CH662352A5 - Morpholinverbindungen und mittel, welche solche verbindungen enthalten und ihre herstellung. - Google Patents

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CH662352A5
CH662352A5 CH1801/81A CH180181A CH662352A5 CH 662352 A5 CH662352 A5 CH 662352A5 CH 1801/81 A CH1801/81 A CH 1801/81A CH 180181 A CH180181 A CH 180181A CH 662352 A5 CH662352 A5 CH 662352A5
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CH
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morpholine
compounds
formula
compound
defined above
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CH1801/81A
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Sven Erik Harry Hernestam
Nils Arne Nilsson
Lars-Olof Willard
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Ferrosan Ab
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    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue Morpholinverbin-dungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung in Mitteln zur Behandlung der Mundhöhle, insbesondere der Zahnoberflächen.
3
662 352
Die erfindungsgemässen neuen Morpholinderivate werden durch die folgende allgemeine Formel I:
worin R2 wie oben definiert ist,
c) durch Reduzieren eines mono- oder dioxosubstituierten Morpholins der allgemeinen Formel
/
0 \
-ch
-CH
\
N /
N — R,
5 R,
V
10
n-r.
VII,
<
(0)
dargestellt, in welcher R] eine geradkettige oder verzweigt-kettige Alkylgruppe mit 6 bis 16 Kohlenstoffatomen in 2-oder 3-Stellung des Morpholinringes und R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die mit einer Hydroxylgruppe ausser in a-Stellung substituiert ist, bedeutet. Die Summe der Kohlenstoffatome in den Gruppen Rj und R2 ist wenigstens 10 und vorzugsweise 10 bis 20. R2 kann in a-Stellung keine OH-Gruppe aufweisen, weil solche Verbindungen nicht stabil sind.
Die neuen Verbindungen der obigen Formel I haben wertvolle Eigenschaften zur Aufrechterhaltung der Mundhöhlenhygiene, da sie bei Anwendung auf die Zahnoberflächen in Lösung oder in einem Mittel die Bildung von Zahnbelag hemmen und auch bereits gebildeten Belag zu entfernen vermögen. Dies erleichtert die Bedingungen um Zahnkaries, Gingivitis und Parodontitis zu verhindern. Die Verbindungen zeigen keine ausgeprägte antibakterielle Wirkung, was für die Aufrechterhaltung eines normalen Bakterienzu-stands in der Mundhöhle und im Verdauungstrakt von Bedeutung ist.
Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, insbesondere nach folgenden:
a) durch Alkylieren eines Morpholin-Derivats der Formel rr\
worin R] und R2 wie oben definiert sind, zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,
15 d) durch Ausgehen von einer Morpholin-Verbindung der allgemeinen Formel
20
af n—r-
VIII,
nh
II,
25 worin Ri wie oben definiert und R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2-10 C-Atomen und mit einer in OH- überführbaren Gruppe oder eine Alkylgruppe mit 1-9 C-Atomen mit einer in CH2OH überführbaren Gruppe ist, insbesondere so d 1) durch Umwandeln von Verbindungen der Formel VIII, worin R3 als in OH umwandelbare Gruppe NHAc, OAc, O-Alkyl enthält, oder d 2) durch Reduktion von Verbindungen der Formel VIII, worin R3 -COOC2H5, -CN, -CHO umfasst oder 35 -CO(CH2)n-COOC2H5 (n = 0-8) bedeutet.
Herstellung al)
Die Herstellung der Verbindung II, die das Ausgangsmaterial für die Reaktion a) ist, kann durch Ringschluss der 40 Verbindung worin Ri wie oben definiert ist, mit einem Alkylierungsmittel 45 H0
A+A
\
IX
der Formel R2X
worin R2 wie oben definiert ist und X Halogen oder ein organischer Sulfonester ist, oder worin X zusammen mit der Hydroxylgruppe in R2 ein rekatives Oxid ist, .
b) durch Ringschluss einer Verbindung der allgemeinen Formel
I
V
IV,
worin R) wie oben definiert, X Halogen oder ein organischer Sulfonester ist und A CH2-Gruppen bedeutet, wobei eine CH2-Gruppe mit der Gruppe R] substituiert ist, mit einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel
NH2R2 V,
, /
IH,
ho ch2-ch2
50
erfolgen, worin Ri und A wie oben definiert sind und R4 ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -CH2C6H5 ist, und zwar nach bekannten Methoden, wie durch Behandlung mit 70%iger H2S04 bei 100-150 °C und Entfernen des -CH2C6H5-Restes durch Reduktion mit Wasserstoff und un-55 ter Verwendung von z.B. Pd/C als Katalysator bei einem Druck von etwa 10 bar (10 at) in Äthanol und bei 50 °C.
Die Morpholin-Verbindungen II wird z.B. mit Halogen-alkanolen oder Alkylenoxiden in einem geeigneten Lösungs-60 mitte], wie Benzol oder Toluol, umgesetzt. Wenn Halogenal-kanole oder organische Sulfonester verwendet werden, erfolgen die Reaktionen entweder mit einem Überschuss des Morpholins oder in Gegenwart eines anderen säurebindenden Mittels, wie Triäthylamin, Kaliumcarbonat oder dgl., 65 und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. 75-150 °C in einem Autoklaven. Die vorstehend beschriebene Herstellung kann für alle substituierten Morpholine der allgemeinen Formel I angewandt werden.
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4
Herstellung b )
Die Hydroxylgruppen der Diole der Formel können aus den folgenden substituierten Halogensäuren hergestellt werden:
ch2-—ch2-
•oii
-oh worin Ri und A wie oben definiert sind, werden z.B. mit SOCI? zu sch,
A—Cl
■ch2-ci
R|
I
hal-CHiCH-iOCH COOH
r.
I
hal-CHCHiOCH? COOH
r.
I
hal-CH,CHOCH, COOH
XVI
XVII
XVIII
XI 15
halogeniert, mit nachfolgendem Ringschluss mit H2NR2 (V) bei 120-170 °C in einem Autoklaven. Die Umsetzung erfolgt 20 im allgemeinen in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie K2C03.
worin R, wie oben definiert ist. Ringschluss erfolgt unter ähnlichen Bedingungen wie oben für die Reaktion zwischen den Verbindungen XIII und V angegeben.
Herstellung d)
Die Ausgangsverbindung
Herstellung c)
Diese Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in Diäthyläther oder Tetra-hydrofuran als Reaktionsmedium durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise mit Wasser und NaOH behandelt, und die Ätherlösung des Morpholin-Derivats wird destillativ gereinigt.
Das Dioxoderivat der Formel VII wird bequemerweise durch Behandeln der entsprechend substituierten Säure der Formel
25
35
r ch—cooh ch2-cooh
XIII,
40
worin R] wie oben definiert ist, eines Derivats oder Anhydrids von ihr mit einer Verbindung der Formel
NH2R2 V,
worin R2 wie oben definiert ist, hergestellt.
Die Reaktion erfolgt bequemerweise unter Erwärmen eines Gemischs der Verbindungen auf eine Temperatur von 100-250 °C in einem Autoklaven für 10 bis 20 h ohne ein Lösungsmittel. Die Ausbeuten gehen gewöhnlich über 75% der theoretisch berechneten hinaus. Dieses Verfahren liefert nur die 2-substituierten Morpholin-Derivate. Monooxo-Derivate der Formeln
45
50
55
n-r.
XIV
60
oder o n-r v :
r,
XV
65
worin R] und R3 wie oben definiert sind, wird z.B. wie oben für die Herstellung a) beschrieben synthetisiert (die NH2-Gruppen in der Seitenkette R3 werden durch Acetylgruppen geschützt). Das Halogen wird durch Behandeln mit AgO-acetyl in Essigsäure bei 100 °C in O-Acetyl überführt.
Die -NH-Acetylgruppe wird zu NH2 hydrolysiert und die Aminogruppe durch Behandeln mit NaN02 in saurer Lösung in Hydroxyl überführt. Die Acetylgruppe wird durch Hydrolyse mit Alkali oder Säure abgespalten. Die -CH2C6H5-Gruppe wird durch Reduktion in herkömmlicher Weise entfernt.
Wie oben erwähnt, sind die erfindungsgemässen Verbindungen besonders brauchbar, da sie Zahnbelag hemmen und auf den Zahnoberflächen bereits gebildeten Belag entfernen. Aus diesem Grunde sind die erfindungsgemässen Verbindungen wertvolle Mittel zur Sauberhaltung der Zahnoberflächen.
Das Auftreten von Zahnkaries und Parodontitis scheint das Ergebnis komplexer biologischer Wechselwirkungen verschiedener Mikroorganismen zu sein, die einen Teil des Zahnbelages bilden, d.h. der normalerweise auf den Zahn-oberflächen gebildeten Abscheidung. Chronische Parodontitis, offenbar die üblichste Ursache für Zahnverlust, ist ein Entzündungsprozess der die Zähne haltenden Gewebe und etwa so vorherrschend wie Karies.
Die Bildung von Zahnkaries und Parodontitis haben eine gemeinsame Ursache, nämlich die Bildung von Zahnbelag. Der Belag ist eine Abscheidung auf der Zahnoberfläche und enthält hauptsächlich Bakterien und Speichelkomponenten. Die Struktur des Zahnbelags ändert sich von einem anfanglich weichen Stadium zur Bildung eines härteren und wasserunlöslichen Belags, der Karies sowie Parodontitis verursachen kann. In dem Bemühen, Mund- und Zahnhygiene aufrechtzuerhalten, wird derzeit eine Vielzahl verschiedener Substanzen verwendet. Solche Substanzen können in Zahnpasten, Tabletten, Mundduschen oder -wässern und dgl. verwendet werden.
Eine Vielzahl chemischer und biologischer Mittel sind zum Entfernen von Zahnbelag, wenn sich dieser einmal ge
5
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bildet hat, oder zur Hemmung der Bildung von Zahnbelag vorgeschlagen worden. Mechanisches Entfernen von Zahnbelag war jedoch bislang die wirksamste Methode. Für die anderweitige Hemmung von Zahnbelag ist die Verwendung verschiedener Arten von Antibiotica, chemotherapeutischen Mitteln und Desinfektionsmitteln, Fluorverbindungen, organischen Phosphaten, Chelatbildnern, Emulgatoren usw. vorgeschlagen worden. Beispiele für solche Mittel sind Penicillin (Antibiotikum), Chlorhexidin und 8-Hydroxychinolin (Desinfektionsmittel), Äthylendiamintetraacetat (Chelatbildner), NaF (zur Verfestigung des Zahnschmelzes).
Einige dieser früher vorgeschlagenen Mittel zeigten unwesentliche Wirkungen. Andere, wie Antiseptika und Antibiotika, können sicherlich wirksam sein, verursachen häufig aber Nebeneffekte, die als schlimmer als der zu beseitigende Zustand angesehen werden müssten.
Es ist nun klar, dass die Ursachen für die Belagbildung von sehr komplizierter Natur sind, und zur chemischen Entfernung hat es sich als notwendig erwiesen, Verbindungen sehr spezifischer chemischer Struktur zu verwenden. Um für diesen Zweck brauchbar zu sein, müssen die Verbindungen Eigenschaften, wie einen geringen antibakteriellen Effekt, sehr niedrige Toxizität und Freiheit von Nebeneffekten, wie Verfärbung des Zahnschmelzes, haben.
Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden umfassenden toxikologischen und teratologischen Tests unterworfen, und es hat sich gezeigt, dass ihre toxischen und antibakteriellen Wirkungen so gering sind, dass die normale Mikro-flora in der Mundhöhle nicht gestört wird. Die Verbindungen zeigen eine schwach entzündungswidrige Wirkung, aber bei den erfindungsgemässen Verbindungen wurden keine teratologischen Nebenwirkungen festgestellt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden intensiven in vitro- und vivo-Tests unterzogen und mit Bezugssubstanzen verglichen, die klinisch angewandt wurden oder werden. Die in vitro-Tests wurden in einem künstlichen Mund unter Verwendung extrahierter Zähne durchgeführt.
Künstlicher Mund
Die belaghemmende Wirkung wurde in einem speziell konstruierten künstlichen Mund untersucht, der ursprünglich von Pigman et al. in J. dent. Res. 31, 627, 1952, beschrieben und später von Naylor et al. (vgl. «Dental Plaque» 1969) modifiziert wurde.
Die für die Versuche verwendete Vorrichtung ist im einzelnen unter Bezugnahme auf die Figur 1 beschrieben. Sie besteht aus einer ummantelten Glaskammer, versehen mit einer Einlassöffnung, mit der mehrere Rohre verbunden sind (D, Cl, C2, C3). Ein oder zwei extrahierte menschliche Zähne werden, auf Glasröhrchen, wie in Fig. 1 (B) dargestellt, in die Kammer gebracht. Mit peristaltischen Pumpen werden langsam sich bewegende Ströme (Cl, C2, C3) an Substrat, Bakterien (Streptococcus mutans) und sterilem Speichel einer Mischkammer zugeführt, aus der das Gemisch auf die Zahnoberflächen getropft wird. Das Innere der Kammer, in der sich der Zahn oder die Zähne befindet bzw. befinden, wird auf etwas überatmosphärischem Druck gehalten, aufgebaut mit einem Gasstrom aus Kohlendioxid und Stickstoff durch das Rohr D. Die Temperatur im Behälter wird mit einem im Mantel der Kammer umlaufenden Wasserstrom konstant bei 35 °C gehalten. Um die Tests zu erleichtern, können mehrere ähnliche Vorrichtungen in Reihe geschaltet sein.
Nach 3 bis 4 Tagen zeigte ein in die Kammer eingebrachter Zahn auf der Oberfläche eine Belagabscheidung. Diese Belagabscheidung besteht aus Speichelkomponenten, Zellfragmenten und Bakterien. Durch Entnahme eines befestigten Zahnes in bestimmten Zeitabständen seit Beginn des
Tests und Behandeln mit verschiedenen Substanzen kann das Vermögen der Substanzen zur Hemmung der Bildung von Belag, d.h. die belaghemmende Wirkung der Verbindungen, abgeschätzt werden.
5 Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden wie oben angegeben, getestet und zeigten eine ausgeprägte belaghemmende Wirkung, die wesentlich höher war als die mit einem Bakterizid, wie Chlorhexidin, erzielte. Chlorhexidin hat antiseptische Wirksamkeit, aber auch andere unerwünschte Wir-ìokungen, wie Verfärbung der Zahnoberfläche und Entwicklung von Bakterienresistenz durch ständige Anwendung. Mit den erfindungsgemässen Verbindungen erzielte Testergebnisse zeigen, dass selbst nach 14 Tagen durch die Zugabe von Speichel, Nährmedium und Bakterien kein Belag gebildet 15 wurde, wenn die Zahnoberfläche zweimal täglich behandelt wurde. Figur 2 zeigt typische Ergebnisse, erhalten nach einer Behandlungsdauer von 14 Tagen in der in Fig. 1 beschriebenen Apparatur, d.h. unter kontinuierlicher tropfenweiser Zugabe von Speichel, Nährmedium und Bakterien, wobei 20 die Testzähne zweimal täglich mit einer 4%igen
Natriumfluoridlösung, physiologischer Salzlösung bzw. einer l%igen Lösung der erfindungsgemässen Verbindung 9 behandelt wurden.
Wie aus Fig. 2 zu ersehen, ist der mit der erfindungsge-25 mässen Verbindung 9 behandelte Zahn völlig frei von Belagbildung, während die mit der 4%igen Natriumfluoridlösung und der physiologischen Salzlösung behandelten Zähne eine erhebliche Belagabscheidung entwickeln.
so In vivo-Tests
Für die in vivo-Tests haben sich Hunde als geeignete Versuchstiere erwiesen (Egelberg: Odont. Revy 16, 31-41, 1965).
Die Tests wurden so durchgeführt, dass die Hunde harte Nahrung und verschiedene Zahnreinigungen während eines 35 Zeitraums von 14 Tagen erhielten, worauf die Hunde einen sehr guten Zahnzustand erhielten, d.h. saubere Zähne ohne Karies. Zahnfleischentzündungstaschen und andere Membranoberflächen der Mundhöhle waren klinisch ohne Beanstandung.
40 Nach dieser Behandlung wurde der Test begonnen. Die Hunde erhielten nun weiche Nahrung und die Zahnreinigung wurde weggelassen, wodurch günstige Bedingungen für Belagbildung geschaffen wurden. Durch Einstreichen der Zähne einmal mit den Verbindungen gemäss der Erfindung, 45 z.B. Verbindung 9 oder anderen, und ein andermal mit physiologischer Salzlösung konnte der Grad der Belaghemmung beobachtet werden.
Eine andere Möglichkeit zur Erfassung der Belagbildung ist die quantitative Ermittlung der Zunahme der Zahn-50 fleischflüssigkeit in den Zahnfleischtaschen. Zahnsteinbildung verursacht eine Zunahme der Sekretion der Zahnfleischflüssigkeit (vgl. Attström et al: J. periodont. Res., Preprint 1971). Die bei diesen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in Fig. 3 schematisch dargestellt. Wie aus Fig. 3 zu 55 ersehen ist, wurde eine erhebliche Abnahme der Zahnfleischflüssigkeit mit der erfindungsgemässen Verbindung 9 im Vergleich zu Placebo-Versuchen erzielt.
Die Wirkung der Verbindungen wurde nach der oben beschriebenen Methode untersucht, bei der die Zahnoberflä-60 chen der Hunde zweimal täglich über einen Zeitraum von 4 Wochen eingepinselt wurden. Eine Kontrollgruppe der gleichen Hunde wurde parallel mit physiologischer Salzlösung behandelt. Die visuelle sowie die quantitative Ermittlung des Zustands der Zähne nach dem Ende der Behandlungsdauer 65 zeigte, dass die mit der Verbindung behandelten Zähne eine wesentlich geringere Belagbildung als die Kontrollzähne aufwiesen (vgl. Figur 2).
Der Grund für die sehr ausgeprägte Belag vermindernde
662 352
6
Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen ist nicht völlig klar, es wird aber angenommen, dass die neuen Verbindungen dazu neigen, der Zahnoberfläche eine geringe Oberflächenspannung zu erteilen, was die Bindung des Belags an der Zahnoberfläche verschlechtert. Die Erfindimg ist jedoch nicht auf irgendeine spezielle Erklärung des erzielten Effekts beschränkt. Ferner wurde gefunden, dass einige der erfindungsgemässen Verbindungen einen grösseren Einfluss als andere haben, und dies mag auf der Tatsache beruhen, dass die weniger wirksamen Verbindungen leichter von der Zahnoberfläche entfernt werden als solche, die sich als wirksamer erwiesen haben. Die Ermittlung der Wirkung der Verbindungen beruht auf ihrer Anwendung zweimal täglich, was als üblicher Zahnreinigungsfrequenz entsprechend angesehen wird, z.B. durch Bürsten der Zähne morgens und zur Nacht. Ein weiterer für die Nützlichkeit der erfindungsgemässen Verbindungen für die beabsichtigten Zwecke wichtiger Faktor ist ihre Löslichkeit in Wasser. Bestimmte Verbindungen sind löslicher als andere, und bevorzugt werden Verbindungen mit einer Löslichkeit entsprechend oder über etwa 1 Gew.-% verwendet.
Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen werden in geeigneter Weise in Form der Hydrochloride oder Hydro-fluoride hergestellt und getestet. Diese Salze werden auch bevorzugt in gewöhnlich vorkommenden Mitteln für die Reinigung von Zähnen und der Mundhöhle verwendet, obgleich die Basen als solche oder andere pharmakologisch annehmbare Salze verwendet werden können. Die Salze können aus den Basen in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Geeignete Salze sind z.B. solche der Maleinsäure, Äpfelsäure und Bernsteinsäure.
Bevorzugte Mittel, in denen die erfindungsgemässen Verbindungen in Form von Zusätzen verwendet werden können, sind Zahnpasten oder Zahnpulver, Mundspülmittel, Mundspraypräparate, Kaugummi, Tabletten usw. In solchen Produkten können die erfindungsgemässen Verbindungen in Konzentrationen von 0,1 bis 5%, berechnet auf das Gewicht des Gesamtmittels, verwendet werden, und sie können auch zusammen mit anderen pharmakologisch aktiven Substanzen, wie Natriumfluorid, 6-n-Amyl-m-kresol oder 2,4-Dichlorbenzylalkohol verwendet werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden speziellen Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1 A. 3-(4-Propyl-heptyl)morpholin
46,6 g (0,16 Mol) 6-Propyl-2-benzylamino-l-nonanol und 11g (0,20 Mol) Äthylenoxid in 200 ml 96%igem Äthanol wurden in einem Autoklaven unter sorgfältigem, 3-stün-digem Rühren bei 100 °C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. 57 g (100%) GLC-einheitliche Substanz 5 wurden erhalten, nämlich N-(2-Hydroxyäthyl)- 6-propyl-2-benzylamino- 1-nonanol. Diese 57 g wurden in 450 ml 70 gew.-/gew.-%iger Schwefelsäure gelöst und 15 h in einem Glasautoklaven bei 140-450 "C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem Überschuss 40%iger wässriger Na-lo tronlauge zusammengemischt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Destillation lieferte 49,7 g (93%) N-Ben-zyl-3-(4-propylheptyl)morpholin, Sdp. 163-165 °C/0,01 mm Hg.
15
Diese Substanz (49,7 g)_und 3 g 10 gew.-/gew.-%iges Pd/C in 500 ml 96%igem Äthanol wurden in einem Stahlautoklaven bei 100 °C und 100 bar (100 at) Wasserstoffdruck 12 h hydriert. Herkömmliche Aufarbeitung lieferte 20 34,2 g (96%) 3-(4-Propylheptiyl)morpholin, Sdp. 76-78 °C/ 0,01 mm Hg. Die erhaltene Base wurde in Äther gelöst und das Hydrochlorid mit äthanolischer Salzsäure ausgefallt. Umkristallisieren lieferte Kristalle mit einem Schmp. von 118-119°C.
25 B. 3-(4-Propylheptyl)-4-(5-hydroxyphentyl)morpholin
Ein Gemisch aus 8,0 g (0,035 Mol) 3-(4-Propylheptyl)-morpholin, 4 g Triäthylamin, 5,8 g (0,035 Mol) Glutarsäure-Monomethylesterchlorid und 100 ml Benzol wurde 3 g rück-flussgekocht. Nach dem Abkühlen wurde das gebildete Tri-3o äthylamin-Hydrochlorid abfiltriert und die Benzollösung direkt mit 12 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Äther gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde 8 h rückflussgekocht und durch langsame Zugabe von Wasser und Natronlauge zersetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Die Ätherlö-35 sung wurde getrocknet und zur Trockne eingeengt und der Rückstand bei 144-146 °C/0,01 mm Hg destilliert; Ausbeute 9,8 g (89%). Die erhaltene Base wurde in Äther gelöst und das Hydrochlorid mit äthanolischer Salzsäure ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Äther war der 40 Schmelzpunkt 59-60 °C.
45
Beispiele 2 bis 12 Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurden die Verbindungen der folgenden Tabelle I hergestellt:
Tabelle I
N— Rc
Beispiel
Ri r?
Schmelzpunkt des Hydrochlorides °C
^CH2CH2CH3 3-CH2CH2CH2CH
^CH2CH2CH3
3-CH2(CH2)6CH3
-(CH2)6OH -(CH2)5OH
Base Sdp. 141-143/ 0,01 mm Hg
98- 99
7
662 352
Tabelle 1
Beispiel Rt
3-CH2(CH2)6CH3
r2
-(CH2)6OH
Schmelzpunkt des Hydrochlorides C
Base Sdp.
140-142/ 0,01 mm Hg
20 D
1,4735
3-CH2(CH2)8CH3 3-CH2(CH2)8CH3
-(CH2)5OH -(CG2)6OH
107-109 Base Sdp. 157-159/ 0,01 mm Hg
20
n p = 1,4730
2-CH2(CH2)8CH3 2-CH2(CH2)6CH3
-(CH2)5OH -(CH2)3OH
126-127
127-129
10
11
12
^CH2CH2CH3 3-CH2CH2CH2CH
^ch2ch2ch3
2-(CH2)9CH3 2-(CH2)9CH3 2-(CH2)9CH3
~(CH2)2OH
-(CH2)2OH -(CH2)3OH -(CH2)4OH
70- 72
120-122 126-128 125-127
Beispiel 13
3- ( 4-Propylheptyl) -4- ( 3-hydroxypropyl) -morpholin
Ein Gemisch aus 22,7 g (0,1 Mol) 3-(4-Propylheptyl)-morpholin,6,4 g (0,11 Mol) Trimethylenoxid und 150 ml 96%igem Äthanol wurde 15 Stunden in einem Autoklaven auf 150 bis 200 °C gehalten. Destillation des Reaktionsgemisches ergab 24,6 g (86%) 3-(4-Propylheptyl(4-(3-hydroxy-propyl)-morpholin, Siedepunkt: 122 bis 124 °C/0,01 mm Hg.
Beispiel 14 2-Octyl-4-( 5-hydroxypentyl) -morpholin
20,0 g (0,1 Mol) 2-Octylmorpholin, 13 g (0,1 Mol) 5-Chlorpentanol und 12 g Triäthylamin in 150 ml Toluol wurden 12 Stunden in einem Autoklaven bei 140 bis 150 °C gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft und die Base bei 128 bis 130 °C/ 0,01 mm Hg destilliert. Ausbeute: 22,0 g (77%).
Die erhaltene Base wurde in Äther gelöst und das Hydrochlorid mit äthanolischer Salzsäure ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Äther war der Schmelzpunkt 122 bis 123 °C.
Kaugummi 35 Kern
Beispiel 16
40
45
Zahnpasta Bestandteile
Beispiel 15
Verbindungen nach Beispiel 9
Dicalciumphosphat
Sorbit
Glycerin
Na-carboxymethylcellulose
Na-Laurylsulfat
Na-saccharin
Pfefferminzöl
Wasser
Gewichtsprozent
1
50 6 18
2 1
0,1 0,9 zu 100
Verbindung des Beispiels 2
Fractose
Glycerin
Mannit
Harzbasis
Carboxymethylcellulose Natriumcyclamat
Überzug Carnaubawachs, enthaltend Fructose
Gummi arabicum Dextrin 50 Aroma
Gewichtsprozent 5
50 5
30 2 10 1
Die Kernmasse wurde bei 50 °C gemischt.
Beispiel 17
Kautablette 55 Gemisch aus
Verbindung des Beispiels 3 Verbindung des Beispiels 10 Sorbit
Kartoffelstärke 60 Gelatine, 5%ige wässrige Lösung Pfefferminzöl Natriumcyclamat Na-saccharin
Gramm 10 10 800 150 30
65
wurde zu 1000 Tabletten mit 1% der Verbindung des Beispiels 3 und 1% der Verbindung des Beispiels 10 tablettiert.
662 352
8
Beispiel 18
Mundspülflüssigkeit
Verbindung des Beispiels 2
1
Gewichtsprozent
Glycerin
10
Gewichtsprozent
Äthanol
15
Gewichtsprozent
Tensid («Tween 80»
0,1
Gewichtsprozent
Natriumcyclamat
1,0
Gewichtsprozent
Na-saccharin
0,1
Gewichtsprozent
Mentholgeschmach
0,1
Gewichtsprozent
Wasser zu
100
Die nach den obigen Beispielen 1 bis 12 erhaltenen Verbindungen wurden auf ihre belagshemmende Wirkung untersucht und ergaben folgende Resultate:
Verbindung aus Beispiel 1 Verbindung aus Beispiel 2
+ + + + + +
Verbindung aus Beispiel
3
H—1—K
Verbindung aus Beispiel
4
++
Verbindung aus Beispiel
5
++
Verbindung aus Beispiel
6
++
s Verbindung aus Beispiel
7
++
Verbindung aus Beispiel
8
(+)
Verbindung aus Beispiel
9
+++
Verbindung aus Beispiel
10
+++
Verbindung aus Beispiel
11
+++
io Verbindung aus Beispiel
12
+++
Verbindung aus Beispiel
13
+++
Verbindung aus Beispiel
14
++
+ + + sehr gute Wirksamkeit
15
H~ + 4-(+)
guu* vv liivoaiiuv^iu ziemlich gute Wirksamkeit schwache Wirksamkeit
C
2 Blatt Zeichnungen

Claims (12)

  1. 662 352
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Morpholin-Verbindungen der allgemeinen Formel I:
    R
    / l
    \
    N
    /
    N— R,
    m
    \NH
    [ii]
    in welcher R] wie oben definiert ist, mit einem Alkylierungs-mittel der Formel III:
    eine CH2-Gruppe durch die Gruppe R, substituiert ist, mit einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel V:
    NH2R2
    [v]
    [1]
    worin R2 wie oben definiert ist.
  2. 8. Verfahren zur Herstellung der Morpholin-Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch 1, gekennzeichnet durch Reduzieren eines mono- oder dioxosubstituierten io Morpholins der allgemeinen Formel VII:
    R
    in welcher Rj eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 6 bis 16 Kohlenstoffatomen in 2- oder 3-Stellung des Morpholinringes und R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die ausser in a-Stellung mit einer Hydroxylgruppe substituiert ist, bedeutet, wobei die Summe der Kohlenstoffatome in den Gruppen R! und R2 wenigstens 10 ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  3. 2. 3-(4-Propylheptyl)-4-(2-hydroxyäthyl)- morpholin als Verbindung nach Patentanspruch 1.
  4. 3. Mittel zur Behandlung der Mundhöhle, enthaltend eine Verbindung gemäss Patentanspruch 1 oder 2.
  5. 4. Mittel nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es in einer Form vorliegt, die für die Behandlung der Zahnoberfläche geeignet ist.
  6. 5. Mittel nach Patentanspruch 3 oder 4, enthaltend 0,1 bis 5 Gewichtsprozent der Verbindung oder ihres Salzes.
  7. 6. Verfahren zur Herstellung der Morpholin-Verbindun-gen der Formel I gemäss Patentanspruch 1, gekennzeichnet durch Alkylieren eines Morpholinderivates der Formel II:
    15
    0
    N—R,
  8. m.
    [VII]
    20 worin R] und R2 wie oben definiert sind, zu einer Verbindung der Formel I.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung der Morpholin-Verbindun-gen der Formel I gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Morpholin-Verbindung der allge-25 meinen Formel VIII:
    30
    a
    0 N
    w
    [VIII]
    35
    in welcher R] wie oben definiert und R3 eine geradkettige oder verzeigte Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen sowie mit einer in OH umwandelbaren Gruppe, nämlich NHAc, OAc, O-Alkyl, ist, umwandelt und gegebenenfalls 40 die erhaltene Base in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung der Morpholin-Verbin-dungen der Formel I gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Morpholin-Verbindung der all-45 gemeinen Formel VIII:
    R,X
    [III]
    50
    in welcher R2 wie oben definiert und X Halogen oder ein organischer Sulfonester ist, oder worin X zusammen mit einer Hydroxylgruppe in R2 ein reaktives Oxid ist.
  11. 7. Verfahren zur Herstellung der Morpholinverbindun-gen der Formel I gemäss Patentanspruch 1, gekennzeichnet durch Ringschluss einer Verbindung der allgemeinen Formel 55 IV:
    [VIII]
    /+
    o
    \
    60
    in welcher R] wie oben definiert und R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen sowie mit einer in CH2OH umwandelbaren Gruppe, nämlich -COOC2H5, -CH, -CHO oder -CO(CH2)n-COOC2H5 mit n = 0-8 bedeutet, reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Base in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
    [IV]
  12. CH., CH, X
    65
    in welcher R] wie oben definiert, X Halogen oder ein organischer Sulfonester ist und A CH2-Gruppen bedeutet, wobei
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