CH506525A - Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern der Formel
EMI1.1     
 in der R1 Niederalkylsulfonylamido, R2 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, Rs Halogen bedeuten, X eine Oxy- oder Thiogruppe und Y eine Methylen-, Hydroxymethylen-, niedere Alkanoylmethylen- oder Carbonylgruppe bezeichnen.



   Die vorstehend genannten niederen Alkylreste sind Alkylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Sie können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise der Methyl-, Äthyl- oder Isopropylrest. Auch die niederen Alkoxyreste können gegebenenfalls verzweigt sein und enthalten bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie z. B. der Methoxy-, Äthoxy- oder Isopropoxyrest. Von den Halogenatomen sind Fluor und Chlor bevorzugt.



   Die niederen Alkylsulfonylamidogruppen enthalten Reste, die sich von der durch niederes Alkyl substituierten Schwefelsäure ableiten. Als Beispiel kann der Methylsulfonylrest genannt werden.



   Als repräsentative Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungsklasse können genannt werden: rac.   4'- {3-[4-(p-Fluorphenyl)-3,6-dihydro 1 (2H)-pyridyl]   
2-hydroxy-propoxy} -methansulfonanilid   4'- {3-[4-(p-Fluorphenyl)-3,6-dihydro- 1 (2H)-pyridyl]-    -propoxy}-methansulfonanilid rac. 4'-{3-[4-(p-Fluorphenyl)-3,6-dihydro- 1(2H)-pyridyl]   -2-hydroxy-propylthio }-methansulfonanilid      4'-(3-[4-(p-Fluorphenyl)-3,6-dihydro-l    (2H)-pyridyl]   -propylthio)-methansulfonanilid.   



   Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 in der R'1 eine Aminogruppe darstellt, mit einem Alkylsulfonylhalogenid behandelt.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II können z. B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.3     
  in der   R",    Nitro oder Niederalkanoylamido bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
EMI2.1     
 in der Z Halogen, eine niedere Alkylsulfonyloxy-, Aryl   sulfonvloxygruDPe    oder zusammen mit der endständigen Methylengruppe die Gruppe
EMI2.2     
 bezeichnet umsetzt. und dass man eine im erhaltenen Produkt vorhandene Nitrogruppe reduziert, eine niedere Alkanoylamidogruppe verseift.



   Die Verbindungen der Formel III, z. B. das p-Hydroxypropionanilid, sind gemeinhin bekannte Verbindungen.



   Die Reaktionskomponenten der Formel IV stellen ebenfalls gemeinhin bekannte Verbindungen dar.



   Lässt man auf eine Halogenhydrinverbindung ein säurebindendes Mittel, z. B. eine wässerige oder eine alkanolische Alkalilauge, insbesondere wässerige Kalilauge oder äthanolische Kalilauge, vorzugsweise bei Raumtemperatur einwirken, so erhält man das entsprechende Epoxyd der Formel IV.



   Die entsprechende Tosyloxyverbindung der Formel IV kann z. B. durch Umsetzen des erhaltenen Epoxyds mit p-Toluolsulfonsäure hergestellt werden.



   Die anderen Verbindungen der Formel IV können in analoger Weise hergestellt werden.



   Die Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel   IV    zu den Ausgangsverbindungen der Formel II wird z. B. in der Weise durchgeführt, dass man ein Phenolat der Formel III mit einer Halogen- oder Alkyl- bzw. Aralkylsulfonyloxyverbindung der Formel IV veräthert, oder dass man eine Epoxydverbindung der Formel IV mit einem Phenol der Formel III umsetzt. Eine vorteilhafte Arbeitsweise besteht darin, dass man die beiden Reaktionskomponenten in Gegenwart eines Alkalialkoholates in einem Lösungsmittel, zum Beispiel in einem Alkanol, tunlich bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches miteinander reagieren lässt.



   Verwendet man das Epoxyd einer Verbindung der Formel IV, so führt man die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer organischen oder anorganischen Base.   z.B.    in Gegenwart von Pyridin oder Ka   liumhydroxyd,    in einem polaren Lösungsmittel, insbesondere in einem niederen Alkanol wie Äthanol oder in einem cyclischen Äther wie Dioxan, tunlich bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durch.



   Erhaltene Verbindungen, die eine Nitrogruppe enthalten. werden in an sich bekannter Weise   zweckmässig    auf chemischem oder katalytischem Wege, z. B. mit Hilfe von Zinn/Salzsäure oder mit Hydrazin in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators reduziert. Die Hydrierung mit Hydrazin wird bevorzugt in einem Alkanol, insbesondere in Äthanol in Gegenwart von Palladium/Kohle oder Platinoxyd als Katalysator bei Raumtemperatur durchgeführt.



   Erhaltene Verbindungen, in der R1 eine Acylamidogruppe darstellt, werden in an sich bekannter Weise mit sauren oder alkalischen Agentien,   z.B.    mit Hilfe von verdünntem wässerigem Alkali oder wässeriger Säure verseift. Die Verseifung wird vorteilhaft mit einer 20%igen wässerigen Chlorwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.



   Die erhaltenen Ausgangsverbindungen der Formel   It    werden in der Regel in an sich bekannter Weise unter milden Bedingungen, durch Behandeln mit einem Alkylsulfonylhalogenid N-acyliert. Die N-Acylierung wird zweckmässig in Gegenwart einer Base, beispielsweise in Gegenwart von Pyridin oder Triäthylamin in der Kälte, vorzugsweise bei etwa 0 bis etwa 50 C, durchgeführt.



   Die Verbindungen der Formel I. in der Y eine Hydroxymethylengruppe darstellt, fallen als Racemate an.



  Diese können in bekannter Weise. z. B. mit Hilfe von optisch aktiven Säuren wie Weinsäure, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden. Die Spaltung der Antipoden kann auch auf der Stufe einer Zwischenverbindung, in der R", eine Nitrogruppe darstellt, durchgeführt werden.



   Die Verbindungen der Formel I bilden mit anorganischen oder organischen Säuren Additionssalze. Als Beispiele können genannt werden: Salze mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere mit Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Salze mit Mineralsäuren, beispielsweise mit Schwefelsäure oder auch Salze mit organischen Säuren,   z.B.    mit Benzoesäure, Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Milchsäure.



   Die erfindungsgemäss herstellbaren aromatischen Äther sind pharmakodynamisch wirksam. Sie zeichnen sich vornehmlich durch antiphlogistische, antiallergische, antitussive und analgetische Eigenschaften aus.



   Verbindungen der Formel I, in der R1 Methylsulfonylamido, R2 Wasserstoff, R:,, Fluor, X die Oxy- oder Thiogruppe und Y die Methylen- oder Hydroxymethylengruppe darstellen, nehmen eine Vorzugsstellung ein.



   Die erfindungsgemäss erhaltenen aromatischen Äther der Formel I können zur Bekämpfung von Krankheiten verschiedener Ätiologie verwendet werden, und zwar in Form pharmazeutischer Präparate, die diese Verbindungen oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Träger enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Die Präparate können auch noch zusätzlich andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.



   Beispiel    1,8 g    rac.   p-t3-[4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)-      -pyridyl]-2-hydroxy-propoxy)-anilin    werden in einem Gemisch von 10 ml abs. Benzol, 10 ml Chloroform und 5 ml abs. Pyridin unter schwachem Erwärmen gelöst und unter Rühren bei 0 bis 50 C tropfenweise mit einer Lösung von 0,7 g Methansulfonsäurechlorid in 2 ml abs.

 

  Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch bleibt 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und darauf nach Zugabe von 20 ml Chloroform in Wasser eingegossen. Das aus der organischen Phase erhältliche ölige rac.   4'-(3-[4-(p-      .Fluor.phenyl) -3,6 -dihydro - l(2H) - pyridyl]-2.hydroxy.   



  -propoxy}-methansulfonanilid kann durch Anreiben mit verdünntem Methanol zur Kristallisation gebracht werden. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol bei 1710 C.



   In analoger Weise erhält man bei Einsatz von: rac.   p-C3-[4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-      1(2H)-pyridyl]-    -2-hydroxy-propylthio }anilin  das rac.   4'- {3-[4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)-      -pyridyl] -2-hydroxy-propylthio ) -methansulfonanilid,    Smp. 1520 C (aus verdünntem Methanol).



   In analoger Weise erhält man bei Einsatz von   p- {3 -[4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro- 1(2H)-pyridyl]- -propoxy)-anilin    das   4'-(3 -[4-(p-FluorphenyI)-3,6-dihydro-      1 (2H)-pyridyl]-      -propoxy}-methansulfonanilid    Smp.   147-1480    C (aus Methanol) p-{3-[4-(p-Fluorphenyl)-3,6-dihydro- 1 (2H)-pyridyl] -propylthio}-anilin das   4'- {3-[4-(p-Fluorphenyl)-3 ,6-dihydro- 1 (2H)-pyridyl]-    -propylthio   -methansulfonanilid    Smp.   139-1410    C (aus Methanol/Wasser).



   Das im vorangehenden Beispiel als Ausgangsverbindung eingesetzte rac.   p-(3-[4-(p-Fluorphenyl)-3.6-dihydro-    1 (2H)-pyridyl]   -2-hydroxy-propoxy)-anilin    kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
0,75 g rac. p-{3-[4-(p-Fluorphenyl)-3,6-dihydro-1(2H -pyridyl]   -2- hydroxy - propoxy}    - nitrobenzol werden in 50 ml Äthanol eingetragen. Die Suspension wird auf 500 C erwärmt und nach Zugabe von 0,5 g Hydrazinhydrat portionenweise mit 0,1 g äthanol-feuchter Palladiumkohle (5%ig) versetzt. Das Gemisch wird nach Abklingen der Stickstoffentwicklung 1 Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt und anschliessend filtriert.



   Das im vorangehenden Beispiel als Ausgangsverbindung eingesetzte rac.   p-(3 -[4-(p-Fluorphenyl)-3,6-dihydro- 1(2H)-pyridyl]-    -2-hydroxy-propylthio   )-anilin    kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
6g rac.   4'- {3-[4-(p-Fluorphenyl)-3,6-dihydro- 1 (2H)-    -   pyridyl]-2-hydroxy-propylthio } -    acetanilid-hydrochlorid und 30 ml ca. 20%ige Salzsäure werden 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die resultierende Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende rac.   p-b3-[4-(p-Fluorphenyl)-3,6-dihydro-    -1(2H) - pyridyl] - 2 - hydroxypropylthio} - anilin - dihydrochlorid wird mit Essigsäureäthylester zur Kristallisation gebracht. Die freie Base schmilzt bei   140-1420    C (aus Benzol/ Cyclohexan).



   Das im vorangehenden Beispiel als Ausgangsverbindung eingesetzte   p-(3-[4-(p-Fluorphenyl)-3,6-dihydro-    1 (2H)-pyridyl]   propoxy)-anilin    kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
2,5 g   4'-(3 -[4-(p-Fluorphenyl)-3,6-dihydro- 1(2H)-py-    ridyl]-propoxy}-acetanilid und 20 ml ca. 20%ige Salzsäure werden 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und die resultierende Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende   p-{3-[4-(p-Fluorphenyl)-3 6-dihydro-1(2H)-pyridyl] - pro-    poxy}-anilin-dihydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Essigsäureäthylester bei 253   bis2540    C.

 

   Das im vorangehenden Beispiel als Ausgangsverbindung eingesetzte   p- {3-[4-(p-Fluorphenyl)-3,6-dihydro- 1(211)-pyridyl]- -propylthio)-anilin    kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
2 g   4'-{3-[4-(p-Fluorphenyl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyri-      dyl]-propylthio)-acetanilid    und 20 ml ca. 20%ige Salzsäure werden 1 Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die resultierende Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende   p-(3-[4-(p-Fluorphenyl)-3. 6-dihydro-1(2H)-pyridyl]    - propylthio}-anilin-dihydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Essigsäureäthylester bei 228   bis23l0C.    

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern der Formel EMI3.1 in der R1 Niederalkylsulfonylamido, R2 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, R3 Halogen bedeuten, X eine Oxy- oder Thiogruppe und Y eine Methylen-, Hydroxymethylen-, niedere Alkanoyloxymethylen- oder Carbonylgruppe bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 in der R', eine Aminogruppe darstellt, mit einem Alkylsulfonylhalogenid behandelt.

   UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.1 in der Y' eine Methylen- oder Hydroxymethylengruppe bezeichnet, mesyliert.

   2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.