AT390188B - Verfahren zur herstellung eines gegen zahnsteinbildung wirksamen mundpflegemittels - Google Patents

Description

Nr. 390 188

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines gegen Zahnsteinbildung wirksamen Mundpflegemittels.

Zahnstein stellt einen harten mineralisierten Belag auf den Zähnen dar. Regelmäßiges Bürsten verhindert einen raschen Aufbau dieser Ablagerungen, jedoch reicht selbst regelmäßiges Bürsten nicht aus, um sämtliche an den Zähnen haftenden Zahnsteinablagerungen zu entfernen. Zahnstein bildet sich auf den Zähnen, wenn Calciumphosphatkristalle beginnen, sich in der Membran und der extrazellulären Schicht des Zahnbelages abzulagem und ausreichend eng zu Aggregaten zusammengepreßt werden, so daß sie gegenüber Deformierung widerstandsfähig sind. Es besteht keine vollständige Übereinstimmung darüber, auf welche Weise Calcium und Orthpphosphat schließlich das als Hydroxyapatit (HAP) bezeichnete kristalline Material bilden. Einigkeit besteht jedoch allgemein darüber, daß bei einem Zustand höherer Sättigung, das heißt oberhalb der kritischen Sättigungsgrenze, amorphes oder mikrokristallines Calciumphosphat der Vorläufer für den kristallinen Hydroxyapatit ist. Obgleich "amorphes Calciumphosphat" dem Hydroxyapatit verwandt ist, unterscheidet es sich von diesem in seiner Atomstruktur, der Teilchenmorphologie und in seiner Stöchiometrie. Das Röntgenstrahlenbeugungsgitter von amorphem Calciumphosphat zeigt breite Maxima, die für amorphe Materialien typisch sind, während die breiten Atomabstände, die für alle kristallinen Materialien, einschließlich Hydroxyapatit, charakteristisch sind, fehlen. Daraus geht hervor, daß Substanzen, die das Kristallwachstum von Hydroxyapatit wirksam beeinträchtigen, als Mittel gegen Zahnsteinbildung wirken.

Der Mechanismus, der bei den erfindungsgemäß hergestellten Mitteln vermutlich die Zahnsteinbildung verhindert, beruht wahrscheinlich auf einer Erhöhung der Schwelle der Aktivierungsenergie, so daß die Umwandlung des amorphen Calciumphosphats in Hydroxyapatit gehemmt oder unterbunden wird.

Untersuchungen haben gezeigt, daß zwischen der Fähigkeit einer Verbindung, in vitro das Kristallwachstum von Hydroxyapatit zu verhindern, und ihrer Fähigkeit, in vivo eine Calcifizierung zu unterbinden, eine Beziehung besteht

Kationische, stickstoffhaltige, antibakterielle Mittel sind bekannt, vgl. z. B. den Abschnitt "Quatemary Ammonium and Related Compounds" unter "Antiseptics and Desinfectants” in Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, 2. Auflage, Band 2, Seiten 632-635. Kationische Materialien mit antibakterieller Wirkung, das heißt Germizide, werden gegen Bakterien eingesetzt und in oral anwendbaren Zusammensetzungen verwendet um einer in der Mundhöhle durch Bakterien verursachten Belagbildung entgegenzuwirken.

Zu den üblichsten antibakteriellen, gegen eine Belagbildung verwendeten quaternären Ammoniumverbindungen gehört Benzethoniumchlorid, das auch als Diisobutylphenoxyäthoxyäthyl-dimethyl-benzylammoniumchlorid bekannt ist In einer oral anwendbaren Zusammensetzung ist dieses bei der Förderung der Mundhygiene durch Verringerung der Belag- und Zahnsteinbildung, die im allgemeinen mit einer Verringerung von Karies und Zahnerkrankungen verbunden ist stark wirksam. Andere kationische antibakterielle Substanzen dieser Art sind z. B. in den US-PS 29 84 639, 33 25 402,34 31 208 und 37 03 583 sowie in der GB-PS 13 19 396 beschrieben.

Weitere gegen eine Belagbildung wirksame, antibakterielle, quaternäre Ammoniumverbindungen umfassen solche, in denen einer oder zwei Substituenten am quaternären Stickstoffatom eine Kohlenstoffkette mit 8 bis 20 und in typischer Weise 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere Alkylgruppen, aufweisen, während die übrigen Substituenten eine geringere Anzahl von Kohlenstoffatomen, z. B. 1 bis 7 Kohlenstoffatome, enthalten und in typischer Weise Alkylgruppen, z. B. Methyl- oder Äthylgruppen, oder Benzylgruppen, sind. Beispiele für andere typische antibakterielle, quaternäre Ammoniumverbindungen sind Dodecyl-trimethyl-ammoniumbromid, Dodecyl-dimethyl-(2-phenoxyäthyl)-ammoniumbromid, Benzyl-dimethyl-stearyl-ammoniumchlorid, Cetyl-pyridiniumchlorid und quatemisiertes 5-Amino-13-bis-(2-äthylhexyl)-5-methyl-hexahydropyrimidin.

Andere kationische, antibakterielle Substanzen, die vorteilhaft in oral anwendbaren Zusammensetzungen zur Verringerung der Belagbildung und Förderung der Mundhygiene eingesetzt werden, sind Amidine, wie substituierte Guanidine, z. B. Chlorhexidin (l,6-Bis-[5-(p-chlorophenyl)-diguanido]-hexan) und die entsprechende Verbindung Alexidin mit 2-Äthylhexylgruppen an Stelle von Chlorphenylgruppen sowie andere bis-Biguanide, wie die in der DE-OS 23 32 383 beschriebenen mit der allgemeinen Formel: R NH NH NH NH R'

I II II II II I A-(X) -N-C-NH-C-NH(CH2)n-NH-C-NH-C-N-UCjy-A', in der A und A' (1) eine Phenylgruppe, die als Substituenten bis zu 2 Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis etwa 4 C-Atomen, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom enthalten kann, (2) eine Alkylgruppe mit 1 bis etwa 12 C-Atomen oder (3) alicyclische Gruppen mit 4 bis etwa 12 C-Atomen bedeuten, X und X' Alkylenreste mit 1 bis 3 C-Atomen darstellen, z und z' 0 oder 1 sind, R und R' Wasserstoff, Alkylreste mit 7 bis etwa 12 C-Atomen darstellen, n eine ganze Zahl von 2 bis 12 ist und die Polymethylenkette (CH2)n durch bis zu 5 Äther-, Thioäther-, Phenyl- oder Naphthylgruppen unterbrochen sein kann, die als pharmazeutisch annehmbare Salze erhältlich sind. Weitere substituierte Guanidine sind N1-(4-Chlorbenzyl)-N'*-(2,4-dichlorbenzyl)-biguanid, p-Chlorbenzylbiguanid, 4-Chlorbenzhydrylguanylhamstoff, N-3-Lauroxypropyl-N^-p-chlorbenzyl-biguanid, -2-

Nr. 390 188 5,6-Dichlor-2-guanidobenzimidazol und N-p-Chlorphenyl-N^-laurylbiguanid.

Die langkettigen tertiären Amine haben ebenfalls antibakterielle und Antibelagwirkung. Zu diesen antibakteriellen Mitteln gehören tertiäre Amine mit einer Fettalkylgruppe von gewöhnlich 12 bis 18 Kohlenstoffatomen und 2 Poly-(oxyäthylen)-gruppen am Stickstoffatom mit in typischer Weise insgesamt 2 bis 50 Äthylenoxygruppen je Molekül und deren Salze mit Säuren der allgemeinen Formel (CH2CH20)z r-n-ch2ch2n,

(CH2CH20)yH in der R eine Fettalkylgruppe mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen ist und x, y und z zusammen 3 oder mehr sind, sowie deren Salze. Im allgemeinen werden die kationischen Mittel wegen ihrer Antibelagwirkung bevorzugt

Die antibakterielle, gegen Belagbildung wirksame Verbindung ist vorzugsweise eine mit einer solchen antibakteriellen Wirkung, daß ihr Phenolkoeffizient gut über 50 und insbesondere gut über 100 liegt, beispielsweise über etwa 200 oder mehr gegenüber S. aureus. Zum Beispiel wird der Phenolkoeffizient (A.O.A.C.) von Benzethoniumchlorid gegenüber S. aureus vom Hersteller mit 410 angegeben. Das kationische, antibakterielle Mittel stellt im allgemeinen ein monomeres oder möglicherweise dimeres Material mit einem Molekulargewicht von gut unter 2000, z. B. von unter etwa 1000, dar. Erfindungsgemäß ist es jedoch auch möglich, ein polymeres, kationisches, antibakterielles Mittel zu verwenden. Die kationische, antibakterielle Substanz wird vorzugsweise in Form eines oral annehmbaren Salzes angewandt, z. B. als Chlorid, Bromid, Sulfat, Alkylsulfonat, wie Methylsulfonat und Äthylsulfonat, als Phenylsulfonat, wie p-Methylphenylsulfonat, Nitrat, Acetat, Gluconat u. dgl.

Die stickstoffhaltigen, kationischen, antibakteriellen Substanzen und die langkettigen, antibakteriellen, tertiären Amine fördern die Mundhygiene, insbesondere durch Entfernung des Belags. Ihre Anwendung führt jedoch zu Flecken auf der Zahnoberfläche oder zu deren Verfärbung.

Der Grund für diese Verfärbungen ist noch nicht klar. Menschlicher Zahnschmelz enthält jedoch einen hohen Anteil von etwa 95 % Hydroxyapatit (HAP) mit Ca+^ und PO^-Ionen. In Abwesenheit von Zahnbelag kann weiteres Ca+^ und P04'^, insbesondere aus dem Speichel, auf dem Zahnschmelz abgelagert werden, und diese

Ablagerungen können Farbstoffe enthalten, die schließlich den Zahnschmelz als calcifizierte Ablagerungen verfärben. Es ist möglich, daß die kationischen, antibakteriellen Substanzen oder die langkettigen, antibakteriellen, tertiären Amine bei der Entfernung des Belags auch Protein aus dem Speichel in der Mundhöhle denaturieren und das denaturierte Protein dann als kembildendes Mittel wirkt, das auf dem Zahnschmelz abgelagert wird und auf diesem Flecken bildet oder ihn verfärbt.

Die bisher verwendeten Zusätze, die Fleckenbildungen verringerten, die durch kationische, antibakterielle Antibelagmittel verursacht werden, verringerten im allgemeinen auch die Wirksamkeit des antibakteriellen Antibelagmittels, wie von bis-Biguanidoverbindungen, indem sie mit diesen Mitteln eine Fällung bildeten.

Es sind ferner gegen eine Zahnsteinbildung wirksame Mundpflegemittel bekannt, die als Wirkstoff 0,01 bis 10 Gew. ·% einer 2-Phosphono-alkanpolycarbonsäure oder eines oral annehmbaren Salzes einer solchen Säure der allgemeinen Formel

COOH COOH I I R' R’ in der R eine der Gruppen -P03H2, -CR’(P03H2)C00H, -CR’(P03H2)2 oder CR’(COOH)-CH2-P03H2 bedeutet und R' für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, und übliche Träger enthalten (GB-PS 13 94 172). Dabei sind zahlreiche Beispiele für Säuren dieser allgemeinen Formel angeführt, und bei allen diesen besonders erwähnten Säuren sind die Carboxylgruppen zur Gänze immer an benachbarten Kohlenstoffatomen angeordnet.

Es wurde nun gefunden, daß Mundpflegemittel mit besonders guten Eigenschaften dann erhalten werden können, wenn man als Wirkstoff eine bestimmte 2-Phosphono-butan-polycarbonsäure aus den zahlreichen an sich unter die oben angeführte allgemeinen Formel fallenden Carbon säuren auswählt. Demnach betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines gegen Zahnsteinbildung wirksamen Mundpflegemittels, wobei 0,01 bis 10 Gew. -% einer 2-Phosphono-butan-polycarbonsäure oder eines oral annehmbaren Salzes dieser Säure in einen oral annehmbar«! Träger eingebracht werden, wobei dieses Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man als -3-

Nr. 390188 2-Phosphono-butan-polycarbonsäure 2-Phosphono-butan-1,2,4-tricarbonsäure und zusätzlich 0,001 bis 15 Gew. -%, bezogen auf die freie Base, mindestens eines normalerweise Verfärbungen hervorrufenden, stickstoffhaltigen, antibakteiiellen, Antibelagmittels verwendet. Diese Säure (PBTA) hat die Formel

O CH? - COOH HOn|| | P - C - COOH HO^ | ch2-ch2-cooh.

Als oral annehmbare Salze dieser Säure, die erfindungsgemäß verwendet werden können, kommen vorzugsweise wasserlösliche Salze in Betracht, z. B. Salze mit einem Alkalimetall, wie Natrium und Kalium, Ammoniumsalze, Salze mit einem Cj-Cjg mono-, di- und trisubstituierten Ammoniumkation, z. B. einem alkanolsubstituierten, wie Mono-, Di- und Tri-äthanolammoniumkation.

Verfahren zur Herstellung von PBTA sind in den US-PS 38 86 204 und 38 86 205 beschrieben.

Die Konzentration an der Verbindung PBTA oder ihrer Salze in den erfindungsgemäß hergestellten Mundpflegemitteln kann in dem erwähnten Bereich von 0,01 bis 10 Gew. -% variieren und wird durch die Kosten oder eine Unverträglichkeit mit dem Träger bestimmt. Vorzugsweise werden Konzentrationen von 0,1 bis 3 bzw. 0,1 bis 6 Gew. -% angewandt. Orale Zusammensetzungen, die bei ihrem normalen Gebrauch zufällig verschluckt werden könnten, enthalten vorzugsweise geringere Konzentrationen der PBTA-Verbindung. So enthält ein erfindungsgemäß hergestelltes Mundwasser vorzugsweise weniger als 2 Gew. -% der PBTA-Verbindung, insbesondere 0,1 bis 1,5 Gew. Andere Zahnpflegemittel, wie örtlich anzuwendende Lösungen und prophylaktische Pasten, wobei letztere vom Zahnarzt angewandt werden, können 0,1 bis 3 Gew. -% der PBTA-Verbindung enthalten.

Die gemäß der Erfindung verwendete Verbindung wirkt einer Kembildung entgegen, so daß die diese Verbindung enthaltenden oralen Zusammensetzungen die Zahnsteinbildung wirksam verringern, ohne den Zahnschmelz zu entcalcifizieren. Im Gegensatz zu den oben beschriebenen stickstoffhaltigen, antibakteriellen Antibelagmitteln neigt die Verbindung PBTA und Zusammensetzungen, die sie «ithalten, wenig oder nicht dazu, die Zähne zu verfärben. Außerdem verhindert sie in wirksamer Weise Zahnfleischentzündungen.

Ein weiterer Vorteil der Verbindung PBTA besteht darin, daß sie in überraschender Weise Verfärbungen des Zahnschmelzes, die durch die oben beschriebenen stickstoffhaltigen, antibakteriellen Antibelagmittel verursacht werden, verhütet oder entfernt, ohne diese auszufällen oder deren antibakterielle und Antibelagwirkung in nachteiliger Weise zu beeinträchtigen. Nicht alle gegen Kembildung wirksamen Mittel verhindern eine Verfärbung durch solche antibakteriellen Mittel. Ein bekanntes substituiertes Amid des Laurylphosphates, das ein Kondensationsprodukt von Ammoniak mit Phosphorpentoxid darstellt, verstärkt die Verfärbung selbst in Abwesenheit solcher antibakterieller Mittel.

Die normalerweise Verfärbungen hervorrufenden antibakteriellen Antibelagmittel werden in üblicherweise wirksamen Mengen verwendet, u. zw. in Konzentrationen von 0,001 bis 15 Gew. -%, bezogen auf das Mundpflegemittel. Vorzugsweise beträgt ihre Konzentration zur Erzielung einer gewünschten Antibelagwirkung 0,01 bis 5 und insbesondere 0,25 bis 1,0 Gew. -%, bezogen auf die freie Base. Vorteilhaft ist die Verbindung PBTA in molarem Überschuß über das antibakterielle Antibelagmittel vorhanden, bezogen auf die freie Base, um Verfärbungen in optimaler Weise zu verringern, zu hemmen oder zu verhindern.

Verschiedene erfindungsgemäß hergestellte Ausführungsformen sind im wesentlichen flüssig, wie Mundwässer oder Mundspülmittel. Dabei besteht der Träger in typischer Weise aus einer Wasser-Alkohol-Mischung, die vorteilhaft ein nachfolgend beschriebenes Feuchthaltemittel enthält Im allgemeinen beträgt das Gewichtsverhältnis WassenAlkohol 1:1 bis 20:1, vorzugsweise 3:1 bis 10:1 und insbesondere 4:1 bis 5:1. Die Gesamtmenge der Wasser-Alkohol-Mischung bei dieser Art von Präparaten macht im allgemeinen 70 bis 99,9 Gew. -% des Präparates aus. Der pH-Wert dieser flüssigen und anderer erfindungsgemäß hergestellter Präparate liegt gewöhnlich im Bereich von 4,5 bis 9 und insbesondere von 5,5 bis 8. Vorzugsweise beträgt der pH-Wert 6 bis 8,0. Bemerkenswert ist, daß die erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen oral bei einem pH-Wert von unter 5 angewandt werden können, ohne den Zahnschmelz wesentlich zu entcalcifizieren. Der pH-Wert kann mit ein«- Säure, z. B. Zitronensäure oder Benzoesäure, eingestellt werden, oder mit einer Base, wie Natriumhydroxid, oder gepuffert werden, z. B. mit Phosphatpuffem. Die flüssigen oralen Präparate können auch ein oberflächenaktives Mittel und/oder eine Fluor liefernde Verbindung enthalten.

Andere erfindungsgemäß erhaltene Ausfuhrungsformen können im wesentlichen fest oder pastenförmig sein, wie Zahnpulver, Dentaltabletten, Zahnpasten oder Zahncremen. Der Träger von solchen festen oder pastenartigen Präparaten enthält im allgemeinen ein Poliermittel. Beispiele für Poliermittel sind wasserunlösliches Natriummetaphosphat, Kaliummetaphosphat, Tricalciumphosphat, dihydratisiertes Calciumphosphat, wasserfreies Dicalciumphosphat, Calciumpyrophosphat, Magnesiumorthophosphat, Trimagnesiumphosphat, Calciumcarbonat, Aluminiumoxid, hydratisiertes Aluminiumoxid, Aluminiumsilikat, Zirkonsilikat, Siliciumdioxid, Bentonit und deren Gemische. Bevorzugte Poliermittel sind Kieselsäuregel oder kolloidale -4-

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Kieselsäure, komplexes amorphes Alkalimetallaluminosilikat und hydratisiertes Aluminiumoxid.

Sehr wirksam ist Aluminiumoxid, insbesondere hydratisiertes Aluminiumoxid, das von der Firma Alcoa als C333 in den Handel gebracht wird, einen Aluminiumoxidgehalt von 64,9 Gew. einen Siliciumdioxidgehalt von 0,008 Gew. ·%, einen Eisenoxidgehalt von 0,003 Gew. ·% und einen Feuchtigkeitsgehalt bei 110 °C von 0,37 Gew. -% hat, ferner ein spezifisches Gewicht von 2,42 und eine solche Teilchengröße aufweist, daß 100 % der Teilchen kleiner als 50 μιη und 84 % der Teilchen kleiner als 20 |xm sind.

Wenn visuell klare, gegen Zahnsteinbildung wirksame Gele gewünscht werden, sind als Poliermittel kolloidales Siliciumdioxid und Alkalimetallaluminosilikatkomplexe besonders brauchbar, da ihre Brechungsindizes nahe den Brechungsindizes von Systemen aus gelbildendem Mittel und Flüssigkeit, Wasser und/oder Feuchthaltemittel eingeschlossen, liegen, die üblicherweise in Zahnpflegemitteln verwendet werden. Aus ähnlichen Gründen sind Alkalimetallaluminosilikatkomplexe besonders brauchbar als Poliermittel in visuell klaren Gelen, die PBTA in Kombination mit den beschriebenen stickstoffhaltigen antibakteriellen Antibelagmitteln enthalten.

Viele der sogenannten "wasserunlöslichen" Poliermittel sind anionisch und enthalten auch geringe Mengen löslichen Materials. So kann unlösliches Natriummetaphosphat in beliebiger geeigneter Weise hergestellt werden, wie es im Dictionary of Applied Chemistry, Band 9,4. Aufl., Seiten 510-511, von Thorpe erläutert ist. Unlösliche Natriummetaphosphatformen, die als Madrell'sches und Kurrol'sches Salz bekannt sind, stellen weitere Beispiele für geeignete Materialien dar. Diese Metaphosphatsalze besitzen eine minimale Löslichkeit in Wasser und werden daher üblicherweise als unlösliche Metaphosphate bezeichnet. Sie enthalten eine geringe Menge löslichen Phosphatmaterials als Verunreinigung, gewöhnlich einige wenige Prozent bis zu 4 Gew.

Die Menge des löslichen Phosphatmaterials, von dem man annimmt, daß dieses beim unlöslichen Metaphosphat ein lösliches Natriumtrimetaphosphat umfaßt, kann, falls gewünscht, durch Waschen mit Wasser verringert werden. Das unlösliche Alkalimetallmetaphosphat wird in typischer Weise in Pulverform mit einer Teilchengröße verwendet, daß nicht mehr als etwa 1 Gew. -% des Materials größer als etwa 37 pm ist

Das Poliermittel liegt im allgemeinen in einer Menge von 10 bis 99 Gew. -% der oralen Zusammensetzung vor. Vorzugsweise macht es 10 bis 75 Gew. -% in Zahnpasten und 70 bis 99 Gew. -% in Zahnpulvern aus.

Bei der Herstellung von Zahnpulvern reicht es gewöhnlich aus, die verschiedenen festen Bestandteile in geeigneten Mengen und Teilchengrößen mechanisch zu vermischen, z. B. durch Vermahlen.

In pastösen Zusammensetzungen soll die PBTA mit den anderen Komponenten verträglich sein. In einer Zahnpaste kann der flüssige Träger Wasser und ein Feuchthaltemittel enthalten und in typischer Weise 10 bis 90 Gew. -% der Zusammensetzung ausmachen. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit oder Polyäthylenglykol 400 können als Feuchthaltemittel oder Bindemittel vorhanden sein. Besonders brauchbare flüssige Bestandteile sind Mischungen von Wasser, Glycerin und Sorbit

Bei klaren Gelen, bei welchen dem Brechungsindex besondere Bedeutung zukommt, werden vorzugsweise 3 bis 30 Gew. -% Wasser, 0 bis 80 Gew. -% Glycerin und 20 bis 80 Gew. -% Sorbit verwendet Ein gelbildendes Mittel, wie natürliche oder synthetische Gummiarten oder gummiähnliche Materialien, in typischerWeise Irisch Moos, Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxyäthylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Acrylsäure-Polymerisate, Traganthgummi, Polyvinylpyrrolidon oder Stärke wird in einer Zahnpaste gewöhnlich in Konzentrationen bis zu etwa 10 Gew. vorzugsweise von 0,5 bis 5 Gew. angewandt Zur Herstellung einer Zahnpaste oder eines Gels werden die flüssigen und festen Stoffe in solchen Anteilen eingesetzt, daß eine cremige oder gelartige Masse entsteht, die aus einem unter Druck stehenden Behälter oder einer zusammendrückbaren Tube, z. B. aus Aluminium oder Blei, ausgedrückt werden kann.

Die feste oder pastenartige orale Zusammensetzung, die in typischer Weise einen an einer 20 %igen Aufschlämmung gemessenen pH-Wert von 4,5 bis 9, im allgemeinen von 5,5 bis 8 und vorzugsweise von 6 bis 8,0 hat, kann auch ein oberflächenaktives Mittel und/oder eine Fluor liefernde Verbindung enthalten.

Die oralen Präparate werden in geeigneten etikettierten Packungen in den Handel gebracht oder sonstwie verteilt. So ist eine ein Mundspülmittel enthaltende Flasche mit einer Etikette versehen, die dieses als Mundspülmittel oder Mundwasser beschreibt und Anweisungen für seinen Gebrauch gibt. Eine Zahnpaste befindet sich gewöhnlich in einer zusammendrückbaren Tube, üblicherweise aus Aluminium, verkleidetem Blei oder aus Kunststoff, oder in einer anderen zusammendrückbaren Abgabevorrichtung zur Dosierung ihres Inhaltes, die mit einer Etikette versehen ist, die den Inhalt als Zahnpaste oder Zahncreme ausweist

In den erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen werden organische, oberflächenaktive Mittel verwendet um die prophylaktische Wirkung zu verstärken, eine vollständige Dispergierung der PBTA in der Mundhöhle zu bewirken und die Zusammensetzungen kosmetisch annehmbar zu machen. Das organische, oberflächenaktive Mittel ist vorzugsweise anionisch, nichtionisch oder ampholytisch. Vorteilhaft verwendet man ein oberflächenaktives Mittel, das der Zusammensetzung reinigende und schäumende Eigenschaften verleiht Geeignete Beispiele für anionische, oberflächenaktive Mittel sind wasserlösliche Salze höherer Fettsäuremonoglyceridmonosulfate, wie das Natriumsalz des monosulfatierten Monoglycerids von hydrierten Kokosnußölfettsäuren, höhere Alkylsulfate, wie Natriumlaurylsulfat, Alkylarylsulfonate, wie Natriumdodecylbenzolsulfonat höhere Alkylsulfoacetate, höhere Fettsäureester von 1,2-Dihydroxypropansulfonat und die im wesentlichen gesättigten höheren aliphatischen Acylamide von niederen aliphatischen Aminocarbonsäureverbindungen, z. B. solche mit 12 bis 16 Kohlenstoffatomen in den Fettsäure-, Alkyl- oder -5-

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Acrylresten u. dgl. Beispiele für die zuletzt genannten Amide sind N-Lauroylsarcosin und die Natrium-, Kalium-und Äthanolaminsalze von N-Lauroyl-, N-Myristoyl- oder N-Palmitoylsarcosin, die im wesentlichen von Seife oder ähnlichen höheren Fettsäurematerialien frei sein sollen. Die Verwendung dieser Sarcosinate in den erfindungsgemäß erhaltenen Zahnpflegemitteln ist besonders vorteilhaft, da diese die Säurebildung in der Mundhöhle auf Grund eines Kohlehydratabbaues wesentlich und anhaltend hemmen und die Löslichkeit des Zahnschmelzes in sauren Lösungen verringern.

Beispiele für wasserlösliche, nichtionische, oberflächenaktive Mittel sind die Kondensationsprodukte von Äthylenoxid mit verschiedenen, reaktionsfähigen Wasserstoff enthaltenden Verbindungen, die lange hydrophobe Ketten aufweisen, z. B. aliphatische Ketten mit etwa 12 bis 20 Kohlenstoffatomen. Diese Kondensationsprodukte enthalten hydrophile Polyoxyäthylenanteile, z. B. die Kondensationsprodukte von Poly-(äthylenoxid) mit Fettsäuren, Fettalkoholen, Fettsäureamiden, mehrwertigen Alkoholen, z. B. Sorbitanmonostearat, und Polypropylenoxid.

Gemäß bestimmten Ausfuhrungsformen der Erfindung enthält die orale Zusammensetzung eine Fluor liefernde Verbindung. Diese Verbindungen können in Wasser geringfügig oder vollständig löslich sein. Sie zeichnen sich durch die Fähigkeit aus, in Wasser Fluoridionen freizusetzen und mit den anderen Verbindungen der Zusammensetzung im wesentlichen nicht zu reagieren. Zu diesen Verbindungen gehören anorganische Fluoridsalze, wie lösliche Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Schwermetallsalze, z. B. Natriumfluorid, Kaliumfluorid, Ammoniumfluorid, Kupferfluoride, wie Xupfer(I)fluorid, Zinkfluorid, Zinnfluoride, wie Zinn(IV)fluorid oder Zinn(II)chlorfluorid, Bariumfluorid, Natriumfluorsilikat, Ammoniumfluorsilikat, Natriumfluorzirkonat, Natriummonofluorphosphat, Aluminiummono- und -di-fluorphosphat und fluoriertes Natriumcalciumpyrophosphat. Alkalimetall- und Zinnfluoride, wie Natrium- und Zinn(II)fluoride, Natriummonofluorphosphat und deren Gemische werden bevorzugt.

Die Menge der Fluor liefernden Verbindung hängt in gewissem Grad von der verwendeten Verbindung, ihrer Löslichkeit und der Art der oralen Zusammensetzung ab, darf jedoch nicht toxisch sein. In einem pastenförmigen bzw. festen Mundpflegemittel, z. B. einer Zahnpaste oder einem Zahnpulver, wird eine Menge einer solchen Verbindung als zufriedenstellend erachtet, die maximal etwa 1 Gew. -% Fluor, bezogen auf das Mundpflegemittel, freisetzt. Jede Mindestmenge ist geeignet, jedoch bevorzugt man die Verwendung einer Verbindung in solcher Menge, daß 0,005 bis 1 Gew. -%, vorzugsweise etwa 0,1 Gew. -%, Fluoridion ffeigesetzt werden. Im Falle der Alkalimetallfluoride und des Zinn(II)fluorids liegen von dieser Komponente typischerweise bis zu 2 Gew. bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, vorzugsweise 0,05 bis 1 Gew. vor. Im Falle des Natriummonofluorphosphats kann die Verbindung in einer Konzentration bis zu 7,6 Gew. -% und insbesondere von etwa 0,76 % vorhanden sein.

In einem flüssigen oralen Präparat, wie in einem Mundwasser, ist die Fluor liefernde Verbindung in typischer Weise in solchen Konzentrationen enthalten, daß bis etwa 0,13, und vorzugsweise 0,0013 bis 0,5, und insbesondere 0,0013 bis 0,1 Gew. -% Fluoridion freigesetzt werden.

In die erfindungsgemäß hergestellten Mundpflegemittel können verschiedene andere Materialien eingearbeitet werden, z. B. weißmachende Stoffe, Konservierungsmittel, Silikone, Chlorophyllverbindungen, andere Mittel gegen Zahnsteinbildung, antibakterielle Antibelagmittel und/oder ammonierte Substanzen, wie Harnstoff, Diammoniumphosphat und deren Mischungen. Diese Hilfsstoffe werden, sofern sie verwendet werden, in solchen Mengen eingesetzt, daß sie die gewünschten Eigenschaften der Zusammensetzung nicht beeinträchtgen.

Auch geeignete Geschmacks- oder Süßungsmittel können verwendet werden. Beispiele hierfür sind Geschmacksöle, z. B. das Öl der Grünen Minze, Pfefferminz-, Wintergrün-, Sassafras-, Nelken-, Salbei-, Eukalyptus-, Majoran-, Zimt-, Zitronen- und Orangenöl sowie Methylsalicylat. Geeignete Süßungsmittel sind z. B. Saccharose, Lactose, Maltose, Sorbit, Xylit, Natriumcyclamat, Perillartin, der Methylester von Aspartylphenylalanin (APM), Saccharin u. dgl. Die Geschmacks- und Süßungsmittel werden zweckmäßig zusammen in einer Konzentration von 0,01 bis 5 Gew. -% oder mehr der Zusammensetzung verwendet.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Mundpflegemittel ist es vorteilhaft, aber nicht wesentlich, die PBTA nach der Vermischung der anderen Bestandteile, etwas Wasser vielleicht ausgenommen, zuzugeben, um eine mögliche Ausfüllung der PBTA zu verhindern.

Zum Beispiel kann ein Mundspülmittel oder ein Mundwasser in der Weise hergestellt werden, daß man Äthanol und Wasser mit dem Geschmacksöl, dem oberflächenaktiven Mittel, dem Feuchthaltemittel, dem antibakteriellen Antibelagmittel, wie Cetylpyridiniumchlorid, Benzethoniumchlorid oder Chlorhexidin, dem Süßungsmittel und dem Farbstoff vermischt, darauf die PBTA und anschließend, falls gewünscht, weiteres Wasser zusetzt

Eine Zahnpaste kann man dadurch herstellen, daß man aus dem Feuchthaltemittel, dem Gummi, dem Verdickungs- oder dem gelbildenden Mittel, wie Hydroxyäthylzellulose, und dem Süßungsmittel zunächst ein Gel herstellt dann das Poliermittel, Geschmacksstoff, antibakterielles Antibelagmittel und weiteres Wasser und anschließend die PBTA zusetzt. Falls Natriumcarboxymethylzellulose als gelbildendes Mittel zusammen mit einem bis-Biguanid als antibakteriellem Antibelagmittel verwendet wird, kann man das in der US-PS 38 42 168 oder in der US-PS 38 43 779 angegebene Verfahren, modifiziert durch die Zugabe der PBTA-Verbindung, anwenden.

Ein »findungsgemäß erhaltenes Mundpflegemittel, wie ein Mundwasser oder eine Zahnpaste, wird regelmäßig -6-

Nr. 390 188 auf den Zahnschmelz aufgebracht, vorzugsweise ein- bis dreimal täglich mit einem pH-Wert von 4,5 bis 9, im allgemeinen von 5,5 bis 8 und vorzugsweise von 6 bis 8.

In den folgenden Tests und den Beispielen beziehen sich alle Mengenangaben, sofern nichts anderes angegeben ist, auf das Gewicht.

Test 1:

Hemmung des Kristallwachstums von Hydroxyapatit. 1,0 ml einer wässerigen Lösung von 1 x 10“^ M bis 1 x 10'^ M des zu untersuchenden, gegen Zahnsteinbildung wirksamen Mittels und 0,1 M Mononatriumphosphat werden zusammen mit 22 bis 23 ml destilliertem Wasser in einen Kolben gegeben und in einer Stickstoffatmosphäre ständig gerührt Dazu wird 1 ml 0,1 M CaCl2 zugefügt und der pH-Wert mit NaOH auf 7,4 ± 0,05 eingestellt (endgültige Konzentration an Ca'n' und PO^' = 4 x 10"^ M). Der Verbrauch an 0,1 N NaOH wird automatisch festgestellt (Radiometer). In diesem Test erfolgt die Bildung des Hydroxyapatits in zwei deutlichen Phasen. Zuerst beobachtet man einen raschen Basenverbrauch (1 bis 4 min), der dann abnimmt, bis 15 bis 20 min später ein zweiter rascher Basenverbrauch eintritt Eine Verzögerung in der Zeit bis zum zweiten raschen Basenverbrauch oder ein vollständiges Fehlen des zweiten raschen Basenverbrauchs zeigt eine Störung des Kristallwachstums des Hydroxyapatits an. Mittel, die ein Kristallwachstum des Hydroxyapatits beeinträchtigen, stellen wirksame Mittel gegen Zahnsteinbildung dar. Die Untersuchung von PBTA im vorstehenden Verfahren führte zu den folgenden Ergebnissen:

Tabelle 1

Mittel gegen Zeit bis zur Verzögerung in der Zahnsteinbildung, Hydroxyapatitbil- Hydroxyapatitbildung Konzentration dung in min in min Wasser, Kontrolle 15 PBTA, 4 ppm 25 10 PBTA, 8 ppm 75 60 PBTA, 10 ppm 129 114 PBTA, 20 ppm 2028 2013

Die angeführten Werte zeigen, daß PBTA das Kristallwachstum von Hydroxyapatit in vitro wirksam hemmt, und daß diese Hemmung nicht auf einer Überführung des Calciums in Komplexe oder Chelate beruht, da unterstöchiometrische Verhältnisse von PBTA:Calcium verwendet werden.

Test, 2;

Vergleich von PBTA mit PPT.

Entsprechend der in Test 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde ein Vergleich von PBTA mit der in der GB-PS 13 94 172 erwähnten 1 -Phosphono-propan-1,2,3-tricarbonsäurc (PPT) durchgeführt. Dabei wurden die in der folgenden Tabelle 2 angeführten Ergebnisse erhalten:

Tabeüg.2

Mittel gegen Zeit bis zur Verzögerung in Zahnsteinbildung, Hydioxyapatitbil- der Hydroxyapatit- Konzentration düng in min bildung in min PPT PBTA PPT PBTA Wasser, Kontrolle 17,5 4 ppm 193 27,5 1,8 10 8 ppm 203 77,5 3,0 60 10 ppm 223 1313 5,0 114 20 ppm 79 2028 52,5 20103

Die Ergebnisse zeigen, daß die Konzentration, welche das Kristallwachstum von Hydroxyapatit hemmt, bei PBTA erheblich niedriger ist als bei PPT. Die minimale Hemmkonzentration, das ist die niedrigste Konzentration, die eine signifikante Hemmung dieses Kristallwachstums nach 10 min bewirkt, beträgt für PPT etwa 14 bis 15 ppm, für PBTA hingegen nur 4 ppm. -7-

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Die folgende Tabelle 3 erläutert erfindungsgemäß erhaltene Mundwasserformulierungen und die Wirksamkeit gegen Verfärbung des in ihnen verwendeten PBTA-Zusatzes. Die zahnverfärbenden Eigenschaften der Formulierungen werden dadurch ermittelt, daß man Hydroxyapatit, ein spezifisches Mundspeichelprotein, eine Carbonylquelle, z. B. Acetaldehyd, und einen pH 7-Phosphatpuffer mit oder ohne der zu untersuchenden Mundwasserformulierung aufschlämmt. Die Mischung wird 18 h bei 37 °C geschüttelt. Das gefärbte Hydroxyapatitpulver wird äbfiltriert und getrocknet, und die Farbwerte werden in einer Gardner-Farbunterschiedsmeßvorrichtung in Reflexionseinheiten ermittelt.

Tabelle 3

Klare Mundwasserformulierungen

Beispiel 1 2 3 4 5 6 7 Äthanol 10% 10% 10% 10% 10% 10% 10% Glyzerin 10 10 10 10 10 10 10 Pluronic F108* 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 Geschmacksstoff 0,146 0,146 0,146 0,146 0,146 0,146 0,146 Natriumsaccharinat 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 CPC2 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 PBTA 0,1 0,2 0,3 0,5 0,1 Wasser zum Auffüllen auf 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% pH, mit 1N NaOH 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 Reflexion 56,8 39,6 42,1 43,6 46,2 47,8 55,9 Differenz - +17,2 -2,5 -4,0 -6,6 -8,2 -16,3

Vergleich zu Beispiel 7 <-> * Polyalkylenoxid-Blockpolymeres Cetylpyridiniumchlorid

Die obigen Werte zeigen, daß durch Zusatz von PBTA die durch antibakterielle Antibelagmittel, z. B. durch CPC, gewöhnlich verursachte Zahnverfarbung wesentlich verringert wird. Eine PBTA-Konzentration von etwa 1,0 % führt zu ausgezeichneten Ergebnissen. Diese Zusätze verhindern oder verringern auch durch Zahnstein verursachte Zahnfleischentzündungen und vermindern die Antibelagwirkung der angegebenen Antibelagmittel nicht wesentlich.

Die Verwendung äquivalenter Mengen der folgenden antibakteriellen Antibelagmittel an Stelle von CPC ergibt Formulierungen, die ebenfalls zu ein» überraschenden Verringerung von Zahnverfärbung und Zahnstein führen.

Beispiel antibakterielles Antibelagmittel

8 Benzethoniumchlorid (BQ 9 Chlorhexidindiacetat 10 Chlorhexidindigluconat 11 Dodecyl-trimethyl-ammoniumbromid ch2 ch2oh | ^ch2ch2oh 12 C12_lg-Alkyl-N-CH2CH2N^ ^ch2ch2oh 13 Alexidm-dihydrochlorid

Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäß hergestellte Zahnpasten mit Antibelagwirkung, die gleichzeitig zu einer verringerten Verfärbung und Zahnsteinbildung fuhren. -8-

Claims (4)

1. Nr. 390 188 Beispiel 14 15 16 hydratisiertes Aluminiumoxid 30 30 30 Polyäthylenglykol 600 22 22 22 Pluronic F-108 3 3 3 Hydroxypropylmethylzellulose U U 1,2 BC 0,5 - - Chlorhexidin . 4,725 - CPC - - 0,5 PBTA 1,0 1,0 1,0 Natriumsaccharinat 0,17 0,17 0,17 Geschmacksstoff 0,8 0,8 0,8 Wasser zum Auffüllen auf 100 100 100 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines gegen Zahnsteinbildung wirksamen Mundpflegemittels, wobei 0,01 bis 10 Gew.-% einer 2-Phosphono-butan-polycarbonsäure oder eines oral annehmbaren Salzes dieser Säure in einen oral annehmbaren Träger eingebracht werden, dadurch gekennzeichnet, daß man als 2-Phosphono-butan-polycarbonsäure 2-Phosphono-butan-l,2,4-tricarbonsäure und zusätzlich 0,001 bis 15 Gew.-%, bezogen auf die freie Base, mindestens eines normalerweise Verfärbungen hervorrufenden, stickstoffhaltigen, antibakteriellen Antibelagmittels verwendet.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphonoverbindung in einer Menge von 0,1 bis 3 Gew.-% zugesetzt wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Antibelagmittel ein substituiertes Guanidin, insbesondere ein pharmazeutisch annehmbares, wasserlösliches Salz von Chlorhexidin oder Alexidin, verwendet wird.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Antibelagmittel Benzethoniumchlorid, eine quaternäre Ammoniumverbindung mit 1 bis 2 Cg- bis C20- Alkylgruppen oder Cetylpyridiniumchlorid verwendet wird. -9-