DE1086705B - Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 3-Oxymethyl-pyrrolidin-benzilsaeureestern, deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 3-Oxymethyl-pyrrolidin-benzilsaeureestern, deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen

Info

Publication number
DE1086705B
DE1086705B DEM31816A DEM0031816A DE1086705B DE 1086705 B DE1086705 B DE 1086705B DE M31816 A DEM31816 A DE M31816A DE M0031816 A DEM0031816 A DE M0031816A DE 1086705 B DE1086705 B DE 1086705B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
benzilic acid
substituted
acid esters
salts
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEM31816A
Other languages
English (en)
Inventor
Rolland Frederick Feldkamp
Yao Hua Wu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mead Johnson and Co LLC
Original Assignee
Mead Johnson and Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mead Johnson and Co LLC filed Critical Mead Johnson and Co LLC
Publication of DE1086705B publication Critical patent/DE1086705B/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B31/00—Disazo and polyazo dyes of the type A->B->C, A->B->C->D, or the like, prepared by diazotising and coupling
    • C09B31/02—Disazo dyes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B31/00—Disazo and polyazo dyes of the type A->B->C, A->B->C->D, or the like, prepared by diazotising and coupling
    • C09B31/02—Disazo dyes
    • C09B31/12—Disazo dyes from other coupling components "C"
    • C09B31/14—Heterocyclic components
    • C09B31/143—1,2-Diazoles
    • C09B31/147—Pyrazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 3-Oxymethylpyrrolidin-benzilsäureestern, deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 3-Oxymethylpyrrohdin-benzilsäureestern der allgemeinen Formel in der R einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen, bei dem man 1-substituierte 3-Oxymethylpyrrolidine der allgemeinen Formel mit Benzilsäure oder Benzilsäureestern in an sich bekannter Weise verestert und die erhaltenen Basen gegebenenfalls mit Säuren bzw. quaternisierenden Mitteln umsetzt.
  • In den substituierten 3-Öxymethylpyrrolidinen ist der Substituent in der 1-Stellung z. B. ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, - n-Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylrest.
  • Beispiele für Säureadditionssalze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroj odide, Sulfate, Phosphate, Maleate, Acetate, Citrate, Succinate und Tartrate.
  • Als quatemisierende-- Mittel für die Ester werden Alkyl- .oder Aralkylester anorganischer Säuren oder organischer Sulfonsäuren, z. B.. Methylchiorid, Methylbromid, Methyljodid, Äthylbromid, Tropylchlorid, Benzylchlorid, Benzylbromid;-- Methylsulfat, Methylbenzolsulfonat und Methyl-p-@4luolsulfonat verwendet.
  • Die erfindungsgemäi3.#erhalteneri Verbindungen weisen eine stark krampflösende Wirkung auf und werden als Arzneimittel verwendet.
  • Der 1-Methyl-2-oxymethylpyrrolidin-benzilsäureester, seine Salze sowie quaternären Ammoniumverbindungen sind bereits bekannt. Der 1-Methyl-2-oxymethylpyrrolidin-benzilsäureester wird hergestellt, indem ein 1-Methyl-2-halogenmethylpyrrolidin mit Benzilsäure oder einem Salz derselben in der Wärme umgesetzt und das entstandene Hydrohalogenid dann mit der äquivalenten Menge Natriumhydroxyd behandelt wird. Die bekannten Verbindungen sind zwar als Antispasmodica wirksam, jedoch den 1-substituierten 3-Oxymethylpyrrolidin-benzüsäureestern und deren Salzen unterlegen, z. B. ist die Wirkung des 1-Methyl-3-oxymethylpyrrolidin-benzilsäureester-hydrochlorids bei durch Acetylcholin und Bariumsalz _ hervorgerufenen Spasmen erheblich besser als diejenige des 1-Methyl2-oxymethylpyrrolidin-benziL säureester-hydrochlorids. Das gleiche gilt für die mydriatische Wirksamkeit und ergab sich auch aus der Bestimmung von Darmtrakt-Inhibierungen.
  • Zwischen dem 1-Vlethyl-2=öxytnethylpyrrolidin-benzilsäureester und dem erfindungsgemäßen 1-Methyl-3-oxymethylpyrrolidin-benzüs'äureester (in Form der Hydrochloride) bestehen . hinsichtlich der, absoluten akuten Toxizität (intravenös) praktisch keine-Unterschiede.-Bei oraler Verabreichung ist der 1-Methyl.-3-oxymethylpyrrolidin-benzilsäureester dreimal toxischer als der 1-Methyl-2-oxymethylpyrrolidin-benzilsäureester, was offensichtlich auf der vollständigeren und wirkungsvolleren Absorption des ersteren beruht, aber auch die Anwendung kleinerer Dosen ermöglicht. Auf angewandte Gewichtsmengen bezogen, waren beide Verbindungen gleich toxisch. Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch folgendes Ausführungsbeispiel näher erläutert.
  • 1-Methyl-3-oxymethylpyrrolidin benzilsäureester Ein Gemisch aus 242 Teilen Benzilsäuremethylester, 115 Teilen 1-Methyl-3-oxymethylpyrrolidin, 1 Teil metallischen Natrium und 685 Teilen n-Heptan wird 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Während dieser Zeit werden 32 Teile Methylalkohol in Freiheit gesetzt und aus dem azeotropen Kondensat abgetrennt. Die heiße klare Heptanreaktionslösung wird von dem unlöslichen Rückstand abdekantiert und auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei sich der 1-Methyl-3-oxymethylpyrrolidin-benzilsäureester abscheidet. Der Ester wird durch zweimaliges Umkristallisieren aus 2000 Teilen n-Heptan gereinigt. Die Ausbeute an Benzilsäureester beträgt 165 Teile. F. 132 bis 134°C. In analoger Weise lassen sich die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten 1-substituierten 3-Oxymethylpyrrolidin-benzilsäureester herstellen.
  • 1-substituierte 3-Oxymethylpyrrolidin-benzilsäureester
    Kohlenstoff Wasserstoff Stickstoff
    berechnet 1 gefunden berechnet i gefunden berechnet I gefunden
    C2H5 . . . . . . . . . . . . . . . 73 bis 74 74,31 74,39 7,42 7,26 4,13 4,20
    n-C,H7 . . . . . . . . . . . . . . 70 bis 72 74,75 74,81 7,70 7,85 3,96 3,87
    i-CIH7 . . . . . . . . . . . . . . 96 bis 97 74,75 74,91 7,70 7,50 3,96 3,80
    CH, = CH-CH,-.. 86 bis 88 75,18 75,32 7,17 7,31 3,99 3,72
    n-C,H9 . . . . . . . . . . . . . . 67 bis 68 75,17 75,26 7,95 7,70 3,81 4,15
    C,HS - CH 2 - ...... 90 bis 91,5 77,77 77,79 6,78 6,95 3,49 ! 3,42
    1-Methyl-3-oxymethylpyrrolidin-benzÜsäureesterhydrochlorid Eine Lösung von 9,75 Teilen reinem 1-Methyl-3-oxymethylpyrrolidin-benzüsäureester in 31,5 Teilen 0,1 normaler methanolischer Salzsäure wird mit 109 Teilen wasserfreiem Äther verdünnt und über Nacht in den Eisschrank gestellt. Das Hydrochlorid kristallisiert in kleinen Nadeln. Nach dem Isolieren und Trocknen werden 5 Teile hygroskopische Kristalle erhalten, die bei 145 bis 147°C schmelzen. Kohlenstoff: berechnet 66,40°/0, gefunden 66,70 01, Wasserstoff: berechnet 6,68"/" gefunden 6,94 °/o. Chlor: berechnet 9,80 °/o, gefunden 9,89 °/o. 1-Äthyl-3-oxymethylpyrrolidin-benzüsäureestermethobromid Eine Lösung von 5 Teilen reinem 1-Äthyl-3-oxymethylpyrrolidin-benzüsäureester in 20 Teilen Aceton wird im Eisbad gekühlt und mit 5,5 Teilen Methylbromid behandelt. Das Gemisch wird über Nacht in den Eisschrank gestellt. Das kristalline quaternäre Salz wird abgesaugt und aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei sich 5,8 Teile der reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 170 bis 171'C ergeben.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 3-Oxymethylpyrrolidin-benzilsäureestern der allgemeinen Formel in der R einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, deren Salzen und qüaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-substituierte 3-Oxymethylpyrrolidine der allgemeinen Formel mit Benzilsäure oder Benzilsäureestern in an sich bekannter Weise verestert und die erhaltenen Basen gegebenenfalls mit Säuren bzw. quaternisierenden Mitteln umsetzt. In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschrift Nr. 2 695 301.
DEM31816A 1955-10-14 1956-09-22 Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 3-Oxymethyl-pyrrolidin-benzilsaeureestern, deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen Pending DE1086705B (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US540606A US2844591A (en) 1955-10-14 1955-10-14 1-substituted-3-pyrrolidylmethyl benzilates and salts thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1086705B true DE1086705B (de) 1960-08-11

Family

ID=24156178

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DEM31816A Pending DE1086705B (de) 1955-10-14 1956-09-22 Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 3-Oxymethyl-pyrrolidin-benzilsaeureestern, deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen
DEM31814A Pending DE1125428B (de) 1955-10-14 1956-09-22 Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 3-Oxymethylpyrrolidinen

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DEM31814A Pending DE1125428B (de) 1955-10-14 1956-09-22 Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 3-Oxymethylpyrrolidinen

Country Status (6)

Country Link
US (1) US2844591A (de)
BE (1) BE559952A (de)
DE (2) DE1086705B (de)
FR (1) FR1186164A (de)
GB (1) GB799031A (de)
NL (1) NL93999C (de)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2928843A (en) * 1956-12-07 1960-03-15 Beecham Res Lab Basic esters and salts thereof
US2995492A (en) * 1957-12-23 1961-08-08 Lakeside Lab Inc Piperidine derivatives with psychotogenic activity
US2955114A (en) * 1958-03-12 1960-10-04 Lakeside Lab Inc Nor-piperidyl glycolate esters
US3117976A (en) * 1958-11-12 1964-01-14 Beecham Res Lab Nu-alkyl-pyrrolidine-2-methanol, alpha cyclohexyl mandelates
US3051726A (en) * 1959-09-15 1962-08-28 Lakeside Lab Inc Glycolic acid esters of n-substituted-2-pyrrolidylcarbinols
US3301869A (en) * 1960-05-16 1967-01-31 Robins Co Inc A H Methobromide and hydrochloride of 1-ethyl-3-pyrrolidyl benzilate
NL281975A (de) * 1961-08-12
EP1781607A2 (de) * 2004-08-19 2007-05-09 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrrolidinderivate als antagonisten des muscarinrezeptors
WO2015181837A2 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Sphaera Pharma Pvt. Ltd. Novel compounds as anti-tubercular agents

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2695301A (en) * 1952-12-10 1954-11-23 Univ Michigan 2-(1-methyl) pyrrolidylmethyl benzilate and salts thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2695301A (en) * 1952-12-10 1954-11-23 Univ Michigan 2-(1-methyl) pyrrolidylmethyl benzilate and salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NL93999C (de) 1960-04-19
FR1186164A (fr) 1959-08-17
US2844591A (en) 1958-07-22
BE559952A (de) 1957-02-10
DE1125428B (de) 1962-03-15
GB799031A (en) 1958-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1620024C3 (de) 3'-Pyridylmethyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionat
DE2824064A1 (de) Phthalazin-derivate, ihre herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel
CH618425A5 (de)
CH645625A5 (de) Benzoesaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
DE2407115A1 (de) Neue 1,4-dihydropyridinderivate
DE1086705B (de) Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 3-Oxymethyl-pyrrolidin-benzilsaeureestern, deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen
DE2941288C2 (de)
DE3216843C2 (de) 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1911464B2 (de) 3,4-Dihydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE1239692B (de) Verfahren zur Herstellung von 3-(alpha-Arylalkyl)-sydnoniminen, ihren Salzen und N-Acylderivaten
DE1110159B (de) Verfahren zur Herstellung analeptisch wirksamer N-substituierter Aminonorcamphanderivate bzw. von deren Saeureadditionssalzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen
DE2427272C3 (de) 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum
DE2520131C3 (de) 1,1,-Disubstituierte Octahydro-indolo[2,3-a]chinolizine und verfahren zu deren Herstellung
DE2313020A1 (de) Antibakteriell wirksame hexamethylenbis-biguanide
CH441291A (de) Verfahren zur Herstellung von organischen Aminen
DE1177633B (de) Verfahren zur Herstellung aminoalkylierter 9,10-Dihydroanthracene
DE3620215A1 (de) Benzamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
CH398615A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen quaternären Piperaziniumverbindungen
DE1095283B (de) Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten
AT219020B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Amino-norcamphanderivaten sowie deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumverbindungen
DE2732906C2 (de) In 5-Stellung durch einen Aminoalkylrest substituierte Imidazo-isochinolin-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE2310827B2 (de) Im phenylkern heterocyclisch substituierte Phenylalaninderivate
AT224639B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten
AT290536B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinderivaten
DE1518004C3 (de) N-Carboxymethyl-2-(4-chlorphenoxy)· 2-methylpropionamid, Verfahren zu dessen Herstellung, und Arzneimittel, die diese Verbindung enthalten