DE2757867A1 - Zusammensetzungen zur verhinderung von zahnsteinbildung - Google Patents

Description

DR. BERQ O I PL.-I «α. ST · Pr

DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR

PATENTANWÄLTE ■ MÖNCHEN βθ · MAUERKIRCHER8TR.45

Anwaltsakte 28675 23. Dezember 1977

MONSANTO COMPANY ST. LOUIS, MISSOURI / USA

ZUSAMMENSETZUNGEN ZUR VERHINDERUNG VON ZAHNSTEINBILDUNG

Die Erfindung betrifft "orale Zusammensetzungen", wobei dieser Ausdruck hier für Produkte steht, die zum Einführen in die Mundhöhle bestimmt sind, und zwar so, daß sie mit den bloßliegenden Zahnoberflächen hierin in Kontakt kommen. Beispiele solcher Produkte sind Tiernahrungsmittel und Getränke, Kaugummi und

Cane No. ^3-21-^39^A GW _/₂

809826/ 1 01t)

Mundhygieneprodukte einschließlich Mundspülungen, Prophylaxepasten, Lösungen zur lokalen Behandlung und Zahnputzmittel wie Zahnpasten, Zahnpulver, Zahncremes und dergleichen.

Zahnstein ist eine Ablagerung, welche sich auf den Zahnoberflächen hauptsächlich am oder nahe beim Zahnfleischrand bildet, über dem Zahnfleisch gelegener Zahnstein erscheint am stärksten in Bereichen nahe der öffnungen der Speichelkanäle. Voll ausgebildeter Zahnstein enthält einen anorganischen Anteil, der weitgehend aus Calciumphosphat besteht, welches in einer Hydroxyapatit-Kristallgitterstruktur angeordnet ist, ähnlich der in Knochen, Zahnschmelz oder Dentin. Typischerweise ist ebenfalls ein organischer Anteil vorhanden, bestehend aus abgeschuppten Epithelzellen, Speichelsediment, Nahrungsmittelrückständen, verschiedenen Arten von Mikroorganismen, usw.

Mit zunehmender Entwicklung wird der Kalkstein sichtbar weiß oder gelblich, sofern er nicht durch einige Fremdsubstanzen fleckig oder verfärbt wird. Außer daß sie aus ästhetischen Gesichtspunkten unerwünscht sind, stellen Ablagerungen von vollausgebildetem Zahnstein Quellen für die Reizung des Zahnfleischs dar und tragen somit zur Entstehung von Zahnfleischentzündungen und anderer Krankheiten der Stützstrukturen der Zähne bei, wobei Reizungen den Widerstand des Gewebes gegenüber endogenen und exogenen Organismen herabsetzen.

Das in bestimmten Zeitabständen sich wiederholende, mechanische

-/3

e o 9 8 ? B /1 o 10

Entfernen dieses Materials durch einen Zahnarzt gehört zur Routinearbeit einer Zahnarztpraxis. Man schlug ebenfalls eine Reihe chemischer Agenzien zur Zahnsteinentfernung vor; zum Beispiel Alkalimetall-und Anunoniumdiglykolate und Diglykolate organischer Basen wie Harnstoff, Guanidin oder Äthanolamin werden zu diesem Zweck im GB-Patent 995.330, das R.A. Oetker am 16. Juni 1965 erteilt wurde, vorgeschlagen. In der am 26.Mai 1972 veröffentlichten FR-PS 2.108.827 wird gesagt, daß die calciumablösende Fähigkeit von Natriumgluconat zur Entfernung von Zahnstein von den Zähnen eingesetzt werden kann. Im US-Patent 1.516.206, das C. Pfanstiehl am 18. November 1924 erteilt wurde, heißt es, daß eine zahnsteinlösende Wirkung durch Verwendung einer wässrigen Lösung eines Lactons oder Anhydrids einer schwachen organischen Hydroxylsäure erzielt werden kann, wie zum Beispiel Galaktonsäure in Kombination mit einer schwachen organischen Säure, wie Maleinoder Zitronensäure, und im US-Patent 3.429.963, das L. Shedlovsky am 25- Februar 1969 erteilt wurde, wird gelehrt, daß Zahnstein durch Verwendung von Zahnpräparaten entfernt werden kann, die ein hydrolysiertes Copolymerisat aus Äthylen und Maleinsäureanhydrid enthalten, mit einem mittleren Molekulargewicht von mindestens 15OO.

In einigen Fällen war man der Ansicht, daß chemische Agenzien die Bildung von Zahnstein hemmen können. In der US-PS 3.429-963 beispielsweise wird beschrieben, daß bei Ratten eine verminderte Zahnsteinbildung beobachtet wurde, wenn das den Ratten gereichte Iriikwasser 1% eines hydroly-

-/4

809826/1010

sierten Copolymerisats aus Äthylen und Maleinsäureanhydrid enthielt.]h der obengenannten GB-PS 995.330 wird gesagt, daß ein Rückgang der Zahnsteinbildung durch die Verwendung von Zahnpasten erreicht wurde, die die obenerwähnten Diglykolate enthielten. Ein weiteres Polymerisat, d.h. ein Polyester einer Polycarbonsäure mit drei oder mehr Carboxylgruppen und ein Polyalkylenäther mit mindestens zwei Hydroxylgruppen wird in der US-PS 3 542.917, die am 24. November 1970 A.M. Schwartz und Mitarbeitern erteilt wurde, als zahnsteinhemmendes Mittel beschrieben. In der US-PS 3.920.837, die am 18. November 1975 M. Schmidt-Dunker und Mitarbeitern erteilt wurde, wird gesagt, daß die Bildung von Zahnstein durch Cyclohexanhexacarbonsäure oder deren wasserlöslichen Salze vermindert werden kann,und in den englischen Patenten 1.373.001 und -003, die am 6, November 1974 R. Hoyles und Mitarbeitern erteilt wurden, wird gesagt, daß Zahnstein durch Verwendung eines Zahnputzmittels reduziert werden kann, das nur geringfügig wasserlösliches Zinksalz enthält, beispielsweise Zinkeitrat. Im US-P 3.488.419, das am 6. Januar 1970 H.W. McCune und Mitarbeitern erteilt wurde, wurden für diesen Zweck auch verschiedene Phosphorverbindungen wie zum Beispiel Äthan-1-hydroxy1-1,1-diphosphonsäure (im folgenden als EHDP bezeichnet) vorgeschlagen.

Einige chemische Agenzien, die bisher zur Entfernung oder Hemmung von Zahnstein vorgeschlagen wurden, enthalten funktioneile Gruppen, die bei Tieren in bezug auf die Toxizität, Nebenwirkungen usw. eine ungewisse Wirkung haben. Bestimmte andere Arten

-/5

8 09826/1010

von Verbindungen, welche nur Kohlenstoff, Wasserstoff, Sauerstoff und eventuell physiologisch unbedenkliche Kationen enthalten, werden als im wesentlichen frei von einer derartigen Unsicherheit beurteilt und deshalb für die Verwendung in oralen Zusammensetzungen vorgezogen. Ebenfalls erwünscht für diese Zwecke sind Verbindungen mit einer relativ einfachen Struktur und einem niedrigen Molekulargewicht, sowie Verbindungen, die ohne einen Polymerisationsprozess hergestellt werden können. Entsprechend sind orale Zusammensetzungen, welche Verbindungen enthalten, die diese Kriterien erfüllen und die Bildung von Zahnstein im wesentlichen verhindern, außerordentlich wünschenswert, und ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Bereitstellung solcher Zusammensetzungen. Ein weiterer Gegenstand ist ein Verfahren zur Verhinderung von Zahnsteinbildung durch die Verwendung solcher Zusammensetzungen. Weitere Gegenstände sind aus der folgenden Beschreibung zu erkennen, in der alle Prozentsätze Gewichtsprozentsätze sind, sofern nichts gegenteiliges angegeben ist.

Die Erfindung sieht eine wirksame orale Zusammensetzung zur Verhinderung von Zahnsteinbildung vor, wobei die genannte Zusammensetzung (1) eine zyklische Polycarbonsäure-Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe von Säuren, welche die Strukturformel

-/6

809B?6/ 1010

R²
I
R-C X

COOH C

HOOC (CH₂)_nC00H

aufweisen, worin

X gleich -CR₂-CR- oder Sauerstoff ist;

2 1

η = 1, R gleich -COOH, und R und R jeweils unabhän-

ig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Äthyl

ist, wenn X Sauerstoff ist; und

2 1

η = 0, und R , R und R jeweilsunabhängig voneinander Wasserstoff oder niedriges Alkyl ist, wenn X gleich -CR₂-CR₂- ist;

sowie physiologisch akzeptierbare Salze der ganannten Säuren und (2) eine Trägersubstanz enthält, die zur Verwendung in der Mundhöhle geeignet ist, wobei die genannte Verbindung in ausreichender Menge und Konzentration in der genannten Zusammensetzung vorliegt, um die Bildung von Zahnstein im wesentlichen zu verhindern.

In der obigen Formel wird die Stellung des Sauerstoffatoms, das in der durch diese Formel gezeichneten Ringstruktur unten erscheint, als 1-Stellung bezeichnet, und die Stellung der anderen Atome in diesem Ring wird fortlaufend durchnummeriert, wobei die des Kohlenstoffatoms, das an der rechten Seite an das genannte Sauerstoffatom gebunden ist, als 2-Stellung bezeichnet wird. Unter "niedrigem Alkyl "versteht man hierin außerdem ein C₁-C.-Alkyl, das entweder normal sein kann (Methyl, Äthyl,

-/7

- () Ί P ? K / 1MO

n-Propyl oder η-Butyl) oder verzweigt (z.B. Isopropyl, Isobutyl oder Tertbutyl) oder zyklisch (Cyclopropyl oder Cyclobutyl).

In einigen erfindungsgemäßen Ausführungsformen ist X vorzugs-

weise Sauerstoff, η gleich 1 und R gleich -COOH. In diesen Ausführungsformen sind R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Äthyl. Die Verbindungen dieser Ausführungsformen werden im folgenden als Dioxolantetracarbonsäureverbindungen bezeichnet. Bei diesen Ausführungsformen sind R und R vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl und es ist ebenfalls bevorzugt, daß zumindest eines von R und R Wasserstoff ist. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind sowohl R als auch R Wasserstoff.

Die Dioxolantetracarbonsäureverbindung, die durch die obige Formel dargestellt wird, wenn sowohl R und R Wasserstoff sind, wird hierin als 2-Carboxymethyl-1,3-dioxolan-2-trans-4-5-tricarbonsäure bezeichnet (im folgenden aus praktischen Gründen CMDTCA genannt). Das Tetranatriumsalz dieser Säure kann nach dem Ui der US-RSJ 852.306, das am 3. Dezember 1974 John N. Rapko erteilt wurde, beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wobei die entsprechende Beschreibung hierin als Hinweis enthalten ist. Kurz gesagt, dieses Patent beschreibt die Reaktion eines Diäthylesters eines gegebenen Isomeren von Weinsäure mit Dimethylacetylendicarboxylat und die anschließende Verseifung des daraus resultierenden Tetracarboxylatesters mit Natriumhydroxid. Die

-/8 8098 2 6/1010

Natriumsalze weiterer Dioxolantetracarbonsäuren, die durch die obige Formel dargestellt werden, wenn mindestens eines von R und R Methyl oder Äthyl ist, können analog zu dem in der US-PS 3.852.306 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wobei allerdings anstelle des in diesem Patent vorgeschlagenen Diäthyltartrat-Reaktionspartners einen Di(C.-C,-a lkyl) ester eines geeigneten Weinsäurederivats mit einem Methyl- oder Ä'thyl-Substituenten an irgendeinem oder an beiden der hydroxylierten Kohlenstoffatome in diesem Derivat verwendet wird. Solche Derivate der Weinsäure können ebenfalls nach einem Verfahren analog zu dem in der US-PS 3.852.306 beschriebenen,hergestellt werden.

In weiteren bevorzugten Ausführungsformen dieser Erfindung ist X gleich -CR₂-CR₂- und η gleich 0. In diesen Ausführungsformen

1 2
sind R , R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedriges Alkyl. Die Verbindungen in diesen Ausführungsformen werden im folgenden Tetrahydropyrantricarbonsäureverbindungen genannt. Bei diesen Ausführungsformen ist ein R, das direkt an das Kohlenstoffatom in 3-Stellung im Ring gebunden ist, vorzugsweise Wasserstoff, und in einigen dieser Ausführungsformen ist es bevorzugt, daß das andere R, das direkt an dieses Kohlenstoffatom des Rings gebunden ist, Wasserstoff oder normales Alkyl ist. In einigen Ausführungsformen ist eines der beiden R¹S, die direkt an dieses Kohlenstoffatom in 3-Stellung im Ring gebunden sind, vorzugsweise Wasserstoff und das andere

-/9

809826/1010

Wasserstoff, Methyl oder Äthyl. Noch stärker bevorzugt
sind beide R's, die direkt an das Kohlenstoffatom in 3-Stellung im Ring gebunden sind, Wasserstoff. Bei weiteren dieser Ausführungsformen ist R vorzugsweise Wasserstoff oder normales Alkyl,und in einigen Fällen ist R noch bevorzugter Wasserstoff, Methyl oder Äthyl. R ist am bevorzugtesten Wasserstoff

2
und es ist weiterhin bevorzugt, daß R und die drei R's, die direkt an die Kohlenstoffatome in der 4- und 5-Stellung des
Rings gebunden sind, insgesamt nicht mehr als etwa vier Kohlenstoff atome enthalten. In einer besonders bevorzugten Ausführungs-

1 2
form sind R, R und R in der obigen Formel jeweils Wasserstoff.

Die Tetrahydropyrantricarbonsäureverbindung, die durch die

1 2

obige Formel dargestellt wird, wenn R, R und R Wasserstoff sind, wird hierin als Tetrahydropyran-2,2,6-tricarbonsäure
bezeichnet (im folgenden der Einfachheit halber THPTCA genannt). Das Trinatriumsalz dieser Säure kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden, welches in der U.S.-Patentanmeldung
Nr. 756.946, die am 5. Januar 1977 auf die Namen Marvin M.
Crutchfield und Kent P. Lannert eingereicht wurde, näher beschrieben wird. Gemäß diesem Verfahren wird das Chlorobutyraldehyddiäthylacetal ClCH₂CH₂CH₂CH(OAt)₂ durch katalytische Hydrierung des Chlorobutyrylchlorids CICh₂CH₂CH₂COCI und anschließender Äthanolyse des erhaltenen Aldehyds in Gegenwart von CaCl₂ hergestellt, z.B. nach einer ähnlichen Methode wie sie von Loftfield in J. Amer. Chem. Soc. 7_3» 1365 (1951) beschrieben wurde. 190 g dieses Acetals wird dann mit 248 g Di-

-/10

:-■ 0 U V ) (j / 1 f. 1 0

äthylmalonat in Gegenwart von 15. g NaI und 23 g Na-Metall, gelöst in 750 ml Äthanol bei Rückflußtemperatur etwa 20 Stunden zur Reaktion gebracht. Das Äthanol wird dann in einem Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand wird wiederholt Extraktionen mit H₂O und Äther ausgesetzt und die Ätherauszüg«e werden mit wässrigen 5%igen NaHCO₃- und gesättigten NaCl-Lösungen ausgewaschen, über K-SO, getrocknet, der Äther wird in einem Rotationsverdampfer abgezogen und anschließend wird unter Vakuum destilliert, wobei 223 g des Dicarbäthoxyvaleraldehyddiäthylacetals zurückbleiben mit der Strukturformel

COO Xt
I
HCCH₂CH₂CH₂CH(OÄt)₂

COO Ät

259 g dieses dicarbäthoxylierten Acetals und 4,5 ml Äthanol werden zu einem Schlamm aus 45 g 50%igem NaH in 750 ml eines geeigneten organischen Lösungsmittels gegeben, das Gemisch wird 2 Stunden lang bei einer Temperatur unter 25⁰C gerührt, weitere 4,5 ml Äthanol werden hinzugegeben , das Gemisch wird weitere 6 Stunden gerührt, dann gibt man nochmals 9 ml Äthanol hinzu, das Gemisch wird bis auf 10⁰C abgekühlt, nun setzt man 144 g Br- in 200 ml eines geeigneten Lösungsmittels zu, wobei die Temperatur auf unter 15⁰C gehalten wird, und das erhaltene Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch Extraktionen mit Benzol und Wasser ausgesetzt, die Benzolextrakte werden mit Wasser und wässrigen gesättigten NaCl-Lösungen ausgewaschen und das Benzol wird in einem Rotations-

-/11 009826/ 10 10

verdampfer entfernt, wobei 135 g eines Rohprodukts übrigbleiben, das 85 % Bromdicarbäthoxyvaleraldehyddiäthylacetal enthalten mit der Formel

COOÄt
I
BrCCH₀CH-CH₀CH(OAt)_o

ι Δ ί Δ &

COOÄt

305 g des wie eben beschrieben hergestellten Rohprodukts werden über Nacht in 300 ml Benzol und 2,5 1 4η HCl gerührt, das Gemisch wird 5 Mal mit 500 ml-Mengen Benzol extrahiert, und die Benzolextrakte werden mit 500 ml H₃O, 2 Mal mit 500 ml 5%igem NaHCO₃ und 2 Mal mit 500 ml-Mengen wässriger gesättigter NaCl-Lösung ausgewaschen. Anschließend wird der Rückstand über CaSO₄ getrocknet und das Benzol wird in einem Rotationsverdampfer entfernt, wobei 240 g rohes Bromdicarbäthoxyvaleraldehyd zurückbleiben mit der Formel

COOÄt

BrCCH₀CH₀CH₀CHO ,222

COOÄt

222 g von diesem rohen Aldehyd in 80 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) werden zu einem Schlamm aus 50 g NaCN in 700 ml DMSO hinzugegeben, wobei darauf geachtet wird, daß die Temperatur nicht über 65⁰C ansteigt, das Gemisch wird bei dieser Temperatur 4 Stunden gehalten und dann mit 1,5 1 H₀O verdünnt und sechsmal mit 500ml-Mengen Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden mit 500 ml wässriger gesättigter NaHSO₃~Lösung, zweimal mit

-/12

809826/1 Π 1 0

500 ml-Mengen wässriger 5%iger NaHCO--Lösung, dreimal mit 500 ml-Mengen wässriger gesättigter NaCl-Lösung ausgewaschen und dann über CaSO. getrocknet. Das Benzol wird in einem Rotationsverdampfer entfernt, zurück bleiben 145 g von 50-55 % reinem Diäthylester der Tetrahydropyran-6-cyano-2,2-dicarbonsäure. 65 g dieses Diäthylestersin 200 ml Methylalkohol (MeOH) werden zu einer warmen Lösung aus 81 g 50%iger NaOH in 80 ml H₂O hinzugegeben₍und die erhaltene Lösung wird über Nacht gerührt, erwärmt, bis keine Ammoniakentwicklung mehr festzustellen ist, in MeOH gegossen und dann weiter mit MeOH behandelt, wobei sich das feste Trinatriumsalz von THPTCA bildet.

Die Trinatriumsalze anderer Tetrahydropyrantricarbonsäuren, dargestellt durch die oben angegebene Strukturformel, wenn mindestens R oder R in dieser Formel niedrigeres Alkyl ist, können analog zu dem eben beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wobei allerding der Chlorbutyrylchlorid-Reaktionspartner durch ein Derivat davon ersetzt wird, das den oder die geeigneten Alkylsubstituent (en) an der -CH-CH-CH^-Kette davon aufweist. Ähnliche Salze anderer Tetrahydropyrantricarbonsäuren, dargestellt durch die obige Formel, wenn R niedrigeres Alkyl ist, können analog zu dem eben beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wobei jedoch der Chlorbutyraldehyd-Reaktionspartner oder dessen Derivat durch ein Keton ersetzt wird, das an seinem Sauerstoff tragenden Kohlenstoffatom den geeigneten Alkylsubstituenten aufweist.

-/13

809826/10 10

Alternativ dazu kann das Trinatriumsalz von THPTCA gemäß dem folgenden, völlig unterschiedlichen Verfahren, das in der US-Patentanmeldung Nr. 756.947, die am 5.1.77 auf die Namen von Marvin M. Crutchfield und Charles J. Upton eingereicht wurde, hergestellt werden. Nach diesem Verfahren wird Diäthyloxalacetat ausgehend von dessen Natriumsalz hergestellt und dann mit Formaldehyd zur Reaktion gebracht, wobei sich Methylen-bis(diäthyloxalacetat) bildet, völlig übereinstimmend mit dem durch A.C.Cope und A. Fournier, Jr., J. Amer. Chem. Soc. Tj^, 3896 (1957) beschriebenen Verfahren. 140 g dieser Verbindung werden im Rückfluß in einem Überschuß (300 ml) 50%iger wässriger HCl 2,5 Stunden behandelt, um so die Diketopimelinsäure zu bilden

OO OO

Il H Il H

HO-C-^C- (CH₂) ₃-C-C-OH

welche dann einem Verdampfungsprozess unterzogen wird, sowie einer Behandlung mit 200 ml Wasser, erneuter Verdampfung und Vakuum, wobei 52 g brauner Feststoff zurückbleiben. Dieser Feststoff wird in 250 ml konzentrierter H₃SO₄ bei 15°C gelöst, 2,5 Stunden bei 0⁰C gerührt und dann in 2,5 Liter Eiswasser unter schnellem Rühren gegossen. Die daraus erhaltene Pyran-2, 6-dicarbonsäure wird durch Filtration isoliert, mit reichlichen Mengen Wasser und anschließend Methanol und Äther ausgewaschen, dann im Vakuum getrocknet, wobei 32 g eines gelbbraunen Feststoffs zurückbleiben. 20,6 g dieses Feststoffs werden unter 1,48 - 2,88 kg/cm (40-21 psiJ Η» in 250 ml absolutem Äthanol hydriert, wobei 2 g von 10%igem Pd-an-Kohlenstoff-Katalysator verwendet werden. Nach 40 Minuten

-/14

609826/1010

wird der Katalysator durch Filtration entfernt und das Äthanol In: Vakuum verdampft, wobei 25 g eines gelben, dickflüssigen Öls zurückbleiben, das den Diäthylester der Tetrahydropyran-2-6-dicarbonsäure enthält. 11 g dieses Diesters werden über Nacht im Rückfluß behandelt in 150 ml Äthanol und 200 ml Benzol, mit Hilfe eines Dean-Stark-Abscheiders. Das azeotropische Gemisch aus Benzol-Äthanol-Wasser wird abdestilliert, bis nur noch 50 ml Flüssigkeit zurückbleiben. Diese Flüssigkeit wird in ml zusätzlichen Äthers aufgenommen, mit 100 ml wässriger, gesättigter NaHCO₃~Lösung und anschließend mit Wasser ausgewaschen. Die Wasserwässer werden rückgewaschen mit 50 ml Äther und die kombinierten organischen Schichten werden mit Na_?SO₄ getrocknet, gefiltert,und der Äther wird im Rotationsverdampfer abgezogen. Nach Destillation des Rückstands erhält man eine Ausbeute von 10,1 g im wesentlichen reinen Diäthylester der Tetrahydropyran-2,6-dicarbonsäure (Siedepunkt 105-106⁰C bei 0,15 mm Quecksilbersäule.)

25 g des wie im vorangegangenen Abschnitt beschrieben hergestellten Diäthylesters der Tetrahydropyran-cis-2,6-dicarbonsäure, der anschließend mit 50 ml eines geeigneten Lösungsmittels gemischt wurde, werden einer Lösung von 100 g wasserfreiem Natriumphenat in 250 ml trockenem Dimethylformamid, die auf 60⁰C erwärmt wurde, zugesetzt, wobei 20 Minuten lang kräftig CO„ eingesprudelt wird. Das Gemisch wird unter einem kräftigen CO_-Strom 4 Stunden lang gerührt, dann abgekühlt und in 500 ml Wasser gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit 3 Portionen

-/15

n η 9 p ? fi /1 π ι 0

Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit HCl angesäuert und dann viermal mit 500 ml-Mengen Äther extrahiert. Die wässrige Fraktion wird aufgefangen und die vereinig ten Ätherextrakte werden in einem Rotationsverdampfer auf 200 ml eingedampft. Der Äther wird dann mit vier 100 ml-Mengen von wässriger gesättigter NaHCO₃~Lösung extrahiert, die NaHCO₃-Lösung wird mit HCl angesäuert und dann mit vier 200 ml-Mengen Äther extrahiert, und der Äther wird mit 200 ml Wasser rückgewaschen, dann mit einer wässrigen gesättigten NaCl-Lösung, und anschließend über MgSO₄ getrocknet. Die wässrige Fraktion und Ätherrückwäschen werden mit der wässrigen Fraktion aus der ersten Extraktion vereinigt und dann bis fast zur Trockenheit eingeengt. Es wird gerade soviel Wasser zugesetzt, daß der Rückstand gelöst wird, und die erhaltene Lösung wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Diese Vereinigten Extrakte werden über MgSO. getrocknet. Die Äther- und Methylenchloridextrakte werden getrennt eingeengt, wobei jeweils ein braunes, dickflüssiges öl erhalten wird, welches ein Gemisch aus den Diäthylester-Säuren

CH₂ CH₂ CH₂ CH₂

ÄtOOC- C C- COOÄt und ÄtOOC - C C- COOÄt

H 0 COOH HOOC O COOH

enthält. Beide Gemische werden über Nacht in 100 ml Methanol mit einem überschuss an 50%iger NaOH behandelt, wobei die Natriumsalze ausgefällt werden, welche durch Filtration isoliert werden, und anschließend wird zweimal mit Methanol und Äther

-/16

8098?6/1010

ausgewaschen. 7,5 g durch Konzentration der Methanolfiltrate erhaltene Salze und 2,7 g infolge der Zugabe von Äther hierzu erhaltene Salze werden mit 100 ml von 2,9 m HCl in Äthanol, durch die Zugabe von 40 ml Acetylchlorid zu 160 ml Äthanol unter N„ bei 10-15⁰C hergestellt, gemischt . Die sich daraus ergebenden Ester werden von dem ausgefällten NaCl durch Auswaschen mit Äthanol und Äther getrennt, die organische Phase

wird mit NaHCO., und gerade soviel Wasser, daß das Gemisch homogen gehalten wird, neutralisiert, und anschließend wird das Gemisch dreimal mit 100 ml-Mengen Äther extrahiert. Die gemischten Ätherextrakte werden in einem Fiotaticns verdampf er zu einem dickflüssigen öl eingedampft, das in 50 ml Äther erneut gelöst wird, das Wasser wird abgetrennt und der Äther über MgSO. getrocknet. Der entstandene Triäthylester wird mit NaOH in Äthanol behandelt, wobei über Nacht gerührt wird. Nach der Filtration und dem Auswaschen mit Äther entsteht eine feste Substanz,die, nachdem sie erneut in Wasser gelöst, bis zur Trockenheit eingedampft und bei 80⁰C und 0,1 mm Quecksilbersäule vakuumgetrocknet wurde, etwa 99 % reines Trinatriumsalz von THPTCA ist.

Die Trinatriumsalze anderer Tetrahydropyrantricarbonsäuren, dar-

gestellt durch die obige Structurformel, wenn ein R oder R an einem oder jedem der Kohlenstoffatome in 3- und 5-Stellung im Ring ein niedriges Alkyl ist, können analog zu dem eben beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wobei jedoch zumindest ein Teil des Diäthyloxalacetat-Ausgangsmaterials durch ein Derivat davon ersetzt wird, das einen geeigneten niedrigen Alkyl-

-/17 8098?6/ 1 0 1 0

substituenten aufweist, der direkt an das inethylenische Kohlenstoffatom in diesem Oxalacetat gebunden ist. Ähnliche Salze weiterer Tetrahydropyrantricarbonsäuren, dargestellt durch diese Formel, wenn ein oder beide R's des Kohlenstoffatoms in 4-Stellung im Ring niedriges Alkyl ist/sind, können nach einem in ähnlicher Weise analogen Verfahren hergestellt werden, wobei jedoch der Formaldehyd-Reaktionspartner durch einen geeigneten höheren Aldehyd ersetzt wird ( z.B. Acetaldehyd, wenn eines dieser R's Methyl und das andere Wasserstoff ist) oder durch ein geeignetes Keton (z.B. Aceton, wenn beide dieser R's Methyl sind).

Jede der obengenannten Ausführungsformen ist bevorzugt aufgrund ihres relativ niedrigen Molekulargewichts.

Alle obenerwähnten zyklischen Polycarbonsäure-Salze können zur entsprechenden Säure umgesetzt werden (z.B. CMDTCA, THPTCA), indem sie mit einer starken Säure behandelt werden, z.B. HCl, Η-SO. oder mit einem stark sauren ionenaustauschenden Harz. Andere Metallsalze der erhaltenen Säuren können durch Neutralisation mit den geeigneten Metallhydroxiden hergestellt werden, z.B. mit einem Alkalimetallhydroxid wie Kaliumhydroxid. Die entsprechenden Ammonium-, Mono- oder Di(C.-C₃-alkyl)ammonium- oder Mono oder Di (C.-C^-alkanol)ammoniumsalze können durch Behandlung solcher Säuren mit Ammoniak, einem geeigneten Alkylamin oder Alkanolamin oder dem entsprechenden Hydroxid nach in der Technik allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden.

-/18

In den erfindungsgemäßen oralen Zusammensetzungen sind die Anteile, in denen die zyklischen Polycarbonsäureverbindungen als Säuren und/oder teilweise oder völlig substituierte Salze davon vorliegen, abhängig von dem pH der Zusammensetzung. Dieser pH liegt normalerweise zwischen etwa 4 und etwa 11, obwohl er manchmal über oder unter diesem Bereich liegen kann. Bei einem pH von unter etwa 4 besteht eine größere Gefahr der Beschädigung des Zahnschmelzes, trotz der relativen Sicherheit der obenerwähnten Säure oder ihrer Salze. Oberhalb eines pH's von 11 stößt man auf größere Schwierigkeiten in bezug auf die Formulierung von Produkten, die zufriedenstellenden Geschmack und Milde aufweisen. Bevorzugt ist der pH-Bereich von etwa 6 bis etwa 10. In vielen Ausführungsformen sind die verwendeten physiologisch akzeptierbaren Salze vorzugsweise wasserlösliche Salze, wie zum Beispiel Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalze, um ihre Auflösung im Speichel zu erleichtern.

Wie oben erwähnt, sind einige erfindungsgemäße Ausführungsformen Produkte für die Mundhygiene, wie zum Beispiel Zahnputzmittel, Mundspülungen, Prophylaxepasten und lokal anzuwendende Lösungen. Eine bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform ist ein Zahnputzmittel, speziell Zahnpasta, welches eine die Bildung von Zahnstein verhindernde Menge einer Säure, welche durch die obige Formel dargestellt ist, und/oder ein physiologisch akzeptierbares Salz davon, enthält. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist ein Mundspülmittel,

-/19

8 Π 9 P ? R / 1 r 1 0

das eine solche Säure und/oder Salz enthält. Mit Ausnahme der Einbeziehung einer zyklischen Polycarbonsäureverbindung, wie im vorangegangenen beschrieben, sind viele Formulierungen solcher Produkte in der Technik allgemein bekannt. Typische Zahnpasta- und Mundspülmittelformulierungen, welche mit zahnsteinverhindernden Verbindungen der Art, wie sie hier in dieser Erfindung beschrieben verwendet werden, vereinbar sind, werden in den US-Patenten 3.639.569, am 1. Februar 1972 an R.F. Medcalf Jr. erteilt, 3.544.678, am 1. Dezember 1970 an W.J.Griebstein erteilt, 3.678.154, am 18. Juli 1972 an J.S. Widder und Mitarbeiter erteilt und 3.959.458, am 25. Mai 1976 an F.O. Agricola und Mitarbeiter erteilt, beschrieben, auf deren Beschreibungen hierin Bezug genommen wird.

Unter Bedingungen normalen Gebrauchs sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen physiologisch akzeptierbar, d.h. , sie können in die Mundhöhle eingeführt werden, ohne daß sie die Zahnstruktur bedeutend beeinträchtigen oder andere gesundheitsschädliche Wirkungen haben. Vorbehaltlich der Grenzen einer solchen physiologischen Akzeptierbarkeit können die zahnsteinverhindernden Mengen und Konzentrationen der zyklischen Polycarbonsäureverbindungen in den erfindungsgemäßen oralen Zusammensetzungen in einem weiten Bereich variieren. Fachleute auf diesem Gebiet können ausserdem solche Mengen und Konzentrationen für jede Art oraler Zusammensetzung leicht bestimmen. Im allgemeinen sind Konzentrationen von 0,01% bis etwa 10% bevorzugt. Orale Zusammensetzungen, die beim normalen Gebrauch zufällig oder ab-

-/20

809826/1010

sichtlich eingenommen werden können, können relativ niedrige, jedoch noch hoch wirksame Konzentrationen enthalten. Natürlich sollte jede eingenommene derartige Zusammensetzung physiologisch (d.h. verdauungsmäßig) akzeptierbar sein. Somit enthält ein erfindungsgemäßes Mundspülmittel in der Regel zwischen 0,1 und etwa 3 % der obengenannten zahnsteinverhindernden Verbindung. Zahnputzmittelzusammensetzungen, Lösungen zur lokalen Anwendung und Prophylaxepasten, wobei letztere normalerweise van Fachmann verabreicht werden, können wünschenswerterweise bis zu etwa 10 % oder sogar noch mehr davon enthalten, wobei ihr normaler Gehalt jedoch zwischen etwa 0,1 und etwa 5 Prozent und noch typischer zwischen etwa 1 und etwa 2 Prozent davon liegt.

Obwohl nicht beabsichtigt wird, daß diese Erfindung auf irgendeine besondere Theorie der Wirkungsweise eingeschränkt wird, wurde beobachtet, daß die zyklischen Polycarbonsäureverbindungen anscheinend die Bildung von Zahnstein verhindern, indem sie die Umsetzung von gelöstem Calciumphosphat im Speichel zu kristallinen Ablagerungen als Calciumhydroxyapatit beeinträchtigen. Folglich enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorzugsweise keine löslichen mehrwertigen Kationen in einer Menge, die die Fähigkeit dieser Verbindungen, Kristallwachstum zu verhindern, wahrscheinlich so weit erschöpfen würde, daß deren Wirksamkeit, die Bildung von Zahnstein zu verhindern, im wesentlichen neutralisiert würde.

Die folgenden spezifischen Beispiele dienen lediglich der Ver-

-/21

809826/1010

anschaulichung und schränken den Umfang der Erfindung in keiner Weise ein.

BEISPIELE I - V

A. Beurteilungmöglichkeiten für die

Verhinderung von Zahnsteinbildung

Beurteilungen der Wirksamkeit von in Übereinstimmung mit dieser Erfindung zur Verhinderung von Zahnsteinbildung verwendeten Verbindungen wurden im wesentlichen wie in "A Method and Apparatus for Studying In Vitro Calculus", S. Yankelowitz und Mitarbeiter der Colgate-Palmolive Co., Journal of Dental Research £4 (Nr. 4), 648 -53 (1965) beschrieben durchgeführt. Nach dieser Methode, die nunmehr allgemein in der Technik bekannt ist, werden nachgeahmte Zahnsteinablagerungen auf Objektträgern aus Glas gebildet, indem man die Objektträger hochkantig und vertikal mit 0,5 U/Min so mechanisch rotieren läßt, daß jeder Objektträger abwechselnd durch eine geringe Probe aus vollständigem nenschlichem Speichel hindurchgeht, der 0,1 % zugesetztes Monocalciumphosphat enthält, und anschließend durch einen künstlichen Luftzug, der den Objektträger zumindest teilweise trocknet, bevor er erneut durch diese Speichel probe hindurchgeführt wird. Wie in dem eben erwähnten Zeitschriftenartikel festgestellt wird, wurde gefunden, daß die so entstandenen Zahnsteinablagerungen den Zahnsteinablagerungen im Mund sowohl bezüglich ihrer Zusammensetzung wie auch hinsichtlich des Röntgendiagramms ähnlich sind.

-/22

R P P B 7 Π / 1 0 1 fl

Für die vorliegenden Beurteilungen wurden 150 ml stimulierter Speichel über einen Zeitraum von drei Tagen (50 ml/Tag) von einem Spender gesammelt, bei dem man vorher festgestellt hatte, daß dessen Speichel eine grundlegende Tendenz zur Zahnsteinbildung aufweist. Der gesammelte Speichel war außerdem von der Art, bei der unter diesen Versuchsbedingungen die Bildung von Zahnstein durch EHDP wesentlich stärker verhindert wird als durch Wasser, durch das das EHDP in einem vergleichenden Versuchsablauf ersetzt wurde. Alle 50 ml-Speichelportionen wurden bis zum Gebrauch tiefgekühlt. Dann wurde die vereinigte 150 ml-Probe auf einen pH von 7 + 0.05 neutralisiert, nachdem 0,1 % des Monocalciumphosphats zugesetzt waren, sorgfältig gerührt und anschließend in Portionen von 25 ml aufgeteilt. Zu einer Portion fügte man 1 ml einer 0,1 m-Lösung des Trinatriumsalzes von THPTCA oder CMDTCA hinzu, und einer anderen Portion wurde 1 ml einer 0,1m-Lösung der zahnsteinverhindernden Verbindung EHDP, die in der Technik bereits bekannt ist, zugesetzt, wobei jede dieser Lösungen vorher mit NaOH oder H₃SO₄ neutralisiert wurde. Einer dritten Portion wurde 1 ml destilliertes Wasser zugesetzt.

Zur Durchführung eines vergleichenden Versuchs wurden die drei Portionen dann in identische Behälter, die genau Seite an Seite in einem Ofen angeordnet waren, gegeben, wobei der Ofen mit Vorrichtungen ausgestattet war, die das Rotieren eines gesonderten Satzes von drei 22 χ 40 mm-Glasobjektträgern ermöglichten (welche etwa in einem Abstand voneinander angebracht waren, der jeweils einem Winkel von 120° entsprach, in Bezug auf die ro-

-/23

8098?fi/ 1 Π 10

tierende Achse, auf der sie befestigt waren), und zwar durch jeden der Behälter mit dem Speichel hindurch, und wobei ein gleichmäßiger horizontaler Luftstrom gegen die Objektträger senkrecht zu ihrer Rotationsachse geblasen wurde. Alle verwendeten Objektträger waren im wesentlichen identisch und so auf die Achse montiert, daß der gleiche Längenanteil (24 mm) jedes Objektträgers durch die entsprechende Speichelprobe geführt wurde.

In dem eben beschriebenen Ofen wurde der Versuch zur Zahnsteinbildung 20 aufeinanderfolgende Stunden lang durchgeführt, wobei im Innern des Ofens eine Temperatur von 37 - 1°C und eine relative Feuchtigkeit von 76 bis 78 % beibehalten wurde. Dann wurden die Speichelproben aus dem Ofen herausgenommen und das Drehen der Objektträger in dem Luftstrom wurde noch eine Stunde fortgesetzt, bevor die Objektträger aus dem Ofen herausgenommen wurden. Nun wurde das Gewicht von jedem Objektträger und jeder sich darauf gebildeten Ablagerung mit dem Gewicht des Objektträgers vor Durchführung des Versuchs verglichen, und die Ablagerungen wurden optisch beurteilt mit Hilfe von Fotografien, die von jedem Objektträger unter gleichen Bedingungen gemacht wurden, um die Variablen noch weiter aus diesen Bewertungen zu eliminieren. Die Ergebnisse wurden für jeden der drei Objektträger in jedem Satz gesondert aufgezeichnet und dann auf Mittelwerte gebracht. Danach wurde das gesamte Verfahren mit Speichel von einem anderen Spender wiederholt, und die Ergebnisse aus den beiden Versuchsabläufen wurden auf einen Mittelwert ge-

-/24 809826/1010

bracht, wobei man zu den im folgenden aufgeführten Ergebnissen kam.

1. THPTCA

In den Versuchen mit dem Trinatriumsalz von THPTCA wurde gefunden, daß die Gewichte des simulierten Zahnsteins auf den Objektträgern, die den Speichelproben ausgesetzt wurden, welche dieses Salz enthielten, einem Mittelwert von 0,22 mg entsprachen, diejenigen auf den Objektträgern, die in den Vergleichsversuchen mit EHDP verwendet wurden, wiesen einen Mittelwert von 0,33 mg auf und die auf den Objektträgern, die in den Vergleichsversuchen mit Wasser verwendet wurden, einen Mittelwert von 1,00 mg. Somit ergab sich bei den Versuchen mit THPTCA-SaIz eine simulierte Zahnsteinbildung von durchschnittlich 78% unter der Zahnsteinbildung in den Vergleichsversuchen mit Wasser und von 33% unter der in den Vergleichsversuchen mit EHDP. Bei den optischen Beurteilungen kam man zu dem Ergebnis, daß die Mengen von opakem Material, das sich auf den Objektträgern gebildet hatte, die dem THPTCA-SaIz enthaltenden Speichel ausgesetzt wurden, durchschnittlich unter denen auf den Objektträgern in den Vergleichsversuchen mit EHDP lagen und viel weniger als die Hälfte des Materials betrugen, das sich auf den in den Vergleichsversuchen mit Wasser auf den Objektträgern gebildet hatte.

-/25

809826/ 1010

2. CMDTCA

Bei den Versuchen mit dem Tetranatriumsalz von CMDTCA wurde gefunden, daß die Gewichte des simulierten Zahnsteins auf den Objektträgern, die dem Speichel ausgesetzt wurden, der dieses Salz enthielt, durchschnittlich bei 0,72 mg lagen, die auf den in den Vergleichsversuchen mit EHDP verwendeten Objektträgern bei durchschnittlich 0,42 mg und die auf den in den Vergleichsversuchen mit Wasser verwendeten Objektträgern bei durchschnittlich 1,27 mg. Somit erhielt man bei den Versuchen mit CMDTCA-SaIz eine Bildung von simuliertem Zahnstein, die durchschnittlich 43 % niedriger war als die in den Vergleichsversuchen mit Wasser, wogegen bei den Versuchen mit EHDP ein Wert von durchschnittlich 67 % unter dem der Vergleichsversuche mit Wasser erhalten wurde. Bei der optischen Beurteilung kam man zu dem Ergebnis,daß die Mengenopaken Materials, das sich auf den Objektträgern abgelagert hatte, die dem CMDTCA-SaIz enthaltenden Speichel ausgesetzt wurden, im Durchschnitt auf einer im wesentlichen linearen Skala, bei der 100 die Menge des opaken Materials auf den Objektträgern darstellt, die in den Vergleichsversuchen mit Wasser erhalten wurde, unter 33 liegen, wobei 0 die Menge dieses Materials auf den in den Vergleichsversuchen mit EHDP verwendeten Objektträgern darstellt. Bei der optischen Beurteilung kam man auch zu dem Ergebnis, daß die Mengen opaken Materials, die sich auf den Objektträgern gebildet hatten, die dem CMDTCA-SaIz enthaltenden Speichel ausgesetzt waren, im Durchschnitt wesentlich weniger als die Halte des Materials betrugen,

-/26 809826/1010

das sich auf den in den Vergleichsversuchen mit V/asser verwendeten Objektträgern gebildet hatte.

B. Herstellung oraler Zusanunensetzungen

Die im Teil A dieser Beispiele geprüften Verbindungen, die entsprechenden Säuren und weitere physiologisch akzeptierbare Salze solcher Säuren können vorteilhaft zur Verhinderung von Zahnsteinbildung verwendet werden, wenn sie in hiermit verträgliche Trägersubstanzen jedes gewöhnlich verwendeten Typs inkorporiert werden. Im folgenden werden Beispiele für Mundspülungszusammensetzungen angeführt, die mindestens eine dieser Verbindungen enthalten.

Beispiele

	I	II	III	10,0	IV
Komponenten		Gewichtsteile	16,5
Glycerin	10,0	10,0	67,172	10,0
Äthylalkohol	16,5	16,5	0,12	16,5
Wasser	67,172	67,172	0,045	70,192
Tween 8O1	0,12	0,12	0,75	0,12
Saccharin	0,045	0,045	0,088	0,02
Natriumcyclamat	0,75	0,75	42,0	0,04
Geschmacksstoff	0,088	0,088	8,5	0,088
Voll substituiertes Salz von THPTCA oder CMDTCA	23,0	34,0	51,8
PH6	7,0	7,0	10,0

-/27

809826/1010

Polyoxyäthylen(20Mol Äthylenoxid)sorbitanmonooleat - ein nichtionischer Emulgator, geliefert von Atlas Powder Co.

Ammoniumsalz

Triäthanolammoniumsalz

4
Natriumsalz

Kaliumsalz

Mit NaOH oder H₃SO₄ auf den angegebenen Wert eingestellt.

Im folgenden ein Beispiel einer Zahnpastazusammensetzung, welche mindestens eine dieser Verbindungen enthält.

Beispiel V Komponenten Gewichtsteile

Wasser 31,58

Sorbit 6,25

Saccharin 0,12

Calciumpyrophosphat 39,00

Glycerin 18,00

Natriumalkyl(Kokosnuß)sulfat 0,40

Natriumcocosmonoglyceridsulfonat 0,75

Natriumcarboxymethylcellulose 1,15

Magnesium-Aluminium-Silikate 0,40

Geschmacksstoffe 0,85

THPTCA oder CMDTCA 1,00

pH² 5,90

hergestellt gemäß US-Patent 3.112.247, erteilt am 26. November 1963

2
Mit Natriumhydroxid auf den angegebenen pH eingestellt.

-/28

809826/ 1010

Andere Beispiele für Zahnpastazusammensetzungen enthalten mindestens eine der obenerwähnten zyklischen Polycarbonsäureverbindungen und sind im wesentlichen mit der obigen Zahnpastazusammensetzung identisch, ausgenommen hinsichtlich der Substituierung durch das entsprechende Kalium- oder Ammoniumsalz von THPTCA oder CMDTCA, oder das ähnliche Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalz von Tetrahydropyran-4-methyl-2,2,6-tricarbonsäure, Tetrahydropyran-4-äthyl-2,2,6-tricarbonsäure, Tetrahydropyran-4,5-dimethyl-2,2,6-tricarbonsäure oder 4-Methyl-, 5-Äthyl- oder 4,5-Dinethyl-2-carboxymethyl-1,3-dioxolan-2-trans-4,5-tricarbonsäure.

Weitere Beispiele oraler Zusammensetzungen, welche mindestens eine solche Verbindung enthalten, schließen weitere Mundspülungsmittel und Zahnpasten, Zahnpulver, Zahncremes und Prophylaxepasten, für den Gebrauch durch einen Zahnarzt oder Zahntechniker zum Polieren der Zähne nach der Entfernung von Zahnsteinablagerungen bestimmt, ein. Beispiele solcher Zusammensetzungen sind, mit Ausnahme der Einbeziehung einer zahnsteinverhindernden Verbindung gemäß vorliegender Erfindung, in den obenerwähnten US-PS 3.544,678, 3.639.569, 3.678.154 und 3.959.458 beschrieben. In der Regel sind Zahnpasten wässrige Zusammensetzungen, die ein Poliermittel, ein oberflächenaktives Mittel, ein Bindemittel, ein Benetzungsmittel, ein Schutzmittel, Geschmacks- und Süßstoffe und wahlweise therapeutische Mittel enthalten. Mundspülmittel enthalten in der Regel Wasser, Äthanol, Geschmacksstoffe, Süßstoffe und färbende Stoffe und wahl-

-/29 809826/ 1 Π 10

weise ein oberflächenaktives Mittel. Weitere Beispiele oraler Zusammensetzungen, die mindestens eine der gemäß dieser Erfindung verwendeten Verbindungen enthalten, schließen Nahrungsmittel für die Menschen und Getränke ein, wie alkoholfreie Getränke, Süßwaren, Backwaren usw, Futter für Haustiere oder Vieh, Kaugummi usw. Solche Getränke enthalten, im Unterschied zu reinem Trinkwasser, in der Regel einen Geschmacksstoff, einen Nähr- oder Süßstoff und wahlweise therapeutische Mittel. Kaugummi enthält normalerweise Basismaterialien, Plastifizierungsmittel oder Weichmacher, Zucker oder andere geeignete Kohlenhydrate wie Glukose, Sorbit usw. Zuckerfreie Kaugummis können andere Süßstoffe enthalten wie Saccharin oder Natriumcyclamat. Die Ingredientien aller vorgenannten oralen Zusammensetzungen, die nicht die obengenannten zyklischen Polycarboxylverbindungen sind, wie auch unterschiedliche Gemische solcher Ingredientien sind illustrativ für Trägersubstanzen, die sich für die Verwendung in der Mundhöhle in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung eignen.

' -/30

809826/1010

Claims (9)

PATENTANSPRÜCHE

1. Wirksame orale Zusammensetzung zur Verhinderung von Zahnsteinbildung, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Zusammensetzung (1) eine zyklische Polycarbonsäureverbindung enthält, ausgewählt aus der Gruppe von Säuren mit der Strukturformel

R²

Rr* γ

-COOH

<r

HOOC (CH₂J_nCOOH

X gleich -CR₂-CR₂- oder Sauerstoff ist;

2 1

η = 1, R gleich -COOH, und R und R jeweils unabhängig

voneinander Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist,

wenn X Sauerstoff ist;

2 1
η = 0, und R , R und R jeweils unabhängig voneinander

Wasserstoff oder niedriges Alkyl ist, wenn X gleich -CR₃-CR₂- ist;

sowie physiologisch akzeptierbare Salze der genannten Säuren und (2) eine Trägersubstanz, die zur Verwendung in der Mundhöhle geeignet ist, wobei die genannte Verbindung in ausreichender Menge und Konzentration in der genannten Zusammensetzung vorliegt, um die Bildung von Zahnstein im wesentlichen zu verhindern.

-/31

809826/1010

OFUQINAL INSPECTEO

2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

daß die genannte Trägersubstanz ein Zahnpoliermittel, Geschmacksstoff, Kaugummiausgangsmaterial oder Menschen- oder Tiernahrung enthält.

3. Zahnpastazusammensetzung gemäß Anspruch 2.

4. Mundspülungszusammensetzung gemäß Anspruch 2.

5. Mundhygiene-Zusammensetzung gemäß Anspruch 2.

6. Kaugummizusammensetzung gemäß Anspruch 2.

7. Nahrungsmittelzusammensetzung gemäß Anspruch 2, zur Aufnahme durch Menschen oder niedere Tiere bestimmt.

8. Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Polycarbonsäureverbindung 2-Carboxymethyl-1,3-dioxolan-2-trans-4,5-tricarbonsäure ist.

9. Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

daß die genannte Polycarbonsäureverbindung Tetrahydropyran-2,2,6-tricarbonsäure ist.

8 0 9 8 2 6/ 1010