DE3874071T2 - Zahnsteinverhindernde zusammensetzung. - Google Patents

Description

Hintergrund und Stand der Technik
• Diese Erfindung betrifft eine orale Zusammensetzung, die der Bildung von Zahnbelägen ("plaque") wirksam vorbeugt. Zahnbeläge entstehen, wenn kariogene Bakterien Kolonien bilden und einen festhaftenden Belag auf dentalen oder Zahnoberflächen bilden. Das Vorhandensein von Belag auf den Zähnen ist unsichtbar und ist möglicherweise eine Vorstufe der Entwicklung von Gingivitis, Zahnkaries und Parodontoseerkrankung.
• Es wurden viele Versuche unternommen, die Auswirkungen der kariogenen Bakterien und des von ihnen erzeugten Zahnbelags zu beeinflussen, zum Beispiel Fluoridanwendung, Verwendung von Zahnseide, Putzen, etc. Solche Behandlungen richten sich typischerweise entweder darauf, den sekundären Auswirkungen des Belags auf die Zähne und das Zahnfleisch entgegenzuwirken oder darauf, den Belag zu entfernen, der sich bereits gebildet hat und auf den Zähnen und dem umgebenden Gewebe haftet.
• Es wird im allgemeinen empfohlen, daß solche "Hausmittel" zur Reduzierung des Belags durch periodische professionelle Behandlung durch einen Zahnarzt ergänzt werden. Vorschläge zur Verringerung der Notwendigkeit professioneller Antiplaquebehandlung richteten sich auf die Bildung einer Trennschicht, Membran oder eines Films auf den Zahnoberflächen, die so verhindern, daß Bakterien die Zahnoberflächen erreichen. Verbindungen und Zusammensetzungen zur Trennschicht-, Membran- oder Filmbildung sind in einer Reihe van Patenten von R.W.H. Chang von der Minnesota Mining and Manufactoring Company (3M); insbesondere US-A- 4.510.127; US-A-4.485.090; US-A-4.470.964: US-A-4.428.930; US-A- 4.436.146; US-A-4.304.766 (erneut veröffentlicht als RE. 31.787); und US-A-4.243.658 beschrieben. Trennfilmbildungen sind außerdem in US-A-4.360.512 von J. D. Vidra von Johnson & Johnson Products Inc. und US-A-4.216.200 von W. E. Horn beschrieben.
• Vorschläge zur Trennschicht- oder Filmbildung verhindern allerdings nicht unbedingt die Notwendigkeit der Behandlung durch einen Zahnarzt und haben außerdem den physiologischen Nachteil, daß sie ein künstliches Material in die Mundumgebung einbringen, das permanent oder zumindestens langfristig dort verbleibt und das gesamte ökologische Gleichgewicht innerhalb der Mundhöhle ändern kann.
• Demzufolge richtet sich die vorliegende Erfindung auf die Vorbeugung der Bildung von bakteriellem Zahnbelag auf Zahnoberflächen bis zu einem sehr beträchtlichen Ausmaß, ohne eine künstliche Trennschicht oder einen künstlichen Film einzubringen.
• In den oben erwähnten Patenten verhindern polymere und nicht polymere Substanzen, die eine Trennschicht oder Membran auf Zähnen bilden, nicht nur die Bildung von Plaque, sondern verhindert auch die Auswaschung von anderen zuvor angewandten wasserlöslichen hygienischen oder therapeutischen Materialien wie z. B. Antitikaries-Fluoridverbindungen von den Zähnen, um dort eine verlängerte Wirkung zu liefern. In US-A-2.829.086 von H. G. Kirschenbauer von Colgate-palmolive Company werden beschichtende Verbindungen als antibakterielle Verbindungen zum oralen Gebrauch offenbart, die Perfluormonocarbonsäureverbindungen mit der Formel CnF2n+1COOX sind, worin n eine ganze Zahl von mindestens 5 und X Wasserstoff oder ein wasserlösliches Salz bildendes Kation ist.
• In den Patenten von 3M schließen die Trennschichtinaterialien nicht polymere, anionische, membranbildende Materialien ein, die Perfluoralkyltenside (nachfolgend als "PAS" bezeichnet) sind, wie z. B. Verbindungen mit der allgemeinen Formel:
• worin Rf ein einwertiger, stabiler, inerter, fluorierter, gesättigter, aliphatischer, unpolarer Rest ist; R² Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Alkaryl ist; R³ eine Alkylen-, Arylen-, Alkarylen- oder Aralkylenbrückengruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, m 1 oder 2 ist; X Sauerstoff oder Schwefel ist; und B Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Alkaryl oder Aralkyl (jeweils bis zu 20 Kohlenstoffatomen), Alkalimetalle (z. B. Natrium, Kalium, Lithium, etc.), Ammonium oder Aminogruppen ist.
• Einer bevorzugten Verbindung der zuvor genannten allgemeinen Formel wird die Formel C&sub8;F&sub1;&sub7;SO&sub2;N(C&sub2;H&sub5;)CH&sub2;CH&sub2;OPO&sub2;H&sub2; (Perfluorsulfonamidoalkylester von Phosphorsäure, nachfolgend als "PSEAP" bezeichnet) zugesprochen.
• Ein weiterer in den 3M-Patenten offenbarter Typ besitzt die Formel:
• worin M ausgewählt aus Wasserstoff, Alkalimetall (z. B. Natrium, Kalium, Lithium), Ammonium und Aminogruppen ist, und g eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist, k 1 oder 2 ist und q 3-k ist. Es wird angegeben, daß solche Materialien von E. I. DuPont de Nemours als "Zonyl FSP" erhältlich sind.
• Es wird angegeben, daß die Materialien der 3M-Patente ihre Antiplaquewirkung durch Bildung einer Trennschichtmembran auf Zahnoberflächen entfalten. Es ist die Beobachtung der Erfinder, daß Materialien mit den allgemeinen Formeln der 3M-Patente, wie z. B. PSEAP, tatsächlich eine Antiplaquewirkung als ein Resultat der künstlichen Trennschichtbildung liefern. Allerdings besitzt das Zonyl FSP -Material von DuPont tatsächlich die Formel
• die nicht in der in den 3M-Patenten angegebenen allgemeinen Formel eingeschlossen ist. Außerdem ist seine Antiplaquewirkung mäßig und scheint nicht im wesentlichen auf künstliche Trennfilmbildung zurückzuführen zu sein.
• In US-A-4.353.892 werden Zahnkaries hemmende Substanzen als PAS-Verbindungen mit einer Struktur Rf-A-Z beschrieben, worin Rf eine Perfluoralkylgruppe mit der Formel CF&sub3;(CF&sub2;)n darstellt, in der n 5 bis 11 ist, A eine verbindende Kohlenwasserstoffgruppe darstellt und Z eine hydrophile Gruppe darstellt. Diese Verbindungen schließen keine -(CH&sub2;)nS(CH&sub2;)n'.-Gruppen ein. In Tabelle I werden Werte für die Fluoridablagerung aus Lösungen verschiedener Tenside angegeben. Unter den untersuchten Materialien sind H&sub2;O, Ethanol, das oben erwähnte Zonyl FSP-Material sowie Zonyl FSA , eine Verbindung, die der erfindungsgemäßen Formel entspricht. Die Resultate der Untersuchungen, die die Fähigkeit betreffen, die Antikarieswirksamkeit des Fluorids zu verstärken (d. h. der Fluoridablagerungstest) wurden für Zonyl FSA als sehr schlecht bewertet. Die Resultate waren für FSP besser und am besten für die Verbindung Lodyne S-110, die der oben erwähnten Formel Rf-A-Z entspricht, die mindestens 6 perfluorierte Kohlenstoffatome erfordert.
• Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein PAS- Material zu liefern, das einen höheren Grad an Antiplaquewirksamkeit besitzt und keine Bildung einer permanenten oder langfristig verbleibenden festhaftenden, künstlichen Trennschicht auf Zahnoberflächen verursacht. Falls sich eine Schicht bilden sollte, dann höchstens vorübergehend.
• Weitere Aufgaben und Vorteile werden aus der Betrachtung der folgenden Beschreibung ersichtlich.
• Erfindungsgemäß wird eine orale Zusammensetzung geschaffen, die eine Wasser und Feuchthaltemittel umfassende Trägersubstanz umfaßt und eine gegen Zahnbelag wirksame Menge eines Perfluoralkyltensids (PAS) der allgemeinen Formel:
• enthält, in der x eine ganze Zahl von 3 bis 8 ist, n und n' jeweils ganze Zahlen von 2 bis 4 sind, die gleich oder verschieden sein können, und M Wasserstoff, ein Alkalimetall oder Ammonium ist.
• PAS mit der allgemeinen Formel
• worin x eine ganze Zahl von 3 bis 8 ist, n und n' ganze Zahlen von 2 bis 4 sind, die gleich oder verschieden sein können, und M Wasserstaff, ein Alkalimetall oder Ammonium ist, wird in oralen Zusammensetzungen in Mengen von typischerweise 0,05 bis 10 %, vorzugsweise 0,1 bis 2 Gew.% in einer Mundspülung und 0,5 bis 5 % in einem Zahnputzmittel verwendet.
• Das bevorzugte PAS ist im Handel von DuPont als Zonyl FSA erhältlich. Zonyl FSA ist insbesondere dadurch gekennzeichnet, daß "n" und "n" beide 2 sind und das Kation "M" Li ist. Seine Eigenschaften sind, wenn es mit Natriumhydroxid auf einen pH- Wert von 7-8 neutralisiert ist: Physikalische Eigenschaften von Zonyl FSA Ionentyp physikalischer Zustand Prozent Feststoffe Verdünnungsmittel Dichte, 25ºC (77ºF) Flammpunkt, Pensky Martins verschlossenes Untersuchungsgerät Oberflächenspannungen in Wasser, dynes/cm (mN/m), 25ºC (77ºF) Farbe Schmelzpunkt Dampfdruck % Festoffe anionisch Flüssigkeit Wasser/Isopropanol dunkelgelb Chemische Eingenschaften von Zonyl FSA Stabilität, 25ºC (77ºF), "S" = stabil,"U" = unlöslich Schwefelsäure Salzsäure Salpetersäure Kaliumhydroxid Löslichkeit, 25ºC (77ºF) g Feststoff/100 g Lösung Wasser Isopropanol Wasser/Isopropanol Methanol Aceton Ethylacetat Toluol n-Heptan Tetrahydrofuran Methylchloroform Salzsäure Ethanol Natriumhydroxid unlöslich löslich
• Es ist erwähnenswert, daß das Antiplaque-PAS-material zwar eine beträchtliche Menge Fluorid enthält, aber keine wesentliche Antikarieswirkung entfaltet. Wenn es erwünscht ist, daß eine Antikarieswirkung in einer das PAS-Material enthaltenden oralen Zusammensetzung entfaltet wird, dann ist es wünschenswert, zu der oralen Zusammensetzung eine wasserlösliche Fluorid-liefernde Verbindung hinzuzufügen, wie z. B. Natriumfluorid, Zinnfluorid, Kaliumfluorid, Ammoniumfluorid, Zinnchlorfluorid, Hexylaminhydrofluorid, Myristylaminhydrofluorid, Betainfluorid, Glycin- Kaliumfluorid, Kupfer(I)fluorid, Zinkfluorid, Natriumfluorsilikat, Ammoniumfluorsilikat, Natriumfluorzirkonat, Natriummonofluorphosphat, Aluminium-mono- oder -difluorphosphat, und fluoriertes Natriumcalciumpyrophosphat. Alkalimetallfluorid-liefernde Verbindungen wie Natriumfluorid, Natriummonofluorphosphat (MFP) und Gemische hiervon sind bevorzugt.
• Die Menge der Fluor-liefernden Verbindung ist in gewissem Ausmaß abhängig von dem Typ der Verbindung, ihrer Löslichkeit und dem Typ der oralen Zubereitung, es ist aber eine ungiftige Menge. Eine Menge der Verbindung, die maximal etwa 1 Gew.% Fluoridionen in der Zubereitung freisetzt, ist rheologisch im wesentlichen zufriedenstellend. Eine beliebige geeignete miminale Menge der Verbindung kann verwendet werden, es ist aber vorzuziehen, eine zur Freisetzung von 0,005 bis 1 % und vorzugsweise etwa 0,1 % Fluoridionen ausreichende Menge der Verbindung zu verwenden. Typischerweise ist diese Verbindung im Fall von Natriummonofluorphosphat in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 7,6 Gew.%, vorzugsweise im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 1 Gew.% und insbesondere etwa 0,76 Gew.%, bezogen auf das Gewicht der Zubereitung, vorhanden.
• Wenn die Fluorid-liefernde Verbindung vorhanden ist, ist es wünschenswert, daß das Gewichtsverhältnis von PAS zu Fluoridliefernder Verbindung etwa 0,5:1 bis etwa 2:1 beträgt.
• Wenn die orale Zusammensetzung ein Zahnputzmittel ist, enthält sie ein Poliermittel, das im allgemeinen wasserunlöslich ist und in einer Menge von etwa 15-75%, vorzugsweise etwa 15- 30%, wenn das Poliermittel kieselsäurehaltig ist und etwa 25-50% oder mehr, wenn es dies nicht ist, vorliegt. Beispiele für polierende Materialien sind wasserunlösliches Natriummetaphosphat, Kaliummetaphosphat, Tricalciumphosphat, Calciumphosphatdihydrat, wasserfreies Dicalciumphosphat, Calciumpyrophosphat, Magnesiumorthophosphat, Trimagnesiumphosphat, Calciumcarbonat, Aluminiumoxid, hydratisiertes Aluminiumoxid, Aluminiumsilikat, Zirkonsilikat, Siliciumdioxid, einschließlich solches, das damit kombiniert Aluminiumoxid enthält, z. B. Natriumalumosilikat, Bentonit und Gemische hiervon. Bevorzugte polierende Materialien schließen kieselsäurehaltige Materialien ein, wie komplexes amorphes Natriumaluminiumsilikat, sowie hydratisiertes Aluminiumoxid, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat. Die polierenden Materialien können als Mischung verwendet werden.
• In einem Zahnputzmittel sollen flüssige und feste Trägersubstanzmaterialien notwendigerweise in solchen Proportionen verwendet werden, daß sie eine cremige oder Gelmasse der gewünschten Konsistenz bilden, die aus einer beschichteten oder nicht beschichteten Aluminiumtube, beschichteten Bleitube, Kunststofffolientube, einem mechanisch betriebenem Spender oder druckbetriebenem Spender extrudierbar ist. Im allgemeinen umfassen die Flüssigkeiten in dem Zahnputzmittel hauptsächlich Wasser und Feuchthaltemittel, wie z. B. Glycerin, Sorbit, Propylenglykol, Polyethylenglykol, etc., einschließlich geeigneter Feuchthaltemittelgemische. Es ist üblicherweise günstig, eine Mischung von sowohl Wasser als auch einem Feuchthaltemittel wie Glycerin oder Sorbit zu verwenden. Der Gesamtflüssigkeitsgehalt liegt im allgemeinen bei etwa 20 bis 75 Gew.% der Formulierung. Die Wassermenge beträgt typischerweise 3 bis 30 Gew.%, und die Menge an Feuchthaltemittel beträgt typischerweise 20 bis 72 Gew.%. Es ist bevorzugt, in dem Zahnputzmittel in einer Menge von 0,5 bis 10 Gew.% und vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.% der Formulierung ein Geliermittel zu verwenden, wie die natürlichen und synthetischen Gummis und gummiartigen Materialien, z. B. Irisch Moos, Gummitragant, Natrium-Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Stärke und dergleichen.
• In einer wäßrigen Mundspülung ist typischerweise in einer Menge von 5 bis 25 Gew.% ein ungiftiger Alkohol (z. B. Ethanol oder Isopropanol) vorhanden. Wasser macht typischerweise mindestens 50 Gew.% einer Mundspülung und Feuchthaltemittel 5 bis 40 Gew.% aus.
• Die Alkoholkomponente eines Mundwassers ist ein ungiftiger Alkohol wie Isopropanol oder Ethanol, vorzugsweise unter Verwendung denaturierender Komponenten, die außerdem als geschmackgebende Mittel wirken. Diese geschmackgebenden Mittel werden in einer Menge zwischen etwa 1% und 2% des Gesamtalkoholgehalts des Mundwassers verwendet.
• Verschiedene Hilfsmaterialien können in die orale Zusammen-Setzung eingebracht werden. Der Formulierung zugesetzte Materialien, die die Eigenschaften und Charakteristika nicht wesentlich nachteilig beeinflussen, können in Abhängigkeit von dem speziellen Typ der Zubereitung in geeigneter Weise ausgewählt und in passender Menge verwendet werden. Solche gegebenenfalls verwendbare Materialien schließen lösliches Saccharin, geschmackgebende Öle (z. B. Menthol und Spearmint-, Pfefferminz- und Wintergrünöl), farbgebende oder weißfärbende Mittel (z. B. Titandioxid), Konservierungsmittel (z. B. Natriumbenzoat, etc) und dergleichen ein. Verschiedene weitere Materialien können zugesetzt werden, wie z. B. zusätzliches Tensid oder oberflächenaktives Mittel, z. B. Natriumlaurylsulfat und C&sub1;&sub0;-C&sub1;&sub8;-Fettsäureamide von Aminocarbansäureverbindungen, typischerweise Natriumlauroyl- und -palmitoylsarkoside. Nichtionische oberflächenaktive Mittel wie z. B. Blockcopolymere von Polyoxyethylen und Polyoxypropylen können verwendet werden. Weitere geeignete Materialien sind Chlorophyll und verschiedene mit Ammoniak hergestellte Bestandteile, wie Harnstoff, Diammoniumphosphat und Gemische hiervon.
• Die vorliegende Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele illustriert, in denen die Mengen in Gewicht angegeben werden, wenn nicht anders angezeigt.
Beispiel 1
• Die Effekte von PAS-Materialien auf zelladsorbierende Anhaftung von Plaque-bildenden Bakterien auf Zähnen werden in Übereinstimmung mit dem in J. Pharmaceutical Sciences, Vol. 74, Nr. 11, Seiten 1228-1232, 1985 von A. Gaffar et al. beschriebenen in vitro-Verfahren bestimmt.
• Mit Speichel beschichtete Hydroxyapatitplatten (SHA) werden 5 Minuten lang mit den entsprechenden Tensiden behandelt, mit Pufferlösung gewaschen und die Adsorption von A. viscosus wird mit den folgenden Resultaten bestimmt: Behandlung von SHS % Zellen adsorbiert % relativ zur Kontrollplatte Kontrollplatte, behandelt mit Phosphatpuffer Kontrollplatte, behandelt mit Lösungsmittel (0,5 % Propanol) I Tensid II Tensid I. Tensid Zonyl FSA ex DuPont C&sub3;&submin;&sub8;F&sub7;&submin;&sub1;&sub7;(CH&sub2;)&sub2;S(Ch&sub2;)&sub2;CO&sub2;Li II. Tensid Zonyl FSP ex DuPont C&sub3;&submin;&sub8;F&sub7;&submin;&sub1;&sub7;(CH&sub2;Ch&sub2;O)&sub1;&submin;&sub2;PO(ONH&sub4;)
• Die Werte zeigen, daß im Vergleich zu beiden Kontrollversuchen die mit beiden PAS-Tensiden behandelten beschichteten Platten die Adsorption der Organismen an SHA hemmen.
Beispiel 2
• Die Effekte von PAS-Materialien auf die Bildung in Raten werden in Übereinstimmung mit dem in dem zuvor erwähnten Artikel von A. Gaffar et al. in J. Pharmaceutical Sciences beschriebenen Verfahren mit den folgenden Resultaten bestimmt: Behandlung Placebo 1% Lösung von I 1 % Lösung von II 0,5 % Chlorhexidin % Verringerung Sig. mittlere Zahnkaries + SEM glatte Oberflächen Fissuren I ist Zonyl FSA II ist Zonyl FSP N ist die Anzahl der Raten PE ist Plaque Extent = Plaqueausdehnung SEM ist die mittlere Standardabweichung (Standard error of mean) P ist Wahrscheinlichkeit (weniger als oder gleich 0,001,0 ist signikant für 99,999%)
• Die Resultate zeigen, daß im Vergleich zu dem Placebo perfluoranionisches Tensid (I) Zonyl FSA in signifikanter Weise (P< 0,001) Plaque reduziert. Es reduziert Karies nicht. Im Vergleich dazu reduziert das perfluoranionische Tensid (II) Zonyl FSP Karies nicht und reduziert Plaque nicht in einem signifikanten Ausmaß. Der positive Kontrollversuch, 0,5 % Chlorhexidin, reduziert sowohl Plaque als auch Karies. Es ist daher ersichtlich, daß Perfluoralkylcarboxylat (1) in vivo effektiv gegen Plaque ist. Beispiel 3 Mundspülungzusammensetzung Ethanol Glycerin Aroma PAS (I) Polyoxyethylen/Polyoxypropylen (Pluronic F108) Saccharin Wasser restlicher Bestandteil bis auf 100 PAS (I) ist Zonyl FSA Beispiel 4 Zahnputzmittelzusammensetzung PAS (I-Na) Natriumfluorid Natriumbenzoat Saccharin-Natriumsalz Natrium-Carboxymethylcellulose Glycerin Siliciumdioxid, das damit kombiniert Aluminiumoxid enthält Natriumlaurysulfat Aroma Wasser restlicher Bestandteil bis auf PAS (I-Na) ist Zonyl FSA , modifiziert als Natriumsalz:
• Obwohl diese Erfindung im Hinblick auf bestimmte Beispiele beschrieben wurde, ist für Fachleute offensichtlich, daß verschiedene Modifikationen daran durchgeführt werden können, die innerhalb ihrer Reichweite liegen.

Claims (8)

1. Orale Zusammensetzung, die eine Trägersubstanz enthält, die Wasser und ein Feuchthaltemittel enthält und darin enthalten 0,05 - 10 Gew.-% eines Perfluoralkyltensids (PAS) der allgemeinen Formel:

worin x eine ganze Zahl von 3 bis 8, n und n' jeweils eine ganze Zahl von 2 bis 4, die gleich oder verschieden sein können, und M Wasserstoff, ein Alkalimetall oder Ammonium ist.

2. Orale Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, in welcher das besagte Tensid die allgemeine Formel hat:

3. Orale Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, in welcher Wasser in einer Menge von 3 - 30 Gew.-% und das Feuchthaltemittel in einer Menge von 20 - 72 Gew.-% vorhanden ist, wobei die orale Zusammensetzung 0,5 - 10 Gew.-% eines Geliermittels und 15 - 75 Gew.-% eines dental verträglichen wasserunlöslichen Poliermittels enthält und wobei die besagte orale Zusammensetzung ein Zahnputzmittel ist.

4. Orale Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, in welcher Wasser in einer Menge von mindestens 50 Gew.-% vorhanden ist, das Feuchthaltemittel in einer Menge von 5 - 40 Gew.-% vorhanden ist, wobei die orale Zusammensetzung 5 - 25 % eines nichttoxischen Alkohols enthält und eine Mundspülung ist.

5. Orale Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, in welcher das besagte Tensid in einer Menge von 0,5 - 5 Gew.-% vorhanden ist.

6. Orale Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, in welcher das besagte Tensid in einer Menge von 0,1 - 2 Gew.-% vorhanden ist.

7. Orale Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, in welcher ein wasserlösliches Fluorid-lieferndes Material in einer Menge, welche 0,005 - 1 Gew.-% Fluorid freisetzt, vorhanden ist.

8. Orale Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, in welcher die besagte wasserlösliche Fluorid-liefernde Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Natriumfluorid, Natriummonofluorphosphat und Mischungen daraus besteht.