CH398615A - Verfahren zur Herstellung von neuen quaternären Piperaziniumverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen quaternären Piperaziniumverbindungen

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CH398615A
CH398615A CH143365A CH143365A CH398615A CH 398615 A CH398615 A CH 398615A CH 143365 A CH143365 A CH 143365A CH 143365 A CH143365 A CH 143365A CH 398615 A CH398615 A CH 398615A
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Schorr Manfred
Fussgaenger Rudolf
Nesemann Georg
Bauer Fritz
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Hoechst Ag
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Description


  
 



  Verfahren zur   Herstellung    von neuen quaternären Piperaziniumverbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von quaternären Piperaziniumverbindungen der Formel I
EMI1.1     
 worin n die Zahlen 1 oder 2,   Rt    ein Wasserstoffatom, die Methylgruppe oder einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituierten Phenylrest,   R2    und   R    gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituierte Phenyl- oder Benzylreste, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylamino-alkylgruppe,

   deren Alkylkomponenten 1-4 Kohlenstoffatome enthalten können und R5 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam mit R4 und dem Stickstoffatom den Rest eines gesättigten, gegebenenfalls durch ein weiteres Stickstoffatom unterbrochenen heterocyclischen Ringes bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein Bis-(2-halogenäthyl)-amin der Formel II
EMI1.2     
 gegebenenfalls in Form eines entsprechenden Salzes, ein Amin der Formel III
EMI1.3     
 einwirken lässt.



   Als Reste   Rj,    R2 und   Rs    kommen z. B. in Betracht:
Phenyl, 2-, 3- und 4-Chlorphenyl, 2-, 3- und 4 Chlorbenzyl sowie die entsprechenden   Fluor- oder    Bromderivate, 2,3- 2,4- 3,4- und 3,5-Dichlorphenyl,   2,      2,4-,      2,5-,    3,4- und 3,5-Dichlorbenzyl sowie die entsprechenden Bromderivate, 4-Fluorphenyl und 4 Fluorbenzyl.



   Der Substituent R4 kann beispielsweise für Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek. Butyl- und tert.-Butylgruppen stehen. Als Alkylgruppen R5 kommen ebenfalls die vorstehend erwähnten Substituenten, vorzugsweise jedoch Methyl- oder   Äthylgruppen    in Betracht.



   Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss der Erfindung kommen Bis-(halogenäthyl)-amine in Betracht, die beispielsweise von folgenden primären Aminen abgeleitet sind:     ss,γ-Bis-(4-chlorphenyl)-propylamin,
B-(4-Chlorphenyl)-r-(2,4-dichlorphenyl)c    propylamin,    p-(3,4-Dichlorphenyl)-y-(4-chlorphenyl)-    propylamin,  ss, y-Bis-(3, 4-dichlorphenyl)-propylamin,    y,Bis-(4-chIorphenyi)    -propylamin,    ss,y-Bis (2,4-dichlorphenyl)-propylamin,     ss,ss-Bis-(4-chlorbenzyl)-propylamin,    ss,ss-Bis-(3 ,4-dichlorbenzyl)-propylamin,        ss, ss-Bis-(2, 4-dichlorbenzyl)-propylamin,  ss (4-Chlorbenzyl)-y-(4-chlorphenyl)-propylamin,  ss-(3,4-Dichlorbenzyl)-y-(3 ,4-dichlorphenyl)    propylamin,     ss-(4-Chlorphenyl)-y-(4-fluorphenyl)-propylamin,

    ss-(4-Chlorphenyl)-y-(4-bromphenyl)    propylamin,    r,y,y-Tri-(chlorphenylY-propylamin, y-Phenyl1, y-bis- (4-chlorphenyl) -propylamin, y-(3-Chlorphenyl)-y, y-bis-(4-chlorphenyl)-    propylamin,    y-(3'-Fluorphenyl) y, y-bis-(4-chlorphenyl)-    propylamin,    y,y-Bls-(4-fluorphenyl);y-(4-chlorphenyl    propylamin,    y-(3, 4-Dichlorphenyl)-y, y-bis-(4-chlorphenyl)-    propylamin,    y-(3 ,4-Dichlorphenyl)-y-(4-chlorphenyi)- propylamin.   



   Die als Ausgangsstoffe genannten, am Stickstoffatom durch zwei Halogenäthylgruppen substituierten Amine lassen sich aus den primären Aminen gewinnen. Zu diesem Zwecke kann man beispielsweise so vorgehen, dass man die genannten primären Amine mit   Äthylenoxyd    in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei   80-160 ,    oder mit   Athylenchlorhydrin    in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. Calciumoxyd, bei zwischen   80-160     liegenden Temperaturen umsetzt.



  Dabei entstehen die entsprechenden   Bis-(fl-hydroxy-    äthyl)-amine, deren Hydroxygruppen durch Reaktion mit Halogenierungsmitteln, wie Phosphorigsäurehalogeniden, Phosphorsäurehalogeniden oder Thionylchlorid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z B. eines chlorierten Kohlenwasserstoffes wie Chloroform, durch ein Halogenatom ersetzt werden können.



   Besonders vorteilhaft ist die Einwirkung von überschüssigem Thionylchlorid. Man erhält dann nach dem Verdampfen des Lösungs- und überschüssigen Chlorierungsmittels die Hydrochloride der Bis-(ss  chloräthyl)-amine,    die ohne Isolierung der freien Basen für die weitere Umsetzung verwendet werden können.



   Überraschenderweise erfolgt bei der Umsetzung der Bis-(2-halogenäthyl)-amine mit den Aminen der Formel III nicht etwa, wie man hätte erwarten sollen, der Austausch je eines Halogenatoms gegen eine Aminogruppe, sondern es tritt Ringschluss unter   Bil-    dung monoquaternärer Piperaziniumsalze ein. Auch bei Verwendung eines grossen Überschusses an Aminen der Formel III verläuft die Reaktion in gleicher Weise. Die Struktur dieser Piperaziniumsalze ist eindeutig. Die Reste R4 und R5 befinden sich am gleichen Stickstoffatom.



   Zur erfindungsgemässen Umsetzung arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wobei z. B. niedrigmolekulare aliphatische Alkohole, wie Methanol oder Äthanol in Betracht kommen. Zum Abfangen des freiwerdenden Halogenwasserstoffs setzt man zweckmässig ein säurebindendes Mittel zu. Zu diesem Zweck sind z. B.



  Alkalicarbonate, Alkalibicarbonate oder tertiäre Amine, wie Pyridin oder Triäthylamin, geeignet. Das als Umsetzungskomponente des Amins dienende   Alkyl-bis-(ss-halogenäthyl)-amin    kann sowohl in Form der freien Base als auch in Form eines entsprechenden Salzes, beispielsweise in Form des Hydrochlorids, eingesetzt werden. Im letzteren Fall muss die basische Verbindung in zweifachmolekularem Überschuss zugefügt werden. Die zur Umsetzung erforderlichen Temperaturen variieren je nach Art der eingesetzten Ausgangs stoffe und Lösungsmittel. Zur Beschleunigung der Reaktion ist es vorteilhaft, bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise zwischen   80-160 ,    zu arbeiten. Die Umsetzung kann sowohl im offenen Gefäss als auch im Autoklaven vorgenommen werden.



  Zur Aufarbeitung macht man das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Basen, z. B. Natronlauge, alkalisch und extrahiert die bei der Reaktion gebildeten Piperazine mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel. Da die freien Piperazine im allgemeinen nicht unzersetzt destillierbar sind, ist es zweckmässig, sie durch Überführung in ein entsprechendes Säureadditionssalz, vorteilhaft in die entsprechenden Hydrochloride, zu reinigen.



   Die quaternären Verbindungen kristallisieren aus der Reaktionslösung beim Erkalten aus oder können durch Behandlung mit geeigneten Lösungsmitteln, gegebenenfalls nach vorhergehendem Eindampfen der Reaktionsmischung, in fester Form erhalten werden.



  Der Ort der Salzbildung ist nicht ganz eindeutig, doch ist das Stickstoffatom, welches den Rest R4 trägt, aus sterischen Gründen zur Salzbildung bevorzugt, so dass die erhaltenen Produkte wahrscheinlich überwiegend aus Salzen bestehen, in deren Molekül der Rest R5 an dieses Stickstoffatom gebunden ist.



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellten monoquaternären Piperaziniumsalze stellen in den meisten Fällen kristalline Körper dar, die oft Kristallwasser enthalten. Sie sind im Wasser, selbst im schwach alkalischen Bereich, zum grössten Teil löslich. Die an den Salzen zugrunde liegenden Piperaziniumhydroxyde sind starke Basen.



   Die Verfahrens erzeugnisse besitzen bei guter Verträglichkeit wertvolle therapeutische Eigenschaften, von denen insbesondere bakteriostatische, bakterizide, fungistatische und fungizide Effekte genannt seien. Auf Grund dieser Eigenschaften sind die Verbindungen z. B. zur Verwendung als Desinfektionsmittel auf den verschiedensten Anwendungsgebieten geeignet.



   In der nachstehenden Tabelle sind die Prüfungsergebnisse einer Reihe von Verfahrens erzeugnissen, die an grampositiven und gramnegativen Keimen, an pathogenen Hefen und apathogenen Schimmelpilzen getestet wurden, zusammengefasst.  



   Tabelle
Toxizität an der Maus in mg/20 g der
Verbindungen a-c (Dosis tol. max.) a b c p. o.  >  100 25 25 s. c. 2 2 5
Grenzwerte der bakteriziden Wirksamkeit in y/ml nach 15 Minuten a) Bakterien a b c Staphylococcus aureus 7,8 15,6 31,5 E. Coli 62,5 31,5 125 B. Typhi 62,5 15,6 31,5
Grenzwerte der bakteriostatischen Wirksamkeit in y/ml Streptococcus haemolyticus 1,6 1,6 3 Staphylococcus aureus 1,6 0,4 3 Corynebacterium diphtheriae 3,1 3 8 E.

   Coli 16,5 31,5 31,5 Pseudomonas aeruginosa 5 31,5 31,5
Grenzwerte der fungistatischen Wirksamkeit b) Pathogene Hefen in   ylml    Candida albicans 62,5 15,6 31,5 c) Apothogene Schimmelpilze Penicillium glaucum 31,5 7,8 31,5 a =   1,1-Diäthyl-4-[γ,γ,γ-tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazonium-    bicarbonat;    b = 1,1-Diäthyl-4-[ss-(3',4'-Dichlorphenyl)-γ-(3',4'-dichlorphenyl) prnpyl]-piperazinium-chlorid;    c =   3-[ss-(3',4'-Dichlorbenzyl)-γ-(3',4'-dichlorphenyl)-propyl]-9-methyl-   
3,6,9-triaza-spiro-[5,5]-undekanium-chlorid.



   Aus den in der Tabelle enthaltenen Prüfungsergebnissen geht hervor, dass die Verfahrenserzeugnisse eine bis zu einer Grenzkonzentration von etwa 0,5   y/ml    reichende bakteriostatische Wirksamkeit besitzen. Die bakterizide Wirkung tritt bis zu einer   Grenzkonzentration von    etwa 8-15   r/ml ein ;    die fungistatische Wirksamkeit liegt etwa in der gleichen Grö ssenordnung. Die Verträglichkeit der Verfahrenserzeugnisse ist, wie aus den angegebenen Toxizitäten hervorgeht, ebenfalls ausgezeichnet.



   Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form von galenischen Zubereitungen, beispielsweise als Gelees, Puder, Salben, Pasten, Schüttelmixturen, Tinkturen, Lösungen oder Suspensionen unter Beimischung von pharmazeutisch üblichen organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, angewendet werden. Zur Herstellung derartiger galenischer Präparate kommen Verbindungen in Betracht, die mit den neuen Verfahrens erzeugnissen nicht reagieren, z. B. Wasser, Gelatine, Bolus, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Gummi, Polyäthylenglykol, Cholesterin, Vaseline, Zinkoxyd, Titandioxyd und andere gebräuchliche Trägerstoffe.

   Die Verfahrens erzeugnisse bzw. die entsprechenden galenischen Zubereitungen können sterilisiert werden und/oder können Hilfsmittel wie Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze, die den osmotischen Druck beeinflussen, enthalten. Die Herstellung der galenischen Präparate erfolgt nach den üblichen Methoden.



   Beispiel I    1,1-Diäthyl-4-[γ,γ,γ-tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]    piperazinium-dicarbonat
55,2 g   N-[γ,γ,γ-Tri-(4-chlorphenyl)-propyl]-N,N-    bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 300   cm3    Alkohol und 22 g Diäthylamin werden in einem Autoklaven 5 Stunden auf 1200 erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel grösstenteils ab destilliert, der Rück  stand in Wasser gegossen und mit Natronlauge stark alkalisch gemacht. Man extrahiert die erhaltene Lösung dreimal mit   Äthylacetat,    trocknet letzteres über festem Kaliumhydroxyd und leitet nach dem Filtrieren Kohlendioxydgas ein. Der entstandene geringe Niederschlag wird abfiltriert, im Filtrat der Essigsäure äthylester zum grössten Teil ab destilliert und der Rückstand mit   Ather    versetzt.

   Nach langem Stehen, schneller beim Animpfen, kristallisiert das l,l-Di   äthyl-4-[γ,γ,γ-tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazi-    nium-bicarbonat aus. Die Ausbeute beträgt 37 g. Es kann aus Äthylacetat oder Acetonitril sumkristallisiert werden und schmilzt bei   148-150     unter schwacher Zersetzung.



   Beispiel 2    3-[γ,γ,γ-Tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]-3,6-diaza-    spiro-[5,5]-undecadium-bicarbonat
55,2 g   N-[r,r,r-Tn-(4-chlorphenyl)propyl]-N,N-    bis-(ss-chloräthyl)-amid-hydrochlorid, 300   cm3    Alkohol und 26 g Piperidin werden im Schüttelautoklaven 5 Stunden auf   120-130     erhitzt. Dann destilliert man den Alkohol ab, löst den Rückstand in wenig Wasser, macht mit konzentrierter Natronlauge stark alkalisch und extrahiert mehrmals mit   Äthylacetat.    Die organische Schicht wird über Kaliumhydroxyd getrocknet.



  Nach dem Abtrennen des Trockenmittels leitet man in die erhaltene Lösung Kohlenoxydgas, engt dann auf ein kleines Volumen ein und versetzt mit etwa 1,5 1 Äther. Das   3-[γ,γ,γ-Tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]-3       6-    diaza-spiro-[5,5]-undecanium-bicarbonat kristallisiert rasch aus und kann nach mehrstündigem Stehen abgesaugt werden. Das leicht bräunliche Produkt schmilzt bei   138-141 .    Es kann durch Umkristallisieren aus   Dioxan/Äther    und aus Acetonitril farblos erhalten werden, wobei der Schmelzpunkt unverändert bleibt.



   Beispiel 3    3-[γ,γ,γ-Tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]-9-methyl-   
3,6,9-triaza-spiro-[5,5]-undecaniumchlorid
Man erhitzt eine Mischung von 55,2 g   N-[y, y,-    Tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl) amin-hydrochlorid, 300   cm3    Alkohol und 20 g N Methyl-piperazin im Schüttelautoklaven 5 Stunden auf   120-130 .    Nach dem Erkalten saugt man das ausgefallene Produkt ab und engt das Filtrat vollkommen ein. Rückstand und abgesaugte Substanz werden in Wasser gelöst und mit verdünnter Natronlauge schwach alkalisch gemacht. Dann extrahiert man viemal mit Äthylacetat, trocknet die vereinigten Auszüge über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel vollkommen ab. Den Rückstand behandelt man mit wenig Aceton, wobei er kristallin erstarrt.

   Man erhält 20 g   3-[y, y, y-Tri-(4'-chlorphenyl) ;    propyl]-9-methyl-3,6,9-triaza-spiro-[5,5]-undecaniumchlorid vom Schmelzpunkt   2o7-270 .      (Diunkelfär-    bung beginnend bei etwa   2200. >     Es kann aus Acetonitril umkristallisiert werden, ohne dass sich der
Schmelzpunkt ändert. Das Salz enthält 1 Mol Kristallwasser.



   Beispiel 4    1,1-Diäthyl-4-[ss-(3',4'-dichlorbenzyl)-γ-(3',4'-    dichlorphenyl)-propyl]-piperaziniumchlorid
Eine Mischung von 40 g N-[ss-(3,4-Dicghlorbenzyl)-    r- (3v4-dichlorphenyl)-propyl]-NnN-bis-(ss-chloräthyl)    amin-hydrochlorid, 18,4 g Diäthylamin und 250 cm3 Alkohol werden im Autoklaven 5 Stunden auf 110 bis 1300 erhitzt. Danach destilliert man den Alkohol zum grössten Teil ab, giesst den Rückstand in Wasser, macht mit Natronlauge deutlich alkalisch und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Die vereinigten Auszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel ab destilliert. Das zurückbleibende Öl wird auf dem Dampfbad mit 100 cm3   Athyl-    acetat behandelt, wobei es kristallisiert. Man setzt noch 100 cm3 Diisopropyläther zu, kühlt und saugt ab.

   Es werden 30 g 1,1-Diäthyl-4-[ss-(3',4'-dichlor-    benzyl)-γ-(3',4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazinium-    chlorid gewonnen, die aus   Isopropanol/Dusopropyl-    äther umkristallisiert werden können. Das Salz enthält 1 Mol Kristallwasser; es schmilzt bei 191-192  unter Zersetzung.



   Beispiel 5    3-[ss-(3',4'-Dichlorbenzyl)-γ-(3',4'-dichlor-    phenyl)-propyl]-9-methyl-3,6,9-triaza-spiro  [5,5]-undecaniumchorid
Man erhitzt ein Gemisch von 34 g   N-[ss-(3, 4-      Dichlorbenzyl)-γ-(3,4-dichlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-    (ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 250 cm3 Alkohol und 21 g N-Methylpiperazin 5 Stunden in einem Schüttelautoklaven auf 1200. Der Alkohol wird dann zum grössten Teil abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Natronlauge deutlich alkalisch gemacht. Man extrahiert mehrmals mit Chloroform, trocknet die vereinigten Auszüge über Magnesiumsulfat und engt sie wieder ein. Der kristallin erstarrende Rückstand wird in 150 cm3 Isopropanol gelöst, mit Tierkohle geklärt und durch Zusatz von 500 cm3 Diisopropyläther wieder gefällt.

   Man erhält 30 g   3-[fl-(3',4'-dichlorb      enzyl)-3-(3',4'-dichlorphenyl)L    propyl]-9-methyl-3,6,9-triaza-spiro-[5,5]-undecaniumchlorid, das zur weiteren Reinigung aus Acetonitril umkristallisiert und dann bei 900 im Vakuum getrocknet werden kann. Das praktisch farblose Produkt schmilzt bei   2342360    unter Dunkelfärbung und enthält 1 Mol Kristallwasser.



   Beispiel 6    3--(4¯Chlorphenyl > -y-(2,4/-dichlorphe    propyl]-9-methyl-3,6,9-triaza-spiro-[5,5] undecaniumchlorid-hydrochlorid
47,6 g   N - [ss - (4-      Chlorphenyl) - y -    (2,4-dichlor- phenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 300   cm3    Alkohol und 22 g N-Methylpiperazin werden zusammen in einem Autoklaven 5 Stunden auf 120-130  erhitzt. Dann wird der Alkohol ab destilliert, der Rückstand in Wasser gelöst, mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äther  überschüssiges Methylpiperazin extrahiert. Nun macht  man die wässrige Phase durch Zusatz von konzentrierter Natronlauge stark alkalisch und schüttelt mehrmals mit Chloroform aus.

   Die vereinigten Auszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit 24 cm3   31 % iger    alkoholischer Salzsäure versetzt. Das   3 - [ss -    (4'-Chlorphenyl)-3-(2',4'-dichlor- phenyl)-propyl]-9-methyl-3,6,9-triaza-spiro-[5,5]-undecaniumchlorid-hydrochlorid scheidet sich sofort in fester Form aus. Nach dem Umkristallisieren aus
100   cm3    Alkohol erhält man 30 g des mit   2 Mol    Wasser kristallisierenden Salzes von Schmelzpunkt    274-276 .   



   Beispiel 7
1,1-Diäthyl-4-[ss,ss-bis-(4'-chlorbenzyl)-propyl] piperazinium-chlorid
Eine Mischung von 23,5 g   N-[ss,ss-Bis-(4'-chlor-       benzyly - propyl] - N,N -bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydro-    chlorid, 100 cm3 Alkohol und 11 g Diäthylamin wer den in einem Autoklaven 5 Stunden auf   120-1300    erhitzt. Dann destilliert man das Lösungsmittel ab und versetzt den Rückstand mit wenig Wasser, wobei Kristallisation stattfindet. Man saugt ab und kristalli siert das saugtrockene Produkt aus 35 cm3 Acetonitril um, dem man zum Schluss noch 50   cm3    Diisopropyl  äther zusetzt. Man erhält 20 g 1,1-Diäthyl-4-[ss,ss-bis-  (4'-chlorbenzyl)-propyl]-piperaziniumchlorid, das durch nochmalige Kristallisation aus   Acetonitril/Di-    isopropyläther weiter gereinigt werden kann.

   Es be ginnt sich bei 2100 braun zu färben und schmilzt bei
222-224  unter Zersetzung.



   Das als Ausgangsstoff dienende   N-[ss,fl-Bis-(4'-    chlorbenzyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amin hydrochlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
124 g ss,ss-Bis-(4-chlorbenzyl)-propylamin werden in 250 cm3 Benzol gelöst und nach Zugabe von
57 cm3 Äthylenoxyd in einem Autoklaven 5 Stunden auf 1400 erhitzt. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleibende Öl löst man in 100 bis 150 cm3 Diisopropyläther. Beim Stehen findet langsam Kristallisation statt, die man durch Zugabe von Petroläther verbessern kann. Nach dem Absaugen werden 70 g N-[ss,ss-Bis(4-chlorbenzyl)-propyl]- N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amin erhalten, die sich aus Diisopropyläther umkristallisieren lassen und bei 114 bis 1160 schmelzen.



   Zu einer Lösung von 32 g   N-[ss,ss-Bis-(4chlor-    benzyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amin in 70   cm3    Chloroform tropft man unter Rühren bei
15-20  39 g Thionylchlorid und erhitzt anschliessend noch eine Stunde unter Rückfluss; dann destilliert man das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid ab, löst den Rückstand in 50 cm3 Benzol und setzt noch 500 cm3   Äther    zu. So werden 32 g   N-[ss,ss-Bis-     (4-   chlorbenzyl)-propy2]-N,N-bis-(2-chloräth    hydrochlorid erhalten. Es lässt sich aus Essigsäure  äthylester/ Diisopropyläther    umkristallisieren und schmilzt dann bei   163-1660.    Für weitere Umsetzungen kann auch das Rohprodukt verwendet werden.



   Beispiel 8    1,1-Diäthyl-4-[ss-(2',4'-dichlorbenzyl)-γ-     (2',4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazinium chlorid
39,3 g   N - [ss -      (2,4-Dichlorbenzyl)-y-(2,4-dichlor-    phenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 16,5 g Diäthylamin und 100 cm3 Äthanol werden in geschlossenem Gefäss 5 Stunden auf 110 bis   1200    erhitzt. Dann destilliert man den Alkohol ab, löst den Rückstand in Wasser und schüttelt nach Zugabe von etwas 2n Natronlauge mit Äther aus. Anschliessend extrahiert man die wässrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten Methylenchloridauszüge über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Das zurückbleibende dickflüssige Ö1 wird in 100 cm3 Acetonitril gelöst.



  Beim langsamen Zugeben von 500 cm3 Diisopropyl äther kristallisieren 34 g 1,1 -Diäthyl-4-[ss-(2',4'- dichlorphenyl)-y-(2', 4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperaziniumchlorid aus. Das Verfahrenserzeugnis kann durch Umkristallisieren aus den gleichen Lösungsmitteln weiter gereinigt werden. Das Salz enthält 1 Mol Kristallwasser und schmilzt bei   130-1310.   



   Das als Ausgangsstoff eingesetzte   N-[p-(2,4-Di-       chlorbenzyl)-γ-(2,4-dichlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-      (ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid    kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden: 183 g ss-(2,4-Dichlorben-   zyl)-γ-(2,4-dichlorphenyl)-propylamin    und 81 cm3 Äthylenoxyd werden in 500 cm3 Benzol gelöst und in einem Autoklaven 5 Stunden auf 1200 erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt ein dickflüssiges Ö1 zurück, in dem sich bei langem Stehen Kristalle bilden.

   Das Rohprodukt wird in Diisopropyl äther gelöst; nach dem Animpfen erhält man 162 g    N-[ss-(2,4-Dichlorbenzyl)-γ-(2,4-dichlorphenyl)-pro-    pyl]-N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amin vom Schmelzpunkt   89-900.    Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei   155-1560.   



   Zu einer Lösung von 70 g   N-[ss-(2,4-Dichiorben-      zyl)-y-(2,4- dichlorphenyl)!- propyl]- N,N-bis-    (sshydroxyäthyl)-amin in 130   cm3    Chloroform werden bei 200 unter Rühren 75 g Thionylchlorid getropft und das Reaktionsgemisch eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und des überschüssigen Thionylchlorids löst man den Rückstand in 100 cm3 Benzol und setzt 1000   cm3    Diäthyläther hinzu. Das ausgefällte   N-[ss-    (2,4-   Dichiorbenzyl)' - - (2,4-    dichlorphenyl)-propyl] N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amim-hydrochlorid kristallisiert beim Reiben rasch durch. Die Ausbeute beträgt 77 g.



  Das so erhaltene Produkt kann direkt zur weiteren Umsetzung verwendet werden. Aus Benzol umkristallisiert, schmilzt es bei   108-1100.   



   Beispiel 9    1,1 -Diäthyl-4-[ss-(3 4'-dichlorphenyl)-y-(4'-    chlorphenyl)-propyl]-piperaziniumchlorid
Man erhitzt 47,6 g   N-[ss-(3,4-Dichlorphenyl)-γ-       (4-chlorphenyl)-propyl l-N, N-bis- (ss-chloräthyl)-amin-     hydrochlorid, 35,5 g Diäthylamin und 200   cm3    Äthanol im geschlossenen Gefäss 5 Stunden lang auf   110-120 .    Dann destilliert man den Alkohol weitgehend ab, löst den Rückstand in Wasser, versetzt mit etwas 2n Natronlauge, schüttelt mit Äther aus und extrahiert dann die wässrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridauszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Anrühren mit 150   cm3    Äthylacetat nach einiger Zeit durch.

   Durch Animpfen kann die Kristallisation be  schleunigt    werden. Man erhält 25 g   1,1-Diäthyl-4-       [ss-(3',4'-dichlorphenyl)-γ-(4'-chlorphenyl)-propyl]-      piperaziniumchlorid,    das durch Umkristallisieren aus Aceton/Diisopropyläther weiter gereinigt werden kann.



  Das Salz enthält 2 Mol Kristallwasser und schmilzt bei   818-90 .   



   Das als Ausgangsprodukt dienende   N-[ss-(3,4      Dichlorphenyl)-γ-(4-chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-    chloräthyl)-amin-hydrochlorid kann z. B. folgendermassen hergestellt werden: 150 g ss-(3,4-Dichlor-   phenyl)-γ-(4-chlorphenyl)-propylamin    und 63 cm3 Äthylenoxyd werden in 250 cm3 Benzol gelöst und im geschlossenen Gefäss 5 Stunden lang auf 110-120  erhitzt. Nach dem vollkommenen Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bleiben    197 g N-[ss-(3,4- Dichlorphenyl)-y-(4-chlorphenyl)-    propyl]-N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amin als dunkelgelbes, sehr zähes Ö1 zurück.



   183 g   N-[ss-(3,4-Dichlorphenyl)-γ-(4-chlorphenyl)      propyl]-N,N- bis- (-hydrorryäther)-amin    werden in 400 cm Chloroform gelöst und bei   10-20     183 g Thionylchlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch eine Stunde unter Rückfluss erhitzt, dann wird das Chloroform und das überschüssige Thionylchlorid vollkommen abdestilliert. Man erhält das N-[ss-(3,4-   Dichlorphenyl}-y-(4-chlorbenzyl} ; propyl]-N, N-bis-(ss-      chloräthyl)-amin-hydrochlorid    als dunkles, sehr zähes Produkt, das in dieser Form zur weiteren Umsetzung verwendet werden kann.



   Beispiel 10    1,1-Diäthyl-4-[γ,γ-bis-(4'-chlorpheyl)-propyl]    piperaziniumchlorid
44,2 g   N-[γ,γ-Bis-(4-chlorphenyl)-propyl]-N,N-    bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid und 35,5 g Di äthylamin werden in 200 cm3 Äthanol 5 Stunden in geschlossenem Gefäss auf   110-120     erhitzt. Das nach dem Abdestillieren des Alkohols zurückbleibende Produkt wird in Wasser gelöst. Nach Zusatz von etwas 2n Natronlauge schüttelt man mit Äther durch und extrahiert dann die wässrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid. Aus den vereinigten Methylenchloridauszügen gewinnt man nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels ein zähes Produkt, das beim Anreiben mit 100 cm3 Aceton nach einiger Zeit durchkristallisiert.

   (Rascher erfolgt die Kristallisation durch Animpfen.) Man erhält 20 g 1,1   -Diäthyl-4-[γ,γ-bis-(4'-chlorphenyl)-pro-    pyl]-piperaziniumchlorid, die durch Umkristallisation aus Acetonitril/Diisopropyläther noch gereinigt werden können. Das Salz enthält 1/2 Mol Kristallwasser und schmilzt bei   207-208     unter Zersetzung.



   Das als Ausgangsstoff eingesetzte   N-[γ,γ-Bis-(4-      chlorphenyl)- propyl]-N,N-bis -CB-chloräthyl)-amin-    hydrochlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden: 147 g   y,y-Bis-(4-chlorphenyl)-propylamin    und 74 cm3 Äthylenoxyd werden in 350   cm3    Benzol gelöst und in einem Autoklaven 5 Stunden lang auf   110-120     erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck hinterbleiben 195 g   N-[y,y-      Bis-(4-chlorphenyl)-propyl]-N, N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-    amin in Form eines dunkelgelben dickflüssigen Öls.



   Zu einer Lösung von 192 g   N-[γ,γ-Bis-(4-chlor-      phenyl) - propyl] - N,N -      bis-(ss-hydroxyäthyl)amin    in 400 cm3 Chloroform tropft man bei   10-20     236 g Thionylchlorid und erhitzt dann noch eine Stunde unter Rückfluss. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und überschüssigen   Chlorierungsmittels    löst man den Rückstand in 200 cm3 Äthylacetat.

 

  Durch Zugabe von 750 cm3 Äther und einigen Impfkristallen erhält man 139 g   N-[γ,γ-Bis-(4-chlorphe-      nyl)-propyl]-N, N-bis-(ss-chloräthyl)-arnin-hydrochlorid    als hellbraunes Pulver, das ohne weitere Reinigung umgesetzt werden kann. Die Verbindung lässt sich durch Umkristallisieren aus Äthylacetat/Diisopropyl- äther weiter reinigen und schmilzt dann bei 158 bis   1610.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Piperaziniumverbindungen der Formel I EMI6.1 worin n die Zahlen 1 oder 2, R1 ein Wasserstoffatom, die Methylgruppe oder einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituierten Phenylrest, R2 und R3 gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituierte Phenyl- oder Benzylreste, R4 en Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoff- atomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminoalkylgruppe, deren Alkylkomponenten 1-4 Kohlenstoffatome enthalten können und R5 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam mit R4 und dem Stickstoffatom den Rest eines gesättigten, gegebenenfalls durch ein weiteres Stickstoffatom unterbrochenen heterocyclischen Ringes bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein Bis-(2-halogenäthyl)amin der Formel II EMI6.2 gegebenenfalls in Form eines entsprechenden Salzes, ein Amin der Formel III EMI7.1 einwirken lässt.
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