DE3402805A1

DE3402805A1 - Gegen karies und zahnstein wirkendes mundpflegemittel

Info

Publication number: DE3402805A1
Application number: DE19843402805
Authority: DE
Inventors: Abdul Somerset N.J. Gaffar
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Current assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1983-06-08
Filing date: 1984-01-27
Publication date: 1984-12-13
Also published as: GB2141024B; CA1207671A; US4436721A; FR2547196A1; GB8402364D0; GB2141024A

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein gegen Karies und Zahnstein wirkendes Mundpflegemittel, in dem weder der gegen Karies noch der gegen Zahnstein wirkende Bestandteil die Wirkung des anderen Bestandteils nennenswert verringern. Mit anderen Worten, das Mundpflegemittel der Erfindung besitzt optimale Wirksamkeit gegen Karies und Zahnstein.

Diamintetra-(methylen-phosphonate) wie Ethylendiamintetra-(methylen-phosphonate) sind als wirksame Zusätze gegen Zahnstein in Mundpflegemitteln bekannt. Diese Substanzen hemmen die Entstehung von Kristallisationskernen aus Calcium- und Phosphatverbindungen zur Bildung von Hydroxylapatit, dem Hauptbestandteil von Zahnstein, in dem Speichel-Milieu der Mundhöhle. Sie sind als die Kristallisationskernbildung hemmende und Zahnstein verhindernde Substanzen in den US-PS 4 143 128, 4 137 303, 4 177 258, 4 183 915 sowie in der GB-PS 1 394 034 beschrieben.

In dieser Literatur wird - außer in US-PS 4 143 128 angegeben, daß ein Fluoridlieferant anwesend sein kann.

Fluoridlieferanten sind bekannte Antikariesmittel. Der Stand der Technik läßt dem Fachmann einen breiten Spielraum hinsichtlich der Mengen an Diaminpoly-(methylenphosphonat) und Fluoridlieferant ebenso wie hinsichtlich der Art der Fluoridverbindung.

Man hat jedoch festgestellt, daß mit vielen Fluoridlieferanten und bei verschiedenen Mengenverhältnissen von Tetra-(methylen-phosphonat) zu Fluorid die Wirkung gegen die Kristallisationskernbildung und damit die Hemmung der Zahnsteinbildung verringert wird, obwohl die Wirkung gegen Karies beibehalten wird. Wenn beispielsweise der Fluoridlieferant Natriummonofluorphosphat, Zinn-(II)-fluorid oder Aminfluorid wie N, N',N'-Hydroxy-N-octadecyl-1,3-aminopropanhydrofluorid ist, wird die Hemmung der Zahnsteinbildung durch Diamin- tetra-(methylen-phosphonat ) verringert. Wenn darüber hinaus die Fluoridquelle Alkalimetallfluorid, z.B. Natriumfluorid, ist, wird die Hemmung der Zahnsteinbildung ebenfalls verringert, wenn nicht ein spezielles Molverhältnis von Tetra-(methylen-phosphonat) zu Fluorid aufrechterhalten wird.

Das Molverhältnis von Tetra-(methylen-phosphonat), d.h. von (CH₂-PO₃~²)₄ (M.G. 372) zu Fluorid (M.G. 19), das

sich gemäß der Erfindung als optimal gezeigt hat, ist mindestens etwa 1,4 : 1. In dem eine Zahnpasta betreffenden Beispiel der GB-PS 1 3 94 034 wurden 2,0 Gewichtsteile einer substituierten Ethylendiamin-bis-(methylenphosphonsäure) mit 0,5 Gewichtsteilen Natriummonofluorphosphat verwendet, was einem Molverhältnis von Tetra-(methylen-phosphonat) zu Fluorid von etwa 1,56 : 1 entspricht. Jedoch verhindert Natriummonofluorphosphat, selbst in diesem Molverhältnis zu Diamintetra-(methylen-phosphonat ) nicht, daß die Wirkung gegen Bildung von Zahnstein verschlechtert wird und legt nicht nahe, daß das angestrebte Ziel mit einer anderen (Fluorid)-quelle erreicht werden könnte.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Mundpflegemittel mit einer optimalen Wirkung gegen Karies wie auch gegen

VtIIaU w

Zahnsteinbildung vorgeschlagen. Weitere Aufgaben und Vorteile werden aus der folgenden Beschreibung deutlich.

Zur Lösung dieser Aufgabe wird gemäß Erfindung ein Mundpflegemittel vorgeschlagen, daß sich auszeichnet durch einen oralen Träger, mindestens etwa 0,275 Gew.% eines Diamintetra-(methylen-phosphonats) der Formel

₂₃₂^ ¹⁰ '".'N-(CH

X₃O₃P-H₂C'

worin η eine Zahl von 1 bis 10 ist und X Wasserstoff oder ein oral verträgliches Kation bedeutet, wobei min-"15 destens eine X-Gruppe ein oral verträgliches Kation ist, und durch ein Alkalimetallfluorid in einer Menge von etwa 0,01 - 1 Gew.% Fluoridion, wobei das Molverhältnis des Tetra-(methylen-phosphonat)-Anteils,

_2
(CH₂-PO₃ )., zu Fluoridion' mindestens etwa 1,4 : 1 ist.

Bevorzugt sind die Diamintetra-(methylen-phosphonat)-Verbindungen, in denen η = 2 bis 8 ist, am meisten bevorzugt sind pharmazeutisch annehmbare Salze von Ethylendiamintetra-(methylen-phosphonsäure), (im folgenden kurz EDITEMPA), (wie die Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze, wobei die Tri-, Tetra-, Penta-, Hexa- oder Heptanatriumsalze besonders bevorzugt sind. Weitere geeignete Diamintetra-(methylen-phosphonat)-Verbindungen sind die Salze von Tetramethylendiamintetra-(methylen-phosphonsäure), Pentamethylendiamintetra-(methylen-phosphonsäure ), Hexamethylendiamintetra-(methylen-phosphonsäure ) und Octamethylendiamintetra-(methylen-phosphonsäure).

Es können Gemische beliebiger dieser Diamintetra-(methylen-phosphonate) verwendet werden. Die Diamintetra-(methylen-phosphonate) können nach jeder geeigneten Methode hergestellt werden, beispielsweise gemäß US-PS ° 3 928 956 oder nach Moedritzer und Irani, "Journal of Organic Chemistry", Mai 1966, Seiten 1603-1607.

Die Konzentration der Diamintetra-(methylen-phosphonate) in den Mundpflegemitteln kann weitgehend variieren,

^0 solange das Molverhältnis des Tetra-(methylen-phosphonat)-Anteils zu dem Fluoridion mindestens etwa 1,4 : 1 ist. Im allgemeinen werden etwa 0,275 bis etwa 5,5 Gew.% verwendet. Das Molverhältnis von Tetra-(methylen-phosphonat) zu Fluorid kann von etwa 1,4 : 1 bis

"15 etwa 3,2 : 1 oder mehr reichen.

Alkalimetallfluoride wie Natriumfluorid, Kaliumfluorid, Lithiumfluorid und Ammoniumfluorid sind als wirksame Fluorid zur Verfügung stellende Substanzen gegen Karies seit den Anfängen der Entwicklung von fluoridhaltigen Mundpflegemitteln, beispielsweise aus den US-PS 2 876 166, 2 876 167 und 3 227 617 bekannt. Alkalimetallfluoride werden in Mundpflegemitteln in gegen Karies wirksamen, nicht-toxischen Fluoridmengen z.B. von etwa 0,01 bis 1 Gew.% und vorzugsweise von 0,045 bis 0,15 Gew.%, bezogen auf das Fluoridion eingesetzt. Natriumfluorid wird bevorzugt und meist in einer Menge von etwa 0,022 bis 2,2 Gew.%, vorzugsweise von etwa 0,1 bis 0,32 Gew.% angewendet.

Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung kann das Mundpflegemittel im wesentlichen flüssig sein, wie z.B. ein Mundwasser oder -spülmittel.

Bei einem solchen Präparat ist der Träger meist ein Gemisch aus Wasser mit einem nicht-toxischen Alkohol.

Im allgemeinen liegt das Gewichtsverhältnis von Wasser zu Alkohol, z.B. Ethanol, in einem Bereich von etwa 1 : 1 bis etwa 20 : 1, bevorzugt von 3 : 1 bis 20 : 1 und besonders bevorzugt von etwa 5 : 1 bis 6:1. Die Gesamtmenge der Wasser-Alkohol-Mischung bei dieser Art von Zubereitung liegt in einem Bereich von etwa 70 bis etwa 90 Gew.% der Zubereitung. Der pH-Wert einer solchen Zubereitung liegt im allgemeinen in einem Bereich von etwa 4,5 bis etwa 9, und vorzugsweise bei 5,5 bis 8

-10 und insbesondere in einem Bereich von 6 bis 7,5. Er kann gegebenenfalls mit Natriumhydroxid eingestellt werden. Es ist bemerkenswert, daß die erfindungsgemäße Zussmmensetzung die Anwendung von Diamintetra-(methylen-phosphonat) bei einem pH-Wert unter 5 erlaubt, ohne

-15 daß der Zahnschmelz nennenswert entkalkt wird.

Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann das Mundpflegemittel im wesentlichen fest oder pastenförmig sein und z.B. als Zahnpulver, Zahntablette, Zahnpasta, Zahncreme oder Gel vorliegen!. Bei einer solchen festen oder pastenförmigen Mundpflege-Zubereitung enthält der Träger ein oral verträgliches Zahnpoliermittel, wie beispielsweise wasserunlösliches Natriummetaphosphat, Kaliummetaphosphat, Tricalciumphosphat, dihydratisiertes Calciumphosphat, wasserfreies Dicalciumphosphat, Calciumpyrophosphat, Magnesiumorthophosphat, Trimagnesiumphosphat, Calciumcarbonat, Aluminiumoxid, hydratisiertes Aluminiumoxid, Aluminiumsilikat, Zirkonsilikat, Siliciumdioxid, Bentonit, Melaminformaldehyd, Harnstofformaldehyd, Polyacrylate und Mischungen derselben. Bevorzugte Poliermittel sind siliciumhaltige Poliermittel wie kristallines Siliciumdioxid mit Partikelgrößen bis zu 5/um, einer durchschnittlichen Partikelgröße bis zu 1,1 Aim und einer Oberfläche bis zu 50 000

2
cm /g, Siliciumdioxidhydrogel, Xerogel, komplexes amor-

phes Alkalialuminosilikat bzw. Siliciumdioxid mit einem Gehalt an gebundenem Aluminiumoxid.

Bei optisch klaren Gelen werden als Poliermittel vorzugsweise kolloidales Siliciumdioxid sowie Siliciumdioxidkomplexe, die gebundenes Aluminiumoxid enthalten, verwendet, da ihre Brechungsindizes nahe bei den Brechungsindizes der Systeme aus gelbildendem Mittel und der im allgemeinen für Zahnpasten angewandten Flüssigkeit einschließlich Wasser und Feuchthaltemittel liegen. Sie sind ebenfalls erwünscht in undurchsichtigen Cremes oder Gelen. Siliciumhaltige Poliermittel sind besonders bevorzugt im Hinblick auf die große Verträglichkeit mit Alkalimetallfluorid; d.h. sie ermöglichen die Beibehaltung hoher Fluoridionen-Konzentrationen.

Das Poliermittel ist im allgemeinen in Mengen von etwa 15 bis 99 Gew.% der oralen Zubereitung anwesend. Bevorzugt ist ein Bereich von etwa 15 bis 75 % in der Zahnpasta und von etwa 70 bis etwa 99 % in Zahnpulver.

Bei pastösen Präparaten soll die Diamintetra-(methylenphosphonat)-Verbindung mit den anderen Komponenten derselben verträglich sein. So kann in einer Zahnpasta der flüssige Träger Wasser und das Feuchthaltemittel typischerweise in einer Menge in dem Bereich von etwa 10 bis etwa 90 Gew.% der Zubereitung enthalten. Glycerin, Sorbit oder Polyethylenglykol können als Feuchthaltemittel dienen. Besonders vorteilhafte flüssige Bestandteile enthalten Gemische aus Wasser, Glycerin und Sorbit.

In klaren Gelen, für die der Refraktionsindex wesentlich ist, werden bevorzugt etwa 3 bis 30 Gew.% Wasser, 0 bis etwa 80 Gew. % Glycerin und etwa 20 bis 80 Gew.% Sorbit angewandt. Es können gelbildende Mittel wie natürliche oder synthetische Gumme oder gummiartige Materialien, wie Irish Moos, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose oder Hydroxyethylcellulose verwendet werden. Andere gelbildende Mittel sind beispielsweise Tragantgummi und Stärke. Sie sind gewöhnlich in Zahnpasten in einer Menge bis zu 10 Gew.% und vorzugsweise von etwa 0,5 % bis 5 % vorhanden. Die bevorzugten gelbildenden Mittel sind Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose und Hydroxyethylcellulose. In einer Zahnpasta oder in einem Gel werden die Flüssigkeiten und Festkörper in solchen Mengenverhältnissen angewendet, daß eine cremige oder gelierte Masse gebildet wird, die aus einem unter Innendruck stehendem Behälter oder aus einer z.B. beschichteten Aluminiumtube oder Kunststofftube auspreßbar ist.

Das feste oder pastenförmige Mundpflegemittel hat meist einen in einer 20 %igen Aufschlämmung gemessenen pH-Wert von etwa 4,5 bis etwa 9, im allgemeinen von etwa 5,5 bis etwa 8 und bevorzugt von etwa 6 bis 7,5.

Die Mundpflegemittel können oberflächenaktive Stoffe enthalten, um eine verbesserte prophylaktische Wirkung zu erreichen, eine gründliche und vollständige Verteilung dieser Mittel in der gesamten Mundhöhle zu unterstützen und die erfindungsgemäßen Mittel kosmetisch ansprechender zu machen. Vorzugsweise werden anionische, nicht-ionische oder ampholytische Tenside eingesetzt, die dem Gemisch reinigende und schäumende Eigenschaften verleihen. Geeignete derartige Tenside sind wasserlösliehe Salze höherer Fettsäuremonoglyceridmonosulfate

wie Natriumlaurylsulfat, Alkylarylsulfonate wie Natriumdodecylbenzolsulfonat, höhere Alkylsulfoacetate, höhere Fettsäureester von 1,2-Dihydroxypropansulfonaten, und die im wesentlichen gesättigten höheren aliphatischen Acylamide von niederen aliphatischen Aminocarbonsäureverbindungen wie solche mit 12 bis 16 Kohlenstoffatomen in den Fettsäure-, Alkyl- oder Acylgruppen und dergleichen. Beispiele für die letzterwähnten Amide sind N-Lauroylsarkosin und die Natrium-, Kalium- und Ethanolaminsalze von N-Lauroyl-, N-Myristoyl- oder N-Palmitoylsarkosin, die im wesentlichen frei sein sollen von Seife oder ähnlichen höheren Fettsäuresubstanzen, die die Wirkung dieser Verbindungen wesentlich verringern. Die Anwendung dieser Sarkosinate ist besonders vorteilhaft, da diese Materialien eine verlängerte und ausgeprägte Wirkung bei der Verhinderung von Säurebildung in der Mundhöhle beim Kohlenwasserstoffabbau zeigen und darüber hinaus die Auflösung von Zahnschmelz in sauren Lösungen verringern.

Andere nicht- ionische Tenside sind Kondensationsprodukte von Sorbitanmonostearat mit etwa 20 Molen Ethylenoxid, Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Propylenoxid sowie amphotere Substanzen wie (Alkyl)-amido-alkylen-alkylierte Aminderivate. In den Mundpflegemitteln der Erfindung werden vorzugsweise etwa 0,05 bis 5 Gew.% der genannten Tenside eingesetzt.

Die Mundpflegemittel der Erfindung können noch weitere Substanzen wie Verbindungen zum Färben oder Weißen, Schutzmittel, Silikone, Chlorophyllverbindungen und Ammoniakderivate wie Harnstoff, Diammoniumphosphat und deren Mischungen in üblichen Mengen enthalten.

Für manche Verwendungszwecke ist es erwünscht, antibakterielle Substanzen in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 5 Gew.%, vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 1,0 Gew.%, bezogen auf das Zahnpastagemisch, einzusetzen wie beispielsweise:

N -4-(Chlorbenzyl)-N -(2,4-dichlorbenzyl)biguanid; p-Chlorphenylbiguanid;

4--Chlorbenz hy dry lbiguanid;
** ° 4-Chlorbenzhydrylguanylharnstof f ;

N-3-Lauroxypropyl-N -p-chlorbenzylbiguanid; 1,6-Di-p-chlorphenylbiguanidohexan; 1-(LauryldimethyIammonium)-S-Cp-chlorbenzyldimethylam-

monium)octandichlorid;
'^ 5,6-Dichlor-2-guanidinobenzimidazol; N -p-Chlorphenyl-N -laurylbiguanid; 5-Amino-l,3-bis(2-ethylhexyl)-5-methylhexahydropyrimidin und ihre nicht-toxischen Säureadditionssalze.

Ferner können die Mundpflegemittel Aroma- oder Süßstoffe enthalten, wie beispielsweise aromatische Öle, z.B. von Grüner Minze oder Krauseminze, Pfefferminze, Wintergrün, Sassafras, Gewürznelke, Salbei, Eukalyptus, Majoran, Zimt, Zitrone und Orange sowie Methylsalicylat.

Geeignete Süßstoffe sind Xylit, Saccharose, Lactose, Maltose, Sorbit, Natriumcyclamat, Natriumsaccharin und Oxathiazinsalze gemäß US-PS 3 932 606. Die Aroma- und Süßstoffe können zusammen in Mengen von etwa 0,01 bis 5 % oder mehr eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Gemische werden hergestellt, indem man das Diamintetra-(methylen-phosphonat) zugibt, nachdem das Fluorid in den oralen Träger eingemischt ist. Beispielsweise wird bei einem Mundspülmittel Alkalimetallfluorid in einem wäßrigen, feuchtigkeitshalten-

den Alkoholträger gelöst, und anschließend wird das Diamintetra-(methylen-phosphonat) zugegeben. Zur Herstellung einer Zahncreme werden erst das Poliermittel und das Alkalimetallfluorid in einer oral verträglichen Trägervormischung aus dem gelbildenden Mittel mit dem Feuchthaltemittel und dem Wasser dispergiert und anschließend das Diamintetra-(methylen-phosphonat) zugegeben.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert, wobei sich alle Mengenangaben auf das Gewicht beziehen.

Beispiel 1

Es wurden mehrere Zahnpasten durch Vermengen eines gelbildenden Mittels mit einem Vorgemisch aus Wasser und 25 % des Feuchthaltemittels hergestellt, dem zur Erzielung einer cremigen Konsistenz noch Stabilisatoren und Süßstoffe zugesetzt worden waren. Anschließend wurden das Poliermittel, das Tensid und das Fluorid und danach das Diamintetra-(methylen-phosphonat) und schließlich eine Mischung des restlichen Feuchthaltemittels mit dem Aromagemisch zugegeben.

Die Zahnpasten hatten die folgende in Gew.% angegebene Zusammensetzung:

Glycerin

Natriumcarboxymethylcellulose

Natriumbenzoat Natriumsaccharin Wasser Natriumfluorid

Siliciumdioxid, enthaltend gebundenes Aluminiumoxid (Zeo 49)

Titandioxid

Natriumlaurylsulfat

Aromastoff

50 % Natriumhydroxid

EDIIEMPA

Teile

ABCDEF 25,0 25,0 25,0 25,0 25,0 25,0

1,3
0,5
0,2

1,3 0,5 0,2

G 25,0

1,3 0,5 0,2

40,1 37,88 37,88 37,69 37,58 38,99 38,99 0,22 0,22 0,32 0,22 0,22

30,0 30,0 27,0 27,0 27,0 29,0 30,0

0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4

1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5

1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0

2,47 2,44 2,45 0,89 0,44 2,75 2,75 2,75 1,00 0,50

EDITEMPA-Natrium(6-7)salz wird in situ gebildet.

Bei den Gemischen D bis G sind die Molverhältnisse des Tetra-(methylen-phosphonat)-Anteils zu Fluorid wie folgt:

Gelförmiges

Zahnpflegemittel D E F ^G

Molverhältnis Polyamin-Polyphosphonat/Fluorid

1,4 : 1

0,97 : 1

0,51 : 1

0,25 : 1

Die durch die gelförmigen Zahnpflegemittel A bis G erzielte Verringerung der Zahnsteinablagerung wurde wie folgt bestimmt:

Es wurden 70 zwei oder drei Jahre alte, gesunde, reinrassige Beagle-Spürhunde, die vorher noch keine Zahnbehandlung erhalten hatten, als Versuchstiere benutzt.

Die Zahnsteinbildung wurde an den luftgetrockneten Zäh-

4 3 2 1
nen P , P , P , C, I und P₄, P₃, P₃, C, I, der linken

und rechten Seite bei 7 Behandlungsgruppen bestimmt und nach der folgenden Skala von 0 bis 3 bewertet:

"IO 0 = keine verkalkte Ablagerung,

1 = verkalkte Ablagerung, die weniger als 1/3 der

Zahnoberfläche bedeckt,

2 = verkalkte Ablagerung, die mehr als 1/3, aber

weniger als 2/3 der Zahnoberfläche bedeckt,

3 = verkalkte Ablagerung, die die gesamte Zahnoberfläche bedeckt.

Die Hunde wurden betäubt und empfingen eine komplette Zahnprophylaxe, bei der die verkalkten und harten AbIagerungen auf den Zahnoberflächen durch Polieren mit Bimsstein und Kautschuknäpfchen entfernt und abgeschabt wurden. Um die vollständige Entfernung von weichen und harten Zahnablagerungen zu überprüfen wurde eine Indikatorlösung eingesetzt.

Alle Tiere wurden während der ersten 9 Wochen zweimal täglich an 5 Tagen je Woche und in den darauffolgenden 3 Wochen einmal täglich an 5 Tagen je Woche mit den festgesetzten Zahncremes behandelt, wobei für jeden Hund 1 bis 1,5 g Zahncreme und jede Woche für jede Testsubstanz eine neue Zahnbürste verwendet wurden. Die Bürstzeit je Hund betrug bei jeder Behandlung etwa 30 Sekunden.

Die zur Durchführung dieses Projekts verwendeten Tiere wurden in Käfigen mit angeschweißten Stangenböden gehalten, die über Spülrutschen aufgehängt waren, und zwar zwei Tiere pro Käfig. Trinkwasser war ad lib zur Verfügung und einmal täglich wurde pulverförmiges Purina Hundefutter gefüttert, das mit Wasser unter Bildung einer dicken Paste vermischt war.

Nach 12 Wochen wurden die folgenden durchschnittlichen Zahnsteinwerte bestimmt:

Durchschnittliches Zahnstein-Zahncreme niveau je Zahn

A (Placebo)

B (Fluorid-Placebo)

C (EDITEMPA-Placebo)
D Molverhältnis 1,4
E Molverhältnis 0,97
F Molverhältnis 0,51
G Molverhältnis 0,25 _

Verglichen mit der Placebo A Paste bewirkt die Zahncreme C, die nicht fluoridhaltiges EDITEMPA als weitere Placebo-Paste enthält, eine signifikante (95 %) Verringerung der Zahnsteinbildung von 42,8 %. Äquivalent hierzu ist die Zahncreme D, die ebenfalls eine signifikante (95 %) Verringerung der Zahnsteinbildung von 40,0 % bewirkt und bei der das Molverhältnis von Tetra- (methylen-phosphonat) zu Fluorid bei 1,4 : 1 liegt. Wenn andererseits das Molverhältnis von Tetra-(methylen-phosphonat) zu Fluorid niedriger ist, wird die Verringerung der Zahnsteinablagerung geringer, und zwar nicht signifikant (95 %) bei der Zahncreme E mit 14,2 %, während bei den Zahncremes F und G sogar eine stärkere Zahnsteinbildung als bei den Placebos A und B erzielt wird.

	0,35	+ 0,06
	0,33	+ 0,08
	0,20	+ 0,12
1	0,21	+ 0,10
1	0,30	+ 0,15
1	0,43	+ 0,15
1	0,41	+ 0,15

Nach dem Altern während 6 Wochen bei 49°C zeigte die Fluorid-Placebo-Paste B eine Fluoridretention von 930 ppm und die Zahnpasta D eine Fluoridretention von 960 ppm bei einem jeweiligen Anfangsgehalt von 1000 ppm Fluorid. Dadurch wird deutlich, daß die Fluoridretention zufriedenstellend ist, wenn Tetra-(methylen- phosphonat) anwesend ist.

Beispiel 2
10

Analog Beispiel 1 wurden die folgenden Zahncremes hergestellt:

Teile 15

	A	B	C	D	E
EDITEMPA-Natrium(6-7)salz	2,75	2,75	2,00	2,00	2,75
Natriumfluorid	0,22		0,15
Natriummonofluorphosphat		0,76		0,50
Natriumbenzoat	0,50	0,50	0,50	0,50	0,50
Natriumsaccharin	0,20	0,20	0,20	0,20	-0,20
Natriumcarboxymethylcellulose	1,40	1,40	1,40	1,40	1,40
Glycerin	25,00	25,00	25,00	25,00	25,00
Siliciumdioxid, enthaltend
Aluminiumoxid	30,00	30,00	30,00	30,00	30,00
Natriumlaurylsulfat	1,50	1,50	1,50	1,50	1,50
Aromastoffe	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
Wasser		Menge	bis	100

Das Molverhältnis von Tetra-(methylen-phosphonat) zu Fluorid in den Zahncremes A ois D ist wie folgt:

Molverhältnis
Polyamin-Polyphonat:Fluorid

A (Natriumfluorid) 1,4 : 1

B (Natriummonofluorphosphat) 1,4 : 1

c' (Natriumfluorid) 1,5 : 1

D (Natriummonofluorphosphat) 1,5 : 1

Die Bioverfügbarkeit jeder dieser Zahncremes A bis D wurde nach der folgenden Methode mit der kein Fluorid -10 enthaltenden Placebo-Zahncreme E verglichen:

20 g Hydroxylapatit wurden mit entionisiertem destillierten Wasser zur Entfernung der Feinanteile gewaschen und anschließend 3 Tage bei 37°C getrocknet. 15 Kunst-

-) 5 stoff röhrchen mit Schraubverschluß wurden jeweils mit 200 mg Hydroxylapatit und mit 3 ml einer Aufschlämmung der zu untersuchenden Zahnpasta versetzt. Die Aufschlämmungen wurden in jeweils 3 Ansätzen 1 Stunde lang bei 37°C mit Hydroxylapatit geschüttelt. Nach 1 Stunde wur- ^e die Aufschlämmung in einer Sorvall-Zentrifuge -unter Verwendung eines S34 Rotors bei 5000 UpM 15 Minuten zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde abgesaugt und der Hydroxylapatit mit entionisiertem destillierten Wasser zweimal gewaschen.

Jede Hydroxylapatitprobe wurde in einem 100 ml Meßkolben mit 5 ml Perchlorsäure gelöst und mit entionisiertem destillierten Wasser auf 100 ml aufgefüllt. 0,5 ml des mit Perchlorsäure behandelten Hydroxylapatits wurden mit 0,5 ml eines Puffers vermischt, um den pH zwischen 5,0 und 6,0 einzustellen. Dann wurde das ionische Fluorid im Hydroxylapatit mittels potentiometrischer Titration bestimmt, wobei eine besondere Elektrode (Orion) verwendet wurde. Die Messungen wurden an 5 Proben durchgeführt.

Jeweils 10 g jeder Zahnpasta wurden in 50 ml Zentrifugenröhrchen gegeben und mit 20 g entionisiertem destillierten Wasser zu einer Aufschlämmung vermischt. Die Suspension wurde bei 12 000 UpM 15 Minuten lang zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde für Hydroxylapatitabsorptionstests verwendet.

Die folgenden Mengen an Fluorid wurden aus der jeweiligen Zahnpasta vom Apatit absorbiert:
10

Zahncreme Von Apatit absorbiertes Fluorid

A (2,75 % EDITEMPA;

0,22 % NaF) 704,1 + 30,9

—

B (2,75 % EDITEMPA;

0,76 % MFP) 352,6 + 18,4

C (2 % EDITEMPA;

0,15 % NaF) 411,36 + 7,44

D (2 % EDITEMPA;

0,5 % MFP) 152,3 + 7,44

E 31,9 + 6,1

Ein Vergleich der Werte von A mit B und C mit D zeigt, daß die mit Natriumfluorid erzielte Bioverfügbarkeit signifikant besser ist als die mit Natriummonofluorphosphat .

Beispiel 3

Gemäß dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren wurde die folgende Zahncreme hergestellt:

Teile

Glycerin	25,00
Natriumcarboxymethylcellulose	1,30
Natriumbenzoat	0,50
Natriumsaccharin	0,20
Titandioxid	0,40
EDITEMPA-Natrium(6-7)salz	2,75
Natriumfluorid	0,10
Siliciumdioxid, enthaltend
Aluminiumoxid	29,00
Natriumlaurylsulfat	1,50
Aromastoffe	1,00
Wasser Menge bis	100

Das Molverhältnis von Tetra-(methylen-phosphonat) zu Fluorid ist 3,1 : 1.

Die Anwesenheit von Natriumfluorid verringert die Wirkung gegen Zahnstein einer auf ähnliche Weise hergestellten Zahncreme, bei der Natriumfluorid weggelassen wurde, nicht.

Beispiel 4

Zur vergleichenden Bestimmung der Verhinderung von Zahnsteinablagerung wurden wirkstoffhaltige Lösungen B bis N hergestellt und mit einer aus Wasser bestehenden Kontrolle (A) verglichen.

Die durch jede Lösung bewirkte Hemmung der Zahnsteinablagerung wurde mit einem Verfahren bestimmt, das in "Calculus Tissue Research", Band 34, Seiten 8-16, 1982 beschrieben ist. Die Tests wurden fünfmal bei 37°C durchgeführt, um die in der Mundhöhle vorliegenden Bedingungen exakt zu simulieren. Bei diesem Test wird die Bildung von Hydroxylapatit titrimetisch nach dem pH-

Stat-Verfahren analog der folgenden Reaktion bestimmt:
5 Ca +3 HPO₄ + H₃O —> (Vorläuferphase) —^Ca₅(PO₄)OH + 4H

Die Materialien, welche diese Reaktion hemmen, sind wirksam gegen Zahnsteinbildung. Die Konzentrationen der angewandten Inhibitoren sind gegenüber der von Gesamtcalcium in dem Reaktionsgemisch substochiometrxsch, um -jQ eine Sequestrierung oder eine direkte Chelatbildung zu vermeiden.

Als Kontrollsubstanz wurden außer Wasser (A) die Lösungen B bis E, die verschiedene Fluoride und kein Diamin-

^c tetra-(methylen-phosphonat) enthielten, verwendet. Die Lösung F wurde als positive Kontrollsubstanz verwendet und enthielt 20 ppm EDITEMPA-Natrium(6-7)salz und kein Fluorid. Die Lösungen G bis N enthielten jeweils 20 ppm EDITEMPA-Natrium(6-7)salz und Fluorid. Die Zusammenset-

2Q zung der verschiedenen Gemische war wie folgt:

Kontrol- substanzen	Wasser	Teile pro Million EDITEMPA-Natrium (6-7)salz in Lösung	Teile pro Million Fluoridverbindung in Lösung
A	Natriumfluorid
B	Natriummono fluorphosphat Zinn-(II)-fluorid		2,2
C D	Ν',Ν',Ν'-Ττχε- (hydroxyethyl)- N-octadecyl- 1,3-aminopropan- hydrofluorid (Amxnfluorid)		7,6 4,0
E	EDITEMPA- Natrium(6-7)salz		3,44
F	20

Mit den Kontrollsubstanzen B bis F kommt es zu einer Hydroxylapatit-(HA) + Bildung in den unten angegebenen Zeiten (mit Standardabweichungen), im Vergleich mit Wasser als Kontrollsubstanz A.

Inhibitionszeit in

	(Wasser)	Zeit in Minuten zur HA-Bildung	Minuten, verglichen mit Wasser als Kontrollsubstanz A
A		3,4 + 0,5
B		5,1 + 0,1	1,7
C		3,6 + 0,3	0,2
D		4,1 + 0,5	0,7
E	(positive Kontrolle)	4,6 + 0,5	1,2
F	19,4 + 2,0	16

Die Lösungen G bis N enthielten 20 ppm EDITEMPA-Natrium(6-7)salz und Fluorid wie folgt:

ppm Fluoridverbindung

G 2,2 χ 10~⁴ Natriumfluorid H 1,54 χ 10~⁴ Natriumfluorid

-4

I 7,6 χ 10 Natriummonofluorphosphat

-4

J 5,32 χ 10 Natriummonofluorphosphat

K 4 χ 10~⁴ Zinn-(II)-fluorid L 2,8 χ 10~⁴ Zinn-(II)-fluorid

-4 M 3,44 χ 10 Aminfluorid N 2,41 χ 10~⁴ Aminfluorid

Molverhältnis von Tetra-(methylen-phosphonat) zu Fluorid

0,98 :	1
1,4 :	1
0,98 :	1
1,4 :	1
0,98 :	1
1,4 :	1
0,98 :	1

1,4 : 1

3A02805

Für die Lösungen G und H, die Natriumfluorid enthielten, werden unten die Zeiten angegeben, in denen es zur Hydroxylapatitbildung kam (mit Standardabweichungen) sowie die Inhibitionszeiten, und zwar im Vergleich mit Wasser als Kontrollsubstanz A und der positiven Kontrollsubstanz F:

Inhibitionszeit

Inhibitionszeit in in Minuten im

Zeit zur Hydroxyl- Minuten, verglichen Vergleich mit der

apatitbildung mit der Kontrollsub- positiven Kontrollin Minuten stanz A (Wasser) substanz F

G 16,3+0,8 12,9 -3,1

H 19,8 + 0,1 16,4 0,4

Diese Ergebnisse zeigen, daß ein Molverhältnis von Tetra- (methylen-phosphonat ) zu Fluorid von 1,4 : 1 (H) mit Natriumfluorid als Fluoridquelle eine optimale Verhinderung der Zahnsteinbildung bewirkt, während ein niedrigeres Molverhältnis (G) die Zahnsteinbildung weniger gut verhindert.

Im folgenden werden die Zeiten zur Bildung von Hydroxylapatit (mit Standardabweichungen) sowie Inhibitionszeiten für die Lösungen I und J mit Natriummonofluorphosphat; K und L mit Zinn-(II)-f luorid und M und N mit Aminfluorid angegeben, im Vergleich mit Wasser als Kontrollsubstanz A und der positiven Kontrollsubstanz F:

	Zeit zur Hydroxy- apatitbildung in Minuten	Inhibitionszeit in Minuten im Vergleich mit Wasser als Kontrollsubstanz A	Inhibitionszeit in Minuten im Vergleich mit der positiven Kontrollsubstanz F
I	14,5 + 0,8	11,1	-4,9
J	17,3 + 0,5	13,9 .	-2,1
K	12,4 + 0,7	9,0	-7
L	14,0 + 0,2	10,6	-5,4
M	11,9 + 1,2	8,5	-7,5
N	13,4 + 0,5	10	-6

Diese Ergebnisse zeigen bei Vergleich mit der Lösung H, daß Natriummonofluorphosphat (I und J) Zinn-(II)-fluor id (K und L) und Aminfluorid (M und N) die Zahnsteinbildung nicht so optimal hemmen wie Natriumfluorid bei einem Molverhältnis von Tetra-(methylen-phosphonat) zu Fluorid von 1,4 : 1 (H).

Beispiel 5

Das folgende Mundwaschmittel wurde hergestellt, -indem man ein Feuchthaltemittel, Alkohol, ein Schutzmittel und nicht-ionisches Tensid zu Wasser gab und dann ein Fluorid, ein Tensid, Polyaminpolyphosphonat und den Aromastoff hinzufügte:

Ethanol Natriumsaccharin Glycerin

Polyoxyethylen-polyoxypropylenkondensat (Pluronic F108) EDITEMPA-Natrium(6-7)salz Natriumfluorid Aromastoff Wasser

Teile 10,00

0,03

10,00

2,0
0,69 0,05 0,22 77,01

Das Molverhältnis von Tetra-(methylen-phosphonat) zu Fluorid ist 1,4 : 1. Das Mundspülmittel ist wirksam bei der Hemmung der Zahnsteinbildung und besitzt eine hohe Fluoridretention.

Claims

U EXKULL "& STOLbE'iSg

PATENTANWÄLTE

BESELERSTRASSE 4 D-2OOO HAMBURG 52

EUROPEAN PATENT ATTORNEYS

DR. J.-D- FRHR. von UEXKÜLL DR. ULRICH GRAF STOLBERG DIPL--ING. JÜRGEN SUCHANTKE DIPL-ING. ARNULF HUBER DR. ALLARD von KAMEKE

COLGATE-PALMOLIVE COMPANY 300 Park Avenue

New York, N.Y. 10022

V.St.A.

(Prio.: 8. Juni 1983

US 502 078 -

20429/UE/leC/wo)

Januar 1984

Gegen Karies und Zahnstein wirkendes Mundpflegemittel

Patentansprüche

Gegen Karies und Zahnstein wirkendes Mundpflegemittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens etwa 0,275 Gew.% eines Diamintetra-(methylen-phosphonats) der Formel

X₃O₃P-H₂C

X₂O₃P-H₂C

CH₂-PO₃X₂

• CH₂-PO₃X₂

worin η eine Zahl von 1 bis 10 ist und X Wasserstoff oder ein oral verträgliches Kation bedeutet, wobei mindestens eine X-Gruppe ein oral vertrag-

UM WWW WW W

liches Kation ist, und an Alkalimetallf luorid in einer Menge entsprechend etwa 0,01 bis 1 Gew. % Fluoridion, wobei das Molverhältnis des Tetra-(me-

_2 thylen-phosphonat) -Anteils, (CH₂-PO-, ) ., des Diamintetra-(methylen-phosphonats) zu Fluoridion mindestens etwa 1,4 : 1 ist.
2. Mundpflegemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Diamintetra-(methylen-phosphonat) das Natriumsalz von Ethylendiamintetra-(methylen-phosphonsäure) und das Alkalimetallfluorid Natriumfluorid ist.
3. Mundpflegemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Diamintetra-(methylen-phosphonat) in einer Menge von etwa 0,275 bis 5,5 Gew.%. anwesend ist.
4. Mundpflegemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallfluorid Natriumfluorid ist, wobei das Natriumfluorid in einer Menge von etwa 0,1 bis 0,32 Gew.% anwesend ist.
5. Mundpflegemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von Diamintetra-(methylen-phosphonat) zu Fluoridion etwa 1,4 : 1 bis etwa 3,2 : 1 beträgt.
6. Mundpflegemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß etwa 15 bis 75 Gew.% eines oral verträglichen Zahnpoliermittels anwesend sind und daß das Gemisch eine Zahnpasta oder Zahncreme oder ein Gel ist.
7. Mundpflegemittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Poliermittel ein siliciumhaltiges Poliermittel ist.
8. Mundpflegemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der orale Träger ein Gemisch aus Wasser und nicht-toxischem Alkohol enthält und daß das Mittel ein Mundwasser ist.