DE1086705B - Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 3-Oxymethyl-pyrrolidin-benzilsaeureestern, deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 3-Oxymethyl-pyrrolidin-benzilsaeureestern, deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen

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DE1086705B
DE1086705B DEM31816A DEM0031816A DE1086705B DE 1086705 B DE1086705 B DE 1086705B DE M31816 A DEM31816 A DE M31816A DE M0031816 A DEM0031816 A DE M0031816A DE 1086705 B DE1086705 B DE 1086705B
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benzilic acid
substituted
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salts
methyl
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DEM31816A
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Rolland Frederick Feldkamp
Yao Hua Wu
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Mead Johnson and Co LLC
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    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 3-Oxymethylpyrrolidin-benzilsäureestern, deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 3-Oxymethylpyrrohdin-benzilsäureestern der allgemeinen Formel in der R einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen, bei dem man 1-substituierte 3-Oxymethylpyrrolidine der allgemeinen Formel mit Benzilsäure oder Benzilsäureestern in an sich bekannter Weise verestert und die erhaltenen Basen gegebenenfalls mit Säuren bzw. quaternisierenden Mitteln umsetzt.
  • In den substituierten 3-Öxymethylpyrrolidinen ist der Substituent in der 1-Stellung z. B. ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, - n-Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylrest.
  • Beispiele für Säureadditionssalze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroj odide, Sulfate, Phosphate, Maleate, Acetate, Citrate, Succinate und Tartrate.
  • Als quatemisierende-- Mittel für die Ester werden Alkyl- .oder Aralkylester anorganischer Säuren oder organischer Sulfonsäuren, z. B.. Methylchiorid, Methylbromid, Methyljodid, Äthylbromid, Tropylchlorid, Benzylchlorid, Benzylbromid;-- Methylsulfat, Methylbenzolsulfonat und Methyl-p-@4luolsulfonat verwendet.
  • Die erfindungsgemäi3.#erhalteneri Verbindungen weisen eine stark krampflösende Wirkung auf und werden als Arzneimittel verwendet.
  • Der 1-Methyl-2-oxymethylpyrrolidin-benzilsäureester, seine Salze sowie quaternären Ammoniumverbindungen sind bereits bekannt. Der 1-Methyl-2-oxymethylpyrrolidin-benzilsäureester wird hergestellt, indem ein 1-Methyl-2-halogenmethylpyrrolidin mit Benzilsäure oder einem Salz derselben in der Wärme umgesetzt und das entstandene Hydrohalogenid dann mit der äquivalenten Menge Natriumhydroxyd behandelt wird. Die bekannten Verbindungen sind zwar als Antispasmodica wirksam, jedoch den 1-substituierten 3-Oxymethylpyrrolidin-benzüsäureestern und deren Salzen unterlegen, z. B. ist die Wirkung des 1-Methyl-3-oxymethylpyrrolidin-benzilsäureester-hydrochlorids bei durch Acetylcholin und Bariumsalz _ hervorgerufenen Spasmen erheblich besser als diejenige des 1-Methyl2-oxymethylpyrrolidin-benziL säureester-hydrochlorids. Das gleiche gilt für die mydriatische Wirksamkeit und ergab sich auch aus der Bestimmung von Darmtrakt-Inhibierungen.
  • Zwischen dem 1-Vlethyl-2=öxytnethylpyrrolidin-benzilsäureester und dem erfindungsgemäßen 1-Methyl-3-oxymethylpyrrolidin-benzüs'äureester (in Form der Hydrochloride) bestehen . hinsichtlich der, absoluten akuten Toxizität (intravenös) praktisch keine-Unterschiede.-Bei oraler Verabreichung ist der 1-Methyl.-3-oxymethylpyrrolidin-benzilsäureester dreimal toxischer als der 1-Methyl-2-oxymethylpyrrolidin-benzilsäureester, was offensichtlich auf der vollständigeren und wirkungsvolleren Absorption des ersteren beruht, aber auch die Anwendung kleinerer Dosen ermöglicht. Auf angewandte Gewichtsmengen bezogen, waren beide Verbindungen gleich toxisch. Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch folgendes Ausführungsbeispiel näher erläutert.
  • 1-Methyl-3-oxymethylpyrrolidin benzilsäureester Ein Gemisch aus 242 Teilen Benzilsäuremethylester, 115 Teilen 1-Methyl-3-oxymethylpyrrolidin, 1 Teil metallischen Natrium und 685 Teilen n-Heptan wird 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Während dieser Zeit werden 32 Teile Methylalkohol in Freiheit gesetzt und aus dem azeotropen Kondensat abgetrennt. Die heiße klare Heptanreaktionslösung wird von dem unlöslichen Rückstand abdekantiert und auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei sich der 1-Methyl-3-oxymethylpyrrolidin-benzilsäureester abscheidet. Der Ester wird durch zweimaliges Umkristallisieren aus 2000 Teilen n-Heptan gereinigt. Die Ausbeute an Benzilsäureester beträgt 165 Teile. F. 132 bis 134°C. In analoger Weise lassen sich die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten 1-substituierten 3-Oxymethylpyrrolidin-benzilsäureester herstellen.
  • 1-substituierte 3-Oxymethylpyrrolidin-benzilsäureester
    Kohlenstoff Wasserstoff Stickstoff
    berechnet 1 gefunden berechnet i gefunden berechnet I gefunden
    C2H5 . . . . . . . . . . . . . . . 73 bis 74 74,31 74,39 7,42 7,26 4,13 4,20
    n-C,H7 . . . . . . . . . . . . . . 70 bis 72 74,75 74,81 7,70 7,85 3,96 3,87
    i-CIH7 . . . . . . . . . . . . . . 96 bis 97 74,75 74,91 7,70 7,50 3,96 3,80
    CH, = CH-CH,-.. 86 bis 88 75,18 75,32 7,17 7,31 3,99 3,72
    n-C,H9 . . . . . . . . . . . . . . 67 bis 68 75,17 75,26 7,95 7,70 3,81 4,15
    C,HS - CH 2 - ...... 90 bis 91,5 77,77 77,79 6,78 6,95 3,49 ! 3,42
    1-Methyl-3-oxymethylpyrrolidin-benzÜsäureesterhydrochlorid Eine Lösung von 9,75 Teilen reinem 1-Methyl-3-oxymethylpyrrolidin-benzüsäureester in 31,5 Teilen 0,1 normaler methanolischer Salzsäure wird mit 109 Teilen wasserfreiem Äther verdünnt und über Nacht in den Eisschrank gestellt. Das Hydrochlorid kristallisiert in kleinen Nadeln. Nach dem Isolieren und Trocknen werden 5 Teile hygroskopische Kristalle erhalten, die bei 145 bis 147°C schmelzen. Kohlenstoff: berechnet 66,40°/0, gefunden 66,70 01, Wasserstoff: berechnet 6,68"/" gefunden 6,94 °/o. Chlor: berechnet 9,80 °/o, gefunden 9,89 °/o. 1-Äthyl-3-oxymethylpyrrolidin-benzüsäureestermethobromid Eine Lösung von 5 Teilen reinem 1-Äthyl-3-oxymethylpyrrolidin-benzüsäureester in 20 Teilen Aceton wird im Eisbad gekühlt und mit 5,5 Teilen Methylbromid behandelt. Das Gemisch wird über Nacht in den Eisschrank gestellt. Das kristalline quaternäre Salz wird abgesaugt und aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei sich 5,8 Teile der reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 170 bis 171'C ergeben.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 3-Oxymethylpyrrolidin-benzilsäureestern der allgemeinen Formel in der R einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, deren Salzen und qüaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-substituierte 3-Oxymethylpyrrolidine der allgemeinen Formel mit Benzilsäure oder Benzilsäureestern in an sich bekannter Weise verestert und die erhaltenen Basen gegebenenfalls mit Säuren bzw. quaternisierenden Mitteln umsetzt. In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschrift Nr. 2 695 301.
DEM31816A 1955-10-14 1956-09-22 Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 3-Oxymethyl-pyrrolidin-benzilsaeureestern, deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen Pending DE1086705B (de)

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