DE1289246C2 - Zahnpflegemittel - Google Patents

Description

dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Ca fPO Ϊ OH + F^-->■ Ca^(POA₁F + OH

Indium(III)-salz InCl₃ oder InF₃ ist. *5 ⁵

4. Zahnpflegemittel nach Ansprüchen 1 bis 3, Die Behandlung des Zahnschmelzes mit konzendadurch gekennzeichnet, daß es Fluoridionen in trierteren Fluorlösungen führt zur Bildung von CaI-einer Menge von 100 bis 4000 Teile pro Million ciumfluorid als Produkt

liefert und in dem das Gewichtsverhältnis von Ca₅(PO₄)₃OH -+- 10 F- -f- 3 H⁺

Ind.lum(III) zu Fluor 1: 7 bis 1:100 beträgt. 3° _+ 5 c_aF + 3 HPO₄ = + OH-

5. Zahnpflegemittel nach Ansprüchen 1 bis 3,

dadurch gekennzeichnet, daß es eine Zahnpaste In beiden Fällen unterliegt das auf der Zahnfläche

ist aus (1) 20 bis 60 Gewichtsprozent eines Schleif- gebildete Reaktionsprodukt weniger der Säureeinmittels, (2) 0,5 bis 5,0 Gewichtsprozent eines wirkung als nicht modifizierten Zahnsubstanzen. Die schaumbildenden Mittels, (3) 0,5 bis 5,0 Gewichts- 35 Entmineralisierung des Zahnschmelzes durch bioprozent eines Verdickungsmittels, (4) bis zu 35 Ge- logisch gebildete Säuren der Mundhöhle wird dadurch wichtsprozent eines Feuchtigkeit bindenden Mittels, verringert, und der Kariesbeginn ist weniger wahr-(5) einem wasserlöslichen, die Löslichkeit des Zahn- scheinlich. Das Kation des Fluorids kann gleichfalls Schmelzes verringernden Fluorid in solcher Menge, unter Bildung des entsprechenden Orthophosphats daß 100 bis 2000 Teile Fluoridionen pro Million 40 mit dem Zahnschmelz reagieren und die Schmelz-Teile Zahnpasta geliefert werden, (6) einem wasser- löslichkeit beeinflussen.

löslichen Indium(III)-salz in solcher Menge, daß Es wurde bereits eine Vielzahl von Fluorverbin-

das Gewichtsverhältnis von Indium(III)-ionen zu düngen sowohl anorganischer als organischer Art Fluoridionen 1:7 bis 1:100 beträgt, und (7) der als Antikariesmittel vorgeschlagen. Um eine maxi-Restmenge Wasser. 45 male Verringerung der Schmelzlöslichkeit zu er

reichen, ist es zweckmäßig, die das Fluorid enthaltende Zusammensetzung im sauren pH-Bereich, vorzugs-

weise unter einem pH-Wert von 6 zu halten.

Es stellte sich jedoch heraus, caß die meisten

50 Fluoride den Zahnschmelz in unerwünschter Weise

verändern, und zwar einige mehr als andere, wenn

Die Erfindung betrifft ein Zahnpflegemittel, ent- sie in Zahnpflegemitteln verwendet werden, die die haltend mindestens ein die Löslichkeit des Zahn- für die Antikarieswirksamkeit erforderliche Azidität Schmelzes verringerndes wasserlösliches Fluorid, das besitzen. Beispielsweise bewirkt die Anwendung von in saurer wäßriger Lösung den Zahnschmelz ent- 55 Natriumfluorid in wäßriger Lösung mit einem pH-mineralisiert in einer solchen Menge, daß 25 bis Wert von 5 auf den Zahnschmelz eine starke Ent-Teile Fluoridionen pro Million Teile der ge- mineralisierung der Zahnstruktur, was an einer hochsamten Zusammensetzung geliefert werden und In- gradigen Freisetzung von Phosphat und einer merkdiumionen und daß die Zusammensetzung in wäßriger liehen Veränderung im Aussehen der Zahnflächen zu Lösung einen pH-Wert zwischen etwa 2,5 und etwa 60 erkennen ist. Auf diese Weise kann das Fluorid-6,0 aufweist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß Antikariesmittel in vielen Fällen im wesentlichen die mindestens ein wasserlösliches Indium(IlI)-salz in gleiche unerwünschte Wirkung wie die natürliche solcher Menge vorliegt, daß 1 bis 1000 Teile In- Entmineralisierung, die auf ein Minimum herabgesetzt dium(III)-ionen pro Million Teile des Mittels geliefert werden soll, haben. Andererseits sind Natriumfluorid werden und das Gewichtsverhältnis von Indium(III) 65 und viele andere Fluoride, die alle diesen Nachteil zu Fluor 1: 1 bis 1: 2000 beträgt. aufweisen, wegen ihrer guten Erhältlichkeit, Wirt-

Unter dem Ausdruck »Zahnpflegemittel« wird im F^haftlichkeit und Wirksamkeit bei der Herabsetzung vorließenden ein Produkt verstanden, das nicht zur der Schmelzlöslichkeit sehr begehrt.

t 289 246 ³ 4

Es wurde ',nun gefunden, daß durch Zusatz von (F) R*

bestimmten wasserlöslichen Indium(III)-salzen in be- ι

reite sehr geringen Mengen zu wasserlösliche Fluorid* _r„ _ _rH _ _nu

ionen enthaltenden Zahnpflegemitteln, die einen sauren / ^a

pH-Wert aufweisen, die entmtneralisierende Wirkung S R — CO — N -HF

yon sauren Fluoridlösungeu auf den Zahnschmelz

gehemmt und somit eine Veränderung der Zahnstruk- ^CHa — CH — OH

tür weitestgehend vermieden wird, |

Bei den erfindungsgemäßen Zahnpflegemitteln kann R*

eine Vielzahl von Fluoriden verwendet werden. Ins- io
besondere kann jedes wasserlösliche Fluorid, das (G)

wenigstens 25 Teile Fluoridionen pro Million Teile FH · H₂N — R₁ — NH., · HF

der gesamten Zusammensetzung in wäßriger Lösung
liefert und das die Löslichkeit des Zahnschmelzes und
verringert, verwendet werden. t₅

Zu den erfindungsgemäß verwendbaren Fluoriden _m

gehören: \u)

R R'

Anorganische Fluoride ² \ /

ao N-(CH₂)^-N · zHF

Natriumfiuorid, , \

Kaliumfluon'd, R3^x R"
Lithiumfluorid,

Cäsiumfluorid, in der R einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkylol-

Ammoiiiumfluorid, a₅ oder Aralkylrest mit nicht mehr als 20 Kohlenstoff-

Aluminiumfluorid, atomen, y eine ganze Zahl von höchstens 3, R⁰ Wasser-

Kupfer(l)-fluorid, stoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkylol-, Aralkyl- oder

Bleifluorid, Cycloalkylrest und R' und R" Wasserstoff, einen

Eisen(III)-fluorid, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylol-, Alkenyl-, Acyl-, Aralkyl-

Nickelfluorid, 30 oder Cycloaralkylrest, R"" Wasserstoff, einen Alkyl-,

Palladiumfluorid, Acyl-, Alkenyl-, Alkylol-, Aralkyl- oder Cycloalkyl-

Silberfluor.J, rest, R* Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest,

Zinkfluorid, R₁ einen Alkylenrest mit nicht mehr als 20 Kohlen-

Zirkonfluofid. Stoffatomen, R₂ einen Alkyl- oder Alkenylrest mit

35 nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, R₃ einen

Organische Fluoride Alkyl-, Alkoxy-, Acyl-, Alkenyl-, Alkylol-, Aralkyl-

oder Cycloalkylrest und ζ eine ganze Zahl bis höch-

I. Wasserlösliche Aminhydrofluoride der auge- stens 2 bedeutet.

meinen Formel Beispiele von Aminhydrofluoriden, die unter die

40 vorstehende Formel fallen uud für die erfindungs-

(A) gemäßen Zusammensetzungen geeignet sind, sind R · NH₂ · HF nachfolgend angegeben:

(B) ro Hexylaminhydrofluorid,

/' ⁴⁵ Laurylaminhydrofluorid,

R-CO-NH-CH₂-CH₂-N · HF Myristylaminhydrofluorid,

~\ ₀ Decanolaminhydrofluorid,

Octadecenylaminhydrofluorid,
Myristoxyaminhydrofluorid,

(C) H J^// ⁵° Diäthylaminoäthyloctoylamidhydrofluorid,

I ,/ Diäthanolaminoäthyloleylamidhydrofluorid,

R N (CH₂)_y N -HF Diäthanolaminopropyl-N'-octadecenylamin-

dihydrofiuorid,

R' l-Äthanol-2-hexadecylimidazolindihydro-

⁵⁵ fluorid,

Octoyläthanolaminhydrofluorid.

(D) N — CH₂

R — C · zHF Die Verbindungen der vorstehenden Gruppe, die

\ 60 wenigstens einen Kohlenwasserstoffrest, wie z. B.

N-CH_{2 einen} Alkyl-, Alkylol-, Alkenyl- oder Alkylenrest

I _iti mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen enthalten, werden

R"" für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wegen

,„v ihrer oberflächenaktiven Eigenschaften besonders be-

*· ' 65 vorzugt. Diese und andere brauchbare Aminhydro-

R —CO —NH-CH₂-CH-OH · HF fluoride sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung

I sind von Schmid u. a. in der USA.-Patentschrift

R* 3 083 143 beschrieben worden.

i 289

II, Wasserlösliche quaternär Amraoniurafluoride mit einer Atorogruppe der folgenden allgemeinen Formel:

in der R einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkylol-, Alkoxyalkyl-, Aryl-, Aryloxyalkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder heterocyclischen Rest oder einen ίο zusätzlichen quaternären Ammoniumrest bedeutet, der am Stickstoffatom durch eine Brückengruppe angelagert ist, oder einen Rest der allgemeinen Formel

— R₄ — CO · Y

bedeutet, in der Y eine OH-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Aralkoxy- oder r

/ N -Gruppe

und R₄ einen Alkylen- oder Arylenalkvlenrct darstellt und jedes der Symbole R₅ und R₆ Wasserstoff oder einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkylol-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder heterocyclischen Rest bedeuten oder as R₅ und R₆ zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Kern bedeuten, wobei jede der drei freien Valenzen durch einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkylol-, Alkoxyalkyl-, Aryl-, Aryloxyalkyl-, Aralkyl-. Cycloalkyl- oder heterocyclischen Rest abgesättigt 3t ist oder zwei der freien Valenzen durch eine Gruppe abgesättigt werden, die zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten, nicht substituierten oder substituierten heterocyclischen riing bilden. Nachfolgend werden spezifische Beispiele von geeigneten Fluoriden dieser Klasse angegeben: Octyltrimethylammoniumfluorid, Dodecyläthyldimethylammoniumfluorid, Tetraäthylammoniumfluorid, Dilauryldimethylammoniumfluorid,

/]"■» - Octadecenylbenzyldimethylammoniumfluorid, Dioctyldiäthylammoniumfluorid, Cyclohexylcetyldimethylammoniumfluorid, Furfuryllauryldimethylammoniumfluorid, Phenoxyäthylcetyldimethylammoniumfluorid, N.N'-Tetramethyl-f^N'-dilauryläthylendiammoniumdifluorid, N-Cetylpyridiniumfluorid, N₁N - DilauryLmorpholiniumfluorid, N - Myristyl-N - äthylmorpholiniumfluorid, N - (Octylaminocarbonyläthyl) -N- benzyl - dimethylammoniumfluorid, N - (ß - Hydroxydodecyl) - trimethylammoniumfluorid, N - Phenyl - N - hexadecyldiäthylammoniumfluorid, N - Cyclohexyl - N - octadecyldimethylammoniumfluorid, N - (2 - Carbomethoxyäthyl) - N - benzyldimethylammoniumfluorid, N-(2-Carbocyclohexoxyäthyl) - N - myristyl - dimethylammoniumfluorid, N - (2 - Carbobenzyloxyäthyl) -N- dodecyldimethylammoniumfluorid, N - [2 - (N₁N' - Dimethylaminocarbonyr)-äthyl]-N-dodecyldinthylammoniuinfiuorid. N - Carboxymethyl - N - eikosyldimethylammoniumfluorid usw. Diese Klasse von Verbindungen sowie die Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der britischen Patentschrift 865 272 beschrieben.
Verbindungen der allgemeinen Formel

in der χ und y ganze Zahlen von 1 bis 4 und /; eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, fallen unter die vorstehend beschriebene Gruppe, haben jedoch eine wesentlich verlängerte Neigung einer Entmincralisicrung unterhalb der Oberfläche zu bewirken. Trotzdem wird bei der Verwendung dieser Verbindungen, wie z, B. Dimethyldi&tbanoliwunoniunifluorid, Trip methylBtbanolammonJumfluorid und Metbyltriätbar nolammoniuinfluorid zusammen mit ImiiumXIip.verbindungen, in den erfindungsgemäßen Mitteln immer noch ein Vorteil erzielt Sie stellen sogar eine bevorzugte Gruppe von Fluoriden dar, wobei Methyltriäthanolammoniumfluorid besonders bevorzugt wird.

III. Wasserlösliche Additionsverbindungen von Aminosäuren und Fluorwasserstoffsäure oder Fluoriden.

Beispiele dieser Gruppe von Fluoriden sind: Betainhydrofluorid, Sarcosinstannofluorid, Alaninstannofluorid, Glycinkaliumfluorid, Sarcosinkaliuinfluorid, Glycinhydrofluorid,

Lysinhydrofluorid,

Alaninhydrofluoriri,

Betainzirkonfluorid.

Weitere geeignete Beispiele dieser Gruppe von Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind von Schmid in der kanadischen Patentschrift 594 553 beschrieben worden. Jede der vorstehenden Verbindungen kaDn 25 Teile Fluoridionen pro Million Teile in wäßriger Lösung liefern. Wenn diese Salze in Wasser gelöst und auf einen pH-Wert von 6,0 oder darunter eingestellt werden, verringern die erhaltenen Lösungen die Löslichkeit des Zahnschmelzes, können jedoch eine unterschiedliche Entmineralisierung bewirken, wenn sie auf die Zähne aufgebracht werden. Jedes dieser Salze wird daher erfindungsgemäß zusammen mit In(lll)-ionen verwendet.

Die organischen Fluoride und Hydrofluoride lassei, sich besonders vorteilhaft in den erfindungsgemäßen Mitteln verwenden und werden deswegen bevorzugt, weil sie zusätzlich zu ihren ausgezeichneten antikariogenen Eigenschaften den Zahnpflegemitteln, in denen sie enthalten sind, häufig gute Reinigungs-, Schaumbildungs- und andere günstige Eigenschaften verleihen.

Wie vorstehend bereits gesagt wurde, muß das für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen geeignete Fluorid in der Lage sein, wenigstens 25 Teile pro Million Fluoridionen in wäßriger Lösung zu liefern. Die Menge an dieser Komponente, die für wirksame Ergebnisse angewendet wird, hängt vom T)p der Zahnpflegemittel ab. Beispielsweise enthält eine Zahnpasta vorzugsweise eine Fluuridmenge. die etwa ICO bis etwa 4000Teilen Fluoridionen pro Million Teile der Zahnpasta entspricht. Prophylaxepasten für die Zähne od;r äußerlich anzuwendende Lösungen, die in Zahnarztpraxen aufgebracht werden, können andererseits bis zu etwa 7500 Teile pro Million Fluoridionsn in Lösung enthalten. Bedenken wegen der Flunricitoxizität bestimmen natürlich die untere max'male Konzentration für Produkte, die häufig bei nicht unter Kontrolle stehenden Verfahren verwendet werden.

Das lndllVion kann durch ein nicht toxisches wasscrlosucl-.es Indiumsalz geliefert werden, das sich ausreichend zersetzt, wodurch die erforderlichen Mengen des In(III)-IOHS geliefert werden. Beispiele von geeigneten Indiumsalzen sind InCl₃, InF₃, ln(CIO₄)₃, In(NO₃I₃ und in₂(SO₄)₃.

Das wasserlösliche Indiumsalz mn β in einer Menge vorliegen, die ausreicht, um 1 his 1000 Teile In(III)-ionen, vorzugsweise nicht mehr als 400 Teile In(IIl)-ionen pro Million Teile der üesamtzusammensetzung zu liefern und ein Gewichtsverhältnis von Indium zu Fluor zwischen 1: 1 und 1 : 2000 herzustellen. Wenn das Verhältnis von Indium zu Fluor größer als 1:1 ist, werden die erfindungsgemäßen Ziele nicht erreicht, da Zusammensetzungen, die höhere Indiumkonzentrationen enthalten, im be- ίο vorzugten pH-Bereich nicht beständig sind. Ferner verringern diese höheren Indiumkonzentrationen die Fluoridaufnahme des Zahnschmelzes auf einen zu niedrigen Wert, um das volle antikariogene Potential des Fluorids zu realisieren. Wenn Verhältnisse von weniger als 1:2000 verwendet werden, wird die schädigende Entmineralisierung nicht gehemmt. Vorzugsweise liegt das Gewichtsverhältnis von Indium zu Fluor innerhalb eines Bereichs von 1:7 bis 1:100. ao

Die maximale Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird erreicht, wenn der pH-Wert zwischen 2,5 und 6,0 liegt. Wie vorstehend bereits ausgeführt, bewirken die Fluoride nicht die gewünschte Reduktion der Zahnschmelzlöslichkeit bei einem pH-Wert von über 6,0. Bei einem pH-Wert unter 2,5 ist es außerordentlich schwierig, Zahnpflegemittel herzustellen, die einen annehmbaren Geschmack und brauchbare Schaumeigenschaften haben. Der bevorzugte pH-Bereich für den erfindungsgcmäßen Zweck liegt zwischen 4,5 und 5,5. Der pH-Wert kann mit Säuren, wie z. B. Salzsäure, Essigsäure, Gluconsäure, Zitronensäure usw., eingestellt werden.

Die Entmineialisierung des Zahnschmelzes kann visuell durch das Elektronenmikroskop unter Anwendung des Verfahrens von Grey u. a., das in Journal of Dental Research, Bd. 37, Nr. 4, S. 638 bis 648, vom August 1958 beschrieben ist. beobachtet werden. Die Entmineralisierung der Zahnstruktur kann gleichfalls durch Messen der von einem gegebenen Zahnschmelzbereich bei üblicher Behandlung mit einer wäßrigen Lösung des in Frage stehenden Mittels freigesetzten Phosphatmenge auf folgende Weise festgestellt werden:

Schmelzstücke von gleichmäßiger Größe (etwa 13 mm²) werden von der labilen Seite von mittleren Rinderschneidezähnen abgespalten. Diese Stücke werden dann hochgradig poliert und auf Plastikstangen aufgebracht, die in die Spannvorrichtung eines Motors eingespannt werden, um mit 500 U/Min, bewegt zu werden. Der Motor wird angestellt, und das rotierende Zahnstück wird 18 mm tief in eine Behandlungslösung getaucht, die in einem sterilen Plastikröhrchen von 17 χ 100 mm enthalten ist. Der Grad der Umsetz/ing dieser Materialien mit dem Zahnschmelz wird nach 20 Minuten Behandlung durch Analysieren der Behandlungslösung auf Phosphat nach dem Verfahren von Martin &Doty bestimmt.

Tabelle I
Von den Sclimelzoberfiächen durch Behandlung mit sauren wäßrigen Fluoridlösungen freigesetztes Phospha

Beispiel	Fluoridsalz	GewichtskonsKi (Teile/ F	ltralion des Ions Million) In (111)	In-F-Verhältnis	pH der Lösung	ΡΟ,/12,6 mm1 (V)
1	NaF NaF	1000 1000	50	1:20	4,5 4,5	29,3 4,2
2	NaF NaF	954 954	806	1:1,06	2,5 2,5	41,7 7,4
3	NH4F NH4F	1000 1000	50	1:20	4,5 4,5	35,3 2,7
4	TMA+F-*) TMA+F-*)	1000 1000	50	1:20	4,5 4,5	30,0 4,7
5	Leucin · HF Leucin · HF	1000 1000	50	1:20	2,8 2,8	40,0 28,8
6	Leucin · HF	954	806	1:1,06	2,5	9,8
7	Leucin · HF Leucin · HF	100 100	100	1:1	3,0 2,8	138,0 3,4
8	TiF4 TiF4	1000 1000	50	1:20	2,8 2,8	16,1 11,0
9	TiF4 TiF4	100 100	100	1:1	2,6 2,6	35,6 7,6
10	SrF2 SrF2	50 50	25	1:2	3,5 3,5	32,5 kein PO4
11	MTÄA+F-**) MTAA+F-**)	1000 1000	250	1:4	3,5 3,4	23,7 9,1
12	ZnF., ZnF2	1000 1000	100	1:10	4,0 4,0	4,7 0,4
13	AgF AgF	1000 1350	806	1:1,68	4,5 4,5	7,7 kein PO4

*) Methyltriäthanolammoniumfluorid.

409 631/:

ίο

Die vorstehendeTabelle zeigt die relative Entmineralisierung, die stattfindet, wenn wäßrige Lösungen mit repräsentativen anorganischen und organischen Fluoriden mit und ohne Gehalt von In(III)-ionen mit Zahnschmelz in Berührung gebracht werden, was durch Messung der PO₄-Freisetzung nach dem vorstehend besch'iebcnen Verfahren bestimmt wird. In jedem Fall wurde das In(III)-ion von InCl₃ geliefert, mit Ausnahme von Beispiel 13, bei dem InF₃ verwendet wurde.

Aus der vorstehenden Tabelle ist ersichtlich, daß der durch die sauren wäßrigen Fluoridlösungen bewirkte Entmineralisierungsgrad sich mit dem verwendeten Fluoridsalz, dem pH-Wert der Lösung und der Fluoridkonzentration verändert, jedoch in jedem Fall in Gegenwart des In(III)-ions stark herabgesetzt wird. Die Antikarieswirkung der Fluoridlösungen dieser Beispiele wird jedoch durch das Vorliegen des In(III)-ions nicht beeinträchtigt. Falls beispielsweise das Gewichtsverhältnis von In(HI) zu F auf 2: 1 erhöht wird, entmineralisieren diese Zusammensetzungen die Zahnstruktur nicht stärker, setzen jedoch das antikariogene Potential des Fluoride herab, da sie die Fluoridaufnahme durch den Zahnschmelz beeinträchtigen. Es ist daher wesentlich, daß das Verhältnis von 1: 1 nicht überschritten wird.

Es wurde ein Tierversuch vorgenommen, um die Wirkung von repräsentativen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auf folgende Weise festzustellen: Die zu untersuchende Zusammensetzung wurde mit einem kleinen Wattetupfer auf die Zähne von eben abgesetzten Ratten vom Stamm Wistar aufgebracht. Die Tiere waren in Einzelkäfigen untergebracht und unmittelbar auf eine feinteilige kariogene Diät gesetzt, die aus 32 % entfetteter Trockenmilch, 63 % Sucrose, 2% getrocknetem Leberextrakt und 3% Zellmehl bestond. Wasser und Nahrung wurden im Verlauf des Versuchs ad libitum verabreicht. Die Testzusammensetzung und die Kontrollzusammensetzung (H₂O) wurden willkürlich an ein männliches und ein weibliches Tier von jeweils dreißig Würfen verabreicht, so daß mögliche Abweichungen innerhalb der Würfe und Geschlechter bei der Auswertung der Ergebnisse unbeachtet gelassen werden konnten. Der Gesamtversuch bezog sich auf einen ausgeglichenen unvcllständigen Block (s. Cochran, W.O. und Cox, G. M., Experimentell Designs, 2. Ausgabe, S. 475, Plan 11. 6, John Wiley & Sons, Inc. New York, 1957). Die Test- und Kontrollzusammensetzungen wurden zweimal täglich 14 Tage innerhalb eines Zeitraums von 3 Wochen aufgebracht.

Nach Ablauf der Behandlungszeit wurden alle Tiere getötet und ihre Zähne mit 2%igem AgNO₃ abgetupft, um die beginnenden Kariesschäden festzustellen. Die betupften Zähne und Kieferknochen

ao wurden dann entfernt und durch Behandlung in einem Autoklav gereinigt. Die Zähne würden aufgeschnitten, mikroskopisch untersucht und die einzelnen Kariesschäden nach dem in »Planing and Evaluating Studies on Experimentally Produced Caries

as in Rats«, Schweiz, Monatsschrift der Zahnheilkunde, Bd. 67, S. 755 bis 776 (1957), beschriebenen Verfahren von Marthalleru. a. ausgewertet. Bei AbschluC der Untersuchung wurden die Durchschnittswerte für die Anzahl der Schaden und den Schadensgrad

für jede Behandlungsgruppe errechnet und die prozentuale Kariesherabsetzung, bezogen auf die aus Wasser bestehende Kontrollflüssigkeit, berechnet.

Die Fluor- und Indium(III)-konzentration und die prozentuale Kariesherabsetzung, die mit den erfin-

dungsgemäßen Zusammensetzungen erreicht wurde, sind in der nachfolgenden Tabelle II angegeben:

Tabelle II

Beispiel	Zusammensetzung (pH = 5,0)	F Teile/Million	In (III) Teile/Million	Herabsetzung %
14 15	Methyltriäthanolammoniumfluorid + Indiumchlorid in wäßriger Lösung Natriumfluorid + Indiumfluorid-Zahnpasta*)	1000 1075	30 150	59,3 54.1

Gewichtsprozent

♦) Indiumfluorid (InF₃ · 3 H₂O) 0,03

Natriumfluorid 0*22

Schleifmaterial (zerkleinertes Melamin-Harnstoff-Formaldehyd-Harz) 30 00

Sorbit (30% in Wasser) 20,00

Glycerin 21^64

Hexadecylhydroxysultain ₁₀0

Hydroxyäthylnitrilodiessigsäure ]

Hydroxyäthylcellulose ^5q

Saccharin 018

Geschmackstoff 0^85

Farbstoff 047

Wasser, pH = 5,0 '.'.'.'.'. Rest

Es ist zu erkennen, daß die repräsentativen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zu einer wesentlichen Herabsetzung des Kariesbefalls führen, wenn sie auf die Zähne von normalen Labprtieren aufgebracht werden. Ähnliche Antikarieseffekte werden durch andere in den Rahmen der Erfindung fallende Kombinationen von Fluorid- und Indiumsalzen er zielt. Beispielsweise kann das in der Zusammensetzunj des Beispiels 15 verwendete Indiumfluorid durch eiro äquivalente Menge InCl₃, In(ClO₄),, In₄(P_sO₇)₃ ode In₂(SO₄);, ersetzt werden, ohne daß die Antikaries wirkung der Zusammensetzung beeinflußt wird.

Die Andkarieswirkung der erfindungsgemäßen Zusammenseizungen wurde ferner durch den sogenannten »Agar-Speichel-Test« nachgewiesen, der bestimmte im Mund des Menschen bestehende Bedingungen vortäuscht Diese Versuche wurden wie folgt durchgeführt: Ocsunde extrahierte menschliche Zähne wurden gereinigt, poliert und zu Quadranten zerschnitten. Jeder Quadrant wurde auf 6 mm große Plastikstäbchen gebracht und der Zementbereich und die Schneidflächen der Quadrantan mit Wachs abgedeckt, um zu verhindern, daß eine Berührung und eine Reaktion der Testzusammensetzungen mit einer anderen Zahnfläche als dem Schmelz erfolgt. Die Zahnquadranten wurden in die Testzusammensetzung, die für sie vorgesehen war, insgesamt 20 Minuten eingetaucht, wobei die Zusammensetzung während der ganzen Zeit gerührt wurde. Nach der Behandlung wurden die Zähne gespült und dann in gesonderten Behältern in destilliertes Wasser getaucht, wo sie belassen wurden, bis sie in ein Karies verursachendes Medium eingetaucht wurden, das wie folgt erhalten wurde:

Ein Agar-Medium wurde durch Mischen von 6 Gewichtsprozent Bacto-Tomatensaft-Agar zusammen mit 5 Gewichtsprozent Bacto-Dextrose (Difco Labs., Chicago, Hl.) in Wasser erhalten. Diese Mischung wurde dann in Reagenzgläser gegeben, sterilisiert und zum Erhärten abgestellt.

Jeder behandelte Zahnquadrant wurde dazu verwendet, ein Loch in das erhärtete Agar zu stoßen, und 1 ecm frisch gesammelter Speichel von wenigstens zwei Spendern wurde in die öffnung pipettiert. Der Zahnquadrant wurde dann in die öffnung gelegt. und es wurde sichergestellt, daß alle Oberflächen mit dem Agar und dem Speichel in guter Berührung standen. Ein den eingebetteten Zahnquadranten enthaltendes Reagenzglas wurde in einen geschlossenen Behälter (der teilweise zur Feuchthaltung mit Wasser gefüllt war) gegeben, der wiederum in einen bei einer konstanten Temperatur von 37'C gehaltenen Schrank gegeben wurde.

Die Entmineralisierung der auf die vorstehend beschriebene Weise behandelten Zahnquadranten wurde quantitativ durch visuelle Überprüfung von

ίο zwei Prüfern bestimmt, die den Bereich einer jeden Oberfläche, die entkalkt worden war (»weiße Flecken« gebildet hatte) unter Abrundung auf jeweils 10% abschätzen.

Die Entmineralisierung wurde ferner durch Photo-

Ig graphieren der behandelten Zähne bei Bestrahlung mit Ultraviolettlicht gemessen. Der entmineralisierte Bereich des Zahns fluoresziert geringer als der intakte Teil, und der Grad der Entmineralisierung wird auf Grund der photographischen Aufzeichnung geschätzt.

»o Um den Grad des durch die Testzusammensetzungen verliehenen Schutzes zu bestimmen, wurde der prozentuale Bereich der Entmineralisierung von kodifizierten Proben des behandelten Zahnquadranten und eines unbehandelten Kontrollzahnquadranten,

»5 die den gleichen Bedingungen ausgesetzt worden waren, bestimmt. Die nachfolgende Tabelle gibt die Ergebnisse von berechneten Agar-Speichel-Tests bei einer repräsentativen erfindungsgemäßen Zusammensetzung an. Die Zahnquadranten wurden täglich mit der Testzusammensetzung nach dem vorstehenden Verfahren behandelt und nach 3 und 6 Tagen in dem Agar-Speichel-Medium untersucht. Die Kontrollzahnquadranten wurden auf gleiche Weise mit destilliertem Wasser behandelt.

Tabelle III

Beispiel	Zusammensetzung (pH = 5,0)	F Teile/Million	In (III) Teile/Million	Entkalkter 3 Jage	Bereich, % 6 Tage
16	Wäßrige NaF- und InCla-Lösung Kontrollösung (H8O)	1000	30	3,1 31,0	4,6 55,0

Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die Zusammensetzung dem Zahnschmelz unter gleichen Bedingungen, wie sie im Mund des Menschen herrschen, einen wesentlichen Schutz bietet. Die mit Wasser behandelten Kontrollzähne sind gegenüber dem die Karies bewirkenden Medium nicht geschützt, und es tritt bei ihnen eine hochgradige Entmineralisierung ein. Auf der anderen Seite führt die Zusammensetzung nach Beispiel 16 zu einem wesentlichen Zahnschutz, und die Entmineralisierung ist verhältnismäßig gering.

Für die Kariesprophylaxe werden Zahnpflegemittel, die die effindungsgemäßen Kombinationen von In(III) und F enthalten, besonders in Form von Zahnpasten bevorzugt. Zahnpastazueammensetzungen enthalten typischerweise ein Schleifmittel, schtambildendes Mittel, Bindemittel, Lösungsmittel sowie Geschmackslind Süßstoffe. Vorzugsweise werden Komponenten verwendet, die eine geringere Neigung zur Umsetzung mit dem Indiuih- und Fluorid-Ion haben, so daß diese für die Umsetzung mit dem Zahnschmelz erhalten bleiben. Zum Beispiel werden Schleifmittel, die fnit dom Indium- oder Fluorid-Ion keine unlösliehen Salze bilden oder diese adsorbieren, bevorzugt

Eine bevorzugte Gruppe von Schleifmitteln, dii

mit den Ionenkomponenten eines Zahnpflegemittel!

außerordentlich gut verträglich sind, besteht aus wasserundurchlässigen, vernetzten, in Wärme au* härtenden, hochpolymeren Harzen, wie z. B. zer kleinerten Kondensationsprodukten von Melamii und Harnstoff oder Formaldehyd. Eine große Zah von Harzsehleifmitteln, die für die erfindungsgemäßet Zusammensetzungen geeignet sind, wird von C ο ο 1 e j

u. a. in der USA.-Patentschrift 3 070 510 beschrie ben.

Eine andere bevorzugte Gruppe von Schleif mitteln die zusammen mit Indium- und Flupridionen bei dei erfindungsgemäßen Zahnpflegemitteln verwendet wer den können, sind die unlöslichen kondensiertei Phosphate. Beispiele solcher kondensierten unlös liehen Phosphate sind Calciumpyrophosphat, CaI ciumpolymetaphosphat und unlösliches Natriumpoly

13 ^U 14

metaphosphat. Schleumittelgemischc können gleich- Methyltriäthanolammonium- Gewichtsprozent

fails verwendet werden. fluorid 0,48

Die Gesamtmenge der bei den erfindungsgemäßen (500 Teile pr^

Zahnpftegemitteln verwendeten Schleifmittel kann Million F)

zwischen 0,5 und 95 Gewichtsprozent des Zahn- 5 Indiumperchlorat 0,018

Pflegemittels betragen. Vorzugsweise enthalten Zahn- (50 Teile pro

pasten 20 bis 60 Gewichtsprozent und Zahnpulver Schleifmittel (ausgefälltes Million In)

60 bis 95 Gewichtsprozent. Melamin-Formaldehyd-

Geeignete schaumbildende Mittel für die erfin- Kondensationsprodukt) 35.00

dungsgemäßen Zusammensetzungen sind Mittel, die m Sorbit (30% in Wasser) 20,00

ziemlich beständig sind und die innerhalb des wesent- Glycerin 30,00

liehen sauren pH-Bereichs Schaum bilden. Beispiele Oxyäthylcellulose 2,00

für geeignete schaumbildende Mittel sind wasser- Natriumlaurylsulfat 1,51

lösliche Alkylsulfatsalze mit 10 bis 18 Kohlenstoff- Magnesiumaluminiumsilikat 0,40

atomen im Acylrest, wie z. B. Natriumlaurylsulfat, 15 Saccharin 0,12

wasserlösliche Salze von sulfonierten Monoglyceriden Geschmacksmittel 0,85

von Fettsäuren mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, Farbstoff 0,47

wie z. B. Natriumkokosnußmonoglyceridsulfonat, Natriumhydroxyd 0,23

Sähe von Fettsäureamiden von Taurin, wie z. B. Wasser Rest

Natrium-N-methyl-N-palmityltaurid, Salze von 20 Essigsäure bis pH = 4,5,

Fettsäureestern von Isothionsäure und im wesent- Verhältnis In(III) zu F 1: 10

liehen gesättigte aliphatische Acylamide von gesättigten aliphatischen Monoamincarbonsäuren mit Die Zusammensetzung besitzt j;ute Verbraucher-2 bis 6 Kohlenstoffatomen, bei denen der Acylrest eigenschaften. Wird sie mit Wasser verdünnt und in 12 bis 16 Kohlenstoffatome enthält, wie z. B. Na- 35 üblicher Weise auf die Zähne gebürstet, dann vertrium-N-laurylsarcosid. Es können auch Mischungen ringert diese Zahnpasta die Löslichkeit des Zahnaus zwei oder mehreren schaumbildenden Mitteln Schmelzes wesentlich, ohne daß die Zahnstruktur verwendet werden. deinineralisiert wird.

Das schaumbildende Mittel kann in der erfindungs- Laurylaminhydrofluorid, Dodecyl-trimethylammo-

gemäßen Zahnpflegemittelzusammensetzung in An- 30 niumfluorid, Lysinhydrofluorid oder Gemische dieser

teilen von 0,5 bis 5,0 Gewichtsprozent vorliegen. Salze in einer Menge, die zur Ziufüh:rung von 500 Teilen

Bei der Zahnpastaherstellung ist die Zugabe von pro Million Fluor ausreicht, können bei im wesent-Material zum Eindicken erforderlich. Bevorzugte Ver- liehen gleichen Ergebnissen ε.η Stelle von Methyldickungsmittel sind Oxyäthylcellulose und wasser- triäthanolammoniumfluorid verwendet werden, lösliche Salze von Celluloseäthern wie z. B. Natrium- 35

carboxymethylcellulose und Natriumcarboxymethyl- . . oxyäthylcellulose, Naturgummi, wie z. B. Karaya- Beispiel 18 harz, Gummiarabicum, Tragantgummi, können gleichfalls als Verdickungsmittel verwendet werden, können Ein Zahnpulver, das eine andere Ausführungsforrr jedoch dazu neigen, bei einigen Zusammensetzungen *o gemäß der Erfindung darstellt, hat folgende Zuunerwünschte Gerüche oder unerwünschten Ge- sammensetzung: schmack hervorzurufen. Kolloidales Magnesiumalu- Gewichtsprozent

miniumsilikat oder feinverteilte Kieselsäure können Calciumpyrophosphat 95,00

als Teil des Verdickungsmittels verwendet werden, Natriumlaurylsulfat 1,00

um die Struktur der Zahnpasta zu verbessern. Ver- 45 Palladiumfluorid (PdF₂) 0J6

dickungsmittel können in einer Menge von 0,5 bis (2000 Teile pro

5,0 Gewichtsprozent der Zahnpasta zur Herstellung Million F)

eines zufriedenstellenden Produktes verwendet werden. Indiumchlorid (InCl₃) 0,004

Es ist außerdem zweckmäßig, eine kleine Menge (20 Teile pro

eines Beteuchtungsmittels in eine Zahnpasta ein- so Million In)

zuarbeiten, um zu verhindern, daß sie hart wird. SekuDdäres Natriumeitrat 1,50

Geeignete Befeuchtungsmittel sind Glycerin, Sorbit Geschmackstoff 1,45

sowie andere genießbare mehrwertige Alkohole. Dieses Saccharin 0,286

Mittel kann in Anteilen von bis zu 35 Gewichts- Verhältnis von In(III) zu F l': 100

prozent der Zahnpastazusammensetzung vorliegen. 55

Geeignete Geschmacksmittel sind z. B. Winter- Bei Verdünnung mit Wasser hat diese Zusammer

grünöl; Pfefferminzöl, Öl der grünen Minze, Sassa- Setzung einen pH-Wert von 5,5. Wird sie in bekannte

frasöl und Anisol, Süßstoffe, die verwendet werden Weise auf die Zähne aufgebracht, dann verringei

können, sind z. B. Saccharin, Dextrose, Lävulose und die Zusammensetzung die Löslichkeit des Zahl

Natriumcyclamat. 60 Schmelzes, bewirkt jedoch keine Entmineralisierur

In den nachfolgenden Beispielen werden verschie- der Zahnstruktur.

dene erfindungsgemäße Zahnpflegemittel für die Das bei diesem Beispiel verwendete Indiun

Kariesprophylaxe beschrieben. chlorid kann durch Indiumfluorid (InF₃ · 3 H₂O

Indiumnitrat [In(NO₃)_s · 3 H₈O], Tndiumperchlor

B e i s ρ i e 1 17 65 [In(CIO₄)_? · 8 H₂O], In₂(SO„)₃ oder Mischungen dies

Salze in einer Menge, die zur Zuführung von 20 Teil<

Nach üblichen Verfahren wurde eine Zahnpasta pro Million des In(III)-ion ausreicht, bei im weser

folgender Zusammensetzung hergestellt: liehen gleichen Ergebnissen ersetzt werden.

Beispiel 19

Es wird ein Mundwasser mit folgender Zusammensetzung hergestellt:

Gewichtsprozent

Äthylalkohol (50%) 81,875

Glycerin 12,00

Cetylpyridiniumfluorid 5,11

(3000 Teile pro Million)

Indiumfluorid (InF₃) 0,015

(50 Teile pro

Million F,

100 Teile pro

Million In)

Essigsäure 1,00

Verhältnis Ιη(ΙΠ) zu F 1:30,5

Diese Zusammensetzung stellt ein wirksames Mittel zur Kariesprophylaxe dar, wenn sie in üblicher Weise gekaut wird. Beim Kauen dieses Produktes wird im Speichel eine ausreichende Menge des Fluorids und

S Indiums ionisiert, um die Löslichkeit des Zahnschmelzes zu verringern. Die Zahnstruktur wird selbst nach längerer Behandlung mit dieser Zusammensetzung nicht entmineralisiert.
Das Glycinhydrofluorid der Zusammensetzung kann

ίο durch Alaninhydrofluorid, Serinhydrofluorid, Leucinhydrofluorid oder Lysinhydrofluorid in einer Menge, die zur Zuführung von 200 Teilen pro Million Fluorionen ausreicht, bei gleichen Ergebnissen ersetzt werden.

Vor Anwendung dieser Zusammensetzung wird sie durch Zugabe von 2 ecm des Konzentrats zu ao 20 ecm Wasser verdünnt. Die erhaltene Lösung hat einen pH-Wert von 6,0 und ist eine wirksame Zusammensetzung zur Kariesprophylaxe, die eine wesentliche Verringerung der Schmelzlöslichkeit bewirkt, wenn sie auf übliche Weise zweimal täglich während »5 2 bis 3 Monaten zum Ausspülen der Mundhöhle verwende⁴, wird. Außerdem entmineralisiert diese Zusammensetzung nicht die Zahnsfruktur.

Das bei diesem Beispiel verwendete Cetylpyridiniumfluorid kann durch Dodecyltriäthylammoniumfluorid, Phenyltrimethylammoniumfluorid, Laurylbenzyldimethylammoniumfluorid oder Phenoxyäthylcetyldimethylammoniumfluorid in einer Menge ersetzt werden, die zur Zuführung von 3000 Teilen pro Million Fluorid ausreicht, ohne daß die die Löslichkeit des Zahnschmelzes verringernden Eigenschaften der Zusammensetzung wesentlich beeinflußt werden.

Beispiel 20

Es wird ein Kaugummi folgender Zusammensetzung hergestellt:

Gewichtsprozent

Gummigrundlage 21,30

Estergummi 30 Teile, 4f>

Cüinaronharz 45 Teile,
Latex (trocken) 15 Teile
Paraffinwachs 10 Teile
(Schmelzpunkt 82° C)

Zucker 59,50 5"

Maissirup (Baumo 45) 18,20

Geschmackstoff QS

Glycinhydrofluorid 0,10

(200 Teile pro Million F)

Indiumchlorid (InCl₃) 0,04

(200 Teile pro Million In)

Zitronensäure 1,00

Verhältnis In(III) zu F 1:1

Beispiel 21

Eine Prophylaxepaste, die in der Zahnpraxis zur Entfernung von Flecken usw. nach Entfernung des Zahnsteins verwendet wird, hat folgende Zusammensetzung:

Zusammensetzung A

Gewichtsteile

Navajo-Bimsstein 77,1

TiO₂ 4,0

Glycerin 17,757

Oxyäthylcellulose 0,222

Saccharin 0,326

Zusammensetzung B

Natriumfluorid 12,2

(55190 Teile pro Million F)

Indiumchlorid 0.015

(77,84 Teile Million In(III)

Wasser 87,785

Verhältnis In(III) zu F 1: 709

Vor der Anwendung werden 5,5 g der Zusammensetzung A zur Erzielung der gewünschten Struktur mit der Zusammensetzung B gemischt. Die Paste wird dann mit einem prophylaktischen Gummikopf auf übliche Weise auf alle Zahnflächen aufgebracht.

Die Menge des durch die vorstellende Zusammensetzung gelieferten In(III)- und F-Ions hängt natürlich von der Menge der verwendeten Zusammensetzung B ab. Diese Zusammensetzung ist zur Verringerung der Löslichkeit des Zahnschmelzes sehr wirksam. Bei der Untersuchung von mit dieser Zusammensetzung behandelten Zähnen nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren wurde keine Entmineralisierung der Zahnstruktur festgestellt.

Claims (3)

Einnahme gedacht ist, sondern in der Mundhöhle Patentansprüche: wahrend eines Zeitraums gehalten wird, der ausreicht, pum to wesentlichen alle Zabnoberflächen zu berühren,

1. Zahnpflegemittel, enthaltend mindestens ein Solche Produkte sind beispielsweise Zahnpasten, die Löslichkeit des Zahnschmelzes verringerndes 5 Mundwasser, Kaugummi und Prophylaxepasten fur wasserlösliches Fluorid, das in saurer wäßriger die Zähne sowie zur äußeren Anwendung bestimmte Lösung den Zahnschmelz entmineraUsiert, in einer Lösungen zur Anwendung beim Zahnarzt.

solchen Menge, daß 25 bis 7500Teüe Fluorid- Die Wirksamkeit von löslichen Fluoriden auf die

ionen pro Million Teile der gesamten Zusammen- Verringerung der Löslichkeit des Zahnschmelzes und

setzung geliefert werden und Indiumionen und io somit seine Verwendung zur Kanesprophylaxe ist

daß die Zusammensetzung in wäßriger Lösung bekannt, so daß die äußerliche Anwendung von

einen pH-Wert zwischen 2,5 und 6,0 aufweist, wäßrigen Lösungen verschiedener löslicher Fluoride

dadurch gekennzeichnet, daß min- in vielen Zahnpraxen und Kliniken ein Routine-

destens ein wasserlösliches Indium(III)-salz in verfahren geworden ist. Erst kürzlich wurde von der

solcher Menge vorliegt, daß 1 bis 1000 Teile 15 American Dental Association eine Zahnpasta ent-

Indium(UI)-ionen pro Million TeUe des Mittels wickelt, die Zinn(II)-fluorid als wirksames Mittel

geliefert werden und das Gewichtsverhältnis von gegen Karies enthält.

Indiiim(IU) zu Fluor 1:1 bis 1: 2000 beträgt. Zwar ist der Mechanismus, durch den Fluor die

2. Zahnpflegemittel nach Anspruch 1, dadurch Zähne gegen Karies schützt, nicht eindeutig bekannt, gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Fluorid 20 jedoch scheint das Fluoridion in verdünnter Lösung Natriumfluorid oder Methyltriäthanolammonium- mit dem Hydroxylapatit des Zahnschmelzes zu reafluorid ist. gieren, um Fluorapatit zu bilden, was nach der fol-

3. Zahnpflegemittel nach Ansprüchen 1 und 2, genden Gleichung vor sich geht: