PT92799B

PT92799B - Utilizacao de um agonista parcial de glicina b, nomeadamente um composto amino-isoxazolidina, para a preparacao de um medicamento empregue como antipsicotico e processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica contendo o referido agonista

Info

Publication number: PT92799B
Application number: PT92799A
Authority: PT
Inventors: Alex A Cordi
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1989-01-09
Filing date: 1990-01-08
Publication date: 1997-12-31
Also published as: EP0378134A2; EP0378134A3; JPH02225412A; CA2007332C; US5187171A; PT92799A; CA2007332A1

Description

ÂMBITO DO INVENTO

Este invento cai no âmbito da neurologia clinica e relaciona-se especificamente com compostos, formulações e métodos para o tratamento de desordens psicóticas^

ANiEÇEsemss^o_iNVEmO

Existem muitos estados psicóticos para os quais tratamentos terapêuticos estão sob investigação» Medicamentos que estão actualmente desponivsis no mercado psnsam-ss agirem como antagonistas nos receptores dopaminergicos localizados no Sistema Nervoso Central CCNS)_s sendo exemplos ds tais medicamentos haloperidol e cloropromazina» Estes medicamentos induzem tipicamente efeitos secundários de longa duração e por vezes irreversíveis, tal como tíisquinesia tardia» Por isso, a procura de melhoramentos na terapia para desordens psicóticas tem sido dirigida ao uso de medicamentos com um diferente modo de acção»

Fencic1idina l1-C-fenilciclohexil)piperidina= PCP3 é um conhecido anestetico geral e é usado corno um tranquilizante para animais» PCP é um agente psicotomimetico potente usado frequentemente como uma droga de rua» 0 abuso espalhado ou incontrolado de PCP tem provocado uma maior incidência de psicoses induzidas por PCP lC=v» Showalter et al, Amer» J Psvchiat», 154, 1234 (1977)1» Os abusadores de PCP sentem uma isolamento sensorial aparente acompanhada por um sentimento de desoersonalização que □ode ser terrível para a pessoa» Estas mudanças subjectivas fazem do PCP um medicamento modelo apropriado para o estudo da esquizofrenia» A prova mais impressionante de que a psicose de PCP se assemelha com a esquizofrenis é o facto dos utilizadores da droga terem sido confundidos por esquizofrénicos por psiquiatras com expsrisncia antes destes terem obtido a historia da utilização da droga CB»H» Snyder_s Mature» 285= 355-356 <Í98®)3»

Teis sido relatada que PCP tem modulada a receptor MMDA ds maneira alosterica EP»Loo et al_s Eur» J» Pharmacol», 123,

W 467-468 <1986)3 e tem sido especulado que a actividade psicotorainstica de PCP relaciona-se co® o seu antagonismo da transmissão tíe NMDft CC.A. Tamminga et al₃ Synasse, í_₅ 497-504 <1987)3» A facilidade da transmissão de MMDA por acção no local modulador de glicina pode antagonizar o efeito de um ligando endógena tipo PCP CR» Buirion et al₅ Peptides» 5, 967-973 <1984)3»

Os compostos ds amino-oxazolidons tã'm sido investigados para ver os seus efeitos no CMS» Por exemplo_? o composto D-cicloserina» nas suas formas de isomsros D e L» tem sido avaliado pelos seus efeitos no CMS em animais CO» Mayer et al ₃ Arznsim» Forsch» 21(2)» 298-303 <1971)3» Estes isomsros de cicloserina t@m sido também avaliados pelos efeitos psicologicos e fisiológicos em seres humanos» Por exemplo» a D-cicloserina quando administrada com doses de 50® mg/dia a seres humanos ssudaveis, pareceu estimular um pouco de sociabilidade» mas com uma diminuição no alerta mental CM» Vojtechovsky₃ Açt» Herv» Super. 7(3), 269 <1965)3» A D-cicloserina tem também sido administrada com doses de 1000 a 150® mg/dia a voluntários saudaveis cujos niveis no sangue mostraram um aumenta dos niveis da actividade do enzima monoamina oxidase EV» Vitek et al _? Psicofarmacologia ₃2Θ3-219 <1965)3=

A D-cicloserina tem sido investigada como agente terapêutico para as desordens mentais em experiencias clinicas₃em que a D-cicloserina foi administrada a doentes perturbados mentalments com doses ds 5®® mg por dia LS»E» Crane_y Compr» Psvçhiat»» 2» 51-53 <1961)3» Em tais experiencias clinicas» melhoramentos na depressão, insónia_s anexoria ou tensão foram encontrados para alguns doentes, enquanto doentes que sofriam de neurose ou psicose severas respondiam pohremenfce a esta medica·ção» Além disso, a D-ciclossrina tem sido usada para agravar os sintomas de esquizofrenia numa tentativa de curar a dor por provocação do sintoma EJ„ Simeon et al = Compr» Psychiat»» 1í * 80-88, (1970)3 =

Parece que a D-cicloserina, com os niveis tíe dose utilizados nestes estudos, actua coma um antagonista no local glicina do receptor do complexo NMDA-PCP copiando a acção do PCP por indução da psicose»

BREVE. DESCRIçaQ.....PAS__F ISURgiS

A fig = 1 é um gráfico que mostra a influencia da concentração de D-ciclosarina na estimulação máxima tíe glicina na ligação TCP na presença de varias concentrações ds glicina»

A fig» 2 é um gráfico que mostra a influencia da concentração de glicina na estimulação maxima de glicina na ligação TCP na presença de varias concentrações ds D-ciclossrina»

B&SeRISSg_DO_JNVENTO tratamento de uma desordem psicótica é conseguido pelo tratamento de um doente, suscsptxvel a ou sofrendo de uma desordem psicótica, com uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma Glicina B aqonista parcial ou uma sua prodroga» Uma tal SIicina B agonista parcial pode ser fornecida por um ou mais compostos de amino-isoxazolidona seleccionados entre uma familia de compostos de formula Is

em qus R‘ é seleccionado entre Kidrido₅ alquilo. haloslquilo» 2 slcoxialquilo, cic 1 caIquilo5 aralquilo s areio? sm qus R e seleccionado entre hitírido,_; alquilo, aralquilo, arilo_?

II π || _XR³ e ||

-cr3 -COR³, -Olf -CH₂CKH₂ ;

' ^XR³ i _2 sm que i-<“ e κ pooem ser tomados em conjunto para formar um grupo derivado base Scniff selsccionsdo entre derivadas de aldeídos s cetonas;; em que R^w é seleccionado entre hidrido₉ alquilo» haloalquilc);; alcoxi 3 alcoxialquilo, cicloalquilo_s aralquilo s arilo? ou um seu sal farmaceuticamente acsitavel» Onde compostos de Formula I existem coso isomeros opticos» a configuração D é geralmente preferida»

Acredita-se que uma desordem psicótica esteja ligada a um aumenta na concentração de um ligando endógena que actua no local PCP do complexo do receptor hfMDA-PCP» Este ligando endogeno â acreditado ssr de caracter tipo PCP porque a interseção cio ligando com o complexo do receptor NMDÃ-PCP resulta na inibição da abertura do canal ião iniciado por NMDA, Um composto Slicina B agonista do invento, irã então antagonizar o efeito do ligando endogeno, pela potenciação da transmissão NMDA= Visto que o ligando endogeno é responsável pelas desordens psicóticas, tal como esquisofrenia, o bloqueio de tal acção do ligando deve ocasionar uma redução do comportamento psicotico. Em particular, acredita-se que os compostos do invento serão uteis no tratamento de psicose açuda ou crónica induzida por PC-Fh

Uma família ds compostos preferida consiste em compostos em que R~ ê seleccionado entre hidrido, alquilo inferior, haloalquilo, oicloalquilo, alcoxialquilo, fenalquilo e fsnilos em „ · que R~“ é seleccionado entre hidrido, alquilo inferior, fenalquilo, fenilo, . 0 -CR³, -COR^{3 e}

-CN ^Xn3 em que o grupo derivado base tíchiff ê obtido -a partir ds derivados de acetilacetona, salicilaldeido, benzofenona e esteres ds ácido acetilacêtícos e em que l-i'~ é seleccionado entre hidrido, alquilo inferior e benzilo.

Um grupo de compostos mais preferidos de entre aqueles de Formula Ϊ consiste nestes compostos em que R¹ è hidrido£ em que i-C é seleccionado entre ·

ο ο

II II

CR³, -COR³ e

-cn:

R³ ‘R³ sis que o grupo derivada base Schiff é seleccionado entre

CHs--¹¹— ch₃'^^'^or3

sm que cada um de Xe Y & independerstemsnte u® □« mais grupes “7 seleccionados entre hidrido, alquila inferior e haio^ e ern que R'~' é seleccionado entre hidrido, alquila inferior e fenilo»

Um grupo ds compostos mais preferida ds entre aqueles de Formula I consiste naqueles compostos ern que R¹ & seleccionado entre hidrido s os grupos derivados base Schiff

em que cada um flúor» cloro &

tis X e Y é independentemente seleccionado entre bromo; e em que cada um tís R'~ e R é hxcírxdo.

Um composto especifico mais preferido de Formula lê o composto 4~affiino--3-isoxasolidone tendo a formula estrutural

H₂N

Este composto existe nas formas isomericas L e i)_s das quais o composto D-cicloserine ê ínais preferido.

Também abrangidas pela Formula I estão as formas tsutomerícss destes compostos como está representado pela Formula

II 5

ι em que K₅Formula 1=

II

A expressão hidrido” indica um único atomo ds hidrogénio ÍH) que pode estar ligado a um atomo ds oxigénio para formar um grupo hidroxilo» Onds ss usa a sxprsssSo alquilo”₅ ou só ou com outra expressão tal como haloalquilo”_s a expressão alquilo” abrange radicais lineares ou ramificados tendo ds um a mais ou manos vinte átomos ds carbono ou₃ de preferencia₅ de um a dez átomos ds carbono» Radicais ds alquilo mais preferidas são radicais de alquilo inferior” tendo ds um a mais ou manos cinco átomos ds carbono, tal como ciclopropilo e ciclobutilo» A expressão “haloalquilo abrange radicais em que qualquer um ou mais dos átomos ds carbono de alquilo são substituídos por um ou mais grupos halo₅ ds preferencia seleccionados entre bromo» cloro s flúor» Especificamsnts abrangidos pela expressão “haloalquilo estão os grupos monohaloslquilo,_: díhaloalquilo e políhaloalquiIo= Um grupo monohaloalquilo_f por exemplo_g pode ter ou um atomo ds bromo» um ds cloro, ou um de flúor no grupo» Grupos ds dihaloalquilo s ds polibeloalquílo podem ssr substituídos por dois ou mais dos mesmos grupos halo, ou podem ter uma combinação de diferentes grupos halo» Um grupo díhaloalquilo» por exemplo» pods tsr dois átomos ds bromo₅ tal como um grupo dibromornetilo,. ou dois átomos de cloro₅ tal como um grupo dicloromstilog ou um atomo ds bromo e um s torno de cloro, tal como um grupo bromoclorometilo. Exemplas de um polihaloalquila sao grupos de trifluorometilo_? 2,2,2-triílucrostilo, perílucrostilo e 2,2=3,3--fcefcraf luoropropilo» As expressões alcoxi e “ a 1 coxia. 1 qui 1 ” abrangem radicais lineares e ramifiçados contendo oxi tendo porções de alquila de um a mais ou menos dez átomos ds carbono, tal como o grupo metoxi, Os radicais alcoxi” e alcoxialquilo” podem ser ainda mais substituídos por um ou mais átomos halo, tal corno fluor, cloro ou bromo, para fornecer grupos haloalcoxi ou haloalcoxialquilo. A expressão “aralquilo” s exemplificada por fenalquilo do qual benzilo é um exemplo especifico.

Exemplos específicos dos grupos alquilo são metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tert—butilo, n—pentilo, iso-pentilo, metilbutilo, dimetilbutilo e neopentilo.

Incluídas na familia de compostos de Formula Is 11 estão as formas isomsricas dos compostos descritos incluindo diasíersoisomsros, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, A expressão ”sais farmaceuticamente aceitáveis” abrange sais normalmente usados para formar sais de metal alcalino s para formar sais de adição de acidas livres ou bases livres, Como os compostos de Formulas ϊ e 11 contêm átomos ds azoto básicos, tais sais são tipicamente sais de adição de acido ou sais quaternários, A natureza do sal não é critica, desde que seja farmaceuticaments aceitavel, e acidas que podem ssr utilizados para formar tais sais são, claro, bem conhecidos dos peritos nesta arte. Exemplos dos acidas qus pode™ ser utilizados para formar sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem acidas inorgânicas coma acido clorídrico, acido sulfurico e acido fosforico, e ácidos orgânicos tal como acido maleico, acido succinico e acido cítrico, Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais com metais alcalinos ou metais alcalinos terrosos, tais coma sódio, potássio, cálcio o magnésio, ou com bases organizes, corno diciclobexilamina» Todos estes sais podam ssr preparados por meios convencionais reagindo, por exemplo, o acido ou base apropriada com o composto correspondente ds Formulas I e II»

A expressão ^!iprodroga”, como aqui usada, abrange compostos que são precursores de Glicina B agonista parcial» Tais compostos precursores podem libertar a Slicina B agonista parcial por alguma reacção química ou enzimatica que tem lugar no corpo ou, optimamente, no cerebro»

Compostos de Formula ϊ e Formula 11 podem ssr sintetizados por métodos descritos na literatura. Por exemplo, sínteses de derivados de N-acilo e derivados ds base Schiff ds D-cicloserina são descritos por M« P« Jensen et al, J „ Med. Chem,., 25 6-8 <19S@)» Sínteses ds derivados tíe N,N'-diacilo de cicloserina são descritos por J, C» Howard, JOrq„ Chem,,„ 46_a 1729-1723 <1981) = Sínteses de derivados de alquilo de cicloserina sao descritos por C» ri» Stammsr, J» Med. Chem.^ 15(ó)1013 (197©)= Sinteses de isomeros L e D de cicloserina, tal como seus análogos, são descritos por PI. A» Rlattnsr et al, rielv» Chim» Acta», 4©, 1531 <1957)„ fWALÃAtóC..3IQkSSikA

Proçesso_da_gnsaig.....da ...Ligação Glicina

Membranas sinapticas do plasma CSPM) foram preparadas a partir do prosencéfalo de rato e mantidas como foi previamente descrito EJ» B» Monahan and J« Michsl, 3» ÍMeurochea», 48,. 1699-lz©8 <1987)1= Membranas congeladas foram descongeladas e diluídas a ls2© com ©,©4% triton X-l©© ss 5© mM ds tris/acetato CpH

7,,4),, Depois ds incubação -a 37°C durante 3® min=₅ as SF'M foram reunidas por centrifugação a 95=0®® X q durante 15 min» Os grânulos foram resuspensos em 5® mM tris/acetato CpH 7₃4₃ Uvrs ds triton) e foras homogenizados manualmente cinco vezes» As membranas foram csntrifuqadas como está acima descrito» Os grânulos foram lavados mais duas vezes com 5@ mM de iris/acetato (sem homoqsnização) e centrifuqados» Os grânulos finais foram resuspensos com homogenização em 5® mM de tris/acetato»

No processo geral do ensaio da ligação do receptor_? í® nM C'H3glicina foram adicionados à concentração apropriada dos compostos do teste e o ensaio foi iniciado pela adição de ® = 2-®_;i4 mg ds SPM frias» 0 ensaio₅ que foi levado a cabo sm tubos ds centrifuqacão de i₃5 ml» foi ajustado a um volume total ds í=® ml com todas as adições a serem feitas em 5® mM tris/acetato_? pH 7 = 4 a 4°G» Depois de uma incubação de i® minutos a 2*C₃ as amostras foram csntrifugadas durante 15 min» a 12»®®® g (4°C) num Beckman nicrofugs 12» 0 sobrenadante foi aspirado e a parte do tubo contendo ss membranas granuladas foi cortado e agitado em ®»5 ml de solubilizador ds tecidos Bsckman BT3-45® durante um tempo minimo ds 6 horas à temperatura ambiente» 0 cocktail de cintilação Beckman HP (5 ml 5 contendo 7 ml7litro ds acido acético foi adicionado e as amostras foram contadas num contador de cintilação liquida Beckíisan LS 58®® com corrscçSss automaticas para satisfazer s contar a eficiência» A ligação nSo especifica foi definida como a ligação residual na presença ds ®»i mn ds glicina s habitualments dá uma quantidade de 25-35% da liqaçao total» A Ligação ds L^Hlglicina às SPM foi analisada usando transformaçSss ds Scatchard e Hill s o íL para outros compostos foi determinado usando analise logit—log» Os cálculos e analise regressiva foram levados a cabo usando padrões desenvolvidos por Lotus 123 como foi previamente descrito»

Kesultado <31 icins D-cicloserina

sinapticas ds plasma CSPM) lavadas com Triton X-l©ô preparadas do prossncêfslo ds rato ( de 3©-45 dias de idade₅ Sprague—Dawley machos Sasco_? St» Charles^ MG) como foi previamente descrito Cd» W» Thomas». W» F« Hood _? d»B» Monahan_s P»C» Contreras and T» L» 0'Donohue» Brain Res» , 442» 396-398 < 19885 3» 0 ensaio foi iniciado pela adição das SPM <€J_S 15-0,25 mg) a uma incubação contendo 2»ô nM C''H3TCF’ í47₅ l Ci/mmeles New England Wuclear₃ Boston» MA) e ds varias concentrações do composto apropriado do teste num volume total de ©_s5 ml (todas as adiçSes foram feitas em tampão 5mh1 Tris/HClg pH 7» 4) e o ensaio foi continuado durante 6© í«in a 25^<?C» As amostras foram filtradas por filtros de fibra de vidro (Schsicher e Schusl #32) qus foram tratados previamente com ©s©5% (v/v) de polietilamina» Os filtros foram lavados e a radioactividade foi quantificada por espectrometria de cintilação liquida» A estimulação ds ligação de C'^_‘H3TCP foi medida como um aumento na ligação especifica basal (ligação basal - 2583 ± 381 DPM e este valor aumentou por um máximo ds 4712 ± 779 DPM na presença de ©36 uM glicina) com ligação não especifica como a ligação residual na presença de 6© μΜ PCP (562 ± 3© DPM)» 0 K_d para C’⁵H3TCP sob condições basais foi de 44 nM» Qs valores £0=-.-.. para a estimulação da ligação L“’HJl*Cr foram estabelecidos usando uma analise regressiva logistica de quatro parâmetros»

A D-cicloserina estimula a ligação basal de L^HITCP nuiaa maneira dependente da dose co® ua £0-,..=19,7 uM» Os dados anteriores mostram que D-cicloserina interactua com o local de _T, reconhecimento da LH3glicina associada a íMhuA (K.=2,3ó ± ©,2νμΜ), Contudo, não foi detestada nenhuma afinidade ao local ds reconhecimento do NMDA como prova a falta ds deslocamento da ligação do iMMDA especifico a L-tMjglutamato <tC>l©0 μΜϊ . Esta descoberta indica que a D-cicloserina realça a ligação de ÍZ’'H3TCF‘ pela interacçâo com o local ds reconhecimento de glicina associado ao receptor NMDA Cem que ss define como receptor de Glicina B>„ A estimulação maxima produzida por D-cicloserina foi, contudo, significamente menor que aquela produzida por ambas glicina s D-ssrina,

Esta aparente eficacia mais baixa indica o caracter potencial ds agonista parcial da D-cicloserina o que foi confirmado pela seguinte experiencia» Como se mostra na Fig» 1» na ausência da glicina adicionada exogenemente, a D-cicloserina tem propriedades agonistas e estimula a ligação C^HITCP a um máximo ds 4©-5®% da estimulação induzida por somente glicina» Contudo, na presença de varias concentraçSes de glicina (©,1-0,6 μη)„ s D-cicloserina tem um caracter aparentemente antagonista e reduz o nível máximo da estimulação ds glicina. Estes dados fornecem uma familia de curvas que respondem às doses de D-cicloserina (generadas na presença ds varias concentraçSes fixas de glicina) que chegam ds maneira asimptotica a 40-5®% da estimulação maxima induzida por sá glicina, um modelo caracteristico dos compostos com propriedades de sgonists parcial como se conhece de diferentes compostos actuando noutros receptorss»

Mais confirmação tío caracter agonista parcial de D—cicloserina foi demonstrada sm sxperiencias em que uma analise qus responde à dose de glicina foi levada a cabo na presença de algumas concentrações fixas ds D-ciclossrína <®~i®0 μΜ) = Como está demonstrado na Fig, 2₅ a D-ciclossrina potencialisou a estimulação ds glicina à ligação ds C^H3TCP a concentrações ds glicina inferiores a 0,,1 μΜ_? enquanto que a concentrações mais altas ds glicina í®₅1-15 μΜ) a D-ciclossrina produziu uma mudança w para a direita na curva de resposta a dose, Estes resultados são outra vez consistentes com as carsctsristicas ds agonista parcial «

A analiss funcional da D-ciclossrina acima descrita é o primeiro relatório de um composto que interactua neste local modulatorio de glicina exibindo caracteristicas ds agonista parcial„ Estes resultados^ juntamente com a bío disponibilidade do composto favoravel ao cerebro, sao provas para o envolvimento do rsceptor MMDA/PGP no tratamento da psicose., e fazem então da D-ciclossrina uma valiosa ferramenta para sondar a funçSo do rsceptor NHDA=, □s amino ácidos acidicos, ácidos aspartico s glutamico,, t@m sido notados por possuírem ambas propriedades excitatorias s excitotoxicas Ed„ B. 01ney₅ Science, 164, 719-721 C19691? 3»W« Olnsy et aL_? Exp_a Brein tes,, 14,, 61--76 (1971)3, Na verdade,, nsurões que t@m receptores excitatorios ds amino ácidos nas suas superficies dendriticas ou somais são submetidos a uma degeneração excitotoxica aguda quando estes receptores são activados excessivamente por acido glutamico,

Agonistas ds glicina qus tãm um efeito potencial na transmissão de NMDA seria esperado qus aumentassem a excitotixi— dade do acido glutamico, Uma Slicina B agonista parcial consegue efeitos excitatorios beneficos sem o efeito excitotoxico secundário prejudicial, A maior parte dos ligandos ds glicina são moléculas muito polares que raramente cruzam a barreira entre o sangue e o csrebro. Devido à dificuldade ess cruzar a barreira entre o sangue s o cerebro» estes liqantícs nao são biodisponiveis em concentrações eficientes para serem terapeuticamente benéficas» έ conhecido que a D-cicloserina passa facilmente a barreira entre o sangue e o cerebro EGoodman and Gilman, The Pharmac oleai;:: Basis of Therapeutlcs^ Ch» 55, 121&-1211 C198S)j»

Foi surpreendente e inesperado que a D-cicloserina tenha sido observado ter uma afinidade tão boa para o receptor glicina insensível e estrienina como foi demonstrado pelos dados de ligação acima referidos» Acredita-se que agonistas de glicina facilitem a transmissão NMDA e, por consequência, que tenham uma potência para inverterem os sintomas da esquizofrsnia e, em particular, para inverterem os sintomas induzidos pela intoxicação aguda ou crónica de PCP»

A admnistração de compostos com as Formulas I e II s seres humanos pode ser feita por qualquer técnica capaz de introduzir os compostos na circulação sanguínea de um doente humano, incluindo a admnistraçSo oral, e pelas injecçSes intravenosa, intramuscular e subcutânea»

Os compostos indicados para a terapia serão administrados de preferencia numa dose diaria geralmente numa gama, dependendo da condição e simtomologia do doente, que seja terapêutica— mente eficiente à dose mais baixa possível de até 1 mg por quilograma de peso do corpo por dia» Uma dose mais preferida serã com uma gama de mais ou menos ©,®i a mais ou menos 1 mg por quilograma de peso do corpo» A dose mais preferida tem uma gama de mais ou menos 0,β5 a mais ou menos ©,5 mg por quilograma por peso do corpo por dia» Uma dose adequada pode ser admnistrada em múltiplas sub-doses por dia» Estas sub—doses podem ser admnistrauss em Torma de dosagens unitarias» Tipicamente, uma dose ou > Ί

sub—doss pode conter de mais ou menos í mg a mais ou menos l®0 mg do composto activo por unidade da forma da dosagem» Uma dosagem mais preferida irá conter de mais ou menos 2 mg a mais ou menos o® mg do composto activo por unidade da forma de dosagem» A forma da dosagem mais preferida contem de mais ou menos 3 mg a mais ou menos 25 mg do composto activo por unidade de dose» coísposto activo é habitualmente admnistrado por uma formulação farmaceuticamente activa» Tais formulações podem compreender o composto activo juntamsnts com um ou mais veículos ou dilusntes farmaceuticamente activos» Outros agentes terapêuticos podem também estar presentes na formulação» Um agente de transporte ou diluente farmaceuticamente aceifavel fornece um veículo apropriado para a entrega do composto activo sem a introdução de afeitos secundários indesejáveis» A entrega dos compostos estivos em tais formulações pode ser feita por varias vias incluindo as vias oral» nasal₅ tópica» bocal e sublingual» ou por admnistração parenteral tal como vias subcutsnea₅ intramuscular» intravenosa e intradermica=

As formulações para admnistração oral podem ser na forma de capsulas contendo o composto activo disperso num ligante tal como gelatina ou de hidroxiorooi. Imeti 1 celulose» juntamenfce com um ou mais de um lubrificante₃ prservativo_? agente tsnsio activo ou agente de dispersão» Tais capsulas ou pastilhas podem conter uma formulação de libertação controlada como pode ser fornecido pela dispersão do composto activo em hidroKipropilmeti1 celulose»

As formulações para admnistração parenteral podem ser na forma de soluções ou suspensões de injecção isotonica esteril aquosa ou não aquosa» Estas soluções s suspensões podem ser preparadas a partir de pós ou grânulos estereis tendo um ou mais dos veiculos ou dilusntes mencionados para uso nas formulações para admnistraçSo oral»

Embora este invento tenha sido descrito em relação às respectivas execuções₅ os detalhes destas execuções não sSo para serem interpretados como limitações» varias equivalentes» mudanças e modificações podem ser feitas sem fugir ao espirito e âmbito deste invento_s e compreende-se que tais execuções equivalentes são parte deste invento»

Claims

iã. - Método para tratar uma doença psicótica por ado>nistraçSc3 a uíb indivíduo susceptível a ou que sofre de uma doença psicótica ds uma quantidade terapeuticamente eficas ds um agonista parcial tíe Glicina B ou de uma sua pró-droga, sendo a gama ds dosagem até cerca ds í mg, de preferãncis desde cerca ds 0_?01 atê cerca de 1 mg por kg de peso corporal por dia.
2â. - Método de acordo com a ReivindicaçSo 1, caractericado por o referido agonista parcial de Glicina B ser um ou mais compostos selsccionsdos de entre a família as compostos de fórmula sm que Κ^Λ é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo. haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, aralquilo e arilo? em que R^4,é seleccionado de entre hidrogénio₅ alquilo, aralquilo, arilo,

0 ° ° °

II II II X^R e ¹¹

-CR³, -COR³, -CNw -CH2CNH2 ;

^R³ sm que R s R' podem ser tomados em conjunto para formar um grupo cerivatío tíe base de Schiff seleccionado de entre derivados ds __ν aldeídos e cetonas? em qus R é seleccionado entre hiorogèruo, alquila» haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalquilo, aralquilo e arilo? cu um ssu sal -farmaceuticamente aceitável»
3s» ~ Mstodc ds acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por R^a ssr seleccionado de entre hidrogénio, alquilo inferior, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, fsnalquilo s 2 fsmios por R ser seleccionado entre marogénio, alquilo inferior, fsnalquilo, fenilo.

-CR³,

II ^R³CN^ ;

\_r3 en que o grupo derivado de base de Scbiff é obtido a partir de derivados ds acetilacetona, salicilaldeido, henzofenona e ésteres ds acido acetiiacético? e por R' ser seleccionado cie entre hidrogénio, alquilo inferior e benzilo»

42» - Método de acordo com a Reivindicação 3, caracte_ 1 _?

rizado por R ser hidrogénios por R” ser seleccionado de entre

0 0 ¹¹ , ϋ

-CR³, -COR³

II ^R³-ClT ;

^XR³ s® que o grupo derivado de base de Schiff é seleccionado de entre

OH

CH₃^ ^CH3 ’ H^X ch₃

---^-OR³ r em que cada um de X s Y é independentemente um ou mais grupos seleccionados de entre hidrogénio_? alquilo inferior e halo; e por R’ ser seleccionado de entre híárogênio₃ alquilo inferior e fenilo,
5â» - Método de acordo com a Reivindicação 4_S caracterizado por R^a ser seleccionado de entre hidrogénio e os grupos derivados ds bases de Schiff

CHg

XX

II ch₃ , _h<zC

OH

CH₃

OH em que cada um ds X e Y é independentemente seleccionado de entre _ ·-? “ flúor, cloro e bromo; e por cada um de K e R'’ ser hidrogénio» oaracte— óã = - Método ds acordo coma a Reivindicação d, rizsdo por o referido composto ser D-4-amino-3-isoxazolidona„

71= ~ Método ds acordo com a Reivindicação 2, caraoteriçado por o referido composto ser um isómero opticamente activo na configuração D.

Sã. - Método de acordo com a Reivindicação 1, csrscts— rizado por a referida doença psicótica ser unia doença esquizofrénica»
9ã, - Método de acordo com a Reivindicação 8, caracterizado por a referida doença esquizofrénica ser uma doença esquizofrénica induzida por PCP.

l®â. -- Processo para a preparação de uma composição para uso no tratamento de uma doença psicótica, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade tsrapsuticamsnte eficaz de um agonista parcial ds Slicina B ou ds uma sua pró-droga seleccionado entre a família ds compostos da Reivindicação 2, de preferência sob a forma de unidades ds dosagem contendo de 1 mg a 1ΘΘ mg de composto activo.

llã. - Método terapêutico para o tratamento ds uma doença psicótica num indivíduo quando tal terapia é indicada, caracterizado por comprender a admnistração ao indivíduo ds uma quantidade fcerfcapeuticamente eficaz de D-4~amino-3-isoxazolidona, sendo a gama de dosagem até cerca de i mg, de preferência desde cerca de ©,®1 atê cerca ds 1 mg por kg de peso corporal por dia,
12ã= - Método terapêutico para o tratamento de esquizofrenia num indivíduo quando tal terapia é indicada, caracterizado por comprender a admnistração ao indivíduo ds uma quantidade tsrtapsuticamsnis eficaz ds D“4“affiino“3“isoxazolidona₅ sendo a gama de dosagem até cerca de í mg, de preferencia desde cerca de 0₅0í até cerca ds 1 mg por kg ds psso corporal por dia»
13s» - Método terapêutico para o tratamento ds psicose induzida por PCP num indivídua quando tal terapia ê indicada, caracterizada por cosprender a admnístração ao indivíduo de uma quantidads tsrtapeuticamente eficaz de D-4-aínino-3-i5oxazolidona, sendo a gama de dosagem até cerca de 1 mg, de preferencia desde csrca de 0,ôi até cerca ds 1 mg por kg ds osso corporal por dia»