Zahnpflegemittel
Die Erfindung bezieht sich auf verbesserte Mittel zur Kariesprophylaxe. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Mittel zur Kariesprophylaxe, die bestimmte wasserlösliche Fluoride zusammen mit einem Indium (III)-Ion in geringer Konzentration enthalten.
Zwar ist der Mechanismus, durch den Fluor die Zähne gegen Karies schützt, nicht eindeutig bekannt, jedoch scheint, das Fluoridion in verdünnter Lösung mit dem Hydroxylapatit des Zahnschmelzes unter Bildung von Fluorapatit zu reagieren, was nach der folgenden Gleichung vor sich geht :
EMI1.1
Die Behandlung des Zahnschmelzes mit konzentrierten Fluorlösungen führt zur Bildung von Calciumfluorid als Produkt
EMI1.2
In beiden Fällen unterliegt das auf der Zahnfläche gebildete Reaktionsprodukt weniger der Säureeinwir- kung als nicht-modifizierte Zahnsubstanzen. Die Demineralisation des Zahnschmelzes durch biologisch gebildete Säuren der Mundhöhle wird dadurch verringert, und der Kariesbeginn ist weniger wahrscheinlich.
Das Kation des Fluoridsalzes kann gleichfalls unter Bildung des entsprechenden Orthophosphats mit dem Zahnschmelz reagieren und die Schmelzlöslichkeit beeinflussen.
Es wurde bereits eine Vielzahl von Fluorverbindungen sowohl anorganischer als organischer Art als Antikariesmittel vorgeschlagen. Um eine maximale Verringerung der Schmelzlöslichkeit zu erreichen, ist es wünschens- wert, das das Fluorid enthaltende Mittel im sauren pH Bereich, vorzugsweise unter einem pH-Wert von 6, zu halten. Es wurde jedoch gefunden, dass die meisten Fluoridsalze den Zahnschmelz in unerwünschter Weise verändern, und zwar einige mehr als andere, wenn sie in oralen Mitteln verwendet werden, die die gewünschte Azidität für die Antikarieswirksamkeit besitzen.
Beispielsweise bewirkt die Anwendung von Natriumfluorid in wässriger Lösung bei einem pH-Wert von 5 auf den Zahnschmelz eine scharfe Demineralisierung der Zahnstruktur, was an einer hochgradigen Freisetzung von Phosphat und einer merklichen Veränderung im Aussehen der Zahnflächen zu erkennen ist. Auf diese Weise kann das Fluorid-Antikariesmittel in vielen Fällen im wesentlichen die gleiche unerwtinschte Wirkung wie die natürliche Demineralisation, die auf ein Minimum herabgesetzt werden soll, haben. Natriumfluorid und viele andere Fluoride, die alle diesen Nachteil aufweisen, sind ansonsten sehr erwünscht wegen ihrer leichten Erhältlichkeit, Wirtschaftlichkeit und Wirksamkeit bei der Herabsetzung der Schmelzlöslichkeit.
Ziel der Erfindung ist deshalb die Entwicklung von verbesserten oralen Mitteln für die Kariesprophylaxe.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Entwicklung von oralen Mitteln für die Kariesprophylaxe, die die Löslichkeit des Zahnschmelzes herabsetzen, jedoch eine verringerte Neigung zur Demineralisierung der Zahnstruktur aufweisen.
Es wurde gefunden, dass diese Ziele durch orale Mittel erreicht werden können, die ausser einem wasserlöslichen, die Löslichkeit des Zahnschmelzes herabsetzenden Fluorid Indium- (III)-Ionen in überraschend niedrigen Konzentrationen enthalten.
Die oralen Mittel gemäss der Erfindung enthalten (1) mindestens ein die Löslichkeit des Zahnschmelzes verringerndes wasserlösliches Fluorid, das in saurer wässri- ger Lösung den Zahnschmelz entmineralisiert und in solcher Menge vorliegt, dass 25 bis 1500 Teile Fluoridionen je Million Teile des gesamten Mittels vorhanden sind, und (2) mindestens ein wasserlösliches Indium (III)-salz, das in solcher Menge vorliegt, dass das Gewichtsverhältnis von Indium (III) zu Fluor 1 : 1 bis I :
2000 beträgt und das Mittel in einer wässrigen Lösung, die 25 Gew.-"/o des Mittels enthält, einen pH Wert zwischen 2, 5 und 6, 0 aufweist. pH-Bestimmungen werden bei Zahnpflegemitteln normalerweise in 25 gew.- /Oiger wässriger Lösung vorgenommen.
Bei den erfindungsgemässen Mitteln kann eine grosse Vielzahl von Fluoridsalzen verwendet werden. Insbesondere kann jedes wasserlösliche Fluoridsalz, das 25 bis 1500 Teile Fluoridionen je Million Teile des gesamten Mittels enthält und das die Löslichkeit des Zahnschmelzes verringert, verwendet werden, um die Vorteile gemäss der Erfindung zu erreichen.
Zu den Fluoridsalzen, die gemäss der Erfindung verwendet werden können, gehören :
Anorganische Fluoride : Natriumfluorid ; Bleifluorid ; Kaliumfluorid ; Eisen-III-fluorid ; Lithiumfluorid ; Nickelfluorid ; Cäsiumfluorid ; Palladiumfluorid ; Ammoniumfluorid ; Silberfluorid ; Aluminiumfluorid ; Zinkfluorid ; Kupfer-I-fluorid ; Zirkoniumfluorid.
Organische Fluoride :
I. Wasserlösliche Aminhydrofluoride der allgemeinen Formel :
A. RNHs HF
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G. FH-HN-R-NH. HFund
EMI2.2
in der R einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkylol-oder Aralkylrest mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, y eine ganze Zahl von höchstens 3, R Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkylol-, Aralkyl-oder Cycloalkylrest und R'und R"Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylol-, Alkenyl-, Acyl-, Aralkyl-oder Cycloaralkylrest, R""Wasserstoff, einen Alkyl-, Acyl-, Alkenyl-, Alkylol-, Aralkyl-oder Cycloalkylrest, R* Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, Ri einen Alkylenrest mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, Rg einen Alkyl- oder Alkenylrest mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen,
R3 einen Alkyl-, Alkoxy-, Acyl-, Alkenyl-, Alkylol-, Aralkyl-oder Cycloalkylrest und z eine ganze Zahl bis höchstens 2 bedeuten.
Beispiele von Aminhydrofluoriden, die unter die vorstehende Formel fallen und für die erfindungsgemäs- sen Mittel geeignet sind, sind nachfolgend angegeben : Hexylaminhydrofluorid ; Laurylaminhydrofluorid ; Myristylaminhydrofluorid ; Decanolaminhydrofluorid ; Octadecenylaminhydrofluorid ; Myristoxyaminhydrofluorid ; Diäthylaminoäthyloctoylamidhydrofluorid ; Diäthanolaminoäthyloleylamindhydrofluorid ; Diäthanolaminopropyl-N'- octadecenylamindihydrofluorid ; 1-Äthanol-2-hexadecylimidazolindihydrofluorid ; Octoyläthanolaminhydrofluorid.
Die Verbindungen der vorstehenden Gruppe, die wenigstens, einen Kohlenwasserstoffrest, wie z. B. einen Alkyl-, Alkylol, Alkenyl-oder Alkylenrest mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen enthalten, werden für die erfindungs gemässen Mittel wegen ihrer oberflächenaktiven Eigenschaften besonders bevorzugt. Diese und andere brauchbare Aminhydrofluoride sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung sind von Schmid u. a. in der U. S.-Patentschrift 3 083 143 beschrieben worden.
II. Wasserlösliche quaternäre Ammoniumfluoride mi einer Atomgruppe der folgenden allgemeinen For- mel :
EMI2.3
in der R einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkylol-, Alkoxyalkyl-, Aryl-, Aryloxyalkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalke nyl-oder heterocyclischen Rest oder einen zusätzlichen quaternären Ammoniumrest bedeutet, der am Stickstoffatom durch eine Brückengruppe angelagert ist, oder einen Rest der allgemeinen Formel-R4-CO.
Y bedeutet, in der Y eine OH-, Alkoxy-, Cycloalkoxy Aralkoxy-oder
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Gruppe und R4 einen Alkylen-oder Arylenalkylenrest darstellen und jedes der Symbole R5 und R6 Wasserstoff oder einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkylol-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-oder heterocyclischen Rest bedeuten oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Kern bedeuten, wobei jede der drei freien Valenzen durch einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkylol-, Alkoxyalkyl-, Aryl-, Aryloxyalkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, oder heterocyclischen Rest abgesättigt ist oder zwei der freien Valenzen durch eine Gruppe abgesättigt werden, die zusammen dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten, nicht substituierten oder substiuierten heterocyclischen Ring bilden.
Nachfolgend werden spezifische Beispiele von geeigneten Fluoriden dieser Klasse angegeben : Octyltrimethylammoniumfluorid, Dodecyläthyldimethylam- moniumfluorid, Tetraäthylammoniumfluorid, Dilauryldimethylammoniumfluorid, A8, 9-Octydecenylbenzyldime- thylammoniumfluorid, Dioctyldiäthylammoniumfluorid, Cyclohexylcetyldimethylammoniumfluorid, Furfuryllauryldimethylammoniumfluorid, Phenoxyäthylcetyldime- thylammoniumfluorid, N, N'-Tetramethyl-N, N'-dilauryl äthylendiammoniumdifluorid, N-Cetylpyridiniumfluorid, N, N-Dilaurylmorpholiniumfluorid, N-Myristyl-N-äthyl- morpholiniumfluorid, N-(Octylaminocarbonyläthyl)-N- benzyl-dimethylammoniumfluorid,
N- (#-Hydroxydode- cyl)-trimethylammoniumfluorid, N-Phenyl-N-hexade cyldiäthylammoniumfluorid, N-Cyclohexyl-N-octadecyldimethylammoniumfluorid, N- (2-Carbomethoxyäthyl)- N-benzyldimethylammoniumfluorid, N- (2-Carbocyclo- hexoxyäthyl)-N-myristyl-dimethylammoniumfluorid, N (2-Carbobenzyloxyäthyl)-N-dodecyldimethylammo- niumfluorid, N- [2- (N, N'-Dimethyl-aminocarbonyl)- äthyl]-N-dodecyldiäthylammoniumfluorid, N-Carboxymethyl-N-eikosyldimethylammoniumfluorid usw. Diese Klasse von Verbindungen sowie die Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der britischen Patentschrift 865 272 beschrieben.
Verbindungen der allgemeinen Formel (HOC. H2x) nN (CyHl) 4-nF- in der x und y ganze Zahlen von 1 bis 4 und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, fallen unter die vorstehend beschriebene Gruppe, haben jedoch eine wesentlich verringerte Neigung, eine Demineralisierung unterhalb der Oberfläche zu bewirken. Deshalb können diese Verbindungen, wie z.
B. Dimethyldiäthanolammonium- fluorid, Trimethyläthanolammoniumfluorid und Methyl triäthanolammoniumfluorid, vorteilhafterweise zusammen mit Indium (III) in den erfindungsgemässen Mitteln verwendet werden, und tatsächlich stellen sie eine bevorzugte Gruppe von Fluoriden dar, wobei Methyl triäthanlammoniumfluorid besonders bevorzugt wird.
III. Wasserlösliche Additionsverbindungen von Aminosäuren und Fluorwasserstoffsäure oder Fluoriden.
Beispiele dieser Gruppe von Fluoriden sind : Betainhydrofluorid ; Sarcosinstannofluorid ; Alaninstannofluorid ; Glycinkaliumfluorid ; Sarcosinkaliumfluorid ; Glycinhydrofluorid ; Lysinhydrofluorid ; Alaninhydrofluorid ; Betainzirkonfluorid.
Weitere geeignete Beispiele dieser Gruppe von Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind von Schmid in der kanadischen Patentschrift 594 553 beschrieben worden.
Jede der vorstehenden Verbindungen kann 25 Teile/Million Fluoridionen in wässriger Lösung liefern.
Wenn diese Salze in Wasser gelöst und auf einen pH Wert von 6, 0 oder darunter eingestellt werden, verrin gern die erhaltenen Lösungen die Löslichkeit des Zahnschmelzes, können jedoch eine unterschiedliche Demineralisierung bewirken, wenn sie auf die Zähne aufgebracht werden. Jedes dieser Salze wird daher gemäss der Erfindung zusammen mit In (III (-ionen verwendet.
Die organischen Fluoride und Hydrofluoride können besonders vorteilhaft in den Mitteln gemäss der Erfindung verwendet werden und werden deswegen bevorzugt, weil sie zusätzlich zu ihren ausgezeichneten antikariogenen Eigenschaften den oralen Verbindungen, in denen sie enthalten sind, häufig gute Reinigung-, Schaumbildungs-und andere günstige Eigenschaften verleihen.
Wie vorstehend bereits gesagt wurde, können für die erfindungsgemässen Mittel Fluoride verwendet werden, die wässrige Lösungen mit einem Gehalt von wenigstens 25 Teilen Fluoridionen pro Million Teile wässriger Lösung zu liefern vermögen. Die Menge an dieser Komponente, die für wirksame Ergebnisse angewendet wird, hängt vom Typ der oralen Mittel ab. Beispielsweise enthält eine Zahnpaste vorzugsweise eine Fluoridsalzmenge, die etwa 100 bis etwa 1000 Teilen Fluoridionen pro Million Teile der Zahnpasta entspricht.
Das In (III)-ion kann durch ein nicht toxisches wasserlösliches Indiumsalz geliefert werden, das sich ausreichend zersetzt, um die erforderlichen Mengen des In (III)-Ions zu liefern. Beispiele von geeigneten Indiumsalzen sind :.
InCl3, InF3, In (C104) 3, In (N03) 3 und In2 (SO4) 3.
Das wasserlösliche Indiumsalz muss in einer Menge vorliegen, die ausreicht, um ein Gewichtsverhältnis von Indium (III) zu Fluor von 1 : 1 bis 1 : 2000 herzustellen.
Falls das Verhältnis von Indium zu Fluor grösser als 1 : 1 ist, werden die erfindungsgemässen Ziele nicht erreicht, da Mittel, die höhere Indiumkonzentrationen enthalten, im bevorzugten pH-Bereich nicht beständig sind. Ferner verringern diese höheren Indiumkonzentrationen die Fluoridaufnahme des Zahnschmelzes auf einen zu niedrigen Wert, um das volle antikariogene Potential des Fluorids zu realisieren. Falls Verhältnisse von weniger als etwa 1 : 2000 verwendet werden, wird die schädigende Demineralisierung nicht gehemmt. Vorzugsweise liegt das Gewichtsverhältnis von Indium zu Fluor innerhalb eines Bereichs von etwa 1 : 7 bis etwa 1 : 100.
Die erfindungsgemässen Mittel haben in wässriger Lösung einen pH-Wert zwischen 2, 5 und 6, 0. Wie vorstehend bereits ausgeführt, bewirken die Fluoridsalze nicht die gewünschte Reduktion der Zahnschmelzlöslich- keit bei einem pH-Wert von über etwa 6, 0. Bei einem pH-Wert unter etwa 2, 5 ist es ausserordentlich schwierig, orale Mittel herzustellen, die einen annehmbaren Geschmack und brauchbare Schaumeigenschaften haben. Der bevorzugte pH-Bereich für den erfindungsge mässen Zweck liegt zwischen 4, 5 und 5, 5. Der pH-Wert kann mit Säuren, wie z. B. Salzsäure, Essigsäure, Glu consäure, Zitronensäure usw., eingestellt werden.
Die Demineralisierung des Zahnschmelzes kann visuell durch das Elektronenmikroskop unter Anwendung des Verfahrens von Grey u. a., das in Journal of Dental Research, Bd. 37, Nr. 4, Seiten 638-648 vom August 1958 beschrieben ist, beobachtet werden. Die Demineralisierung der Zahnstruktur kann gleichfalls durch Messen der von einem gegebenen Zahnschmelzbereich bei übli- cher Behandlung mit einer wässrigen Lösung des infragestehenden Mittels freigesetzten Phosphatmenge auf folgende Weise festgestellt werden : Schmelzstücke von gleichmässiger Grosse (etwa 13 mm2) werden von der labialen Seite von mittleren Rinderschneidezähnen abgespalten.
Diese Stücke werden dann hochgradig poliert und auf Plastikstangen aufgebracht, die in die Spannvorrichtung eines Motors eingespannt werden, um mit 500 U/Min. bewegt zu werden.
Der Motor wird angestellt, und das rotierende Zahnstück wird 18 mm tief in eine Behandlungslösung getaucht, die in einem sterilen Plastikröhrchen von 17 x 100 mm enthalten ist. Der Grad der Umsetzung dieser Materialien mit dem Zahnschmelz wird nach 20 Minuten Behandlung durch Analysieren der Behandlungslösung auf Phosphat nach dem Verfahren von Martin & Doty bestimmt.
Die folgende Tabelle zeigt die relative Demineralisierung, die stattfindet, wenn wässrige Lösungen mit repräsentativen anorganischen und organischen Fluoriden mit und ohne Gehalt von IN (III)-Ionen mit Zahnschmelz in Berührung gebracht werden, was durch Messung der PO4-Freisetzung nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren bestimmt wird. In jedem Fall wurde das In (III)-Ion von InCl3 geliefert, mit Ausnahme von Beispiel 13, bei dem InFs verwendet wurde.
Tabelle I :'
Von den Schmelzoberflächen durch Behandlung mit sauren wässrigen Fluoridlösungen freigesetztes Phosphat.
Bei- Fluorid- Gewichtskonzentrat. In/F-Ver- pH d. PO4/12,6 mm2 spiel salz d. Ion (Teile/Mill). hältn. Lösg. ( g)
F In (III)
1000 00 00 4,5 29,3
I iiaf icloo 50 1 : 20 4, 5 4, 2 NaF 954--2, 5 41, 7 II : 2-906 2, 5 7, 4 NH4F 1000 -- -- 4,5 35,3 III NH4F 1000 50 1:20 4,5 2,7
TMA+F-* 1000 -- -- 4,5 30,0 IV TMA+F-* 1000 50 1:20 4,5 4,7
Leucin. HF 1000 -- -- 2, 8 40, 0 V Leucin. HF 1000 50 1 : 20 2, 8 28, 8 VI Leucin. HF 954 806 1 : 1, 06 2, 5 9, 8 Leucin. HF 100--3, 0 138, 0 iiii Leucin.
HF 100 100 1 : 1 2, 8 3, 4
TiF 1COQ----2, 8 16, 1 TiF4 1000 -- -- 2,8 16,1 VIII TiF4 1000 50 1:20 2,8 11,0
TiF4 100 -- -- 2,6 35,6 IX TiF4 100 100 1:1 2,6 7,6
SrF 2 50----3, 5 32, 5 X SrF2 50 25 1:2 3,5 ohne Ergebnis MTÄA+F-** 1000 -- -- 3,5 23,7 XI MTÄA+F-** 1000 250 1:4 3,4 9,1
Tabelle I (Fortsetzung) Bei-Fluorid-Gewichtskonzentrat. In/F-Ver-pH d. PO/12, 6 mm2 spiel salz d. Ion (Teile/Mill). hältn.
Lösg. t g)
F In (III)
ZnF2 1000----4, 0 4, 7 XII ZnF2 1000 100 1 : 10 4, 0 0, 4
AgF 1000--4, 5 7, 7 XIII AgF 1350 806 1 : 1, 68 4, 5 ohne Ergebnis * Tetramethylammoniumfluorid ; ** Methyltriäthanolammoniumfluorid ;
Aus der vorstehenden Tabelle ist ersichtlich, dass der durch die sauren wässrigen Fluoridlösungen bewirkte Demineralisierungsgrad sich mit dem verwendeten Fluoridsalz, dem pH-Wert der Lösung und der Fluoridkonzentration verändert, jedoch in jedem Fall in Gegenwart des In (III)-Ions stark herabgesetzt wird.
Die Antikarieswirkung der Fluoridlösungen dieser Beispiele wird jedoch durch das Vorliegen des In (III)-Ions nicht beein trächtigt. Falls beispielsweise das Gewichtsverhältnis von In (III) zu F auf 2 : 1 erhöht wird, demineralisieren diese Mittel die Zahnstruktur nicht stärker, setzen jedoch das antikariogene Potential des Fluorits herab, da sie die Fluoridaufnahme durch den Zahnschmelz beeinträchti- gen. Es ist daher wesentlich, dass das Verhältnis von I : 1 nicht überschritten wird.
Es wurde ein Tierversuch vorgenommen, um die Wirkung von repräsentativen erfindungsgemässen Mitteln auf folgende Weise festzustellen :
Das zu untersuchende Mittel wurde mit einem kleinen Wattetupfer auf die Zähne von eben abgesetzten Ratten vom Stamm Wistar aufgebracht. Die Tiere waren in Einzelkäfigen untergebracht und unmittelbar auf eine feinteilige kariogene Diät gesetzt, die aus 32 /o entfetteter Trockenmilch, 63 < '/o Saccharose, 2 ouzo getrocknetem Leberextrakt und 3 /o Zellmehl bestand. Wasser und Nahrung wurden im Verlauf des Versuchs ad libitum verabreicht.
Das Testmitel und das Kontrollmittel (H2.) wurden willkürlich an ein männliches und ein weibliches Tier von jeweils dreissig Würfen verabreicht, so dass mögliche Abweichungen innerhalb der Würfe und Geschlechter bei der Ausweitung der Ergebnisse unbeachtet gelassen werden konnten. Der Gesamtversuch bezog sich auf einen ausgeglichenen unvollständigen Block. (Siehe Cochran, W. G. und Cox, G. M. Experimental Designs, 2. Ausgabe, S. 475, Plan 11. 6. John Wiley & Sons, Inc. New York, 1957). Die Test-und Kontrollzusammensetzungen wurden zweimal täglich 14 Tage innerhalb eines Zeitraumes von drei Wochen aufgebracht.
Nach Ablauf der Behandlungszeit wurden alle Tiere getötet und ihre Zähne mit 2-prozentigem AgNO3 abgetupft, um die beginnenden Kariesschäden festzustellen. Die betupften Zähne und Kieferknochen wurden dann entfernt und durch Behandlung in einem Autoklaven gereinigt. Die Zähne wurden aufgeschnitten, mikroskopisch untersucht und die einzelnen Kariesschäden nach dem in planning and Evaluating Studies on Experimentally Produced Caries in Rats , Schweiz.
Montaschrift der Zahnheilkunde, Bd. 67, S. 755-776 (1957) beschriebenen Verfahren von Marthaller u. a. ausgewertet. Bei Abschluss der Untersuchung wurden die Durchschnittswerte für die Anzahl der Schäden und den Schadensgrad für jede Behandlungsgruppe erreicht und die prozentuale Kariesherabsetzung, bezogen auf die aus Wasser bestehende Kontrollflüssigkeit, berechnet.
Die Fluor-und Indium (III)-Konzentration und die prozentuale Kariesherabsetzung, die mit den erfindungs gemässen Mitteln erreicht wurde, sind in der nachfolgenden Tabelle 2 angegeben : F, Teile/In (III). Tei-Herab Bsp. Mittel (pH = 5, 0) Million le/Million setzung, % 14 Methyltriäthanolammonium-1000 30 59, 3 fluorid + Indiumchlorid in wässriger Lösung 15 Natriumfluorid + Indiumfluo-1075 150 54, 1
Gew. % Indiumfluorid (InF3. 3H20) ; 0, 3
Natriumfluorid ; 0, 22
Schleifmaterial (zerkleinertes Melamin-
Harnstoff-Formaldehyl-Harz) ;
30, 00
Sorbit (30 % in Wasser) ; 20, 00
Glycerin ; 21, 64
Hexadecylhydroxysultain ; 1, 00 Hydroxyäthylnitrilodiessigsäure ; 0, 046
Hydroxyäthylcell. ulose ; 1, 50
Saccharin ; 0, 18 Geschmackstoff ; 0, 85
Farbstoff ; 0, 47
Wasser ; pH = 5, 0 Rest
Es ist zu erkennen, dass die repräsentative erfin dungsgemässen Mittel zu einer wesentlichen Herabsetzung des Kariesbefalls führen, wenn sie auf die Zähne von normalen Labortieren aufgebracht werden. Ähnliche Antikarieseffekte werden durch andere in den Rahmen der Erfindung fallende Kombinationen von Fluorid-und Indiumsalzen erzielt.
Beispielsweise kann das in dem Mittel des Beispiels 15 verwendete Indiumfluorid durch eine äquivalente Menge InCl3, In (CI04) 3, In4 (P207) 3 oder In (SO4) 3 ersetzt werden, ohne dass die Antikarieswirkung des Mittels beeinflusst wird.
Die Antikarieswirkung der erfindungsgemässen Mittel wurde ferner durch den sogenannten Agar-Speichel Test nachgewiesen, der bestimmte im Mund des Menschen bestehende Bedingungen vortäuscht. Diese Versuche wurden wie folgt durchgeführt :
Gesunde extrahierte menschliche Zähne wurden gereinigt, poliert und zu Quadranten zerschnitten. Jeder Quadrant wurde auf 6 mm grosse Plastikstäbchen gebracht und der Zementbereich und die Schneidflächen der Quadranten mit Wachs abgedeckt, um zu verhin dern, dass eine Berührung und eine Reaktion der Testmittel mit einer anderen Zahnfläche als dem Schmelz erfolgt. Die Zahnquadranten wurden in das Testmittel, das für sie vorgesehen war, insgesamt 20 Minuten eingetaucht, wobei das Mittel während der ganzen Zeit gerührt wurde.
Nach der Behandlung wurden die Zähne gespült und dann in gesonderten Behältern in destilliertes Wasser getaucht, wo sie belassen wurden, bis sie in eine Karies verursachendes Medium eingetaucht wurden, das wie folgt erhalten wurde :
Ein Agar-Medium wurde durch Mischen von 6 Gew.- /o Bacto-Tomatensaft-Agar zusammen mit 5 Gew.- /o Bacto-Dextrose (Difco Labs., Chicago, 111.) in Wasser erhalten. Diese Mischung wurde dann in Rea genzgläser gegeben, sterilisiert und zum Erhärten abgestellt.
Jeder behandelte Zahnquadrant wurde dazu verwendet, ein Loch in das erhärtete Agar zu stossen, und 1 ccm frisch gesammelter Speichel von wenigstens zwei Spendern wurde in die Öffnung pipettiert. Der Zahnquadrant wurde dann in die Öffnung gelegt und es wurde sichergestellt, dass alle Oberflächen mit dem Agar und dem Speichel in guter Berührung standen. Ein den eingebetteten Zahnquadranten enthaltendes Reagenzglas wurde in einen geschlossenen Behälter (der teilweise zur Feuchthaltung mit Wasser gefüllt war) gegeben, der wiederum in einen bei einer konstanten Temperatur von 37 C gehaltenen Schrank gegeben wurde.
Die Demineralisierung der auf die vorstehend beschriebene Weise behandelten Zahnquadranten wurde quantitativ durch visuelle Überprüfung von zwei Prüfern bestimmt, die den Bereich einer jeden Oberfläche, die entkalkt worden war ( weisse Flecken gebildet hatte), unter Abrundung auf jeweils 10 /o abschätzten.
Die Demineralisierung wurde ferner durch Photographieren der behandelten Zähne bei Bestrahlung mit Ultraviolettlicht gemessen. Der demineralisierte Bereich des Zahns fluoresziert geringer als der intakte Teil, und der Grad der Demineralisierung wird aufgrund der photographischen Aufzeichnung geschätzt.
Um den Grad des durch die Testmittel verliehenen Schutzes zu bestimmen, wurde der prozentuale Bereich der Demineralisierung von kodifizierten Proben des behandelten Zahnquadranten und eines unbehandelten Kontrollzahnquadranten, die den gleichen Bedingungen ausgesetzt worden waren, bestimmt.
Die nachfolgende Tabelle gibt die Ergebnisse von berechneten Agar-Speichel-Tests bei einem repräsentativen erfindungsgemässen Mittel an. Die Zahnquadranten wurden täglich mit dem Testmittel nach dem vorstehenden Verfahren behandelt und nach 3 und 6 Tagen in dem Agar-Speichel-Medium untersucht. Die Kontrollzahnquadranten wurden auf gleiche Weise mit destilliertem Wasser behandelt.
Tabelle 3 :
Mittel F. Teile/In (III) Tei-entkalkter Be (pH = 5, 0) Million le/Million reich, % 3 Tage 6 Tage Bsp. 16 wässrige NaF-u. 1000 30 3, 1 4, 6 InCl3-Lösung
Kontroll lösung (H20
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, dass das Mittel dem Zahnschmelz unter gleichen Bedingungen, wie sie im Mund des Menschen herrschen, einen wesentlichen Schutz bietet. Die mit Wasser behandelten Kontrollzähne sind gegenüber dem die Karies bewirkenden Medium nicht geschützt, und es tritt bei ihnen eine hochgradige Demineralisierung ein.
Auf der anderen Seite führt das Mittel nach Beispiel 16 zu einem wesentlichen Zahnschutz, und die Demineralisierung ist verhältnismässig gering.
Zahnpflegemittel, insbesondere Zahnpasten, die die erfindungsgemässen Kombinationen von In (III) und F enthalten, sind bevorzugte orale Mittel für die Kariesprophylaxe. Zahnpasten enthalten typischerweise ein Schleifmittel, schaumbildendes Mittel, Bindemittel, Lö- sungsmittel sowie Geschmacks-und Süssstoffe. Vorzugsweise werden Komponenten verwendet, die eine geringere Neigung zur Umsetzung mit dem Indium-und Fluorid-Ion haben, so dass diese für die Umsetzung mit dem Zahnschmelz erhalten bleiben. Z. B. werden Schleifmittel, die mit dem Indium-oder Fluorid-Ion keine unlöslichen Salze bilden oder diese adsorbieren, bevorzugt.
Eine bevorzugte Gruppe von Schleifmitteln, die mit den Ionenkomponenten eines Zahnpflegemittels ausserordentlich gut verträglich sind, besteht aus wasserundurchlässigen, vernetzten, in Wärme aushärtenden, hochpolymeren Harzen wie z. B. zerkleinerten Konden sationsprodukten von Melamin und Harnstoff oder Formaldehyd. Eine grosse Zahl von Harzschleifmitteln, die für die erfindungsgemässen Mittel geeignet sind, wird von Cooley u. a. in der U. S.-Patentschrift 3 070 510 beschrieben.
Eine andere bevorzugte Gruppe von Schleifmitteln, die zusammen mit Indium-und Fluoridionen bei den erfindungsgemässen Zahnpflegemitteln verwendet werden können, sind die unlöslichen kondensierten Phosphate. Beispiele solcher kondensierten unlöslichen Phosphate sind Calciumpyrophosphat, Calciumpolymetaphosphat und unlösliches Natriumpolymetaphosphat.
Schleifmittelgemische können gleichfalls verwendet werden.
Die Gesamtmenge der bei den erfindungsgemässen Zahnpflegemitteln verwendeten Schleifmittel kann zwischen 0, 5 und 95 Gew. /o des Zahnpflegemittels liegen.
Vorzugsweise enthalten Zahnpasten 20 bis 60 Gew.- /o und Zahnpulver 60 bis 95 Gew.- /o.
Geeignete schaumbildende Mittel für die erfindungs gemässen Mittel sind und die innerhalb des wesentlichen sauren pH-Bereiches Schaum bilden. Beispiele für geeignete schaumbildende Mittel sind wasserlösliche Alkylsulfatsalze mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen im Acylrest, wie z. B. Natriumlaurylsulfat, wasserlösliche Salze von sulfonierten Monoglyceriden von Fettsäuren mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Natriumkokosnussmonoglycerdisulfonat, Salze von Fettsäureamiden von Taurin, wie z B.
Natrium-N-methyl-N-palmityl-taurid, Salze von Fettsäureestern von Isothionsäure und im wesentlichen gesättigte aliphatische Acylamide von gesättigten aliphatischen Monoamicarbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, bei denen der Acylrest 12 bis 16 Kohlenstoffatomen enthält, wie z. B. Natrium-N-laurylsarcosid.
Es können auch Mischungen aus zwei oder mehreren schaumbildenden Mitteln verwendet werden.
Das schaumbildende Mittel kann in dem erfindungs gemässen Zahnpflegemittel in Anteilen von 0, 5 bis 5, 0 Gew.- /o vorliegen.
Bei der Zahnpastaherstellung ist die Zugabe von Material zum Eindicken erforderlich. Bevorzugte Verdickungsmittel sind Oxyäthylcellulose und wasserlösliche Salze von Celluloseäthern, wie z. B. Natriumcarboxymethylcellulose und Natriumcarboxymethyloxyäthylcellulo- se. Naturgummi, wie z. B. Karayaharz, Gummi arabicum, Tragantgummi, können gleichfalls als Verdickungsmittel verwendet werden, können jedoch dazu neigen, bei einigen unerwünschte Gerüche oder unerwünschten Geschmack hervorzurufen. Kolloidales Magnesiumaluminiumsilikat oder fein verteilte Kieselsäure können als Teil des Verdickungsmittels verwendet werden, um die Struktur der Zahnpasta zu verbessern.
Verdickungsmittel können in einer Menge von 0, 5 bis 5, 0 Gew.- /o der Zahnpasta zur Herstellung eines zufriedenstellenden Produktes verwendet werden.
Es ist auch wünschenswert, eine kleine Menge eines Befeuchtungsmittels in eine Zahnpaste einzuarbeiten, um zu verhindern, dass sie hart wird. Geeignete Befeuchtungsmittel sind Glycerin, Sorbit sowie andere essbare mehrwertige Alkohole. Dieses Mittel kann in Anteilen von bis zu 36 Gew.- /o der Zahnpastazusammensetzung vorliegen.
Geeignete Geschmacksmittel sind z. B. Wintergrün- öl, Pfefferminzöl, 01 der grünen Minze, Sassafrasöl und Anisöl. Süssstoffe, die verwendet werden können, sind z. B. Saccharin, Dextrose, Lävulose und Natriumcyclamat.
Beispiel 17
Nach üblichen Verfahren wurde eine Zahnpasta mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt : Methyltriäthanolammoniumfluorid ; 0, 48 (500 Teile/Mill. F) Indiumperchlorat ; 0, 018 (50 Teile/Mill. In) Schleifmittel (ausgefälltes Melamin-Formaldehyd-Kondensationsprodukt) ; 35, 00 Sorbit (30 /o in Wasser) ; 20, 00 Glycerin ; 30, 00 Oxyäthylcellulose ; 2, 00 Natriumlaurylsulfat ; 1, 51 Magnesiumalummniumsilikat ; 0, 40 Saccharin ; 0, 12 Geschmacksmittel ; 0, 85 Farbstoff ; 0, 47 Natriumhydroxyd ; 0, 23 Wasser ; Rest Essigsäure bis pH = 4, 5 Verhältnis In (III) zu F : 1 : 10
Das Mittel besitzt gute Verbrauchereigenschaften.
Wird sie mit Wasser verdünnt und in üblicher Weise auf die Zähne gebürstet, dann verringert diese Zahnpasta die Löslichkeit des Zahnschmelzes wesentlich, ohne dass die Zahnstruktur demineralisiert wird.
Laurylaminhydrofluorid, Dodecyl-trimethyl-ammoniumfluorid, Lysinhydrofluorid oder Gemische dieser Salze in einer Menge, die zur Zuführung von 500 Tei len/Million Fluor ausreicht, können bei im wesentlichen gleichen Ergebnissen anstelle von Methyltriäthanolam- moniumfluorid verwendet werden.
Beispiel 18
Es wird ein Kaugummi folgender Zusammensetzung hergestellt : Gew.- /o Gummigrundlage 21, 30 Estergummi 30 Teile ; Cumaronharz 45 Teile ; Latex (trocken) 15 Teile ; Paraffinwachs 10 Teile (Schmelzp. : 82 C) Zucker 59, 50 Maissirup (Baume 45) 18, 20 Geschmackstoff QS Glycinhydrofluorid 0, 10 (200 Teile/Mill. F) Indiumchlorid (InCls) 0, 04 (200 Teile/Mill. In) Zitronensäure 1, 00 Verhältnis In (III) zu F 1 : 1
Dieses Mittel stellt ein wirksames Mittel zur Kariesprophylaxe dar, wenn es in üblicher Weise gekaut wird.
Beim Kauen dieses Produktes wird im Speichel eine ausreichende Menge des Fluorids und Indiums ionisiert, um die Löslichkeit des Zahnschmelzes zu verringern.
Die Zahnstruktur wird selbst nach längerer Behandlung mit diesem Mittel nicht demineralisiert.
Das Glycinhydrofluorid des Mittels kann durch Alaninhydrofluorid, Serinhydrofluorid, Leucinhydrofluorid oder Lysinhydrofluorid in einer Menge, die zur Zuführung von 200 Teilen/Million Fluorionen ausreicht, bei gleichen Ergebnissen ersetzt werden.