DE1126880B - Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten

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DE1126880B
DE1126880B DEF30184A DEF0030184A DE1126880B DE 1126880 B DE1126880 B DE 1126880B DE F30184 A DEF30184 A DE F30184A DE F0030184 A DEF0030184 A DE F0030184A DE 1126880 B DE1126880 B DE 1126880B
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Dr Manfred Schorr
Dr Rudolf Fussgaenger
Dr Georg Nesemann
Dr Fritz Bauer
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten Es ist bereits bekannt, daß man aus Bis- (fl-chlorathyl)-aminen durch Umsetzung mit primären Aminen Piperazinderivate herstellen kann. Weiterhin ist bekannt, daß es möglich ist, substituierte Piperazine durch Einwirkung von Alkylierungsmitteln in quaternäre Salze zu überführen. Ferner wird in der britischen Patentschrift 467 970 ein Verfahren zur Herstellung von Bismorpholiniumhalogeniden durch Umsetzung von Morpholin mit Bis-(halogenalkyl)-äthern beschrieben.
  • Es wurde nun gefunden, daß man Piperazinderivate der allgemeinen Formel worin n die Zahl I oder 2, Ri ein Wasserstoffatom, die Methylgruppe oder einen gegebenenfalls chlorsubstituierten Phenylrest, R2 und R3 gegebenenfalls clllorsubstituierte Phenyl-oder Benzylreste und R4 ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkyl-, Hydroxyalkyl-oder Dialkylaminoalkylgruppe bedeuten, sowie ihre Salze mit Säuren und ihre monoquaternären Salze der allgemeinen Formeln worin R5 und R,'niedrigmolekulare Alkylgruppen oder R5 gemeinsam mit R4 einen gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochenen Alkylenrest darstellen und x-ein Anion bedeutet, erhält, wenn man in an sich bekannter Weise entweder a) ein primäres Amin der allgemeinen Formel mit einem Bis- (-halogenäthyl)-amin der allgemeinen Formel worin Hal ein Halogenatom bedeutet, oder einem Salz eines solchen Amins umsetzt oder b) auf ein Bis- (#-halogenilthyl)-amin der allgemeinen Formel gegebenenfalls in Form eines Salzes, ein Amin der allgemeinen Formel oder einwirken läßt und gegebenenfalls anschließend erhaltene Piperazinsalze in die freien Basen und/oder erhaltene Piperazine in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder in ihre monoquaternären Salze überführt.
  • Bei der Verfahrensweise a) arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungs-oder Verdünnungsmittels, wobei z. B. niedrigmolekulare aliphatische Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, in Betracht kommen.
  • Zum Abfangen des frei werdenden Halogenwasserstoffs setzt man zweckmäßig ein säurebindendes Mitel zu. Zu diesem Zweck sind z. B. Alkalicarbonate, Alkalibicarbonate oder tertiäre Amine, wie Pyridin oder Triäthylamin, geeignet.
  • Wird ein Salz eines Amins der allgemeinen Formel IV eingesetzt, so muß das säurebindende Mittel in zweifachmolarem Uberschuß zugefügt werden. Die zur Umsetzung erforderlichen Temperaturen variieren je nach Art der eingesetzten Ausgangsstoffe und Lösungsmittel. Zur Beschleunigung der Reaktion ist es vorteilhaft, bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise zwischen 80 und 160°C, zu arbeiten. Die Umsetzung kann sowohl im offenen Gefäß als auch im Autoklav vorgenommen werden. Zur Aufarbeitung macht man das Reaktionsgemisch alkalisch und extrahiert die bei der Reaktion gebildeten Piperazine mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel. Da die freien Piperazine im allgemeinen nicht umzersetzt destillierbar sind, ist es zweckmäßig, sie durch Überführung in ihre Salze, vorteilhaft in die entsprechenden Hydrochloride, zu reinigen.
  • Die Verfahrensweise b) wird ebenfalls in der bereits angegebenen Art und Weise durchgeführt. Zur Bindung des frei werdenden Halogenwasserstoffs verwendet man bei dieser Verfahrensweise vorteilhaft einen Überschuß des an der Reaktion beteiligten Amins de allgemeinen Formel VI oder VII.
  • Die erhaltenen Piperazine sind im allgemeinen sehr zähe, nur unter Zersetzung destillierbare, gelbe Öle, die mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden können. Wie bereits erwähnt, kann die Überführung der freien Basen in die entsprechenden Salze vorteilhaft zur Reinigung und Isolierung der Produkte aus dem Reaktionsgemisch verwendet werden. Die Salzbildung kann an einem oder an beiden basischen Stickstoffatomen erfolgen. Im allgemeinen kristallisieren die durch Umsetzung mit 2 Aquivalenten Säure erhaltenen Salze gut und lösen sich je nach der Art der Anionen und nach Beschaffenheit der Reste R4 mehr oder weniger gut in Wasser.
  • Zur Überführung der Piperazine in Salze kommen z. B. folgende anorganische Säuren in Betracht : Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Amidosulfonsäure. Als organische Säuren sind beispielsweise geeignet : Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Stearinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Asparaginsäure, Acetursäure, Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure oder Äthylendiamintetraessigsäure.
  • Die erhaltenen Piperazine können, soweit sie nicht bei der Reaktion direkt in Form der monoquaternären Salze entstehen, durch Einwirkung von äquimolaren Mengen eines geeigneten Alkylierungsmittels in die entsprechenden monoquaternären Salze übergeführt werden. Die Verwendung eines Lösungs-oder Verteilungsmittels ist bei der Ausführung dieser Reaktion nicht unbedingt erforderlich, aber in den meisten Fällen von Vorteil. Als solche kommen z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Carbonsäureester, wie Äthylacetat, Ketone, wie Aceton, Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, in Betracht. Die Umsetzung wird vorteilhaft bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise im Bereich des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels vorgenommen. Als Alkylierungsmittel kommen Alkylester von Halogenwasserstoffsäuren, wie Methyljodid, von Sulfonsäuren, wie p-Toluol-sulfonsäure-äthylester, oder von Schwefelsäure, z. B. Dimethyl-oder Diäthylsulfat, in Betracht. Die quaternären Verbindungen kristallisieren aus der Reaktionslösung beim Erkalten aus oder können durch Behandlung mit geeigneten Lösungsmitteln, gegebenenfalls nach vorhergehendem Eindampfen der Reaktionsmischung, in fester Form erhalten werden.
  • Es liegt nicht fest, welches Stickstoffatom quaternisiert wird, doch ist das Stickstoffatom, welches den RestR4 trägt, aus sterischen Gründen zur Quaternisierung bevorzugt, so daß die erhaltenen Produkte wahrscheinlich überwiegend aus Salzen bestehen, in deren Molekül der Rest R, an dieses Stickstoffatom gebunden ist.
  • Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten monoquaternären Piperaziniumsalze stellen in den meisten Fällen kristalline Körper dar, die oft Kristallwasser enthalten. Sie sind in Wasser, selbst in schwach alkalischem Bereich, zum größten Teil löslich. Die den Salzen zugrunde liegenden Piperaziniumhydroxyde sind starke Basen.
  • Die als Ausgangsstoffe genannten primären Amine können beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden Nitrile hergestellt werden, während sich die entsprechenden, am Stickstoffatom durch zwei Halogenäthylgruppen substituierten Amine aus den erwähnten primären Aminen gewinnen lassen. Zu diesem Zweck kann man beispielsweise die genannten primären Amine mit Äthylenoxyd in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei 80 bis 160°C, oder mit Äthylenchlorhydrin in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. Calciumoxyd, bei Temperaturen zwischen 80 und 160°C umsetzen. Dabei entstehen die entsprechenden Bis-(XF-hydroxyäthyl)-amine, deren Hydroxygruppen durch Reaktion mit Halogenierungsmitteln, wie Phosphorigsäure-halogeniden, Phosphorsäure-halogeniden oder Thionylchlorid, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. eines chlorierten Kohlenwasserstoffes, wie Chloroform, durch ein Halogenatom ersetzt werden können. Besonders vorteilhaft ist die Einwirkung von überschüssigem Thionylchlorid. Man erhält dann nach dem Verdampfen des Lösungs-und überschüssigen Chlorierungsmittels die Hydrochloride der Bis- (j6-chloräthyl)-amine, die ohne Isolierung der freien Basen für die weitere Umsetzung verwendet werden können.
  • Die Verfahrenserzeugnisse besitzen bei guter Verträglichkeit wertvolle therapeutische Eigenschaften ; insbesondere sei ihre bakteriostatische, bakterizide. fungistatische und fungizide Wirksamkeit genannt, Auf Grund dieser Eigenschaften sind die Verbindungen z. B. zur Verwendung als Desinfektionsmittel auf den verschiedensten Anwendungsgebieten geeignet.
  • In der nachstehenden Tabelle I sind die Prüfungsergebnisse einer Reihe von Verfahrenserzeugnissen, die an grampositiven und gramnegativen Keimen, an pathogenen Hefen und apathogenen Schimmelpilzen getestet wurden, zusammengefaßt, während in der darauffolgenden Tabelle II die Toxizitätsdaten und die Grenzwerte der bakteriziden und bakteriostatischen Wirksamkeit der in den Beispielen 8 und 16 beschriebenen neuen Verfahrenserzeugnisse den entsprechenden Werten des aus der deutschen Auslegeschrift 1048 752, Spalte4, Zeile 11, bekannten 1-Methyl-2-phenyl-3-dodecyl-benzimidazoliniumbromids gegenübergestellt sind.
  • Tabelle I
    Toxizität der Verbindungen a bis g (Dosis tol. max.) an der Maus in mg/20 g Maus
    a b c d e f g
    p. o. ........................... 25 >100 >100 25 25 12,5 15,6
    s. c. ........................... > 100 4 2 2 5 0,8 12,5
    Grenzwerte der bakteriziden Wirksamkeit der Verbindungen a bis g
    a) Bakterien in y/ml nach 15 Minuten
    Staphylococcus aureus......... 32 8 7, 8 15, 6 31, 5 62, 5 62, 5
    E. coli 1000 1 62, 5 62, 5 31, 5 125 250 500
    B. typhi...................... 250 31, 5 62, 5 15, 6 31, 5 62, 5 31, 5
    Grenzwerte der bakteriostatischen Wirksamkeit in y/ml
    Streptococcus haemolyticus ..... 1,6 0,0 1,6 1,6 3 2 2
    Staphylococcus aureus .......... 8 0,4 1,6 0,4 3 2 15,6
    Corynebacterium diphtheriae .... 4 4 3,1 3 8 4 15,6
    E. coli ........................ 625 15,6 16,5 31,5 31,5 62,5 250
    Pseudomonas aeruginosa ....... 2500 31, 5 500 31, 5 31, 5 62, 5 500
    b) Pathogene Hefen Grenzwerte der fungistatischen Wirksamkeit in y/ml
    Candida 8 8 20 62, 5 15, 6 31, 5 20 20
    c) Apathogene Schimmelpilze
    Penicillium glaucum 20 40 31, 5 7, 8 31, 5 40 20
    a = l-Hydroxyäthyl-4-[y, y, y-tris-(4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazin-dihydrochlorid. b = i- (oder 4-) Methyl-l-hydroxyäthyl-4- [y, y, y-tris- (4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazinium-methylsulfat. c = I, l-Diäthyl-4-[y, y, y-tris- (4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazinium-bicarbonat. d = 1,1-Diäthyl-4-[ß,ß-bis-(3',4'-dichlorbenzyl)-äthyl]-piperazinium-chlorid. e = 3-[ß,ß-Bis-(3',4'-Dichlorbenzyl)-äthyl]-9-methyl-3, 6, 9-triaza-spiro- [5, 5]-undecanium-chlorid. f = 1-(oder 4)-Methyl-1-butyl-4-[ß-(4'-chlorphenyl)-γ-(2', 4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazinium-methylsulfat. g = 1-Methyl-4-[ß-(4'-chlorphenyl)-γ-(2',4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazin-dihydrochlorid.
  • Tabelle II
    Toxizität der Verbindungen
    x, h und i (Dosis tol. max.)
    an der Maus in mg/20 g Maus
    x | h | i
    p. c................. 0, 3 25 15, 6
    s. c.................. 0, 04 1, 3 1, 5
    Grenzwerte der bakteriziden
    Wirksamkeit der Verbin-
    dungen x, h und i in y/ml
    Bakterien nach 15 Minuten
    Staphylocococcus
    aureus .......... 7,8 15,6 31,5
    E. coli ......... 31,5 62,5 62,5
    Grenzwerte der bakterio-
    statischen Wirksamkeit in y/ml
    Streptococcus
    haemolyticus..... 0, 8 0, 8 2
    Staphyloccus
    aureus.......... 0, 2 0,4 3
    E. coli ............ 25 31,5 62,5
    Pseudomonas
    aeruginosa ......... 100 62,5 62,5
    x = I-Methyl-2-phenyl-3-dodecyl-benzimidazolinium-bromid (vgl. deutsche Auslegeschrift 040752, Spalte 4, Zeilell). h = 1, I-Diäthyl-4-[ß, ß-bis-(2', 4-dichlorbenzyl)-äthyl]-piperazinium-chlorid. i = I, 1-Diäthyl-4-[ß,ß-bis-(3',4'-dichlorbenzyl)-äthyl]-piperazinium-chlorid.
  • Aus den in der Tabelle I enthaltenen Prüfungsergebnissen geht hervor, daß die Verfahrenserzeugnisse eine bis zu einer Grenzkonzentration von etwa 0, 5 y/ml reichende bakteriostatische Wirksamkeit besitzen. Die bakterizide Wirkung tritt bis zu einer Grenzkonzentration von etwa 8 bis 15 y/ml ein. Die fungistatische Wirksamkeit liegt etwa in der gleichen Größenordnung. Die Verträglichkeit der Verfahrenserzeugnisse ist, wie aus den angegebenen Toxizitätsdaten hervorgeht, ebenfalls ausgezeichnet.
  • Aus den Zahlenwerten der Tabelle II geht hervor, daß zwar die Grenzwerte der bakteriziden und bakteriostatischen Wirksamkeit der neuen Verfahrenserzeugnisse und der bekannten Verbindung etwa in der gleichen Größenordnung liegen. Da jedoch die Verträglichkeit der neuen Verbindungen ganz erheblich besser ist, sind sie der bekannten Verbindung überlegen.
  • Beispiel 1 a) l-Butyl-4-[y, y, y-tris-(4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazin 50 g N- [y, y, y-Tris- (4-chlorphenyl)-propyl]-N, N-bis- (ß-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 250 ccm Alkohol und 20 g n-Butylamin werden in einem Schüttelautoklav 5 Stunden auf 120 bis 130°C erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel zum größten Teil abdestilliert, der Rückstand mit Wasser und Natronlauge versetzt und die Base mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat versetzt man die ätherische Lösung mit 22 ccm 30 /oiger alkoholischer Salzsäure und saugt das ausgeschiedene Salz ab. Man erhält 45 g 1-Butyl-4- [y, y, y-tris- (4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazin-dihydrochloird, das durch Klären seiner Lösung in Isopropanol mit Aktivkohle und Ausfällen mit Diisopropyläther gereinigt werden kann. Es schmilzt bei 266 bis 268°C unter Zersetzung und enthält 1 Mol Kristallwasser.
  • Das freie l-Butyl-4-[y, y, y-tris-(4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazin wird aus dem Salz durch Behandeln mit Natronlauge und Äther, Trocknen und Eindampfen der ätherischen Schicht als zähes, hellgelbes bl erhalten.
  • Das als Ausgangsstoff dienende N- [y, y, y-Tris-(4-chlorphenyl)-propyl]-N, N-bis- (ß-chloräthyl)-aminhydrochlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden : 203 g y, y, y-Tris- (4-chlorphenyl)-propylamin und 65 ccm Äthylenoxyd werden in 600 ccm Benzol gelöst und in einem Autoklav 5 Stunden auf 120°C erhitzt.
  • Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 250 g rohes N- [y, y, y-Tris- (4-chlorphenyl)-propyl]-N, N-bis-(ß-hydroxyäthyl)-amin in Form eines gelben, sehr zähen Öles, das für die weitere Verarbeitung direkt verwendet werden kann. Löst man das rohe Amin in etwa der doppelten Menge Diisopropyläther und läßt längere Zeit stehen oder impft an, so findet Kristallisation statt. Man erhält das Amin als farbloses Kristallpulver, das bei 109 bis 110°C schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Kristallisieren aus Alkohol-Diisopropyläther bei 208 bis 211°C.
  • Zu einer Lösung von 146 g N- [y, y, y-Tris- (4-chlorphenyl)-propyl]-N, N-bis- (ß-hydroxyäthyl)-amin in 300 ccm Chloroform tropft man I45 g Thionylchlorid, wobei man die Temperatur durch leichte Kühlung zwischen 10 und 20°C hält. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und anschließend das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid vollkommen abdestilliert. Den zähen braunen Rückstand löst man in 145 ccm Benzol und fügt dann 1, 51 Diäthyläther zu. Das ausgefällte Produkt kristallisiert langsam durch und kann dann abgesaugt werden.
  • Man erhält 105 bis 115 g N- [y, y, y-Tris- (4-clilorphenyl)-propyl]-N, N-bis- (j8-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, das noch braun gefärbt ist. Durch Umkristallisieren aus Benzol-Diisopropyläther läßt es sich reinigen und schmilzt dann bei 176 bis 177°C. Für die weitere Umsetzung ist jedoch auch das Rohprodukt geeignet. b) l-(oder 4)-Methyl-l-butyl-4-[y, y, y-tris-(4'-chlorphenyl)-piperazinium-methylsulfat Zu einer Lösung von 25 g 1-Butyl-4-[γ, y, y-tris-(4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazin in 100 ccm Benzol wird eine Lösung von 6 g Dimethylsulfat in 25 ccm Benzol getropft und die Lösung anschließend 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten setzt man 50 ccm Petroläther zu. Das quaternäre Salz kristallisiert sehr langsam, schneller beim Animpfen.
  • Man saugt ab und erhält 19 g l- (oder 4)-Methyl-1-butyl-4-[γ,γ,γ-tris-(4'-chlorphenyl-piperazinium methylsulfat, das durch Umkristallisieren aus Benzol-Äther noch gereinigt werden kann. Das so gewonnene Produkt enthält noch Kristall-Lösungsmittel ; bei mehrstündigem Trocknen im Vakuum bei 80°C sintert es zusammen und schmilzt dann bei 134 bis 136°C.
  • Beispiel 2 a) 1- (-Hydroxyäthyl)-4- [y, y, y-tris- (4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazin 55, 2 g N- [yyy-Tris- (4'-chlorphenyl)-propyl]-N, N-bis-(ß-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 100ccm Alkohol und 20 g Äthanolamin werden in einem Schüttelautoklav 4 bis 5 Stunden auf 120° C erhitzt. Anschließend destilliert man den Alkohol größtenteils ab und gießt den Rückstand in verdünnte Natronlauge.
  • Die ausgeschiedene Base wird mit Äthylacetat aufgenommen, letzteres über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung dann auf ein Volumen von 100 bis 150 ccm eingeengt. Nach dem Erkalten gibt man hierzu 26 ccm 28°/oige alkoholische Salzsäure und zur Vervollständigung der Kristallisation noch 200 ccm Diisopropyläther. Es werden 39 g 1-(ß-Hydroxyäthyl)-4- [y, y, y- tris- (4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazin-dihydrochlorid erhalten, die aus 11 Isopropanol oder aus Alkohol-Düsopropyläther umkristallisiert werden können. Das Salz schmilzt bei 261 bis 262° C unter Zersetzung.
  • Durch Behandeln des Dihydrochlorids mit verdünnter Natronlauge und Äther, Trocknen und Eindampfen der ätherischen Schicht wird die freie Base als hellgelbes, sehr zähes Öl erhalten. b) l-(oder 4)-Methyl-l-(, B-hydroxyäthyl)-4-[y, y, y-tris-(4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazinium-methylsulfat Zu einer Lösung von 29 g 1-(ß-Hydroxyäthyl)-4- [y, y, y-tris- (4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazin in 150 ccm Benzol tropft man eine Lösung von 7, 3 g Dimethylsulfat in 25 ccm Benzol und erhitzt anschließend 1 Stunde unter Rückfluß. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in 40 ccm Äthylacetat gelöst. Bei langem Stehen findet Kristallisation statt, die durch Zugabe von Impfkristallen beschleunigt werden kann. Man erhält 19 g 1-toder 4)-Methyl-1- (-hydroxyäthyl)-4- [y, y, y-tris-(4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazinium-methylsulfat, das aus Äthylacetat-Diisopropyläther umkristallisiert werden kann und bei 138 bis 140° C schmilzt.
  • Beispiel 3 1, 1-Diäthyl-4- [y, y, y-tris- (4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazinium-bicarbonat 55, 2 g N- [y, y, y-Tris- (4-chlorphenyl)-propyl]-N, N-bis-(ß-chloräthyl)-amin-hydrochlorid (hergestellt nach der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift), 300 ccm Alkohol und 22 g Diäthylamin werden in einem Autoklav 5 Stunden auf 120° C erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel größtenteils abdestilliert, der Rückstand in Wasser gegossen und mit Natronlauge stark alkalisch gemacht. Man extrahiert die erhaltene Lösung dreimal mit Äthylacetat, trocknet letzteres über festem Kaliumhydroxyd und leitet nach dem Filtrieren Kohlendioxydgas ein. Der entstandene geringe Niederschlag wird abfiltriert, im Filtrat der Essigsäureäthylester zum größten Teil abdestilliert und der Rückstand mit Äther versetzt. Nach langem Stehen, schneller beim Animpfen, kristallisiert das 1, 1-Diäthyl-4- [y, y, y-tris- (4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazinium-bicarbonat aus. Die Ausbeute beträgt 37g.
  • Es kann aus Äthylacetat oder Acetonitril umkristallisiert werden und schmilzt bei 148 bis 150° C unter schwacher Zersetzung.
  • Beispiel 4 1, 1-Pentamethylen-4- [y, y, y-tris- (4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazinium-bicarbonat 55, 2 g N- [y, y, y-Tris- (4-chlorphenyl)-propyl]-N, N-bis-(ß-chloräthyl)-amin-hydrochlorid (erhalten nach der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift), 300 ccm Alkohol und 26 g Piperidin werden im Schüttelautoklav 5 Stunden auf 120 bis 130° C erhitzt. Dann destilliert man den Alkohol ab, löst den Rückstand in wenig Wasser, macht mit konzentrierter Natronlauge stark alkalisch und extrahiert mehrmals mit Äthylacetat.
  • Die organische Schicht wird über Kaliumhydroxyd getrocknet. Nach dem Abtrennen des Trockenmittels leitet man in die erhaltene Lösung Kohlendioxydgas, engt dann auf ein kleines Volumen ein und versetzt mit etwa 1, 5 1 Äther. Das I, l-Pentamethylen-4- [y, y, ytris- (4'-chlorphenyl)-propy]]-piperazinium-bicarbonat kristallisiert rasch aus und kann nach mehrstündigem Stehen abgesaugt werden. Das leicht bräunliche Produkt schmilzt bei 138 bis 141° C. Es kann durch Umkristallisieren aus Dioxan-Ather und aus Acetonitril farblos erhalten werden, wobei der Schmelzpunkt unverändert bleibt.
  • Beispiel 5 3- [y, y, y-Tris- (4'-chlorphenyl)-propyl]-9-methyl-3, 6, 9-triaza-spiro- [5, 5]-undecanium-chlorid Man erhitzt eine Mischung von 55, 2 g N- [y, y, y-Tris-(4-chlorphenyl)-propyl]-N, N-bis-(ß-chloräthyl)-aminhydrochlorid (erhalten nach der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift), 300 ccm Alkohol und 20 g N-Methylpiperazin im Schüttelautoklav 5 Stunden auf 120 bis 130° C. Nach dem Erkalten saugt man das ausgefallene Produkt ab und engt das Filtrat vollkommen ein. Rückstand und abgesaugte Substanz werden in Wasser gelöst und mit verdünnter Natronlauge schwach alkalisch gemacht. Dann extrahiert man viermal mit Äthylacetat, trocknet die vereinigten Auszüge über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel vollkommen ab. Den Rückstand behandelt man mit wenig Aceton, wobei er kristallin erstarrt. Man erhält 20 g 3- [y, y, y-Tris- (4'-chlorphenyl)-propyl]-9-methyl-3, 6, 9-triaza-spiro- [5, 5]-undecaniumchlorid vom Schmelzpunkt 267 bis 270° C (Dunkelfärbung beginnend bei etwa 220° C). Es kann aus Acetonitril umkristallisiert werden, ohne daß sich der Schmelzpunkt ändert. Das Salz enthält l Mol Kristallwasser.
  • Beispiel 6 I-Methyl-4- [y, y, y-tris- (4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazin 96 g y, y, y-Tris- (4-chlorphenyl)-propylamin, 47, 3 g Methyl-bis-(ß-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 50 g Triäthylamin und 200 ccm Alkohol werden in einem Autoklav 5 Stunden auf 120 bis 130°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser versetzt, mit Natronlauge alkalisch gemacht und das ausgeschiedene Öl mit Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Schicht erhält man ein Öl, das man wieder in Äther löst und mit einem kleinen Überschuß alkoholischer Salzsäure versetzt. Nach mehrstündigem Stehen sind 15 g 1-Methyl-4-[y, y, y-tris-(4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazin-dihydrochlorid auskristallisiert, die aus Isopropanol-Äther umgelöst werden können und dann bei 249 bis 250°C unter schwacher Zersetzung schmelzen.
  • Aus dem Salz kann die freie Base in üblicher Weise gewonnen werden, sie stellt ein gelbes, sehr zähes 01 dar.
  • Beispiel 7 1-Äthyl-4-[ß, ß-bis-(3', 4'-dichlorbenzyl)-äthyl]-piperazin 52, 5 g N-[ß, ß-Bis-(3, 4-dichlorbenzyl)-äthyl]-N, N-bis-(ß-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 70 ccm 21,6%ige alkoholische Äthylaminlösung und 80 ccm Alkohol werden in einem Schüttelautoklav 5 Stunden auf 120 bis 140°C erhitzt. Anschließend wird der Alkohol weitgehend abdestilliert, der Rückstand mit verdünnter Natronlauge und Äther geschüttelt, die ätherische Schicht abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand (41 g) wird in 250 ccm Äther gelöst und mit einem kleinen Überschuß alkoholischer Salzsäure versetzt. Das ausgefällte Salz wird langsam fest und kann abgesaugt werden.
  • Man erhält 46 g 1-Äthyl-4-[ß,ß-bis-(3',4'-dichlorbenzyl)-äthyl]-piperazin-dihydrochlorid, das sich aus Isoamylalkohol umkristallisieren läßt und bei 251 bis 253°C schmilzt.
  • Aus dem Dihydrochlorid kann die freie Base in üblicher Weise gewonnen werden. Sie bildet ein hellgelbes, sehr zähes 01. Das als Ausgangsstoff dienende N-[ß,ß-Bis-(3,4-dichlorbenzyl)-äthyl]-N,N-bis-(ß-chloräthyl)-amin-hydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden : Man löst 136 g, -Bis- (3, 4-dichlorbenzyI)-äthylamin in 500 ccm Benzol, gibt 60 ccm Äthylenoxyd zu und erhitzt im Autoklav 5 Stunden auf 120°C. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum bleiben 167 g rohes N-[ß,ß-Bis-(3,4-dichlorbenzyl)-äthyl-N, N-bis- (ß-hydroxyäthyl)-amin als sehr zähes bräunliches bl zurück, das ohne Reinigung weiter umgesetzt werden kann.
  • Das Hydrochlorid kristallisiert aus Isopropanol-Diisopropyläther und schmilzt bei 116 bis 118°C.
  • 107g rohes N-[ß,ß-Bis-(3,4-dichlorbenzyl)-äthyl]-N, N-bis-(ß-hydroxyäthyl)-amin werden in 250 cem Chloroform gelöst. Unter leichter Kühlung tropft man hierzu bei 20 bis 30° C 107 g Thionylchlorid. Nachdem man noch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt hat, werden Chloroform und überschüssiges Thionylchlorid abdestilliert, und das zurückbleibende Öl wird in 100 ccm Benzol gelöst. Dabei findet Kristallisation statt, zu deren Vervollständigung man noch 500 ccm Diisopropyläther zusetzt. Nach dem Absaugen erhält man 112 g N-[ß,ß-Bis-(3,4-dichlorbenzyl)-äthyl]-N, N-bis-(-chloräthyl)-amin-hydroch ! orid vom Schmelzpunkt 130 bis 132°C. Dieses Produkt ist für die weitere Verarbeitung rein genug. Es kann aus Isopropanol-Diisopropyläther umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 133 bis 135°C.
  • Beispiel 8 1, 1-Diäthyl-4-[ß,ß-bis-(3',4'-dichlorbenzyl)-äthyl]-piperazinium-chlorid Eine Mischung von 40 g N- [#, #-Bis- (3, 4-dichlorbenzyl)-äthyl]-N, N-bis- (ß-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 18, 4 g Diäthylamin und 250 ccm Alkohol werden im Autoklav 5 Stunden auf 110 bis 130°C erhitzt. Danach destilliert man den Alkohol zum größten Teil ab, gießt den Rückstand in Wasser, macht mit Natronlauge deutlich alkalisch und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Die vereinigten Auszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Das zurückbleibende 01 wird auf dem Dampfbad mit 100 ccm Äthylacetat behandelt, wobei es kristallisiert. Man setzt noch 100 ccm Diisopropyläther zu, kühlt und saugt ab. Es werden 30 g 1,1-Diäthyl-4-[ß,ß-bis-(3',4'-dichlorbenzyl)-äthyll-piperazinium-chlorid gewonnen, die aus Isopropanol-Diisopropyläther umkristallisiert werden können. Das Salz enthält 1 Mol Kristallwasser ; es schmilzt bei 191 bis 192°C unter Zersetzung.
  • Beispiel 9 3- [, B-Bis- (3', 4'-dichlorbenzyl)-äthyl]-9-methyl-3, 6, 9-triaza-spiro- [5, 5]-undecanium-chlorid Man erhitzt ein Gemisch von 34 g N-[ß,ß-Bis-(3, 4-dichlorbenzyl)-äthyl]-N, N-bis-(ß-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 250 ccm Alkohol und 21 g N-Methylpiperazin 5 Stunden in einem Schüttelautoklav auf 120°C. Der Alkohol wird dann zum größten Teil abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Natronlauge deutlich alkalisch gemacht. Man extrahiert mehrmals Chloroform, trocknet die vereinigten Auszüge über Magnesiumsulfat und engt sie wieder ein. Der kristallin erstarrende Rückstand wird in 150 ccm Isopropanol gelöst, mit Tierkohle geklärt und durch Zusatz von 500 ccm Diisopropyläther wieder gefällt. Man erhält 30 g 3- [ß,ß-Bis-(3',4'-dichlorbenzyl)-äthyl]-9-methyl-3, 6, 9-triaza-spiro- [5, 5]-undecanium-chlorid, das zur weiteren Reinigung aus Acetonitril umkristallisiert und dann bei 90°C im Vakuum getrocknet werden kann. Das praktisch farblose Produkt schmilzt bei 234 bis 236° C unter Dunkelfärbung und enthält 1 Mol Kristallwasser.
  • Beispiel 10 a) 1-Äthyl-4-[ß-(4'-chlorphenyl)-y-(2', 4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazin 119 g N- [-(4-Chlorphenyl)-y-(2, 4-dichlorphenyl)-propyl]-N, N-bis- (ß-chloräthyl)-amin-hydrochlorid werden zusammen mit 160 ccm einer 21,6%igen alkoholischen Äthylaminlösung 5 Stunden in einem Autoklav auf 120 bis 130°C erhitzt. Danach wird der Alkohol zum größten Teil abdestilliert, der Rückstand mit verdünnter Natronlauge behandelt und das ausgeschiedene Öl mit Äther aufgenommen. Den nach dem Abdestillieren des Äthers hinterbleibenden Rückstand löst man in 100 ccm Alkohol, fügt einen kleinen Überschuß alkoholischer Salzsäure zu und bringt das Salz durch Zugabe von etwa 750 ccm Diisopropyläther zur Kristallisation. Man erhält 55 g 1-Äthyl-4-[ß-(4'-chlorphenyl)-γ-(2',4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazin-dihydrochlorid, das durch Umkristallisation aus Alkohol-Diisopropyläther weitergereinigt werden kann. Es schmilzt bei 246 bis 248°C unter Zersetzung.
  • Das freie 1-Äthyl-4-[ß-(4'-chlorphenyl)-γ-(2',4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazin kann aus dem Salz in üblicher Weise als gelbliches zähes Öl erhalten werden.
  • Das als Ausgangsstoff dienende N- [#- (4-Chlorphenyl)-y- (2, 4-dichlorphenyl)-propyl]-N, N-bis-(#-chloräthyl)-amin-hydrochlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden : 200 g ß- (4-Chlorphenyl)-y- (2, 4-dichlorphenyl)-propylamin werden in 400 ccm Benzol gelöst und nach Zugabe von 85 ccm Äthylenoxyd in einem Autoklav 5 Stunden auf 120°C erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum vollkommen abdestilliert. Als Rückstand erhält man 251 g rohes N- [#- (4-Chlorphenyl)-y- (2, 4-dichlorphenyl)-propyl]-N, N-bis-(ß-hydroxyäthyl)-amin in Form eines sehr zähen dunkelgelben Öles, das ohne Reinigung weiterverarbeitet werden kann.
  • Man löst 250 g N-[ß-(4-Chlorphenyl)-γ-(2, 4-dichlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ß-hydroxyäthyl)-amin in 480 ccm Chloroform und läßt bei 10 bis 20° C unter Rühren 250 g Thionylchlorid zutropfen. Dann wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und schließlich überschüssiges Thionylchlorid und Chloroform abdestilliert. Den Rückstand löst man in 100 ccm Benzol und setzt dann 3 1 Diisopropyläther zu. Dabei scheidet sich ein dunkles Ö1 ab, das langsam durchkristallisiert. Nach dem Absaugen erhält man 280 g eines noch hellbraunen Produktes, das ohne weitere Reinigung umgesetzt werden kann. Das bei der Reaktion entstandene N-[ß-(4-Chlorphenyl)-y-(2n4-dichlorphenyl)-propyl]-N, N-di- (ß-chloräthyl)-aminhydrochlorid läßt sich aus Isopropanol-Diisopropyläther umkristallisieren und schmilzt bei 132 bis 133 ° C. b) 1-(oder 4)-Methyl-1-äthyl-4- [ß-(4'-chlorphenyl)-y- (2', 4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazinium-methylsulfat Zu einer Lösung von 21, 4 g 1-Äthyl-4-[ß-(4'-chlorphenyl)-γ-(2', 4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazin in 150 ccm Benzol läßt man eine Lösung von 6, 6 g Dimethylsulfat in 50 ccm Benzol tropfen und rührt dann 1/4 Stunde bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei Siedetemperatur nach. Dabei bilden sich zwei Schichten.
  • Nach dem Abdestillieren des Benzols löst man den Rückstand in 75 ccm Essigsäureäthylester, aus dem das quaternäre Salz langsam kristallisiert. Man erhält 24 g 1-(oder 4)-Methyl-1-äthyl-4-[ß-(4'-chlorphenyl)-y- (2', 4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazinium-methylsulfat. Es kann aus Aceton-Diisopropyläther umkristallisiert werden und schmilzt bei 97 bis 102°C.
  • Beispiel 11 a) l-Butyl-4-[ß-(4'-chlorphenyl)-y-(2', 4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazin Eine Mischung von 119 g N-[ß-(4-Chlorphenyl)-y- (2, 4-dichlorphenyl)-propyl]-N, N-bis-(ß-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 500 ccm Alkohol und 55 g n-Butylamin werden 5 Stunden in einem Schüttelautoklav auf 110 bis 120°C erhitzt. Nachdem man den größten Teil des Alkohols abdestilliert hat, gießt man den Rückstand in Wasser, macht mit Natronlauge alkalisch und nimmt das ausgeschiedene Ö1 mit Äther auf. Die über Natriumsulfat getrocknete ätherische Lösung wird mit einem kleinen Überschuß alkoholischer Salzsäure versetzt, wobei das l-Butyl-4-[ß-4'-chlorphenyl)-y-(2', 4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazin-dihydrochlorid auskristallisiert. Nach dem Absaugen werden 80 g der Verbindung erhalten, die zur Reinigung aus 600 ccm Alkohol umkristallisiert werden können. Das Salz schmilzt bei 255 bis 257°C unter Zersetzung.
  • Die freie Base kann aus dem Dihydrochlorid in üblicher Weise als hellgelbes zähes Öl gewonnen werden. b) l-(oder 4)-Methyl-1-butyl-4-[ß-(4'-chlorphenyl)-y- (2', 4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazinium-methylsulfat 26, 5 g 1-Butyl-4-[ß-(4'-chlorphenyl)-γ-(2', 4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazin löst man in 100 ccm Benzol und läßt eine Lösung son 7, 6 g Dimethylsulfat in 25 ccm Benzol zutropfen, erhitzt dann 1 Stunde unter Rückfluß und destilliert das Lösungsmittel schließlich im Vakuum ab. Den Rückstand löst man wieder in 50 ccm Benzol und fügt hierzu 100 ccm Petroläther.
  • Dadurch wird das quaternäre Salz als zähe Masse ausgeschieden, die langsam fest wird. Nachdem man nochmals in gleicher Weise umgefällt hat, erhält man 21 g 1-(oder4)-Methyl-1-butyl-4-[ß-(4'-chlorphenyl)-y- (2', 4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazinium-methylsulfat vom Schmelzpunkt 108 bis 113°C.
  • Beispiel 12 1-Diäthylaminoäthyl-4-[ß-(4'-chlorphenyl)-y- (2', 4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazin 95, 2 g N- [#- (4-Chlorphenyl)-y- (2, 4-dichlorphenyl)-propyl]-N, N-bis- (ß-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 400 ccm Alkohol und 46, 4 g Diäthylaminoäthylamin werden in einem Autoklav 5 Stunden auf 120 bis 130° C erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Alkohols wird mit Wasser und verdünnter Natronlauge versetzt, das ausgeschiedene Öl mit Äther aufgenommen und dieser über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abtrennen vom Trockenmittel werden der Lösung 70 ccm 27, 8%ige alkoholische Salzsäure zugesetzt.
  • Dabei fällt das 1-Diäthylaminoäthyl-4-[ß-(4'-chlorphenyl)-y- (2'4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazin-trihydrochlorid zunächst schmierig als, wird aber langsam fest und kann abgesaugt werden. Die Ausbeute beträgt 98 g. Durch Umlösen aus Alkohol-Diisopropyläther kann das Salz noch gereinigt werden ; es kristallisiert mit I Mol Kristallwasser und schmilzt bei 225 bis 227°C unter leichter Zersetzung.
  • Das freie Amin kann aus dem Trihydrochlorid in üblicher Weise als hellgelbes zähes Öl gewonnen werden.
  • Beispiel 13 3-[ß-(4'-Chlorphenyl)-y-(2', 4'-dichlorphenyl)-propyl]-9-methyl-3, 6, 9-triaza-spiro- [5, 5]-undecaniumchlorid-hydrochlorid 47, 6 g N- [ß-(4-Chlorphenyl)-γ-(2,4-dichlorphenyl)-propyl]-N, N-bis- (ß-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 300 ccm Alkohol und 22 g N-Methylpiperazin werden zusammen in einem Autoklav 5 Stunden auf 120 bis 130°C erhitzt. Dann wird der Alkohol abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst, mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äther überschüssiges Methylpiperazin extrahiert. Nun macht man die wäßrige Phase durch Zusatz von konzentrierter Natronlauge stark alkalisch und schüttelt mehrmals mit Chloroform aus. Die vereinigten Auszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit 24 ccm 31°/Oiger alkoholischer Salzsäure versetzt. Das 3- [fl- (4'-Chlorphenyl)-γ-(2',4'-dichlorphenyl)-propyl]-9-methyl-3, 6, 9-triazaspiro- [5, 5]-undecanium-chlorid-hydrochlorid scheidet sich sofort in fester Form aus. Nach dem Umkristallisieren aus 100 ccm Alkohol erhält man 30 g des mit 2 Mol Wasser kristallisierenden Salzes vom Schmelzpunkt 274 bis 276° C.
  • Beispiel 14 1-Methyl-4-[ß-(4'-chlorphenyl)-y-(2', 4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazin Ein Gemisch von 63 g ß-(4-Chlorphenyl)-γ-(2, 4-dichlorphenyl)-propylamin, 38, 5 g Methyl-bis- (ß-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 44, 4 g Triäthylamin und 200 ccm Athanol werden in einem Autoklav 5 Stunden auf 120 bis 130°C erhitzt. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser, macht mit Natronlauge alkalisch, nimmt das ausgeschiedene 01 mit Äthylacetat auf und trocknet über Kaliumcarbonat. Nachdem man die Lösung im Vakuum vollkommen eingedampft hat, löst man den Rückstand wieder in 500 ccm Essigsäureäthylester und setzt 55 ccm 28°/Oige alkoholische Salzsäure zu. Man erhält 30 g 1-Methyl-4- [ß-(4'-chlorphenyl)-y-(2', 4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazin-dihydrochlorid, das sich aus Isoamylalkohol umkristallisieren läßt. Es schmilzt bei 267 bis 269°C unter Zersetzung.
  • Beispiel 15 1, 1-Diäthyl-4-[ß,ß-bis-(4'-chlorbenzyl)-propyl]-piperazinium-chlorid Eine Mischung von 23, 5 g N-[ß,ß-Bis-(4'-chlorbenzyl)-propyl]-N, N-bis- (ß-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 100 ccm Alkohol und ll g Diäthylamin werden in einem Autoklav 5 Stunden auf 120 bis 130°C erhitzt. Dann destilliert man das Lösungsmittel ab und versetzt den Rückstand mit wenig Wasser, wobei Kristallisation stattfindet. Man saugt ab und kristallisiert das feuchte Produkt aus 35 ccm Acetonitril um, dem man zum Schluß noch 50 ccm Diisopropyläther zusetzt. Man erhält 20 g 1, 1-Diäthyl-4-[ß,ß-bis-(4'-chlorbenzyl)-propyl]-piperazinium-chlorid, das durch nochmalige Kristallisation aus Acetonitril-Diisopropyläther weitergereinigt werden kann. Es beginnt sich bei 210°C braun zu färben und schmilzt bei 222 bis 224°C unter Zersetzung.
  • Das als Ausgangsstoff dienende N-[ß,ß-Bis-(4'-chlorbenzyl)-propyl]-N, N-bis- (ß-chloräthyl)-amin-hydrochlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden : 124 g ß, ß-Bis- (4-chlorbenzyl)-propylamin werden in 250 ccm Benzol gelöst und nach Zugabe von 57 ccm Äthylenoxyd in einem Autoklav 5 Stunden auf 140°C erhitzt. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleibende Öl löst man in 100 bis 150 ccm Diisopropyläther. Beim Stehen findet langsam Kristallisation statt, die man durch Zugabe von Petroläther verbessern kann. Nach dem Absaugen werden 70 g N- [-Bis- (4-chlorbenzyl)-propyl]-N, N-bis- (-hydroxyäthyl)-amin erhalten, die sich aus Diisopropyläther umkristallisieren lassen und bei 114 bis 116°C schmelzen.
  • Zu einer Lösung von 32 g N-[ß, ß-Bis-(4-chlorbenzyl)-propyl]-N, N-bis-(ß-hydroxyäthyl)-amin in 70 ccm Chloroform tropft man unter Rühren bei 15 bis 20°C 39 g Thionylchlorid und erhitzt anschließend noch 1 Stunde unter Rückfluß ; dann destilliert man das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid ab, löst den Rückstand in 50 ccm Benzol und setzt noch 500 ccm Äther zu. So werden 32 g N- [#, #-Bis- (4-chlorbenzyl)-propyl]-N, N-bis- (2-chloräthyl)-amin-hydrochlorid erhalten. Es läßt sich aus Essigsäureäthylester-Diisopropyläther umkristallisieren und schmilzt dann bei 163 bis 166° C. Für weitere Umsetzungen kann auch das Rohprodukt verwendet werden.
  • Beispiel 16 1, t-Diäthyl-4- ß-bis-(2', 4'-dichlorbenzyl)-äthyl]-piperazinium-chlorid 39, 3 g N-[ß,ß-Bis-(2,4-dichlorbenzyl)-äthyl]-N, N-bis-(ß-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 16, 5 g Diäthylamin und 100 ccm Athanol werden in geschlossenem Gefäß 5 Stunden auf 110 bis 120°C erhitzt. Dann destilliert man den Alkohol ab, löst den Rückstand in Wasser und schüttelt nach Zugabe von etwa 2 n-Natronlauge mit Äther aus. Anschließend extrahiert man die wäßrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten Methylenchloridauszüge über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Das zurückbleibende dickflüssige 01 wird in 100 ccm Acetonitril gelöst. Beim langsamen Zugeben von 500 ccm Diisopropyläther kristallisieren 34 g 1, 1-Diäthyl-4-[ß,ß-bis-(2', 4'-dichlorbenzyl)-äthyl]-piperazinum-chlorid aus.
  • Das Verfahrenserzeugnis kann durch Umkristallisieren aus den gleichen Lösungsmitteln weitergereinigt werden.
  • Das Salz enthält 1 Mol Kristallwasser und schmilzt bei 130 bis 131 °C.
  • Das als Ausgangsstoff eingesetzte N- [flfl-Bis- (2, 4-dichlorbenzyl)-äthyl]-N, N-bis- (ß-chloräthyl)-aminhydrochlorid kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden: 183 g ß,ß-Bis-(2,4-dichlorbenzyl)-propylamin und 81 ccm Äthylenoxyd werden in 500 ccm Benzol gelöst und in einem Autoklav 5 Stunden auf 120°C erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt ein dickflüssiges 01 zurück, in dem sich bei langem Stehen Kristalle bilden. Das Rohprodukt wird in Diisopropyläther gelöst ; nach dem Animpfen erhält man 162 g N- [ß,ß-Bis-(2,4-dichlorbenzyl)-äthyl]-N,N-bis-(ß-hydroxyäthyl)-amin vom Schmelzpunkt 89 bis 90 C.
  • Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 155 bis 156°C.
  • Zu einer Lösung von 70 g N-[ß,ß-Bis-(2,4-dichlorbenzyl)-äthyl]-N, N-bis- (ß-hydroxyäthyl)-amin in 130 ccm Chloroform werden bei 20°C unter Rühren 75 g Thionylchlorid getropft und das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und des überschüssigen Thionylchlorids löst man den Rückstand in 100 ccm Benzol und setzt 1000 ccm Diäthyläther hinzu. Das ausgefällte N- [ß,ß-Bis- (2, 4-dichlorbenzyl)-äthyl]-N, N-bis-(ß-chloräthyl)-amin-hydrochlorid kristallisiert beim Reiben rasch durch. Die Ausbeute beträgt 77 g.
  • Das so erhaltene Produkt kann direkt zur weiteren Umsetzung verwendet werden. Aus Benzol umkristallisiert, schmilzt es bei 108 bis 110°C Beispiel 17 1, 1-Diäthyl-4-[ß-(3',4'-dichlorphenyl)-γ-(4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazinium-chlorid Man erhitzt 47, 6 g N-[ß-(3, 4-Dichlorphenyl)-γ-(4-chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ß-chloräthyl)-aminhydrochlorid, 35,5 g Diäthylamin und 200 ccm Äthanol im geschlossenen Gefäß 5 Stunden lang auf 110 bis 120°C. Dann destilliert man den Alkohol weitgehend ab, löst den Rückstand in Wasser, versetzt mit etwas 2 n-Natronlauge, schüttelt mit Äther aus und extrahiert dann die wäßrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridauszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet und einge- dampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Anrühren mit 150 ccm Athylacetat nach einiger Zeit durch. Durch Animpfen kann die Kristallisation beschleunigt werden. Man erhält 25 g 1, 1-Diäthyl-4-[ß- (3', 4'-dichlorphenyl)-y- (4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazinium-chlorid, das durch Umkristallisieren aus Aceton-Diisopropylätherweitergereinigtwerden kann.
  • Das Salz enthält 2 Mol Kristallwasser und schmilzt bei 88 bis 90°C.
  • Das als Ausgangsprodukt dienende N- [#- (3, 4-Dichlorphenyl)-y- (4-chlorphenyl)-propoyl]-N, N-bis-(ß-chloräthyl)-amin-hydrochlorid kann z. B. folgendermaßen hergestellt werden : 150 g ß- (3, 4-Dichlorphenyl)-y- (4-chlorphenyl)-propylamin und 63 ccm Äthylenoxyd werden in 250 ccm Benzol gelöst und im geschlossenen Gefäß 5 Stunden auf 110 bis 120°C erhitzt. Nach dem vollkommenen Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bleiben 197 g N- [fl- (3, 4-Dichlorphenyl)-γ-(4-chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ß-hydroxyäthyl)-amin als dunkelgelbes, sehr zähes Öl zurück.
  • 183 g N- [ß- (3, 4-Dichlorphenyl)-y- (4-chlorphenyl)-propyl]-N, N-bis- ( B-hydroxyäthyl)-amin werden in 400 ccm Chloroform gelöst und bei 10 bis 20°C 183 g Thionylchlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann werden das Chloroform und das überschüssige Thionylchlorid vollkommen abdestilliert. Man erhält das N- [ß- (3, 4-Dichlorphenyl)-y- (4-chlorphenyl)-propyl]-N, N-bis- (ß-chloräthyl)-amin-hydrochlorid als dunkles, sehr zähes Produkt, das in dieser Form zur weiteren Umsetzung verwendet werden kann.
  • Beispiel 18 1, 1-Diäthyl-4- [y, y-bis- (4'-chlorphenyl)-propyl)-piperazinium-chlorid 44, 2 g N-ty, y-Bis-(4-chlorphenyl)-propyl]-N, N-bis-(ß-chloräthyl)-amin-hydrochlorid und 35,5 g Diäthylamin werden in 200 ccm Äthanol 5 Stunden im geschlossenen Gefäß auf 110 bis 120° C erhitzt. Das nach dem Abdestillieren des Alkohols zurückbleibende Produkt wird in Wasser gelöst. Nach Zusatz von etwas 2 n-Natronlauge schüttelt man mit Äther durch und extrahiert dann die wäßrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid. Aus den vereinigten Methylenchloridauszügen gewinnt man nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels ein zähes Produkt, das beim Anreiben mit 100 ccm Aceton nach einiger Zeit durchkristallisiert.
  • (Rascher erfolgt die Kristallisation durch Animpfen.) Man erhält 20 g l, 1-Diäthyl-s [y, y-bis-14'-chlorphenyl)-propyl]-piperazinium-chlorid, die durch Umkristallisieren aus Acetonitril-Diisopropyläther noch gereinigt werden können. Das Salz enthält 1/2 Mol Kristallwasser und schmilzt bei 207 bis 208°C unter Zersetzung.
  • Das alsAusgangsstoffeingesetzte N- [y, y-Bis- (4-chlorphenyl)-propyl]-N, N-bis- (j8-chloräthyl)-amin-hydrochlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden : 147 g y, y-Bis- (4-chlorphenyl)-propylamin und 74 ccm Äthylenoxyd werden in 250 ccm Benzol gelöst und in einem Autoklav 5 Stunden auf 110 bis 120°C erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck hinterbleiben 195 g N- [y, y-Bis- (4-chlorphenyl)-propyl]-N, N-bis- (ß-hydroxyäthyl)-amin in Form eines dunkelgelben, dickflüssigen Öls.
  • Zu einer Lösung von 192 g N- [y, y-Bis- (4-chlorphenyl)-propyl]-N, N-bis-(ß-cydroxyäthyl)-amin in 400 ccm Chloroform tropft man bei 10 bis 20° C 235 g Thionylchlorid und erhitzt dann noch I Stunde unterRückfluß. Nach dem Abdestillieren des Lösungs-und überschüssigen Chlorierungsmittels löst man den Rückstand in 200 ccm Äthylacetat. Durch Zugabe von 750 ccm Äther und einigen Impfkristallen erhält man 139g N- [y, y-Bis- (4-chlorphenyl)-propyl]-N, N-bis-(ß-chloräthyl)-amin-hydrochlorid als hellbraunes Pulver, das ohne weitere Reinigung umgesetzt werden kann. Die Verbindung läßt sich durch Umkristallisieren ausAthylacetat-Diisopropylätherweiterreinigen und schmilzt dann bei 158 bis 161°C.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der allgemeinen Formel worin n die Zahl 1 oder 2, Ri ein Wasserstoffatom, die Methylgruppe oder einen gegebenenfalls chlorsubstituierten Phenylrest, R2 und R3 gegebenenfalls chlorsubstituierte Phenyl-oder Benzylreste und R4 ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkyl-, Hydroxyalkyl-oder Dialkylaminoalkylgruppe bedeutet, sowie von ihren Salzen mit Säuren und von ihren monoquaternären Salzen der allgemeinen Formeln worin Rs und R5'niedrigmolekulare Alkylgruppen oder Rs gemeinsam mit R4 einen gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochenen Alkylenrest darstellen und x-ein Anion bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) ein primäres Amin der allgemeinen Formel mit einem Bis-(-halogenäthyl)-amin der allgemeinen Formel worin Hal ein Halogenatom bedeutet, oder einem Salz eines solchen Amins umsetzt oder b) auf ein Bis- (ß-halogenäthyl)-amin der allgemeinen Formel gegebenenfalls in Form eines Salzes, ein Amin der allgemeinen Formel R4-NH2 oder einwirken läßt und gegebenenfalls anschließend erhaltene Piperazinsalze in die freien Basen und/oder erhaltene Piperazine in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder in ihre monoquaternären Salze überführt.
    In Betracht gezogene Druckschriften : Britische Patentschrift Nr. 467 970.
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