DE2617402C2 - - Google Patents

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DE2617402C2
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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Patentansprüche.
Die Piperidinderivate der Formel I besitzen wertvolle Eigenschaften hinsichtlich der Mundhöhlenhygiene, d. h. sie vermögen unerwünschte kosmetische oder abnormale Zustände in der Mundhöhle, insbesondere Karies und Periodontitis, zu verhindern.
Die in Patentanspruch 2 gekennzeichneten Verfahrensvarianten zur Herstellung der erfindungsgemäßen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I werden im folgenden näher erläutert.
Herstellungsverfahren a)
Diese Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran als Reaktionsmedium durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird in der Regel mit Wasser und NaOH behandelt, worauf die ätherische Lösung des erhaltenen Piperidinderivats zur Gewinnung der gewünschten Verbindung einer Destillation unterworfen wird.
Das Dioxoderivat der Formel II erhält man durch geeignete Behandlung der entsprechend substituierten Glutarsäure der Formel
worin A die angegebene Bedeutung besitzt, oder eines Derivats oder Anhydrids derselben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
NH₂-R₃ (VII)
worin R₃ die angegebene Bedeutung besitzt.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise durch 10- bis 20stündiges Erhitzen eines Gemischs der betreffenden Verbindungen auf eine Temperatur von 100° bis 250°C in einem Autoklaven in Abwesenheit eines Lösungsmittels. Die Ausbeuten betragen in der Regel über 75% der theoretischen Ausbeute.
Das Monooxoderivat der allgemeinen Formel
erhält man aus der entsprechend substituierten δ-Halogenvaleriansäure der allgemeinen Formel
worin A die angegebene Bedeutung besitzt. Der Ringschluß erfolgt unter ähnlichen Bedingungen, wie sie für die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel X und der Verbindung der Formel VII angegeben wurden.
Herstellungsverfahren b1)
Die Herstellung der Verbindung III, die das Ausgangsmaterial für die Umsetzung b) bildet, kann durch Ringschluß der entsprechenden Verbindungen X und XII in Gegenwart von NH₃ oder NH₂CONH₂ in der für die Umsetzung a) beschriebenen Weise erfolgen. Die Mono- und Dioxoverbindungen werden, wie bei Umsetzung a) beschrieben, mit Lithiumaluminiumhydrid zu der Verbindung III reduziert.
Die Piperidinverbindungen der Formel III werden beispielsweise mit Halogenalkanolen oder Alkylenoxiden in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol oder Xylol, umgesetzt. Bei Verwendung von Halogenalkanolen oder organischen Sulfonsäureestern wird die Umsetzung entweder in einem Überschuß des Piperidins oder in Gegenwart einer anderen säurebindenden Verbindung, wie Triäthylamin oder Kaliumcarbonat, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur von 75° bis 150°C, in einem Autoklaven durchgeführt.
Die beschriebene Verfahrensweise eignet sich zur Herstellung sämtlicher substituierter Piperidine der allgemeinen Formel I.
Herstellungsverfahren b2)
Die monosubstituierten Piperidine der allgemeinen Formel
worin R₁ die angegebene Bedeutung besitzt, lassen sich durch Reduktion des Pyridinderivats der Formel
worin R₁ die angegebene Bedeutung besitzt, mit beispielsweise Natrium in Äthanol oder auf katalytischem Wege unter Verwendung von Wasserstoff und Rhodium auf Kohlenstoff in 1n-Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur von 50°C und einem Druck von 3 Atmosphären während 70 Stunden herstellen.
Die Verbindung der Formel III′ wird dann unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R₁ und R₃ die angegebene Bedeutung besitzen, in der bei der Umsetzung b1) geschilderten Weise alkyliert.
Herstellungsverfahren c)
Die monosubstituierten Piperidine der allgemeinen Formel I′ lassen sich auch durch Reduktion eines quaternären Pyridinderivats der allgemeinen Formel
worin R₁ und R₂ die angegebene Bedeutung besitzen und Z- beispielsweise für ein Chloridanion steht, mit Wasserstoff unter Verwendung von beispielsweise Platin als Katalysator bei einem Druck von 3 Atmosphären und einer Temperatur von 50°C in Essigsäure während 20 Stunden herstellen. Die Pyridinderivate können ohne Schwierigkeiten aus den Verbindungen XIII und IV hergestellt werden.
Herstellungsverfahren d1)
Die Reduktion von Estern der ssubstituierten Glutarsäure der Formel X zu dem entsprechenden Diol der Formel
worin R₁, R₂ und A die angegebene Bedeutung besitzen, erfolgt zweckmäßigerweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in an sich bekannter Weise.
Die Hydroxylreste werden dann mit beispielsweise SOCl₂ unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R₁, R₂ und A die angegebene Bedeutung besitzen, halogeniert. Der Ringschluß erfolgt unter Verwendung von H₂N-R₃ der Formel VII bei einer Temperatur von 120° bis 170°C in einem Autoklaven. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer säurebindenden Verbindung, z. B. K₂CO₃.
Herstellungsverfahren d2)
Die Tetrahydropyrane der allgemeinen Formel VIII lassen sich durch Erhitzen einer Verbindung der Formel XV mit Schwefelsäure und anschließende Destillation herstellen. Sie können in Gegenwart einer Verbindung der Formel VII bei einer Temperatur von 200° bis 300°C in einem Autoklaven in die Verbindung der Formel I überführt werden.
Herstellungsverfahren e)
Das Ausgangsmaterial der Formel
worin R₁, R₂ und R₅ die angegebene Bedeutung besitzen, läßt sich wie bei Verfahren b) herstellen. Die NH₂-Reste in der Seitenkette des Restes R₅ werden durch Acetylreste geschützt. Das Halogen wird durch Behandeln mit AgO-Acetyl in Essigsäure bei einer Temperatur von 100°C in O-Acetyl überführt.
Der Rest -NH-Acetyl wird in einen NH₂-Rest überführt, worauf dieser durch Behandeln mit NaNO₂ in saurer Lösung in einen Hydroxylrest überführt wird. Der Acetylrest wird durch Hydrolyse unter Verwendung von Alkalien entfernt. Der Rest -CH₂C₆H₅ schließlich wird durch an sich bekannte Reduktion entfernt.
Wie bereits erwähnt, stellen die Verbindungen gemäß der Erfindung besonders wertvolle Mittel zur Verhinderung von Karies und Periodontitis dar. Das Auftreten von Karies und Periodontitis bei Menschen ist offensichtlich das Ergebnis komplexer biologischer Reaktionen aufgrund einer Wechselwirkung verschiedener Mikroorganismen, die einen Teil der Zahnplaque, d. h. des normalerweise auf den Zahnoberflächen gebildeten Belags, bilden. Fortgeschrittene oder chronische Periodontitis, die offensichtlich die Hauptursache für einen Zahnausfall bildet, besteht aus einem entzündlichen Prozeß in dem Stützgewebe der Zähne und tritt ebenso häufig auf wie Karies.
Die Bildung von Karies und Periodontitis besitzt eine gemeinsame Ursache, nämlich die Bildung von Zahnplaque. Zahnplaque ist ein Belag auf der Zahnoberfläche und enthält insbesondere Nahrungsmittelrückstände, die als Medium für das Wachstum einer differenzierten Mikroorganismenflora wirkt. Ihr Gefüge ändert sich von der weichen Anfangsstufe bis zur Bildung einer härteren und wasserunlöslichen Plaque, die dann die Ursache für sowohl Karies als auch Periodontitis bildet. Derzeit werden zahlreiche verschiedene Substanzen zur Gewährleistung der Mundhöhlenhygiene und insbesondere der Zahnhygiene verwendet. Solche Substanzen lassen sich in Zahnpasten, Tabletten oder Mundwässern verwenden.
Zur Entfernung der Zahnplaque nach ihrer Bildung oder zum Schutz der Zahnoberfläche gegen die Plaquebildung wurden bereits die verschiedensten chemischen und biologischen Substanzen zum Einsatz gebracht. Bisher hat sich jedoch eine mechanische Entfernung der Zahnplaque als am wirksamsten erwiesen. Zu einer Inhibierung von Zahnplaque auf sonstige Weise wurden bereits die verschiedensten Arten von Antibiotika, chemotherapeutischen Mitteln und Desinfektionsmitteln, Fluorverbindungen, organischen Phosphatasen, Chelatbildnern und Emulgatoren vorgeschlagen. Beispiele für solche Mittel sind Penicillin (Antibiotikum), Chlorhexidin und 8-Hydroxychinolin (Desinfektionsmittel), Äthylendiaminotetraacetat (Chelatbildner) und Natriumfluorid (zur Verfestigung der Zahnoberfläche).
Einige dieser Mittel besitzen eine zu schwache Wirkung. Andere Mittel, z. B. antiseptische Mittel und antibiotische Mittel, sind zwar bis zu einem gewissen Grad wirksam, sie verursachen jedoch oftmals Nebenreaktionen, die manchmal schlimmer sind als der zu bekämpfende Zustand.
Es ist nun geklärt, daß die Ursachen einer Plaquebildung sehr komplex sind und daß es zur chemischen Entfernung der Plaque erforderlich ist, Verbindungen ganz spezieller chemischer Struktur zu verwenden. Um zu diesem Zweck verwendbar zu sein, müssen die betreffenden Verbindungen ganz bestimmte Eigenschaften, z. B. eine geringe antibakterielle Wirkung, eine sehr geringe Toxizität und das Fehlen unerwünschter Nebenwirkungen, z. B. einer Verfärbung der Zahnoberflächen, aufweisen.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung wurden umfangreichen toxikologischen und theratologischen Untersuchungen unterworfen. Hierbei hat es sich gezeigt, daß ihre toxische Wirkung extrem gering ist und daß sie ferner eine so schwache antibakterielle Wirkung aufweisen, daß die normale Mikroorganismenflora nicht verändert wird, d. h. daß sich keine resistenten Stämme bilden. Schließlich besitzen die Verbindungen gemäß der Erfindung offensichtlich auch noch eine bestimmte entzündungshemmende Wirkung. Theratologische Wirkungen haben sich nicht gezeigt.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung wurden ferner umfangreichen in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen unterworfen, wobei die bisher klinisch verwendeten Substanzen mit untersucht wurden. Die in-vitro-Untersuchungen wurden in einem künstlichen Mund unter Verwendung extrahierter Zähne durchgeführt.
Künstlicher Mund
Die Plaque-inhibierende Wirkung wurde in einem speziell konstruierten künstlichen Mund, der zuerst von Pigman und Mitarbeitern in "J. dent. Res.", Band 31, Seite 627 (1952) beschrieben und später von Naylor und Mitarbeitern modifiziert wurde (vgl. "Dental Plaque", 1969), geprüft.
Die für die Versuche verwendete Vorrichtung ist in der beigefügten Fig. 1 in allen Einzelheiten beschrieben. Sie besteht aus einer ummantelten Glaskammer, die mit einer Einlaßöffnung, an die mehrere Rohre (D, C 1, C 2, C 3) angeschlossen sind, versehen ist. Ein oder zwei extrahierte(r) menschliche(r) Zahn (Zähne) wird (werden) in die Kammer eingebracht und entsprechend Fig. 1 auf einem Glasrohr (auf Glasrohren) befestigt (B). Mit Hilfe peristaltischer Pumpen werden einer Mischkammer sich langsam bewegende Ströme (C 1, C 2, C 3) von Substrat, Bakterien (Streptococcus mutans) und sterilem Speichel eingesspeist. Aus der Mischkammer wird dann das erhaltene Gemisch auf die Zahnoberflächen tropfen gelassen. Das Kammerinnere, in dem der (die) Zahn (Zähne) enthalten ist (sind), wird unter geringem Überdruck gehalten. Dieser wird dadurch erreicht, daß durch das Rohr D ein aus einem Gemisch aus Kohlendioxid und Stickstoff bestehender Gasstrom strömen gelassen wird. Die Temperatur in der Kammer wird mit Hilfe eines in dem Kammermantel zirkulierenden Wasserstroms konstant auf 35°C gehalten. Zur leichteren Durchführung der Untersuchungen können mehrere entsprechende Vorrichtungen in Reihe geschaltet werden.
Ein in die Kammer eingebrachter Zahn erhält nach 3 bis 4 Tagen auf seiner Oberfläche eine Plaque. Diese Plaque bzw. dieser Belag besteht aus Speichelkomponenten, Zellfragmenten und Bakterien. Durch Entfernen des in der Kammer befindlichen Zahns in bestimmten Zeitabschnitten nach Beginn des Versuchs und Behandeln des Zahns mit verschiedenen Verbindungen wird es möglich, die Fähigkeit der betreffenden Verbindungen zur Verhinderung der Plaquebildung, d. h. deren Plaque-inhibierende Wirkung, zu ermitteln.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung wurden in der geschilderten Weise untersucht. Hierbei zeigten sie eine deutlich Plaque-inhibierende Wirkung, die weit höher war als bei Bakteriziden, wie Chlorhexidin. Chlorhexidin besitzt eine antiseptische Wirkung, es zeigt jedoch sonstige unerwünschte Nebenwirkungen, z. B. eine Verfärbung der Zahnoberfläche. Weiterhin bilden sich nach langem Gebrauch resistente Stämme. Die mit Verbindungen gemäß der Erfindung durchgeführten Versuche zeigen, daß sich selbst nach 14 Tagen bei der Behandlung mit Speichel, Nährmedium und Bakterien noch keine Plaque gebildet hatte, wenn die Zahnoberfläche täglich zweimal behandelt wurde. In Fig. 2 der Zeichnung sind typische Ergebnisse nach 2wöchentlicher Behandlung in der in Fig. 1 beschriebenen Vorrichtung, d. h. bei kontinuierlicher tropfenweiser Zugabe von Speichel, Nährmedium und Bakterien, dargestellt. Der jeweilige Testzahn wurde zweimal täglich teilweise mit einer 4%igen Natriumfluoridlösung, teilweise mit einer physiologischen Kochsalzlösung und teilweise mit einer 1%igen Lösung einer Verbindung der Formel I gemäß der Erfindung bedeckt. Wie aus Fig. 2 hervorgeht, zeigt der mit einer Verbindung der Formel I gemäß der Erfindung behandelte Zahn keine Plaquebildung. Der mit der 4%igen Natriumfluoridlösung bzw. der physiologischen Kochsalzlösung behandelte Testzahn besitzt einen starken Plaquebelag.
Versuche in vivo
Zu in-vivo-Versuchen haben sich als Versuchstiere Hunde als geeignet erwiesen (vgl. Engelberg in "Odont. Revy.", Band 16, Seiten 31 bis 41 - 1965).
Der Versuch wurde in der Weise durchgeführt, daß die Hunde mit hartem Futter gefüttert wurden und 14 Tage lang mehrmals die Zähne gereinigt bekamen. Auf diese Weise erhielten die Hunde einen sehr guten Zahnstatus, d. h. saubere Zähne ohne Kariesbefall. Die Zahnfleischtaschen und sonstige Membranoberflächen in der Mundhöhle waren klinisch ohne Befund.
Nach dieser 2wöchentlichen Behandlung wurde der Versuch begonnen. Nun erhielten die Hunde weiches Futter. Gleichzeitig wurde mit der Zahnreinigung aufgehört, so daß günstige Bedingungen für eine Plaquebildung und spätere Zerstörung der Zähne geschaffen wurden.
Durch Bürsten der Zähne teilweise mit Lösungen von Verbindungen der Formel I, beispielsweise der Verbindung des später folgenden Beispiels 1 und sonstigen Verbindungen gemäß der Erfindung, und teilweise mit einer physiologischen Kochsalzlösung ließ sich der Grad der Plaqueinhibierung ermitteln.
Ein anderer Weg zur Ermittlung der Plaquebildung besteht in einer quantitativen Bestimmung der Zunahme der Flüssigkeitsmenge in den Zahnfleischtaschen. Eine Plaquebildung verursacht eine Zunahme der Sekretion von Zahnfleischflüssigkeit (vgl. Attström und Mitarbeiter in "J. periodont. Res.", Vorausdruck 1971). Die bei diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind in Fig. 3 graphisch dargestellt. Wie aus Fig. 3 hervorgeht, erreicht man im Vergleich zu Placebo-Versuchen bei Verwendung der Verbindung des später folgenden Beispiels 1 gemäß der Erfindung eine deutliche Abnahme der Menge an Zahnfleischflüssigkeit.
Die Wirkung der Verbindungen wurde in der geschilderten Weise untersucht. Die Zahnoberflächen der Hunde wurden während 4 Wochen täglich zweimal gebürstet. Eine Kontrollgruppe derselben Hunde wurde parallel mit einer physiologischen Kochsalzlösung behandelt. Eine visuelle sowie quantitative Ermittlung des Zahnstatus nach Beendigung der Behandlung zeigte, daß bei den mit der Verbindung des später folgenden Beispiels 1 gemäß der Erfindung behandelten Zähnen eine weit geringere Plaquebildung feststellbar war als bei den Vergleichszähnen (vgl. Fig. 2).
Die Ursache für die stark ausgeprägte plaqueverringernde Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung ist noch nicht vollständig geklärt, vermutlich erniedrigen jedoch die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung die Oberflächenspannung der Zahnoberflächen, wodurch die mögliche elektrostatische Bindung der Plaque an die Zahnoberflächen verringert wird. Es ist jedoch durchaus möglich, daß die Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung auch auf andere Ursachen zurückgeht. Es hat sich ferner gezeigt, daß einige Verbindungen gemäß der Erfindung eine stärkere Wirkung entfalten als andere. Dies beruht vermutlich darauf, daß die weniger wirksamen Verbindungen leichter von der Zahnoberfläche entfernt werden als die stärker wirksamen Verbindungen. Die Bewertung der Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung beruht auf einer zweimaligen täglichen Applikation entsprechend der üblicherweise eingehaltenen Reinigungsfrequenz der Zähne, nämlich einem Bürsten der Zähne am Morgen und Abend. Ein weiterer wesentlicher Faktor für die Brauchbarkeit der Verbindungen gemäß der Erfindung zu dem angegebenen Zweck ist ihre Wasserlöslichkeit. Bestimmte Verbindungen sind besser löslich als andere. Vorzugsweise werden solche Verbindungen verwendet, deren Löslichkeit mindestens etwa 1 Gew.-% beträgt.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung wurden in Form der Hydrochloride oder Hydrofluoride hergestellt und untersucht. Die betreffenden Salze werden auch bei üblicherweise verwendeten Massen zum Reinigen von Zähnen und der Mundhöhle bevorzugt. Es können jedoch auch die Basen als solche oder sonstige pharmakologisch unbedenkliche Salze verwendet werden. Solche Salze lassen sich in an sich bekannter Weise aus den Basen herstellen. Geeignete Salze sind solche der Maleinsäure, Äpfelsäure und Bernsteinsäure.
Bevorzugte Massen, in denen die Verbindungen gemäß der Erfindung in Form von Additiven zugesetzt werden können, sind Zahnpasten oder Zahnpulver, Mundwässer, Mundsprays, Kaugummis, Tabletten und dergleichen. In derartigen Produkten können die Verbindungen gemäß der Erfindung, bezogen auf das Gewicht der gesamten Masse, in Mengen von 0,1 bis 5 Gew.-% zum Einsatz gelangen. Sie können auch zusammen mit anderen pharmakologisch aktiven Substanzen, wie Natriumfluorid, 6-n-Amyl-m-kresol oder 2,4-Dichlorbenzylalkohol, verwendet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1 4-n-Octyl-1-(3-hydroxypropyl)-piperidinhydrochlorid
28 g 2,6-Dioxo-4-n-octyl-1-(3-hydroxypropyl)-piperidin werden unter Rühren in eine Suspension von 15 g Lithiumaluminiumhydrid in 1 Liter trockenen Äthers eingetragen, worauf das Reaktionsgemisch 2,5 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann durch langsame Zugabe von Wasser und Natriumhydroxid zersetzt wird. Der hierbei gebildete Niederschlag wird abfiltriert, worauf die ätherische Lösung getrocknet und eingedampft wird. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird bei 0,01 mm Hg-Säule bei einer Temperatur von 130° bis 132°C destilliert, wobei 22 g der freien Base erhalten werden. Die erhaltene Base wird in Äther gelöst, worauf durch Zugabe von äthanolischer Chlorwasserstoffsäure das Hydrochlorid ausgefällt wird. Nach dem Umkristallisieren besitzt das Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 153° bis 157°C.
Beispiele 2 bis 24
Entsprechend Beispiel 1 werden die in der folgenden Tabelle I angegebenen Verbindungen hergestellt:
Beispiel 25 4-n-Hexyl-1-(5-hydroxypentyl)-piperidinhydrochlorid
17 g 4-n-Hexylpiperidin, 13 g 5-Chlorpentanol und 11 g Triäthylamin werden in 100 ml Toluol gelöst, worauf die erhaltene Lösung in einem Autoklaven 12 Stunden lang auf eine Temperatur von 120° bis 140°C erhitzt wird. Dann wird die Lösung mit 200 ml 5-n-NaOH verrührt. Nach dem Abtrennen und Trocknen der organischen Phase wird das Lösungsmittel verdampft und die hierbei als Verdampfungsrückstand angefallene Base bei 0,01 mm Hg-Säule und einer Temperatur von 130° bis 135°C destilliert. Die Ausbeute beträgt 17,5 g. Das Hydrochlorid wird in an sich bekannter Weise hergestellt und es besitzt einen Fp. von 142° bis 145°C.
Beispiele 26 bis 38 und 40 bis 46
Entsprechend Beispiel 25 werden die in der später folgenden Tabelle II angegebenen Verbindungen hergestellt.
Beispiel 39 4-n-Decyl-1-(4-hydroxybutyl)-piperidinhydrochlorid
In ein Gemisch aus 23 g 4-n-Decylpiperidin, 13 g Triäthylamin in 100 ml Benzol werden langsam unter Rühren 17 g Bernsteinsäureäthylesterchlorid eingetragen. Die Reaktion verläuft heftig und ist nach beendeter Zugabe beendet. Der hierbei gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird in eine Suspension von 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml trockenen Äthers eingetragen und darin 3 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Zersetzung erfolgt durch langsame Zugabe von Wasser. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, worauf die Äther/Benzol-Lösung getrocknet und eingedampft wird. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird bei 0,01 mm Hg-Säule und einer Temperatur von 145° bis 147°C destilliert. Die Ausbeute beträgt 28 g (97% der theoretischen Ausbeute). Das Hydrochlorid wird in der im Beispiel 1 geschilderten Weise gefällt. Nach dem Umkristallisieren besitzt es einen Fp. von 152° bis 154°C.
Sämtliche Verbindungen der Tabellen I und II wurden im Rahmen der in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen getestet. Beim in-vitro-Test war bei keiner der getesteten Verbindungen nach 14tägiger Testdauer eine Plaquebildung feststellbar, bei den in-vivo-Untersuchungen zeigte es sich, daß einige Verbindungen wirksamer waren als andere. Dies ist offensichtlich darauf zurückzuführen, daß die weniger wirksamen Verbindungen (durch den Speichel) leichter von den Zähnen abgelöst werden als die wirksameren Verbindungen (offensichtlich wegen ihrer besseren Löslichkeit). In den Tabellen I und II sind diejenigen Verbindungen, die sowohl bei den in-vitro- als auch in-vivo-Untersuchungen jegliche Plaquebildung verhindern, mit "+++" bezeichnet. Die Bezeichnung mit "++" oder "+" zeigt lediglich an, daß diese Verbindungen (bei vollständiger Plaqueinhibierung im Rahmen des in-vitro-Tests) bei den in-vivo-Untersuchungen graduell weniger wirksam waren als die mit "+++" bezeichneten Verbindungen.
Die LD₅₀-Werte der erfindungsgemäßen Piperidinderivate bei Mäusen und Ratten liegen in der Größenordnung von etwa 400 mg/kg Körpergewicht.
Beispiel 47 (Zahnpaste)
BestandteileGew.-%
Verbindung gemäß Beispiel 1  1 Dicalciumphosphat 50 Sorbit  6 Glyzerin 18 Natriumcarboxymethylcellulose  2 Natriumlaurylsulfat  1 Natriumsalz des Benzoesäuresulfimids  0,1 Pfefferminzöl  0,9 mit Wasser aufgefüllt auf100
Beispiel 48 (Kaugummi)
KernGew.-%
Verbindung gemäß Beispiel 4 3 Fruktose50 Glyzerin 5 Mannit30 Gummigrundlage 2 Carboxymethylcellulose10 Natriumcyclamat 1
BeschichtungGew.-%
Carnaubawachs mit Fruktose9 Gummi arabikum5 Dextrin2 Aromastoff2 (Die Kernmasse war bei 50°C gemischt worden).
Beispiel 49 (Kautablette)
Mischung aus:
Verbindung gemäß Beispiel 3 10 g Verbindung gemäß Beispiel 4 10 g Sorbit800 g Kartoffelstärke150 g 5%ige wäßrige Gelatinelösung30 g Pfefferminzöl- Natriumcyclamat 2 g Natriumsalz des Benzoesäuresulfimids 1 g
wird zu 1000 Tabletten mit jeweils 1% der Verbindung gemäß Beispiel 3 und 1% der Verbindung gemäß Beispiel 4 tablettiert.
Beispiel 50 (Mundwasser)
Gew.-%
Verbindung gemäß Beispiel 4  1 Glyzerin 10 Äthanol 15 handelsübliches Polyoxyäthylenderivat
von Sorbitanhydriden mit etwa 80
Oxyäthylengruppen (Tween 80)  0,1 Natriumcyclamat  1,0 Natriumsalz des Benzoesäuresulfimids  0,1 Mentholaroma  0,1 mit Wasser aufgefüllt auf100

Claims (3)

1. Piperidinderivate der allgemeinen Formel die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch einen Rest der Formel substituiert ist, worinR₁einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest und R₂ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, wobei die Reste R₁ und R₂ zusammen 3 bis 11 Kohlenstoffatome aufweisen, und R₃eine gerad- oder verzweigtkettige Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei die Summe der Kohlenstoffatome der Reste R₁, R₂ und R₃ mindestens 10 beträgt, bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Piperidinderivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) ein mono- oder dioxosubstituiertes Piperidin der allgemeinen Formel worin R₁, R₂ und R₃ die angegebene Bedeutung besitzen, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I reduziert; oder
  • b) ein Piperidinderivat der allgemeinen Formel worin R₁ und R₂ die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen FormelR₃X (IV)worin R₃ die angegebene Bedeutung besitzt und X für ein Halogenatom oder einen organischen Sulfonsäureesterrest steht oder zusammen mit dem Hydroxylrest ein reaktionsfähiges Oxid bildet, alkyliert; oder
  • c) ein quaternäres Pyridinderivat der allgemeinen Formel worin R₁ und R₃ die angegebene Bedeutung besitzen und Z- für ein reaktionsfähiges Anion, beispielsweise ein Halogenid, steht, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel reduziert; oder
  • d1) zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R₁ und R₂ und X die angegebene Bedeutung besitzen und A für Methylenreste, von denen einer durch einen Rest der allgemeinen Formel substituiert ist, steht, mit einem Aminoalkanol der allgemeinen FormelH₂N-R₃ (VII)worin R₃ die angegebene Bedeutung besitzt, einen Ringschluß durchführt; oder
  • d2) ein substituiertes Tetrahydropyran der allgemeinen Formel worin R₁ und R₂ die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Aminoalkanol der allgemeine FormelH₂N-R₃ (VII)worin R₃ die angegebene Bedeutung besitzt, reagieren läßt; oder
  • e) eine Piperidinverbindung der allgemeinen Formel worin R₁ und R₂ die angegebene Bedeutung besitzen und R₅ für einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, der einen in an sich bekannter Weise in einen OH- oder CH₂OH-Rest überführbaren Rest enthält, entsprechend behandelt.
3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Periodontitis und Karies.
DE19762617402 1975-04-22 1976-04-21 Neue piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben Granted DE2617402A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

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GB16673/75A GB1548377A (en) 1975-04-22 1975-04-22 Piperidine derivatives and their use in compositions for the treatment of teeth and the oral cavity

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DE2617402A1 DE2617402A1 (de) 1976-11-04
DE2617402C2 true DE2617402C2 (de) 1988-12-22

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