HU202108B - Process for producing pharmaceutical compositions containing serotonine antqgonistic derivatives of indol-carboxylic acid or imidazolyl-methyl-carbazol - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions containing serotonine antqgonistic derivatives of indol-carboxylic acid or imidazolyl-methyl-carbazol Download PDFInfo
- Publication number
- HU202108B HU202108B HU873252D HU325287D HU202108B HU 202108 B HU202108 B HU 202108B HU 873252 D HU873252 D HU 873252D HU 325287 D HU325287 D HU 325287D HU 202108 B HU202108 B HU 202108B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- compounds
- social
- pharmaceutical compositions
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás szerotonin 5HT3 antagonista hatású vegyületeket, úgy mint
- indol-3-il-karbonsav endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il észtert és/vagy valamely savaddíciós vagy kvatemer ammónium sóját, vagy
1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-lHimidazol-l-il)-metil]-lH-karbazol-4-on-t tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
A fentiekben említett két vegyületnek szerotonin 5HT3 antagonista hatásuk van, amelyet eddig még nem ismertek. Az indol-3-il-karbonsav endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il észter előállítását a 191 053 számú magyar szabadalmi leírás (897 117 számú belga szabadalmi leírás), az 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-lH-imidazol-l-il)-metil]lH-karbazol-4-on előállítását a 2 153 821A számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti, és mint szerotonin 5HT3 receptor antagnositákat vagy szerotonin M receptor antagonistákat (szerotonin M receptorokat újabban 5HT3 receptorként jelölik) említik.
E vegyületek ismert módon alkalmasak migrénelleni szerként, anti-arritmiás szerként való alkalmazásra, továbbá szerotonin-indukált gastro-intestinális betegségek, például hányás, például rákelleni szerek által kiváltottt hányás kezelésére.
Felismertük, hogy e vegyületek új értékes tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek alapján előnyösen alkalmazhatók a következő új területeken is:
- stressz-szel összefüggő pszichiátriai betegségek,
- éberséggel kapcsolatos, különösen időskorúaknái előforduló betegségek,
- szerotonin indukált nazális betegségek, nátha tüdőembólia és
- szorongásos betegségek kezelésére.
Az a felismerés, hogy a fentiekben említett szerotonin receptor antagonista hatású vegyületeknek szerotonin antagonista hatásuk is van, meglepő és az ismert hatások alapján - az eltérő hatásmechanizmus miatt - előre nem volt várható (lásd pl. Costall és mtársai: „Neuroanatomícal sites of action of 5HT3 receptora agonists and antagonists”, British Journal of Pharmacology, 1989 február, 96/2 kötet, 325-332 oldal és L. Mazzoni és B. Richardson: „ICS 205-930 inhibits cardio-pulmonary reflexes that result from i.v. injection of Dextrán in the rabbit”, Brit. J. Pharmacol. 93,120 P /1988/).
A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott indol-3-il-karbonsav-endo-8-metil-8-azabiciklo[3,2 ,l]okt-3-il-észtert a továbbiakban E vegyületként, és az l,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-(2-metil-lHimidazol-l-il)-metil-lH-karbazol-4-on-t H vegyületként említjük.
Az ICS 205-930 jelű E vegyület (indol-3-il-karbonsav-endo-8-metü-8-azabiciklo[3,2,l]okt-3-ilészter) 5HT3 receptorral szembeni antagonista hatását nyúl vagus, nyúl szív és tengeri malac ileuma esetében P. Donatsch és mtársai írták le (Br. J. Pharmacol, 1984,81,384), és 5HT3 antagonistaként való helyi alkalmazása humán egyedek esetében először kerül említésre.
A 897117 számú belga szabadalmi leírásban említik, hogy az ott leírt vegyületeknek (pl. E vegyület) anti-pszihotikus hatásuk van.
Az „ismert módon előállított” kifejezésen a technika állásából megismerhető eljárásokat értjük.
Azt tapasztaltuk, például etológiái és endokrinológiai vizsgálataink alapján, hogy a találmány szerinti vegyületek előnyösen alkalmazhatók stresszel összefüggő pszichiátriai betegségek, például stresszel összefüggő szociális fóbiák, szociális visszhúzódás, affektivitásos betegségek, mániákus depresszió kezelésére, és elősegítik a közeledés-orientált tulajdonságokat stresszhatásra megzavart esetekben.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók továbbá éberség fokozására is, különösen időskorúaknái.
Vizsgálatokat végeztünk a találmány szerinti vegyületek közelítés-orientált viselkedésre kifejtett hatására vonatkozóan egerek esetében. A vegyületek fokozzák a közelítés-orientált tulajdonságokat stresszhatások esetében, amelyek egyébként a társadalmi kapcsolatteremtést gátolják. Ilyen szituációk közé tartoznak például a szokatlan körülmények, ismeretlen, agresszív egyénnel való találkozás, élelemért való küzdelem, fordított megvilágításra való reagálás, amikor a megfigyeléseket sötétben végeztük. Ilyen körülmények között a rágcsálóknak igen nagy menekülési érzetük, különösen depresszív ambivalencia érzetük van és igen kicsi a szociális, így például közelítési aktivitásuk. Szorongás-ellenes szerek, így például a diazepam csökkenti az ambivalens tulajdonságokat és növeli a szociális tulajdonságokat. Élelemtől megfosztott egér és fehér fénynyel megvilágított egerek esetében például bizonyos antidepressziós szerek, például a bupropin és impramin, valamint a találmány szerinti vegyületek javítják a közelítés-orientált társadalmi magatartást.
A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítmények hatóanyagainak (E és H vegyület) hím egerek társasági érintkezésére kifejetett hatását etológiái vizsgálatokkal követtük és megállapítottuk, hogy mindkét vegyület jelentős mértékben növelte az ún..Attend” teljesítményt, amely lényegében egy etológikus cselekedet és a fejnek az opponens felé fordítását jelenti. Ezt a viselkedés formát először Grant ésMackintosh (Behaviour, 21,1963, 246-259) írtak le és szerintük egyike a legfontosabb elemeknek, amelyek a rágcsálók közötti társasági találkozásokat (kapcsolatokat) kezdeményezik. Szenzorokkal végzett „hiány”-vizsgálatok (deprivation studies”) azt mutatták, hogy az .Attend” képesség biztosítja a partnertől érkező vizuális és auditív ingerek befogadását, amelyek közül a vizuális ingereknek különösen fontos szerepe van egymáshoz közel levő állatok esetében (Strasser, ST és Dixon, Ad: Physiol. Behav., 36, 1986, 773-778) és meghatározó a társasági válasz irányításában. Az elvégzett „zaklatásos vizsgálatok” alapján megállapítottuk, hogy azok növelik az .Attend” képességet és így velejáróan fokozzák a kezelt állatok közeledés-orientált társasági tulajdonságait, amelyet társasági „tudomásnak” (awareness”) is nevezünk. Az .Attend” képesség növekedése a technika állá-2HU 202108Β sához tartozó ismeretek alapján a két említett vegyület esetében nem volt várható, ilyen vegyületekkel kapcsolatban ilyen hatásokat eddig még nem tapasztaltak és nem írtak le.
Az, Attend” képesség növeli a vizuális információk bef ogadását és így a társasági és fizikai környezet tudomásulvételét. A vizuális környezet megnövekedett érzékelésének formája az éberség (l.pl. Caine, NG. Marra, SL, Anim. Behav., 36, 1988, 897-904) és ilymódon az E és H vegyületek emberi és állatok esetében képesek az éberség fokozására és ilymódon alkalmasak csökkent éberséggel összefüggő pszichiátriai betegségek kezelésére (pl. időskori elmebaj). Továbbá a társasági közeledés fentiek szerint említett, etológiái vizsgálatokkal meghatározott fontos elemének fokozódása alapján az E és H vegyületek az ún. „szociotropikus” (sociotropic”) szerek közé tartoznak és így alkalmasak humán területen a társasági visszahúzódásban szenvedő - szorongásos és más pszichiátriai betegségekben szenvedő - betegek kezelésére azáltal, hogy elősegítik a közeledés-orientált tulajdonságok kialakulását.
Zaklatásos vizsgálat
A) vizsgálat
Idegen hím egereket (zavarók) helyeztünk 6 percre izolált hím ketrecébe (35,5 x 25 x 15 cm) és zavartuk, válaszként a defenzív szökési viselkedést várva, amelyet összefoglaló néven „menekülésnek” ismerünk A menekülés és a kapcsolódó defenzív aktivitás felülkerekedik a zavarási tendencián és ambivalens magatartási tulajdonságok alakulnak ki.
A zavaróknak orálisan benzodiazepineket adagolva, azok kisebb defenzív aktivitást és jobb közelítés-orientált magatartást mutatnak (AJK. Dixon Triangle 1982,21, 95-105; M. Krisak, Br. J. Pharmacol. 1975,55,141-150), például vizsgálódást, agressziót, nemi aktivitást.
A találmány szerinti hatóanyagokat 1 órával a találkozás előtt adagoltuk orálisan 10 mg/kg menynyiségben, 8 párból álló egércsoportnak. Aszociális és nem-szociális tulajdonságok gyakoriságát és időtartamát etológiái módszerekkel rögzítettük.
A találmány szerinti hatóanyagok növelik a szociális orientáltságot.
A vizsgálat során az E vegyület 1 mg/kg dózis esetében növeli a szociális kölcsönhatások gyakoriságát (60-ról 80-ra) és az időtartamát (kb. 90 másodpercről 120 másodpercre).
B) vizsgálat
Az A vizsgálatot ismételtük meg azzal az eltéréssel, hogy nagyobb ketrecet (59 x 38,5 x 20 cm) alkalmaztunk, ami nagyobb mozgásteret biztosított, így a defenzív viselkedés elemei könnyebben megkülönböztethetők a közelítés-orientált szociális aktivitástól. A találmány szerinti hatóanyagokat ip. adagoltuk 0,01-100 μg/kg mennyiségben 45 perccel a találkozás előtt.
A zavaró állatoknak beadagoltuk a hatóanyagot. Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti hatóanyagok világosan fokozták a közeletés orientált szociális tulajdonságot, csökkentették a szökési tu4 lajdonságot, különösen a menekülést. A vizsgálat során az E végűiét 1 mikrogram/kg dózisban adagolva 40%-kal fokozta a közelítés-orientált aktivitás 8 elemét, és csökkentette a szökési tulajdonságot is. A H vegyület hasonló dózisban a közleítés-orientált szociális hatásnak 3 elemét fokozta szintén 40%kal, a szökési tulajdonságra kifejtett hatása kisebb volt, ugyanakkor fokozta a ketrec-felderítő tulajdonságot, jelezve a hatóanyag stimuláló hatását is.
A kísérleti állatok testhőmérsékletét ellenőrizve megállapítottuk, hogy a hatóanyagok a találkozások létrehozása előtt a testhőmérsékletet nem befolyásolták, ugyanakkor a találkozási periódus végén a 10 μβ/kg dózissal (E vegyület) kezelt állatok hőmérséklete 37,2 ±0,1 C, az 1 μg/kg dózissal (E vegyület) kezelt állatoké 37,3 ±0,1 ’C, míg a kontroll állatoké (ezek hasonló dózisban fizilógiás sóoldatot kaptak)
36,6 ± 0,3 ’Cvolt.
Ezen hyperthermiás jelenségek is az adagolt E vegyület társasági tulajdonságokat fokozó hatásával magyarázhatók.
A fenti eljárások irodalmi forrásai:
A eljárás: Dixon AJK.: Ethopharmacology Triangle 21,1982,95-105;
B eljárás: Dixon AJK.: Psychopharmacology 77, 1982,246-252.
Küzdelem az élelemért
C) vizsgálat
A vizsgálatban B pár hím OF-1 egeret vontunk be, amelyektől 6 órán át megvontuk az élelmet és 6 percen át hagytuk őket küzdeni egyetlen élelemszemért. Az egerek szoros közelsége miatt az evési szándék összemérhető volt a szociális kapcsolat-teremtés tendenciájával. A párból az egyik állatnak orálisan 0,01-1 mg/kg dózisban hatóanyagot adagoltunk 1 vagy 2 órával a találkozás előtt. Aszociális aktivitás gyakoriságát és időtartamát mindkét állatnál helyzet - és időmérővel mértük (K. Hausamann, AJC Dixon, Physiol. Behav., 1982,28,783-746).
A vizsgálatnál a benzodiazepinek az étkezési tulajdonságot nagyobb mértékben növelték mint a szociális kapcsolat-teremtést. A depresszió-ellenes szerek növelhetik az ilyen szociális aktivitást. A találmány szerinti hatóanyagok a közelítés-orientált szociális tulajdonságot nagyobb mértékben növelik mint az evési hajlamot.
Az E vegyület 0,1 mg/kg dózisban po. adagolva 2 órával a találkozás előtt, a kontrolihoz viszonyítva 54%-kal növelte a szociális tulajdonság gyakoriságát és 321 %-kal annak időtartamát. Ezzel szemben a táplálkodási gyakoriság csak 4%-kal és annak időtartama 55%-kal nőtt.
Feszült testhelyzet (Streched Attended Posutres (SAP), konfliktus nélkül)
Egereket szokatlanul magas helyre tettünk, és ezek az új környezetükben jellegzetes feszült testhelyzetet vettek fel, amelyet SAP ambivalens testhelyzetként specifikálunk. Hatóanyagok, amelyeknek putatív anxiolitikus hatásuk van, például a benzodiazepinek, barbiturátok és bispuronok, csökkentik az SAP bekövetkezését (H.P. Kasermann, Psychopharmacology 1986,31-37).
Az É vegyület orálisan, 2 percen át 0,01 mg/kg 3
-3HU 202108Β mennyiségben adagolva 2 órával a vizsgálat előtt, csökkenti az SAP időtartamát a magas helyre amelyen más egér nincs jelen - helyezett egerek esetében.
Az E vegyületet 0,01 mg/kg mennyiségben ada- 5 golva azonos hatást mutatott mint az összehasonlító clobazam, ennél magasabb dózis esetében azonban a hatás, ületve az időtartam kisebb volt.
Corticosterone szint (endokrinológiai profil) 10
Egerek esetében, amelyeket új környezetbe helyezünk, például tolókocsival egyik helységből a másikba visszük őket, a corticosterone plazma szint növekedése figyelhető meg, ami tipikusan stressz-hatással összefüggő zavar eredménye, amelyet benzo- 15 diazepinek és barbiturátok adagolásával csökkenteni lehet. (Lahte RA., Borsulm C., Rés. Comm.
Chem. Path. Pharm. 11:596-603; G. Le Für et al., J.
Pharm. exp. Ther. 211:305-308).
A találmány szerinti vegyületek adagolása eseté- 20 ben (E vegyület) 1-10 mg/kg orális dózis esetében a corticosterone szint csökkenése volt megállapítható, ennél alacsonyabb dózisok (0,1-0,3 mg/kg) növelik a hormon plazma szintjét. Ez hasonló a diazepamnál megfigyelt hatással. 25
Összefoglalva az előzőeket, megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyületek elősegítik a közeledés-orientált társasági magatartást stressz-es szituációkban. Ennek alapján e vegyületek alkalmasak stressz által kiváltott idegi megbetegedések eseté- 30 ben, így például társasági visszavonulások, affektív megbetegedések esetében.
Az, hogy a találmány szerinti vegyületek növelik a corticosterone plazma szintet, azt jelenti, hogy előnyösen alkalmazhatók idős korúak éberséggel kap- 35 csolatos megbetegedései esetében.
A találmány szerinti vegyületeket az ismertekhez, például a bupropionhoz hasonlóan adagoljuk.
A találmány szerinti előnyös E vegyület, valamint a bupropion kifejezetten elősegíti a társasági kapcso- 40 latok kialakítását stressz-hatások esetében. így például az E vegyület fokozza a társasági kapcsolatok kialakításának gyakoriságát az előző C) pontban leírt vizsgálat esetében és ennek mértéke a bupropionhoz viszonyítva 54% 0,01 mg/kg dózisban és 179% 45
2,5 mg/kg dózisban adagolva. Ez azt jelenti, hogy az E vegyület előnyösen alkalmazható stressz-hatására fellépő idegrendszeri betegségek kezelésére napi 0,1-50 mg orális adagban.
A hatóanyagok alkalmazott mennyisége függ a 50 készítmény formájától, az alkalmazott vegyülettől, a betegtől, a betegség komolyságától és a kezelés körülményeitől és mennyiségük általában 0,001 mg/kg és 50 mg/kg közötti érték állatok esetében. A humángyógyászat esetében a napi adag 0,1 -50 mg kö- 55 zötti érték, amelyet adott esetben több részletre elosztva is adagolhatunk.
A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben a hatóanyagokat alkalmazhatjuk a szabad vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sa- 60 vaddíciós sóik vagy kvaterner ammónium-sóik formájában is, ezen vegyületeknek, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek azonos nagyságrendű a hatása a szabad vegyületével. 65
A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítmények adagolása történhet enterálisan, előnyösen orálisan, például tabletták vagy kapszulák formájában vagy parenterálisan, például injekcióz- ' ható oldatok vagy szuszpenziók formájában. }
A találmány szerinti eljárással nyert orális áda- j golású gyógyszerkészítményeknél hordozóanyag- j ként és hígítóanyagként például polietilénglikolt, j poli(vinü-pirrolidont), laktózt, granuláló és dezin- j tegráló szerként például keményítőt vagy algénsa- ( vat, kötőanyagként például sztearinsavat vagy zse- 5 latint, csúsztatóanyagként például magnézium- { sztearátot, sztearinsavat vagy talkumot alkalmazhatunk. A szuszpenziókészítmények tartalmazhat- >
nak konzerválószereket, így például ctü-p-hidroxibcnzoátot, szuszpendálószer t, így például metü-cellulózt, továbbá tenzidcket. A parenterális készítmények előnyösen pufferolt (pH - 4-5) vizes készítmények, oldatok.
A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítmények továbbá előnyösen alkalmazhatók nátha, valamint a szerotonin-indukált nazális betegségek kezelésében, amelyeknél a hatóanyagok gátolják a nazális szekréciót.
Nátha, valamint a nazális szerotinon-indukált betegségek kezeléséhez szükséges mennyiség természetesen függ a felhasznált hatóanyag-vegyülettől, az adagolás módjától, a betegség típusától cs komolyságától. A hatásos mennyiség általában 0,01 mg/kg - 10 mg/kg naponta állatok esetében.
Embereknél orális adagolás esetében a napi dózis 5300 mg (I) általános képletű vegyület, amelyet például E vegyület esetében négy részletre megbontva is adagolhatunk.
Ha a találmány szerinti hatóanyagokat más hatóanyagokkal együttesen adagoljuk a dózis nagysága függ a két hatóanyagtól, a kezelendő személytől, az adagolás módjától és a betegség természetétől és komolyságától. A hatásos napi mennyiség általában a másik ha tóanyag 1/2-1/10 része és a találmány szerinti hatóanyag mennyisége is általában a fele vagy tizede az egyébként szükséges mennyiségnek.
A találmány szerinti vegyületek adagolása nátha és szerotinon-indukált nazális betegségek kezelése esetében, ha más egyéb hatóanyaggal együtt adagoljuk, történhet bármely ismert módon, így például enterálisan, előnyösen orálisan, például tabletták vagy kapszulák formájában, parenterálisan, például injekciózható oldatok vagy szuszpenziók formájában vagy lokálisan, például orron keresztül.
A találmány szerinti eljárással nyert készítmények antagonizálják a pulmonáris depresszor reflexet.
A fenti hatást a nátrium-pcntobarbiturállal folyamatos infúziós formájában elaltatott nyulak segítségével mutattuk ki. Mindkét vagus intakt maradt, a szisztémás és artériás vérnyomás, a szívverés, alégzés és a vérlemezkeszám egyaránt a normá- * lís értéken maradt.
kísérleti állatnál 1 mg Sephadex G-25 jelű gyöngynek (0,2 ml 6%-os dextránban szuszpendálva) a jobb átriumba való injektálásával pulmonáris embóliát idéztünk elő. Amennyiben 0,1- 1 mg/kg mennyiségű találmány szerinti vegyület intravénás adagolásával előkezeltük ezeket az állatokat, a halá-4HU 202108Β lozás csökkent, javultak a cardiovaszkuláris és légzési paraméterek a tüdőembólia kifejlődésének periódusa alatt.
Ezen indikáció esetében a szükséges dózis mennyisége széles határok között változhat, és értéke függ a betegtől, a betegség komolyságától, az adagolás mód jától, és értéke általában 0,1-5 mg/kg. Nagyobb emlősök vagy emberek esetében a napi dózis
5-50 mg, amelyet adott esetben több részletre bontva is adagolhatunk.
A találmány szerinti hatóanyagokat vagy gyógyszerkészítményeket tüdőembólia esetében előnyösen enterálisan, még előnyösebben orálisan, például tabletták vagy kapszulák formájában vagy parenterálisan, például injekciózható oldatok vagy szuszpenziók formájában vagy nazálisán adagoljuk
Toxicitás és elviselhetőség
A toxicitás és elviselhetőség vizsgálatát ismert eljárások szerint végeztük, a toxicitást patkányok és kutyák esetében például 26 héten keresztül. Az E vegyület esetében ezen idő után a belekre semmiféle mérgező hatást nem állapítottunk meg sem kutyák (5-20 mg/kg po.) sem patkányok (16-46 mg/kg po.) esetében. A találmány szerinti egyéb vegyületek elviselhetősége nagyságrendileg szintén ebbe a tartományba esik. Felnőtt emberek esetében a napi 150 mg-os dózis elviselhető volt észrevehető mellékhatások nélkül.
A következő példákkal a találmány szerinti eljárásokat részletesen illusztráljuk.
1. Példa
Tabletta készítmény
Össztétel:
E vegyület hidroklorid sója | 16,9 mg |
(megfelel 15 mg szabad vegyületnek) | |
hidroxi-propil-cellulóz | 1,2 mg |
kukorica keményítő | 12,0 mg |
laktóz | 92,8 mg |
szilícium-dioxid | 0,6 mg |
magnézium-sztearát | 1,5 mg |
Összesen: 125,0 mg
A fenti összetevőkből álló tabletta készítményt ismert eljárások szerint állítjuk elő.
2. Példa
Oldat injekció céljára | B | C | |
Összetétel: | A | ||
E vegyület hidroklorid-sója Ecetsav (99-100%)* Na-acetát 3 .H2O* Na-klorid Víz inj. célra | 1.13° 1.2 1,8 8 l,0ml-ig | 2,2562)11,2823) 0,6 0,6 3,18 3,18 7,5 6,5 | |
1 mg szabad bázis, ) «2 mgszabad bázis - 3 mg szabad bázis pH érték-4,3; 1/30 mólos puffer |
A fenti összetételnek megfelelő injekció készítményeket ismert módon állítjuk elő, és napi 10 mg dózisben adagoljuk.
3. Példa
Kapszula készítmény
Összetétel: | Amg | Bmg |
E vegyület hidroklorid- | ||
-sója | 5,641 | 16,93 |
Laktóz 200 mesh | 84,929 | 79,29 |
Laktóz 100 mesh | 84,43 | 79,29 |
Kukorica-keményítő | 120,00 | 120,00 |
Szilícium-dioxid | 1,5 | 1,5 |
Magnézium-sztearát | 3,0 | 3,0 |
300,00 mg | 300,00 mg |
A fenti 5 és 15 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat ismert módon állítjuk elő, és az A kapszula esetében naponta 2-4-szer, a B kapszula esetében pedig naponta egyszer adagoljuk
Más összetételű kapszula készítményeket hasonló módon állítunk elő.
1. Referencia példa
-Acetü- ΙΗ-indol-1 -karbonsav-8-metil-8-aza biciklo[3,2,l]okt-3<x-il-észter (147. számú vegyület)
2,84 g lH-indol-3-karbonsav-8-metil-8-azabiciklo[3,2,l]okt-3a-il-ézstert 30 ’C hőmérsékleten 30 ml tetrahidrofuránban oldunk, akapott oldatot 0 'C-ra lehűtjük és cseppenként hozzáadagolunk 15 perc leforgása alatt 5,9 ml butil-lítiumot. Az enyhén exoterm reakció végbemenetele után a keveréket még 0 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd -10 ’C-ra lehűtjük, és cseppenként hozzáadagolunk 4 ml tetrahidrofuránban oldott 0,75 ml acetil-kloridot. A kapott keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 n vizes nátrium-karbonát és metilén-ldorid között megosztjuk, a szerves fázist bepároljuk, amikoris a cím szerinti terméket nyerjük, amelyet metilén-klorid/etanol elegyből átkristályosítunk. Op.: 170-171 ’C.
Claims (2)
1. Eljárás hatóanyagként
- indol-3-ü-karbonsav endo-8-metíl-8-azabiciklo-[3.2.1]ok-3-il észterét, és/vagy valamely savaddíciós vagy kvatemer ammónium sóját vagy l,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-lHimidazol-l-il)-metil]-lH-karbazol-4-on-t tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerészeiben szokásos hordozó-, vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és
- stressz-szel összefüggő pszichiátriai betegségek,
- éberséggel kapcsolatos, különösen időskorúaknái előforduló betegségek,
- szerotonin indukált nazális betegségek, nátha tüdőembólia cs
-5HU 202108Β
- szorongásos betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Elsőbbsége: 1987.07.16.
2. Eljárás hatóanyagként
- indol-3-il-karbonsav endo-8-metil-8-azabi- 5 ciklo-[3.2.1]okt-3-il észterét és/vagy valamely savaddíciós vagy kvaterner ammónium sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerészetben szokásos hordozó-, vivő- és\agy egyéb segédanyagokkal összelő keverjük, és
- stressz-szel összefüggő pszichiátriai betegségek,
- éberséggel kapcsolatos, különösen időskorúaknái előforduló betegségek,
- szerotonin indukált nazális betegségek, nátha, tüdőembólia és
- szorongásos betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé ala-
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB868618614A GB8618614D0 (en) | 1986-07-30 | 1986-07-30 | Treatment of psychiatric disorders |
DE3626703 | 1986-08-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT45895A HUT45895A (en) | 1988-09-28 |
HU202108B true HU202108B (en) | 1991-02-28 |
Family
ID=25846334
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU895334A HU895334D0 (en) | 1986-07-30 | 1987-07-16 | Process for the preparation of nasal pharmaceutical compositions |
HU873252D HU202108B (en) | 1986-07-30 | 1987-07-16 | Process for producing pharmaceutical compositions containing serotonine antqgonistic derivatives of indol-carboxylic acid or imidazolyl-methyl-carbazol |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU895334A HU895334D0 (en) | 1986-07-30 | 1987-07-16 | Process for the preparation of nasal pharmaceutical compositions |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5561149A (hu) |
JP (1) | JP2632858B2 (hu) |
KR (1) | KR950014445B1 (hu) |
AU (2) | AU642210B2 (hu) |
BE (1) | BE1005921A4 (hu) |
CA (1) | CA1327750C (hu) |
CH (1) | CH675072A5 (hu) |
CY (2) | CY1754A (hu) |
DE (1) | DE3724059A1 (hu) |
DK (1) | DK392487A (hu) |
ES (2) | ES2010227A6 (hu) |
FI (1) | FI873280A (hu) |
FR (1) | FR2602142B1 (hu) |
GB (3) | GB2193633B (hu) |
GR (1) | GR871212B (hu) |
HK (3) | HK2994A (hu) |
HU (2) | HU895334D0 (hu) |
IE (1) | IE61103B1 (hu) |
IL (2) | IL83363A (hu) |
IT (1) | IT1218150B (hu) |
LU (1) | LU86950A1 (hu) |
MY (1) | MY101863A (hu) |
NL (1) | NL8701682A (hu) |
NO (1) | NO873133L (hu) |
NZ (1) | NZ221226A (hu) |
SE (2) | SE504184C2 (hu) |
Families Citing this family (112)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3688296T2 (de) * | 1985-03-14 | 1993-11-04 | Beecham Group Plc | Arzneimittel zur behandlung von erbrechen. |
GB8518658D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
EP0279114B2 (en) * | 1986-11-21 | 1995-08-23 | Glaxo Group Limited | Medicaments for the treatment or prevention of the withdrawal syndrome |
US5198447A (en) * | 1986-11-21 | 1993-03-30 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
GB8627909D0 (en) * | 1986-11-21 | 1986-12-31 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
JP2608078B2 (ja) * | 1986-12-17 | 1997-05-07 | グラクソ、グループ、リミテッド | 医 薬 |
US5200414A (en) * | 1986-12-17 | 1993-04-06 | Glaxo Group Limited | Methods for the treatment of cognitive disorders |
GB8630071D0 (en) * | 1986-12-17 | 1987-01-28 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
US5244909A (en) * | 1986-12-17 | 1993-09-14 | Glaxo Group Limited | Methods for the treatment of cognitive disorders |
EP0278173B1 (en) * | 1986-12-17 | 1993-11-03 | Glaxo Group Limited | Use of heterocyclic derivatives in the treatment of depressions |
US5190954A (en) * | 1986-12-17 | 1993-03-02 | Glaxo Group Limited | Methods for the treatment of cognitive disorders |
US5246941A (en) * | 1986-12-17 | 1993-09-21 | Glaxo Group Limited | Method for the treatment of depression |
ATE152623T1 (de) * | 1986-12-17 | 1997-05-15 | Glaxo Group Ltd | Verwendung von heterozyklischen derivaten zur herstellung von arzneimitteln |
NZ227841A (en) * | 1988-02-12 | 1991-08-27 | Merck Sharp & Dohme | Heterocyclic compounds with at least two non-condensed five membered rings and pharmaceutical compositions |
GB8808433D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
IT1226389B (it) * | 1988-07-12 | 1991-01-15 | Angeli Inst Spa | Nuovi derivati ammidinici e guanidinici |
US5229407A (en) * | 1988-09-01 | 1993-07-20 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
US5221687A (en) * | 1988-09-01 | 1993-06-22 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
GB8904551D0 (en) * | 1989-02-28 | 1989-04-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
ATE97803T1 (de) | 1989-04-21 | 1993-12-15 | Sandoz Ag | Therapeutische verwendung von 5-ht3-rezeptorantagonisten. |
US5530008A (en) * | 1989-04-21 | 1996-06-25 | Sandoz Ltd. | Use of 5-HT3 receptor antagonists in treating panic disorders or obsessive compulsive disorders |
CA2017621A1 (en) * | 1989-06-23 | 1990-12-23 | Masayuki Kato | Indole derivatives and processes for preparation thereof |
GB8917557D0 (en) * | 1989-08-01 | 1989-09-13 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
GB8917556D0 (en) * | 1989-08-01 | 1989-09-13 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
CA2030051C (en) * | 1989-11-17 | 2001-08-07 | Haruhiko Kikuchi | Indole derivatives |
US5225407A (en) * | 1990-02-22 | 1993-07-06 | Glaxo Group Limited | 5-HT3 receptor antagonists for the treatment of autism |
US5187166A (en) * | 1990-07-31 | 1993-02-16 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Azabicyclo derivatives and their use as antiemetics |
GB9020927D0 (en) * | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Beecham Group Plc | Pharmaceuticals |
HU211081B (en) * | 1990-12-18 | 1995-10-30 | Sandoz Ag | Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same |
EP0492020A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-07-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Use of certain esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3(4H)-one and related compounds for treating cognitive disorders |
ES2080482T3 (es) * | 1990-12-28 | 1996-02-01 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Derivado de quinoleina. |
JP3026845B2 (ja) * | 1991-02-20 | 2000-03-27 | 日清製粉株式会社 | ピペリジン誘導体 |
DE4115215A1 (de) * | 1991-05-10 | 1992-11-12 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
US5955470A (en) * | 1991-06-11 | 1999-09-21 | Merrell Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of amide analogs of certain methano bridged quinolizines |
EP1022025A3 (en) * | 1991-06-26 | 2002-06-05 | Sepracor, Inc. | Method and compositions for treating emesis nausea and other disorders using optically pure R(+) ondansetron |
GB9121170D0 (en) * | 1991-10-05 | 1991-11-20 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
US5344831A (en) * | 1992-01-31 | 1994-09-06 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Diazabicyclo derivatives |
IT1254469B (it) * | 1992-02-25 | 1995-09-25 | Recordati Chem Pharm | Derivati benzopiranici e benzotiopiranici |
US5474994A (en) * | 1992-05-26 | 1995-12-12 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A |
US5605896A (en) * | 1992-02-25 | 1997-02-25 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities |
JPH05310732A (ja) * | 1992-03-12 | 1993-11-22 | Mitsubishi Kasei Corp | シンノリン−3−カルボン酸誘導体 |
JP2699794B2 (ja) * | 1992-03-12 | 1998-01-19 | 三菱化学株式会社 | チエノ〔3,2−b〕ピリジン誘導体 |
IT1258315B (it) * | 1992-04-10 | 1996-02-22 | Recordati Chem Pharm | Derivati del flavone |
US5840903A (en) * | 1992-07-27 | 1998-11-24 | G. D. Searle & Co. | 4-aminomethyl-1-azaadamantane derived benzamides |
ES2062921B1 (es) * | 1992-11-06 | 1995-06-16 | Merck Patent Gmbh | 3-(indol-2-carboxiamido)quinuclidinas. |
US5330986A (en) * | 1992-11-24 | 1994-07-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Indole-7-carboxamide derivatives |
US5354757A (en) * | 1992-12-15 | 1994-10-11 | G. D. Searle & Co. | Azanoradamantanes |
US5530018A (en) * | 1994-02-04 | 1996-06-25 | G. D. Searle & Co. | Meso-azanoradamantanes |
US5399562A (en) * | 1994-02-04 | 1995-03-21 | G. D. Searle & Co. | Indolones useful as serotonergic agents |
FR2747386B1 (fr) * | 1996-04-12 | 1998-05-15 | Synthelabo | Derives de 3-[(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolein-2-yl)methyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane, leur preparation et leur application en therapeutique |
US6150420A (en) * | 1998-06-01 | 2000-11-21 | Theramax, Inc. | Method for enhanced brain delivery of bupropion |
JP2002520353A (ja) * | 1998-07-16 | 2002-07-09 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | ストレスの処置のための組成物 |
US6579899B1 (en) | 1998-07-16 | 2003-06-17 | Massachusetts Institute Of Technology | Composition for treatment of stress |
WO2000051582A2 (en) | 1999-03-01 | 2000-09-08 | Sepracor Inc. | Methods for treating apnea and apnea disorders using optically pure r(+)ondansetron |
WO2002016358A2 (en) | 2000-08-18 | 2002-02-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands) |
US6492385B2 (en) | 2000-08-18 | 2002-12-10 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease |
US6486172B2 (en) | 2000-08-18 | 2002-11-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease |
WO2002015662A2 (en) | 2000-08-21 | 2002-02-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists |
AU2001282875A1 (en) | 2000-08-21 | 2002-03-04 | Pharmacia And Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease |
PE20021019A1 (es) | 2001-04-19 | 2002-11-13 | Upjohn Co | Grupos azabiciclicos sustituidos |
US20030044356A1 (en) * | 2001-04-20 | 2003-03-06 | Jin Auh | Composition for nasal solution sprays having effective component of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-one) |
AR036041A1 (es) * | 2001-06-12 | 2004-08-04 | Upjohn Co | Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen |
AR036040A1 (es) | 2001-06-12 | 2004-08-04 | Upjohn Co | Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen |
CA2458375A1 (en) | 2001-08-24 | 2003-03-06 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted-heteroaryl-7-aza¬2.2.1|bicycloheptanes for the treatment of disease |
WO2003018586A1 (en) * | 2001-08-24 | 2003-03-06 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted-aryl 7-aza[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease |
BR0212477A (pt) * | 2001-09-12 | 2004-08-24 | Upjohn Co | 7-aza[2.2.1] bicicloheptanos substituìdos para o tratamento de doenças |
HUP0402289A2 (hu) | 2001-10-02 | 2005-02-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Gyógyhatású azabiciklusos csoporttal helyettesített kondenzált heteroaril-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk |
BR0213760A (pt) * | 2001-10-26 | 2004-10-19 | Upjohn Co | Composto, composição farmacêutica, uso do composto e método para tratamento de doença ou condição |
US6849620B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-02-01 | Pfizer Inc | N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease |
JP2005511613A (ja) * | 2001-11-08 | 2005-04-28 | ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー | 疾患治療用アザビシクロ置換ヘテロアリール化合物 |
MXPA04004373A (es) | 2001-11-09 | 2004-08-11 | Upjohn Co | Compuestos heterociclicos condensados con fenilo azabiciclo para el tratamiento de enfermedades. |
DE10156719A1 (de) | 2001-11-19 | 2003-05-28 | Bayer Ag | Heteroarylcarbonsäureamide |
DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
JP2005522456A (ja) | 2002-02-15 | 2005-07-28 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | Cns関連障害治療のためのアザビシクロ置換ベンゾイルアミドおよびチオアミド |
US6858613B2 (en) * | 2002-02-19 | 2005-02-22 | Pfizer Inc. | Fused bicyclic-N-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease |
EP1476448A2 (en) * | 2002-02-19 | 2004-11-17 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Azabicyclic compounds for the treatment of disease |
WO2003072578A1 (en) * | 2002-02-20 | 2003-09-04 | Pharmacia & Upjohn Company | Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity |
GB0217920D0 (en) * | 2002-04-23 | 2002-09-11 | Aventis Pharm Prod Inc | Interleukin-4 Gene Expression inhibitors |
DE10234424A1 (de) | 2002-07-29 | 2004-02-12 | Bayer Ag | Benzothiophen-, Benzofuran- und Indolharnstoffe |
US7176198B2 (en) * | 2002-08-01 | 2007-02-13 | Pfizer Inc. | 1H-pyrazole and 1H-pyrrole-azabicyclic compounds for the treatment of disease |
DE10241407A1 (de) * | 2002-09-06 | 2004-03-18 | Elbion Ag | Behandlung nicht allergischer Rhinitis durch selektive Phosphodiesterase 4-Hemmstoffe |
JP4890762B2 (ja) | 2002-09-25 | 2012-03-07 | メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション | インダゾール、ベンゾチアゾール、及びベンゾイソチアゾール、並びにそれらの調製及び使用 |
JP2006506395A (ja) * | 2002-11-01 | 2006-02-23 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | CNS疾患の治療のための、α7ニコチンアゴニスト活性及び5HT3アンタゴニスト活性を有する化合物 |
DE602004010299T2 (de) | 2003-12-22 | 2008-09-18 | Memory Pharmaceuticals Corp. | Indole, 1h-indazole, 1,2-benzisoxazole und 1,2-benzisothiazole und deren herstellung und anwendungen |
TW200533348A (en) * | 2004-02-18 | 2005-10-16 | Theravance Inc | Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists |
CN103724343A (zh) * | 2004-03-25 | 2014-04-16 | 记忆药物公司 | 吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑及其制备和用途 |
US8309575B2 (en) | 2004-04-07 | 2012-11-13 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
US7728006B2 (en) * | 2004-04-07 | 2010-06-01 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
TWI351282B (en) * | 2004-04-07 | 2011-11-01 | Theravance Inc | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto |
WO2006001894A1 (en) * | 2004-04-22 | 2006-01-05 | Memory Pharmaceutical Corporation | Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof |
BRPI0510212A (pt) * | 2004-05-07 | 2007-10-16 | Memory Pharm Corp | 1h-indazóis, benzotiazóis, 1,2 - benzoisoxazóis, 1,2-benzoisotiazóis, e cromonas e a preparação e usos dos mesmos |
DE602005016446D1 (de) * | 2004-11-05 | 2009-10-15 | Theravance Inc | 5-HT4-Rezeptoragonistenverbindungen |
DE602005014566D1 (de) * | 2004-11-05 | 2009-07-02 | Theravance Inc | Chinolinon-carboxamid-verbindungen |
MX2007007328A (es) | 2004-12-22 | 2007-07-25 | Memory Pharm Corp | Ligandos del receptor alfa-7 nicotinico y preparacion y sus usos. |
CA2588037A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Theravance, Inc. | Indazole-carboxamide compounds |
NZ560828A (en) * | 2005-03-02 | 2011-01-28 | Theravance Inc | Quinolinone compounds as 5-HT4 receptor agonists |
EP1904492B1 (en) * | 2005-07-06 | 2008-10-15 | Inke, S.A. | Method for obtaining the pharmaceutically active compound dolasetron, synthesis intermediates thereof and methods for obtaining them |
ES2264901B1 (es) * | 2005-07-06 | 2007-12-01 | Inke, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo, sus intermedios de sintesis y procedimiento para la obtencion de los mismos. |
US8106066B2 (en) * | 2005-09-23 | 2012-01-31 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof |
JP5566698B2 (ja) | 2007-03-23 | 2014-08-06 | アッヴィ・インコーポレイテッド | アザアダマンタンエステルおよびカーバメート誘導体ならびにそれらの使用方法 |
CN104193741B (zh) * | 2007-10-01 | 2016-08-24 | 阿尔法梅根有限责任公司 | 作为α7-烟碱乙酰胆碱受体配体的奎宁环-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯衍生物 |
PE20110711A1 (es) | 2008-11-19 | 2011-10-11 | Envivo Pharmaceuticals Inc | Tratamiento de trastornos cognitivos con (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de la misma |
MX2011011972A (es) * | 2009-05-11 | 2011-12-08 | Envivo Pharmaceuticals Inc | Tratamiento de trastornos cognitivos con determinados receptores de acido nicotinico alfa-7 en combinacion con inhibidores de acetilcolinesterasa. |
US20100298397A1 (en) * | 2009-05-19 | 2010-11-25 | Singh Nikhilesh N | Method of treatment of obsessive compulsive disorder with ondansetron |
BR112012018631A8 (pt) | 2010-01-28 | 2017-12-19 | President And Fellows Of Harvard Colege | composições e métodos para intensificação da atividade do proteassoma |
DK2571874T3 (en) | 2010-05-17 | 2016-05-17 | Forum Pharmaceuticals Inc | A crystalline form of (R) -7-chloro-N- (quinuclidin-3-yl) benzo [b] thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate |
EP2707101B1 (en) | 2011-05-12 | 2019-02-13 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteostasis regulators |
CA2872005A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Forum Pharmaceuticals, Inc. | Methods of maintaining, treating or improving cognitive function |
WO2014116228A1 (en) | 2013-01-25 | 2014-07-31 | President And Fellows Of Harvard College | Usp14 inhibitors for treating or preventing viral infections |
US9050325B2 (en) * | 2013-04-08 | 2015-06-09 | Abdul Zahir | Ondansetron nasal spray composition |
WO2015073528A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteasome activity enhancing compounds |
WO2016007630A1 (en) | 2014-07-11 | 2016-01-14 | Alpharmagen, Llc | Quinuclidine compounds for modulating alpha7 -nicotinic acetylcholine receptor activity |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB214772A (en) * | 1923-02-17 | 1924-05-01 | James Walter Henry Dew | Improved clothes-dryer applicable for other purposes |
IL59004A0 (en) * | 1978-12-30 | 1980-03-31 | Beecham Group Ltd | Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
FR2493848B2 (fr) * | 1980-11-07 | 1986-05-16 | Delalande Sa | Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
FR2531083B1 (fr) * | 1982-06-29 | 1986-11-28 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
FR2529548A1 (fr) * | 1982-07-02 | 1984-01-06 | Delalande Sa | Nouveaux derives de l'amino-3 quinuclidine, leur procede et leur application en therapeutique |
EP0099194A3 (en) * | 1982-07-03 | 1984-04-11 | Beecham Group Plc | Novel benzamides |
JPS5936675A (ja) * | 1982-07-13 | 1984-02-28 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド |
WO1985001048A1 (en) * | 1983-08-26 | 1985-03-14 | Sandoz Ag | Aromatic esters or amides of carboxylic acid and sulfonic acid |
DE3445377A1 (de) * | 1983-12-23 | 1985-07-04 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Carbocylische und heterocyclische carbonsaeureester und -amide von ueberbrueckten und nicht ueberbrueckten cyclischen stickstoffhaltigen aminen oder alkoholen |
PT79890B (en) * | 1984-01-25 | 1987-02-03 | Glaxo Group Ltd | Process for preparing tetrahydro-methylimidazolylcarbazolones |
DE3680123D1 (en) * | 1985-01-23 | 1991-08-14 | Glaxo Group Ltd | Tetrahydrocarbazolonderivate. |
DE3688296T2 (de) * | 1985-03-14 | 1993-11-04 | Beecham Group Plc | Arzneimittel zur behandlung von erbrechen. |
DE3650772T2 (de) * | 1985-04-27 | 2003-04-03 | Hoffmann La Roche | Derivate von Indazole-3-carboxamide und -3-carboxylsäure |
GB8525913D0 (en) * | 1985-10-21 | 1985-11-27 | Beecham Group Plc | Compounds |
GB8518658D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
GB8520616D0 (en) * | 1985-08-16 | 1985-09-25 | Beecham Group Plc | Compounds |
ES2053451T3 (es) * | 1986-01-07 | 1994-08-01 | Beecham Group Plc | Un procedimiento para la preparacion de un compuesto que tiene propiedades farmacologicas utiles. |
EP0235878A3 (en) * | 1986-01-16 | 1989-06-14 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
-
1987
- 1987-07-16 HU HU895334A patent/HU895334D0/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-07-16 NL NL8701682A patent/NL8701682A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-07-16 HU HU873252D patent/HU202108B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-07-21 DE DE19873724059 patent/DE3724059A1/de not_active Ceased
- 1987-07-22 FR FR8710519A patent/FR2602142B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-23 IT IT48211/87A patent/IT1218150B/it active
- 1987-07-23 BE BE8700818A patent/BE1005921A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-07-23 CH CH2831/87A patent/CH675072A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-24 LU LU86950A patent/LU86950A1/fr unknown
- 1987-07-27 GB GB8717768A patent/GB2193633B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-27 NO NO873133A patent/NO873133L/no unknown
- 1987-07-28 GR GR871212A patent/GR871212B/el unknown
- 1987-07-28 NZ NZ221226A patent/NZ221226A/xx unknown
- 1987-07-28 ES ES8702207A patent/ES2010227A6/es not_active Expired
- 1987-07-28 SE SE8702980A patent/SE504184C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-07-28 DK DK392487A patent/DK392487A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-28 FI FI873280A patent/FI873280A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-07-28 IL IL8783363Q patent/IL83363A/xx unknown
- 1987-07-29 JP JP62193629A patent/JP2632858B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-29 CA CA000543271A patent/CA1327750C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-29 KR KR1019870008247A patent/KR950014445B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-07-29 IE IE205187A patent/IE61103B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-09-25 MY MYPI87001945A patent/MY101863A/en unknown
- 1987-12-31 IL IL8783363A patent/IL83363A0/xx unknown
-
1989
- 1989-03-31 ES ES8901137A patent/ES2016440A6/es not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-04-10 GB GB9008068A patent/GB2231264B/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-10 GB GB9008069A patent/GB2231265B/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-02-27 AU AU71946/91A patent/AU642210B2/en not_active Ceased
- 1991-03-14 AU AU72910/91A patent/AU637878B2/en not_active Ceased
-
1993
- 1993-03-24 SE SE19939300978A patent/SE9300978D0/xx not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-01-13 HK HK29/94A patent/HK2994A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-01-13 HK HK26/94A patent/HK2694A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-01-20 HK HK46/94A patent/HK4694A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-06-03 CY CY175494A patent/CY1754A/xx unknown
- 1994-06-03 CY CY175394A patent/CY1753A/xx unknown
-
1995
- 1995-03-14 US US08/403,620 patent/US5561149A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU202108B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing serotonine antqgonistic derivatives of indol-carboxylic acid or imidazolyl-methyl-carbazol | |
RU2257207C2 (ru) | Применение антагониста центральных каннабиноидных рецепторов для приготовления лекарств, предназначенных для облегчения прекращения курения | |
DE69732189T2 (de) | Formulation von 5-ht agonisten | |
JPH05507731A (ja) | 物質乱用障害の治療用医薬組成物 | |
JPH11349482A (ja) | 医 薬 | |
HU206042B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising indole-3-carboxylic acid-endo-8-methyl-8-azabicyclo/3.2.1./oct-3-yl ester and/or 1,2,3-9-tetrahydro-9-methyl-3-(2-methyl-1h-imidazol-1-yl)-methyl-4h-carbazol-4-one, with an activity preventing or reducing opiate-, alcohol- and nicotine-dependence | |
JPH09511739A (ja) | フィブロミアルギアの処置のためのセロトニンアンタゴニスト(5ht▲下3▼)の使用 | |
US5750537A (en) | Use of 5HT3 antagonist to treat impotence | |
JP2021120379A (ja) | 睡眠障害の治療及び予防 | |
HUT74949A (en) | Epibatidine and derivatives thereof as cholinergic receptor agonists and antagonists | |
JP2008156297A (ja) | セロトニン2bおよび/または2c受容体拮抗剤 | |
EP2754440A1 (en) | Medicinal agent for treating amyotrophic lateral sclerosis or preventing progression of phase of amyotrophic lateral sclerosis | |
JP4380800B2 (ja) | マラリアの処置のための(+)メフロキンの使用 | |
AU779696B2 (en) | Methods for treating apnea and apnea disorders using optically pure R(+)ondansetron | |
EP1014974A1 (en) | Treatment of schizophrenia and psychosis | |
JPH01100118A (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤及びトロンボキサンa↓2拮抗剤を含む新規な医薬組成物、その使用及びその製造法 | |
PT92799B (pt) | Utilizacao de um agonista parcial de glicina b, nomeadamente um composto amino-isoxazolidina, para a preparacao de um medicamento empregue como antipsicotico e processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica contendo o referido agonista | |
KR20010032009A (ko) | 수면성 무호흡의 치료에 미타자핀을 사용하는 방법 | |
WO1997021439A1 (fr) | Medicament destine au traitement des troubles obsessifs compulsifs, de l'apnee du sommeil, des dysfonctions sexuelles, de l'emese et du mal des transports | |
JP4542777B2 (ja) | 肺高血圧症を予防または治療するのに用いられる医薬の製造のためのイルベサルタンの使用 | |
JP2023012557A (ja) | 新規肝性脳症治療剤 | |
WO1990012569A1 (en) | Therapeutic use of 5-ht3 receptor antagonists | |
JP3439211B2 (ja) | 薬物に対する依存性,耐性および感作の処置および予防における3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−1,2,4−トリアジン イセチオネートの使用 | |
IE54257B1 (en) | Trans-dihydrolisuride antipsychotic | |
WO1998005207A1 (en) | Method for treating excessive aggression |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: NOVARTIS AG, CH |
|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |