JPS6341429A - セロトニンきっ抗物質の治療的用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］ この発明は、七ロトニン５−ＨＴ、拮抗物ａおよびＷ、
環式または２工；式炭素８２または複素環式カルボン酸
のエステル類またはアミド類またはイミダゾリルカルバ
ゾール類１例えばイミダゾリルメナル力ルバゾールの新
規用途ならびに投与様式に関するものである。 これらの（ヒ会物は遊離塩基を含み、また少なくともエ
ステル類およびアミド類に関しては酸付加塩または第４
級アンモニウム塩形態を含んだ任意の製、面上許容し得
る形態で使用することができる。　　（・以下、これら
の化合物をこの発明の化合物と呼ぶ。 ［技術的背景］ 上記のエステル類、アミド類およびイミダゾリルカルバ
ゾール類は、−ａに従来認められていなかったセロトニ
ン５−　ＨＴ　ｘ拮抗物質活性を有する。これらのエス
テル類、アミド類およびカルバゾール類は一般に、例え
ばベルギー特許第８９７１１７号、第９００４２５号お
よび第９０１２７４号によって１剤示されている。それ
らの特許において、これらの化合物層はセロトニン５−
ＨＴ。 受容体拮抗物質またはセロトニンＭ受容体拮抗物質であ
ると記載されている（セロトニンＭ受容体は５−ＨＴ３
受容体として再分類された）。 これらの化合物は、抗片頭痛剤、抗不整脈剤、およびセ
ロトニンによって惹起された消化器障害（例えば抗癌剤
によって生じた嘔吐″４）の処置に使用される。 この発明に含まれるその他の化合物類は２例えｆヨーｏ
−）パ特許公開第１３１３８ＡＷ、Ｗ２５０４゜４４Ａ
号、第２１４７７２Ａ号、および英国特許公開第２１５
３８２１Ａ号によって開示されている。 この発明において、これらの化合物は従来認められてい
なかった興味ある新規用途および４′ｉ、！５一様式含
有することが判明した。 ［発明の開示］ この発明の目的は、まずストレスに関係した精神障害、
鼻炎またはセロトニンによって；ｊ４発された鼻の障害
または肺塞栓症の処置、あるいはその生物学的利用能を
増大させるその他の活性：Ｘ鞠との併用または鼻腔内投
与、およびそれらに好適な薬物の製造に１例えば窒素ｔ
！−環原子として含んでいる環式アルコールまたはアミ
ンの爪環式または２環式炭素環または複製環式カルボン
酸エステルまたはアミドまたはセロトニン５−ＨＴ、拮
抗物質また１まイミダゾリルカルバゾール とを提供することにある．またこの発明は、そのよう処
置を必要とする対象にこの発明の化合物を投与すること
から成る、任意の使用法により対象を処置する方法分提
供する。 またこの発明は、 （１）この発明の化合物を医薬担体および希釈剤で処理
してストレスに関係した精神障害の処置、覚醒の増大、
鼻炎またはセロトニンによって２月発さｈｆ４＾の障害
、または肺塞栓症の処置等の適応症に対する単位用ｆｆ
１ＩＣ！剤をｙＪ製することがら成るト記適応症の処π
に適合した医薬組成物のＴＡ遣方法。 （１１この発明の化合物を好適な〃性用担体で処理し、
所望により界面活性剤を添加し、また所望により？１ら
れた組成物を鼻腔用アプリケーターに充れ１することか
ら成る鼻腔内投与用組成物の製造方法、 （ｉ）この発明の化合物［例えば、下記に示す弐（１）
または（Ｉａ）の化合物］をその他の活性ＩＩ　［Ｍえ
ば、ペプチド］で処理し、所望により単位円ｌ形７３と
して製剤化することがら成る改善された生物学的利用能
分有する医薬組成物の製造方法と提供する。 これらの化合物類のうち、エステルまたはアミドとは、
窒素原子を環原子として含んでいる環式アルコールまた
はアミンのエステルまたはアミドである。 それらの化合物のうち、複素環のものは２環式複素環で
あり、好ましくは芳香性である。 化合物のもう一つの部須は、エステルまたはアミドまた
はセロトニン５−ＨＴ、拮抗物質が、アルキレン橋状結
合を含んだピペリジノールまたはアルキレン橋状結合を
含んだピペリジルアミンの２環式炭素環または？１１環
式カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミド、または
置換基を存する安、６．香酸とアルキレン橋状結合を含
んだピペリジノールまたはピペリジルアミンのエステル
またはアミドであり、ただし安、キ、香酸アミドでは、
ピペリジル環のアルキレン橋状結合は窒素原子と環の炭
素原子とと結合している。 化合物類のもう一つの部類は、エステルまたはアミドま
たはセロトニン５−　ＨＴ　ｚ拮抗物質またはイミダゾ
リルカルバゾールが、式（りＡ−Ｂ−Ｃ−Ｄ　　　　　
　（１） ［式中、Ａは式 （Ｉｌｌ　　　　　　　　　　　　　　（Ｉｌａ）ＣＨ
コ （ｌｕｌｌ　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩｃｌ（
（Ｉｃｌ）　　　　　　　　　　　　　　（ＩＥＱＩ＜
１）　　　　　　　　　　　　　　　　（１／）（ここ
で、式（ｎ）、（［ｌａ）、（［Ｉｂ）、（ｌｌｅ）ま
たは（Ｆ／）の遊離結合手は縮合環の何れの環にあって
もよく、 Ｘ−Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−、−０−ＣＨ２−または−Ｎ−
Ｃト（−１ Ｚは−ＣＨ２−、−ＮＲ３−１−０−または−５−１Ｒ
＋およびＲ２は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、　
　（Ｃ＋−４＞アルキル基、（Ｃ＋〜４）アルコキシ基
、水酸基、アミノ基、（Ｃ１〜４）アルキルアミノ基、
ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミ７基、メルカプト基または
（Ｃ＋−４＋アルキルチオ居、Ｒ３は水素、（Ｃ＋−４
）アルキル基、アシル基、（Ｃ３〜、）アルケニル基、
アリール基またはアラルキル基、 Ｒ４〜Ｒ７は、それぞれ独立して水素、アミノ基。 ニトロ基、（Ｃ８〜４）アルキルアミノ基、ジ（Ｃｔ〜
４）アルキルアミノ基、ハロゲン、（Ｃｌ−４）アルコ
キシ基、（ＩＩ１〜４）アルキル基、（Ｃ１〜４）アル
カノイルアミノ基、ピロリル基、スルファモイル基また
はカルバモイル基である ）で示される基、 Ｂは一〇〇−または−ＳＯ，−１ Ｃは一〇−または−Ｎトドまたは直接結合、Ｄは、下式 ％式％（） （式中、ｎは２．３または４を示す）、（■）　　　　
　　　　　　　（■） （ここで、Ｒ，は水素、（ＩＩ１〜７）アルキル基。 （Ｃ３〜、）アルケニル基またはアラルキル基であって
、式（■）では、結合手は３位または４位にある） で示される基であって、 Ｂが−Ｃｏ−の場合、Ｄはさらに下式 （ここで、しは１または２３示し、Ｒ８は前記と同怠義
である）。 Ｌ町 （ここで、結合手は３位（″）または４位［”］にある
）。 くここで１は１，２または３を示す）。 （ここで、Ｚは（Ｃ１−ａ）アルコキシ基である）。 （ここで、Ｒ９〜ＲＩ２はそれぞれ独立して水素または
（Ｃ＋〜４）アルキル基、 ｍはＯｌｌまたはＺは、 ｎ、ｏおよびρは、それぞれ独立して０または１である
）、 （ここで、ｑは２または３、 Ｒ１，およびＲ１４は、それぞれ独立して（Ｃｌ−４）
アルキル基である）、 （ここで、結合手は３位または４位にある）、（式中、
Ｒオは前記と同意義である） で示される基であることができるコ で示されるｍ濱塩基形態、酸付加塩形態または第４級ア
ンモニウム塩形態の化合物、 または、式（Ｉａ） ［式中、Ｒ１％は水素、（Ｃｌ−＋。）アルキル基、（
Ｃ３−＊）シクロアルキル基、（Ｃ，〜６）アルケニル
基、フェニル基またはフェニル（Ｃ１３）アルキル基、
Ｒ１゜、Ｒ１，およびＲ３，の基のうちの一つは水素、
（Ｃｔ−、）アルキル基、（Ｃ、〜７）シクロアルキル
基、（Ｃ２−、）アルケニル基またはフェニル（Ｃｌ−
３）アルキル基であって、その他の基はそれぞれ独立し
て水素または（Ｃ＋〜４）アルキル基である］ で示される化合物である。 さらにこれらの化合物のうちには、（ヒ合物が式（１）
［ここで、Ａは式（１１）、（ＩＩＩ）、＜ＩＶ）およ
び（Ｖ）の中から忍ばれ、Ｒ３はアシル基以鼻の基。 Ｃは−０−または−ＮＨ−Ｏ−、Ｄは式（ＶＩ）〜（ｘ
■）の中から選ばれ、ただしＡが穴口口、ＢはＣＯ，Ｃ
はＮＨの場合、　　Ｄは式（ＶＩ）ノ！ではない］で示
される遊離塩基形態、酸付加塩形態または第４級アンモ
ニウム塩形態の化合物が含まれる。 その他の式（１′）の化合物としては、八が式（［Ｉ゛
）　　　　　　　　　　」 ［式中、遊離結合基は縮合環の任意の環上にあることが
でき、 Ｘ′は−ＣＨ２−、−ＮＲ，−、−０−、−３−５Ｒ゛
１およびＲ′２は、互いに独立して水素、ハロゲン、（
Ｃ息−４）アラルキル基、（Ｃｌ−、）アルコキシ基、
水１ｌｆ１基、アミン基、（Ｃ＋〜４）アルキルアミノ
基、ジ（Ｃｌ−ａ）アルキルアミノ基、メルカプト基ま
たは（Ｃｌ〜４）アルキルチオ基、Ｒ′、は水素、〈Ｃ
１〜４）アルキル基、（ｃ　ｉ〜、）アルケニル基、ア
リール基、アラルキル基または式（瓜°） （ここで、Ｒ′４〜Ｒ′７は、互いに独立して水素、ア
ミン基、ニトロ基、（Ｃｌ−４）アルキルアミノ基、ジ
（Ｃ＋〜４）アルキルアミノ基、ハロゲン、（Ｃ＋〜４
）アルコキシ基、（Ｃ１〜４）アルキル基。 （Ｃ＋−４）アルカノイノレアミノ基またはピロリル基
） である］ で示される基を有し、 Ｂは一〇−または−ＮＨ−１ Ｄは、式（■°） ［ここで、ｎは２．３または４、 Ｒ’　ｓは水素、　　（Ｃｌ−ｔ）アルキル基、（Ｃ）
〜、）アルケニル基、アラルキル基または１式（Ｖｏ）
であり、ただしＡが穴口口の基で、Ｂが−ＮＨ−である
場合は、Ｄは式（Ｖｏ）の基を表す１で示される化合物
がある。 またこの他の化合物として、式（り［式中。 八は式＜ＩＩ）または（１）で示される基であり、ここ
で、Ｂは−ＣＯ−１Ｃは−０−または−ＮＨ−Ｄは式（
ＶＩＩＩ）、（ＤＯ，（Ｘ）、（Ｘ　Ｉ　）　、または
（ＸＩ）〜（ＸＸＶ）の中の何れか１つで示される基、
あるいはＡは、式（ＩＩａ）、Ｈｂ）、（Ｉｌｃ）、（
ｉｄ）、（Ｉｅ）、（！ＩＩ＞または（Ｖ）で示される
基であって、Ｂ、ＣおよびＤは前記と同ｆｔｆｌＡであ
る基］で示される化合物群が含まれる。 またもう一つの式（１）の化合物群には、化合物［ここ
で、Ａは式（＋１１または（Ｉ）　（式中、Ｒ４へＲ１
はスルファモイル基またはカルバモイル基以鼻の基）、
Ｄは式（ＶＩ）または（■）であり、ただしＡが口重で
Ｃが−ＮＨ−である場合は、Ｄは（■）である］で示さ
れる化合物が含まれる。 好ましい化合物は、 インドール−３−イルカルボン酸−エンド−８−メチル
−８−アザービシクロｒ３，２，１］オクタ−３−イル
エステル（化合物Ｅ） ベンゾ［ｂコチオフェン−３−イルカルボン酸−エンド
−９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３，３，１］ノナ
−３−イルエステル ５−フルオロ−１−メチルインドール−３−イルカルボ
ン酸−エンド−９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３゜
３．１］ノナ−３−イルエステル １．２．３．９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（
２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］
−４１１−カルバゾール−４−オン（化合物Ｈ）ｌ−メ
チルインダゾール−３−イルカルボン酸−９−メチル−
９−アザ−ビシクロ［３，３，１１ノナ−３α−イルア
ミドである。 化合物の１群は、式（１）の化合物が式（ｆｆ＞の基を
有するものであって、特にＺがＮＲＩ、０またはＳのも
のである。 その他の１群は、式（１）の化合物が式（■）の基を有
するものである。この群に含まれる１番目のものはＤが
（’Ａ）である、２番目のものはＤが（■）である、３
番目のものはＤが（■）である、４番目のものはＤが（
Ｋ）である、５番目のものはＤが（Ｘ）である、６番目
のものはＤが（ｘＢである７番目のものはＤが（Ｘ　１
１　）である、８番目のものはＤが（ＸＩ）である、９
番目のものはＤが（ｘｙ）である、１０番目のものはＤ
が（ＸＶ）である、１１番目のものはＤが（ＸＷ）であ
る、１２番目のものはＤが（ＸＷ）である、１３番目の
ものはＤが（ＸＷ）である。 好ましいＤはい１または（■）である。 好ましい化合物群には、八が式（ｆｆ＞　　［ここでＲ
１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、（Ｃ
，〜４）アルキル基またはアルコキシ基であり、Ｒ３は
４位または５位にあり、 Ｒ３は水素、アセチルまたは（Ｃ＋〜４）アルキル基で
あり、その対応する結合基は３位、４位または５位にあ
る］である化合物が含まれる。 またこの発明は、式（Ｉｂ） Ａ’−Ｃｏ−Ｃ′−Ｄ’　　　　（ｌ　Ｌ））［式中、 １）Ａｏは式（ＩＩ）　　（ここで、Ｒｔ、Ｒｉおよび
Ｚは前記と同：２義）で示される基、Ｃｏは一〇−また
は−ＮＨ−、Ｄ′は式（ＸＩＸ）（ここで、ｑ、Ｒ１，
およびＲ１４は前記と同意義）で示される基、２）Ａｏ
は式（璽）　（ここで、Ｒ４およびＲ６は何れも水素、
ＲｓおよびＲ７は何れも塩素）で示される基、Ｃｏは−
０−、Ｄ′は式（ＶＩ）　（ここで、ｎは３、Ｒ，は前
記と同意義）の何れかの基または（ＶＩＩＩ）、 ３）Ａｏは式（１１）　　（ここで、Ｒ１、Ｒ２および
Ｚは何れも前記と同意義）で示される基、Ｃ゛は−０−
、Ｄ′は式（ＸＸ＞（ここで、結合基は３位または４位
にある）で示される基、 ４）Ａｏは式（ｌｌａ）（ここで、Ｒ１３Ｒ２およびＺ
は前記と同意Ａ）で示される基、Ｃｏは−ＮＨ−または
−ＣＨ，−、Ｄは式（ＶＩ）　（ここで、Ｒ１１は前記
と同意義）または（■）　（ここで、結合手は３位また
は４位にある）で示される基、５）Ａｏは式（ｎｂ）（
ここで、Ｒ１、ＲｚおよびＺは前記と同意義）で示され
る基、Ｃｏは−０−０Ｄは式（ＶＩ）　（ここで、Ｒ自
は前記と同、ｍ７１で示される基。 ６）Ａｏは式（Ｉｌｃ）（こコテ、Ｒ１，Ｒ２およびＺ
は前記と同意義）で示される基、Ｃｏは一〇−１Ｄ°は
式（ＶＩ）（ここで、Ｒ８は前記と同、？２義）で示さ
れる基、 ７）Ａｏは弐（ｌｌｄ）で示される基、Ｃ゛は−０−１
Ｄ゛は式（Ｖｌ）で示される基、 ８）Ａｏは式（ｎ）（ここで、Ｒ１，Ｒ２およびＺは前
記と同忠義）で示される基、Ｃｏは−ＮＣＲ，−１Ｄ゛
は式（ＶＩ）　（ここで、Ｒ，は前記と同、臣ａ）で示
される基、 ９）Ａｏは大口口　（ここで、Ｒ１，Ｒ２およびＺは前
記と同意義＞で示される基、Ｃ°は−０−１Ｄ゛は式（
ＸＸＩ）で示される基、 １０）Ａ’は弐〇１　（ここで、Ｒ４〜Ｒ７は前記と同
意義）で示される基、Ｃｏけ−ＮＨ−１Ｄ°は式（Ｘ　
Ｘ　ｕ　）、（、：、：で、Ｒ８は前記と同、２義）で
示される基、 ＋１）Ａ’は式（■）　（ここで、Ｒ１は６−ヒドロキ
シ−または６−メトキシ−または５−メチル−１Ｒ２は
水素、Ｚは−ＮＨ−）で示される基、Ｃｏは−０−、Ｄ
′は式（ＶＩ）（ここで、Ｒ８は前記と同意義）で示さ
れる基。 ＋２）Ａ’は式（ｎ）　（ここで、　Ｒ１，Ｒ２および
Ｚは前記と同窓ａ）で示さπる基、Ｃｏは直接結合、Ｄ
゛は式（ＶＩ）　（ここで、Ｒａは前記と同窓Ｒ）で示
される基、 １３）Ａ′は式（■）（ここで、ｒ（、、Ｒ２およびＺ
は前記と同意義）で示される基、Ｃｏは−０−１Ｄ″は
式（ＸＸＩ）（ここで、Ｒ１は前記と同意義）で示され
る基。 ＋４）Ａ’は式（ｆｆ）（ここで、Ｒ１，Ｒ２およびＺ
は前記と同意義）で示される基、Ｃｏは−０−１Ｄ゛は
式（ＸＸｆｌ）（ここで、Ｒ，は前記と同口義）で示さ
れる基、 ＋５）Ａ’は式（ｌｌｅ）（ここで、Ｚは＋ｉｉｆ記と
同志ａ）、Ｃ′は一〇−、Ｄ”は式（ＶＩ）（ここで、
ＲＩｌは前記と同′Ｑλ）で示される基。 １６）Ａ’は式ｉ）（、、：こで、Ｒ１，Ｒ２および２
は前記と同意義）で示される基、Ｃｏは直接語き、Ｄ′
は式（ＸＸＩＶａ）！ここｒ、Ｒ１１は前記と同、”Ｘ
　Ａ　）で示される基。 ＋７）Ａ’は式（ＩＩ）（ここで、Ｒ１３Ｒ２およびＺ
は前記と同コアｉ）で示される基、Ｃ゛は１αα結合、
Ｄ゛は式（ＸＸＮｂ）（、：、、ニーで、Ｒ５１ｉ前記
と同意義）で示される基、 １８）Ａ’は式（ＩＩ）　（ここで、Ｒ１およびＲ７は
前記と同意義、ＺはＮ−アシル基）で示される基、Ｃ′
　は−０−、Ｄ’は式（Ｖｌ）　　＜、ニー、：で、Ｒ
Ｉｌは前記と同意義）で示される基、 １９＞Ａ’は式（Ｈ）　（ここで、Ｒ，は水酸基、Ｒ２
は水素、Ｚは−ＮＨ−）で示される基、Ｃ。 は−ＣＨ，−１Ｄ°は式（ＶＩ）（ここで、Ｒ１１は前
記と同Ｑ義）で示される基である コで示される遊！Ｉ！！基形ｆｒＪ、酸付加塩形態また
は第４級アンモニウム塩形態の新規化合物な提供する。 またこの発明は、式（Ｉｂ） Ａ’−ＣＯ−Ｃ′−Ｄ’　　　　　（Ｉ　ｂ）において
。 ａ）式（Ｉｂ）（式中、Ｃｏは−０−または−ＮＩ（−
）の化合物を製造するため、式（ＸＸＸ）Ａ−ＣＯＯＨ
（Ｘ　Ｘ　Ｘ　） （式中、Ａｏは前記と同意義） で示される化合物またはその反応性誘導体、またはこの
酸またはその反応性誘導体の前駆物質を、式（ＸＸＸＩ
） Ｈ−Ｃ′−Ｄ’　　　　　（ＸＸＸＩ）（式中、Ｃｏお
よびＤｏは前記と同意義）で示される“好適な化合物ま
たはこの化合物の前駆物質と反応させ、または ｂ）式（Ｉｂ）（ここで、Ｃｏは−ＣＨ冨−）の化合物
をｌｌ造するため、式（ＸＸＸ１１）Ａ’−Ｍｇ−Ｈａ
ｌ　　　　　（ＸＸＸ１１）（式中、Ａｏは前記と同意
義、Ｈａｔは塩素、臭素またはヨー素） で示される化合物を１式（ＸＸＸＩＩ）ＣｌＯＣＣＨ，
−Ｄ’　　　　（ｘ　ｘ　ｘ　ｍ　）（式中、Ｄｏは前
記と同意義） で示されるＪ１！離塩基形態またはｃＡ護基を有する形
態の好適な化合物とグリニヤール反応条件下に反応させ
、ついで存在するならば保護基を除去し、Ｃ）式（Ｉｂ
）（ここで、Ｃｏは直接結合）の化合物を製造するため
、上記の式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を、式（ＸＸＸＦＩ
） Ｃ１−○Ｃ−Ｄ’　　　　　　　　（ＸＸＸＩＶ）（式
中、Ｄｏは前記と同意義） で示される好適な化合物とグリニヤール反応条件下に反
応させ。 ｄ）式（Ｉｂ）（ここで、Ｃｏは−Ｎ　ＣＨｓ−基）の
化合物を装造するため、上記の式（ＸＸＸ）を式（ＸＸ
ＸＩ）（式中、Ｃｏは−Ｎ　ＣＨ）−基）で示される好
適な化合物と反応させ、またはｅ）式（ｉ）［ここで、
Ａは式（ＩＩ）の化合物（Ｚは−ＮＨ−）、ＢはＣ０１
Ｃは一〇−Ｏ−、Ｄは前記と同Ｘａ］で示される好適な
化合物をアシル化して、式（Ｉｂ）（ここで、ＺはＮ−
アシル基）で示される化合物を製造し、そ して式（Ｉｂ）の化合物を遊離塩基形態、酸付加塩形態
または第４級アンモニウム塩形態で回収する各段階を含
んで成る上記の式（Ｉ ｂ）Ａ　’−ＣＯ−Ｃ′−Ｄ　’ で示される遊ｇｉ　Ｉ！！基形態、酸付加塩形態または
第４級アンモニウム塩形態の化合物の製造方法を堤供す
る。 これらの反応は、例えば先に引用した特許に記載されて
いる通常の方法、または周知化合物におけるｗ４似の方
法によって実施することができる。 一般に、これらの方法は、通常の反応試薬を使用し、不
活性溶媒中、約−３０℃〜約２００℃で実施できる。 式（Ｉｂ）の化合物［ここで、Ｃｏは−０−または−Ｎ
Ｈ−（即ち、　ｌ）〜７）、９）〜１１）、１３）〜１
５）および１８）に含まれる化合物群）］は、ａ）の方
法（例えばベルギー特許第８９７１１７号に記載の方法
）によって都合よく製造される。 式（Ｉｂ）の化合物［ここで、Ｃｏは−ＣＨ，−（即ち
、４）および１９）に含まれる化合物群）１は、ｂ）の
方法（ＰＡえば、ベルギー特許第９０３９８４号に記載
の方法）によって都合よく装造される。 式（Ｉｂ）の化合物［ここで、Ｃｏは直接結合（即ち、
１２）　、　１６）および１７）に含まれる化合物）群
］は、Ｃ）の方法（例えば、ベルギー特許第９０３９８
４号に記載の方法）によって都合よく製造される。 式（Ｉｂ）の化合物［ここで、Ｃｏは−Ｎ’　ＣＨｓ　
−（即ち、８）に含まれる化合物群）］は、ｄ）の方法
によって都合よく製造され、ａ）の方法によっても都合
よく製造できる。出発物質は、対応する遊離アミンをク
ロルぎ酸エチルエステルと反応し、生成物を水素化アル
ミニウムリチウムで還元することによって都合よく得る
ことができる。 式（Ｉｂ）の化合物［ここで、２はＮ−アシル基（即ち
、１８）に含まれる化合物群）］は、ｅ）の方法にした
がい、通常、例えばベルギー特許第８９７１１７号に開
示されているように、化合物を例えば酢酸無水物、塩化
ベンジルのようなアシル化剤でアシル化することによっ
て都合よ＜ＷＡ造することができる。 得られた化合物は通常の方法で酸１−を加塩形態とし、
また逆に遊ｐｌＬ塩基形態とし、また通常の方法で第４
級アンモニウム塩形態に変換することができる。 これらの各化合物群の具体例を下記に示す。 好ましい化合物、ＩＣ３２０５−９３０（インドール−
３−イルカルボン酸−エンド−８−メチル−８−アザ−
ビシクロ［３，２，１］オクタ−３−イルエステル）の
家兎の迷走神経、家兎の心臓およびモルモッ１−の回腸
に対する５　−ＨＴ　、受容体拮抗作用は報告され［ド
ナッチュ（Ｐ、　Ｄｏｎａｔｓｃｈｌら、ブリティッシ
ュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー　（Ｂｒ、　
Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　、　　１９８４年、８
１巻、３４８頁］、また最初の５−ＨＴ、拮抗物質とし
てヒトへの局所適用ら報告されている。 またベルギー特許第８９７１１７号には、開示された化
合物類が抗精神病薬として適用されることが３己・武さ
れている。 この発明における生磐学的ならびに内分泌学的試験の結
果、この発明の化合物類がストレスに関係した社会的恐
怖および社会的閉鎖等のストレスが開存する精神障害、
情動障害、精神病、特に燥うつ病の処置に有用であり、
またストレスによって４１乱された行動の接近指向行動
を促進することが判明した。 また、この発明の化合物は１例えば老人病における覚醒
を増大する。 この発明の化合物のマウスにおける接近指向行動に対す
る効果を試験した。これらの化合物は。 常態では社会反応が抑制されるストレス伏皿において、
接近指向行動と増大する０時期に観察を行う逆照明条件
下で、このような馴染みのない環境。 攻撃性を有する外来対象物との接触、摂食競合等含金む
状況を作り出した。それらの榮ｆ字下では、処置を施さ
なかったげっ歯動物は、高度の逃走反応、特にうつ状聾
のアンビバレンス（両面価ＶＬ）および逃避行動を示す
が、接近行動を含む社会行す力水率は低い、ジアゼパム
のような不安）ＺｆＬＩ剤はアンビバレンス行動を誠少
し、社会行動を増大することができる。白光照明下の絶
食マウスでは。 ある種の抗うつ剤（ｒＩＡえばブアロビオンおよびイミ
プラミン）および代表的な不安緩和剤（例えばブプロビ
オンおよびこの発明の化合物）は接近指向的な社会行動
を増大する。 〔浸入者（インドルーダ−）試験〕 （試験Ａ） 隔離された雄性マウスのケージに別の雄性マウス（侵入
マウス）を６分間入れるとこのマウス１よ攻撃され、総
称的に「逃走（ｆｌｉｇｈｔ）」として知られている防
御的逃避パターンの反応を示す、逃走およびそれに付随
する防御行動によって、攻撃マウス（アタッカー）に対
する侵入マウスの接近傾向はｌＨｆ４されるため、その
行動には多分に社会的アンビバレンスな形態が含まれる
。 ベンゾジアゼパムの経口投与を受けた侵入マウスではこ
れらの防御行動が減り、接近指向行動が増大する（例え
ば、探索行動、攻撃行動および性的行動）　［デイクソ
ン（Ａ、に、　Ｄｉｘｏｎ）、　トライアングル（Ｔｒ
ｉａｎｇｌｅ）、１９８２年、２１巻、９５〜１０５頁
：クリサク（Ｍ、　Ｋｒ１ｓａｋ）、プリテ４ッシュ・
ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂ乙Ｊ、　Ｐｂ
ａｒｍａｃｏｌ、　）、１９７５年、５５巻、１４１〜
１５０頁］。 実験に入る１時間前に、この発明の化合物の約０１〜約
１０ｍｇ／ｋｇを経口的に投与した。対になったマウス
群８対を使用した。マウスの社会的行動および非社会的
行動の頻度と持続時間を生態学的な手法を用いて記録し
た。 これらの化合物は社会指向的な行動を増大した。 この試験において、化合酸Ｅの１ｍｇ／ｋｇ投与量で、
頻度（約６０〜８０回）および社会的相互作用の持続時
間（約９０〜１２０秒）が増大した。 （試験Ｂ） 試＠Ａより一層大きいケージ（５９Ｘ３８．５ｘ２０ｃ
ｍ）を使用して許容運動の自由がさらに増大し得るよう
に修飾し、接近指向行動から防御的要素を一層明確に分
離する。ことができた、実験に入る４５分府に、この発
明の化合物の約０．０１〜約１００μｇ／ｋｇを腹腔内
投与した。 進入マウスに薬物を投与した。この発明の化合物は、明
らかに接近指向的な社会行動と促進することが′Ｐ１明
した。また、これらの化合物は逃走の持株形態である逃
避行動を減少した。この試験で化合物Ｅは１μｓ／ｋｇ
の投与ｑで接近指向的な社会行動の８要素を約４０％促
進した。また化合物Ｅは逃避行動を減少した。化合物Ｈ
は、同じ投与量で接近指向的な社会行動の３嬰素な約４
０°％促進した。その逃避行動に対する効果は少なかっ
た。しかしながらこの化合物は、興奮効果の指標である
ケージ探索行動を増加した。 ［ｔ！＊競合競 合誌ＯＣ） この′：ｌｃＱでは、８対の雄性０Ｆ−１系マウスを６
時１ｍ絶食させ、６分間、１個の食餌ペレットを強制的
に競合させた。マウスは密に接近しているため、その摂
食傾向は社会的相互作用傾向により競合的に代償される
。実＠開始の１〜２時間前、一方のマウスにこの発明の
化合物の約０．０１〜約１ｍｇ／ｋｇを経口投与した０
体位測定およびタイマーを具備した装置を用い、双方の
動物について＃を会行動の頻度と持続時間を記録した［
ハウサマン（Ｋ　、　Ｈａｓ＋Ｓａｍａｎｎ　）、デイ
クソン（Ａ、に、　Ｄｉｘｏｎ）。 フィジオロジカル・ビヘービア（Ｐｈｙｓｉｏｌ、　Ｂ
ｅｈａｖ、）。 １９８２年、２８巻、７４３〜７４５頁】。 この試験で、ベンゾジアゼピンは社会相互作用よりも摂
食行動を増加する。抗うつ剤はそのような社会行動を増
加する。この発明の化合物は摂食よりも接近指向的な社
会行動を増加した。 化合物Ｅは、実ＱｒＭ始の２時間前、Ｏ，’１ｍｇ／ｋ
ｇの経口投与量で、対象に比べ社会相互作用の頻度（５
４％）および持続時間（３２１％）を増加した。これに
反し、摂食頻度の増加は仮か４％であり、その持続時間
の増加は５５％であった。 ［沖展姿＊（ＳＡＰ）（闘争なし）］ 床を上げた馴染みのない新しい環境に置かれたマウスは
、ＳＡＰと呼ばれるアンピバレンスを怠昧する特徴的な
伸展姿勢を示す、干支緩和作用を存すると推定される薬
物、例えばベンゾジアゼピン、バルビッール酸およびブ
スピロンはＳＡＰの発生率を低下させる［ケーゼルマン
（Ｉｌ、Ｐ、　Ｋ！ｓｅｒ−ｍａｎｎ）、サイコファー
マコロジ−（Ｐｓｙｃｈｏｐｌ＋ａｒｍａ−ｃｏｌｏｇ
ｙ）、１９８６年、８９巻、３１〜３７頁】。 他のマウスのいない条件下でこの床に２分間入れる場合
、試１１２時間前、この発明の化合物の約０．１〜約１
ｏｍｇ／ｋｇｉ経口投与すると、ＳＡＰの持続時間が短
縮された。 化合物Ｅの０．１ｍｇ／ｋｇを投与した１合の持続時間
はクロバザムの同投与量でｍ察されたのと同等であり、
さらに高い投与量では効果は減少した。 ［コルチコステロン血中濃度（内分泌学的プロフィル）
］ 新しい環境に置かれたマウスは１例えば手押し車で１つ
の部屋から別の部屋へ運ばれると、不安に関係したスト
レスに見られる典型的な車中コーチコステロンの上昇を
示す、ベンゾジアゼピンおよびバルビッール酸はこの上
昇を減少する［５−ティ（Ｒ，Ａ、　Ｌａｈｔｉ）、ボ
ルサルム（Ｃ，Ｂｏｒｓｕｌｍ）、リサーチ・コミュニ
ケーション・イン・ケミカル・バソロジー・アンド・フ
ァーマコロジー（Ｒｅｓ、　Ｃｏｍ５ａ、　Ｃｈｅｒａ
、　Ｐａｔｈ、　Ｐｈａｒｍ、　１１巻、５９６〜６０
３頁；）ｙ　−（Ｇ、　Ｌｅ　Ｆｕｒ）ら、ジャーナル
・オブ・ファーマコロジー・アンド・イクスペ°リメン
タル・セラピラティックス、　（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ。 ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、）、２１１巻、３０５〜３０８頁
］。 その減少は、この発明の化合物の約０．１〜１０ｍｇ／
ｋｇの経口投与の場合にも観察でき、止金￥１ＩｊＥで
は、約１〜１０１’ｎｇ／ｋｇの経口投与量でそのよう
なストレスによって生じるコルチコステロンが減少する
が、約０．１〜約０．３ｍｇ／ｋｇの低投与量ではこの
ホルモンの基礎血中濃度は増加する。このプロフィルは
ジアゼパムの場合の観察と類似している。 これらの検討結果を総合すると、この発明の化合物はス
トレスの高い状態における接近指向的な社会行動を促進
することを示している。このことはこの発明の化合物が
、ストレスに関係した精神障害１例えば社会的閉鎖、情
動ＦＩＩ害、その他ストレスが１与する疾病の処置が必
要である場合に有用である事を示唆している。 またコルチコステロンが増加することから、この発明の
化合物が覚醒を増大することが示唆され、例えば老人性
疾患における覚醒障害にこれらの化合物が強力に使用し
得ることを示している。 この発明の化合物は、既光標鵡藁、例えばブプロビオン
と同様の方法で投与することができる。 好ましい化合物Ｅおよびブブロビオンは、ストレスが関
与する社会的相互作用の促進に著しい効果を有すること
が判明した。ＰＡえば化合物Ｅは、摂ｉ′！−競合実＠
（試験Ｃ）で０．０１ｍｇ／ｋｇ投与により、ブブロビ
オン（２，５＋９／ｋｇ投与では１７９％増加）と比較
して社会的相互作用の平均頻度を５４％増加した。化合
物Ｅは、１日経口投与（ａｏ、１　ｍｇ　（５０ｍｇま
で増量できる）でストレスが関係した精神障害の処置に
有用であることが明らかになった。 また、（ｉ）式（Ｉ）　［ここで、Ａは式（ｆｆ）また
は（厘）で示される基、Ｂは−Ｃ〇−１Ｃは−０−また
は−ＮＨ−、Ｄは式（ＶＩ）、（■）および（ｘｎ）で
示される基コで示される化合物、および（■）式（Ｉｂ
）で示される化合物を含むにせよ３まないにせよ、この
発明の化合物は、上記の試験によってさらに一服的な適
応症が攬示される不安緩和効果を有する。 また、式（Ｉ）［ここで、（ｉ）Ａは式（■）または（
瓜）で示される基、Ｂは−ＣＯ−、Ｃは一〇−または−
ＮＨ−Ｏ−、Ｄは式（ＶＩＩＩ）、（■）。 （Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩ）〜（ｘｖ）の中の何れ
か１つで示される基、および（ｉｉ）Ａは式％式％）（ ｅ）、（Ｆ／）または（Ｖ）で示される基コで示される
化合物の不安榎相剤としての利用、あるいはそれに有用
な薬剤の製造に利用することもこの発明の１部であり、
またこのことは上記の試験によって明らかにされた。 いうまでもなくこれらの適応のために好適な投与ｆは、
例えば使用した化合物、宿主、投与５式および処置すべ
き病態およびそのｆｆ１．ｆｆ１度によって変化する。 しかし−最に動物の体重１ｋｇ当り約０．００１ｍｇ〜
約５０ｍｇの１日没′＋螢によって満足すべき結果が得
られる。ヒトにおいて指示されるこの発明の化合物の１
日投与量は、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲であり１
例えば１日４回まで分割して都合よく投与される。 またこの発明は、セロトニンによって誘発された精神障
害、例えば不安１社会的閉鎖、情動障害、精神病、その
他ストレスに関係した疾病、例えば老人病のような覚醒
障害から遷ばれた何れかの障害の処置に好適な薬剤を製
造するため、窒素と環原子として含んでいる環式アルコ
ールまたはアミンの単環式または２環式炭素環カルボン
酸またはｍ素１ｕ式カルボン酸のエステルまたはアミド
を遊ｐ１に基層！Δ、酸付加塩形態または第４級アンモ
ニウム塩形態で、５−ＨＴ　、拮抗’ｍａとして使用す
る用途を提供することを目的とする。 好ましい化合物は、 インドール−３−イルカルボン酸−エンド−８−メチル
−８−アザ−ビシクロ［３，，２，１］オクタ−３−イ
ルエステル（化合物Ｅ）［ＩＣ３］ ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルボン酸−エンド
−９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３，３，１］］ノ
ナー３−イルエステル化合ｔｌｌＦ］５−フルオロ−１
−メチルインドール−ボン酸−工〉ビー９−メチル−９
−アザ−ビシクロ［３。 ３、１　］］ノナー３ーイルエステル化合物Ｇ］１、２
．３．９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メ
チルＴ１Ｈーイミダゾールー１ーイル）メチル］？４Ｈ
ーカルバゾール−４−オン［化合物１）コ　［ＧＲ３　
８　０　３　２　Ｆ．］ １−メチルインダゾール−３−イルカルボン酸−９＝メ
チル−９−アザービシクロｒ３．３．１］ノナ−３α−
イルアミド［化合物Ｉ］ であって、特に化合物Ｅである。 この発明の化合物は、″ｉ！１離塩基形態で投与するこ
とができ，また７Ｉ製可能な場合は、製薬上許容し得る
酸付加塩形態または第４級アンモニウム塩形態で投与で
きる．そのような塩は周知の通学方法で；ＸＷすること
ができる．それらの４は、遊ぞ塩基形ｒぶと同程度の活
性を有しており，医薬組成物頌は，この発明の化合物を
ｉｉ塩基形態または製薬上＝Ｔ容し得る酸付加塩形態も
しくは第４級アンモニウム塩欝聾で医薬担体または希釈
剤とともに３有して成る．そのような医薬組成物は通常
の方法で製造することができる。 これらの化合物は通常の任意の経路によって投与が可能
であり、より詳細には、腸管経由により好ましくは経口
的に、例えば錠剤またはカプセル剤形態で、あるいは非
経口的に、例えば注射用溶液または懸濁液形態で投与す
ることができる。 経口投与に好適な医薬担体および希釈剤としてはポリエ
チレングリコール、ポリビニルピロリドン、マンニット
、乳糖等の顆粒化剤、でんぷん、アルギン酸のような崩
壊剤、ステアリンおよびゼラチンのような結合剤、ステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクのよ
うな滑沢剤等が挙げられる。懸湧剤にはｐ−オキシ安息
香酸エチルのような防腐剤、メチルセルロース、界面活
性剤のような懸濁化剤等が含有される。非経口用形態で
は、組成物は好ましくは榎街水溶液（ｐＨ４〜５）とす
る。 この発明の化合物は経鼻的に投与することができ、特に
興味深い吸収像を示すことが判明した。 さらにこの発明の化合物は、特に経鼻的投与の場合、ペ
プチドのような他の活性Ｘ物の経鼻吸収または生物学的
利用能？増大することができる。 またこの発明の化合物類は、鼻炎の処置および例えばこ
の発明の化合物の投与により鼻の分泌を抑制することに
よって示されるセロトニンによって誘発された瓜の障害
の処置に有用である。 その試験は下記の通り実施できる。 この発明の化合物の生物学的利用能および薬物動態像は
１例えばアカゲザルおよびヒトを合む鳩１ｉ乳動物で通
常の方法を用いて測定することができる。約０．Ｏ１〜
約１０ｍｇ／ｋｇを各鼻腔内に投・４接（化合物Ｅの場
合、例えば７．５ｍｇを鼻粘膜に局所的に、例えばスプ
レーとして）のこの発明の化合物の血中濃度は、通常の
方法１例えば放射免疫潤定法またはＨＰＬＣ法によって
２呵定することができる。この発明の化合物は急速に、
倒えばｊ’７１０分間で吸収される。 鼻腔内に投与して約５〜１０分後、血漿１ｍｌ中にｆヒ
合物、インド−４レー３−イルカルボン酸−エンド−８
−メチル−８−アザ−ビシクロ［３，２゜１１−オクタ
−３−イルエステル２００ｎｇｔ検出することができる
。経口投与でこの活性成分の血中濃度に到達できるのは
約３０〜４０分後である。この発明の化合物の６時間後
の全般的な生物学的利用能は、鼻腔内投与でも経口投与
の場合と同じである。 また鼻の分泌も抑制される。さらに、この発明の化合物
は、他の化合物１例えばサーモンカルシトニンのような
ペプチドの有効治療量とともに、その０．０１〜１０ｍ
ｇ／ｋｇを投与、すると、ペプチドの吸収を増加する。 例えばアカゲザルに、化合物Ｅ　〈１５　ｍ　ｇ　）お
よび各鼻腔内に適用する半量づつのサケ・カルシトニン
（１００ＩＵ）を投与した場合、サケ・カルシＩ・ニン
の生物学的利用能（２時用までのＡＵＣ）は０．０８１
　Ｕ／ｍｌ／時１ｍ　（血漿）から１．６３２１Ｕ／ｍ
ｌ／時１ｍ（血漿）に増大する。 いうまでもなく鼻炎およびセロトニン・によって誘発さ
れた鼻の障害の適応症における好適な投与量は、例えば
使用したこの発明の化合物、宿主、投与形式および処置
すべき病態およびその重篤度よって変化する。しかし一
般に動物の体重１ｋｇ当り約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜ｌｏ
ｍｇ／ｋｇの１日投与量によって満足すべき結果が得ら
れる。ヒトにおいて指示される式（１）の化合物の経口
投与の１日投与量は約５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲であ
り、例えば化合物Ｅの場合１例えば１日約４０ｍｇの経
口投与１を４回まで分別して部会よく投与される０、− この発明の化合物を他の活性薬物と併用投与する場合、
好適な投ＭＬは、いうまでも、なく例えば使用した化合
物、宿主、投与形式および処置すべき病態およびその用
篤度によって変化する。しがし−最に他の活性薬物の１
日投与量は１通常投手量の約２分の１ないし１０分の１
で満足すべき結果が得られる。この発明の化合物の指示
される投与量は、通常投与量の約２分の１ないし１０分
の１である。 この発明の化合物は鼻炎および七ロトニンによって誘発
された鼻の障害に、星独または他の活性薬物１例えばペ
プチドと併用して通常の任怠の経路により投与が可能で
あり、より詳細には腸管経由により好ましくは経口的に
１例７−ば錠剤またはカプセル剤形懇で、あるいは非経
口的に、例えば注射用溶液または懸濁液形態で投与する
ことができる。鼻腔内経路による局所適用が好ましい。 鼻腔内投与経路の場合、好適な投与量は、いうまでもな
く例えば使用した化合物、宿主、投与形式および処ｌす
べき病理およびその１篤度によって変化する。しかし−
辺に動物の体重１ｋｇ当り約０．００１ｍｇ〜約Ｉ　Ｑ
ｍｇの１日投与量によって満足すべき結果が得られる。 ヒトにおいて指示される実際の投与ｌは、この発明の化
合物の約０．０１ｍｇ〜約１ｍｇの範囲であり、倒えば
１１：ｌ　４回まで分割して投与される。 このようにこの発明の化合物は、消化器障害あるいは片
頭痛の予防に対しては、経が的に体重１ｋｇ当り０．１
３〜０．４ｍｇ−即ち患者１人当りｖノ１０〜３０ｍｇ
または鼻腔用スプレーによって１〜３回の投与が指示さ
れ、不整脈のコントロールには上記の約１０ｆｆｌの投
与量、即ちＩ＊！Ｒ１ｋｇ当り１．３〜４ｍｇ、即ち、
ＦＦ：、者１人当り１００〜３００ｒｎｇ、即ち鼻腔用
スプレーでそｔしぞれ１０〜３０回投与すべきである。 化合物Ｅは鼻炎に対し鼻腔内経路で投与されろ好ましい
化合物である９例えばこの化合物は、ヒトで約ｏ、ｔｍ
ｇの１日投与１で経鼻的に投与することができる。 この発明の化合物は任意の薬理学的活性形態、倒えば遊
ｉ塩基形君、酸付加塩形態または第４級アンモニウム塩
形惑で経鼻的に投与することができる。 鼻腔内投与形式は、結果が速やかに得られる簡単な投与
方法を提供するものであって、例えば鼻腔用液体投手形
ｆぶ（例えば鼻腔用スプレー、またはが腔用アプリケー
ター３使用する滴剤溶渣）で投与することにより、また
は活性物買を浸漬したゼラチン状のスポンジまたは凍結
９２燥物を挿入することにより、あるいは沿末状の製剤
形！ぶと鼻腔内に吹き込むことによって、患者自身によ
り容易に実施することができる。 この発明の化合物は、鼻腔用液体投与形態として１〜３
０％（重量／容１）の割合、好ましくは５〜２０％、特
に１０〜１５％の割合で提供される。 したがってこの発明は、また １）この発明の化合物。 ２）防腐剤、特に塩化ベンザルコニウム、および３）鼻
粘膜へ適用するのに好適な液体希釈剤または担体 な含有して成る鼻腔用液体投与形態を提供する。 この発明の組成物における塩化ベンザルコニウムの２，
１］合は、組成物全１に対して、好ましくは約ｏ、ｎｏ
２〜約０．０２％、特に約０，０１％（重置／容諺）で
ある。 この発明に係る上記の投手形態は、ＰＡＬば滴剤または
ｌＪＩ′を１刑（スプレー）としてみ粘膜に投与するこ
とができる。然しながら、下記に示すように好ましくは
１１ｎ霧剤として、即ち遥かに分散した小滴として投手
する。上記の液体形ＩｉＪとＦＡ腔内投早川用してみ粘
膜と接触させ得るもう一つの方法はそのｍＷをゼラチン
状のスポンジ［スポンゴスタン（ＳＰＯＮＧＯＳＴＡＮ
）　、商標］に浸漬し、または凍結乾燥し、ついでその
スポンジを鼻腔内に挿入する方法である。 使用する２α体希釈剤または担体として都合のよいのは
水（医薬品級）である、特に塩の水溶液が好ましい、こ
の発明に係る鼻腔用液体投手形態は経鼻的に投与し得る
ように製剤化する。この点と考慮して、例えばさらに最
少量の所望の成分または試形薬、例えば追加的に保存剤
またはカフェインのような繊毛刺激剤を含有することが
できる。 この発明の鼻腔用液体投手形りは、好ましくは５．５〜
６のｐＨ値を示す。 また、この発明の鼻腔用液体投与形態は好適な等張性お
よび粘度を有する。それらは、好ましくは約２６０〜約
３８０ｍＯｓｍ／すｌトルの浸透圧を示す、この発明の
組成物の好ましい粘度は、例えばが腔用滴刑なのか、も
しくはスプレーなのかその投与形ｊｌＪによって異なる
。鼻腔用浦剤の場合は約２〜約４０Ｘ１０−’　Ｐａ、
Ｓが好適である、：Ａ腔用スプレーでは２Ｘ１０−’Ｐ
ａ、Ｓより低い粘度が好適である。 また所望により、この発明の鼻腔用液体投手形態はそれ
以鼻の成分、特に通常製薬上使用可能な界面活性剤を含
有できる。この点に閃して、この発明では、さらにこの
発明の化合物の鼻腔用投与形態に界面活性剤を使用する
ことに上り鼻粘膜がらの化合物の吸収を増大し、初期生
物学的利用能を改信することが判明した。この場合、特
に非イオン界面活性剤、例えば−最大 ％式％８ １式中、ＲＯは高級アルカノール基、特にラウリルまた
は七チルアルコールのような高級アルカノール、または
アルキルフェノール類、またはステロールＭ、ｔ？にラ
ノステロール、ジヒドロコレステロールまたはコレステ
ロール、およびそのようなエーテル類の２１１Ｍまたは
数個の混合物である］で示される例えば高級アルコール
のポリオキシアルキレンエーテル類を選択する。この発
明に使用し得る好ましいポリオキシアルキレ〉ニーデル
類は、ポリオキシエチレンエーテル類およびポリオキシ
プロピレンエーテル類（Ｉ！０ち、上記の式でｎは２ま
たは３）、特にラウリルおよび七チルエごチル、コレス
テリルポリオキシエチレンエーテル類およびポリオキシ
プロピレンエーテル類、およびそのようなエーテル類の
２個又は数個の混合物である。 特にこの発明に使用し得る好適なポリエーテル類は、ポ
リオキシアルキレン成分の繰り返し値位（上記の式のＸ
）の平均値が４〜７５、特に８〜３０、とりわけ１６〜
２６のものである。ポリエーテル類は周知の方法により
入手できる。そのような生成物の大部分は商業的に入手
可能であり、例えばツルラン［商ｅ４　（５ｕｌｕｌａ
ｎｌ、アマコール（Ａｍｅｒｃｈｏｌ　）社］、エマレ
ヴクス［商標（Ｅｍｅｒｌｅｘ）。 花王石ＭＬブリジ　［商！（［１ｒｉｊ）、Ｉ（１社］
、ラウレス［商７Ｂ　（Ｌａｕｒｅｔｈ）、アトラス（
Ａｔｌａｓ）社］およびセトマクロゴール〔商？５　（
Ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ　）、クロメ（Ｃｒｏｄａ）
社１が販売されている。 この発明の使用に好適なポリオキシアルキレンエーテル
類の具体例［ＰＯＥ−ポリオキシエチレンエーテルＷｉ
：　ＰＯＰ−ポリオキシプロピレンエーテルｊｌｌ：ｘ
−ＰＯＨ／ＰＯＰにおける繰り返し羊位の平均値１を下
記に挙げる。 １、　コレステリルエーテル類 １．１　　ツルラン（商酸）Ｃ−２４−ＰＯＥ、ｘ＝２
４Ｚは、　ラノリンアルコールのエーテル類２．１　　
ツルラン（商標）１６−ＰＯＥ、ｘ＝　１６２．２　　
ツルラン（商り２６−ＰＯＥ、ｘ−２５２，３ツルラン
（商Ｗ）７５−ＰｐＥ、ｘ＝７５２．４　　ツルラン（
商は）ＰＢ−１０−ＰＰＩ’：。 ｘ＝１０ ２．５　　ツルラン（商ａ）９８−ＰＯＥ、ｘ＝　ｌ　
Ｏ（部分的にア七チル化） ２．６　　ツルラン（商Ｐり９７−ＰＯＥ、ｘ＝９（全
体的にア七ナル化） ３、　ラウリルエーテル類 ３．１　　エマレックス（商標）７０９／ラウレス（商
ｅ！＞９−ＰＯＥ、　ｘ＝９３．２　　ラウレス（商と
）４／ブリジ　（商標）３０−ＰＯＥ、ｘ＝４ ３．３　　ラウレス（商標）２３／ブリジ　（商標）３
５−ＰＯＥ、ｘ＝２３ ４、　七チルエーテル類 ４．１　　セトマクロゴール（＊ａ）−ＰＯＥ、ｘ＝２
０〜２４ またラノリンアルコール類も羊毛脂肪アルコールとして
知られており、コレステロール、ジヒドロコレステロー
ルおよびランステロールの混合物である。 この発明に使用し得る好ましいポリエーテル類は、コレ
ステリルポリオキシエチレンエーテル類［例えば上記の
式のポリエーテル類（ここで、■はＺは、ＲＯはコレス
テリル基、特にポリエーテル類（ポリエチレン成分の繰
り返し単位数が１６・〜２６、特に約２４のもの））］
である。 これらのポリエーテル票は好ましくは不純物を含有せず
、特に他のポリオキシアルキレンエーテル類を含有して
いない、それらは、好ましくは純粋なコレステリルポリ
オキシエチレンエーテル頌を少なくとも７５（酸１９５
、特に好ましくは少なくとも８５〈重′ｉ）？≦、とり
わけ９０（重量）？６含有している。 界面活性剤（ｒ！Ａえばポリオキシアルキレンエーテル
）５：使用する場合、この発明の組成物に含有さｊする
その９は、とりわけ使用した界面活性剤、その投与・形
ずぷ（例えば浦剤またはスプレー）および所望の効果に
よって変わる。 一般に、使用する界面活性剤の量は、約２．０〜約２０
０ｍｇ／ｍ　ｌ　（好ましくは約１（１０ｍｇ／…１ま
で、特に約２０　ｍ　ｇ７ｍ　ｌまで）、特に約５〜約
３０　ｍ　ｇ／ｍ　ｌ　　（好ましくは約１５ｍｇ／ｍ
ｌまで）、とりわけ約１０ｍｇ／ｍｌである。 娶腔内投字の場合、鼻腔用府体投与形態は、好ましくは
組成物をみ粘膜に適用することがて・きる’Ａ　ｉ’ｆ
ｌ　ｆ！：臭蝙したアプリケーター（例えば・＾腔内噴
霧用アプリケーター）に充１４ｆｆする。 そのよっなアプリケーターは白木公知であり、液体１ぐ
刑ｔ！−浦刑またはスプレーとしてＶａη１膜に適用４
−ろのに好適なものて′島る。この発明の化合物の投与
量はできるだけ正確であるべきであるから、用、賃を正
確に調節し得る噴霧用アプリケーターの使用が一般に好
ましい。 投与に好適な用具は、例えばポンプ式投与装置またはエ
アロゾル五のような噴霧器である。エアロゾル化の場合
、アプリケーターは、Ａ！２内噴＝用アプリケーターの
使用に好適な噴射剤分この発明の組成物とともに含有す
る。噴霧用具は、組成物を鼻粘膜に適用するのに好適な
スプレー装置を具備している。そのような装置は一般に
周知のものである。 鼻腔内噴霧用アプリケーターの容器は鼻腔内１０位用量
または数回分（例えば、数日間または数週間）を投与し
得る充分な組成物層を含有することがでさる。１回の用
量は好ましくは前記した投与９量に対応する。 上記のアプリケーターは、好ましくはみ腔内に使用する
噴霧用アプリゲータ−である、それらは含有組成物を好
ましくは約０．０５〜０．１５ｍ１゜例えば約０．１０
１１の単位用量で投Ｊｊ、することができる。 アプリゲータ−に充填する好適な組成物ならびにその個
々の成分、１）、２）および３）については先に２叙し
た。同様に、使用するのに好適な投与量は前記した投与
１に対応する。 さらに、この発明は １）この発明の化合物、 ２）防腐剤、持に塩化ベンザルコニウム、および３）鼻
粘膜へ投与するのに好適な液体希釈剤または担体、およ
び所望により鼻粘膜へ投与するのに好適な界面活性剤 を含有して成るが腔用液体投与形態を製造するため、上
記成分を密に混和し、得られた組成物を所望によりスプ
レー装置を具備したアプリケーターに充填し、そのよう
にして得られた組成物を鼻粘膜に投与することから成る
が腔用液体投与形態の製造方法を提供する。また、スポ
ンジ［スボンゴスクン（商標）〕を組成物に、侵：ｒｔ
　して得られたン受漬スｄでンジをＡ腔内に挿入するこ
とができる。 この発明によってｉｊｊられた組成物の安定性は、通常
の方法で測定することができる。 塩化ベンザルコニウムを含有しているこの発明の組成物
は、例えばアーバン（Ｓ、　ｌ１ｒｂａｎ）らの２社に
よるｅＡ準試験で、細菌汚染に対し安定である［ツエン
トラルブラット・フユール・バクテリオロギー・ビギー
ネＩ・アブタイルンク・オリジナル−ヘ−（Ｚｂｌ、　
Ｂａｋｔ、　Ｈｙｇ、　Ｉ　　Ａｂｔ、　Ｏｒｉｇ。 Ｂ。）１９７２年、４７８〜４８４頁（１９８１年）。 アーバン、アクタ・ファーマコロジカ・工・チク７０シ
カ（Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍ、　Ｔｅｃ＋＋ｎｏ１．）、
　２２巻、２４７〜２５３頁（１９７６年）］　、　ｒ
ＩＡｔｌｆｅＱ［ｉＷ、即ちエシェリキア・コリ（Ｅ、
　ｃｏｌｉ）Ａ　ＴＣＣ８７３９、シュードモナス・　
エルギノーザ（Ｐｓｃｕｄ。 ａ＋：ｒｕｇｉｎｏｓａ）Ａ　Ｔ　ＣＣ９０２７、スタ
フィロコー！カス・アウレウス（ＳＬａｐｈ、　ａｕｒ
ｅｕｓ）Ａ　Ｔ　ＣＣ６５３８、ストレプトコッカス・
ビオゲオ、ス（ＳＬｒｅｐｔｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ａ　Ｔ
　ＣＣ８６６８、およびｅｉｓ真菌、カンジダ・アルビ
カンス（Ｃａｎｄ、　ａｌｂｉｃａｎｓ）八ＴＣＣ１０
２３１，す７カロミセス　セレビザエ（Ｓａｃｃｈ、　
ｃｅｒｅｖｉｓａｅ）Ａ　Ｔ　ＣＣ９７６３、アスペル
ギルス゛ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｎ１Ｈｅｒ
）Ａ　′ｒＣＣ１６４０４およびペニシリウム・ステー
キル（Ｐｅｎ５ｔｅｃｋｉｌ）ＡＴＣＣ１０４９鼻の細
菌数は、それらの口を揉準試験に示されるようにこの組
成物と一緒に注入後２４時間以内に、０１％またはそれ
以下に減少した。 安定性試験において、実施例１に示した鼻腔内噴霧用組
成物と窒素大気下にガラス容器中で３ケ月間３０℃で保
存した。シュードモナス・　エルギノーザ（Ｐｓｅｕｄ
、　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）Ａ　Ｔ　ＣＣ９０２７。 スタフィロコッカス・アウレウス（ＳＬａｐｈ、　ａｕ
ｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ６５３８、ストレプトコッカス・ピ
オゲネス（ＳｔｒｅｐＬ、　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ａ　Ｔ
　ＣＣ８６６８、および真菌、カンジｉ、アルビカンス
（Ｃａｎｄ、　ａｌｂｉｃａｎｓ＞ＡＴＣＣ１０２３１
、サツカロミセス・セレビザ工（Ｓａｃｅｈ、　ｃｅｒ
ｅｖｉｓａｅ）Ａ　’Ｉ”　ＣＣ９７６３、アスペルギ
ルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉ　ｌｌｕｓｎｉｇｅｒ）
Ａ　Ｔ　ＣＣ１６４０４およびペニシリウム・ステラキ
イ（Ｐｅｎ。 ５ｔｅｃｈｉｉ＞Ａ　Ｔ　ＣＣ１０４９９を微生物数が
約２×１０５に達するまで組成物に添加した。２時間以
内に細菌数は０，１％以下に減少した。４週１ｍ以内に

【■はもはや検出できなくなった。 この発明の化合物を、扮末状の製剤形πで鼻腔内に吹き
込んで導入しても同等な好ましい成鯖を得る。 式（り（ここで、Ａは３．５−ジクロロフェニル、Ｂは
Ｃ０５ＣはＯ，Ｄはトロパニル）の化合物以鼻のこの発
明の化合物類は、動物における肺の降圧反射に拮抗する
。 化合物のこの作用は、ベントパルビタールナトリウムを
連続注入した麻酔家兎の自発呼吸で１１１１察できる。 ２本の迷走神経は何れも無傷であり、全芽状層、動脈圧
、心拍数、呼吸数および血小板は正常であった。 セフアゾ１クスＧ−”ビーズｌ　ｍｇ　ｌｘ　９濁した
デキストラン０．２ｍｊ（６％）を６匹の動物の右心房
に１分間隔で注射し、肺塞栓を作成した。 この発明の化合物の０．１〜１ｍｇ／ｋｇを静注した前
処置によって死亡率が低下し、肺塞栓発現中の心血管系
および呼吸反射系パラメーターの改善が見られた。 いうまでもなくこの適応症に対する好適な投手量は、例
えば使用したこの発明の化合物、宿主。 投与形式および処１ずべき＠態およびその！ＩｉＸ度に
よって異なる。しかし一般に動物の体！ｉ　１　ｋ　ｇ
当り約０．１ｍｇ〜約５ｍｇの１日投与量によって満足
すべき結果が得られる。一層大きい明乳動１カ１例えば
ヒトにおいて指示されるこの発明の化合物の１０投与量
は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲であり、ｒ’ＡＬば１
日４回まで分割して好まし、くはｎ経【コ的に都合よく
投与される。 これらの化合物は、例えば前記記載のような医工組成物
の形態で好ましく投与される。 これらの化合物は通常の任怠の経路により肺塞栓症に対
する投与が可能であり、よりｊ？ｉｌｌには、ｐＡ督経
由により（過方であれば）好ましくは経口的にｒ！Ａえ
ば錠剤またはカプセル剤形！ぶで、または非経口的に＜
’ａ当であれば）１例えば注射用重液または懸濁、＾形
態で、あるいは鼻腔的経路により投手することができる
。 また、この発明の化合物は環１店的な試験で示されるよ
うに、動物で、癌治療によって誘発されろ嘔吐、例えば
シロイタチで、シスプラチン（１０ｍｇ／ｋｇ、静注）
によって誘発された嘔吐を約ｏ、ｏｏ５〜約０．５ｍｇ
／ｋｇの投ＪｆＲ（静注）。 でＩＩ′ＩＩ制する。 さらにこの発明の化合物は、その他のセロトニン５８Ｔ
、で誘発された消化器障害の処置に、例えばヨーロッパ
特コ〒第１８９００２号に示されている試験の活性と同
程度の活性を示し、有用である。 これらの化合物は、　腸におけるぜん動増大に由来する
障害、および５−ＨＴ、受容体の活性化を生じる　腸障
害、もしくはそれに由来する下痢（ＰＡえば分泌性下痢
、細菌性下痢、胆汁性下痢。 旅行による下痢および心因性下痢）を含む　腸障害、ク
ローン病、痙れん性結腸および過敏性大腸症候群の処置
に有用である。また、これらの化合１Ｓは、例えば胃炎
、胃潰瘍、胆道ジスキネジー、虫東炎、潰瘍性大腸炎等
から生叫る炎症性の　腸分泌過多に由来する障害および
５−ＨＴ、分泌増加を１′Ｐう類癌症候群に由来する障
害の９３置に有用であることが明らかとなった。 またこれらの化合物は、胃のぜん動低下によって生じる
障害および／または５−ＨＴ、受容体活性化から生じる
胃障害（Ｗ内容排出低下によって生じる障害を含む）の
処置に有用であり、例えば食道運動Ｆｌ害、噴門痙れん
症、袋孔ヘルニア、噴門不全、胃食道および胃十二指腸
反ＯＣ胃の緊張低下および幽門過形成等の処置に有用で
ある。 さらにこれらの化合物は、精神分裂病および踵病および
不安の処置に有用である。 これらすべての適応症に対し、これらの化合物はが炎適
応症の場合と同様の方法で投手することができ、またヨ
ーロッパ特２′Ｆ第１８９００２号に記載の方法と一１
様の方法で投与てきる。 （１ガ性および耐用性） これらの化合物の高投与１における毒性およびｈ（用件
を通常の方法により検討した。 毒性試験は例えばラットおよびイヌを用い、例えば２６
週間にわたって検討した。 化合物Ｅの場合、イヌで５〜２０　＋ｎ　ｇ／ｋ　ｇ１
日を２６週間経経口与しても何ら腸の毒性を認めなかっ
た。ラットでは１６〜４５ｍｇ／ｋｇ／日を経口投与し
た。餞常人志願者で１５０　ｍ　ｇまでのＩＱ与ではｒ
ｉｒら関連した副作用はなく、耐用性は良好であった。 ［実施例］ 以下に実施例をあげて、この発明を具体的に説明する。 実施四１ 経口投与用錠剤 下記に示す組成を有する錠剤を通常の方法で作成し、　
１Ｔｉｊ記の適応症に使用する。 化合物Ｅ（塩酸塩：遊離塩基１５ｍｇに相当）ｌＧ、９
ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース　　　　１．２ｍｇとう
もろこしでんぷん　　　　　　　１２．０ｍｇ７Ｌ糖　
　　　　　　　　　　　　　　９２ｊ（ｍｇｎＷＱ’ｆ
ｊＬｆＡ　　　１２５．Ｏｍｇ実施例２ 経口投与用カプセル剤 下記に示す組成を有するカプセル剤を通常の方法で作成
し、前記の適応症に使用する。 ｌ−メチル−Ｎ（−エンド−９−メチル−９−アザ−ビ
シクロ−［３，３，１１インドール−３−イル）カルボ
ン酸アミド（塩酸塩：１２ｊｌ塩基１５ｍｇに相当）　
　　　　　　　　　　　　　　１６．９ｍｇ乳糖　　　
　　　　　　　　　　　　２８．７ｍｇカプセル内容物
！ＩＩＷ　　　５０．１ｍｇ実施Ｍ３ 靜脈注射用溶液 １１射川組成物を通常の方法で作成し、１０ｍｇの１日
用量で使用する。 ＢＣ 化合物Ｅ（＋！！酸塩）　　　１、＋３１１２．２５６
”　＋１、ｚａｚ３＋酢酸（９９〜 ｌＯＯブｆ、）　”　　１．２　　０．６　　　０．６
酢酸ナトリウム ・３　ＨｚＯ”　　　　１．８　　３．１８　　３．１
８塩化ナトリウム　　　８　　　７．５　　　６．５注
ｑｔｒ？１蒸留水を加えて全ｆｆ１１．ｏｍｌとする。 ”！！、ｌ塩基１ｍｇに相当する　旧遊離塩基２ｍｇに
相当するｊ　ｌ　、ｉ　ｗ１塩基Ｌ　Ｏｍｇに相当する
ｐＨ値４．３：“桜街液１／３０モルを使用。 実施ＰＡ４ 経口投与用カプセル剤 下記に示す組成を有する５ｍｇおよび１５ｍｇカプセル
（ＡおよびＢ）を通常の方法で作成し。 前記の１０２〜４回の場合はＡ、１日１回の場合はｎｌ
！：Ｉ！！！用する。 Ａ　（ｍｌＥｌ　　Ｂ　（ｍｇ） 化合物Ｅ（塩酸塩）　　　　　　　５．６４１　１６．
９２乳糖（２００メツシユ＞　　　　８４．９２９　７
９．２９乳糖（１００メツシユ）８４．・＄３　　７９
．２’１とうもろこしでんぷん　　　１２０．００　１
２０．００酸マグネシウム　　　　　　　３．０　　　
３．０３００　　ｍｇ　　　３００　ｍｇ 上記以鼻の重量の内容物を含有するカプセル剤も通常の
方法で作成することができる。 実施例５ 鼻腔用液体組成物 インドール−３−イルカルボン酸−エンド−８−メチル
−８−アザ−ビシクロ［３，２，ＩＪオクタ−３−イル
エステル・ＨＣｌ　　　　ｔｏｏ　　　　ｍｇ塩化ベン
ザルコニウム　　　　　　０．１　　　ｍｇＮ　ｉｌｌ
　Ｃｌ　（ＩＩ、９’、’６水溶液１　　　　０．６　
　　ｍｌ蒸留水　　　　　　　　　　　　　０．４　　
　ｍｌ得られた溶液を１過して（例えば０．２μｍのフ
ィルター）が膣投与用の缶に充填し、またはゼラチン状
の発泡体（スボンゴスタン、商標）を溶液に浸漬する。 この組成物は、例えば鼻炎または；Ｗ″Ｊ！４Ｊ！４栓
症使用し、または他の活性薬物の吸収３改ηするのに使
用する。 実施例６ 鼻腔用液体組成物 １−メチル−Ｎ−エンド−９−メチル−９−アザ−ビシ
クロ［３，３，１１インドール−３−イルカルボン酸ア
ミド　　　　　　　５０　　　　ｍｇ塩化ベンザルコニ
ウム　　　　　　０．１　　　ｍｇＮａＣ＋（ＩＩ，９
％水溶液＞　　　　　０．８３ｍ１蒸留水　　　　　　
　　　　　　　０．１７ｍ１得られた溶液を一過して（
例えば０　、２　ｐｉ　ｍのフィルター）鼻腔投与用の
缶に充填し、またはゼラチン状の発泡体（スポンゴスタ
ン、商標）を溶液に浸漬する。この組成物は実施例５と
同様の方法で投与する。 実施例１〜６中の何効成分は下記の式（り化合物により
置きかえることかできる。 ９　４−ＯＣ！（３８聞　　　３　　　ｏエンド２　ｍ
ｌ　　　　ＣＨ３１０５−０ＣＨ３ＨＮＨ３０エンド　
２（Ｖｌｌ　　　　ＣＨ３１３５−Ｆ　　　Ｈ聞　　　
３　　　　ＮＨエンド２閑Ｉ　　　　ＣＭコ１６８　　
　　ＨＮＨ３ＮＨ！キソ２　（Ｖｌｌ　　　　ＣＭ。 ＋９８ＨＮＨ］Ｏエンド３　ｍｌ　　　　８ｚ２２ＨＨ
Ｓ　　　　３　　　０Ｌンド３　（Ｖｌｌ　　　　ＣＭ
３２］ＨＨＳ　　　　３　　　　ｓＨエンド３ｆＶ＋ｌ
　　　　ＣＨ３２４）Ｉ　　　　ＨＯ３，ｘｓｘンド３
　ｆＶＩＩ　　　　ＣＭ。 ２５　　ＨＨＯ３０Ｌ　ン）　　３　（Ｖｌｌ　　　　
ＣＨＩ２６　　ＨＨＣ）１２　　　３　　　　ＮＨｆ−
ント３　ｆＶＩＩ　　　　Ｃ′ｌ。 ３２ＨＨ聞　　　３　　　０ｘ、ンド　　２　（Ｖｆｌ
　　　　Ｂｚ３３ＨＨＮＨ３０エンド　　２（Ｖｌｌ　
　　　Ｈ３４５−Ｆ　　　ＨＨ８３０エン）　　　３ｉ
Ｖ１１　　　　Ｈ４７ＨＨＮＨ４ＮＨｚキソ　　２　ｆ
ＶＩＩ　　　　ＣＭコ４１３ＨＨＮＨ４ＮＨ工：／ド　
　２　ｆＶＩＩ　　　　ＣＨ３４９ＨＨＮＨ５Ｈｚ７Ｆ
　　　ＨＶＩＩ　　　　ＣＨ３５ＱＨＨ聞　　　　３　
　　　　Ｇ　　　−Ｖ［ＩＩ＋３１　　　−ｎ（ＩＶＩ ５４　０ＣＨ３ＨＮＨＣＨ３Ｃｌ　　　Ｏ工：／ド　２
　（Ｖ［ｌ　　　　　ＣＨ３６８ＨＣｌＨＣ１’ＯＬノ
ド　３　［ＶＩＩ　　　　　ＣＨ３６９０ＣＨ３Ｈｌ−
ピロリ）Ｌ、　　　Ｃｌ　　　Ｏ！ノド２ｍｌ　　　　
　ＣＨ３７００ＣＨ３Ｈｌ−ピロリルＨＯエンド２（ｖ
Ｉ）ＣＨ３７３０Ｃｌ（３）Ｉ　　ＮＨ２Ｃｌ　　ＮＨ
−ＶＩＩＮ３１　　−７４　　　　ＨＨ聞　　　　３　
　　　０ｘキソ（ＸＬ　　　　　−°（）＝口はいす形
である 會　　　＝（Ｉｓ会、　　３ｒ会、　　ＳＲ”、　　６
Ｒ会）Ｒ１中のＢｚはベンノルである ８７　　　　０ＣＨ３ＨＮＨＣＨ３Ｃｌ　　　　Ｎ）ｌ
　　エンド　ｆＸｌ　　　　　−［参考例］ （化合物ＮＯ，１４７の製造参考例） ｌ−アセチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸−８
−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１１オクタ−３
α−イルエステル １Ｈ−インドール−３−カルボン酸−８−メチル−８−
アザビシクロ［３，２，１］オクタ−３ａ−イルエステ
ル２゜８４ｇを３０℃でテトラヒドロフラン３０ｍ１に
溶解する。溶液を０℃に冷却し、この温度で１５分間以
内にブチルリチウム５．９ｍｌを滴下して処理する。係
かに発熱を伴う反応が起こる。混合物を０℃でＩｖｆ間
撹拌し、ついでこれを−１０℃に冷却し、塩化アセチル
０．７５ｍ１のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液を滴
下して処理する。混合物を室温で１夜撹拌し、ついで。 ２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液とＣＨｚｃ　Ｉｓでこれを分
液する。有機層を蒸発すると表記の化合物が得られる。 　ＣＨｓｃ　＋＊　／ＣｌＨ％ＯＩ（から再結晶する。 ｍｐ１７０へ１７１’ｃ。 （化合物Ｎｏ、１１３の製造参考例） Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）エチル】インド
ール−２−カルボキシアミド インドール−２−カルボン酸４．８３ｇおよびＮ−ヒド
ロキシコハク酸イミド３．８ｇを無水アセトニトリル６
０ｍ１に懸濁し、室温でこれにジシクロへキシルカルボ
ジイミド６．８ｇの無水ジエチルニー　チル（３０ｍ　
ｌ　）溶液を添加する。液温は急速に３３℃に上昇し、
懸濁液は溶液となり、尿素が沈殿する。混合物を室温で
３時間撹拌し、ｒ過し、濾過残渣をアセトニトリルで洗
浄する。 ｒ液にジエチルアミノエチルアミン８．５ｍｌ（６０ｍ
Ｍ）を滴下して処理する。液温は２０〜２８℃に上昇す
る。２１１合物を１夜放置し、ついで液をＩＮ炭酸ナト
リウム水溶液とＣＨ＊Ｃｌｘで分液する。有機層を蒸発
すると表記の化合物が得られる。ＣＨｘｃ　ｂ　／ヘキ
サンから再結晶する。 ｏｔ　ｐ　１３３〜１３４℃。 （化合物Ｎｏ、１４１の製造参考例） インドール−３−カルボニル−８−メチル−８−アザビ
シクロ［３，２，ｌ］オクタ−３β−′イルアンａ）３
−クロロ−８−メチル−８−アザビシクロ［３゜２．１
］オクタン 塩化チオニル１９５ｍ１をプンイドトロビン９５ｇの無
水ＣＨＣｈ　４２０　ｍ　Ｉ　ｆａ７（１に０℃で２０
分間以内に滴下する０反応混合物を４時間還流し、１夜
室温に放置した後、さらに６０〜６５℃で３時間加熱す
る。この混合物をＣＨ２ＣＬで約１００〜１５０ｍ　ｌ
の容量に希釈し、氷水へ投入する。 ３５％ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨ１１とし、さらにド
ライアイスを加え・てｐＨ１ｏとする。これをＣｌｔ　
ｘｃ　１２で抽出し、抽出物を３留して〈第２分画９７
〜９８℃）、表記の化合物を得る。 ｂ）３−シアノ−８−メチル−８−アザビシク１つ［３
゜２，１］オクタン ＫＣＮ１８．１６ｇの水＞ＦＪｉ＆（２８ｍｌ）にａ）
段階の化合物４２ｇのエタノール（ｇｏ＋ｎ１）ｉδ液
を加え、混合物を８０℃で加熱する。混合物含２２ＩＩ
″ｒ間還流する０回転式蒸発器で混合物３その容量の１
／４に原発し、ついで炭酸カリウムでアルカリ性とし、
エーテルで抽出する。残留物を蒸留し、表記の化合物（
￥Ｎ）、４ｍｍＨｇで８５・Ｃの留分）を得る。 ｃ）３−メトキシカルボニル−８−メチル−８−アザビ
シクロ［３，２，１１オクタン ｂ）段階の化合物３０ｇのメタノール（３００ｎ１１）
および水（３，７ｍ１）溶液にＨＣｌガス３１時間以内
に導入する。液温は６０℃に上昇する（冷却）、混合物
を室温で１８時１ｍ放置する。 得られた白色の懸濁物をＰ通し、Ｐ液を濃縮し、炭酸カ
リウムでアルカリ性（ｐＨ１０）とし、エーテルで３回
抽出する。エーテル層を水で洗浄し、蒸発して、表記の
化合物を油（ｂｐ７２〜７４℃１０．１３〜０．１５ｍ
ｍＨｇ＞として得る。 ｄ）３−カルボキシ−８−メチル−８−アザビシクロ［
３，２，１］オクタン Ｃ）段階の化合物２５．２ｇのメタノールＩＷ液（２ｏ
ｍｌ）に２Ｎ　　ＮａＯＨ水溶液７０ｍ１を少量づつ３
０分以内に加えて処理する（終末ｐ　ＨＩ３．２）、混
合物を室温で３時間放ヱし、ついで同盪の２Ｎ　　ＨＣ
ｌで処理する（ｐＨ５，８）。 反応混合物をアンバーライトＴＩ’４２０（Ｈ’型）！
Ａ７３００ｍｌのクロマトグラフィーに掛け（溶出液Ｘ
Ｏ％Ｎ）１１　＞表記の化合物を得る（エタノール／ヘ
キサンから再結晶）０ｍρ２２２〜２２４℃（分解）。 ｃ）３−クロロカルボニル−８−メチル−８−アザビシ
クロ［３，２，１コオクタン ｄ）段階の化合物４．２２ＨのＣＨ２Ｃｌ、５０ｍ　ｌ
　１ｌＴｊｒｆに塩化オキザリル２．８ｍｌをＣＨｘｃ
　ｈ５ｒｎｌでイｉ釈した溶液を約１５℃で滴下する。 ′４″ｒられな白色の懸濁液を室温で３０分間１１！拌
し、ヘキサン５０ｍ１でＳｆｆし、濾過し、ＣＨｘｃ　
ｌ　ｘ　／ヘキサン（１：２）で洗浄して表記の化合物
の塩酸塩を得る（２０５℃から分解）。 ｆ）インドール−３−カルボニル−８−メチル−８−７
゛ザビシクロ［３，２，１１オクタ−３β−イルアンマ
グネシウム１．４４ｇ、ヨー化メチル３．７５ｍ　ｌ　
ｔ５よび無水エーテル５５ｍ１から調製したグリニャル
試薬にインドール３．５１ｇの無水エーテル層Ｗｉ（ｉ
　（２０ｍ　ｌ　）　９沸点で滴下する。得られた銀白
色の混合物を１時間還流後、これ５：０℃に冷却し、丘
かな発熱反応下に、ｅ）段階の化合物の塩酸塩６．７２
ｇを少量づつ添加する。樹脂が沈殿する。混合物が室温
となるまで放置すると。 樹脂は固化する。１夜放置後、水とＣＨ、Ｃ１，をこれ
に加える。白色の懸濁物が生成するまで撹拌し、ｃｏ、
ｃｔｌで３回抽出する。水層をＣＨ、Ｃｈおよび１ＯＮ
１５％Ｃｘ　Ｈｑ　ＯＨで５回抽出する。 蒸発させた抽出物（約５ｇ）をＣＨｚｃ　Ｉ□＋１０％
ＣＨ，ＯＨに溶解し、Ｐ遇する（残渣的２ｇ）。 コ１１αをシリカゲルＫＧＯ０４２５０ｇのクロマトグ
ラフィーに掛け（溶出液ｃｔ＋ｚｃ＋ｚ−＋−１ｏ％Ｃ
ｚ　Ｉ（、ＯＨ）　、表記の化合物と得る＜８００ｇ）
。 残渣およびクロマトグラフィーによって得られた化合物
８００ｍｇを一緒にＨｔｏ　／　ＣｚＨ、ｏ　Ｈから再
結晶し、表記の化合物の塩！！１２１！！？！−得る。 ｍｐ２７８〜２８０℃（分解）。 （化合物Ｎｏ、１４８の製造参考例） ３−（６−ヒドロキシインドリル）−８−アザビシクロ
［３，２，１］−３β−メチルケトンａ）８−ベンジル
−８−アザビシクロ［３，２，１１オクタン−３β−酢
酸エチルエステル ３−カルベトキシメチレン−８−ベンジル−８−アザビ
シクロ（３，２，１１オクタン１４ｇのＮ　Ｈｉ水ｔ８
液（３００ｍｌ）およびトルエン１００ｍ１にナトリウ
ム２．５ｇを一４０℃で添加する。得られた青色の混合
物を５分後に固体ＮＨ，Ｃｌで分解し、Ｎ　Ｈ１を留去
する。水を加えた後、温合物をＣＨ、Ｃｌ□で抽出し、
二酸化けい素クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサ
ン、１；８）に掛けて表記の化合物を無色の油として得
る。 ｂ）８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３β−
酢酸エチルエステル ａ）段階の化合物８．４ｇのＣ１ＨｑＯＨ溶１α（３５
０ｍｌ）にＰｄ／Ｃｌｇを添加し、コノ混合物を４時間
水素化する。混合物を濾過し、３発して表記の化合物を
無色の油として１１′する。 ｃ）８−ベンジルオキシカルボニル−８−アザビシクロ
［３，２，１］　−］３β−酢酸エチルエステルｂ段階
の化合物５．７ｇ、　トルエンｔ　ＯＯｎｔ　ｌおよび
トリエチルアミン７．５ｍ１ｊＦｊｌαにクロルぎ酸ベ
ンジフレエステ１し１２．３ｍｌを加える。ｉ昆合物を
５０℃で３時間加熱した１表、これを０．１゜Ｎ　　Ｈ
Ｃｌ　２００ｍ１に投入し、ｃ＋（、ｃ１、で３回抽出
する。有機層を乾燥しくＮａｘＳＯ４）、薄発して、表
記の化合物を無色の油として得る。 ｄ）８−ベンジルオキシカルボニル−８−アザビシクロ
［３，２，１］−３β−酢酸 Ｃ）　Ｆ１階の化合物９．１ｇをエタノール６０ｍ１に
溶解し、２ＮＨａＯＨ水溶液６０ｍ１を加えて１時間還
流する。エタノールを留去し、残留している水層に１０
％酒石酸を加えてこれを酸性とし、Ｃｌｌ２Ｃｌｉで抽
出する。有機層を合わせて乾燥し、蒸発して表記の化合
物を黄色の泡として９°）る。 ｅ）８−ベンジルオキシカルボニル−８−アザビシクロ
［３，２，１１−３β−酢酸りＬ７リドｄ）段ｍの化合
物７．３ｇのＣＨＣｌ　ｓ　６０　ｍ　ｌ溶液を塩化チ
オニル４．４ｍｌで処理し、２時間還流する。ついで溶
液をトルエンで数回処理し、これを蒸発して表記の化合
物を得る。 ｆ）３−（６−メトキシインドール）−８−ベンジルオ
キシカルボニル−８−アザビシクロ［３，２，１］−３
β−メチルケトン エーテル８０ｍ１中でヨー化メチル１．６ｍｌおよびマ
グネシウム６３０ｍｇから調製したヨー化メチルマグネ
シウムに室温で６−メドキシインドール１．５ｇのエー
テル（７０＋ｎｌ）溶）復を加える。混合物を２時間加
熱還流後、０℃に冷却し。 Ｃ）段階の化合物３．２ｇのトルエン５０ｍ１ｉＷ液を
これに加える０反応混合物を２時間撹拌し、２Ｎ塩酸に
投入しＣＨｘｃ　ｈで３回抽出する。 Ｃ１１□Ｃ１□層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した
浸、二酸化けい素クロマトグラフィー（溶出液：酢酸エ
チル／ヘキサン、１：１０＞１：１）に掛け２表記の化
合物を無色の泡として得ろ。 ｇ）３−（６−ヒドロキシインドリル）−８−アザビシ
クロ［３，２，１］　−］３β−メチルケトンｆ段ｉ荷
の化合物３００ｍｇｃｒ）ＣＨ２Ｃ１２３０ｍｌｉ８ｊ
（ｆを一７８℃で三臭化ボロン０．８ｍｌのＣＨ２Ｃｒ
ｔ　１０　ｍ　ｌ溶液で処理する。−７８℃で１時間、
さらに０℃で２に時間撹拌後、重炭酸ナトリウム水溶液
を加えて、混合液をｎ−ブタノールで抽出する（３回）
、有ａｍを蒸発し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ＣＨ２Ｃ＋ｘ　／ＣＨｓ　ＯＨ／　Ｎ　Ｈ３水忍
液、９５：５：１＞８５：１５：１）に掛けて、表記の
化合物を無色の結晶として得る。＋ｎｐ＞２８０℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）ストレスに関係した精神障害、覚醒の増大、鼻炎
   またはセロトニンによって誘発された障害の処置、ある
   いはその生物学的利用能を増大させる他の活性薬物との
   併用または鼻腔内投与に好適な薬物の製造における単環
   式または２環式炭素環または複素環式カルボン酸エステ
   ルまたはアミドまたはイミダゾリルカルバゾールの利用
   。 （２）ストレスに関係した精神障害、覚醒の増大、鼻炎
   またはセロトニンによって誘発された鼻の障害の処置、
   あるいはその生物学的利用能を増大させる他の活性薬物
   との併用または鼻腔内投与に使用する単環式または２環
   式炭素環または複素環式カルボン酸エステルまたはアミ
   ドまたはイミダゾリルカルバゾールの用途。 （３）ストレスに関係した精神障害、覚醒の増大、鼻炎
   またはセロトニンによつて誘発された鼻の障害の処置、
   あるいはその生物学的利用能を増大させる他の活性薬物
   との併用または鼻腔内投与に好適な薬物の製造における
   セロトニン５−ＨＴ＿３拮抗物質の利用。 （４）ストレスに関係した精神障害、覚醒の増大、鼻炎
   またはセロトニンによって誘発された鼻の障害の処置、
   あるいはその生物学的利用能を増大させる他の活性薬物
   との併用または鼻腔内投与に使用するセロトニン５−Ｈ
   Ｔ＿３拮抗物質の用途。 （５）ストレスに関係した精神障害に使用する特許請求
   の範囲第１〜４項の何れか１項記載の用途。 （６）セロトニンによつて誘発された鼻の障害に使用す
   る特許請求の範囲第１〜４項の何れか１項記載の用途。 （７）覚醒の増大に使用する特許請求の範囲第１〜４項
   の何れか１項記載の用途。 （８）鼻炎の処置に使用する特許請求の範囲第１〜４項
   の何れか１項記載の用途。 （９）ストレスの高い状態における接近指向行動障害の
   処置に使用する特許請求の範囲第１〜４項の何れか１項
   記載の用途。 （１０）その生物学的利用能を増大させる他の薬物との
   併用投与に使用する特許請求の範囲第１〜４項の何れか
   １項記載の用途。 （１１）鼻腔内投与に使用する特許請求の範囲第１〜４
   項の何れか１項記載の用途。 （１２）他の活性薬物と鼻腔内の併用投与に使用する特
   許請求の範囲第１〜４項の何れか１項記載の用途。 （１３）単環式または２環式炭素環または複素環式カル
   ボン酸エステルまたはアミドまたはイミダゾリルカルバ
   ゾールを含んで成る鼻腔内投与用組成物。 （１４）セロトニン５−ＨＴ＿３拮抗物質を含んで成る
   鼻腔内投与用組成物。 （１５）他の活性物質を含有して成る特許請求の範囲第
   １３項または第１４項記載の鼻腔内投与用組成物。 （１６）肺塞栓の処置に好適な薬物の製造における単環
   式または２環式炭素環または複素環式カルボン酸エステ
   ルまたはアミド〔ただし、式（ I ）の化合物（式中、
   Ａが３，５−ジクロロフェニル、ＢがＣＯ、ＣがＯ、Ｄ
   がトロパニルである）の場合を除く］の利用。 （１７）肺塞栓の処置に使用する単環式または２環式炭
   素環または複素環式カルボン酸エステルまたはアミド［
   ただし、式（ I ）の化合物（式中、Ａが３，５−ジク
   ロロフェニル、ＢがＣＯ、ＣがＯ、Ｄがトロパニルであ
   る）の場合を除く］の用途。 （１８）化合物が、窒素を環原子として含んで成る環式
   アルコールまたは環式アミンの単環式または２環式炭素
   環または複素環式カルボン酸エステルまたはアミドであ
   る前記特許請求の範囲各項の何れか１項記載の用途また
   は組成物。 （１９）化合物が複素環式化合物である特許請求の範囲
   第１８項記載の用途もしくは組成物。 （２０）化合物が２環式複素環式化合物である特許請求
   の範囲第１８項記載の組成物の利用。 （２１）エステルまたはアミドまたはセロトニン５−Ｈ
   Ｔ＿３拮抗物質が、式（ I ） Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ（ I ） ［式中、Ａは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）▲数式、化学
   式、表等があります▼（IIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ）▲数式、化
   学式、表等があります▼（IIｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｄ）▲数式、化
   学式、表等があります▼（IIｅ） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）▲数式、化
   学式、表等があります▼（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （ここで、式（II）、（IIａ）、（IIｂ）、（IIｅ）ま
   たは（IV）の遊離結合手は縮合環の何れの環にあっても
   よく、 Ｘ−Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ＿２−または−Ｎ
   ＝ＣＨ−、 Ｚは−ＣＨ＿２−、−ＮＲ＿３−、−Ｏ−または−Ｓ−
   、Ｒ＿１およびＲ＿２は、それぞれ独立して水素、ハロ
   ゲン、（Ｃ＿１＿〜＿４）アルキル基、（Ｃ＿１＿〜＿
   ４）アルコキシ基、水酸基、アミノ基、（Ｃ＿１＿〜＿
   ４）アルキルアミノ基、ジ（Ｃ＿１＿〜＿４）アルキル
   アミノ基、メルカプト基または（Ｃ＿１＿〜＿４）アル
   キルチオ基、Ｒ＿３は水素、（Ｃ＿１＿〜＿４）アルキ
   ル基、アシル基、（Ｃ＿３＿〜＿５）アルケニル基、ア
   リール基またはアラルキル基、 Ｒ＿４〜Ｒ＿７は、それぞれ独立して水素、アミノ基、
   ニトロ基、（Ｃ＿１＿〜＿４）アルキルアミノ基、ジ（
   Ｃ＿１＿〜＿４）アルキルアミノ基、ハロゲン、（Ｃ＿
   １＿〜＿４）アルコキシ基、（Ｃ＿１＿〜＿４）アルキ
   ル基、（Ｃ＿１＿〜＿４）アルカノイルアミノ基、ピロ
   リル基、スルファモイル基またはカルバモイル基である
   ） で示される基、 Ｂは−ＣＯ−または−ＳＯ＿２−、 Ｃは−Ｏ−または−ＮＨ−または直接結合、Ｄは、下式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）▲数式、化学
   式、表等があります▼（VII） （式中、ｎは２、３または４を示す）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII）▲数式、化
   学式、表等があります▼（IX） （ここで、Ｒ＿３は水素、（Ｃ＿１＿〜＿７）アルキル
   基、（Ｃ＿３＿〜＿５）アルケニル基またはアラルキル
   基であって、式（VIII）では、結合手は３位または４位
   にある） で示される基であって、 Ｂが−ＣＯ−の場合、Ｄはさらに下式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） （ここで、ｔは１、２または３を示し、Ｒ＿８は前記と
   同意義である）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） （ここで、結合手は３位（＾＊）または４位［＾＊］に
   ある）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） （ここでｌは２または３を示す）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVII） （ここで、ｚは（Ｃ＿１＿〜＿４）アルコキシ基である
   ）、▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVIII） （ここで、Ｒ＿９〜Ｒ＿１＿２はそれぞれ独立して水素
   または（Ｃ＿１＿〜＿４）アルキル基、 ｍは０、１または２、 ｎ、ｏおよびｐは、それぞれ独立して０または１である
   ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIX） （ここで、ｑは２または３、 Ｒ＿１＿３およびＲ＿１＿４は、それぞれ独立して（Ｃ
   ＿１＿〜＿４）アルキル基である）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ） （ここで、結合手は３位または４位にある）、▲数式、
   化学式、表等があります▼（ＸＸ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸIVａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸIVｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＶ） （式中、Ｒ＿８は前記と同意義である） で示される基であることができる］ で示される遊離塩基形態、酸付加塩形態または第４級ア
   ンモニウム塩形態の化合物、 または、式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ［式中、Ｒ＿１＿５は水素、（Ｃ＿１＿〜＿１＿０）ア
   ルキル基、（Ｃ＿３＿〜＿９）シクロアルキル基、（Ｃ
   ＿３＿〜＿６）アルケニル基、フェニル基またはフェニ
   ル（Ｃ＿１＿〜＿３）アルキル基、Ｒ＿１＿６、Ｒ＿１
   ＿７およびＲ＿１＿８の基のうちの一つは水素、（Ｃ＿
   １＿〜＿６）アルキル基、（Ｃ＿３＿〜＿７）シクロア
   ルキル基、（Ｃ＿２＿〜＿６）アルケニル基またはフェ
   ニル（Ｃ＿１＿〜＿３）アルキル基であって、その他の
   基はそれぞれ独立して水素または（Ｃ＿１＿〜＿４）ア
   ルキル基である］ で示される化合物である前記特許請求の範囲各項の何れ
   か１項記載の用途または組成物。 （２２）化合物が式（ I ）［ここで、Ａは式（II）、
   （III）、（IV）および（Ｖ）の中から選ばれ、Ｒ＿３
   はアシル基以外の基、Ｃは−Ｏ−または−ＮＨ−、Ｄは
   式（VI）〜（ＸVIII）の中から選ばれ、ただしＡが式（
   III）で、ＢはＣＯ、ＣはＮＨで あるときＤは式（IV）の基ではない］ で示される遊離塩基形態、酸付加塩形態または第４級ア
   ンモニウム塩形態の化合物である特許請求の範囲第２１
   項記載の用途または組成物。 （２３）ストレスの高い状態における接近指向的な社会
   行動の促進または覚醒の増大に使用する特許請求の範囲
   第２１項記載の用途または組成物。 （２４）エステルまたはアミドまたはセロトニン５−Ｈ
   Ｔ＿３拮抗物質が、アルキレン橋状結合を含んだピペリ
   ジノールまたはアルキレン橋状結合を含んだピペリジル
   アミンの２環式炭素環または複素環式カルボン酸エステ
   ルまたはカルボン酸アミド、または置換基を有する安息
   香酸とアルキレン橋状結合を含んだピペリジノールまた
   はピペリジルアミンのエステルまたはアミドであり、た
   だし安息香酸アミドでは、ピペリジル環のアルキレン橋
   状結合は窒素原子と環の炭素原子とを結合していること
   から成る特許請求の範囲第１〜１８項の何れか１項記載
   の用途または組成物。 （２５）式（ I ）の化合物が、式（II′） ▲数式、化学式、表等があります▼（II′） ［式中、遊離結合手は縮合環の任意の環上にあることが
   でき、 Ｘ′は−ＣＨ＿２−、−ＮＲ′＿３−、−Ｏ−、−Ｓ−
   、Ｒ′＿１、およびＲ′＿２は、互いに独立して水素、
   ハロゲン、（Ｃ＿１＿〜＿４）アルキル基、（Ｃ＿１＿
   〜＿４）アルコキシ基、水酸基、アミノ基、（Ｃ＿１＿
   〜＿４）アルキルアミノ基、ジ（Ｃ＿１＿〜＿４）アル
   キルアミノ基、メルカプト基または（Ｃ＿１＿〜＿４）
   アルキルチオ基、Ｒ′＿３は水素、（Ｃ＿１＿〜＿４）
   アルキル基、（Ｃ＿３＿〜＿５）アルケニル基、アリー
   ル基、アラルキル基または式（III′） ▲数式、化学式、表等があります▼（III′） （ここで、Ｒ′＿４〜Ｒ′＿７は、互いに独立して水素
   、アミノ基、ニトロ基、（Ｃ＿１＿〜＿４）アルキルア
   ミノ基、ジ（Ｃ＿１＿〜＿４）アルキルアミノ基、ハロ
   ゲン、（Ｃ＿１＿〜＿４）アルコキシ基、（Ｃ＿１＿〜
   ＿４）アルキル基、（Ｃ＿１＿〜＿４）アルカノイルア
   ミノ基またはピロリル基） である］ で示される基を有し、 Ｂは−Ｏ−または−ＮＨ−、 Ｄは、式（IV′） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV′） ［ここで、ｎは２、３または４、 Ｒ′＿８は水素、（Ｃ＿１＿〜＿７）アルキル基、（Ｃ
   ＿３＿〜＿５）アルケニル基、アラルキル基または、式
   （Ｖ′）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ′） であり、ただしＡが式（III）の基で、Ｂが−ＮＨ−で
   ある場合は、Ｄは式（Ｖ′）の基を表す］で示される化
   合物である特許請求の範囲第２１項記載の用途または組
   成物。 （２６）鼻腔処置に使用する特許請求の範囲第２５項記
   載の用途または組成物。 （２７）化合物が、式（ I ）［式中、Ａは式（II）ま
   たは（III）で示される基であり、ここで、Ｂは−ＣＯ
   −または−ＮＨ−、Ｄは式（VII）、（IX）、（Ｘ）、
   （Ｘ I ）、または（ＸIII）〜（ＸＸＶ）の中の何れか
   １つで示される基、あるいはＡは式（IIａ）、（IIｂ）
   、（IIｃ）、（IIｄ）、（IIｅ）、（IV）または（Ｖ）
   で示される基であってＢ、ＣおよびＤは特許請求の範囲
   第２１項の記載と同意義である基］で示される化合物で
   あることから成るストレスによって生じた不安の処置を
   目的とする特許請求の範囲第２１項記載の用途。 （２８）エステル、アミドまたはセロトニン５−ＨＴ＿
   ３拮抗物質が、インドール−３−イルカルボン酸−エン
   ド−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３，２，１］オ
   クタ−３−イルエステルの遊離塩基形態または酸付加塩
   形態である特許請求の範囲第１〜２１項の何れか１項記
   載の用途または組成物。 （２９）エステル、アミドまたはセロトニン５−ＨＴ＿
   ３拮抗物質が、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカル
   ボン酸−エンド−９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３
   ，３，１］ノナ−３−イルエステルの遊離塩基形態また
   は酸付加塩形態である特許請求の範囲第１〜２１項の何
   れか１項記載の用途または組成物。 （３０）エステル、アミドまたはセロトニン５−ＨＴ＿
   ３拮抗物質が、５−フルオロ−１−メチルインドール−
   ３−イルカルボン酸−エンド−９−メチル−９−アザ−
   ビシクロ［３，３，１］ノナ−３−イルエステルの遊離
   塩基形態または酸付加塩形態である特許請求の範囲第１
   〜２１項の何れか１項記載の用途または組成物。 （３１）エステル、アミドまたはセロトニン５−ＨＴ＿
   ３拮抗物質が、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メ
   チル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−
   イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オンの遊離
   塩基形態または酸付加塩形態である特許請求の範囲第１
   〜２１項の何れか１項記載の用途または組成物。 （３２）エステル、アミドまたはセロトニン５−ＨＴ＿
   ３拮抗物質が、１−メチルインダゾール−３−イルカル
   ボン酸−９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３，３，１
   ］ノナ−３α−イルアミドの遊離塩基形態または酸付加
   塩形態である特許請求の範囲第１〜２１項の何れか１項
   記載の用途または組成物。 （３３）前記特許請求の範囲各項の何れか１項記載の鼻
   腔用組成物を含有している鼻腔内投与用アプリケーター
   。 （３４）式（ I ｂ） Ａ′−ＣＯ−Ｃ′−Ｄ′（ I ｂ） ［式中、 １）Ａ′は式（II）（ここで、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＺ
   は特許請求の範囲第２１項の記載と同意義）で示される
   基、Ｃ′は−Ｏ−または−ＮＨ−、Ｄ′は式（ＸIX）（
   ここで、ｑ、Ｒ＿１＿３およびＲ＿１＿４は特許請求の
   範囲第２１項の記載と同意義）で示される基、 ２）Ａ′は式（III）（ここで、Ｒ＿４およびＲ＿６は
   何れも水素、Ｒ＿５およびＲ＿７は何れも塩素）で示さ
   れる基、Ｃ′は−Ｏ−、Ｄ′は式（VI）（ここで、ｎは
   ３、Ｒ＿ｍは特許請求の範囲第２１項の記載と同意義）
   の何れかの基または（VIII）、 ３）Ａ′は式（II）（ここで、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＺ
   は何れも特許請求の範囲第２１項の記載と同意義）で示
   される基、Ｃ′は−Ｏ−、Ｄ′は式（ＸＸ）（ここで、
   結合手は３位または４位にある）で示される基、 ４）Ａ′は式（IIａ）（ここで、Ｒ＿１、Ｒ＿２および
   Ｚは、特許請求の範囲第２１項の記載と同意義）で示さ
   れる基、Ｃ′は−ＮＨ−または−ＣＨ＿２−、Ｄは式（
   VI）（ここで、Ｒ＿８は特許請求の範囲第２１項の記載
   と同意義である）または（VIII）（ここで、結合手は３
   位または４位にある）で示される基、 ５）Ａ′は式（IIｂ）（ここで、Ｒ＿１、Ｒ＿２および
   Ｚは特許請求の範囲第２１項の記載と同意義）で示され
   る基、Ｃ′は−Ｏ−、Ｄは式（VI）（ここで、Ｒ＿８は
   特許請求の範囲第２１項の記載と同意義）で示さる基、 ６）Ａ′は式（IIｃ）（ここで、Ｒ＿１、Ｒ＿２および
   Ｚは特許請求の範囲第２１項の記載と同意義）で示され
   る基、Ｃ′は−Ｏ−、Ｄ′は式（VI）（ここで、Ｒ＿８
   は特許請求の範囲第２１項の記載と同意義）で示される
   基、 ７）Ａ′は式（IIｄ）で示される基、Ｃ′は−Ｏ−、Ｄ
   ′は式（VI）（ここで、Ｒ＿８は特許請求の範囲第２１
   項の記載と同意義）で示される基、 ８）Ａ′は式（II）（ここで、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＺ
   は特許請求の範囲第２１項の記載と同意義）でで示され
   る基、Ｃ′は−ＮＣＨ＿３−、Ｄ′は式（VI）（ここで
   、Ｒ＿８は特許請求の範囲第２１項の記載と同意義）で
   示される基、 ９）Ａ′は式（II）（ここで、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＺ
   は特許請求の範囲第２１項の記載と同意義）、Ｃ′は−
   Ｏ−、Ｄ′は式（ＸＸ I ）で示される基、１０）Ａ′
   は式（III）（ここで、Ｒ＿４〜Ｒ＿７は特許請求の範
   囲第２１項の記載と同意義）で示される基、Ｃ′は−Ｎ
   Ｈ−、Ｄ′は式（ＸＸII）（ここで、Ｒ＿８は特許請求
   の範囲第２１項の記載と同意義）で示される基、 １１）Ａ′は式（II）（ここで、Ｒ＿１は６−ヒドロキ
   シ−または６−メトキシ−または５−メチル−、Ｒ＿２
   は水素、Ｚは−ＮＨ−）で示される基、Ｃ′は−Ｏ−、
   Ｄ′は式（VI）（ここで、Ｒ＿８は特許請求の範囲第２
   １項の記載と同意義）で示される基、１２）Ａ′は式（
   II）（ここで、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＺは特許請求の範
   囲第２１項の記載と同意義）で示される基、Ｃ′は直接
   結合、Ｄ′は式（VI）（ここで、Ｒ＿８は特許請求の範
   囲第２１項の記載と同意義）で示される基、 １３）Ａ′は式（II）（ここで、Ｒ＿１、Ｒ＿２および
   Ｚは特許請求の範囲第２１項の記載と同意義）で示され
   る基、Ｃ′は−Ｏ−、Ｄ′は式（ＸＸIII）（ここで、
   Ｒ＿８は特許請求の範囲第２１項の記載と同意義）で示
   される基、 １４）Ａ′は式（II）（ここで、Ｒ＿１、Ｒ＿２および
   Ｚは特許請求の範囲第２１項の記載と同意義）で示され
   る基、Ｃ′は−Ｏ−、Ｄ′は式（ＸＸII）（ここで、Ｒ
   ＿８は特許請求の範囲第２１項の記載と同意義）で示さ
   れる基、 １５）Ａ′は式（IIｅ）（ここで、Ｚは特許請求の範囲
   第２１項の記載と同意義）、Ｃ′は−Ｏ−、Ｄ′は式（
   VI）（ここで、Ｒ＿８は特許請求の範囲第２１項の記載
   と同意義）で示される基、 １６）Ａ′は式（II）（ここで、Ｒ＿１、Ｒ＿２および
   Ｚは特許請求の範囲第２１項の記載と同意義）で示され
   る基、Ｃ′は直接結合、Ｄ′は式（ＸＸIVａ）（ここで
   、Ｒ＿８は特許請求の範囲第２１項の記載と同意義）で
   示される基、 １７）Ａ′は式（II）（ここで、Ｒ＿１、Ｒ＿２および
   Ｚは特許請求の範囲第２１項の記載と同意義）で示され
   る基、Ｃ′は直接結合、Ｄ′は式（ＸＸIVｂ）（ここで
   、Ｒ＿８は特許請求の範囲第２１項の記載と同意義）で
   示される基、 １８）Ａ′は式（II）（ここで、Ｒ＿１およびＲ＿２は
   特許請求の範囲第２１項の記載と同意義、ＺはＮ−アシ
   ル基）で示される基、Ｃ′は−Ｏ−、Ｄ′は式（VI）（
   ここで、Ｒ＿８は特許請求の範囲第２１項の記載と同意
   義）で示される基、 １９）Ａ′は式（II）（ここで、Ｒ＿１は水酸基、Ｒ′
   ＿２は水素、Ｚは−ＮＨ−）、Ｃ′は−ＣＨ＿２−、Ｄ
   ′は式（VI）（ここで、Ｒ＿８は特許請求の範囲第２１
   項の記載と同意義）で示される基である］で示される遊
   離塩基形態、酸付加塩形態または第４級塩形態の化合物
   。 （３５）Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル
   ］インドリル−２−カルボキシアミド、 Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］インド
   リル−３−カルボキシアミド、 Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］インド
   リル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］インド
   リル−５−カルボキシアミド、 Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］インド
   リル−６−カルボキシアミド、 ５−インドリルカルボン酸−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル
   アミノ）エチル］エステル、 Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−３−
   ブロモインドリル−５−カルボキシアミド、Ｎ−［２−
   （Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−３−ヨードイン
   ドリル−５−カルボキシアミド、Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−
   ジエチルアミノ）エチル］−３−メチルインドリル−５
   −カルボキシアミド、Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルア
   ミノ）エチル］−１−メチルインドリル−５−カルボキ
   シアミド、３，５−ジクロロ安息香酸−９−メチル−９
   −アザビシクロ［３，３，１］ノナ−３−イルエステル
   、３，５−ジクロロ安息香酸−アザビシクロ［２，２，
   ２］オクタ−３−イルエステル、 （２Ｒ＾＊，３Ｓ＾＊）−１Ｈ−インドリル−３−カル
   ボン酸−２−メチル−１−アザビシクロ［２，２，２］
   オクタ−３−イルエステル、 （２Ｓ＾＊，３Ｓ＾＊）−１−インドリル−３−カルボ
   ン酸−２−メチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オ
   クタ−３−イルエステル、 ３Ｒ，Ｓ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−５
   −イルカルボン酸）−１−アザビシクロ［２，２，２］
   オクタ−３−イルアミド、 ２−メチルインダゾール−３−カルボン酸−８−メチル
   −８−アザビシクロ［３，２，１］オクタ−３α−イル
   エステル、 １−メチルインダゾール−３−カルボン酸−８−メチル
   −８−アザビシクロ［３，２，１］オクタ−３α−イル
   エステル、 チオフェン−２−カルボン酸−９−メチル−９−アザ−
   ビシクロ［３，３，１］ノナ−３α−イルエステル、チ
   オフェン−３−カルボン酸−９−メチル−９−アザビシ
   クロ［３，３，１］ノナ−３α−イルエステル、１−ア
   セチル−１Ｈ−インドリル−３−カルボン酸−８−メチ
   ル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタ−３α−イ
   ルエステル、 １Ｈ−インドリル−３−カルボン酸−９−メチル−９−
   アザビシクロ［３，３，１］ノナ−３−イルメチルアミ
   ド、 ９ｒ−ベンズチオフェニル−３−カルボン酸−３−アザ
   −アダマンタン−９−イルエステル、 ９ｓ−ベンズチオフェニル−３−カルボン酸−３−アザ
   −アダマンタン−９−イルエステル、 ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸−７−
   ジメチル−（１αＨ，３α，５Ｈ）−アザ−ビシクロ［
   ３，３，１］ノナ−３−イルアミド、 ６−メトキシ−１Ｈ−インドリル−３−カルボン酸−（
   １αＨ，５αＨ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３
   ，２，１］オクタ−３−イルエステル、 ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドリル−３−カルボン酸−
   （１αＨ，５αＨ）−８−メチル−８−アザビシクロ［
   ３，２，１］オクタ−３−イルエステル、インドリル−
   ３−カルボニル−８−メチル−８−アザビシクロ［３，
   ２，１］オクタ−３β−イルアン、１Ｈ−インドリル−
   ３−カルボン酸−６，６，９−トリメチル−９−アザビ
   シクロ［３，２，１］ノナ−３−イルエステル、 １Ｈ−インドリル−３−カルボン酸−７，７，９−トリ
   メチル−９−アザビシクロ［３，３，１］ノナ−３−イ
   ルエステル、 ５−メトキシ−６−フルオロインドリル−３−カルボン
   酸−８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オク
   タ−３−イルエステル、 １Ｈ−インドリル−３−カルボン酸−３−メチル−３，
   ９−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナ−９−イルエス
   テル、 インドリル−３−カルボン酸−９−メチル−３，９−ジ
   アザビシクロ［３，３，１］ノナ−３−イルアミド、５
   −メチルインドリル−３−カルボン酸−（１αＨ，５α
   Ｈ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オ
   クタ−３α−イルエステル、 ３−（６−ヒドロキシインドリル）−８−アザビシクロ
   ［３，２，１］−３β−メチルケトン、または３−（６
   −メトキシ−２，３−ジヒドロインドリル）−８−アザ
   ビシクロ［３，２，１］−３β−メチルケトン の遊離塩基形態、酸付加塩形態または第４級アンモニウ
   ム塩形態である特許請求の範囲第３４項記載の化合物。 （３６）式（ I ｂ） Ａ′−Ｂ′−Ｃ′−Ｄ′（ I ｂ） において ａ）式（ I ｂ）（式中、Ｃ′は−Ｏ−または−ＮＨ−
   ）の化合物を製造するため、式（ＸＸＸ）Ａ′−ＣＯＯ
   Ｈ（ＸＸＸ） （式中、Ａ′は前記と同意義） で示される化合物またはその反応性誘導体、またはこの
   酸またはその反応性誘導体の前駆物質を、式（ＸＸＸ
   I ） Ｈ−Ｃ′−Ｄ′（ＸＸＸ I ） （式中、Ｃ′およびＤ′は前記と同意義） で示される好適な化合物またはこの化合物の前駆物質と
   反応させ、または ｂ）式（ I ｂ）（ここで、Ｃ′は−ＣＨ＿２−）の化
   合物を製造するため、式（ＸＸＸII） Ａ′−Ｍｇ−Ｈａｌ（ＸＸＸII） （式中、Ａ′は前記と同意義、Ｈａｌは塩素、臭素また
   はヨー素） で示される化合物を、式（ＸＸＸIII） ＣｌＯＣＣＨ＿２−Ｄ′（ＸＸＸIII） （式中、Ｄ′は前記と同意義） で示される遊離形態または保護基を有する形態の好適な
   化合物とグリニャール反応条件下に反応させ、ついで存
   在する場合保護基を除去し、 ｃ）式（ I ｂ）（ここで、Ｃ′は直接結合）の化合物
   を製造するため、上記の式（ＸＸＸII）の化合物を、式
   （ＸＸＸIV） Ｃｌ−ＯＣ−Ｄ′（ＸＸＸIV） （式中、Ｄ′は前記と同意義） で示される好適な化合物とグリニャール反応条件下に反
   応させ、 ｄ）式（ I ｂ）（ここで、Ｃ′は−ＮＣＨ＿３−基）
   の化合物を製造するため、上記の式（ＸＸＸ）を式（Ｘ
   ＸＸ I ）（式中、Ｃ′は−ＮＣＨ＿３−基）で示され
   る好適な化合物と反応させ、またはｅ）式（ I ｂ）（
   ここで、Ｚは−Ｎ−アシル基）で示される化合物を製造
   するため、式（ I ）［ここで、Ａは式（II）の化合物
   （ここで、Ｚは−ＮＨ−）、ＢはＣＯ、Ｃは−Ｏ−また
   は−ＮＨ−、Ｄは特許請求の範囲第３項の記載と同意義
   ］で示される好適な化合物をアシル化し、そして 式（ I ｂ）の化合物を遊離塩基形態、酸付加塩形態ま
   たは第４級アンモニウム塩形態で回収する各段階を含ん
   で成る特許請求の範囲第３４項記載の遊離塩基形態、酸
   付加塩形態または第４級アンモニウム塩形態の式（ I
   ｂ）Ａ′−Ｂ′−Ｃ′−Ｄ′で示される化合物の製造方
   法。 （３８）特許請求の範囲第２１項記載の化合物［ここで
   、（ｉ）Ａは式（II）または（III）で示される基、Ｂ
   は−ＣＯ−、Ｃは−Ｏ−または−ＮＨ−、Ｄは式（VII
   ）、（IX）、（Ｘ）、（Ｘ I ）で示される基、および
   （ＸIII）〜（ＸＸＶ）の何れか１つの基、および（ｉ
   ｉ）Ａは式（IIａ）、（IIｂ）、（IIｃ）、（IIｄ）、
   （IIｅ）、（IV）または（Ｖ）で示される基である］ を不安緩和剤として使用するのに好適な薬剤の製造に使
   用する用途。 （３８）式（ I ）［式中、（ｉ）Ａは式（II）または
   （III）で示される基、Ｂは−ＣＯ−、Ｃは−Ｏ−また
   は−ＮＨ−、Ｄは式（VII）、（IX）、（Ｘ）、（Ｘ I
   ）で示される基および（ＸIII）〜（ＸＸＶ）の何れか
   １つの基、および（ｉｉ）Ａは式（IIａ）、（IIｂ）、
   （IIｃ）、（IIｄ）、（IIｅ）、（IV）または（Ｖ）で
   示される基である］ で示される化合物の不安緩和剤としての利用。 （３９）単環式また２環式炭素環または複素環式カルボ
   ン酸またはエステルまたはアミドまたはイミダゾリルカ
   ルバゾールを医薬担体および希釈剤で処理して精神障害
   の処置、覚醒の増大、鼻炎またはセロトニンによって誘
   発された鼻の障害または肺塞栓の処置等の適応症に対す
   る単位用量形態を調製することから成る上記適応症に適
   合した医薬組成物の製造方法。 （４０）単環式または２環式炭素環または複素環式カル
   ボン酸エステルまたはアミドまたはイミダゾリルカルバ
   ゾール、例えば上記の式（ I ）または（ I ａ）の化合
   物をその他の活性薬物、例えばペプチドで処理し、所望
   により単位用量形態として製剤化することから成る改善
   された生物学的利用能を有する医薬組成物の製造方法。 （４１）単環式または２環式炭素環または複素環式カル
   ボン酸エステルまたはアミドまたはイミダゾリルカルバ
   ゾール、例えば上記の式（ I ）または（ I ａ）の化合
   物を好適な鼻腔用担体で処理し、所望により界面活性剤
   を添加し、また所望により得られた組成物を鼻腔用アプ
   リケーターに充填することから成る鼻腔内投与用組成物
   の製造方法。 （４２）実施例に記載し説明した組成物または用途。 （４３）セロトニンによって惹起された精神障害の処置
   に好適な薬剤の製造において、窒素を環原子として含ん
   でいる環式アルコールまたは環式アミンの単環式または
   ２環式炭素環または複素環式カルボン酸エステル類また
   はアミド類の遊離塩基形態、または酸付加塩または第４
   級アンモニウム塩形態の５−ＨＴ＿３拮抗物質としての
   利用。 （４４）不安、社会的閉鎖、情動障害、精神病、その他
   ストレスに関係する疾病、および例えば老人病のような
   覚醒障害の何れか１つから選ばれた精神障害に使用する
   特許請求の範囲第４３項記載の用途。