A1 3 a) a) σι a) 3 CO Ö0 CM a> ·μ

Td 3 Cd CM ' ’·· 3 a. μ ö ö 3 o > +J & o a)

Ai 3 3 ft 0 > Td 3 3 id Ë a) (!) h

Al ft 3 CO ·Η f-l 3 C £ a) I— 0 A>

X c co M

X ·!-) <u o •1-1,0 0 II > N > x <u 3 Q X ij N -Η 3 *r-) 4-1 3 ·3 3 0) 3 IS 3 co co ,S 3 4-1 -3 3 3 •η 330-4 μ Q) £ 3 ffl 4-4 μ Αί α)

. ·3 cd nd CU

Ιι_ Ό 3 μ Ό c , W) cd co β o 3 3 Al 3 3 <_s ·3 μ o o öo

> M DO H

3 3 >-10 3 3 3 O t> > 3 rf- *1—1 > 3 ·γ4 ·μ 3 μ O CM N 3 Ό T- ,3 O cq 3 ,, 5 o μ 4J 00 3 u Z W 4-1 S 3 3 ·Η ooft. 3 μ

Ai O «si ft Ai co 4-1 μ i—i p“i d) cd 3 > 3 6 3 co 3 > X 3 3 3 ft 6 "ö Ό 3 η 3 μ -cf O I ,3 o co 3 μ co !5 σ' 3 bo <— μ

t> <-1 Q£ O 3 «O

0 3 0 co X Ό 3 σ\ 4-10 3 3 Al 3 3 3 3 μ ·3 Ai 3 iH 3 . N- Td ft u I— 3 ("· cc 3 NI T- 3 3 *— •μ öo r— μ / 3 c-' N- cc o 3 ·η 3 σ> 3 Ό 3 co > ^ 3 > _ = ·μ 3 3 3 ftl Al ÖO 3 CM H 3 3 4-1 Ό X II 3 ÖO μ O CC Z 3 > 3 ·Η o i—i cft 3 μ 3 r* 3 3 A2

II Ë CC T3 CJ

μ t-ι co w CQ O " 3 ·Η ·Η co ιμ _f° Ë o o; x = μ co o ·> μ 3 μ μ ·— 3 > 3 4-1 t—· Ë 11 Td u *-* _ 3 3 0 _ fO öO ,-0 3 II *J· X 3 “1 o 3 cc o -3 r- >4->a: < o Td μ ·3 ο 3 3 Ό co • p4 ·Η *3 ·

Al Al 3 ÖO

_ μ _ 3 i—i • σι <u o 3 <3 3

O > Jfj p Ό M

f> 8701682 - 49 -

Referentievoorbeeld voor de bereiding van de verbinding no. 147.

1-Acetyl-1H-indool-3-carbonziiur 8~methyl-8-azabicyclo/3,2, lJoct-3of.-yl-ester

Men loste 2,84 g van de 8-methyl-8-aza- bicyclo/3,2, l7oct-3°c,-ylester van 1 H-indool-3-carbonzuur bij 30°C op in 30 ml tetrahydrofuran . Daarna koelde men de oplossing af tot -- 0°C en druppelde hieraan binnen 15 min. 5,9 ml butyllithium toe(H.j 0°C)

Een lichte exotherme reaktie heeft plaats. Het mengsel werd 1 uur 10 .

geroerd bij 0 C, daarna afgekoeld tot -10°C en vervolgens werd hieraan een oplossing van 0,75 ml acetylchloride in 4 ml tetrahydrofuran toegedruppeld. Het mengsel werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd en daarna verdeeld tussen een 2N oplossing van natrium- carbonaat in water en CH0C1„. De organische fase werd ingedampt, 15 ^ ^ waardoor de in de titel genoemde verbinding werd verkregen , die uit een mengsel van CS^Cl en ethanol kristalliseert, smpt. 170-171°C.

Referentievoorbeeld voor de bereiding van 20 de verbinding no. 113 N-Z2-(N,N-Diethylamino)ethyl7indool-2- carboxyamide Λ

Men voegde aan een suspensie van 4,83 g 25 indool-2-carbonzuur en 3,8 g N-hydroxysuccinimide in 60 ml absolute acetonitril bij kamertemperatuur een oplossing van 6,8 g dicyclo-hexylcarbodiimide in 30 ml absolute diethylether toe, waarbij de temperatuur snel opliep tot 33°C. De suspensie ging over in een oplossing en ureum sloeg neer . Het mengsel werd 3 uren geroerd 50 bij kamertemperatuur, gefiltreerd en het filtraat werd gewassen met acetonitril . Aan het filtraat werden 8,5 ml ( 60 mM) diethyl-aminoethylamine toegedruppeld, waarbij de temperatuur opliep van 20 tot 28°C. Men liet dit mengsel een nacht staan en verdeelde het daarna tussen een 1N oplossing van natriumcarbonaat in water en 35 8701682 - 50 - · De organische fase werd ingedampt , waardoor de in de titel genoemde verbinding werd verkregen die werd herkristalliseerd uit een mengsel van CH^C^ en hexaan, smpt. : 133-134°C.

5 Referentievoorbeeld voor de bereiding van de verbinding met no. 141.

Indool- 3-carb ony1-8-methy 1-8- az ab i cy c lo / 3,2, 1 ]oct-3 /3-yl-aan ^ ^ q a) 3-Chloor-8-metbYl-83azabicYclo/3i2i1;7-_ octaan

Men druppelde aan een oplossing van 95 g pseudotropine in 420 ml absolute chloroform bij 0°C binnen 20 min.

195 ml thionylchloride toe. Daarna verhitte men bet reaktiemengsel 15 4 uren onder terugvloeiing, liet het een nacht bij kamertemperatuur staan en verhitte het daarna 3 uren op een temperatuur tussen 60 en 65°C. Vervolgens werd het mengsel verdund met Cl^C^ tot een volume van ongeveer 100-150 ml en uitgegoten op ijswater. Men voegde een 35%-ige oplossing van natriumhydroxyde in water toe tot pH 11 en 20 daarna droog ijs tot een pH 10. Na extraheren met CI^C^ en destil leren van de extracten (tweede fractie ongeveer 97-98°C) , werd de in de titel genoemde verbinding verkregen.

b) 3~Cyaan-8-methy1-8-azabicyclo/3 ? 2 ?l7octaan „ 25 ·

Men voegde aan een oplossing van 18,16 g kaliumcyanide in 28 ml water een oplossing van 42 g van de verbinding van stap a) in 90 ml ethanol toe en verhitte het mengsel op 80°C. Daarna verhitte men het mengsel 22 uren onder terugvloeiing. Het mengsel werd tot ongeveer J van zijn volume in een roterende 30 verdampingsinrichting ingedampt, daarna alkalisch gemaakt met kalium- carbonaat en geextraheerd met ether. Door destilleren van het residu verkreeg men bij ongeveer 0,4 mm Hg en 85°C de in de titel genoemde verbinding.

33 c) 3-Methoxycarbonyl-8-methyl-8-azabicyclo- /3,2, ij/octaan t

Men leidde binnen 1 uur gasvormig waterstof- 87 0 1 t ö £ -bichloride door 3Q g van de verbinding van stap b) in 300 ml methanol en 3,7 ml water ,. waarbij de temperatuur opliep tot 60°C (koeling).

Men liet het mengsel 18 uren staan bij kamertemperatuur. De verkregen, witte suspensie werd gefiltreerd , het filtraat werd geconcentreerd, met kaliumcarbonaat alkalisch gemaakt tot pH 10 en drie malen geextraheerd met ether. De etherfase werd gewassen met water en ingedampt, waardoor de in de titel genoemde verbinding als een olie werd verkregen, kpt. 72-74°C , 0,13-0,15 mm Hg.

^ d) 3-Carboxy-8-methyl-8-azabicycloj3,2, \J- octaan

Men voegde aan een oplossing van 25,2 g van de verbinding van stap c) in 20 ml methanol binnen 30 min. in porties 70 ml van een 2N. oplossing van natriumhydroxyde in water toe ( pH aan het einde is 13,2). Men liet het mengsel 3 uren staan bij kamertemperatuur en behandelde het daarna met dezelfde hoeveelheid 2N zoutzuur tot een pH van 5,8. Het reaktiemengsel werd gechromatografeerd over ongeveer 300 ml Amberlite TR 120 (H+vorm) onder toepassing van 10%-ige ammonia als elutiemiddel, waardoor de in de titel genoemde verbinding werd verkregen (herkristalliseerd uit een mengsel van ethanol en hexaan) ,smpt. : 222-224°C (ontl.).

e) 3-Chloor-carbonyl-8-methyl-8-azabicyclo- 25 Z3,2,jjoctaan ,

Men druppelde bij ongeveer 15°C aan een oplossing van 4,22 g van de verbinding van stap d) in 50 ml 2,8 ml oxalylchloride verdund met 5 ml toe. De verkregen witte suspensie werd 30 min. geroerd bij kamertemperatuur, verdund met 30 50 ml hexaan, gefiltreerd en gewassen met een mengsel van CH^Cl^ en hexaan (1:2) , waardoor het hydrochloride van de in de titel genoemde verbinding, ontleding vanaf 205°C, werd verkregen.

f) Indool-3-carbonyl-8-methyl-8-azabicyclo/3, ^ 2, tJoct-3 j%-yl-aan ,

Men druppelde aan een Grignard-reagens bereid 8701652 - 52 - uit 1,44 g magnesium, 3,75 ml methyljodide en 54 ml absolute ether bij de kooktemperatuur een oplossing van 3,51 g indool in 20 ml absolute ether toe. Het zilvergrijs gekleurde mengsel werd 1 uur onder terugvloeiing verhit , daarna afgekoeld tot 0°C en in ^ porties behandeld met 6,72 g van het hydrochloride van de verbinding van stap e) , waarbij een licht exotherme reaktie optrad. Er sloeg een hars neer.Men liet de temperatuur van het reaktiemengsel oplopen tot kamertemperatuur, waarbij de hars vast werd. Nadat men het reaktiemengsel een nacht had laten staan voegde men water 10 . .

en CB^C^ toe. Men roerde totdat men een witte suspensie verkreeg, die drie malen met CH2C12 werd geextraheerd. De waterfase werd geextraheerd met en vijf malen met 10-15% ethanol. De ingedampte extracten ( ongeveer 5 g) werden opgelost in CH2C12 + 10%

CH„0H en gefiltreerd ( residu ongeveer 2 g) .De oplossing werd 15 J

gechromatografeerd over 250 g silicagel KH 004 onder toepassing van CH2C12 + 10 % C2H^0H als elutiemiddel, waarbij 800 g van de in de titel genoemde verbinding werd verkregen. Het residu en 800 mg van de door chromatograferen verkregen verbinding werden samen herkris-talliseerd uit een mengsel van water en ethanol , waardoor het 20 hydrochloride van de in de titel genoemde verbinding, smpt.: 278-280°C (ontl.) werd verkregen.

Referentievoorbeeld voor de bereiding van de verbinding met no. 148.

3-(6-Hydroxyindolyl)-8-azabicyclo/3,2,1^- 3j£ -methyl-keton a) De ethylester van_8-benzyl-8-azabicyclo-Z3i2i1_7octaan-3_^-azij_nzuur, 30 Men voegde bij -40°C aan 14 g 3-carbethoxy- methyleen-8-benzyl-8-azabicyclo/3,2,1/octaan in 300 ml ammonia en 100 ml tolueen 2,5 g natrium toe. Het verkregen blauwe mengsel werd na 5 min. ontleed met vast ammoniumchloride en de ammoniak werd afgedestilleerd. Na toevoeging van water werd het mengsel geextra-35 heerd met CH2C12 en gechromatografeerd over siliciumdioxyde met een mengsel van ethylacetaat en hexaan ( 1:8) , waardoor de in de titel genoemde verbinding als een kleurloze olie werd verkregen.

37 0 1 - S3 - b) De ethylester van 8-azabicyclo/3,2,1./ octaan-3 ^-azijnzuur „

Men voegde aan een oplossing van 8,4 g van 5 de verbinding van stap a) in 360 ml ethanol t g palladium op kool toe en hydrogeneerde het mengsel 4 uren. Daarna werd het mengsel gefiltreerd en ingedampt, waardoor de in de titel genoemde verbinding als een kleurloze olie werd verkregen.

10 c) De ethylester van 8-benzyloxycarbonyl- 8-azabicyclo/3,2,1/-3-azijnzuur.

Men behandelde 5,7 g van de verbinding van stap b), 100 ml tolueen en 7,5 ml triethylamine met 12,3 ml van ^ de benzylester van chloormierezuur. Men verhitte het mengsel 3 uren op 50°C, goot het daarna uit op 200 ml 0,2N zoutzuur en extraheerde drie malen met CH^Cl^· De organische fase werd gedroogd boven natriumsulfaat en ingedampt, waardoor de in de titel genoemde verbinding als een kleurloze olie werd verkregen.

20 ’ d) 8-Benzyloxycarbonyl-8~azabicyclo/3,2,1_7~ 3ft-azijnzuur -

Men loste 9,1 g van de verbinding van stap c) op in 60 ml ethanol, behandelde met 60 ml van een 2N oplossing 25 .

van natriumhydroxyde m water en verhitte 1 uur onder terugvloeung.

Na verwijderen van de ethanol door destilleren zuurde men de overblijvende waterige fase aan door toevoeging van 10% wijnsteenzuur en extraheerde met · De gecombineerde organische fasen werden gedroogd en ingedampt,waardoor de in de titel genoemde verbinding als 30 . .

een geelachtige schuim werd verkregen.

e) 8-Benzy loxycarbonyl-8-azabicyc lo/3,2, f/- 3 -azijnzuurchloride „ 35 Men behandelde een oplossing van 7,3 g van de verbinding van stap d) in 60 ml chloroform met 4,4 ml thionyl-chloride en verhitte 2 uren onder terugvloeiing. Daarna behandelde men 8701082 - 54 - de oplossing een aantal malen met tolueen en dampte in, waardoor de in de titel genoemde verbinding werd verkregen.

f ) 3- (6-Methoxyindolyl) -8-benzyloxycarbonyl- 5 8-azabicyclo/3,2,17~3jb-methylketon,

Men behandelde methylmagnesiumjodide , bereid uit 1,6 ml methyljodide en 630 mg magnesium, in 80 ml ether, bij kamertemperatuur met 1,5 g 6-methoxyindool in 70 ml ether.

IQ Daarna verhitte men het mengsel 2 uren onder terugvloeiing, koelde het af tot 0°C en behandelde het met 3,2 g van de verbinding van stap e) in 50 ml tolueen. Het reaktiemengsel werd 2 uren geroerd, uitgegoten op 2N zoutzuur en drie malen geëxtraheerd met QE^C^·

De QhjC^-fasen werden .-gewassen met een oplossing van natrium-Ί5 bicarbonaat in water en gechromatografeerd over siliciumdioxyde , onder elutie met een mengsel van ethylacetaat en hexaan*, waardoor de in de titel genoemde verbinding als een kleurloze schuim werd verkregen. (* 1:10 > 1:1), 20 g) 3-(6-Hydroxyindolyl)-8-azabicyclo^3,2,17_ 3jb-methylketon .

Men behandelde 300 mg van de verbinding van stap f) in 30 ml hij -78°C met een oplossing van 0,8 ml boriumtrifluoride in 10 ml CH_C1 . Na 1 uur roeren bij -78°C en 20 ^ ^ ... .

2,5 uren bij 0°C voegde men een oplossing van natriumbicarbonaat m water toe en extraheerde het mengsel 3 malen met n-butanol.

De organische fasen werden ingedampt en het residu werd gechromatografeerd over silicagel met een mengsel van » methanol en ammonia (95:5:1 > 85:15:1), waardoor de verbinding als kleurloze 25 kristallen met een smeltpunt boven 280°C werd verkregen.

87 0 1 t) 8 L

Claims

1. A* een groep met formule II voorstelt, waarin R , R„ en Z de in conclusie 21 gedefinieerde betekenissen 20 1 1 hebben, C’ is -0- of -NH- en DT een groep met formule XIX weergeeft, waarin q, R^ en R^ de in conclusie 21 gedefinieerde betekenissen hebben,

1. Werkwijze voor het toepassen van een mono- of bicyclisch carbocycliseh of heterocyclisch carbonzuurester of.amide of een imidazolylcarbazool voor het bereiden of vervaardigen van een geneesmiddel dat geschikt is voor de behandeling 5 van met stress gerelateerde psychiatrische ziekten , voor het verhogen van de waakzaamheid, ter behandeling van rhinitis of door serotonine geïnduceerde aandoeningen of voor het tezamen toedienen met een ander aktief middel ter verhoging van de biobeschikbaarheid daarvan, of voor toediening via de neus. 10 2, Werkwijze voor het toepassen van een mono- of bicyclische carbocyclische of heterocyclische carbonzuurester of-amide of een imidazolylcarbazool voor de behandeling van met stress gerelateerde psychiatrische aandoeningen, ter verhoging van de waakzaamheid , voor het behandelen van rhinitis of door 15 serotonine geïnduceerde neusaandoeningen of voor het tezamen toedie nen met een ander aktief middel ter verhoging van de biobeschikbaarheid daarvan of voor toediening via de neus..

2. A’ een groep met formule III voorstelt, waarin R, en R, elk een waterstofatoom voorstellen en R5 en R7 25 4 b elk een chlooratoom zijn, C’ = -0- en D’ één van de groepen met formule VI weergeeft, waarin n = 3 en Rg een in conclusie 21 gedefinieerde betekenis heeft of een groep met formule VIII is,

3. A' een groep met formule II voorstelt, waarin R., R» en Z elk de in conclusie 21 gedefinieerde betekenissen 30 1 1 . hebben , C' = -0- en D' een groep met formule XX weergeeft, waarin de binding zich op de 3- of 4-plaats bevindt,

3. Werkwijze voor het toepassen van een serotonine 5-HTg antagonist ter bereiding of vervaardiging van een 20 geneesmiddel dat geschikt is voor de behandeling van met stress gerelateerde psychiatrische ziekten, ter verhoging van de waakzaamheid, voor het behandelen van rhinitis of door serotonine geïnduceerde neusaandoeningen of voor het toedienen met een ander aktief middel ter verhoging van de biobeschikbaarheid daarvan of voor toediening 25 via de neus.

4. A’ een groep met formule Ha voorstelt, waarin R^, R£ en Z de in conclusie 21 gedefinieerde betekenissen hebben, C' = -NH- of -CH?- en D een groep met formule VI weergeeft, 35 . waarin Rg een in conclusie 21 gedefinieerde betekenis heeft of een groep met formule VIII is, waarin de binding zich op de 3- of 4- plaats bevindt, r:: · ·. 32 - 62 -

4. Werkwijze voor het gebruik van een serotonine 5-HT^ antagonist voor het behandelen van met stess gerelateerde psychiatrische aandoeningen, ter verhoging van de waakzaamheid, voor het behandelen van rhinitis of door serotonine 30 geïnduceerde neusaandoeningen of voor het gezamenlijk toedienen met een ander aktief middel ter verhoging van de biobeschikbaarheid daarvan of voor toediening via de neus.

5 -NCH^-groep voorstelt, e) voor de bereiding van een verbinding met formule Ib,waarin Z een N-acylgroep voorstelt, waarbij een geschikte verbinding met formule I , waarin A een verbinding met formule II is en Z een -NH-groep voorstelt, B= CO, C = -0- of

5 C1 = -0- en P* een groep met formule VI weergeeft, waarin Rg een in conclusie 21 gedefinieerde betekenis heeft,

5. A' een groep met formule Ilb voorstelt, waarin , R2 en Z de in conclusie 21 gedefinieerde betekenissen hebben , C,= “0- en D' een groep met formule VI is, waarin R0 O een in conclusie 21 gedefinieerde betekenis heeft, ^ 6) A' een groep met formule IIc voorstelt, waarin R^, R2 en Z de in conclusie 21 gedefinieerde betekenissen hebben, C’- -0- en D' een groep met formule VI weergeeft, waarin Rg een in conclusie 21 gedefinieerde betekenis heeft,

5-HT.j antagonist bevat.

5. Werkwijze volgens één der voorgaande con- 8/0168? - 56 - clusies voor het behandelen van met stress gerelateerde psychiatrische stoornissen.

6. Werkwijze volgens één der conclusies 1-4 voor de behandeling van door serotonine geïnduceerde neusstoor- 5 nissen.

7. A' een groep met formule lid voorstelt, 1 o waarin C'= -0- en D' een groep met formule VI weergeeft, waarin R0 een in conclusie 21 gedefinieerde betekenis heeft, O

7. Werkwijze volgens één der conclusies 1-4 ter verhoging van de waakzaamheid.

8. A’ een groep met formule II voorstelt, waarin R^ , R2 en Z de in conclusie 21 gedefinieerde betekenissen hebben, C' een -NCH - groep voorstelt en D' een groep met formule

8. Werkwijze volgens één der conclusies 1-4 voor de behandeling van rhinitis. 1 fi ·

9. A' een groep met formule II voorstelt, waarin R^, R2 en Z de in conclusie 21 gedefinieerde betekenissen hebben, C'= -0- en D* een groep met formule XXI is,

9. Werkwijze volgens één der conclusies 1-4 voor de behandeling van een gestoord, op benadering gericht, gedrag bij situaties met stress.

10 -NH- en D een in conclusie 3 gedefinieerde betekenis heeft, wordt geacyleerd, en de verbinding met formule Ib in vrije basevorm , in de vorm van een zuuradditiezout of kwaternair ammoniumzout wordt gewonnen.

10. A' een groep met formule III voorstelt, 20 .... waarin R^-R^ de m conclusie 21 gedefinieerde betekenissen hebben, C' * -NH- en D' een groep met formule 22 weergeeft, waarin Rg een in conclusie 21 gedefinieerde betekenis heeft,

10. Werkwijze volgens één der conclusies 1-4 voor het tezamen toedienen met een ander aktief middel ter verho- IC . # , ging van de biobeschikbaarheid daarvan.

11. A’ een groep met formule II voorstelt, waarin R. een 6-hydroxy-of 6-methoxy- of 5-methylgroep voorstelt, 25 R2 een waterstofatoom is en Z = -NH-, C’ = -0- en D' een groep met formule VI weergeeft, waarin Rg een in conclusie 21 gedefinieerde betekenis heeft,

11. Werkwijze volgens één der conclusies 1-4 voor toediening via de neus.

12. A' een groep met formule II voorstelt, Waarin R,, R„ en Z de in conclusie 21 gedefinieerde betekenissen 30 1 1 hebben, C' een binding is en D' een groep met formule VI voorstelt, waarin Rg een in conclusie 21 gedefinieerde betekenis heeft,

12. Werkwijze volgens één der conclusies 1-4 voor het gezamenlijk met een ander aktief middel toedienen 20 . , via de neus.

13. A' een groep met formule II voorstelt, waarin R^, R2 en Z de in conclusie 21 gedefinieerde betekenissen hebben, C'= -0- en D’ een groep met formule XXIII voorstelt, waarin 35 Rg een m conclusie 21 gedefinieerde betekenis heeft,

13. Een neuspreparaat dat een mono- of bicyclische carbocyclische of heterocyclische carbonzuurester en/of -amide en/of een imidazolylcarbazool bevat.

14. A' een groep met formule II voorstelt, waarin Ri, R2 en Z de in conclusie 21 gedefinieerde betekenissen hebben, 8701682 - 63 - C1 = -O- en D' een groep met formule XXII weergeeft, waarin R0 een O in conclusie 21 gedefinieerde betekenis heeft,

14. Een neuspreparaat dat een serotonine 25

15. AT een groep met formule He .voorstelt, waarin Z een in conclusie 21 gedefinieerde betekenis heeft,

15. J · , , VI is, waarin Rg een m conclusie 21 gedefinieerde betekenis heeft,

15. Een neuspreparaat volgens conclusie 13 of 14 dat een ander aktief middel bevat.

16. Af een groep met formule II voorstelt, waarin R^, R£ en z de in conclusie 21 gedefinieerde betekenissen hebben, C’ een binding is en D' een groep met formule XXIVa voor- 10 stelt, waarin Rg een in conclusie 21 gedefinieerde betekenis heeft,

16. Werkwijze voor het toepassen van een mono- of bicyclische carbocyclische of heterocyclische carbonzuur- 30 . . . ester of.amide die geen verbinding met formule I is waarin A een 2.5- dichloorfenylgroep voorstelt, B = CO, C = 0 , en D een tropanyl-groep voorstelt , bij de bereiding of het vervaardigen van een geneesmiddel dat geschikt is voor de behandeling van longembolie.

17. A* een groep met formule II voorstelt, waarin R^, R£ en Z de in conclusie 21 gedefinieerde betekenissen hebben, C’ een binding is en D' een groep met formule XXIVb) voorstelt, waarin Rg een in conclusie 21 gedefinieerde betekenis 15 heeft,

17. Werkwijze voor het toepassen van een 35 mono- of bicyclische carbocyclische of heterocyclische carbonzuurester of_amide die geen verbinding met formule I is, waarin A een 3.5- dichloorfenylgroep voorstelt, B = CO , C = 0 en D de tropanyl- ? 7 0 1 a q 2 -57-- groep weergeeft, voor de behandeling van longembolie.

18. A’ een groep met formule II voorstelt, waarin R^ en R2 de in conclusie 21 gedefinieerde betekenissen hebben, Z een N-acylgroep voorstelt, C' = -0- en Dr een groep met formule VI weergeeft, waarin R^g een in conclusie 21 gedefinieerde betekenis 20 heeft , en

18. Toepassing of preparaat volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de verbinding een mono- of bicyclische carbocyclische of een heterocyclische carbon-zuurester of-amide of een cyclische alkohol of amine , dat stikstof als een atoom van de ring bevat, is.

19. A* een groep met formule II voorstelt, waarin Rj een hydroxylgroep, R^ een waterstofatoom en Z een -NH-groep voorstelt, Cr de -CH^-groep is en D' een groep met formule VI weergeeft, waarin Rg een in conclusie 21 gedefinieerde betekenis 25 heeft , in vrije basevorm , in een zuuradditiezoutvorm of in de vorm van een kwaternair ammoniumzout.

19. Toepassing of preparaat volgens conclusie 18, waarin de verbinding een heterocyclische verbinding is.

20 VII, IX, X,XE is of één van de betekenissen van XIII-XXV heeft en (ii) A een groep met formule Ha, Ilb, IIc, lid, lie, IV of V voorstelt, toepast.

20 Ha , lib , lie, lid, lie, IV of V is en B , C en D de in conclusie 21 gedefinieerde betekenissen hebben, toepast voor het behandelen van door stress geïnduceerde angst.

20. Werkwijze voor het toepassen van een 10 . . preparaat volgens conclusie 18, met het kenmerk, dat de verbinding een bicyclische heterocyclische verbinding is .

21. Toepassing of preparaat volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de ester of het amide of de serotonine 5-HT„ antagonist een verbinding met formule 15 . . i I is , waarin A een groep met formule II, Ha, Ilb, IIc, lid, lie, III, IV of V voorstelt, waarin.de vrije valentie aan een gecondenseerde ring in formule II, Ha, lib, He of IV is gehecht, X-Y een -CH=CH-, -0-=CH2“ of -N=CH-groep ^ weergeeft, Z een -CH- , -NR^-, -0- of -S- groep is, Rj en R2, onafhankelijk van elkaar , een waterstof- of halogeenatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, een hydroxylgroep, een amino-25 groep , een alkylaminogroep met 1-4 koolstofatomen, een di(C^_^)~ alkylaminogroep, een mercaptogroep of een alkylthiogroep met T-4 koolstofatomen voorstellen, Rj een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen , een acy!(C_ _)alkenylgroep, een arylgroep of 30 3 0 een arylalkylgroep weergeeft, en R^-Ry , onafhankelijk van elkaar , een waterstofatoom , aminogroep , nitrogroep, alkylaminogroep met 1-4 koolstofatomen, di(C^_^)alkylaminogroep, halogeenatoom, alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, alkanoyl-35 aminogroep met 1-4 koolstofatomen , pyrrolylgroep, sulfamoylgroep of carbamoylgroep weergeven, B een -CO- of -S02 groep is, C -0- of -NH- voorstelt of een binding is, 87 0 1 CC? - 58 - D een groep met formule VI, VII , waarin n = 2, 3 of 4, VIII of IX voorstelt, waarin R_ een waterstofatoom, een alkylgroep met O 1-7 koolstofatomen, een alkenylgroep met 3-5 koolstofatomen of een 5 aralkylgroep weergeeft en in formule VIII de binding zich op de 3-of 4-plaats bevindt, waarbij , indien B een CO groep voorstelt, bovendien D een groep met formule X, XI, XII, XIII , waarin t= 1 of 2 en Rg een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, een groep met formule 10 XIV , XV, waarin de binding zich op de 3 (*) of 4/Γ *JΊ kan bevinden, een groep met formule XVI, waarin 1 = 2 of 3, een groep met formule XVII, waarin Z een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, een groep met formule XVIII, waarin R^-R^ > onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstel-15 len, m = 0 , 1 of 2 en n , o en p , onafhankelijk van elkaar^0 of 1 zijn, een groep met formule XIX, waarin q = 2 of 3 en R^j en R^ , onafhankelijk van elkaar, een 20 alkylgroep met 1-4 koolstofatomen weergeven, een groep met formule XX, waarin de binding zich op de 3- of 4-plaats bevindt, een groep met formule XXI, XXII, XXIII , XXIVa, XXIVb, XXV kan zijn , waarbij Rg een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, in vrije basevorm, zuuradditiezoutvorm of kwaternaire ammoniumzoutvorm , 25 of een verbinding met formule Ia, waarin R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-10 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-9 koolstofatomen , een alkenylgroep met 3-6 koolstofatomen , , een fenyl- groep of een fenyl(C'^_g)alkylgroep voorstelt en één van de substitu-30 enten R^g, η en R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen , een alkenylgroep met 2-6 koolstofatomen of een fenyl(C.|_g)alkylgroep weergeeft en de andere, onafhankelijk van elkaar , een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen zijn.

22. Toepassing of preparaat volgens conclusie 21, waarin de verbinding formule I heeft , waarin A wordt gekozen uit formule II, III, IV en V , Rg een andere betekenis heeft 87 0 Ί -59- dan acyl, C= -O- of -NH- en D wordt gekozen uit formule VI- XVIII onder de voorwaarde dat indien A formule III heeft, B = CO en C= NH, D geen groep met formule VI is, in vrije basevorm , in de vorm van een zuuradditiezout of in een kwaternaire ammoniumzout-5 vorm,

23.Toepassing of preparaat volgens conclusie 21 voor de bevordering van een op benadering gericht sociaal gedrag in situaties met stress of ter verhoging van de waakzaamheid.

24. Toepassing of preparaat volgens één 10 der conclusies 1-18 , met het kenmerk, dat de ester of het amine of de serotonine 5-HTg antagonist een dicarbocyclische of heterocyclische carbonzuurester of carbonzuuramide van een piperidinol bevattende een alkyleenbrug of van piperidylamine bevattende een alkyleenbrug of van een ester of amide van een gesubstitueerd benzóézuur en van 15 een piperidinol of piperidylamine , bevattende een alkyleenbrug, is, onder de voorwaarde dat m elk benzoezuuramide de alkyleenbrug van de piperidylring gebonden is aan het stikstofatoom en aan een cyclisch koolstofatoom.

25. Toepassing of preparaat volgens conclusie 20 21, met het kenmerk, dat de verbinding met formule I een groep met formule II' bevat , waarin de vrije binding in elk van de ringen kan zijn geplaatst , XT een -NR^-, -0- of -S- groep 25 voorstelt, Rj * en R2' , onafhankelijk van elkaar, een waterstof- of halogeenatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen , een hydroxylgroep, een aminogroep, een alkylaminogroep met 1-4 koolstofatomen, een di(C^_^)-30 alkylaminogroep, een mercaptogroep of een alkylthiogroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen en R^* een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen , een alkenylgroep met 3-5 koolstofatomen, een arylgroep of een aralkylgroep of een groep met formule III' weer-35 geeft, waarin R^’ -R^1 , onafhankelijk van elkaar, een wa- 8701682 - 60 - terstofatoom, arainogroep, nitrogroep, alkylaminogroep met 1-4 koolstof atomen, diiC^) alkylaminogroep, halogeenatoom, alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen , alkylgroep met 1-4 koolstofatömen, alkanoyl-aminogroep met 1-4 koolstofatomen, of pyrrolylgroep voorstellen, 5. een -0- of -NH- groep weergeeft, D een groep met formule IV' is, waarin n = 2 , 3 of 4 en Rg' een waterstofatoom , een alkylgroep met 1-7 koolstofatomen , een alkenylgroep met 3-5 koolstofatomen of 10 een aralkylgroep of een groep met formule V' is , onder de voorwaarde dat indien A een groep met formule III voorstelt en B een -NH-groep is , D een groep met formule V* weergeeft.

26. Toepassing of preparaat volgens conclusie 25 voor het behandelen van de neus.

27. Werkwijze voor het toepassen volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat de verbinding met formule I , waarin A een groep met formule II of III voorstelt, waarin B = -C0-of -NH- en D een groep met formule VII , IX, X, XI of één van de groepen met formule XIII-XXV weergeeft of A een groep met formule

28. Toepassing of preparaat volgens één der conclusies 1-12, met het kenmerk, dat de ester, het amide of de 25 serotonine 5-HT^ antagonist de endo-8-methyl-8-aza-bicyclo~/3,2,\J- oct-3-yl ester van indool-3-yl-carbonzuur in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout is .

29. Toepassing of preparaat volgens één der conclusies 1-21 , met het kenmerk, dat de ester, het amide of 30 de serotonine 5-HTg antagonist de endo-9-methyl-9-azabicyclo^3,3,{J- non-3-yl ester van benzoZk7thiofen-3-yl carbonzuur in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout is.

30 N-/2-(Ν,Ν-diethylamino)ethyl7indolyl-4~carboxamide, N-/2-(N,N-diethylamino)ethyl/indoly1-6-carboxamide, N-/2-(N,N-diethylamino)ethyl7indolyl-6-carboxamide, 5-indolylcarbonzuur-/2-(N,N-diethylamino)ethyl/ester, N-/2-(Ν,Ν-diethylamino)ethyl7-3-broomindolyl-5-carboxamide,

30. Toepassing of preparaat volgens één der conclusies 1-21, met het kenmerk,dat de ester, het amide of de 35 8701682 - 61 - serotonine 5—HT^ antagonist de endo-9-methyl-9-aza-bicyclo/.3,3, \J-non-3-yl ester van 5-f luor-1-methyl-indol-3-ylcarbcnzuir in vrije tassvorm of in de vorm van een zuuradditiezout is.

31. Toepassing of preparaat volgens ^ één der conclusies 1-21 , met het kenmerk,dat de ester, het amide of de serotonine 5-HT^ antagonist 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-^2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl7-4H-carbazol"4-on in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout is.

32. Toepassing of preparaat volgens één der 10 . conclusies 1-21 , met het kenmerk, dat de ester, het amide of de serotonine 5-HTg antagonist l-methyl-indazol-3-yl carbonzuur„ 9-methyl-9-aza-bicyclo/3,3,t7non-3öd-yl-amide in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout is.

33. Een inrichting voor het toedienen via 15 - ,, . de neus die een neuspreparaat volgens één der voorgaande conclusies bevat.

34. Een verbinding met formule Ib , waarin

35 N-Z2-(N,N-diethylamino)ethyl7-3-joodindolyl-5-carboxamide, N-/2-(Ν,Ν-diethylamino)ethyi7-3-methylindolyl-5-carboxamide, N-/2-(Ν,Ν-diethylamino)ethyl7~1-methylindolyl-5-carboxamide, 3,5-dichloor-benzóezuur 9-methyl-9~aza-bicyclo/3,3,1/-non-3-yl ester, 8701682 - 64 - 3,5-dichloor-benzoezuur.azabicyclo/2,2,2/oct-3-yl ester, (2R*, 3S*)-iH-ïndoly1-3-carbonzuur.2-methyl-1-aza-bicyclo/2,2,2.7oct-3-yl ester, 2 (2S*,3S*)-1-indoly1-3-carbonzuur. 2-methyl-1-azabicyclo/2,2,27oct- 3~yl ester, 3RS-(2,3-dihydro-1H-indo1-5-y1 carbonzuur.) 1-azabicyclo/2,2,2joct- 3- yl amide, 2- methyl-indaaao 1-3-carbonzuur. 8-methy 1-8-azabicyclo-/3,2,1_/oct-3o6 -yl ester, l-methyl-indazool-3-carbonzuur. 8-methyl-8-azabicyclo/3,2,1Joc.t-3 ®4-yl ester, thiofenyl-2-carbonzuur. 9-methyl-9-azabicyclo/3,3,l/-non-3oc-yl ester, 15 _ thiofeny 1-3-carbonzuur. 9-methyl-9-azabicyclo_/.3,3, ΐ7-ηοη-3Κ. -yl ester, 1-acetyl-1H-Indoly1-3-carbonzuur. 8-methyl-8-azabicyclo/3,2,l7oct-3^(-yl ester, 1H-indoly1-3-carbonzuur. 9-methyl-9-azabicyclo/3,3, lJ-nonan-3-yl 20 methylamide, 9r-benzthiofeny1-3-carbonzuur. 3-aza-adamantan-9-yl ester, 9s-benzthiofeny1-3-carbonzuur. 3-aza-adamantan~9-yl ester, 4- amino-5-chloor-2-methoxybenzóezuur. 7-dimethyl-(1M. H,3oc ,5H)-aza- 25 bicyclo/3,3, lJnon-3-yl amide, 6-methoxy-1 H-indoly 1-3-carbonzuur ; (1 Η, 564H) - 8-methy1-8-azabicyclo-/3,2,1Joct-3-yl ester, 6-hydroxy-1 H-indoly 1-3-carbonzuur. ( KX_H,5&ttI)-8-methyl-8-azabicyclo-2q /*3,2,l/oct-3-yl ester, indolyl-3-carbonyl-8-methyl-8-azabicyclo/3,2, lJoct-3fb-yl-aan, 1H-indoly1-3-carbonzuur. 6,6,9-trimethyl-9-azabicyclo/3,2, Ijnon- 3- yl ester, 1H-indoly1-3-carbonzuur. 7,7,9-trimethyl-9-azabicyclo/3,3, lJnon-3-yl ester, 5- methoxy-6-fluor-indoly1-3-carbonzuur. 8-methyl-8-azabicyclo/3,2, \J oct-3-yl ester, 8701682 - 65 - 1H-mdoly 1-3-carbonzuur. 3-methy1-3,9-diazabicyclo/3,3,1Jnon-9-yl ester, indoly 1-3-carbonzuur. 9-methyl-3,9-diazabicyclo/3,3,1_7non-3~yl 2 amide, 5-methyl-indoly1-3-carbonzuur. (1°CH,5(^H)-8-methyl-8-azabicyclo/3,2, t^oct-S^ -yl ester, 3-(6-hydroxyindolyl)-8-azabicyclo/3,2,b?-3 p-methylketon , of 3-(6-methoxy-2,3-dihydroindolyl)-8-azabicyclo/3,2,17~3 $-methylketon, in vrije basevorm , in de vorm van een zuuradditiezout of in een kwaternaire ammoniumzoutvorm.

35. Als verbinding volgens conclusie 34: N-^2-(Ν,Ν-diethylamino)ethyl7indolyl-2-carboxamide, N-./2-(N,N-diethylamino) ethyl/indolyl-3-carboxamide,

36. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule Ib A’-B’-C'-D', zoals gedefinieerd in j conclusie 34, in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout of kwatemair ammoniumzout, welke omvat de stap a) voor de bereiding van een verbinding met formule Ib, waarin C’ is -0- of -NH- , reaktie van een verbinding met formule XXX, waarin A' een hiervoor gedefinieerde betekenis 2q heeft, of een reaktief derivaat daarvan, of een voorloper van het zuur of reaktief derivaat, met een geschikte verbinding met formule XXXI, waarin C’ en D' de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, of een voorloper van deze verbinding, of b) voor de bereiding van een verbinding __ met formule Ib, waarin C’ - -CH„-, reaktie van een verbinding 25 2 met formule XXXII, waarin A’ een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft en Hal een chloor-, broom- of joodatomm voorstelt, met een geschikte verbinding met formule XXXIII, waarin D1 een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft , in vrije basevorm of in een bescherm-2Φ de vorm, onder de omstandigheden van een Grignard-reaktie , en verwijdering van een eventueel aanwezige beschermende groep, c) voor de bereiding van èen verbinding met formule Ib, waarin C’ een direkte binding is , reaktie van een verbinding met formule XXXII, zoals hiervoor gedefinieerd, met een geschikte verbinding met formule XXXIV, waarin D' een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, onder de omstandigheden van een Grignard-reaktie , 8701682 4 1 - 66 - d) voor da bereiding van een verbinding met formule Ib, waarin C' een -NCH^-groep voorstelt, reaktie van een verbinding met formule XXX , zoals hiervoor gedefinieerd, met een geschikte verbinding met formule XXXI, waarin C’ een

37. Werkwijze voor het bereiden of vervaar- 15 digen van een geneesmiddel dat geschikt is voor toepassing als anxiolyticum, met het kenmerk, dat men één of een aantal verbindingen volgens conclusie 21, waarin (i) A een groep met formule II of III voorstelt en B = -CO-, C = -0- of -NH- en D een groep met formule

38. Werkwijze voor het toepassen van een verbinding met formule I, waarin 25 (i) A een groep met formule II of III voorstelt en B = -CO-, C = -0- of -NH- en D een groep met formule VII, IX, X, XI en één van de betekenissen van XIII-XXV voorstelt en (ii) A een groep met formule Ha, Ilb, 30 lie, lid, lie, IV of V weergeeft, als anxiolyticum.

39. Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een farmaceutisch preparaat dat geschikt is voor het behandelen van psychiatrische aandoeningen ter verhoging van de waakzaamheid, voor het behandelen van rhinitis of door serotonine 35 geïnduceerde neusaandoeningen of longembolie, met het kenmerk, dat men één of een aantal mono- of bicyclische carbocyclische of 8701682 - 67 - heterocyclische carbonzuren , of esters of amiden of een imidazolyl-carbazool , desgewenst met farmaceutische dragers en verdunnings-middelen,tot een eenheidsdoseringsvorm voor de genoemde indicaties verwerkt.

** 40. Werkwijze voor het bereiden of vervaar digen van een farmaceutisch preparaat met een verbeterde bio-beschikbaarheid, met het kenmerk, dat men een mono- of bicyclisch carbonzuur- of heterocyclisch carbonzuurester of -amide , en/of een imidazolylcarbazoo1, bijvoorbeeld een verbinding met formule I of Ia, zoals hiervoor gedefinieerd, met een ander aktief middel, bijvoorbeeld een peptide, in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt, desgewenst een eenheidsdoseringsvorm.·

41. Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een neuspreparaat, met het kenmerk, dat men een mono- of 15 bicyclisch carbonzuur- of heterocyclisch zuurester of,amide en/of een imidazolylcarbazoo1, bijvoorbeeld een verbinding met formule I of Ia, zoals hiervoor gedefinieerd, met een geschikte drager voor de neus^in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt en desgewenst een oppervlakteaktief middel 20 ... opneemt en desgewenst het verkregen produkt m een inrichting voor het toedienen aan de neus brengt.

42. Een preparaat of toepassing in hoofdzaak zoals beschreven aan de hand van één van de voorbeelden.

43. Werkwijze voor het toepassen van een 25 mono- of bicyclisch carbonzuur- of heterocyclisch carbonzuurester of -amide van een cyclische alkohol , of cyclisch amine , bevattende een stikstofatoom als een atoom van de ring, in vrije basevorm en/of in de vorm van een zuuradditiezout of kwaternair ammoniumzout, als een 5-HT„ antagonist voor het bereiden of vervaardigen van een 30 ó . . geneesmiddel dat geschikt is voor het behandelen van door serotonine geïnduceerde psychiatrische aandoeningen.

44. Werkwijze volgens conclusie 43, met het kenmerk, dat de psychiatrische aandoening angst , sociaal isolement, genegenheidsaandoeningen, psychosen en andere met stress gerelateer-35 de ziekten, ziekten betreffende de waakzaamheid, bijvoorbeeld geriatrische aandoeningen, is. 8701682 / ( - 68 -

45. Verbindingen, toepassingen en preparaten zoals beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. -o-o-o-o-o- ,/ 3 82 \ /R,e A—B—C—D η [==] A—CO— C-D _ 1 Ogórv >T0>. R,, la R'‘ / ^4=/ ^Λ'Ν"Ν r'~€x3~r' ch3 Ic CHj ^ Ia I b FT CHfl, S Ρ)3?-Β;^φ_„; "w ;w I RtT^R^ R4 T, r4 Ri-TilH—r2 ^ JL 'κΛ<ρΓ r~7\ Λ ΕΣ —^CHa) N-Rs / , RI“V ) — N UT N Y <£Hi) /~7\ —N o W UK >V° Ö· RH ^ X r^3T W3T pS" ,.,a 21C 2E P*) XE- / T¥ 0701682 SANDOZ A.G. Bazel, Zwitserland t> /ca\ r. r,„ /Ηή—C _ 221 \N_r8 JUU1L R ii ^4» -(% (cHj)q-N^ R,, ^Ru. R'- m /-A C^_ jfTl / H£ /ChX / h3Cx /\ /~7\ /\—\ HjcX \-R8 ~N(CHi^-R8 ^y~N^CHt)t/N-R8 \ HjC / \___5ik/ "XX nr 33U a 2ΣΠΖΙ b 7\_^ A-COOH 2ΣΧ A* Mg Hal H-C-d' 2221 3335Γ m: cioc—CHi—d' i r ί y xxiii1 Γ)—nr—D U UL RO--(CH,)—O--H X XXIV L - X Xxxv SANDOZ A.G. Bazel, Zwitserland 8701682 ιέ