JP3248917B2 - ４―フェニル―３，６―ジヒドロ―２ｈ―ピリジル誘導体のｎｍｄａレセプターサブタイプブロッカーとしての用途 - Google Patents
４―フェニル―３，６―ジヒドロ―２ｈ―ピリジル誘導体のｎｍｄａレセプターサブタイプブロッカーとしての用途Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 （式中、 R1は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アル
コキシであり； R2は、水素であり； R3は、水素、アミノ、ウレイド、低級アルキルカルボ
ニル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルキルカ
ルバモイル、カルバモイル、低級アルキルオキシカルバ
モイル、低級アルキルアミノ、または R2およびR3は一緒になって−（CH2）ｍ−であり、 Ｘは、メチレン、ヒドロキシメチレン、低級アルコキ
シメチレン、またはカルボニルであり、 ｎは、１または２であり、そして ｍは、３または４である） の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関す
る。
コキシであり； R2は、水素であり； R3は、水素、アミノ、ウレイド、低級アルキルカルボ
ニル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルキルカ
ルバモイル、カルバモイル、低級アルキルオキシカルバ
モイル、低級アルキルアミノ、または R2およびR3は一緒になって−（CH2）ｍ−であり、 Ｘは、メチレン、ヒドロキシメチレン、低級アルコキ
シメチレン、またはカルボニルであり、 ｎは、１または２であり、そして ｍは、３または４である） の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関す
る。
上記の化合物およびそれらの塩は公知化合物である。
米国特許第3,723,445号およびドイツ特許1964421号に
は、これらの化合物が、消炎、抗アレルギー、鎮咳およ
び沈痛作因を有することが記載されている。
米国特許第3,723,445号およびドイツ特許1964421号に
は、これらの化合物が、消炎、抗アレルギー、鎮咳およ
び沈痛作因を有することが記載されている。
驚くべきことに、本発明の化合物がNMDA−レセプター
サブタイプ選択性鋭ブロッカーであるということが見出
された。
サブタイプ選択性鋭ブロッカーであるということが見出
された。
NMDAレセプターは、ニューロンの活動、およびCNSの
発達の基礎をなす過程の仲介ならびに学習と記憶の形成
において、それらに鍵の役割を果たさせる可塑性を調整
することにおいて鍵となる機能を有する。急性または慢
性の形態の神経変性の病状では、NMDAレセプターの過剰
活性化は神経細胞死の引き金をひく鍵となる事象であ
る。
発達の基礎をなす過程の仲介ならびに学習と記憶の形成
において、それらに鍵の役割を果たさせる可塑性を調整
することにおいて鍵となる機能を有する。急性または慢
性の形態の神経変性の病状では、NMDAレセプターの過剰
活性化は神経細胞死の引き金をひく鍵となる事象であ
る。
NMDAレセプターは２つのサブユニットファミリー、す
なわち、異なる遺伝子を起源とするNR−１（８つの異な
るスプライシング変種）およびNR−２（Ａ〜Ｄ）由来の
メンバーからなる。この２つのサブユニットファミリー
由来のメンバーは、異なる脳領域で別の分布を示す。NR
−１メンバーと異なるNR−２サブユニットとのヘテロマ
ーの組み会わせがNMDAレセプターになり、異なる薬理学
的性質を示す。
なわち、異なる遺伝子を起源とするNR−１（８つの異な
るスプライシング変種）およびNR−２（Ａ〜Ｄ）由来の
メンバーからなる。この２つのサブユニットファミリー
由来のメンバーは、異なる脳領域で別の分布を示す。NR
−１メンバーと異なるNR−２サブユニットとのヘテロマ
ーの組み会わせがNMDAレセプターになり、異なる薬理学
的性質を示す。
NMDAレセプターサブタイプ特異的ブロッカーに対する
可能な治療的適応症には、例えば、発作および脳外傷に
よって引き起こされる急性の神経変性、アルツハイマー
病、パーキンソン病、ハンチントン病、ALS（筋萎縮性
側索硬化症）、および細菌またはウイルス感染に関連し
た神経変性のような慢性の神経変性がある。
可能な治療的適応症には、例えば、発作および脳外傷に
よって引き起こされる急性の神経変性、アルツハイマー
病、パーキンソン病、ハンチントン病、ALS（筋萎縮性
側索硬化症）、および細菌またはウイルス感染に関連し
た神経変性のような慢性の神経変性がある。
本発明の化合物は、したがって、発作および脳外傷に
よって引き起こされる急性の神経変性、アルツハイマー
病、パーキンソン病、ハンチントン病、ALS（筋萎縮性
側索硬化症）、および細菌またはウイルス感染に関連し
た神経変性のような慢性の神経変性の処置において有用
である。
よって引き起こされる急性の神経変性、アルツハイマー
病、パーキンソン病、ハンチントン病、ALS（筋萎縮性
側索硬化症）、および細菌またはウイルス感染に関連し
た神経変性のような慢性の神経変性の処置において有用
である。
本発明の目的は、式Ｉの化合物を、それぞれのNMDAレ
セプターサブタイプの過剰な活性化によって引き起こさ
れる疾患、例えば、発作および脳外傷によって引き起こ
される急性の神経変性、アルツハイマー病、パーキンソ
ン病、ハンチントン病、ALS（筋萎縮性側索硬化症）、
および細菌またはウイルス感染に関連した神経変性のよ
うな慢性の神経変性の処置または予防における用途、こ
れらの化合物の対応する医薬品の製造のための使用、お
よびこれらの化合物を含有する医薬である。
セプターサブタイプの過剰な活性化によって引き起こさ
れる疾患、例えば、発作および脳外傷によって引き起こ
される急性の神経変性、アルツハイマー病、パーキンソ
ン病、ハンチントン病、ALS（筋萎縮性側索硬化症）、
および細菌またはウイルス感染に関連した神経変性のよ
うな慢性の神経変性の処置または予防における用途、こ
れらの化合物の対応する医薬品の製造のための使用、お
よびこれらの化合物を含有する医薬である。
別の側面において、本発明は、急性または慢性の神経
変性を減少させる方法に関し、それは、そのような処置
が必要な宿主に有効量の式Ｉの化合物を投与することを
含む。
変性を減少させる方法に関し、それは、そのような処置
が必要な宿主に有効量の式Ｉの化合物を投与することを
含む。
本説明中で用いられる一般的な用語の以下の定義は、
問題の用語が単独でもしくは組み合わせて現れるかどう
かには関係がない。
問題の用語が単独でもしくは組み合わせて現れるかどう
かには関係がない。
本明細書中で用いられるように、用語「低級アルキ
ル」とは、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖
アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチルなどをいう。
ル」とは、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖
アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチルなどをいう。
用語「ハロゲン」とは、塩素、ヨウ素、フッ素、また
は臭素をいう。用語「低級アルコキシ」とは、酸素原子
を介して結合している先に定義したアルキル基をいう。
は臭素をいう。用語「低級アルコキシ」とは、酸素原子
を介して結合している先に定義したアルキル基をいう。
用語「カルバモイル」とは、HNH2CO−基をいう。
−CH（OH）−基中の用語「ヒドロキシメチレン」およ
び「アルコキシメチレン」とは、−CH（アルコキシ）−
基をいう。
び「アルコキシメチレン」とは、−CH（アルコキシ）−
基をいう。
式Ｉの化合物（式中、Ｘはヒドロキシメチレンもしく
は低級アルコキシメチレンを示す）は、１つの不斉炭素
原子を有する。したがって、２つのエナンチオマーの形
成が可能である。本発明は、ラセミ混合物およびそれら
の対応するエナンチオマーを包含する。
は低級アルコキシメチレンを示す）は、１つの不斉炭素
原子を有する。したがって、２つのエナンチオマーの形
成が可能である。本発明は、ラセミ混合物およびそれら
の対応するエナンチオマーを包含する。
例示的な好ましい化合物は： 〔４−〔３−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−3,
6−ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル〕−２−ヒドロ
キシ−プロポキシ〕−フェニル〕−ウレア、 Ｎ−〔４−〔３−〔４−（４−フルオロ−フェニル）
−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル〕−プロポ
キシ〕−フェニル〕−メタンスルホンアミドヒドロクロ
リド（1:1）、 Ｎ−〔４−〔３−〔４−（４−フルオロ−フェニル）
−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル〕−２−ヒ
ドロキシ−プロポキシ〕−フェニル〕−メタンスルホン
アミド、 〔４−〔３−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−3,
6−ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル〕−２−ヒドロ
キシ−プロポキシ〕−フェニル〕−カルバミン酸エチル
エステル、 Ｎ−〔４−〔３−〔４−（４−クロロ−フェニル）−
3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル〕−プロポキ
シ〕−フェニル〕−アセトアミド、および Ｎ−〔４−〔２−〔４−（４−フルオロ−フェニル）
−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル〕−エトキ
シ〕−フェニル〕−メタンスルホンアミド、 である。
6−ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル〕−２−ヒドロ
キシ−プロポキシ〕−フェニル〕−ウレア、 Ｎ−〔４−〔３−〔４−（４−フルオロ−フェニル）
−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル〕−プロポ
キシ〕−フェニル〕−メタンスルホンアミドヒドロクロ
リド（1:1）、 Ｎ−〔４−〔３−〔４−（４−フルオロ−フェニル）
−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル〕−２−ヒ
ドロキシ−プロポキシ〕−フェニル〕−メタンスルホン
アミド、 〔４−〔３−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−3,
6−ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル〕−２−ヒドロ
キシ−プロポキシ〕−フェニル〕−カルバミン酸エチル
エステル、 Ｎ−〔４−〔３−〔４−（４−クロロ−フェニル）−
3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル〕−プロポキ
シ〕−フェニル〕−アセトアミド、および Ｎ−〔４−〔２−〔４−（４−フルオロ−フェニル）
−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル〕−エトキ
シ〕−フェニル〕−メタンスルホンアミド、 である。
式Ｉのこの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な
塩は、上述の参考文献に記載された方法により製造する
ことができ、例えば、ドイツ特許第1964421号には、一
般式 （式中、R2、R3およびＸは上記の通りであり、Ｚはハロ
ゲンのような脱離基である）の化合物を、式 （式中、R1は上記の通りである）の化合物と反応させる
ことを含む方法が記載されている。
塩は、上述の参考文献に記載された方法により製造する
ことができ、例えば、ドイツ特許第1964421号には、一
般式 （式中、R2、R3およびＸは上記の通りであり、Ｚはハロ
ゲンのような脱離基である）の化合物を、式 （式中、R1は上記の通りである）の化合物と反応させる
ことを含む方法が記載されている。
さらなる方法が米国特許第3,723,445号に記載されて
おり、その方法は、一般式 （式中、R1、R2、R3、Ｘおよびｎは上記の通りである） の化合物を濃塩酸のような無機酸と反応させることを包
含する。
おり、その方法は、一般式 （式中、R1、R2、R3、Ｘおよびｎは上記の通りである） の化合物を濃塩酸のような無機酸と反応させることを包
含する。
上記のように、式Ｉの化合物は１つの不斉炭素を含
み、２つのエナンチオマーの形成が可能である。所望な
らば、混合ラセミ体は光学鏡像異性体にそれ自体公知の
方法、例えば、光学活性な酸（例えば、α−酒石酸、ジ
ベンゾイル−α−酒石酸、またはα−ショウノウスルホ
ン酸）を用いる塩の分画結晶化により分離することがで
きる。
み、２つのエナンチオマーの形成が可能である。所望な
らば、混合ラセミ体は光学鏡像異性体にそれ自体公知の
方法、例えば、光学活性な酸（例えば、α−酒石酸、ジ
ベンゾイル−α−酒石酸、またはα−ショウノウスルホ
ン酸）を用いる塩の分画結晶化により分離することがで
きる。
式Ｉの化合物は、薬学的に受容可能な酸付加塩に転換
することができる。これらの塩は、それ自体公知であ
り、当業者の熟知した方法により製造することができ
る。
することができる。これらの塩は、それ自体公知であ
り、当業者の熟知した方法により製造することができ
る。
式Ｉの化合物の活性は、以下により実証することがで
きる： in vitroでの3H−MK801（ジゾシルピン:Dizocilpine）
結合 150〜200gのオスのラットの全脳（小脳および髄質で
はない）を氷上で切開した。組織を、次いで、Ultra−T
urraxの最大速度を用いて、30秒間４℃で、50容量の冷T
ris HCl 50mM、EDTA二ナトリウム10mM、pH7.4緩衝液
（湿潤重量／容量）でホモジェナイズした。ホモジネー
トを48,000×ｇ（20,000rpm、SS34、Sorvall RC5C）で1
0分間遠心分離した。ペレットを同じ容量の緩衝液で再
度ホモジェナイズし、ホモジネートを37℃で10分間イン
キュベーションした。上のように遠心分離した後、ペレ
ットを同じ容量の緩衝液で再度ホモジェナイズし、−80
℃で35mlの分画物で少なくとも16時間、かつ２週間以下
凍結した。
きる： in vitroでの3H−MK801（ジゾシルピン:Dizocilpine）
結合 150〜200gのオスのラットの全脳（小脳および髄質で
はない）を氷上で切開した。組織を、次いで、Ultra−T
urraxの最大速度を用いて、30秒間４℃で、50容量の冷T
ris HCl 50mM、EDTA二ナトリウム10mM、pH7.4緩衝液
（湿潤重量／容量）でホモジェナイズした。ホモジネー
トを48,000×ｇ（20,000rpm、SS34、Sorvall RC5C）で1
0分間遠心分離した。ペレットを同じ容量の緩衝液で再
度ホモジェナイズし、ホモジネートを37℃で10分間イン
キュベーションした。上のように遠心分離した後、ペレ
ットを同じ容量の緩衝液で再度ホモジェナイズし、−80
℃で35mlの分画物で少なくとも16時間、かつ２週間以下
凍結した。
結合実験のため、ホモジネートを上のように遠心分離
し、そしてペレットを、25容量の冷Tris HCl 5mM、pH7.
4緩衝液中でホモジネートすること（Ultra−Turrax、最
大速度、30秒間）、および上のように遠心分離すること
により、３回洗浄した。最終のペレットを25容量の緩衝
液で再度ホモジェネートし（最初の湿潤重量）、それ自
体アッセイに用いた。アッセイにおけるメンブランの最
終濃度は、20mg/ml（湿潤重量）であった。
し、そしてペレットを、25容量の冷Tris HCl 5mM、pH7.
4緩衝液中でホモジネートすること（Ultra−Turrax、最
大速度、30秒間）、および上のように遠心分離すること
により、３回洗浄した。最終のペレットを25容量の緩衝
液で再度ホモジェネートし（最初の湿潤重量）、それ自
体アッセイに用いた。アッセイにおけるメンブランの最
終濃度は、20mg/ml（湿潤重量）であった。
インキュベーションは、1nMのグルタメート、グリシ
ン、およびスペルミジンの存在下で行った。MK−801、
（＋）−〔３−3H（Ｎ）〕、NEN（NET−972）20Ci/mmol
を、最終濃度5nMで用いた。非特異的結合100nMのTCP存
在下で測定した。室温で２時間のインキュベーションの
後、懸濁物を濾過し（Whatmann GF/B、0.1％ポリエチレ
ンイミンに２時間浸漬）、3mlの冷Tris HCl 50mM、pH7.
4緩衝液で５回洗浄した。風乾したフィルターを、10ml
のUltima−gold（Packard）を用いてTri−Carb 2500TR
シンチレーションカウンター中で撹拌後に計測した。
ン、およびスペルミジンの存在下で行った。MK−801、
（＋）−〔３−3H（Ｎ）〕、NEN（NET−972）20Ci/mmol
を、最終濃度5nMで用いた。非特異的結合100nMのTCP存
在下で測定した。室温で２時間のインキュベーションの
後、懸濁物を濾過し（Whatmann GF/B、0.1％ポリエチレ
ンイミンに２時間浸漬）、3mlの冷Tris HCl 50mM、pH7.
4緩衝液で５回洗浄した。風乾したフィルターを、10ml
のUltima−gold（Packard）を用いてTri−Carb 2500TR
シンチレーションカウンター中で撹拌後に計測した。
DPMは特異的結合の％に変換し、これらの値は非線形
回帰計算プログラムにより処理した（BINDING、H.Affol
ter,Switzerland）が、これは、低親和性結合部位およ
び高親和性結合部位に関してIC50値（＝それぞれの部位
で半最大阻害を生じる濃度）を与えた。各実験は少なく
とも３回反復され、最終IC50値は、個々の実験の平均＋
／−標準偏差として計算した。
回帰計算プログラムにより処理した（BINDING、H.Affol
ter,Switzerland）が、これは、低親和性結合部位およ
び高親和性結合部位に関してIC50値（＝それぞれの部位
で半最大阻害を生じる濃度）を与えた。各実験は少なく
とも３回反復され、最終IC50値は、個々の実験の平均＋
／−標準偏差として計算した。
参考文献:R.W.Ransom and N.L.Stec.Journal of Neuroc
hemistry 51,830−836,1998 組換えNMDAレセプターに関する電気生理学 NMDAレセプターのサブユニット、NMDAR1CおよびNMDAR
2AをコードするcDNAクローン（NMDAレセプターサブユニ
ットの命名については、Hollmann and Heinemann,1994,
Annu.Rev.Neurosci.17:31を参照されたい）を、他で公
開されたラット脳λgt11 cDNAライブラリーから単離し
た（Sigel et al.,1994,J.Biol.Chem.269:8204）。ラッ
ト脳のNMDAレセプターのNMDAR2Bサブユニットのクロー
ンはS.Nakanishi（Kyoto,Japan）から入手した。cDNA
は、以前に記載されたように、転写され、キャッピング
され、そしてpoly（A+）テールが付加された（Malherb
e,et al.,1990,Mol.Brain Res.8:199）。アフリカツメ
ガエル（Xenopus laevis）の卵母細胞を、NMDAR1Cサブ
ユニットとNMDAR2Aサブユニットとの組み合わせ、また
はNMDAR1CとNMDAR2Bサブユニットとの組み合わせのいず
れかを発現させるために用いた。およそ3fmolの各mRNA
種の1:1混合物をどの卵母細胞にも注入した。４〜５日
後、NMDAレセプターチャンネルを介したイオン電流を、
電圧固定実験で測定した（卵母細胞発現および電圧固定
の方法についてはMethfessel et al.,1986,Pflgers
Arch.407:577を参照されたい）。膜電位を−80mVに固定
し、レセプターを、NMDAレセプターアゴニストであるＬ
−アスパラギン酸（Asp）およびグリシン（Gly）を含有
する改変したリンガー溶液を適用することにより活性化
した。２つのタイプのレセプターの異なるアゴニスト感
受性を明らかにするため、異なるアゴニスト濃度をどち
らのサブユニットの組み合わせにも選んだ（NMDAR1C−N
MDAR2AについてはAsp70μＭ＋Gly2.5μＭ、NMDAR1C−NM
DAR2BについてはAsp15μＭ＋Gly0.2μｍ）。アゴニスト
は、15秒間隔で2.5分ごとに１回、アゴニスト含有溶液
を用いて卵母細胞を迅速に洗い流すこと（rapidsuperfu
sion）により、適用され、アゴニストが誘発した電流の
振幅は各適用の終了の直前に測定した。一連の最初の対
照適用の後、試験するアンタゴニストの濃度を上昇させ
ながら両者、すなわち基礎リンガー溶液およびアゴニス
ト含有溶液に添加した。アンタゴニスト濃度は、通常、
10工程で増加し、卵母細胞は任意の濃度に少なくとも５
分曝露された。データ分析については、アゴニスト誘導
電流の振幅（ｙ）をアンタゴニストの濃度（ｘ）に対し
てプロットし、ロジスティック関数ｙ＝A/〔１＋（x/IC
50）Ｈ〕をデータにあわせ50％阻害濃度（IC50）を推定
した。３〜６個の卵母細胞を各アンタゴニストに対して
試験し、可能ならば、IC50を含む少なくとも３つの濃度
をそれぞれの卵母細胞に適用した。しかしながら、NMDA
R1Cサブユニット＋NMDAR2Aサブユニットの組み合わせの
場合、50％阻害は化合物の溶解度限度（20〜30μＭ）で
は達成されなかった。この場合、「より大きい」の記号
（“＞”）により先行される試験した最も高い濃度を
「試験結果」の表に与えた。他のすべての場合における
IC50の数字は、ロジスティック曲線適合により決定した
個々のIC50の計算平均値である。
hemistry 51,830−836,1998 組換えNMDAレセプターに関する電気生理学 NMDAレセプターのサブユニット、NMDAR1CおよびNMDAR
2AをコードするcDNAクローン（NMDAレセプターサブユニ
ットの命名については、Hollmann and Heinemann,1994,
Annu.Rev.Neurosci.17:31を参照されたい）を、他で公
開されたラット脳λgt11 cDNAライブラリーから単離し
た（Sigel et al.,1994,J.Biol.Chem.269:8204）。ラッ
ト脳のNMDAレセプターのNMDAR2Bサブユニットのクロー
ンはS.Nakanishi（Kyoto,Japan）から入手した。cDNA
は、以前に記載されたように、転写され、キャッピング
され、そしてpoly（A+）テールが付加された（Malherb
e,et al.,1990,Mol.Brain Res.8:199）。アフリカツメ
ガエル（Xenopus laevis）の卵母細胞を、NMDAR1Cサブ
ユニットとNMDAR2Aサブユニットとの組み合わせ、また
はNMDAR1CとNMDAR2Bサブユニットとの組み合わせのいず
れかを発現させるために用いた。およそ3fmolの各mRNA
種の1:1混合物をどの卵母細胞にも注入した。４〜５日
後、NMDAレセプターチャンネルを介したイオン電流を、
電圧固定実験で測定した（卵母細胞発現および電圧固定
の方法についてはMethfessel et al.,1986,Pflgers
Arch.407:577を参照されたい）。膜電位を−80mVに固定
し、レセプターを、NMDAレセプターアゴニストであるＬ
−アスパラギン酸（Asp）およびグリシン（Gly）を含有
する改変したリンガー溶液を適用することにより活性化
した。２つのタイプのレセプターの異なるアゴニスト感
受性を明らかにするため、異なるアゴニスト濃度をどち
らのサブユニットの組み合わせにも選んだ（NMDAR1C−N
MDAR2AについてはAsp70μＭ＋Gly2.5μＭ、NMDAR1C−NM
DAR2BについてはAsp15μＭ＋Gly0.2μｍ）。アゴニスト
は、15秒間隔で2.5分ごとに１回、アゴニスト含有溶液
を用いて卵母細胞を迅速に洗い流すこと（rapidsuperfu
sion）により、適用され、アゴニストが誘発した電流の
振幅は各適用の終了の直前に測定した。一連の最初の対
照適用の後、試験するアンタゴニストの濃度を上昇させ
ながら両者、すなわち基礎リンガー溶液およびアゴニス
ト含有溶液に添加した。アンタゴニスト濃度は、通常、
10工程で増加し、卵母細胞は任意の濃度に少なくとも５
分曝露された。データ分析については、アゴニスト誘導
電流の振幅（ｙ）をアンタゴニストの濃度（ｘ）に対し
てプロットし、ロジスティック関数ｙ＝A/〔１＋（x/IC
50）Ｈ〕をデータにあわせ50％阻害濃度（IC50）を推定
した。３〜６個の卵母細胞を各アンタゴニストに対して
試験し、可能ならば、IC50を含む少なくとも３つの濃度
をそれぞれの卵母細胞に適用した。しかしながら、NMDA
R1Cサブユニット＋NMDAR2Aサブユニットの組み合わせの
場合、50％阻害は化合物の溶解度限度（20〜30μＭ）で
は達成されなかった。この場合、「より大きい」の記号
（“＞”）により先行される試験した最も高い濃度を
「試験結果」の表に与えた。他のすべての場合における
IC50の数字は、ロジスティック曲線適合により決定した
個々のIC50の計算平均値である。
試験した式Ｉの化合物 試験結果 スクリーニングにより、式Ｉの化合物は、NMDAレセプ
ターサブタイプ選択ブロッカーであると同定され、選択
された化合物としては、NMDAR−2Bサブユニットに対す
る選択性は、卵母細胞で発現されたクローン化したNMDA
レセプターサブタイプを用いる電気生理学的特徴づけに
より示すことができた。
ターサブタイプ選択ブロッカーであると同定され、選択
された化合物としては、NMDAR−2Bサブユニットに対す
る選択性は、卵母細胞で発現されたクローン化したNMDA
レセプターサブタイプを用いる電気生理学的特徴づけに
より示すことができた。
式Ｉの化合物およびそれらの塩は、本明細書中に記載
したように、標準的な医薬投与形態、例えば、通常の医
薬用アジュバント物質（例えば、水、ゼラチン、ラクト
ース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
植物油、ゴム、ポリアルキレン−グリコールなどのよう
な有機もしくは無機の不活性担体物質）を伴った経口も
しくは非経口適用に組込まれることができる。医薬製剤
は、固体形態（例えば、錠剤、坐薬、カプセル）、また
は液体形態（例えば、溶液、懸濁液、またはエマルショ
ン）で用いることができる。医薬用アジュバント物質に
は、保存料、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を
変えるためのまたは緩衝剤として作用する塩を添加する
ことができ、そして含むことができる。
したように、標準的な医薬投与形態、例えば、通常の医
薬用アジュバント物質（例えば、水、ゼラチン、ラクト
ース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
植物油、ゴム、ポリアルキレン−グリコールなどのよう
な有機もしくは無機の不活性担体物質）を伴った経口も
しくは非経口適用に組込まれることができる。医薬製剤
は、固体形態（例えば、錠剤、坐薬、カプセル）、また
は液体形態（例えば、溶液、懸濁液、またはエマルショ
ン）で用いることができる。医薬用アジュバント物質に
は、保存料、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を
変えるためのまたは緩衝剤として作用する塩を添加する
ことができ、そして含むことができる。
投与されるべき式Ｉの化合物の１日の用量は、用いら
れる特定の化合物、選択した投与の経路、およびレシピ
エントにより変化する。式Ｉの化合物の投与方法の代表
は、経口、および非経口型の投与経路による。式Ｉの化
合物の経口処方物は、好ましくは、成人に、１回の用量
で、１日あたり、500mg〜1.5mgの範囲で投与される。式
Ｉの化合物の非経口処方物は、好ましくは、成人に、１
回の用量で、１日あたり、５〜1,000mgの範囲で投与さ
れる。
れる特定の化合物、選択した投与の経路、およびレシピ
エントにより変化する。式Ｉの化合物の投与方法の代表
は、経口、および非経口型の投与経路による。式Ｉの化
合物の経口処方物は、好ましくは、成人に、１回の用量
で、１日あたり、500mg〜1.5mgの範囲で投与される。式
Ｉの化合物の非経口処方物は、好ましくは、成人に、１
回の用量で、１日あたり、５〜1,000mgの範囲で投与さ
れる。
本発明は以下の実施例においてさらに例示される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｄ 211/70 Ｃ０７Ｄ 211/70 (72)発明者 フィッシャー，ギュンター ドイツ連邦共和国、デー―79541 レー ルラッハ、ビュールシュトラーセ 48 (72)発明者 ハイツ・ニダール，マリー―ポール フランス国、エフ―68220 アージェン タール―ル−バ、リュ・デュ・シュタイ ンレール、９ (72)発明者 ミュッテル，ヴァンサン フランス国、エフ―68100 ミュルーズ、 プラス・デ・マレショー、15 (72)発明者 トゥルーベ，ゲルハルト ドイツ連邦共和国、デー―79618 ライ ンフェルデン、ランゲンタルシュトラー セ 41 (56)参考文献 特開 昭47−928（ＪＰ，Ａ) 特公 昭49−31991（ＪＰ，Ｂ１) 特許3004732（ＪＰ，Ｂ２) 西独国特許出願公開4325855（ＤＥ, Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/4418 C07D 211/70 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】NMDAレセプターサブタイプ特異的ブロッカ
ーの治療的適応症を表す疾患（痛み、精神病、うつ病、
不安症、及び精神分裂病を除く）の予防もしくは処置用
の、 一般式I: （式中、 R1は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコ
キシであり； R2は、水素であり； R3は、水素、アミノ、ウレイド、低級アルキルカルボニ
ル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルキルカル
バモイル、カルバモイル、低級アルキルオキシカルバモ
イル、低級アルキルアミノ、または R2およびR3は一緒になって−（CH2）ｍ−であり、 Ｘは、メチレン、ヒドロキシメチレン、低級アルコキシ
メチレン、またはカルボニルであり、 ｎは、１または２であり、そして ｍは、３または４である） の化合物１種以上、またはそれらの薬学的に受容可能な
塩を含む、医薬。 - 【請求項２】一般式Ｉの化合物が、 〔４−〔３−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−3,6
−ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル〕−２−ヒドロキ
シ−プロポキシ〕−フェニル〕−ウレア、 Ｎ−〔４−〔３−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−
3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル〕−２−ヒド
ロキシ−プロポキシ〕−フェニル〕−メタンスルホンア
ミド、 〔４−〔３−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−3,6
−ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル〕−２−ヒドロキ
シ−プロポキシ〕−フェニル〕−カルバミン酸エチルエ
ステル、または Ｎ−〔４−〔３−〔４−（４−クロロ−フェニル）−3,
6−ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル〕−プロポキ
シ〕−フェニル〕−アセトアミドである、請求項１記載
の医薬。 - 【請求項３】NMDAレセプターサブタイプ特異的ブロッカ
ーの治療的適応症を表す疾患（精神病、うつ病、不安
症、及び精神分裂病を除く）の予防もしくは処置用の、
Ｎ−〔４−〔２−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−
3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−１−イル〕−エトキ
シ〕−フェニル〕−メタンスルホンアミドまたはそれら
の薬学的に受容可能な塩を含む、医薬（ただし、該医薬
は精神鎮静剤ではない）。 - 【請求項４】発作および脳外傷のような急性形態の神経
変性、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチント
ン病、ALS（筋萎縮性側索硬化症）、および細菌または
ウイルス感染に関連した神経変性のような慢性形態の神
経変性によって引き起こされる疾患の処置のための、請
求項１で定義した式Ｉの化合物またはその薬学的に受容
可能な塩を１以上含有する医薬。
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