JPH02225412A - グリシンbを含有する抗精神病用医薬組成物 - Google Patents
グリシンbを含有する抗精神病用医薬組成物Info
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、臨床的神経病学の分野にあり、特に精神疾患
治療のための化合物、剤型および方法に関するものであ
る。
治療のための化合物、剤型および方法に関するものであ
る。
発明の背景
臨床的治療が研究されている多くの精神病状態が存在す
る。近年、市場において入手可能な薬剤は、中枢神経系
(CNB)に局在するドーパミン受容体について拮抗剤
として作用するものと考えられ、このような薬剤の例は
、ハロペリドール(h(10)op8rido1)およ
びりHA/デa−rジン(0hlOrprO!naZi
ne )である。これらの薬剤は、長期間継続的であり
、ある場合には非可逆的である晩発性運動障害等の副作
用を典型的に誘発する。
る。近年、市場において入手可能な薬剤は、中枢神経系
(CNB)に局在するドーパミン受容体について拮抗剤
として作用するものと考えられ、このような薬剤の例は
、ハロペリドール(h(10)op8rido1)およ
びりHA/デa−rジン(0hlOrprO!naZi
ne )である。これらの薬剤は、長期間継続的であり
、ある場合には非可逆的である晩発性運動障害等の副作
用を典型的に誘発する。
従って、精神疾患の治療における改良のための研究は、
異なった作用様式を有する薬剤の使用に回けられてきた
。
異なった作用様式を有する薬剤の使用に回けられてきた
。
フェンシフリジン(Phencyclidine) [
1−フェニルシクロヘキシル)ピペリジン; pap]
は、公知の全身麻酔薬であり、動物トランキライザとし
て使用されている。 POFは、効力のある精神異常作
用薬で、!街頭I薬としてしばしば使用されている。P
CP乱用の拡大は、PCP−誘発精神異常の発生の増大
を招いr、: [a、 v、 Show(10)ter
らの、PCP乱用者は、人を恐れろであろう超人症の感
覚に伴う見かけ上の感覚的な孤立感を体験する。
1−フェニルシクロヘキシル)ピペリジン; pap]
は、公知の全身麻酔薬であり、動物トランキライザとし
て使用されている。 POFは、効力のある精神異常作
用薬で、!街頭I薬としてしばしば使用されている。P
CP乱用の拡大は、PCP−誘発精神異常の発生の増大
を招いr、: [a、 v、 Show(10)ter
らの、PCP乱用者は、人を恐れろであろう超人症の感
覚に伴う見かけ上の感覚的な孤立感を体験する。
これらの自覚的な変化は、pcpy分裂症の研究のため
の適切な薬剤モデルとしている。PCP精神異常が分裂
症に似る最も印象的な証拠は、薬剤使用者が経験ある精
神病医によって薬剤使用層が知られる壕で分裂症と間違
えられるという事実である(S、 H,5nyder
%Nature、285.355−356(1980)
]。
の適切な薬剤モデルとしている。PCP精神異常が分裂
症に似る最も印象的な証拠は、薬剤使用者が経験ある精
神病医によって薬剤使用層が知られる壕で分裂症と間違
えられるという事実である(S、 H,5nyder
%Nature、285.355−356(1980)
]。
PCP f工、NMDA受容体をアミステリズム的に調
節することが報告され[p、Looらの、Bur、J。
節することが報告され[p、Looらの、Bur、J。
pharmacol、 1.123.467−468
、(1986):]、また、’papの精神異常作用活
性は、NMDA伝達の拮抗作用に関連するものと推測さ
れている[0. A。
、(1986):]、また、’papの精神異常作用活
性は、NMDA伝達の拮抗作用に関連するものと推測さ
れている[0. A。
TaTamm1nらの、5ynapse 、 1.49
7−504(1987)]。グリシン調節部位における
作用によるNMDA伝達促進は、内因性pap−様リガ
ノリガントに拮抗するであろうCRI Quirion
らの、アミノ−オキサ・戸すドン化合物類tX、0Nf
l効果について研究さnてきた。例えば、化合物D−シ
クロセリン【工、そのD−およびL−異性体の形態にお
いて、動物におけるQNEJ効果について評価されてき
7C[0,Mayerらの、ArZn131m、 Fo
rsch、、21(2)、298−303(1971)
)。また、これらのシクロセリン異性体は、ヒト被験者
において心理的および肉体的効果も評価されている。
7−504(1987)]。グリシン調節部位における
作用によるNMDA伝達促進は、内因性pap−様リガ
ノリガントに拮抗するであろうCRI Quirion
らの、アミノ−オキサ・戸すドン化合物類tX、0Nf
l効果について研究さnてきた。例えば、化合物D−シ
クロセリン【工、そのD−およびL−異性体の形態にお
いて、動物におけるQNEJ効果について評価されてき
7C[0,Mayerらの、ArZn131m、 Fo
rsch、、21(2)、298−303(1971)
)。また、これらのシクロセリン異性体は、ヒト被験者
において心理的および肉体的効果も評価されている。
例えば、D−シクロセリンは、健康なヒト被験者に50
0q/日の投与量で投与し′rS場合に社交性の僅かな
刺激が見られるが、心理的な用心深さの抑圧ケ伴なうC
M、 vo、)techovskyの、Act、 Ne
rv。
0q/日の投与量で投与し′rS場合に社交性の僅かな
刺激が見られるが、心理的な用心深さの抑圧ケ伴なうC
M、 vo、)techovskyの、Act、 Ne
rv。
9up8r、 、7 (3)、269(1955))。
また、D−シクロセリンは、健常ボランティアに100
0ないし1500q/日投与され、モノアミンオキシダ
ーゼ酵素活性の血中111度の上昇を示しK(V、Vi
tekらの、paycho harmaoo10gi&
、 7 (3)、203−219、(1965)”)
。
0ないし1500q/日投与され、モノアミンオキシダ
ーゼ酵素活性の血中111度の上昇を示しK(V、Vi
tekらの、paycho harmaoo10gi&
、 7 (3)、203−219、(1965)”)
。
D−シクロセリンを工、臨床試験において精神疾患の治
療薬として研究されており、ここくおいてD−シクロセ
リンを工50(lv/日の投与量において投与され、患
者に精神的動揺を起こし7.−(o、z。
療薬として研究されており、ここくおいてD−シクロセ
リンを工50(lv/日の投与量において投与され、患
者に精神的動揺を起こし7.−(o、z。
crane 、 com r、 peychiat、
2.51−53(1961))。このような臨床試験
において、ある患者等については、抑圧、不眠、アネク
ソリア(anθxoria )または緊張について改善
が見られ、一方、重篤な神経症または精神症Kかかつて
いる、u者は、このような治療にほとんど反応しなかっ
た。更に、D−シクロセリンは、症状刺激による病気治
療の試みにおいて、分裂症の症状の激化の1こめに使用
されている(5.81meonら、COmpr。
2.51−53(1961))。このような臨床試験
において、ある患者等については、抑圧、不眠、アネク
ソリア(anθxoria )または緊張について改善
が見られ、一方、重篤な神経症または精神症Kかかつて
いる、u者は、このような治療にほとんど反応しなかっ
た。更に、D−シクロセリンは、症状刺激による病気治
療の試みにおいて、分裂症の症状の激化の1こめに使用
されている(5.81meonら、COmpr。
Psychiat、 、11 % 80−88、(19
70)]。
70)]。
]D−シクロセリは、これらの研究において使用された
投与量水準においては、精神異常誘導によりPCP作用
を模倣するNMDA−PCP受容体複含体のグリシン部
位における拮抗薬として作用しているように見える。
投与量水準においては、精神異常誘導によりPCP作用
を模倣するNMDA−PCP受容体複含体のグリシン部
位における拮抗薬として作用しているように見える。
図面の概略説明
第1図1工、種々の濃度のグリシンの存在下におけるT
CP結合の最大グリシン刺激に対するD−シクロセリン
濃度の影響を示すグラフである。
CP結合の最大グリシン刺激に対するD−シクロセリン
濃度の影響を示すグラフである。
第2図は、種々の濃度のD−シクロセリンの存在下にお
けるTCP結合の最大グリシン刺激に対するグリシン濃
度の影響を示すグラフである。
けるTCP結合の最大グリシン刺激に対するグリシン濃
度の影響を示すグラフである。
精神疾患の治療は、精神疾患に対して感受性であるか、
または悩まされている被験者の治療的に有効Tx量のグ
リシンB部分作動薬′1′rSはそのfロドラッグを用
いた治療により放牧している。こりよ5 Tx、グリシ
ンB部分作動薬は、式I:式中、R1ヲ1ヒドリド、ア
ルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロア
ルキル、アラルキルおよびアリールから遇択され;R2
はヒドリド、アルキル、アラルキル、アリール、から選
択され;R1およびR2を工いっしょになってアルデヒ
ド類およびケトン類の誘導体から選択されるシラ・フ塩
基誘導基を形成してもよく;R3&X 、ヒドリド、ア
ルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキ
ル、シクロアルキル、アラルキルおよびアリールから選
択される、 の化合物群[1工その!lll薬学的に許容される鷹か
ら選択される1m以上のアミノ−イソキサ・戸リドン化
合物により与えられ得る。式Iの化合物が光学異性体と
して存在する場合にを工、−船釣にをより一装置が好ま
しい。
または悩まされている被験者の治療的に有効Tx量のグ
リシンB部分作動薬′1′rSはそのfロドラッグを用
いた治療により放牧している。こりよ5 Tx、グリシ
ンB部分作動薬は、式I:式中、R1ヲ1ヒドリド、ア
ルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロア
ルキル、アラルキルおよびアリールから遇択され;R2
はヒドリド、アルキル、アラルキル、アリール、から選
択され;R1およびR2を工いっしょになってアルデヒ
ド類およびケトン類の誘導体から選択されるシラ・フ塩
基誘導基を形成してもよく;R3&X 、ヒドリド、ア
ルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキ
ル、シクロアルキル、アラルキルおよびアリールから選
択される、 の化合物群[1工その!lll薬学的に許容される鷹か
ら選択される1m以上のアミノ−イソキサ・戸リドン化
合物により与えられ得る。式Iの化合物が光学異性体と
して存在する場合にを工、−船釣にをより一装置が好ま
しい。
精神疾患は、NMDA−PCP受容体複合体のpap部
位に作用する内因性リガンドの増大した濃度に関連する
と信じられている。この内因性リガンドは、該りがンド
と該NMDA−PCP受容体複合体との相互作用が、N
MDAによりトリガされるイオンチャネルの開放の阻害
を生じるという性亥においてPCP−様であると信じら
れている。本発明のグリシンB作動薬化合物は、NMD
人伝達ン可能にすることにより、内因性リガンドの効果
に拮抗するであろう。該内因性リガンドが、分裂症等の
精神疾患について応答性である限り、このようなりがン
ド作用の封鎖は、精神異常挙動の低減を起こす。
位に作用する内因性リガンドの増大した濃度に関連する
と信じられている。この内因性リガンドは、該りがンド
と該NMDA−PCP受容体複合体との相互作用が、N
MDAによりトリガされるイオンチャネルの開放の阻害
を生じるという性亥においてPCP−様であると信じら
れている。本発明のグリシンB作動薬化合物は、NMD
人伝達ン可能にすることにより、内因性リガンドの効果
に拮抗するであろう。該内因性リガンドが、分裂症等の
精神疾患について応答性である限り、このようなりがン
ド作用の封鎖は、精神異常挙動の低減を起こす。
特に、本発明の化合物は、急性′1には慢性のPCP−
誘導精神疾患の治療において有用であろうことが信じら
れる。
誘導精神疾患の治療において有用であろうことが信じら
れる。
好ましい化合物の群は、R1がヒドリド、低級アルキル
、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル
、フェナルキルおよびフェニルから選択され;R2−が
ヒドリド、低級アルキル、フェナルキル、フェニル、 該シップ塩基誘導基がアセチルアセトン、サリチルアル
デヒド、ペン1戸フェノン誘導体およびアセチル酢酸エ
ステルから誘導され;R3がヒドリド、低級アルキルお
よびベンジルから選択される化合物からなる。
、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル
、フェナルキルおよびフェニルから選択され;R2−が
ヒドリド、低級アルキル、フェナルキル、フェニル、 該シップ塩基誘導基がアセチルアセトン、サリチルアル
デヒド、ペン1戸フェノン誘導体およびアセチル酢酸エ
ステルから誘導され;R3がヒドリド、低級アルキルお
よびベンジルから選択される化合物からなる。
更に好ましい式■中の化合物の詳)X、R”がヒドリド
、であり;R2が かう選択され;該シップ塩基誘導基が、(式中、Xおよ
びYは独立して、ヒドリド、低級アルキルおよびハロか
ら選択される1種以上の基である)、 から選択され;R3がヒドリ口、低級アルキルおよびフ
ェニルから選択されるこれらの化合物からなる。
、であり;R2が かう選択され;該シップ塩基誘導基が、(式中、Xおよ
びYは独立して、ヒドリド、低級アルキルおよびハロか
ら選択される1種以上の基である)、 から選択され;R3がヒドリ口、低級アルキルおよびフ
ェニルから選択されるこれらの化合物からなる。
最も好ましい式■中の化合物群は R1がヒトIJ c
xおよびシップ塩基誘導基、 (ここにおいてXおよびY&工独立してフルオロ、りa
Clおよびデaモから選択される)、から選択され;な
らびK R2およびR3がそれぞれヒドリドである化合
物からなる。
xおよびシップ塩基誘導基、 (ここにおいてXおよびY&工独立してフルオロ、りa
Clおよびデaモから選択される)、から選択され;な
らびK R2およびR3がそれぞれヒドリドである化合
物からなる。
式■の最も好ましい特定の化合物は、構造式、を有する
化合物4−アミノ−3−イソキサ1tIJトンである。
化合物4−アミノ−3−イソキサ1tIJトンである。
この化合物は、L−お工びD−異性体の形態で存在し、
そのうち、該化合物D−シクロセリンが最も好ましい。
そのうち、該化合物D−シクロセリンが最も好ましい。
また、式IKは式■:
式中、RI R2およびR3は、式Iの化合物につい
て定義されたものと同様である、 により表されるように、これらの化合物の互変異性体も
包含される。
て定義されたものと同様である、 により表されるように、これらの化合物の互変異性体も
包含される。
IヒドリドIなる用語は、例えば、炭素原子に結合する
か、ま′r−は酸素原子に結合して水酸基を形成してい
てもよい単一の水素原子(16ft、を昧する。
か、ま′r−は酸素原子に結合して水酸基を形成してい
てもよい単一の水素原子(16ft、を昧する。
′アルキルlなる用語が、単一あるいはIハロアルキル
Iのように他の用語中に使用されている場合、′アルキ
ル′なる用語tX、1ないし約20個の炭素原子、好ま
しくは1ないし約10(I!1の炭素原子を有する直鎖
′!たは側鎖を有する基ン包含している。より好ましい
アルキル基は、1ないし約5個の炭素原子tを有するl
低級アルキルl基である。Iシクaアルキ/I/lなる
用Mは、3ないし約10個の環炭素原子、好ましくはシ
クロプロピルおよびシクaデチル等の3ないし約5個の
炭素原子を有する環式基を包含している。l1sC1ア
ルキルtなる用語は、1個以上のいずれかのアルキル炭
素原子が、好ましく(ニブクモ、りooおよびフルオa
から選択されろ1個以上のハロ基により置換されている
基を包含する。IハロアルキルIなる用語によ’)’P
Pに包含されるものは、モノハロアルキル、ジハロアル
キルおよびポリハロアルキル基である。例えば、モノハ
ロアルキル基は、該基円にデaモ、りaaまたはフルオ
ロ原子のいずれかヲ臀していてもよい。ジハロアルキル
およびポリハロアルキル基は、2個以上の同一のへa基
により置換されているか、または異なっにハロ基の組合
せを有していてもよい。例えば、シノー1aアルキル基
は、ジデaモメチル基のように2個の臭素原子、ま−r
sはジクcICIメチル基のように2個の塩素原子、ま
たはプロモクaロメチル基のようにI Wlの臭素原子
と1個の塩素原子とを有していてもよい。ポリハロアル
キルの例を工、トリフルオロメチル、2.2゜2−トリ
フルオロエチル、ベルフルオaエチルおよび2.2.3
.3−テトラフルオo f aピル基である。lアルコ
キシIおよびlアルコキシアルキルlなる用語は、メト
キシ基等の1ないし約10個の炭素原子からなるアルキ
ル部分Y有する直鎖または分枝状オキシ含有基を包含し
ている。該lアルコキシlまたはIアルコキシアルキル
17iは、更にフルオa1りC1cl′!たはデΩモ等
の1個以上のハoJfン原子により置換され、ハロアル
コキシまたはハロアルコキシアルキル基な与えてもよい
。Iアラルキルlなる用語は、ベンジルがその特定の例
であるIフェナルキルrによって例示される。
Iのように他の用語中に使用されている場合、′アルキ
ル′なる用語tX、1ないし約20個の炭素原子、好ま
しくは1ないし約10(I!1の炭素原子を有する直鎖
′!たは側鎖を有する基ン包含している。より好ましい
アルキル基は、1ないし約5個の炭素原子tを有するl
低級アルキルl基である。Iシクaアルキ/I/lなる
用Mは、3ないし約10個の環炭素原子、好ましくはシ
クロプロピルおよびシクaデチル等の3ないし約5個の
炭素原子を有する環式基を包含している。l1sC1ア
ルキルtなる用語は、1個以上のいずれかのアルキル炭
素原子が、好ましく(ニブクモ、りooおよびフルオa
から選択されろ1個以上のハロ基により置換されている
基を包含する。IハロアルキルIなる用語によ’)’P
Pに包含されるものは、モノハロアルキル、ジハロアル
キルおよびポリハロアルキル基である。例えば、モノハ
ロアルキル基は、該基円にデaモ、りaaまたはフルオ
ロ原子のいずれかヲ臀していてもよい。ジハロアルキル
およびポリハロアルキル基は、2個以上の同一のへa基
により置換されているか、または異なっにハロ基の組合
せを有していてもよい。例えば、シノー1aアルキル基
は、ジデaモメチル基のように2個の臭素原子、ま−r
sはジクcICIメチル基のように2個の塩素原子、ま
たはプロモクaロメチル基のようにI Wlの臭素原子
と1個の塩素原子とを有していてもよい。ポリハロアル
キルの例を工、トリフルオロメチル、2.2゜2−トリ
フルオロエチル、ベルフルオaエチルおよび2.2.3
.3−テトラフルオo f aピル基である。lアルコ
キシIおよびlアルコキシアルキルlなる用語は、メト
キシ基等の1ないし約10個の炭素原子からなるアルキ
ル部分Y有する直鎖または分枝状オキシ含有基を包含し
ている。該lアルコキシlまたはIアルコキシアルキル
17iは、更にフルオa1りC1cl′!たはデΩモ等
の1個以上のハoJfン原子により置換され、ハロアル
コキシまたはハロアルコキシアルキル基な与えてもよい
。Iアラルキルlなる用語は、ベンジルがその特定の例
であるIフェナルキルrによって例示される。
アルキル基の特定の例は、メチル、エチル、n−プロピ
ル、イソゾロビル、n−エチル、sea −ブチル、イ
ソ−ブチル、tsrt−エチル、n−ペンチル、イソ−
ペンチル、メチルエチル、ゾメチルプチルお工びネオペ
ンチルである。
ル、イソゾロビル、n−エチル、sea −ブチル、イ
ソ−ブチル、tsrt−エチル、n−ペンチル、イソ−
ペンチル、メチルエチル、ゾメチルプチルお工びネオペ
ンチルである。
式■および■の化合物の群には、ジアステレオマー1含
めた前述の化合物の異性体、およびそれらの製薬学的に
許容される塩類が包含される。
めた前述の化合物の異性体、およびそれらの製薬学的に
許容される塩類が包含される。
I製薬学的に許容される塩類lなる用語は、アルカリ金
属塩を形成するため、および遊離駿または遊離塩基の付
加に11′lt形成するために通常に使用される塩類全
包含している。式■およびHの化合物は、塩基性窒素原
子を含んでいるため、そのよつな塩類は、典型的な酸付
加塩類または第4級塩類である。鉄塩の性質は、それが
製薬学的に許容されるものである限り臨界的ではなく、
このような塩類ゲ形成するために使用されてもよい酸類
は、言うまでもなく当業者にとって周知である。製薬学
的に許容される酸付加塩を形成するために用いてもよい
酸の例は、塩酸、硫酸およびリン酸等の無機酸、ならび
にマレイン酸、コノ1り酸訃よびクエン酸等の有機酸で
ある。他のfA薬学的に許容される塩類【工、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のアル
カリ金属まkはアルカリ土類金属との塩、あるいはシッ
クΩヘキシルアミン等の有機塩基との塩類を含む。これ
らの塩類は、丁べて、例えば適当な酸まタヲ工塩基と式
Ifたは■の対応する化合物とを反応させろことにより
常法によって調製されてもよい。
属塩を形成するため、および遊離駿または遊離塩基の付
加に11′lt形成するために通常に使用される塩類全
包含している。式■およびHの化合物は、塩基性窒素原
子を含んでいるため、そのよつな塩類は、典型的な酸付
加塩類または第4級塩類である。鉄塩の性質は、それが
製薬学的に許容されるものである限り臨界的ではなく、
このような塩類ゲ形成するために使用されてもよい酸類
は、言うまでもなく当業者にとって周知である。製薬学
的に許容される酸付加塩を形成するために用いてもよい
酸の例は、塩酸、硫酸およびリン酸等の無機酸、ならび
にマレイン酸、コノ1り酸訃よびクエン酸等の有機酸で
ある。他のfA薬学的に許容される塩類【工、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のアル
カリ金属まkはアルカリ土類金属との塩、あるいはシッ
クΩヘキシルアミン等の有機塩基との塩類を含む。これ
らの塩類は、丁べて、例えば適当な酸まタヲ工塩基と式
Ifたは■の対応する化合物とを反応させろことにより
常法によって調製されてもよい。
ここにおいて用いられるlプロドラツグIなる用語は、
グリシンB部分作動薬の前駆体である化合物を包含して
いる。このような前駆体化合物は、体内または最も望ま
しくは脳内において行なわれる化学的または酵素的な反
応により該グリシン部分作動薬を放出することができる
。
グリシンB部分作動薬の前駆体である化合物を包含して
いる。このような前駆体化合物は、体内または最も望ま
しくは脳内において行なわれる化学的または酵素的な反
応により該グリシン部分作動薬を放出することができる
。
式Iおよび式■の化合物は、文献記載の方法により合成
することができる。例えば、D−シクロセリンのN−ア
シル誘導体およびシップ塩基誘導体の合成is、N、
P、 Jensanらの1. Med、 Ohem、
、23.6−8(1980)により記述されている。シ
クロセリンのN、 N’−ジアシル誘導体の合成は、J
、 O,Howard (1) J、 Org、 ch
em、 、46.1720−1723(1981)によ
り記述されている。シクロセリンのアルキル誘導体の合
IjXは、C,H。
することができる。例えば、D−シクロセリンのN−ア
シル誘導体およびシップ塩基誘導体の合成is、N、
P、 Jensanらの1. Med、 Ohem、
、23.6−8(1980)により記述されている。シ
クロセリンのN、 N’−ジアシル誘導体の合成は、J
、 O,Howard (1) J、 Org、 ch
em、 、46.1720−1723(1981)によ
り記述されている。シクロセリンのアルキル誘導体の合
IjXは、C,H。
stammerのJ、Msd、Ohem、 、13 (
6)、1016(1970)KJ:f)記述されている
。シクロセリンのL−お工びD−異性体ならびにその類
似体の土工、15!+1(1957)により記述されて
いる。
6)、1016(1970)KJ:f)記述されている
。シクロセリンのL−お工びD−異性体ならびにその類
似体の土工、15!+1(1957)により記述されて
いる。
シナプスのプラズマ膜(8PM)’&クラット脳から調
製し、既に記述されているように保存した[J、 B、
Monahanおよび、r、 Michel、J、
Neurochem、、48.1699−1708(1
987)]。凍結膜を解凍し、5 Q mM トリス/
酢酸塩(pH7,4)中の0.04%トライトンx−1
00を用いて1:20に希釈した。37℃における30
分間の熟成に次いで、該BPMkg 5.000 Xg
での15分間の遠心分離により採集した。該ペレツ)Y
、50mM )リス/酢酸塩(pi−17,4、トライ
トン−非含有)中に再懸濁し、手で5回均質化した。鉄
膜を上述のようにして再度遠心分離した。該ペレットを
更に2回、50nua)リス/酢酸塩(均質化にしない
)により洗浄し、仄いで遠心分離しに。該最終的なペレ
ツ)Y50mM)リス/酢酸塩中に均質に再懸濁しL
6 一般的な受容体結合アッセイ方法において、1onMの
〔3H〕グリシンを適切な濃度の試験化合物に添加し、
該アッセイY、0.2−0.4 qの水冷SPMの添加
により開始させた。1.5−の遠心チューブ内で行なっ
た該アッセイは、すべての追加を5 Q mM )リス
/酢酸塩、pH7,4k用いて4°CKて行なって全体
積を1.0dKv14節した。2℃における10分間の
熟成の後、該試料Y BeckmanMlcrofug
e 12中で12.000.9(4℃)にて15分間遠
心分離を行なった。該上澄を吸引し、ペレット化された
膜が入ったチューブチップを切1i11L、Beakm
an BT8−450組織可溶化装置の0.57!中に
て最少6時間、室温にて攪拌した。次いで、7−/リッ
トルの酢酸を含むBeckman MPシンチレーショ
ンカクテル(5d)Y710え、該試料χクエンチング
および計数効率の自動補正材Beckman L858
01]液体シンチレーションカウンタにより計数した。
製し、既に記述されているように保存した[J、 B、
Monahanおよび、r、 Michel、J、
Neurochem、、48.1699−1708(1
987)]。凍結膜を解凍し、5 Q mM トリス/
酢酸塩(pH7,4)中の0.04%トライトンx−1
00を用いて1:20に希釈した。37℃における30
分間の熟成に次いで、該BPMkg 5.000 Xg
での15分間の遠心分離により採集した。該ペレツ)Y
、50mM )リス/酢酸塩(pi−17,4、トライ
トン−非含有)中に再懸濁し、手で5回均質化した。鉄
膜を上述のようにして再度遠心分離した。該ペレットを
更に2回、50nua)リス/酢酸塩(均質化にしない
)により洗浄し、仄いで遠心分離しに。該最終的なペレ
ツ)Y50mM)リス/酢酸塩中に均質に再懸濁しL
6 一般的な受容体結合アッセイ方法において、1onMの
〔3H〕グリシンを適切な濃度の試験化合物に添加し、
該アッセイY、0.2−0.4 qの水冷SPMの添加
により開始させた。1.5−の遠心チューブ内で行なっ
た該アッセイは、すべての追加を5 Q mM )リス
/酢酸塩、pH7,4k用いて4°CKて行なって全体
積を1.0dKv14節した。2℃における10分間の
熟成の後、該試料Y BeckmanMlcrofug
e 12中で12.000.9(4℃)にて15分間遠
心分離を行なった。該上澄を吸引し、ペレット化された
膜が入ったチューブチップを切1i11L、Beakm
an BT8−450組織可溶化装置の0.57!中に
て最少6時間、室温にて攪拌した。次いで、7−/リッ
トルの酢酸を含むBeckman MPシンチレーショ
ンカクテル(5d)Y710え、該試料χクエンチング
および計数効率の自動補正材Beckman L858
01]液体シンチレーションカウンタにより計数した。
非特異的結合GW、0.1 mMのグリシンの存在下に
おける残余結合として定義され、通常全結合の25−3
5%の量である。該8PMに対する[:3EN〕グリシ
ンの結合を工、8catchardおよびH1ll形質
転換により分析し、他の化合物に対するKit工、lo
git−1og分析?用いて測定した。
おける残余結合として定義され、通常全結合の25−3
5%の量である。該8PMに対する[:3EN〕グリシ
ンの結合を工、8catchardおよびH1ll形質
転換により分析し、他の化合物に対するKit工、lo
git−1og分析?用いて測定した。
計算および回帰分析は、既に記述されているようにLo
tus 123ついて展開されたテンプレート’&用い
て行なった。
tus 123ついて展開されたテンプレート’&用い
て行なった。
結果 Ki (μM)
グリシン 0.18
D−シクロセリン 1.92
L−シクロセリン 〉100
TCP変調アツセイ
〔3H〕TCP結合は、既に記述したようにラット前脳
(30−45日令、雄のSpraguθ−Dawley
;8asco 、 8t、 Charles、MO)
から調製したトライトンx−too洗浄シナプスプラズ
マ膜(SPM)を用いて行なった[J、 W、 Tho
mas、W、 P、 Hood 。
(30−45日令、雄のSpraguθ−Dawley
;8asco 、 8t、 Charles、MO)
から調製したトライトンx−too洗浄シナプスプラズ
マ膜(SPM)を用いて行なった[J、 W、 Tho
mas、W、 P、 Hood 。
J、 B、 Monahan 、 P、 O,0ont
rerasおよびT、 L。
rerasおよびT、 L。
0’ 、1)onohueのBrain Rss、 、
A 42.696−398(1988))。該アッセイ
は、8PM(,0,15−0,25+19)Y、0.2
5 nM[3H] TCP(47,1C1/mmo’l
e; New England Nuclear 。
A 42.696−398(1988))。該アッセイ
は、8PM(,0,15−0,25+19)Y、0.2
5 nM[3H] TCP(47,1C1/mmo’l
e; New England Nuclear 。
Boston 、 MA)および種々の濃度の適当な試
験化合物を含む熟成物に全体積0.5wj(追加は、す
べて5111M )リス/■CL緩衝液、pi−17,
4を用いて行なった)?もって添加することにより開始
し、25℃にて60分間ta続した。次いで該試料を、
0.CI5%cv、、’v)ポリエチレンイミンにより
前処理したガラス繊維フィルタ(8chleicher
ancl 5chuell$32)’に通してろ過し
た。該フィルタを洗浄して放射活性を液体シンチレーシ
ョン分光により定量した。〔3■)TOP結合の刺激は
、60μM PCP(562±3 Q DFM)の存在
下における残余結合としての非特異的結合を伴う基底特
異結合(基底結合=2583±381 DPMおよびこ
の値は、0.6μMのグリシンの存在下で最大4712
±779DPM ’jで増大した)の増大として測定し
た。基底条件下における[3H”)TOPについての3
((lを工、44nMであった。〔鮮ITGI F結合
の刺激についてのBO5Q値I工、4個のパラメータの
記号論理的回帰分析を用いて決定しに0 D−1’りaセリンは、1050 = 19.7μM7
もって投与量依存性の様式で基底(3H″ITOP結合
を刺激する。先のデータは、D−シクロセリンがNMD
A−会合〔3■〕グリシン認識部位と相互作用する(K
i = 2.33±0.29μM)ことχ示している。
験化合物を含む熟成物に全体積0.5wj(追加は、す
べて5111M )リス/■CL緩衝液、pi−17,
4を用いて行なった)?もって添加することにより開始
し、25℃にて60分間ta続した。次いで該試料を、
0.CI5%cv、、’v)ポリエチレンイミンにより
前処理したガラス繊維フィルタ(8chleicher
ancl 5chuell$32)’に通してろ過し
た。該フィルタを洗浄して放射活性を液体シンチレーシ
ョン分光により定量した。〔3■)TOP結合の刺激は
、60μM PCP(562±3 Q DFM)の存在
下における残余結合としての非特異的結合を伴う基底特
異結合(基底結合=2583±381 DPMおよびこ
の値は、0.6μMのグリシンの存在下で最大4712
±779DPM ’jで増大した)の増大として測定し
た。基底条件下における[3H”)TOPについての3
((lを工、44nMであった。〔鮮ITGI F結合
の刺激についてのBO5Q値I工、4個のパラメータの
記号論理的回帰分析を用いて決定しに0 D−1’りaセリンは、1050 = 19.7μM7
もって投与量依存性の様式で基底(3H″ITOP結合
を刺激する。先のデータは、D−シクロセリンがNMD
A−会合〔3■〕グリシン認識部位と相互作用する(K
i = 2.33±0.29μM)ことχ示している。
しかしながら、NMDA−特異的L−[’H]グルタミ
ン酸塩結合(xi>100μM)の置換の欠失に示され
るように、NMDA認識部位への親和性を工検出されな
かった。この知見は、D−シクロセリンがそのNMDA
受容体−会合グリシン認識部位(ここでIグリシンB受
容体Iと定義するンとの相互作用を通して〔3■)TO
P結合を増強することを示している。しかしながら、D
−シクロセリンにより生成される最大刺激は、グリシン
およびD−セリンの両者により生成されるものに比べて
明らかに低いO この見かけ上の低い効率は、以下の実験により確認され
ろD−シクロセリンの潜在的な部分作動薬の性質を示し
ている。I!1図に示されるように、外的に添加される
グリシンの不在下において、D−シクロセリ/は作動薬
の性質を有し、グリシンのみにより誘発される刺激の最
大40−50%までに[:’HlTap結合を刺激する
。しかしながら植種の濃度のグリシン(0,1−0,6
μM)の存在下において、D−シクロセリンは見かけ上
詰抗薬の性質ケ有し、グリシン刺激の最大レベルを低減
する。これらのデータtX、D−シクaセリン投与量一
応答曲線の詳(数種の固定されy、= m度のグリシン
の存在にて生成されり)を与え、Cれは、他の受容体に
作用する異なる化合物について知られている部分作動薬
の性質を宵する化合物に′#致的なパターンであるグリ
シン単独により誘発される最大刺激の40−504に漸
近的に近づく。
ン酸塩結合(xi>100μM)の置換の欠失に示され
るように、NMDA認識部位への親和性を工検出されな
かった。この知見は、D−シクロセリンがそのNMDA
受容体−会合グリシン認識部位(ここでIグリシンB受
容体Iと定義するンとの相互作用を通して〔3■)TO
P結合を増強することを示している。しかしながら、D
−シクロセリンにより生成される最大刺激は、グリシン
およびD−セリンの両者により生成されるものに比べて
明らかに低いO この見かけ上の低い効率は、以下の実験により確認され
ろD−シクロセリンの潜在的な部分作動薬の性質を示し
ている。I!1図に示されるように、外的に添加される
グリシンの不在下において、D−シクロセリ/は作動薬
の性質を有し、グリシンのみにより誘発される刺激の最
大40−50%までに[:’HlTap結合を刺激する
。しかしながら植種の濃度のグリシン(0,1−0,6
μM)の存在下において、D−シクロセリンは見かけ上
詰抗薬の性質ケ有し、グリシン刺激の最大レベルを低減
する。これらのデータtX、D−シクaセリン投与量一
応答曲線の詳(数種の固定されy、= m度のグリシン
の存在にて生成されり)を与え、Cれは、他の受容体に
作用する異なる化合物について知られている部分作動薬
の性質を宵する化合物に′#致的なパターンであるグリ
シン単独により誘発される最大刺激の40−504に漸
近的に近づく。
D−シクロセリンの部分作動薬の性質の更なる確認は、
数種の固定されに濃度のD−シクロセリン(0−100
μM)の存在下で行なわれるグリシン投与量−・応答分
析の実験において示される。第2因に示されるように、
D−シクロセリンは、0.1μM以下のグリシン@度に
おいてを工、(3HlTcp結合のグリシン刺激全5r
能としたが、一方、工9高いグリシン濃度(0,1−j
5μM)において4工、D−シクロセリンは投与量一
応答曲線について右方へのシフ)9生じに0これらの結
果#を工、部分作動薬の性質とやはり矛盾しない。
数種の固定されに濃度のD−シクロセリン(0−100
μM)の存在下で行なわれるグリシン投与量−・応答分
析の実験において示される。第2因に示されるように、
D−シクロセリンは、0.1μM以下のグリシン@度に
おいてを工、(3HlTcp結合のグリシン刺激全5r
能としたが、一方、工9高いグリシン濃度(0,1−j
5μM)において4工、D−シクロセリンは投与量一
応答曲線について右方へのシフ)9生じに0これらの結
果#を工、部分作動薬の性質とやはり矛盾しない。
ここに記述されるD−シクロセリンの機能的分析1工、
部分作動薬性を示すこのグリシン調節部位において相互
作用する化合物の最初の報告である。
部分作動薬性を示すこのグリシン調節部位において相互
作用する化合物の最初の報告である。
これらの結果は、該化合物の好ましい脳生物学的有効性
と共に、精神異常治療におけるNMDA/PCP受容体
の関連についての証拠となり、従ってD−シクロセリン
Y NMDA受容体機能の探索のための有用な道具とし
ている。
と共に、精神異常治療におけるNMDA/PCP受容体
の関連についての証拠となり、従ってD−シクロセリン
Y NMDA受容体機能の探索のための有用な道具とし
ている。
酸性アミノ酸であるアスパラヤン酸お工びグルタミン酸
を工、興奮性および興奮毒性の両方の性質ケ有すること
が見出されている(J、 W、 01nsy 。
を工、興奮性および興奮毒性の両方の性質ケ有すること
が見出されている(J、 W、 01nsy 。
76(1971))。実際に、樹状突起または体幹表面
に興奮性アミノ酸受容体を有するニューロンは、これら
の受容体がグルタミン酸により過剰に活性化された場合
に急性の興奮毒性変成を受ける。
に興奮性アミノ酸受容体を有するニューロンは、これら
の受容体がグルタミン酸により過剰に活性化された場合
に急性の興奮毒性変成を受ける。
NMDA伝達ケ可能とする効果を有するグリシン作動薬
は、グルタミン酸興奮毒性の増大が期待される。グリシ
ンB部分作動薬は、有害な興奮毒性の副作用なしに、有
益な興奮作用を達成しに0はとんどのグリシンリガンド
類は、極めて極性の高い分子であり、血液脳障壁tはと
んど通過しない。
は、グルタミン酸興奮毒性の増大が期待される。グリシ
ンB部分作動薬は、有害な興奮毒性の副作用なしに、有
益な興奮作用を達成しに0はとんどのグリシンリガンド
類は、極めて極性の高い分子であり、血液脳障壁tはと
んど通過しない。
血液脳障壁の通過困難性のために、このようなりガント
は、治療的に有益な濃度において生物学的有効性がない
。D−シクロセリンは、血液脳障壁を容易に通過するこ
とが知られている[(lnodIEIan(1980)
)。
は、治療的に有益な濃度において生物学的有効性がない
。D−シクロセリンは、血液脳障壁を容易に通過するこ
とが知られている[(lnodIEIan(1980)
)。
D−シクロセリンが、上述の結合データに示されるよう
にストリキニンー非感受性グリシン受容体に対して良好
な親和性Pt有することが見出されたことは驚くべきこ
とであり、また予期できないことであった。グリシン作
動薬は、NMDA伝達な促進し、従って分裂病の症状χ
逆転する能力、特に急性または慢性PCP被毒により誘
発された症状を逆転する能力を有すると考えられる。
にストリキニンー非感受性グリシン受容体に対して良好
な親和性Pt有することが見出されたことは驚くべきこ
とであり、また予期できないことであった。グリシン作
動薬は、NMDA伝達な促進し、従って分裂病の症状χ
逆転する能力、特に急性または慢性PCP被毒により誘
発された症状を逆転する能力を有すると考えられる。
式■および■の化合物のヒトへの投与は、経口投与、シ
よび静脈内、筋肉内および皮下注射を含め、該化合物を
ヒト患者の血液流中に導入することができるいかなる技
術によってもよい。
よび静脈内、筋肉内および皮下注射を含め、該化合物を
ヒト患者の血液流中に導入することができるいかなる技
術によってもよい。
治療のために指示された化合物は、患者の状態および症
状に応じて、一般に治療的に有効な最低可能投与量から
体重ゆあたり約1wl9までの1日あたりの量の範囲で
投与されることが好ましいであろう。より好ましい投与
量は、体重キログラムあたり約0.01岬から約1ηま
での範囲である。最も好ましい投与i−は、体重キログ
ラムあたり1日に約0.05から0.5 xaiまでの
範囲である。適切な投与量は、1日あたりの複数の副−
投与において投与することができる。これらの副−投与
は、単位投与形態において投与されてもよい。典型的に
は、投与また1工副−投与は、単位投与形態あたり約1
岬から約100qの活性化合物を含有してもよい。より
好ましい投与量は、単位投与形態あたり約2wqから約
50■の活性化合物を含むであろう。最も好適には、投
与形M4ハ、単位投与あたり約3qから約25qまでの
活性化合物を含む。
状に応じて、一般に治療的に有効な最低可能投与量から
体重ゆあたり約1wl9までの1日あたりの量の範囲で
投与されることが好ましいであろう。より好ましい投与
量は、体重キログラムあたり約0.01岬から約1ηま
での範囲である。最も好ましい投与i−は、体重キログ
ラムあたり1日に約0.05から0.5 xaiまでの
範囲である。適切な投与量は、1日あたりの複数の副−
投与において投与することができる。これらの副−投与
は、単位投与形態において投与されてもよい。典型的に
は、投与また1工副−投与は、単位投与形態あたり約1
岬から約100qの活性化合物を含有してもよい。より
好ましい投与量は、単位投与形態あたり約2wqから約
50■の活性化合物を含むであろう。最も好適には、投
与形M4ハ、単位投与あたり約3qから約25qまでの
活性化合物を含む。
該活性化合物は、通常、裏薬学的に許容される剤型で投
与される。このような剤型は、活性化合物を1種以上の
御薬学的に許容される担体[帽子希釈剤と共に含有して
よい。他の治療薬もまた、該剤型中に存在してもよい。
与される。このような剤型は、活性化合物を1種以上の
御薬学的に許容される担体[帽子希釈剤と共に含有して
よい。他の治療薬もまた、該剤型中に存在してもよい。
製薬学的に許容される担体まkは希釈剤は、望ましくな
い副作用を導入することなく活性化合物を配達する適当
な搬送物乞与える。この工うな剤型において活性化合物
の配達を工、経口、経鼻、局所的、経頬的および舌下的
を含む種々の経路によるか、あるいを工皮下、筋肉内、
静脈内および皮肉的経路等の非経口投与によることがで
きる。
い副作用を導入することなく活性化合物を配達する適当
な搬送物乞与える。この工うな剤型において活性化合物
の配達を工、経口、経鼻、局所的、経頬的および舌下的
を含む種々の経路によるか、あるいを工皮下、筋肉内、
静脈内および皮肉的経路等の非経口投与によることがで
きる。
経口投与の定めの剤型は、ゼラチンまたをエヒドロキシ
プaピルメチルセルロース等の結合剤中に分散された活
性化合物を1種以上の潤滑剤、保存剤、界面活性剤また
は分散剤と共に官むカプセルの形態であってよい。この
ようなカプセルまた1・工錠剤は、活性化合物をヒドロ
キシデミビルメチルセルロース中に分散することにより
与えられるであろう放出調節剤型ン含んでもよい。
プaピルメチルセルロース等の結合剤中に分散された活
性化合物を1種以上の潤滑剤、保存剤、界面活性剤また
は分散剤と共に官むカプセルの形態であってよい。この
ようなカプセルまた1・工錠剤は、活性化合物をヒドロ
キシデミビルメチルセルロース中に分散することにより
与えられるであろう放出調節剤型ン含んでもよい。
非経口投与のための剤型は、水性またt;非水性の等張
滅菌注射溶液または懸濁物の形態であってよい。これら
の溶液および懸濁物を工、経口投与のための剤型におい
て使用さ些るものとして述べた1種以上の担体または希
釈剤を有する殺菌粉体または顆粒から調與されてもよい
。
滅菌注射溶液または懸濁物の形態であってよい。これら
の溶液および懸濁物を工、経口投与のための剤型におい
て使用さ些るものとして述べた1種以上の担体または希
釈剤を有する殺菌粉体または顆粒から調與されてもよい
。
本発明を特定の実施態様について記述したが、これらの
実施態様の詳細は、限定として解釈されるべきではない
。種々の均等物、変形および修飾は、本発明の精神およ
び範囲を離れることなく行なうことができ、また、この
ような均等な実施態様を゛工水発明の一部と理解される
。
実施態様の詳細は、限定として解釈されるべきではない
。種々の均等物、変形および修飾は、本発明の精神およ
び範囲を離れることなく行なうことができ、また、この
ような均等な実施態様を゛工水発明の一部と理解される
。
8g1図は、8![kの濃度のグリシンの存在下におけ
るTCP結合の最大グリシン刺激に対するD−シクロセ
リン濃度の影響な示すグラフ、 i@2図&工、 種々の濃度のD シクロセリ ンの存 注下におけるTCP結合の最大グリ シン刺激に対 するグリシン濃度の影響を示すグラフである。
るTCP結合の最大グリシン刺激に対するD−シクロセ
リン濃度の影響な示すグラフ、 i@2図&工、 種々の濃度のD シクロセリ ンの存 注下におけるTCP結合の最大グリ シン刺激に対 するグリシン濃度の影響を示すグラフである。
Claims (12)
- (1)治療的に有効量のグリシンB部分作動薬またはそ
のプロドラッグを活性成分として含有する精神疾患治療
用医薬組成物。 - (2)グリシンB部分作動薬が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1は、ヒドリド、アルキル、ハロアルキル
、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アラルキルお
よびアリールから選択され;R^2は、ヒドリド、アル
キル、アラルキル、アリール、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
および▲数式、化学式、表等があります▼ から選択され;R^1およびR^2は、いつしよになつ
てアルデヒド類およびケトン類の誘導体から選択される
シッフ塩基誘導基を形成してもよく;R^3は、ヒドリ
ド、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシ
アルキル、シクロアルキル、アラルキルおよびアリール
から選択される) の化合物の群から選択される1種以上の化合物、または
その製薬学的に許容される塩である請求項1に記載の医
薬組成物。 - (3)式中、R^1が、ヒドリド、低級アルキル、ハロ
アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、フエ
ナルキルおよびフェニルから選択され;R^2が、ヒド
リド、低級アルキル、フエナルキル、フエニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼および▲数式、化学式、表等がありま
す▼ から選択され;シッフ塩基誘導基が、アセチルアセトン
、サリチルアルデヒド、ベンゾフェノン誘導体類および
アセチル酢酸誘導体類から選択され;R^3がヒドリド
、低級アルキルおよびベンジルから選択される請求項2
に記載の医薬組成物。 - (4)式中、R^1がヒドリドであり;R^2が▲数式
、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
あります▼および▲数式、化学式、表等があります▼ から選択され;シッフ塩基誘導基が、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ (ここにおいてXおよびYは、独立してヒドリド、低級
アルキルおよびハロから選択される1種以上の基である
)、 から選択され;ならびにR^3がヒドリド、低級アルキ
ルおよびフェニルから選択される請求項3に記載の医薬
組成物。 - (5)R^1が、ヒドリドおよびシッフ塩基誘導基、▲
数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ (ここにおいてXおよびYは、独立してフルオロ、クロ
ロおよびブロモから選択される)、 から選択され;ならびにR^2およびR^3がヒドリロ
である請求項4に記載の医薬組成物。 - (6)前記化合物がD−4−アミノ−3−イソキサゾリ
ドンである請求項5に記載の医薬組成物。 - (7)前記化合物がD−配置における光学活性異性体で
ある請求項2に記載の医薬組成物。 - (8)前記精神疾患が、分裂病性疾患である請求項1に
記載の医薬組成物。 - (9)前記分裂病性疾患が、PCP−誘発分裂病性疾患
である請求項8に記載の医薬組成物。 - (10)請求項2に記載の化合物群から選択されるグリ
シンB部分作動薬またはそのプロドラツグの治療的に有
効量を含む、精神疾患治療において使用するための組成
物。 - (11)活性成分として治療的に有効量のD−4−アミ
ノ−3−イソキサゾリドンを含有する治療を必要とする
場合の患者における分裂症治療用医薬組成物。 - (12)活性成分として治療的に有効量のD−4−アミ
ノ−3−イソキサゾリドンを含有する治療を必要とする
場合の患者におけるPCP−誘発精神症治療用医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/294,851 US5187171A (en) | 1989-01-09 | 1989-01-09 | Use of a glycine b partial agonist as an antipsychotic |
US294851 | 1989-01-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02225412A true JPH02225412A (ja) | 1990-09-07 |
Family
ID=23135223
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001168A Pending JPH02225412A (ja) | 1989-01-09 | 1990-01-09 | グリシンbを含有する抗精神病用医薬組成物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5187171A (ja) |
EP (1) | EP0378134A3 (ja) |
JP (1) | JPH02225412A (ja) |
CA (1) | CA2007332C (ja) |
PT (1) | PT92799B (ja) |
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PT647137E (pt) * | 1992-06-22 | 2008-11-24 | Univ California | Antagonistas dos receptores da glicina e a sua utilização |
WO1996015788A1 (en) | 1994-11-23 | 1996-05-30 | G.D. Searle & Co. | Use of amino-isoxazolidone compounds for improvement of implicit memory |
US6361957B1 (en) * | 1999-08-03 | 2002-03-26 | Glytech, Inc. | Assay for D-serine transport antagonist and use for treating psychosis |
WO1997020553A1 (en) * | 1995-12-07 | 1997-06-12 | Javitt Daniel C | Treatment of negative and cognitive symptoms of schizophrenia with glycine uptake antagonists |
US6355681B2 (en) * | 1995-12-07 | 2002-03-12 | Glytech, Inc. | Glycine substitutes and precursors for treating a psychosis |
RU2219924C2 (ru) | 1998-04-14 | 2003-12-27 | Дзе Дженерал Хоспитал Корпорейшн | Способ лечения нейропсихиатрических расстройств |
ES2262322T3 (es) * | 1998-06-10 | 2006-11-16 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Tratamiento de la degenaracion espinocereberal y comoposiciones utiles para el tratamiento de degeneracion espinocerebelar. |
US6551993B1 (en) * | 1999-08-16 | 2003-04-22 | Thomas Jefferson University | Partial agonists at the glycine modulatory site of the NMDA receptor for treating cognitive dysfunction |
AU2002311784B2 (en) * | 2001-03-29 | 2007-11-22 | Michael Davis | Acute pharmacologic augmentation of psychotherapy with enhancers of learning or conditioning |
US7160913B2 (en) * | 2002-09-13 | 2007-01-09 | Thomas Jefferson University | Methods and kit for treating Parkinson's disease |
PT1830833E (pt) * | 2004-12-16 | 2010-03-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinação de um inibidor do transportador da glicina (glyt1) e um antipsicótico para o tratamento de sintomas de esquizofrenia, bem como a sua preparação e sua utilização |
TWI544923B (zh) * | 2009-12-29 | 2016-08-11 | 何應瑞 | 用於治療神經退化性疾病之醫藥組合物 |
EP3427729A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-16 | Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin | Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6183170A (ja) * | 1984-09-28 | 1986-04-26 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規な1,3−オキサゾリジン−2−オン誘導体およびその製造法 |
US4904681A (en) * | 1987-12-01 | 1990-02-27 | G. D. Searle & Co. | D-cycloserine and its prodrugs as cognitive enhancers |
-
1989
- 1989-01-09 US US07/294,851 patent/US5187171A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-01-05 EP EP19900100242 patent/EP0378134A3/en not_active Ceased
- 1990-01-08 PT PT92799A patent/PT92799B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-01-08 CA CA002007332A patent/CA2007332C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-09 JP JP2001168A patent/JPH02225412A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5187171A (en) | 1993-02-16 |
EP0378134A2 (en) | 1990-07-18 |
EP0378134A3 (en) | 1991-07-17 |
CA2007332C (en) | 2002-09-17 |
PT92799B (pt) | 1997-12-31 |
CA2007332A1 (en) | 1990-07-09 |
PT92799A (pt) | 1990-07-31 |
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