KR100352358B1 - Nmda수용체아형차단제로서의4-페닐-3,6-디하이드로2h-피리딜유도체의용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 NMDA 수용체 서브타입-특이적 차단제에 대해 치료적 징후를 나타내는 질환을 조절하거나 치료하는 약제를 제조하기 위한 화학식 I 의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
상기식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고,
R2는 수소이고,
R3은 수소, 아미노, 우레이도, 저급 알킬카보닐, 저급 알킬설포닐아미노, 저급 알킬카바모일, 카바모일, 저급 알킬옥시카바모일 또는 저급 알킬아미노이거나,
R2와 R3은 함께 -(CH2)m-이고,
X는 메틸렌, 하이드록시메틸렌, 저급 알콕시메틸렌 또는 카보닐이고,
n은 1 또는 2이며,
m은 3 또는 4이다.

Description

NMDA 수용체 아형 차단제로서의 4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딜 유도체의 용도
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
상기식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고,
R2는 수소이고,
R3은 수소, 아미노, 우레이도, 저급 알킬카보닐, 저급 알킬설포닐아미노, 저급 알킬카바모일, 카바모일, 저급 알킬옥시카바모일 또는 저급 알킬아미노이거나,
R2와 R3은 함께 -(CH2)m-이고,
X는 메틸렌, 하이드록시메틸렌, 저급 알콕시메틸렌 또는 카보닐이고,
n은 1 또는 2이며,
m은 3또는 4이다.
상기한 화합물 및 이의 염은 공지된 화합물이다. 미국 특허(US) 제 3.723.445호 및 독일 특허(DE) 제1 964 421호에는 상기한 화합물이 소염제, 항알레르기제, 진해제 및 진통제인 것으로 기술되어 있다.
놀랍게도 본 발명에 이르러, 상기한 화합물이 NMDA 수용체 아형에 선택적인 차단제로 밝혀졌다.
NMDA 수용체는 뉴런 활성 및 가소성을 조절하는데 중요한 역할을 하므로, CNS 발달의 기초가 되는 과정들 뿐만 아니라 학습하고 기억하는 과정을 매개하는데 있어 중요하다. 급성형 및 만성형 신경변성의 병리학적인 상태하에서, NMDA 수용체의 과다활성은 신경세포의 사멸을 유발한다.
NMDA 수용체는 2개의 소단위 계열, 즉 상이한 유전자로부터 기원하는 NR-1(8개의 상이한 스플라이싱 변형체) 및 NR-2(A 내지 D)로부터의 요소로 구성된다. 2개의 소단위 계열의 요소는 상이한 뇌 영역에서 상이한 분포를 나타낸다. NR-1 요소와 상이한 NR-2 소단위의 헤테로머 조합으로 상이한 약리학적인 성질을 보이는 NMDA 수용체가 생성된다.
NMDA 수용체 아형 특이적 차단제에 대한 가능한 치료 적응증에는, 예를 들어 뇌졸증(stroke) 및 뇌외상에 의해 야기되는 급성형 신경변성; 및 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, ALS(근위축성 측삭 경화증) 및 세균 또는 바이러스 감염과 관련된 신경변성과 같은 만성형 신경변성이 포함된다.
따라서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 뇌졸증 및 뇌외상에 의해 야기되는급성형 신경변성; 및 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, ALS(근위축성 측삭 경화증) 및 세균 또는 바이러스 감염과 관련된 신경변성과 같은 만성형 신경변성의 치료에 유용하다.
본 발명은, 뇌졸증 및 뇌외상에 의해 야기되는 급성형 신경변성; 및 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, ALS(근위축성 측삭 경화증) 및 세균 또는 바이러스 감염과 관련된 신경변성과 같은 만성형 신경변성을 포함하는, 각각의 NMDA 수용체 아형의 과다활성에 의해 야기되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도, 상응하는 약제를 제조하는데 있어서의 이들 화합물의 용도 및 이들 화합물을 함유하는 약제에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 급성형 또는 만성형 신경변성의 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물 유효량을 투여함을 포함하는, 급성형 또는 만성형 신경변성을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 명세서에서 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는 당해 용어가 단독 또는 조합으로 사용되는 것에 관계없이 적용된다.
본원에서 사용된 용어 "저급 알킬"은 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 그룹을 의미하고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로핀 및 부틸 등이 있다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 또는 브롬을 의미한다. 용어 "저급 알콕시"는 산소 원자를 통해 결합되어 있는 상기 정의한 알킬 그룹을 의미한다.
용어 "카바모일"은 그룹 -NHCO-를 의미한다.
용어 "하이드록시메틸렌"은 그룹 -CH(OH)-을 의미하고, "알콕시메틸렌"은 그룹-CH(알콕시)-를 의미한다.
X가 하이드록시메틸렌 또는 저급 알콕시메틸렌인 화학식 I의 화합물은 1개의 비대칭 탄소 원자를 포함한다. 따라서, 2개의 에난티오머 형성이 가능하다, 본 발명은 라세미 혼합물 및 이의 상응하는 에난티오머를 포함한다.
바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
[4-[3-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로폭시]-페닐]-우레아;
N-[4-[3-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-프로폭시]-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드(1:1);
N-[4-[3-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로폭시]페닐]-메탄설폰아미드;
[4-[3-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-2-하이드록시-프로폭시]-페닐]-카밤산 에틸 에스테르; 및
N-[4-[3-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-프로폭시]-페닐]-아세트아미드.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킴을 포함하는 방법이 기술되어 있는 상기한 문헌 독일 특허 제1 964 421호에서 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다:
[화학식 II]
[화학식 III]
상기식에서,
R1, R2, R3, n 및 X는 상기 정의한 바와 같고,
Z는 할로겐과 같은 이탈 그룹이다.
화학식 IV의 화합물을 진한 염산과 같은 무기산과 반응시킴을 포함하는 추가의 방법이 미국 특허 제3.723.445호에 기술되어 있다:
[화학식 IV]
상기식에서 ,
R1, R2, R3, X 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
상기한 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 1개의 비대칭 탄소 원자를 포함하고2개의 에난티오머를 형성할 수 있다. 필요할 경우, 라세미체를 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 광학 활성 산(예: α-타르타르산, 디벤조일-α-타르타르산 또는 α-캄포설폰산)으로 염을 분별 결정함으로써 이의 광학 대장체로 분리할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 이들 염은 그 자체로 공지되고 당해 기술 분야의 숙련가에게 친숙한 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 활성을 다음과 같이 증명할 수 있다.
시험관내에서의 3H-MK801(디조실핀) 결합
150 내지 200g의 수컷 랫트로부터 소뇌 및 연수가 없는 뇌 전체를 빙상(ice)에서 절단하였다. 이 조직을 울트라 투락스(Ultra-Turrax)의 최대 속도로 4℃에서 30초 동안 50 용적(volumes)의 50mM 냉 트리스-HCl 및 10mM EDTA 이나트륨(pH=7.4 완충액, 습윤 중량/용적)중에서 균질화시컸다. 균질물을 48,000 ×g(20,000rpm, SS34, Sorvall RC5C)에서 10분 동안 원심분리시컸다. 펠렛을 동일한 용적의 완충액으로 재균질화시키고, 균질물을 37℃에서 10분 동안 항온처리하였다, 상기한 바와 같이 원심분리한 후, 펠렛을 동일 용적의 완충액으로 재균질화시키고, -80℃에서 분획 35㎖중에 16시간 내지 2주 동안 냉동시켰다.
결합 실험을 위해, 균질물을 상기한 바와 같이 원심분리하고, 펠렛을 25 용적의 5mM 냉 트리스-HCl(pH=7.4 완충액, 울트라-투락스, 최대 속도, 30초)중에서 균질화시키고 상기한 바와 같이 원심분리하여 3회 세척하였다. 최종 펠렛을 25 용적의 완충액(초기 습윤 중량)에 재균질화시키고 그대로 분석에 사용하였다. 분석에서 막의 최종 농도는 20mg/㎖(습윤 중량)이었다.
항온처리는 1nM의 글루타메이트, 글리신 및 스페르미딘의 존재하에서 수행하였다. MK-801, (+)-[3-3H(N)], NEN(NET-972) 20Ci/mmol을 최종 농도 5nM로 사용하였다. 비특이적 결합을 100nM TCP(1-[1-(2-티에닐)사이클로헥실]피페리딘)의 존재하에서 측정하였다. 실온에서 2시간 동안 항온처리한 후, 현탁액을 여과시키고 (0.1% 폴리에틸렌이민에 2시간 동안 침지된 Whatmann GF/B), 5mM 냉 트리스-HCl(pH=7.4) 완충액 3㎖로 5회 세척하였다. 공기 건조된 필터를, 교반후 트리-카르브(Tri-Carb) 2500 TR 섬광 계수기에서 울티마-골드(Ultima-gold, Packard) 10㎖ 를 사용하여 측정하였다.
DPM(radioactive Decay Per Minute)을 특이적 결합 %로 전환하고, 이 수치를 비선형 회귀 계산 프로그램(BINDING, H. Affolter, Switzerland)으로 처리하여 저친화성 및 고친화성 결합 부위에 대한 IC50값(=각각의 부위에서 최대 억제의 1/2을 생성하는 농도)을 수득하였다. 각각의 실험을 3회 이상 반복하고, 최종 IC50값을 각각의 실험에 대해 평균 ± 표준편차로서 계산하였다[참조 문헌: R,W. Ransom and N.L. Stec. Journal of Neurochemistry 51, 830-836, 1988].
재조합 NMDA 수용체에서의 전기생리학
NMDA 수용체의 소단위 NMDAR1C 및 NMDAR2A를 암호화하는 cDNA 클론[참조 문헌: Hollmann and Heinemann, 1994, Annu. Rev. Neurosci. 17: 31 for nomenclature of NMDA receptor subunits]을 문헌[참조 문헌: Sigel et al., 1994,J. Biol. Chem. 269:8204]에서 발표된 랫트 뇌의 λgt11 cDNA 라이브러리로부터 분리하였다. 랫트 뇌의 NMDA 수용체의 소단위 NMDAR2B에 대한 클론을 에스. 나카니시(S. Nakanishi; 일본 쿄토)로부터 수득하였다. 전술한 바와 같이 cDNA를 전사시키고, 캡핑하고, 폴리(A+)를 말단에 붙인다. 남아프리카 개구리(제노푸스 래비스, Xenopus laevis)의 난모 세포를 NMDAR1C 및 NMDAR2A 소단위의 조합물 또는 NMDAR1C 및 NMDAR2B 소단위를 발현시키는데 사용하였다. 각각의 mRNA 종의 1:1 혼합물 약 3fmol을 모든 난모 세포에 주입하였다. 4 내지 5일 후, NMDA 수용체 채널을 통한 이온 흐름을 전압 클램프(voltage clamp) 실험으로 측정하였다[참조 문헌: Methfessel et al., 1986, Pflugers Arch. 407: 577 for the methods of oocyte expression and voltage-clamping]. 막 전위를 -80mV로 고정시키고, NMDA 수용체 효능물질인 L-아스파르테이트(Asp) 및 글리신(Gly)을 함유하는 개질된 링거 용액을 적용시킴으로써 수용체를 활성화시켰다. 2가지 형태의 수용체의 상이한 효능물질 감응도를 밝히기 위해 양쪽의 소단위 조합에 대해 상이한 효능물질 농도를 선택하였다(NMDAR1C-NMDAR2A에 대하여 70㎛ Asp + 2.5㎛ Gly 및 NMDAR1C-NMDAR2B에 대하여 15㎛ Asp + 0.2μM Gly). 난모 세포와 효능물질 함유 용액의 신속한 과융합에 의해 효능물질을 2.5분마다 1회씩 15초 간격으로 적용시키고, 효능물질로 유도된 전류폭을 각각의 적용 직전에 측정하였다. 일련의 초기 대조 적용후, 시험될 증가 농도의 길항물질을 기본적인 링거액 및 효능물질을 함유하는 용액에 가하였다. 길항물질의 농도를 일반적으로 10단계로 증가시키고, 난모 세포를 5분 이상 동안 노출시켰다. 데이터 분석을 위해, 효능물질로 유도된 전류폭(y)을 길항물질의농도(x)에 대해 도시하고, 기호 논리 함수 y=A/[1+(x/IC50)H]를 데이터에 적용하여 50% 억제 농도(IC50)를 평가하였다. 3 내지 6개의 난모 세포를 각 길항물질에 대해 시험하고, 가능하다면 각 난모 세포에 대해 IC50을 갖는 3가지 이상의 농도를 적용하였다. 그러나, NMDAR1C+NMDAR2A 소단위 조합의 경우, 50% 억제가 화합물의 용해도 한계(20 내지 30μM)에서는 도달하지 못했다. 상기의 경우, "초과"의 기호(">")를 붙여 최고 시험 농도를 "시험 결과" 표에 나타내었다. 모든 경우에서 IC50에 대한 양상은 기호 논리 곡선 적용법으로 측정한 각각의 IC50의 산술 평균치이다.
시험한 화학식 I의 화합물
시험 결과
스크리닝에 의해, 화학식 I의 화합물이 NMDA 수용체 아형에 선택적인 차단제임을 확인할 수 있었고, 선택된 화합물 중 NMDAR-2B 소단위에 대한 선호도를 난모 세포에서 발현되는 클로닝된 NMDA 수용체 아형을 사용한 전기생리학적인 특성에 의해 입증할 수 있었다.
본원에서 기술한 바와 같이 화학식 I의 화합물 및 이의 염은, 일반적인 약제학적 보조 물질, 예를 들어 물, 젤라틴, 락토오즈, 전분, 스테아르산 마그네슘, 활석, 식물성유, 검 및 폴리알킬렌-글리콜 등과 같은 유기 또는 무기 불활성 담체 물질과 함께, 표준 약제학적 용량형, 예를 들어 경구 또는 비경구 적용을 위한 용량형으로 혼입될 수 있다. 약제학적 제제는 정제, 좌제 또는 캡슐제와 같은 고체형,또는 용제, 현탁제 또는 유제와 같은 액체형으로 사용될 수 있다. 약제학적 보조 물질이 가해질 수 있고, 이에는 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 또는 삼투압을 변화시키거나 완충제로서 작용하는 염이 포함된다. 또한, 약제학적 제제는 기타의 치료적 활성 물질을 포함할 수 있다.
투여될 화학식 I의 화합물의 1일 용량은 사용되는 특정 화합물, 선택된 투여 경로 및 수혜자에 따라 다양하다. 화학식 I의 화합물을 투여하는 대표적인 방법은 경구 및 비경구 유형의 투여 경로에 의한 것이다. 화학식 I의 화합물의 경구 제형은 성인에게 있어서 1일 500mg 내지 1.5mg 범위의 용량으로 투여하는 것이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 비경구 제형은 성인에게 있어서 1일 5 내지 1000mg 범위의 용량으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명은 추가로 다음의 실시예에서 설명된다.
[실시예]
실시예 1
정제 제형(습윤 과립화)
제조 공정 :
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적합한 제분(milling) 장치에 통과시킨다.
4. 성분 5를 가하고, 3분 동안 혼합한 후, 적합한 압착기에서 타정한다.
실시예 2
캡슐 제형
제조 공정:
1. 성분 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합한다.
2. 성분 4 및 5를 가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐내로 충전시킨다.
실시예 3
정제 제형(습윤 과립화)
제조 공정:
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적합한 제분 장치에 통과시킨다.
4. 성분 5를 가하고, 3분 동안 혼합한 후, 적합한 압착기에서 타정한다.

Claims (2)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하고, NMDA 수용체 아형의 과활성화로 인한 뇌졸중 및 뇌외상에 의한 급성형 신경변성; 및 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, ALS(근위축성 측삭 경화증) 및 세균 또는 바이러스 감염과 관련된 신경변성과 같은 만성형 신경변성 질환을 조절하거나 치료하기 위한 약제학적 조성물.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1은 수소, 할로겐, C1-4-알킬 또는 C1-4-알콕시이고,
    R2는 수소이고,
    R3은 수소, 아미노, 우레이도, C1-4-알킬카보닐, C1-4-알킬설포닐아미노, 카바모일, C1-4-알킬카바모일, C1-4-알킬옥시카바모일 또는 C1-4-알킬아미노이거나,
    R2와 R3은 함께 -(CH2)m-이고,
    X는 메틸렌, 하이드록시메틸렌, C1-4-알콕시메틸렌 또는 카보닐이고,
    n은 1 또는 2이며,
    m은 3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    [4-[3-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-2-하디드록시-프로폭시]-페닐]-우레아;
    N-[4-[3-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-프로폭시]-페닐]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드(1:1);
    N-[4-[3-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-2-하디드록시-프로폭시]-페닐]-메탄설폰아미드;
    [4-[3-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-2-하디드록시-프로폭시]-페닐]-카밤산 에틸 에스테르 또는
    N-[4-[3-[4-(4-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-프로폭시]-페닐]-아세트아미드인 약제학적 조성물.
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