DE2313020A1 - Antibakteriell wirksame hexamethylenbis-biguanide - Google Patents

Antibakteriell wirksame hexamethylenbis-biguanide

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DE2313020A1
DE2313020A1 DE19732313020 DE2313020A DE2313020A1 DE 2313020 A1 DE2313020 A1 DE 2313020A1 DE 19732313020 DE19732313020 DE 19732313020 DE 2313020 A DE2313020 A DE 2313020A DE 2313020 A1 DE2313020 A1 DE 2313020A1
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    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C07C279/26—X and Y being nitrogen atoms, i.e. biguanides
    • C07C279/265—X and Y being nitrogen atoms, i.e. biguanides containing two or more biguanide groups

Description

Dr Ing. Walter Abltz
Dr. Diete,FMor 15. März 1973
_ 15. März 1973
Dr. Hans-A. Brauns ^ ο§8 Sak 1
8 Küncbau 86. '«*β
A/S Farmaceutisk Industri Lillogaten 3, Oslo 4, Norwegen
Antibakteriell wirksame Hexamethylen-bis-biguanide
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen mit antibakterieller Wirksamkeit.
Erfindungsgemäss werden neue Hexamethylen-bis-biguanide der allgemeinen Formel I:
R NH NH NH NH R
R· -N-C-NH-C-NH- (CH2)6-NH-C-NH-C· -N-R' I
bereitgestellt, in der bedeuten:
R Wasserstoff und R1 eine sHexyl- oder Pentylgruppe, die eine oder zwei Methylgruppen als Substituenten trägt, oder eine Cycloalkylgruppe mit mehr als 6 Kohlenstoffatomen, eine Niedrigalkyl-cycloalkyl-Gruppe oder eine Cycloalkylniedrig-alkyl-gruppe oder R und R1 zusammen mit dem benachbarten N-Atom einen Azabicyclo-(3»2,2)-nonan-Doppelring.
_ * _ 309843/1210
Bereitgestellt werden erfindungsgemäss auch pharmazeutisch annehmbare Säuresalze dieser Verbindungen.
Im hier verwendeten Sinne umfasst der Ausdruck "Cycloalkyl" mono- wie auch polycyclische Alkylgruppen. Der Ausdruck "Niedrigalkyl" bedeutet im hier verwendeten Sinne eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.
Gemäss einem anderen Merkmal der Erfindung werden die neuen Bis-biguanide auf folgende Weise hergestellt:
a) Hexamethylen-bis-dicyandiamid der Formel
NH NH
NC-NH-C-NH-(CH2)6-NH-C-NH-CN
wird mit einem Amin der allgemeinen Formel EE1NH, in der H und R1 die oben stehenden Bedeutungen haben, umgesetzt. Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem die Eeak- ,tanten bei einer Temperatur im Bereich von Λ^O bis 180° C miteinander geschmolzen werden oder indem ein geeignetes Lösungsmittel verwendet wird.
b) 1,6-Diaminohexan der Formel
H2N-(CH2)6-NH2
wird mit einem Dicyandiamid der allgemeinen Formel
RR1N-C(=NH)-NH-CN ,
in der R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Bedingungen umgesetzt, die den unter a) angegebenen entsprechen.
- 2 —
3 Γ 12 10
Im allgemeinen wird das Amin auf beiden alternativen Wegen a) und b) in Form eines Salzes mit einer anorganischen Säure verwendet. Es bilden sich dann Hexamethylen-bis-biguanide als entsprechende Di-Salze. Die freie Base kann in gewöhnlicher Weise, beispielsweise durch Umsetzen des Salzes mit einer äquivalenten Basenmenge, wie NaOH oder NH^, hergestellt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Dicyandiamide werden nach bekannten Verfahren hergestellt.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der neuen Hexamethylen-bis-biguanide umfassen ihre Salze mit einem oder zwei Äquivalenten einer geeigneten Säure. Ein geeignetes Säureadditionssalz ist beispielsweise ein Salz mit einer anorganischen Säure, beispielsweise ein Hydrochlorid, Hydrofluorid, Nitrat, Sulfat oder Phosphat, oder ein Salz mit einer organischen Säure, wie einer Carbonsäure, beispielsweise ein Acetat, Benzoat, Tartrat, Adipat, Lactat, Maleat, Glutamat, Ascorbat, Citrat, Gluconat, Oxalat, Succinat, Pamoat oder Salicylat. Wertvoll sind die Salze beispielsweise auf Grund der unterschiedlichen Löslichkeit oder der speziellen Nützlichkeit des Anions. Die Salze können aus der entsprechenden Base oder aus Salzen mit anderen Säuren nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Hexamethylen-bis-biguanide waren zuvor bekannt. So wird in der NO-PS 83 394 eine Anzahl von Verbindungen beschrieben, in denen die Endgruppen substituierte Phenylkerne sind. Eine dieser Verbindungen, nämlich Λ ,1'-Hexamethylenbis-(£5-(4-chlorphenyl)-biguanid7, hat unter dem Handelsnamen "Chlorohexidin" ausgedehnte Verwendung erlangt. Der Stoff wird hauptsächlich wegen seiner antibakterillen Wirkung verwendet und hat zum Desinfizieren der Haut und von Instrumenten aller Art, zum Händewaschen, Tränken von Wundverbänden und Lagern von sterilen Geräten verbreitete
_ 5 _· 30?;■ ■··,?/1210
Verwendung gefunden. Odontologen haben den Stoff zum Desinfizieren von beispielsweise Schleimhäuten und Zahnwurzelkanälen verwendet. Es wurden mit ihm auch Eautinfektionen und Augeninfektionen behandelt, und er wurde in der gynäkologischen Praxis herangezogen.
Eines der neuesten Gebiete für Chlorohexidin ist seine Verwendung zur prophylaktischen Behandlung von Zahn- und Zahnfleischerkrankungen. Der Stoff inhibiert die Bildung der Plaque genannten bakteriellen Ablagerung, welche als der vorwiegende ätiologische Faktor sowohl hinsichtlich der Karies als auch der Zahnfleischentzündung angesehen wird. Zahnfleischentzündung tritt nach 2 bis 3 Wochen auf, wenn man zulässt, dass sich die Plaque auf den Zahnoberflächen anhäuft, während kleine Entkalkungserscheinungen nach etwa 4 Wochen, in denen die Mundhygiene unterlassen wird, nachgewiesen werden können. Ein Spülen des Mundes mit Chlorohexidin hat, wie gefunden wurde, eine ausgeprägt inhibierende Wirkung auf die Bildung von Plaque und demzufolge eine prophylaktische Wirkung gegen das Auftreten von Zahnfleischentzündung und Karies.
In der J1R-PS 1 463 818 wird eine allgemeine Formel angegeben, die eine extrem grosse Anzahl von Verbindungen, u.a. auch einige der erfindungsgemässen Verbindungen, umfasst. Von den speziellen Verbindungen, die in der französischen Patentschrift erwähnt sind und dort beschrieben werden, ist die, welche den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen am nächsten verwandt ist, 1,1'-Hexamethylen-bis-ZB-CS-äthylhexyl)-biguanid7» die den allgemeinen Kamen Alexidin führt. Diese ist eine Verbindung der oben stehenden allgemeinen Formel I, in der R für Wasserstoff und R1 für 2-A'thylhexyl stehen und es ist auch bekannt, dass sie antibakteriell wirksam ist.
Die erfindungsgemässen Hexamethylen-bis-biguanide unter-
_ 3 Γ -3/1210
scheiden sich ihrerseits von Chlorohexidin und Alexidin durch mindestens eine der nachstehenden Eigenschaften: Stärkere antibakterielle Wirkung, stärkere Plaque inhibierende Wirkung oder niedrigere Toxizität. Die Verbindungen sind daher für solche Verwendungszwecke wertvoll, wie beispielsweise die oben für Chlorohexidin angegebenen.
Die Vorteile der neuen Hexamethylen-bis-biguanide werden im folgenden veranschaulicht:
Plaque-Index
Plaque-Index an Testpersonen nach 3"tätigern Spülen dreimal täglich mit 10 ml einer 1,1 eM Lösung. Die Spülung war während dieses Zeitraums die einzige Art der angewandten Mundhygiene.
Der Plaque-Index, der ein anerkanntes Mass für die Plaque inhibierende Eigenschaft ist, reicht von 0 (keine Plaque) bis 3 (am Rande deutlich sichtbare Plaque).
29 098 Sak Verbindung der Pormal I E' E Cyc1ohexyImethyI 2313Ü-Ü
Verbindung R 1,5-Dime thylhexyl 1-Adamantyl Plaque-
Nr. H 3-Azabicyclo(3,2,2)-nonyl-(3x^ E' 2-Norbornyl Index
1 H 1-Methylhexyl 0,36
2 H 1,3-Dimethylpentyl 0,58
3 H 1,4—Dimethylpentyl 0,19
H 2-Äthylhexyl 0,36
5 H 0,50
6 H 0,27
7 H 0,29
8 0,70
9 (bekannt) 0,52
χ) die Gruppe
Zum Vergleich ergab ein Spülen mit 1,6 roM Chlorohexidin unter denselben Bedingungen einen Plaque-Index von 0,75· Dieser Wert ist beträchtlich niedriger als das durch her- kömliches Putzen mit Zahnpaste erzielte Ergebnis.
Antibakterielle Wirkung
Inhibieren des Wachstums in wässriger Lösung und Sekundärkultivierung in flüssigem Medium. Bezugsverbindung; Chlorohexidin=1.
29 098 Sak Staph. aureus 2 3 1 3 Ü 2 0
Verbindung 4 Aerobacter aerogenes
1 1 16
2 2 1
3 16 8
4 1/2 8
5 4 1/8
6 8 1
7 8 1
8 8 1
9 (bekannt) 2
Toxizität
Cytotoxische Wirkung auf Humanepithelzellen in vitro nach 5 minutiger Behandlung bei 37° c· Bezugsverbindung: Chlorohexidin=1.
Verbindung Cytotoxische Wirkung im
Verhältnis zu Chlοrohexidin
2 1/8
3 1/2
5 V8
6 1
7 1
8 1
9 (bekannt) 4
Alle geprüften Verbindungen gemäss der Erfindung weisen somit eine Toxizität auf, die niedriger oder gleich der Toxizität von Chlοrohexidin ist, während Alexidin viel toxischer ist.
3 12
29098 Sa* 231 3M2
Akute perorale Toxizität bei Mäusen
Verbindung
Chlorohexidin-digluconat 1800 mg/kg
1-Dichlorid-Verbindung 1690 mg/kg
4-Dichlorid-Verbindung 28J0 mg/kg
Die neuen, erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können für dieselben Zwecke verwendet werden, die oben für Chlorohexidin erwähnt wurden. So kann ihre antibakterielle Wirksamkeit beispielsweise zum Desinfizieren, in Zahnputzmitteln und Mundwässern und 'zum Behandeln von Infektionen bei Tieren und Menschen herangezogen werden.
Beispiel 1
7,7 6 2-Amino-6-methylheptan-hydrochlorid werden in einem Mörser mit 5>5 S Hexamethylen-bis-dicyandiamid vermischt. Man lässt die Mischung 5 Stunden lang bei 155° ^ reagieren, kühlt sie ab und extrahiert mit siedendem Wasser. Beim Abkühlen kristallisiert 1,1'-Hexamethylen-bis-/3-(i»5-dimethylhexyl)-biguanid7-dihydrochlorid. Das Produkt wird aus Methanol-Äther umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 225° C.
Berechnet: 53,69 % C 10,05 % H 24,08 % N 12,19 % Cl Gefunden: 52,17% C, 9,95% H 24,23 % N 13,83 % Cl
Beispiel 2
14,5 g 1,5-I)ifliethylhexyl-dicyandiamid werden mit 6,5 g Eexamethylen-diamin-dihydrochiοrid vermischt und 5 Stunden lang bei 155° C umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten wie in Beispiel 1 erhält man eine Verbindung, die dem dort beschriebenen Produkt gleich ist.
-8-30° ■ i. 3/1210
Beispiel 3
5»6 g 1,4-Dime thy Ip en ty 1-dicyandiamid und 2,7 g Hexamethylendiamin-dihydrochlorid werden zusammen aufgeschmolzen und 8 Stunden lang bei 155° C gerührt. Dann wird das Gemisch in siedendem Wasser aufgelöst und mit aktiviertem Kohlenstoff behandelt. Beim Abkühlen kristallisiert 1,1'-Hexame thylen-bi s-^3- (1,4-dimethylpentyl)-biguanid/-dihy drochlori d.
Schmelz-punkt: 223° C.
Beispiel 4
7»6 g 1^-Dimethylpentyl-dicyandiamid werden 8 Stunden lang bei 155° C mit 3i& 6 Hexamethylendiamin-hydrochlorid umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 3· Man erhält 1 ,1'-Hexamethylen-bis-/5-(i,3-dimethyIpentyl)-biguanicj7-dihy drochlori d.
Schmelpunkt: 212° C.
Beispiel 5
10,2 g 1-Methylhexyl-dicyandiamid und 5)0 B Hexamethylendiamin -dihydro chi ο rid werden vermischt und 7 Stunden lang auf 155° G erhitzt. Aufgearbeitet wird wie in Beispiel 3· Man kristallisiert aus Wasser/Äthanol um und erhält 1,1'-Hexame thylen-bi s-/5-(1-methylhexyl)-biguani d/-dihydrochlori d.
Schmelzpunkt: 234° C.
Beispiel 6
4-»5 S (1-Adamantyl)-dicyandiamid und 1,8 g Hexamethylendiamin-dihy drochlori d werden mit 10 ml Nitrobenzol gemischt
3093/* 3/1210
und man lässt das Gemisch unter Rühren 5 Stunden lang bei 160° C reagieren. Nach dem Abkühlen wird der Stoff abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,1'-Hexame thylen-bi S-/5-(1-adamantyl )-biguani d7-dihydrochlori d.
Schmelzpunkt: 268° C.
Berechnet: 57,58 % G 8,69 % H 22,50 % N 11,33 % Cl Gefunden: 56,97 % C 8,66 % H 22,26 % N 12,06 % Cl
Beispiel 7
3,5 g 2-Aminonorbornan-hydrochlorid (Norbornan=/2,2,i7-bicycloheptan) werden mit 2,8 g Hexamethylen-bis-dicyandiamid vermischt und 2 Stunden lang auf 155° C erhitzt. Der Stoff wird aus Wasser auskristallisiert und aus Methanol/Äther umkristallisiert. Man erhält 1,1'-Hexamethylen-bis-/5-(2-endonorbornyl7-biguanid)-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 225° C
Berechnet: 52,87 % C 8,50 % H 25,67 % N 12,99 % Cl Gefunden: 52,11 % C 8,59 % H 24,02 % Έ 13,01 % Cl
Beispiel 8
7,8 g Cyclohexan-methylamin-hydrochlorid (Hexahydrobenzylamin-hydrochlorid) und 6,2 g Hexamethylen-bis-dicyandiamid. werden vermischt und 3 Stunden lang auf 155° C erhitzt. Das Gemisch wird mit siedendem Wasser extrahiert und mit Aktivkohle entfernt. Beim Abkühlen kristallisiert das Produkt aus. Das rohe Produkt wird aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 1,1 '.-Hexame thylen-bi B-/ß-cjc lohe xylmethyl )-biguani d/-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 216° C.
- 10 -
309843/1210
Berechnet: 52,44 % C 9,17 % H 25,49 % N 12,91 % Cl Gefunden: 52,41 % C8 9,08 % H 25,46 % N 12,89 % Cl
Beispiel 9
Man lässt 7,8 g 3-Azabicyclo-(3,2,2)-nonan-hydrochlorid und 5,8 g Hexamethylen-bis-dicyandiamid 2 1/2 Stunden lang bei
15O C reagieren. Das Reaktionsgemisch wird wie in Beispiel 8 aufgearbeitet und das rohe Produkt aus Methanol/Äther
umkristallisiert. Man erhält eine Verbindung der Formel I,
in der
-NC" 3-Azabicyclo-(3,2,2)-nonyl-(3) bedeutet.
Schmelzpunkt: 216° C.
Berechnet: 54,43 % C 8,79 % H 24,42 % N 12,36 % Cl Gefunden: 52,92 % C 8,88 % H 24,10 % N 11,78 % Cl
Sämtliche hergestellten Verbindungen wurden durch Ultrarotspektren identifiziert.
309843/1210

Claims (12)

098 Sak 15. März I973 Pat entan sp rü ehe
1. Neue Hexamethylen-bis-biguanide der allgemeinen Formel
E NH NH NH NH R
E1-N-C-NH-C-NH-(CHg)6-NH-C-NH-C- N-E1 ,
in der bedeuten: R Wasserstoff und R1 eine Hexyl- oder Pentylgruppe, die eine oder zwei Methylgruppen als ßubstituenten trägt, oder eine Cycloalkylgruppe mit mehr als 6 Kohlenstoffatomen, eine Niedrigalkyleyeloalkylgruppe oder eine Cycloalkylniedrigalkylgruppe oder E und R1 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Azabicyclo-(5»2,2)-nonan-DQppelring; sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass E1 1,5-Dimethylhexyl und R Wasserstoff bedeuten.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass B1 1,4-Dimethylpentyl und R Wasserstoff bedeuten.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass E1 Λ,3-Dimethylpentyl und R Wasserstoff bedeuten.
5. Verbindungen nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, dass E1 1-Methylhexyl und E Wasserstoff bedeuten.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass E1 1-Adamantyl und E Wasserstoff bedeuten.
7· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass E1 2-Norbornyl und R Wasserstoff bedeuten.
309843/1210
29 098 Sak
8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Cyclohexylmethyl und R Wasserstoff bedeuten.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 3-Azabicyclo-(3,2,2)-nonan-Doppelring bedeuten.
10. Verfahren zum Herstellen der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Eexamethylen-bisdicyandiamid mit einem Amin der Formel RR1NH umsetzt, in der R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
11. Verfahren zum Herstellen der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,6-Diaminohexan mit einem Dicyandiamid der allgemeinen Formel RR1N-C(^NH)-NH-CK umsetzt, in der R und R1 die oben stehenden Bedeutungen haben.
12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe in Form von Säureadditionssalzen verwendet.
13· Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe in Form von Säureadditionsssalzen verwendet.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die gebildeten Produkte in die gewünschten Säureadditionssalze umwandelt.
15· Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die gebildeten Produkte in die gewünschten Säureadditionssalze umwandelt.
309843/1210
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