DK159372B - Mundplejemiddel - Google Patents

Description

DK 159372B

i

Opfindelsen angår et mundpi ejemiddel indeholdende som tandstensmodvirkende middel 0,01-10 vægt% af en carboxylgruppehol-dig phosphonsyre i en aceptabel bærer.

Tandsten er en hård mineraliseret dannelse på tænderne.

5 Regelmæssig børstning forhindrer en hurtig opbygning af disse aflejringer, men selv regelmæssig børstning er ikke tilstrækkelig til at fjerne alle tandstensaflejringerne, som hænger fast på tænderne. Tandsten dannes på tænderne, når krystaller af calciumphosphater begynder at aflejres 10 i hinden og den ekstracellulære matrix af tandplaquen og bliver tilstrækkeligt tæt sammenpakket til, at aggregaterne bliver resistente mod deformation. Der er ikke fuldstændig enighed om måden, hvorpå calcium og orthophos= phat til slut bliver det krystallinske materiale, der 15 kaldes hydroxyapatit (HAP). I almindelighed er man dog enige om, at ved højere mætninger, d.v.s. over den kritiske mætningsgrænse, er forstadiet til krystallinsk hydroxyapatit et amorft eller mikrokrystallinsk calciumphosphat. "Amorft calciumphosphat" er ganske vist beslægtet med hydroxyapatit, 20 men adskiller sig herfra ved sin atomare struktur, partikelmorfologi og støkiometri. Røntgendiffraktionsmønstre af amorft calciumphosphat viser brede toppe, der er typiske for amorfe materialer, og som mangler den langtrækkende atomare orden, der er karakteristisk for alle krystallin-25 ske materialer, herunder hydroxyapatit. Det synes derfor, som om midler, der effektivt generer den krystallinske vækst af hydroxyapatit, vil være effektive som anti-tandstens-midler. En foreslået mekanisme, hvorved anti-tandstens-midlerne, der indgår i mundplejemidlet ifølge opfindelsen, 30 hindrer tandstensdannelse, indebærer sandsynligvis en stigning i aktiveringsenergigrænsen og hindrer derved omdannelsen af forstadiet amorft calciumphosphat til hydroxyapatit.

Undersøgelser har vist, at der er en god korrelation mellem en forbindelses evne til at forhindre hydroxyapatitkrystalvækst 35 in vitro og dens evne til at forhindre forkalkning in vivo.

DK 159372B

2

Kationiske nitrogenholdige antibakterielle materialer er velkendt. Se for eksempel afsnittet om "Kvaternær ammo= nium- og beslægtede forbindelser" i artiklen om "Antiseptics ånd Disinfectants" i Kirk-Othmer Encyclopedia of 5 Chemical Technology, 2.udgave (bind 2, s.632-635). Kationiske materialer, der har antibakteriel virkning (d.v.s. er germicider) anvendes mod bakterier og har været anvendt i mundplejemidler til at modvirke plaguedannelse forårsaget af bakterier i mundhulen.

10 Blandt de mestalmindelige af disse antibakterielle anti-plague kvaternære ammoniumforbindelser er benzethonium= chlorid, også kendt som Hyamine 1622, eller diisobutyl= phenoxyethoxyethyldimethylbenzylammoniumchlorid. I et mundplejemiddel er dette materiale meget effektivt til at 15 fremme mundhygiejnen ved at reducere dannelsen af dental-plague og tandsten, som i almindelighed ledsages af en reduktion i cariesdannelse og periodontale sygdomme. Andre kationiske antibakterielle midler af denne type er dem, der er nævnt for eksempel i de amerikanske patenter nr.

20 2.984.639, 3.325.402, 3.431.208 og 3.703.583 samt britisk patent nr. 1.319.396.

Andre antibakterielle antiplague kvaternære ammoniumforbindelser indbefatter dem, hvori en eller to af substitu-enterne på det kvaternære nitrogen har en carbonkædelæng-25 de (typisk alkylgruppe) på ca. 8-20, typisk 10 - 18 car= bonatomer, medens de resterende substituenter har et lavere antal carbonatomer (typisk alkyl- eller benzylgruppe) såsom 1-7 carbonatomer, typisk methyl- eller ethylgrupper. Dodecyltrimethylammoniumbromid, dodecyldimethyl(2-phenoxy= 30 ethyl)ammoniumbromid, benzyldimethylstearylammoniumchlorid, cetylpyridiumchlorid og kvaterniseret 5-amino-l,3-bis(2-ethylhexyl)-5-methylhexahydropyrimidin er eksempler på andre typiske kvaternære ammoniumforbindelser, der er antibakterielle midler.

DK 159372B

3

Andre typer kationiske antibakterielle midler, der hensigtsmæssigt kan inkorporeres i mundpiejemidler for at fremme mundhygiejnen ved at reducere plaquedannelse er amidinerne såsom de substituerede guanidiner, for eksem-5 pel chlorhexidin og den tilsvarendede forbindelse, alex= idin, som har 2-ethylhexylgrupper i stedet for chlorphenyl-grupper, og andre bis-biguanider såsom dem,der er beskrevet i tysk patentansøgning nr. P. 2.332.383, offentliggjort den 10.januar 1974, der angiver følgende formel: 10 R NH NH NH NH R* A- (X) -N-C-NH-C-NH (CH0) -NH-C-NH-C- N-(X') „ ,-A' z 2. n z hvor A og A' angiver enten (1) et phenylradikal, der som substituent kan indeholde op til 2 alkyl- eller alkoxy-grupper med 1 og op til 4 C-atomer, en nitrogruppe eller 15 et halogenatom, (2) en alkylgruppe, der indeholder 1 - ca.

12 C-atomer, eller (3) alicykliske grupper med 4 - ca. 12 C-atomer, X og X' kan være et alkylenradikal med 1-3 C-atomer, z og z' kan være enten 0 eller 1, R og R1 kan repræsentere enten hydrogen, et alkylradikal med 1 - ca. 12 20 C-atomer eller et aralkylradikal med 7 - ca. 12 C-atomer, n er et helt tal fra 2 inkl. til 12, og polymethylenkæden (CH2)n kan være afbrudt af op til 5 ether-, thioether-, phe= nyl- eller naphthylgrupper. Disse står til rådighed som farmaceutisk egnede salte. Andre substituerede guanidiner 5 25 er: Ν’-(4-chlorbenzyl)-N -(2,4-dichlorbenzyl)biguanid, p-chlorbenzylbiguanid, 4-chlorbenzhydrylguanylurinstof, 5 N-3-lauroxypropyl-N -p-chlorbenzylbiguanid, 5,6-dichlor- 2-guanidobenzimidazol og N-p-chlorphenyl-N^-laurylbiguanid.

De langkædede tertiære aminer har også antibakteriel virk-30 ning og antiplaquevirkning. Disse antibakterielle midler indbefatter tertiære aminer, som har en fed alkylgruppe (typisk 12 - 18 carbonatomer) og 2 poly(oxyethylen)grupper bundet til nitrogenet (typisk indeholdende i alt fra 2 til 50 ethenoxygrupper pr. molekyle) og salte deraf med 35 ‘ syrer samt forbindelser med strukturen : 4

DK 159372 B

(CH2CH20) zH^ (CH2CH20) χΗ R-]i-CH2CH2N

^(CH2CH20)yH

hvor R er en fed alkylgruppe indeholdende 12 - 18 carbon= atomer, og x, y og z i alt er 3 eller mere , samt salte deraf. I almindelighed foretrækkes kationiske midler på 5 grund af deres effektivitet mod plaque.

Den antibakterielle antiplaqueforbindelse er fortrinsvis en, der har en sådan antibakteriel virkning, at dens phenol= koefficient er noget over 50, fortrinsvis noget over 100 såsom over ca. 200 eller mere for S.aureus. For eksempel 10 er phenolkoefficienten (A.O.A.C.) af benzethoniumchlorid anført af fabrikanten som 410 over for S.aureus. Det kationiske antibakterielle middel vil i almindelighed være et monomert (eller eventuelt dimert) materiale med en molekylvægt noget under 2.000 såsom mindre end ca. 1.000. Det 15 ligger imidlertid inden for opfindelsens rammer at anvende et polymert kationisk antibakterielt middel. Det kationiske antibakterielle middel tilføres fortrinsvis i form af et oralt acceptabelt salt deraf såsom chloridet, bromidet, sulfatet, alkylsulfonatet såsom methylsulfonatet og ethyl= 20 sulfonatet, phenylsulfonatet såsom p-methylphenylsulfonat, nitrat, acetat, gluconat etc.

De nitrogenholdige kationiske antibakterielle midler og antibakterielle langkædede tertiære aminer fremmer effektivt mundhygiejnen, især ved at fjerne plaque. Anvendelse af dem 25 har imidlertid været iagttaget at føre til farvning af dentaloverflader eller misfarvning.

Grunden til dannelsen af sådan dentalfarvning er ikke blevet klart konstateret. Menneskelig tandemalje indeholder imidlertid en høj mængde (ca. 95%) hydroxyapatit (HAP), der in-+2 -3 30 deholder Ca -og PO. -ioner. I fravær af dentalplaque +24 -3 . e kan yderligere Ca og PO^ , især fra spyt, aflejres på

DK 159372 B

5 emaljen, og disse aflejringer kan indeholde farvelegemer, der til sidst misfarver tandemaljen som en forkalket aflejring derpå. Det kan ses, at efterhånden som kationiske eller langkædede tertiære amin-antibakterielle midler fjerner 5 plaque, denaturerer de også protein fra spyt i munden, og det denaturerede protein kan så virke som et kernedannende middel, der aflejres på og misfarver tandemaljen.

Tidligere anvendte additiver, der reducerede tandfarvning 10 med kationiske antibakterielle antiplaquemidler, nedsatte i almindelighed også aktiviteten af antibakterielle antiplaquemidler såsom bis-biguanidoforbindelser, for eksempel ved at danne et bundfald med sådanne midler.

15 Fra DE offentliggørelsesskrift nr. 2.332.383 kendes et mund pie jemiddel, der sammen med en bis-biguanidforbindelse indeholder som tandstensmodvirkende middel en phosponoethan- eller phosphonoethenforbindelse, som indeholder to carboxylgrupper, og fra US patentskrift nr. 4.118.476 kendes et mundplejemiddel 20 indeholdende som middel til modvirkning af misfarvning en phosphonforbindel se med 1 phosphongruppe og 3 carboxylgrupper, men hvori alle de sidstnævnte grupper er vicinale, d.v.s. i stillingerne 2, 3, 4 eller 1, 2, 3.

25 Mundplejemidlet ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved, at den carboxylgruppeholdige phosphonsyre er en 2-phosphonbutan-

1,2,4-tricarboxylsyreforbindelse (PBTA) med formlen I

0 ch2-cooh

« HMI

P-C-C00H

/ H0 ch2-ch2-cooh 35 eller et oralt acceptabelt salt deraf, hvorhos midlet eventuelt indeholder 0-15% af mindst ét normalt farvende nitrogenhol digt anti bakterielt antiplaquemiddel baseret på den frie baseform af midlet.

6

DK 159372 B

Den nævnte forbindelse har vist sig sammenlignet med beslægtede forbindelser at give en bedre virkning til hindring af dannelse af hydroxylapatit in vitro og til hindring af tandstensdannelse in vivo.

5

Forbindelsen med formlen I og fremgangsmåden til dens fremstilling er beskrevet i de amerikanske patentskrifter nr. 3.886.204 og 3.886.205.

10 Koncentrationen af PBTA-forbindelsen (eller saltet) i mundple-jemidlerne kan variere mellem ca. 0,01 vægt% og ca. 10 vægt% og fortrinsvis ca. 0,1 - ca. 6 vægt%. Mundplejemidler, der under den sædvanlige brug ved et uheld kunne indtages, indeholder fortrinsvis lavere koncentrationer af PBTA-forbindelsen. jg En mundvaskevæske ifølge opfindelsen indeholder således fortrinsvis mindre end ca. 2 vægt% af PBTA-forbindelsen, fortrinsvis ca. 0,1 - ca. 1,5 vægt%. Andre tandplejemidler, topiske opløsninger og profylaktiske pastaer, der skal administreres professionelt, kan fortrinsvis indeholde ca. 0,1 - ca. 3 2Q vægt% af PBTA-forbindelsen.

PBTA-forbindelsen er et antikernedannende middel, og mundplejemidler ifølge opfindelsen indeholdende den er effektive til at nedsættee dannelsen af tandsten uden at afkalke tandemaljen 2g for meget, og i modsætning til de ovenfor beskrevne nitrogen-holdige antibakterielle antiplaquemidler har sådanne PBTA-for-bindelser og -midler ringe eller ingen tendens til at farve tænderne, ligesom de effektivt hindrer gingivitis.

30 Det er en yderligere fordel ved opfindelsen, at disse antikernedannende antitandsten-PBTA-forbindelser uventet hæmmer, d.v.s. hindrer eller fjerner, misfarvning af tandemalje forårsaget af de ovennævnte nitrogenholdige antibakter ielle antiplaquemidler uden at udfælde eller, væsent-35 ligt skadeligt påvirke deres antibakterielle og antiplaque-virkning. Ikke alle antikernedannende midler er effektive 7 til at forhindre misfarvning forårsaget af sådanne antibakte-rielle midler. Victamide (også kendt som Victamin C), der er et kondensationsprodukt af ammoniak med phosphorpentoxid, forøger faktisk misfarvningen, selv i fravær af sådanne 5 antibakterielle midler.

Når de er til stede, anvendes disse normalt farvende antibakterielle antiplaquemidler typisk i normalt effektive mængder, for eksempel således at mundplejemidlet indehol-10 der mellem ca. 0,001 og 15 vægt% deraf. Por at opnå de ønskede grader af antiplaguevirkning, indeholder det færdige mundpiejemiddel fortrinsvis ca. 0,01 - ca. 5 vægt% og mest hensigtsmæssigt ca. 0,25 - 1,0 vægts af det antibakterielle antiplaquemiddel, idet der her refereres til 15 den frie baseform. Mest hensigtsmæssigt findes PBTA-forbindelsen i et molært overskud i forhold til mængden af antibakterielt antiplaquemiddel (baseret på den frie -baseform) for bedst at formindske, hæmme eller forhindre farvning.

20 I visse meget foretrukne udførelsesformer kan mundplejemidlet ifølge opfindelsen være af i hovedsagen flydende karakter, såsom en mundvaskevæske eller skyl levæske. I et sådant præparat er bæreren typisk en vand/alkohol-blanding, der hensigtsmæs-25 sigt indeholder et fugtbindende middel som beskrevet nedenfor.

I almindelighed er forholdet mellem vand og alkohol i intervallet fra ca. 1:1 til ca. 20:1, fortrinsvis ca. 3:1 til ca. 10:1 og mest hensigtsmæssigt ca. 4:1 til ca. 5:1 efter vægt. Den samlede mængde vand/alkohol bl ånding i denne type præparat 30 er typisk i intervallet fra ca. 70 til ca. 99,99 vægt% af præparatet. pH-værdien af en sådan væske eller andre præparater ifølge opfindelsen er i almindelighed i intervallet fra ca.

4,5 til ca. 9 og typisk fra ca. 5,5 til ca. 8. pH-værdien er fortrinsvis i intervallet fra ca. 6 til ca. 8. Det er værd at 35 bemærke, at midlerne ifølge opfindelsen kan anvendes oralt ved 8

DK 159372 B

en pH-værdi under 5 uden væsentligt af afkalke dentalemalje. pH-værdien kan reguleres med syre (for eksempel citronsyre eller benzoesyre) eller base (for eksempel natriumhydroxid) eller stødpude (såsom med phosphatstødpuder). Sådanne 5 flydende mundplejepræparater kan også indeholde et overfladeaktivt middel og/eller en fluorgivende forbindelse.

I visse andre hensigtsmæssige udførelsesformer ifølge opfindelsen kan mundplejemidlet være i det væsentlige fast eller pastaagtig af karakter såsom et tandpulver, en dental-10 tablet, en tandpasta eller tandcreme. Bæreren i sådanne faste eller pastaagtige mundpiejemidler indeholder i almindelighed polermateriale. Eksempler på polermaterialer er vanduopløseligt natriummetaphosphat, kaliummetaphosphat, tricalciumphosphat, dihydratiseret calciumphosphat, vandfrit 15 dicalciumphosphat, calciumpyrophosphat, magniumorthophosphat, trimagniumphosphat, calciumcarbonat, aluminiumoxid, hydra-tiseret aluminiumoxid, aluminiumsilikat, zirkonsilikat, siliciumdioxid,bentonit og blandinger deraf. Foretrukne polermaterialer indbefatter silicagel eller kolloid sili= 20 ciumdioxid, komplekst amorft alkalimetalaluminiumsilikat og hydratiseret aluminiumoxid.

Aluminiumoxid, især det hydratiserede aluminiumoxid, der forhandles af Alcoa som C333, som har et aluminiumoxid-indhold på 64,9 vægt%, et siliciumdioxidindhold på 0,008%, 25 et ferrioxidindhold på 0,003% og et fugtighedsindhold på 0,37% ved 110°C, og som har en vægtfylde på 2,42 og en sådan partikelstørrelse, at 100% af partiklerne er mindre end 50 mikron, og 84% af partiklerne er mindre end 20 mikron, er særligt effektiv.

30 Når der anvendes visuelt klare antitandstensgeler, er et polermiddel af kolloid siliciumdioxid såsom de, der forhandles under varemærket SYLOID som Syloid 72 og Syloid 74 eller under varemærket SANTOCEL som Santocel 100, og al-kalimetalaluminiumsi1ikatkomplekser særligt nyttige, da de 9

DK 159372 B

har brydningsindeks tæt ved brydningsindekset af de systemer af geleringsmiddel og væske (inkl. vand og/eller fugtbindende middel), der almindeligvis anvendes i tandplejemidler. Af lignende grunde er alkalimetalaluminium= 5 silikatkomplekser særligt nyttige som polermiddel i visuelt klare geler indeholdende PBTA-forbindelsen i kombination med de beskrevne nitrogenholdige antibakterielle antiplaquemidler.

Mange af de såkaldte "vanduopløselige" polermaterialer 10 er af anionisk karakter og indeholder også små mængder opløseligt materiale. Uopløseligt natriummetaphosphat . kan således dannes på enhver egnet måde som illustreret af Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry, bind 9, 4.udgave, side 510-511. De former af uopløseligt natrium= 15 metaphosphat, der kaldes Madrell's salt og Kurrol's salt, er andre eksempler på egnede materialer. Disse metaphos= phatsalte udviser en ganske lille opløselighed i vand og omtales derfor almindeligvis som uopløselige metaphos= phater. Der findes deri en mindre mængde opløseligt 20 phosphatmateriale som urenheder, i reglen nogle få procent såsom op til 4 vægt%. Mængden af opløseligt phosphatmateriale, der antages at indbefatte et opløseligt natrium= trimetaphosphat, hvor det drejer sig om uopløseligt meta= phosphat, kan reduceres ved vask med vand, hvis det ønskes.

25 Det uopløselige alkalimetalmetaphosphat anvendes typisk i pulverform med en sådan partikelstørrelse, at ikke mere end ca. 1% af materialet er større end ca. 37 mikron.

Polermaterialet findes almindeligvis i mængder, der ligger fra ca. 10 til ca. 99 vægt% af mundplejemidlet. Fortrins-30 vis findes det i mængder, der ligger fra ca. 10 til ca.

75% i tandpasta og fra ca, 70 til ca. 99% i tandpulver.

Ved fremstilling af tandpulvere er det i reglen tilstrækkeligt mekanisk at blande, for eksempel ved formaling, de forskellige faste bestanddele i passende mængder og par- 10

DK 159372 B

tikelstørrelser.

I pastaagtige mundpiejemidler skal PBTA-forbindelsen være forenelig med de andre komponenter i præparatet. I en tandpasta kan den flydende bærer således omfatte vand og 5 fugtbindende middel, typisk i en mængde der ligger fra ca. 10 til ca. 90 vægt% af præparatet. Glycerin, propylen= glycol, sorbit eller polyethylenglycol 400 kan også være til stede som fugtbindende midler eller bindemidler. Særligt fordelagtige flydende bestanddele omfatter blandinger 10 af vand, glycerin og sorbit.

I klare geler, hvor brydningsindekset har betydning, anvendes fortrinsvis 3-30 vægt% vand, 0 - 80 vægt% glycerin og 20 - 80 vægt% sorbit. Et geleringsmiddel såsom naturlige eller syntetiske gummier eller gummiagtige 15 materialer, typisk irsk mos, natriumcarboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethyl= cellulose, carbopolerne (for eksempel 934, 940 og 941), tragant, polyvinylpyrrolidon eller stivelse eller blandinger deraf eller lignende findes i reglen i tandpasta i en 20 mængde op til ca. 10 vægt%, fortrinsvis i intervallet fra ca. 0,5 til ca. 5 vægt%. I en tandpasta eller gel afpasses mængderne af væsker og faste stoffer til dannelse af en cremeagtig eller geleret masse, der kan udpresses fra en trykbeholder eller fra en sammentrykkelig tube, for 25 eksempel af aluminium eller bly.

Det faste eller pastaagtige mundplejemiddel, der typisk har en pH-værdi målt på en 20% opløsning på 4,5 - 9, i almindelighed ca. 5,5 - ca. 8 og fortrinsvis ca. 6 -ca. 8, kan også indeholde et overfladeaktivt middel og/el-30 ler en fluorafgivende forbindelse.

11

DK 159372 B

Det vil forstås, at mundpiejemidlerne - som det er almindeligt - skal sælges eller på anden måde fordeles i passende etiketterede pakninger. Et glas med mundskyllevæske vil således have en etiket, der beskriver det som en mund-5 skyllevæske eller mundvaskevæske, og som har brugsanvisning, og en tandpasta vil i reglen være i en sammentryk-kelig tube, typisk af aluminium, foret bly eller kunststof eller i anden beholder til udklemning og afmåling af indholdet, som har en etiket, der beskriver det som en tand-10 pasta eller en tandcreme.

Organiske overfladeaktive midler anvendes i midlerne ifølge opfindelsen for at opnå forøget profylaktisk virkning, bidrage til at opnå grundig og fuldstændig dispersion af PBTA-midlet i mundhulen og gøre de foreliggende midler 15 kosmetisk mere acceptable. Det organiske overfladeaktive materiale er fortrinsvis anionisk, ikke-ionisk eller am-folytisk af karakter, og det foretrækkes at anvende som overfladeaktivt middel et rensende materiale, som bibringer midlet rensende og skummende egenskaber. Egnede eksemp-20 ler på anioniske overfladeaktive midler er vandopløselige salte af højere fedtsyremonoglyceridmonosulfat såsom na= triumsaltet af monosulfateret monoglycerid af hydrogeneret kokosnødolie, fedtsyrer, højere alkylsulfater såsom natriumlaurylsulfat, alkylarylsulfonater såsom natrium= 25 dodecylbenzensulfonat, højere alkylsulfoacetater, højere fedtsyreestere af 1,2-dihydroxypropansulfonat og de i det væsentlige mættede højere alifatiske acylamider af lavere alifatiske aminocarboxylsyreforbindelser såsom dem, der har 12 - 16 carbonatomer i fedtsyren, alkylet eller acyl-30 radikalerne og lignende. Eksempler på sidstnævnte amider er N-lauroylsarcosin og natrium-, kalium og ethanolamin-saltene af N-layroyl-,N-myristoyl-eller N-palmitoylsarco= sin, der skal være i det væsentlige fri for sæbe eller lignende højere fedtsyremateriale. Brugen af disse sarcosi-35 natforbindelser i tandplejemidler ifølge opfindelsen er særligt fordelagtig, da disse materialer udviser en for- 12

DK 159372 B

længet og udtalt virkning til hæmning af syredannelse i mundhulen på grund af nedbrydning af kulhydrat, samtidig med at de udøver nogen reduktion i opløseligheden af tandemalje i syreopløsninger.

5 Eksempler på vandopløselige ikke-ioniske overfladeaktive midler er kondensationsprodukter af ethylenoxid med forskellige reaktionsdygtige hydrogenholdige forbindelser, der er reaktionsdygtige dermed, og som har lange hydrofobe kæder (for eksempel alifatiske kæder med ca. 12 - 20 10 carbonatomer), hvilke kondensationsprodukter ("ethoxamere") indeholder hydrofile polyoxyethylenmolekyIdele såsom kondensationsprodukter af poly(ethylenoxid) med fedtsyrer, fedtalkoholer, fede amider, polyvalente alkoholer (for eksempel sorbitanmonostearat) og polypropylenoxid (d.v.s.

15 Pluronic materialer).

I visse udførelsesformer ifølge opfindelsen findes en fluorafgivende forbindelse i mundplejemidlet. Disse forbindelser kan være svagt opløselige i vand eller kan være helt vandopløselige. De er karakteristiske ved deres evne til 20 at frigøre fluoridioner i vand og ved i hovedsagen at være fri for reaktion med andre forbindelser i mundpiejemidlet. Blandt disse materialer er uorganiske fluorider såsom opløselige alkalimetal-, jordalkalimetal-og tunge metalsalte, for eksempel natriumfluorid, kaliumfluorid, ammoniumfluor= 25 id, et kobberfluorid såsom cuprofluorid, zinkfluorid, et tinfluorid såsom stannifluorid eller stannochlorfluorid, bariumfluorid, natriumfluorsilikat, ammoniumfluorsilikat, natriumfluorzirconat, natriummonofluorphosphat, aluminiums mono- og difluorphosphat og fluoreret natriumcalcium= 30 pyrophosphat. Alkalimetal - og tinfluorider såsom na= trium- og stannofluorider, natriummonofluorphosphat og blandinger deraf foretrækkes.

Mængden af den fluorgivende forbindelse afhænger i nogen grad af typen af forbindelse, dens opløselighed og typen 13

DK 159372 B

af mundpiejemiddel, men det skal være en ugiftig mængde.

I et fast mundpiejemiddel såsom en tandpasta eller et tandpulver anses en mængde af en sådan forbindelse, der frigør et maksimum på ca. 1 vægt% af præparatet, for til-5 fredsstillende. Enhver egnet minimal mængde af en sådan forbindelse kan anvendes, men det er at foretrække, at der anvendes tilstrækkelig meget forbindelse til at frigøre 0,005 - 1% og fortrinsvis ca.. 0,1% fluoridion.

I de tilfælde, hvor det drejer sig om alkalimetalfluorider 10 og stannofluorid, er denne komponent typisk til stede i en mængde op til ca. 2 vægt%, beregnet på vægten af præparatet, og fortrinsvis i intervallet fra 0,05 til 1%.

Hvor det drejer sig om natriummonofluorphosphat, kan forbindelsen findes i en mængde op til 7,6 vægt%, mere typisk 15 ca. 0,76%.

I et flydende mundplejemiddel såsom en mundvaskevæske findes den fluorgivende forbindelse typisk i en mængde tilstrækkelig til at frigøre op til ca. 0,13 vægt%, fortrinsvis 0,0013 - 0,1 vægts og mest hensigtsmæssigt 20 0,0013 - 0,5 vægt% fluoridion.

Forskellige andre materialer kan inkorporeres i mundpleje-midlerne ifølge opfindelsen såsom hvidgørende midler, konserveringsmidler, siliconer, chlorophylforbindelser, andre antitandstensmidler, antibakterielle antiplaquemidler 25 og/eller ammonierede materialer såsom urinstof, diammonium= phosphat og blandinger deraf. Når sådanne tilsætninger er til stede, inkorporeres de i præparaterne i mængder, der ikke har nogen væsentlig skadelig virkning på de ønskede egenskaber. Ethvert egnet aromatiserende eller sødende 30 materiale kan også anvendes. Eksempler på egnede aromatiserende bestanddele er aromatiserende olier, for eksempel olie af havemynte, pebermynte, vintergrønt, sassafras, kryddernellike, salvie, eucalyptus, merian, kanel, citron og appelsin samt methylsalicylat. Egnede sødemidler ind-35 befatter saccharose, lactose, maltose, sorbit, xylit, na= 14

DK 159372 B

triumcyklamat, perillartin, APM (aspartylphenylalanin= methylester), saccharin og lignende. Hensigtsmæssigt udgør aroma- og sødemidler tilsammen fra 0,01 til 5% eller mere af præparatet.

5 Ved fremstilling af mundpiejemidlerne ifølge opfindelsen foretrækkes det, men det er ikke væsentligt, at tilsætte PBTA, efter at de andre bestanddele (undtagen måske noget af vandet) er blandet eller bragt i berøring med hinanden for at undgå en tendens til, at PBTA udfældes.

10 For eksempel kan en mundskyllevæske eller mundvaskevæske fremstilles ved at blande ethanol og vand med aromatiseren-de olie, overfladeaktivt middel, fugtbindende middel, eventuelt antibakterielt antiplaquemiddel såsom cetylpyridium= chlorid, benzethoniumchlorid eller chlorhexidin, sødemiddel, 15 farve og derpå den ovenfor definerede PBTA-forbindelse, efterfulgt af yderligere vand efter ønske.

En tandpasta kan fremstilles ved at danne en gel med befugt-ningsmiddel, gummi, fortykkelsesmiddel eller geleringsmid-20 del såsom hydroxyethylcellulose, sødemiddel og dertil sætte polermiddel, aroma, eventuelt antibakterielt antiplaquemiddel, yderligere vand, og derpå den ovenfor definerede PBTA-forbindelse. Hvis natriumcarboxymethylcellulose anvendes som geleringsmiddel sammen med et antibakterielt 25 antiplaquemiddel af bis-biguanidtypen, følges fremgangsmåden i enten U.S. patent nr. 3.843.779 eller U.S. patent nr. 3.842.168, modificeret ved inkludering af PBTA-forbindeisen.

Mundplejemidlet ifølge opfindelsen, såsom en mundvaskevæske eller tandpasta anvendes på tandemalje fortrinsvis fra 1 til 3 30 gange daglig ved en pH-værdi på ca. 4,5 - ca. 9, i almindelighed ca. 5,5 - ca. 8, fortrinsvis 6-8.

DK 159372B

15

De følgende eksempler illustrerer nærmere karakteren af opfindelsen. Alle mængder omtalt deri og i kravene er efter vægt, med mindre andet er anført.

5 EKSEMPEL 1.

Hæmning af krystalvækst' af HAP.

Dette bedømmes ved en pH Stat-metode. 1,0 ml af en vandig 10 opløsning på 1 x 10 4M - 1 x 10 5M af antitandstensmidlet, der undersøges, og 0,1 M natriumdihydrogenphosphat anbringes i en reaktionskolbe med 22 - 23 ml destilleret vand under stadig omrøring i en atmosfære af nitrogen. Hertil sættes 1 ml 0,1 M CaCl~, og pH-værdien indstilles til 15 7,4-0,05 med NaOH (endelig koncentration af Ca og 3- -3 PO^ = 4 x 10 M). Forbrug af 0,1 N NaOH registreres automatisk af en pH Stat (radiometer). Ved denne prøve sker dannelsen af HAP i to tydelige faser. Først hurtig baseforbrug (1-4 minutter), som derpå formindskes indtil 20 15 _ 20 minutter, hvor der sker en anden hurtig optagelse.

En forsinkelse af tidspunktet for det andet hurtige forbrug eller et totalt fravær af et andet hurtigt forbrug viser en indblanding i krystalvæksten af HAP. Midler, der blander sig i HAP-krystalvækstén, er effektive antitandstensmidler.

25 Når PBTA afprøves ved den foregående metode, fås følgende resultater.

TABEL I·.

30 An titands tensmiddel Tid for Forsinkelse af (kone.) HAP-dannelse HAP-dannelse

Vand (kontrol) 15 minutter PBTA ( 4 ppm) 25 minutter 10 minutter 35 PBTA ( 8 ppm) 75 minutter 60 minutter PBTA (10 ppm) 129 minutter 114 minutter PBTA (20 ppm) 33,8 time

DK 159372B

16

Ovenstående resultater viser, at PBTA effektivt hæmmer krystalvæksten af HAP in vitro, og at hæmningen ikke skyl-des kompleksdannelse eller chelatering af calcium, da der anvendes substøkiometriske forhold PBTA:calcium.

5 i de følgende eksempler, der illustrerer mundvaskepræpara-ter ifølge opfindelsen, er Pluronic F108 en polyalkylen= oxid-blokpolymer.

EKSEMPLER 2 3 4 5

Aroma 0,22% 0,22% 0,22% 0,22% 10 Ethanol 15,0 15,0 15,0 15,0

Pluronic F108 3,0 3,0 3,0 3,0

Glycerin 10,0 10,0 10,0 10,0

Na Saccharin 0,03 0,03 0,03 0,03 PBTA 0,1 0,2 0,5 1,0 15 Vand q.s.til 100 100 100 100 pH (med NaOH) 7,4 7,4 7,4 7,4

Udseende Klar Klar Klar Klar

Det følgende eksempel illustrerer en antitandstens-tandpasta ifølge opfindelsen.

20 EKSEMPEL 6

Siliciumdioxid 30

Glycerin 16

Sorbit (70%) 6

Pluronic F108 3 25 Hydroxyethylcellulose 1,2 PBTA 2

Natriumsaccharin 0,17

Aroma 0,8

Vand q.s. til 100 30 Tabel II nedenfor illustrerer mundvaskepræparater ifølge opfindelsen og antifarvevirkningen af det foretrukne PBTA-

DK 159372B

17 additiv deri. Tandfarvningsegenskaberne af præparaterne bedømmes ved at opslæmme hydroxyapatit <(Biogel) , et specifikt spytprotein, en carbonylkilde (for eksempel acetalde= hyd) og en pH 7 phosphatstødpude med og uden mundvaske-5 præparatet, som undersøges. Blandingen rystes ved 37°C i 18 timer. Det farvede HAP-pulver fraskilles ved filtrering, tørres, og farveniveauerne (i reflektans-enheder) bestemmes på en Gardner farveforskels-måler.

10 TABEL II.

Klare mundvaskevæsker.

EKSEMPLER 7 8 9 10 11 12 13

Ethanol 10% 10% 10% 10% 10% 10% 10% 15 Glycerin 10 10 10 10 10 10 10

Pluronic F1081 3,0 3,0 3,0 3 ,0 3,0 3,0 3,0

Aroma 0,146 0,146 0,146 0,146 0,146 0,146 0,146

Saccharin 20 (Na) 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 CPC2 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 PBTA 0,1 0,2 0,3 0,5 1,0

Vand 25 g.s. til 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% pH (med IN NaOH) 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0

Reflek- tans 56,8 39,6 42,1 43,6 46,2 47,8 55,9 30

Forskel - +17,2 -2,5 - 4,0 - 6,6 - 8,2 -16,3 j Sammenlignet med eksempel 8 -> | 1. Polyalkylenoxid-blokpolymer.

35 2. Cetylpyridiniumchlorid.

DK 159372 B

18

Ovenstående resultater viser klart, at PBTA væsentligt reducerer den tandmisfarvning, der sædvanligvis fremkaldes af antibakterielle antiplaquemidler eksemplificeret ved CPC. En PBTA-koncentration på ca. 1,0% synes at give udmærkede resul-5 tater. Sådanne additiver reducerer også eller hæmmer tand-stensgingivitis og nedsætter ikke kendeligt antiplaquevirk-ningen af de viste antiplaquemidler.

Anvendelse af ækvivalente mængder af følgende antibakterielle antiplaquemidler i stedet for det i eksemplerne 9 —13 anvend-10 te CPC giver præparater, der også frembringer en uventet reduktion i tandmisfarvning og tandsten.

EKSEMPLER ' Antibakterielt antiplaquemiddel 14 Bensethoniumchlorid (BC) 15 Chlorhexidindiacetat 15 16 Chlorhexidindigluconat 17 Dodecyltrimethylammoniumbromid ch2ch2oh .ch2ch2oh

18 C12_18alkyl-Å-CH2CH2IJ

^ CH2CH2PH

19 Alexidindihydrochlorid 20 De følgende sammensætninger eksemplificerer tandpastaer med antiplaquevirkning og nedsat misfarvning og tandstensdannelse.

19

DK 159372 B

EKSEMPLER (dele) 2Ό· 21 22

Hydratiseret aluminiumhydroxid 30 30 30

Polyethylenglycol 600 22 22 22

Pluronic F108 333 5

Hydroxypropylmethylcellulose 1,2 1,2 1,2 BC 0,5

Hibitan . - 4,725 CPC - - 0,5 PBTA 1,0 1,0 1,0 10

Natnumsaccharin 0,17 0,17 0,17

Aroma 0,8 0,8 0,8

Vand, g.s. til 100 100 100 15 Sammen!iqninqseksempel 1

Der blev undersøgt in vitro dannelsen af hydroxylapatit (HA) efter A. Gaffars Metode ifølge J. Dent. Res. 64, 6-10, idet der som udgangsopløsninger blev anvendt en 0,1 molær CaCl2~op-20 løsning og en 0,1 molær NaH2P04-oplosning i destilleret vand.

Til 23 ml vand blev sat 1 ml af en phosphat-forrådsopløsning, der indeholdt inhibitoren i forskellige koncentrationer. Derefter blev der tilsat 1 ml af calciumudgangsopløsningen, og reaktionstiden blev bestemt. Udgangskoncentrationen af calci-25 um- og phosphatopløsningerne var 4 mmol. Forsøgene blev udført ved en pH-værdi på 7,4 under nitrogen, og baseforbruget blev bestemt automatisk med en 0,1 n NaOH-opløsning. Ved stuetemperatur blev bestemt tiden til HA-dannelse og forhalingen. Inhibitorerne var følgende: 30

Forbindelse Strukturformel

PFA Phosphonmyresyre H2O3P-COOH

PAA Phosphoneddikesyre H2O3P-CH2-COOH

35 PPT 1 phosphonopropan- 1,2,3-tri carboxyl syre Η203Ρ-0Η(000Η)0Η(000Η)0Η2000Η 20

DK 159372 B

PBTA 2-phosphonbutan-l,2,4-

tricarboxylsyre CH2(C00H)C(P03H2)(C00H)-CH2CH2-C00H

PAPA Polyallylphosphonoacetat [CH2-CH]n 0 0

I II II

5 CH2-0-C-CH2-P-0H

OH

PVPA Polyvinylphosphonsyre -f-CH2-CH^*n H0-P=0

10 I

OH

MA Malonsyre . C00H-CH2-C00H

0 0 II II

PPI Pyrophosphat Η0-Ρ-0-Ρ-0Η

15 OH OH

Herved blev opnået de i tabel III anførte resultater.

Tabel III

20

Molær koncen- HA-dannelse Forhaling af HA-

Inhibitor tration x 1Q~5 i min._dannelse i min. _

Ingen 0 18 - PFA 13,0 37 19 25 PAA 28,0 96 77 PPT 6,2 62 44 PBTA 3,0 78 60 PVPA 15,0 30 12 PAPA 27,0 48 30 MA 20,0 18 Ingen PPI 10,0 66 48

De ovenstående værdier viser, at ved anvendelsen ifølge opfindelsen af PBTA opnås den længste tid til HA-dannelse ved den 3 5 mindste koncentration af inhibitoren og den største forhaling ved den mindste koncentration af inhibitoren.

DK 159372B

21

Sammen!iqninqseksempel 2

Der blev undersøgt krystalvæksten af HA eller hindring deraf analogt med fremgangsmåden ifølge Moreno m.fl. i Dissue Res.

24, 47/57, idet der blev anvendt en overmættet HA-opløsning af 5 250 ml KH2PO4 og CHC12, og idet alle opløsninger indeholdt en 50 mmol kogsaltkoncentration for at efterligne spyt. Der blev bestemt den fuldstændige hindring af krystalvæksten i løbet af 5 timer for en 10"® molær opløsning, hvorved der fremkom de i tabel IV anførte værdier.

10 Tabel IV

—6

Koncentration i 10 mol/liter til fuldstændig hindring af væksten Inhibitor_på 5 timer_ PFA 30 15 PAA 1,3 PPT 2,0 PBTA 0,2 PAPA 0,7

Sammen!iqninqseksempel 3 20 Der blev undersøgt tandstensdannelser ved dyreforsøg med rotter med topisk påførte inhibitorer i en 1 vægt% opløsning. Der blev målt formindskelsen af tandstensdannelsen i procent. Værdierne er anført i tabel V.

Tabel V

25 Inhibitor_Tandstens formindskelse PPT 29,6 PBTA 33,0 PAPA 27,6 PVPA 16,0 30 Disse værdier viser, at PBTA bevirker en betydeligt forøget hæmning af tandsten.

Claims (11)

1. Mundplejemiddel indeholdende som tandstensmodvirkende middel 0,01 - 10 vægt% af en carboxylgruppeholdig phosphonsyre i 20 en acceptabel bærer, kendetegnet ved, at den carbo-xylgruppeholdige phosphonsyre er en 2-phosphonbutan-l,2,4-tri -carboxylsyreforbindelse (PBTA) med formlen I

0 CH2-COOH « Ml I P-C-C00H (I) ' I HO I CH2-CH2-C00H 30 eller et oralt acceptabelt salt deraf, hvorhos midlet eventu elt indeholder 0-15% af mindst ét normalt farvende nitrogen-holdigt antibakterielt antiplaquemiddel baseret på den frie baseform af midlet. 35 DK 159372 B

2. Mundplejemiddel ifølge krav 1, kendetegnet ved/ at det antibakterielle antiplaquemiddel er kationisk og findes i en mængde på mindst ca. 0,001 vægt%.

3. Mundpiejemiddel ifølge krav 1-2, kendeteg-5 net ved, at forbindelsen (I), findes i en mængde på ca. 0,1 - ca. 6 vægt%.

4. Mundplejemiddel ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at det antibakterielle antiplaquemiddel er en substitueret guanidin.

5. Mundpiejemiddel ifølge krav 4, kendetegnet ved, at det antibakterielle antiplaquemiddel er et farmaceutisk anvendeligt vandopløseligt salt af et middel valgt af gruppen bestående af chlorhexidin og -alexidin,

6. Mundplejemiddel ifølge krav 1-3, kendeteg-15 net ved, at det antibakterielle antiplaquemiddel er benzethoniumchlorid.

7. Mundplejemiddel ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at det antibakterielle antiplaquemiddel er en kvaternær ammoniumforbindelse indeholdende 1-2 alkyl- 20 grupper med 8-20 carbonatomer.

8. Mundpiejemiddel ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at det antibaktetielle antiplaquemiddél er cetylpyridiniumchlorid.

9. Mundplejemiddel ifølge krav 1-8, kendeteg-25 net ved, at bæreren er en vandig alkohol, og at midlet er en mundvaskevæske med en pH-værdi på ca. 4,5 - ca. 9.

10. Mundpiejemiddel ifølge krav 1-8, kendetegnet ved, at bæreren omfatter en flydende bærer og et geleringsmiddel,og at et dentalt acceptabelt polermateriale

24 DK 159372 B er til stede, og at midlet er en tandpasta med en pH-værdi på ca. 4,5 - ca. 9.

10 Inhibitor_Formindskelse af tandstensdannelse PFA 33,4 PAA 50,0 PBTA 84,0

15 Patentkrav.

11. Mundpiejemiddel ifølge krav 1-10, kendetegnet ved, at det indeholder ca. 0,01 - ca. 5,0 vægt% af nævnte 5 middel.