DE3029921A1

DE3029921A1 - Gegen zahnsteinbildung wirksame zusammensetzung.

Info

Publication number: DE3029921A1
Application number: DE19803029921
Authority: DE
Inventors: Abdul Somerset N.J. Gaffar; John J. Trenton N.J. Grecsek
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Current assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1979-08-24
Filing date: 1980-08-07
Publication date: 1981-03-12
Also published as: DK159372B; DK335380A; SE8005622L; GB2056857A; CH646051A5; NZ194476A; FR2463614A1; CA1150151A; AU534902B2; DK159372C; FR2463614B1; PT71722A; ATA412680A; AU6103780A; GB2056857B; IT8049530A1; NL8004619A; PT71722B; IT8049530A0; IT1188989B

Description

Die Erfindung betrifft oral anwendbare Zusammensetzungen zur Verhinderung von Zahnsteinbildung.

Zahnstein stellt einen harten mineralisierten Belag auf den Zähnen dar. Regelmäßiges Bürsten verhindert einen raschen Aufbau dieser Ablagerungen, jedoch reicht selbst regelmäßiges Bürsten nicht aus, um sämtliche an den Zähnen haftenden Zahnsteinablagerungen zu entfernen. Zahnstein bildet sich auf den Zähnen, wenn Calciumphosphatkristalle beginnen, sich in der Membran und der extrazellulären Schicht des Zahnbelages abzulagern und ausreichend eng zu Aggregaten zusammengepreßt werden, so daß sie gegenüber Deformierung widerstandsfähig sind. Es besteht keine vollständige Übereinstimmung darüber, auf welche Weise Calcium und Orthophosphat schließlich das als Hydroxyapatit (HAP) bezeichnete kristalline Material bilden. Einigkeit besteht jedoch allgemein darüber, daß bei einem Zustand höherer Sättigung, das heißt oberhalb der kritischen Sättigungsgrenze amorphes oder mikrokristallines Calciumphosphat der Vorläufer für den kristallinen Hydroxyapatit ist. Obgleich "amorphes Calciumphosphat" dem Hydroxyapatit verwandt ist, unterscheidet es sich von diesem in seiner Atomstruktur, der Teilchenmorphologie und in seiner Stöchiometrie. Das Röntgen-

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strahlenbeugungsgitter von amorphem Calciumphosphat zeigt breite Maxima, die für amorphe Materialien typisch sind, während die breiten Atomabstände, die für alle kristallinen Materialien, einschließlich Hydroxyapatit charakteristisch sind, fehlen. Daraus geht hervor, daß Substanzen, die das Kristallwachstum von Hydroxyapatit wirksam beeinträchtigen, als Mittel gegen Zahnsteinbildung wirken.

Der Mechanismus, der bei den erfindungsgemaßen Mitteln vermutlich die Zahnsteinbildung verhindert, beruht wahrscheinlich auf einer Erhöhung der Schwelle der Aktivierungsenergie, so daß die Umwandlung des amorphen Calciumphosphats in Hydroxyapatit gehemmt oder unterbunden wird.

Untersuchungen haben gezeigt, daß zwischen der Fähigkeit einer Verbindung in vitro das Kristallwachstum von Hydroxyapatit zu verhindern und ihrer Fähigkeit in vivo eine Calcifizierung zu unterbinden, eine Beziehung besteht.

Kationische, stickstoffhaltige antibakterielle Mittel sind bekannt, vgl. zum Beispiel den Abschnitt "Quaternary Ammonium and Related Compounds" unter "Antiseptics and Disinfectants" in Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, 2. Auflage, Band 2, Seiten 632-635. Kationi-

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sehe Materialien mit antibakterieller Winkung, das heißt

Germizide, werden gegen Bakterien eingesetzt und in oral anwendbaren Zusammensetzungen verwendet, um einer

in der Mundhöhle durch Bakterien verursachten Belagbildung

entgegenzuwirken.

Zu den üblichsten antibakteriellen gegen Belagbildung eingesetzten quaternären Ammoniumverbindungen gehört Benzethoniumchlorid, das auch als Hyamine 1622 oder Diisobutylphenoxyethoxyethyl-dimethyl-benzyl-ammoniumchlorid bekannt ist. In einer oral anwendbaren Zusammensetzung ist dieses stark wirksam bei der Förderung der Mundhygiene durch Verringerung der Belag- und Zahnsteinbildung, die im allgemeinen mit einer Verringerung von Karies und Zahnerkrankungen verbunden ist. Andere kationische antibakterielle Substanzen dieser Art sind zum Beispiel in den US-Patentschriften 2 984 639, 3 325 402, 3 431 208 und 3 703 583 sowie in der britischen Patentschrift 1 319 396 beschrieben.

Weitere gegen Belagbildung wirksame antibakterielle quaternäre Ammoniumverbindungen umfassen solche, in denen einer oder zwei Substituenten am quaternären Stickstoffatom eine Kohlenstoffkette mit 8 bis 20 und in typischer Weise 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere

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Alkylgruppen aufweisen, während die übrigen Substituenten eine geringere Anzahl von Kohlenstoffatomen, zum Beispiel 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten und in typischer Weise Alkylgruppen, zum Beispiel Methyl- oder Ethylgruppen sind,oder Benzylgruppen. Beispiele für andere typische antibakterielle quaternäre Ammoniumverbindungen sind Dodecyl—trimethyl-ammoniumbromid, Dodecyl-dimethyl-(2-phenoxyethyD-ammoniumbromid , Benzyl-dimethyl-stearyl-ammoniumchlorid, Cetyl-pyridiniumchlorid und quaternisiertes 5-Amino-1,3-bis-(2-ethylhexyl)-5-methyl-hexahydropyrimidin .

Andere kationische antibakterielle Substanzen, die vorteilhaft in oral anwendbaren Zusammensetzungen zur Verringerung der Belagbildung und Forderung der Mundhygiene eingesetzt werden, sind Amidine, wie substituierte Guanidine, zum Beispiel Chlorhexidin und die entsprechende Verbindung Alexidin mit 2-Ethylhexylgruppen anstelle von Chlorphenylgruppen sowie andere bis-Biguanide, wie die in der DE-OS 2 332 383 beschriebenen mit der allgemeinen Formel:

R NH NH NH NH R¹

I Ii Il Il |f I

A-(X) _z-N-C-NH-C-NH (CH₂) ^NH-C-NH-C- N- (X ') _ζΓΑ'

in der A und A' (1) eine Phenylgruppe, die als Substituenten bis zu 2 Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis etwa

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4 C-Atomen, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom enthalten kann, (2) eine Alkylgruppe mit 1 bis etwa 12 C-Atomen oder (3) alicyclische Gruppen mit 4 bis etwa 12 C-Atomen bedeuten, X und X' Alkylenreste mit 1 bis 3 C-Atomen darstellen, ζ und z' O oder 1 sind, R und R¹ Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis etwa 12 C-Atomen oder Aralkylreste mit 7 bis etwa 12 C-Atomen darstellen, η eine ganze Zahl von 2 bis 12 ist und die Polymethylenkette (CH₂) durch bis zu 5 Äther-, Thioäther-, Phenyl- oder Naphthylgruppen unterbrochen sein kann, die als pharmazeutisch annehmbare Salze erhältlich sind. Weitere substituierte Guanidine sind N'-(4-Chlorbenzyl)-N -(2,4-dichlorbenzyl)-biguanid, p-Chlorbenzylbiguanid, 4-Chlorbenzhydrylguanyl-

5
harnstoff, N-3-Lauroxypropyl-N -p-chlorbenzyl-biguanid,

5,6-Dichlor-2-guanidobenzimidazol und N-p-Chlorphenyl-

5 N -laurylbiguanid.

Die langkettigen tertiären Amine haben ebenfalls antibakterielle und Antibelagwirkung. Zu diesen antibakteriellen Mitteln gehören tertiäre Amine mit einer Fettalkylgruppe von gewöhnlich 12 bis 18 Kohlenstoffatomen und 2 Poly-(oxyethylen)-gruppen am Stickstoffatom mit in typischer Weise insgesamt 2 bis 50 Ethylenoxygruppen je Molekül und deren Salze mit Säuren der allgemeinen Formel

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_χΗ

R-N-CH₂CH₂N

_yH

in der R eine Fettalkylgruppe mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen ist und χ, y und ζ zusammen 3 oder mehr sind, sowie deren Salze. Im allgemeinen werden die kationischen Mittel wegen ihrer Antibelagwirkung bevorzugt.

Die antibakterielle, gegen Belagbildung wirksame Verbindung ist vorzugsweise eine mit einer solchen antibakteriellen Wirkung, daß ihr Phenolkoeffizient gut über 50 und insbesondere gut über 100 liegt, zum Beispiel über etwa 200 oder mehr gegenüber S. aureus. Zum Beispiel wird der Phenolkoeffizient (A.O.A.C.) von Benzethoniumchlorid gegenüber S. aureus vom Hersteller mit 410 angegeben. Das kationische antibakterielle Mittel stellt im allgemeinen ein monomeres oder möglicherweise dimeres Material mit einem Molekulargewicht von gut unter 2000, zum Beispiel von unter etwa 1000 dar. Erfindungsgemäß ist es jedoch auch möglich, ein polymeres kationisches antibakterielles Mittel zu verwenden. Die kationische antibakterielle Substanz wird vorzugsweise in Form eines oral annehmbaren Salzes angewandt, zum Beispiel als

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Chlorid, Bromid, Sulfat, Alkylsulfonat, wie Methylsulfonat und Ethylsulfonat, als Phenylsulfonat, wie p-Methylphenylsulfonat, Nitrat, Acetat, Gluconat und dergleichen.

Die stickstoffhaltigen kationischen antibakteriellen Substanzen und die langkettigen antibakteriellen tertiären Amine fördern die Mundhygiene, insbesondere durch Entfernung des Belags. Ihre Anwendung führt jedoch zu Flecken auf der Zahnoberfläche oder zu deren Verfärbung.

Der Grund für diese Verfärbungen ist noch nicht klar.

Menschlicher Zahnschmelz enthält jedoch einen hohen

+2
Anteil von etwa 95 % Hydroxyapatit (HAP) mit Ca und

_3
PO. Ionen. In Abwesenheit von Zahnbelag kann weiteres

+2 —3
Ca und PO , insbesondere aus dem Speichel auf dem

Zahnschmelz abgelagert werden und diese Ablagerungen können Farbstoffe enthalten, die schließlich den Zahnschmelz als calcifizierte Ablagerungen verfärben. Es ist möglich, daß die kationischen antibakteriellen Substanzen oder die langkettigen antibakteriellen tertiären Amine bei der Entfernung des Belags auch Protein aus dem Speichel in der Mundhöhle denaturieren und das denaturierte Protein dann als kernbildendes Mittel wirkt, das auf dem Zahnschmelz abgelagert wird und auf diesem Flecken bildet oder ihn verfärbt.

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Die bisher verwendeten Zusätze, die Fleckenbildungen verringerten, die durch kationische antibakterielle Antibelagmittel verursacht werden, verringerten im allgemeinen auch die Wirksamkeit des antibakteriellen Antibelagmittels, wie von bis-Biguanidoverbindungen, indem sie mit diesen Mitteln eine Fällung bildeten.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten in einem oral annehmbaren Träger eine gegen Zahnsteinbildung wirksame Menge einer 2-Phosphono-butan-1,2,4-tricarbonsäure (PBTA) der allgemeinen Formel

O CH₂-COOH

_(I) ^P-C COOH

1 R-CH—CH-COOH

in der R Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Carboxylgruppe ist und R Wasserstoff oder die Methylgruppe darstellt oder ein oral annehmbares, vorzugsweise wasserlösliches Salz dieser Säure, zum Beispiel mit einem Alkalimetall-, wie Natrium- und Kalium-, Ammonium-, einem C,-C._Q mono-, di- und trisubstituierten Ammonium-, zum Beispiel einem alkanolsubstituierten, wie Mono-, Di- und Tri-ethanolammoniumkation.

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Verbindungen der obigen Formel und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der US-Patentschrift 3 886 204 und 3 886 205 beschrieben. Für die erfindungsgemäßen Zwecke wird eine unsubstituierte Verbindung der obigen allgemeinen Formel (I) bevorzugt, in der R und R jeweils Wasserstoff sind. Wenn R eine niedere Alkylgruppe ist, enthält sie vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und ist insbesondere die Methylgruppe.

Die Konzentration der PBTA-Verbindung oder ihres Salzes in den oral anwendbaren Zusammensetzungen kann über einen weiten Bereich variieren, in typischer Weise von etwa 0,01 Gew.% nach oben ohne obere Grenze, es sei denn, diese wird durch die Kosten oder eine Unverträglichkeit mit dem Träger bestimmt. Im allgemeinen werden Konzentrationen von etwa 0,01 bis etwa 10 und vorzugsweise von etwa 0,1 bis 6 Gew.% angewandt. Orale Zusammensetzungen, die bei ihrem normalen Gebrauch zufällig verschluckt werden könnten, enthalten vorzugsweise geringere Konzentrationen der PBTA-Verbindung. So enthält ein erfindungsgemäßes Mundwasser vorzugsweise weniger als etwa 2 Gew.% der PBTA-Verbindung, insbesondere etwa 0,1 bis 1,5 Gew.%. Andere Zahnpflegemittel, wie örtlich anzuwendende Lösungen und prophylaktische Pasten, wobei letztere vom Zahnarzt angewandt werden, können etwa 0,1 bis 3 Gew.% der PBTA-Verbindung enthalten.

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Die PBTA-Verbindungen gemäß der Erfindung wirken einer Kernbildung entgegen, so daß die diese Verbindungen enthaltenden oralen Zusammensetzungen die Zahnsteinbildung wirksam verringern, ohne den Zahnschmelz zu entcalcifizieren. Im Gegensatz zu den oben beschriebenen stickstoffhaltigen antibakteriellen Antibelagmitteln neigen die PBTA-Verbindungen und Zusammensetzungen, die sie enthalten, wenig oder nicht dazu, die Zähne zu verfärben. Außerdem verhindern sie in wirksamer Weise Zahnfleischentzündungen .

Ein weiterer Vorteil der PBTA-Verbindungen besteht darin, daß sie in überraschender Weise Verfärbungen des Zahnschmelzes verhüten oder entfernen, die durch die oben beschriebenen stickstoffhaltigen antibakteriellen Antibelagmittel verursacht werden, ohne diese auszufällen oder deren antibakterielle und Antibelagwirkung in nachteiliger Weise zu beeinträchtigen. Nicht alle gegen Kernbildung wirksamen Mittel verhindern eine Verfärbung durch solche antibakteriellen Mittel. Victamide, das auch als Victamine C bekannt ist und ein Kondensationsprodukt von Ammoniak mit Phosphorpentoxid darstellt, verstärkt die Verfärbung selbst in Abwesenheit solcher antibakterieller Mittel.

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Wenn vorhanden, werden die normalerweise Verfärbungen hervorrufenden antibakteriellen Antibelagmittel in üblicherweise wirksamen Mengen verwendet, zum Beispiel in solchen, daß das orale Produkt diese in Mengen von etwa 0,001 bis 15 Gew.% enthält. Vorzugsweise beträgt ihre Menge zur Erzielung einer gewünschten Antibelagwirkung etwa 0,01 bis etwa 5 und insbesondere etwa 0,25 bis 1,0 Gew.%, bezogen auf die freie Base. Vorteilhaft ist die PBTA-Verbindung in molarem Überschuß über das antibakterielle Antibelagmittel vorhanden, bezogen auf die freie Base, um Verfärbungen in optimaler Weise zu verringern, zu hemmen oder zu verhindern.

Verschiedene erfindungsgemäße Ausführungsformen sind im wesentlichen flüssig, wie Mundwasser oder Mundspülmittel. Hierbei besteht der Träger in typischer Weise aus einer Wasser-Alkohol Mischung, die vorteilhaft ein nachfolgend beschriebenes Feuchthaltemittel enthält. Im allgemeinen beträgt das Gewichtsverhältnis Wasser : Alkohol etwa 1:1 bis etwa 20:1, vorzugsweise etwa 3:1 bis 10:1 und insbesondere etwa 4:1 bis etwa 5:1. Die Gesamtmenge der Wasser-Alkohol Mischung bei dieser Art von Präparaten macht im allgemeinen etwa 70 bis etwa 99,9 Gew.% des Präparates aus. Der pH-Wert dieser flüssigen und anderer erfindungsgemäßer Präparate liegt gewöhn-

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lieh im Beneich von etwa 4,5 bis etwa 9 und insbesondere von etwa 5,5 bis 8. Vorzugsweise beträgt der pH-Wert etwa 6 bis etwa 8,0. Bemerkenswert ist, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen oral bei einem pH-Wert von unter 5 angewandt werden können, ohne den Zahnschmelz im wesentlichen zu entcalcifizieren. Den pH-Wert kann mit einer Saune, zum Beispiel Zitnonensäure oder Benzoesäure eingestellt werden, oder mit einer Base, zum Beispiel mit Natriumhydroxid, oder gepuffert werden, zum Beispiel mit Phosphatpuffern. Die flüssigen oralen Präparate können auch ein oberflächenaktives Mittel und/oder eine Fluor liefennde Verbindung enthalten.

Andere erfindungsgemäße Ausführungsfonmen können im wesentlichen fest oder pastenartig sein, wie Zahnpulver, Dentaltabletten, Zahnpasten oder Zahncnemes. Der Träger von solchen festen oder pastenartigen Präparaten enthält im allgemeinen ein Poliermittel. Beispiele für Poliermittel sind wasserunlösliches Natriummetaphosphat, Kaliummetaphosphat, Tricalciumphosphat, dihydratisiertes Calciumphosphat, wasserfreies Dicalciumphosphat, Calciumpyrophosphat, Magnesiumorthophosphat, Trimagnesiumphosphat, Calciumcarbonat, Aluminiumoxid, hydratisiertes Aluminiumoxid, Aluminiumsilikat, Zirkonsilikat, Si.liciumdioxid , Bentonit und deren Gemische. Bevorzugte Poliermittel

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sind Kieselsäuregel oder kolloidale Kieselsäure, komplexes amorphes Alkalimetallaluminosilikat und hydratisiertes Aluminiumoxid.

Sehr wirksam ist Aluminiumoxid, insbesondere hydratisiertes Aluminiumoxid, das von der Alcoa als C333 in den Handel gebracht wird, einen Aluminiumoxidgehalt von 64,9 Gew.%, einen Siliciumdioxidgehalt von 0,008 %, einen Eisenoxidgehalt von 0,003 % und einen Feuchtigkeitsgehalt bei 110 C von 0,37 % hat, ferner das spezifische Gewicht 2,42 und eine Teilchengröße, daß 100 % der Teilchen kleiner als 50 Mikron und 84 % der Teilchen kleiner als 20 Mikron sind.

Wenn visuell klare, gegen Zahnsteinbildung wirksame Gele eingesetzt werden, sind als Poliermittel kolloidales Siliciumdioxid, wie es unter den Warenzeichen Syloid 72 und Syloid 74 oder Santocel 100 vertrieben wird, und Alkalimetallaluminosilikatkomplexe besonders brauchbar, da ihre Refraktionsindizes nahe den Refraktionsindizes von Systemen aus gelbildendem Mittel und Flüssigkeit, Wasser und/oder Feuchthaltemittel eingeschlossen, liegen, die üblicherweise in Zahnpflegemitteln verwendet werden. Aus ähnlichen Gründen sind Alkalimetallaluminosilikatkomplexe besonders brauchbar als Polierrnit-

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tel in visuell klaren Gelen, die die PBTA-Verbindung in Kombination mit den beschriebenen stickstoffhaltigen antibakteriellen Antibelagmitteln enthalten.

Viele der sogenannten "wasserunlöslichen" Poliermittel sind anionisch und enthalten auch geringe Mengen löslichen Materials. So kann unlösliches Natriummetaphosphat in beliebiger geeigneter Weise hergestellt werden, wie es im Dictionary of Applied Chemistry, Band 9, 4. Aufl., Seiten 510-511, von Thorpe erläutert ist. Unlösliche Natriummetaphosphatformen, die als Madrell'sches und Kurrol'sches Salz bekannt sind, stellen weitere Beispiele für geeignete Materialien dar. Diese Metaphosphatsalze besitzen eine minimale Löslichkeit in Wasser und werden daher üblicherweise als unlösliche Metaphosphate bezeichnet. Sie enthalten eine geringe Menge löslichen Phosphatmaterials als Verunreinigung, gewöhnlich einige wenige Prozent bis zu 4 Gew.%. Die Menge des löslichen Phosphatmaterials, von dem man annimmt, daß dieses beim unlöslichen Metaphosphat ein lösliches Natriumtrimetaphosphat umfaßt, kann, falls gewünscht, durch Waschen mit Wasser verringert werden. Das unlösliche Alkalimetallmetaphosphat wird in typischer Weise in Pulverform mit einer Teilchengröße verwendet, daß nicht mehr als etwa 1 % des Materials größer als etwa 37 Mikron ist.

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Das Poliermittel liegt im allgemeinen in einer .Menge von etwa 10 bis etwa 99 Gew.% der oralen Zusammensetzung vor. Vorzugsweise macht es etwa 10 bis etwa 75 % in Zahnpasten und etwa 70 bis etwa 99 % in Zahnpulvern aus.

Bei den Herstellung von Zahnpulvern reicht es gewöhnlich aus, die verschiedenen festen Bestandteile in geeigneten Mengen und Teilchengrößen mechanisch zu vermischen, zum Beispiel durch Vermählen.

In pastösen Zusammensetzungen sollte die PBTA-Verbindung mit den anderen Komponenten verträglich sein. In einer Zahnpaste kann der flüssige Träger Wasser und ein Feuchthaltemittel enthalten und in typischer Weise etwa 10 bis etwa 90 Gew.% der Zusammensetzung ausmachen. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit oder Polyethylenglykol 400 können als Feuchthaltemittel oder Bindemittel vorhanden sein. Besonders brauchbare flüssige Bestandteile sind Mischungen aus Wasser, Glycerin und Sorbit.

Bei klaren Gelen, bei welchen dem Brechungsindex besondere Bedeutung zukommt, werden vorzugsweise etwa 3 bis 30 Gew.% Wasser, O bis etwa 80 Gew.% Glycerin und etwa 20 bis 80 Gew.% Sorbit verwendet. Ein gelbildendes Mittel,

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wie natürliche oder synthetische Gummiarten oder· gummiähnliche Materialien, in typischer Weise Irisch Moos, Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, die Carbopole, zum Beispiel 934, 940 und 941, Traganthgummi, Polyvinylpyrrolidon, Stärke oder deren Gemische u.a. wird in einer Zahnpaste gewöhnlich in Mengen von bis zu etwa 10 Gew.%, vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 5 Gew.% angewandt. In einer Zahnpaste oder einem Gel werden die flüssigen und festen Stoffe in solchen Anteilen eingesetzt, daß eine cremige oder gelartige Masse entsteht, die aus einem unter Druck stehenden Behälter oder einer zusammendrückbaren Tube, zum Beispiel aus Aluminium oder Blei ausgedrückt werden kann.

Die feste oder pastenartige orale Zusammensetzung, die in typischer Weise einen an einer 20 %igen Aufschlämmung gemessenen pH-Wert von etwa 4,5 bis 9, im allgemeinen von etwa 5,5 bis etwa 8 und vorzugsweise von etwa 6 bis etwa 8,0 hat, kann auch ein oberflächenaktives Mittel und/oder eine Fluor liefernde Verbindung enthalten.

Die oralen Präparate werden in geeigneten etikettierten Packungen in den Handel gebracht oder sonstwie verteilt. So ist eine ein Mundspülmittel enthaltende Flasche mit einem Etikett versehen, das dieses als Mundspülmittel

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oder Mundwasser beschreibt und Anweisungen für seinen Gebrauch gibt. Eine Zahnpaste befindet sich gewöhnlich in einer zusammendrückbaren Tube, üblicherweise aus Aluminium, verkleidetem Blei oder aus Kunststoff oder in einer anderen zusammendrückbaren Abgabevorrichtung zur Dosierung ihres Inhaltes, die mit einem Etikett versehen ist, das den Inhalt als Zahnpaste oder Zahncreme ausweist.

In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden organische oberflächenaktive Mittel verwendet, um die prophylaktische Wirkung zu verstärken, eine vollständige Dispergierung der PBTA-Verbindung in der Mundhöhle zu bewirken und die Zusammensetzungen kosmetisch annehmbar zu machen. Das organische oberflächenaktive Mittel ist vorzugsweise anionisch, nichtionisch oder ampholytisch. Vorteilhaft verwendet man ein oberflächenaktives Mittel, das der Zusammensetzung reinigende und schäumende Eigenschaften verleiht. Geeignete Beispiele für anionische oberflächenaktive Mittel sind wasserlösliche Salze höherer Fettsäuremonoglyceridmonosulfate, wie das Natriumsalz des monosulfatierten Monoglycerids von hydrierten Kokosnußölfettsauren, höhere Alkylsulfate, wie Natriumlaurylsulfat, Alkylarylsulfonate, wie Natriumdodecylbenzolsulfonat, höhere Alkylsulfoacetate, höhere Fettsäureester von 1,2-Dihydroxypropansulfonat und die im wesentlichen gesättigten höheren

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aliphatischen Acylamide von niederen aliphatischen Aminocarbonsäureverbindungen, zum Beispiel solche mit 12 bis 16 Kohlenstoffatomen in den Fettsäure-, Alkyl- oder Acylresten und dergleichen. Beispiele für die zuletzt genannten Amide sind N-Lauroylsarcosin und die Natrium-, Kalium- und Ethanolaminsalze von N-Lauroyl-, N-Myristoyl- oder N-Palmitoylsarcosin, die im wesentlichen von Seife oder ähnlichen höheren Fettsäurematerialien frei sein sollten. Die Verwendung dieser Sarcosinate in den erfindungsgemäßen Zahnpflegemitteln ist besonders vorteilhaft, da diese die Säurebildung in der Mundhöhe aufgrund eines Kohlehydratabbaues wesentlich und anhaltend hemmen und die Löslichkeit des Zahnschmelzes in sauren Lösungen verringern.

Beispiele für wasserlösliche nichtionische oberflächenaktive Mittel sind die Kondensationsprpdukte von Ethylenoxid mit verschiedenen, reaktionsfähigen Wasserstoff enthaltenden Verbindungen, die lange hydrophobe Ketten aufweisen, zum Beispiel aliphatische Ketten mit etwa 12 bis 20 Kohlenstoffatomen. Diese Kondensationsprodukte ("Ethoxamere") enthalten hydrophile Polyoxyethylenanteile, zum Beispiel die Kondensationsprodukte aus Poly-(ethylenoxid) mit Fettsäuren, Fettalkoholen, Fettsäureamiden, mehrwertigen Alkoholen, zum Beispiel Sorbitanmonostearat, und Polypropylenoxid, das heißt den Pluronics.

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Gemäß bestimmten Ausführungsformen der Erfindung enthält die orale Zusammensetzung eine Fluor liefernde Verbindung, Diese Verbindungen können in Wasser geringfügig oder vollständig löslich sein. Sie zeichnen sich durch die Fähigkeit aus, in Wasser Fluoridionen freizusetzen und mit den anderen Verbindungen der Zusammensetzung im wesentlichen nicht zu reagieren. Zu diesen Materialien gehören anorganische Fluoridsalze, wie lösliche Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Schwermetallsalze, zum Beispiel Natriumfluorid, Kaliumfluorid, Ammoniumfluorid, Kupferfluoride, wie Kupfer(I)fluorid, Zinkfluorid, Zinnfluoride, wie Zinn(IV)fluorid oder Zinn(II)chlorfluorid, Bariumfluorid, Natriumfluosilikat, Ammoniumfluosilikat, Natriumfluozirkonat, Natriummonofluophosphat, Aluminiummono- und -di-fluophosphat und fluoriertes Natriumcalciumpyrophosphat. Alkalimetall- und Zinnfluoride, wie Natrium- und Zinn(II)fluoride, Natriummonofluophosphat und deren Gemische werden bevorzugt.

Die Menge der Fluor liefernden Verbindung hängt in gewissem Grad von der verwendeten Verbindung, ihrer Löslichkeit und der Art der oralen Zusammensetzung ab, darf jedoch nicht toxisch sein. In einer festen oralen Zusammensetzung, zum Beispiel einer Zahnpaste oder einem Zahnpulver, wird eine Menge einer solchen Verbindung als

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zufriedenstellend erachtet, die maximal etwa 1 Gew.% der Zusammensetzung freisetzt. Jede Mindestmenge ist geeignet, jedoch bevorzugt man die Verwendung einer Verbindung in ausreichender Menge, daß etwa 0,005 bis 1 %, vorzugsweise etwa 0,1 % Fluoridion freigesetzt werden. Im Falle der Alkalimetallfluoride und des Zinn-(Il)fluorids ist diese Komponente in typischer Weise in einer Menge von bis zu etwa 2 Gew.%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung vorhanden, vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,05 bis etwa 1 Gew.%. Im Falle des Natriummonofluophosphats kann die Verbindung in einer Menge von bis zu 7,6 Gew.% und insbesondere von etwa 0,76 % vorhanden sein.

In einem flüssigen oralen Präparat, wie in einem Mundwasser, ist die Fluor liefernde Verbindung in typischer Weise in einer Menge enthalten, daß bis etwa 0,13 und vorzugsweise etwa 0,0013 bis 0,1 und insbesondere etwa 0,0013 bis 0,5 Gew.% Fluoridion freigesetzt werden.

In die erfindungsgemäßen oralen Zusammensetzungen können verschiedene andere Materialien eingearbeitet werden, zum Beispiel weißmachende Stoffe, Konservierungsmittel, Silikone, Chlorophyllverbindungen, andere Mittel gegen Zahnsteinbildung, antibakterielle Antibelagmittel und/oder ammonierte Substanzen, wie Harnstoff, Diammoniumphosphat

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und deren Gemische. Diese Hilfsstoffe werden, sofern sie verwendet werden, in solchen Mengen eingesetzt, daß sie die gewünschten Eigenschaften der Zusammensetzung nicht beeinträchtigen.

Auch geeignete Geschmacks- oder Süßungsmittel können verwendet werden. Beispiele hierfür sind Geschmacksöle, zum Beispiel das Öl der Grünen Minze, Pfefferminz-, Wintergrün-, Sassafras-, Nelken-, Salbei-, Eukalyptus-, Majoran-, Zimt-, Zitronen- und Orangenöl sowie Methylsalicylat. Geeignete Süßungsmittel sind zum Beispiel Saccharose, Lactose, Maltose, Sorbit, Xylit, Natriumcyclamat, Perillartin, der Methylester von Aspartylphenylalanin (APM), Saccharin und dergleichen. Die Geschmacksund Süßungsmittel werden zweckmäßig zusammen in einer Menge von etwa 0,01 bis 5 % oder mehr der Zusammensetzung verwendet.

Bei der Herstellung der oralen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist es vorteilhaft aber nicht wesentlich, die PBTA-Verbindung nach der Vermischung der anderen Bestandteile, etwas Wasser vielleicht ausgenommen, zuzugeben, um eine mögliche Ausfällung der PBTA-Verbindung zu verhindern.

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Zum Beispiel kann ein Mundspülmittel oder ein Mundwasser in der Weise hergestellt werden, daß man Ethanol und Wasser mit dem Geschmacksöl, dem oberflächenaktiven Mittel, dem Feuchthaltemittel, gegebenenfalls dem antibakteriellen Antibelagmittel, wie Cetylpyridiniumchlorid, Benzethoniumchlorid oder Chlorhexidin, dem Süßungsmittel und dem Farbstoff vermischt, darauf die PBTA-Verbindung zugibt und anschließend, falls gewünscht, weiteres Wasser,

Eine Zahnpaste kann man dadurch herstellen, daß man aus dem Feuchthaltemittel, dem Gummi, dem Verdickungs- oder dem gelbildenden Mittel, wie Hydroxyethylzellulose, und dem Süßungsmittel zunächst ein Gel herstellt, dann das Poliermittel, Geschmacksstoff, gegebenenfalls antibakterielles Antibelagmittel und weiteres Wasser zusetzt und anschließend die PBTA-Verbindung. Falls Natriumcarboxymethylzellulose als gelbildendes Mittel zusammen mit einem bis-Biguanid als antibakteriellem Antibelagmittel verwendet wird, kann man das in der US-Patentschrift 3 842 168 oder in der US-Patentschrift 3 843 779 angegebene Verfahren, modifiziert durch die Zugabe der PBTA-Verbindung, anwenden.

Eine erfindungsgemäße orale Zusammensetzung, wie ein Mundwasser oder eine Zahnpaste wird regelmäßig auf den

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Zahnschmelz aufgebracht, vorzugsweise etwa ein- bis

etwa dreimal täglich mit einem pH-Wert von etwa 4,5 bis etwa 9, im allgemeinen von etwa 5,5 bis etwa 8 und vorzugsweise von etwa 6 bis 8.

In den folgenden Beispielen beziehen sich alle Mengenangaben, sofern nichts anderes angegeben ist, auf das Gewicht.

Beispiel 1 Hemmung des Kristallwachstums von Hydroxyapatit

—4 —5 1,0 ml einer wäßrigen Lösung von 1x10 M bis 1x10 M

des zu untersuchenden,gegen Zahnsteinbildung wirksamen Mittels und 0,1 M Mononatriumphosphat werden zusammen mit 22 bis 23 ml destilliertem Wasser in einen Kolben gegeben und in einer Stickstoffatmosphäre ständig gerührt. Hierzu wird 1 ml 0,1 M CaCl„ gefügt und der pH-Wert wird mit NaOH auf 7,4 - 0,05 eingestellt (endgültige Konzentration an Ca⁺⁺ und PO₄ ~ = 4x10~ M). Der Verbrauch der 0,1 N NaOH wird automatisch festgestellt (Radiometer). In diesem Test erfolgt die Bildung des Hydroxyapatits in zwei deutlichen Phasen. Zuerst beobachtet man einen raschen Basenverbrauch (1 bis 4 Minuten), der dann abnimmt, bis 15 bis 20 Minuten später ein zweiter

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rascher Basenverbrauch eintritt. Eine Verzögerung in der Zeit bis zum zweiten raschen Basenverbrauch oder ein vollständiges Fehlen des zweiten raschen Basenverbrauchs zeigt eine Störung des Kristallwachstums des Hydroxyapatits an. Mittel, die ein Kristallwachstum des Hydroxyapatits beeinträchtigen, stellen wirksame Mittel gegen Zahnsteinbildung dar. Die Untersuchung von PBTA im vorstehenden Verfahren führte zu den folgenden Ergebnissen:

Mittel gegen
Zahnsteinbildung,
Konzentration

Wasser, Kontrolle
PBTA, 4 ppm
PBTA, 8 ppm
PBTA, 10 ppm
PBTA, 20 ppm

Tabelle 1

Zeit bis zur Hydroxyapatitbildung

15 Min.

25 Min.

75 Min. 129 Min. 33,8 Std.

Verzögerung in der Hydroxyapatitbildung

10 Min.

60 Min.

114 Min.

Die obigen Werte zeigen, daß PBTA das Kristallwachstum von Hydroxyapatit in vitro wirksam hemmt, und daß diese Hemmung nicht auf einer Überführung des Calciums in Komplexe oder Chelate beruht, da unterstöchiometrische Verhältnisse von PBTA:Calcium verwendet werden.

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Nachfolgend sind Beispiele für ein enfindungsgemaßes Mundwasser angegeben, das Pluronic F108 als Polyalkylenoxid-Blockpolymeres enthält.

	Be	2	ispiel	4	5
	0,22 %	3	0,22 %	0,22
Geschmacksstoff	15,0	0,22 %	15,0	15,0
Ethanol	3,0	15,0	3,0	3,0
Pluronic F108	10,0	3,0	10,0	10,0
Glycerin	0,03	10,0	0,03	0,03
Na-Saccharin	0,1	0,03	0,5	1,0
PBTA	100	0,2	100	100
Wasser zum Auffüllen auf	7,4	100	7,4	7,4
pH, mit NaOH	klar	7,4	klar	klar
Aussehen	klar

Die folgenden Beispiele erläutern gegen Zahnsteinbildung wirksame Zahnpasten gemäß der Erfindung:

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) NACHGEREICHT I

	Beispiel
	6
Siliciumdioxid	30
Glycerin	16
Sorbit (70 %ig)	6
Pluronic F-108	3
Hydroxyethylzellulose	1,2
PBTA	2
Natriumsaccharin	0,17
Geschmacksstoff	0,8
Wasser zum
Auffüllen auf	100

Die nachstehende Tabelle 2 erläutert erfindungsgemäße Mundwasserformulierungen und die Wirksamkeit gegen Verfärbung des in ihnen verwendeten bevorzugten PBTA-Zusatzes. Die zahnverfärbenden Eigenschaften der Formulierungen werden dadurch ermittelt, daß man Hydroxyapatit (Biogel), ein spezifisches Mundspeichelprotein, eine Carbonylquelle, zum Beispiel Acetaldehyd, und einen pH 7 Phosphatpuffer mit oder ohne der zu untersuchenden Mundwasserformulierung aufschlämmt. Die Mischung wird 18 Stunden bei 37 C geschüttelt. Das gefärbte Hydroxyapatitpulver wird abfiltriert und getrocknet und die Farbwerte werden in einer Gardner-Farbunterschiedsmeßvorrichtung in Reflexionseinheiten ermittelt.

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	Beispiel	10%	Tabelle 2	9	10	11	_\2_	13	ι.
	Ethanol	10		10%	10%	10%	10%	10%	ω
	Glycerin	3,0		10	10	10	10	10	I '
	Pluronic F108¹	0,146	Klare Mundwasserformulierungen	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0
	Geschmacksstoff	0,03	8	0,146	0,146	0,146	0,146	0,146
	Natriumsaccharin		10%	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03
	CPC²		10	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1
co	PBTA	100%	3,0	0,1	0,2	0,3	0,5	1,0
O CD	Wasser zum Auffüllen auf	7,0	0,146	100%	100%	100%	100%	100%
	pH, mit 1N NaOH	56,8	0,03	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0
CD O)	Refexion		0,1	42,1	43,6	46,2	47,8	55,9
en	Differenz RD			-2,5	-4,0 Vergleich	-6,6 zu Beispiel	-8,2 8	-16,3 >
co		100%
		7,0
		39,6
	+ 17,2

Polyalkylenoxid-Blockpolymeres Cetylpyridiniumchlorid

co	?
CD	' 0
K)	i X ! ß M -π
CD CD	A m Ö
K)	JJLH

fgACHGERElCHTJ

Die obigen Werte veranschaulichen am Beispiel des PBTA, daß die erfindungsgemäßen Zusätze die durch antibakterielle Antibelagmittel, zum Beispiel durch CPC gewöhnlich venunsachte Zahnverfärbung wesentlich verringern. Eine PBTA-Konzentration von etwa 1,0. % führt zu ausgezeichneten Ergebnissen. Diese Zusätze verhindern oder verringern auch durch Zahnstein verursachte Zahnfleischentzündungen und vermindern die Antibelagwirkung der angegebenen Antibelagmittel nicht wesentlich.

Die Verwendung äquivalenter Mengen der folgenden antibakteriellen Antibelagmittel anstelle von CPC ergibt Formulierungen, die ebenfalls zu einer überraschenden Verringerung von Zahnverfärbung und Zahnstein führen.

antibakterielles Antibelagmittel Benzethoniumchlorid (BC) Chlorhexidindiacetat Chlorhexidindigluconat Dodecyl-trimethyl-ammoniumbromid

Beispiel	4
1	5
1	6
1	7
1

18 C_{1 2}_₁₈-Alky 1-N-

19 Alexidin-dihydrochlorid

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Die folgenden Formulierungen erläutern Zahnpasten mit Antibelagwirkung, die gleichzeitig zu einer verringerten Verfärbung und Zahnsteinbildung führen.

Beispiel, Te	20	21	ile
30	30	22
22	22	30
3	3	22
1,2	1,2	3
0,5	—	1,2
—	4,725	—
—	—	—
1,0	1,0	0,5
0,17	0,17	1,0
0,8	0,8	0,17
100	100	0,8
100

hydratisiertes Aluminiumoxid Polyethylenglykol 600 Pluronic F-108

HydroxyρropyImethylzellulose

Hibitane

Natriumsaccharin

Geschmacksstoff

Wasser zum Auffüllen auf

Eine wesentliche Verringerung in der Zahnverfärbung, der Belag- und Zahnsteinbildung sowie in Zahnfleischentzündungen wird erfindungsgemäß auch erzielt, wenn man in den obigen Beispielen das PBTA durch andere PBTA-Verbindungen ersetzt, wie sie in den US-Patentschriften 3 886 204 und 3 886 205 beschrieben sind.

sch: kö

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Claims

UEXKÜLL & STOLBERQ BESELtRSTRASSE4 D 3000 HAMBURG 52 3023921 .PHOFEJ.5IONAI REPRESENTATIVES THF LUROF-LAN PATENT OFFICL DR J D FRHR von UEXKULL OR ULRICH GF<AF SICM [3ETRG DIPL ING JÜRGEN SUCHANTKE DIPL ING AnNULF HUBER DR ALLARD von KAMEKE DR KARL-HEINZ SCHULMEYER Colgate-Palmolive Company Park Avenue New York, N.Y./V.St.A. !Prio: 24. Aug. 1979, US 69 463 und US 69 464 - 16942) August 1980 Gegen Zahnsteinbildung.wirksame Zusammensetzung Patentansprüche

1. Gegen Zahnsteinbildung wirksame Zusammensetzung aus einem oral annehmbaren Träger, der etwa 0,01 bis 10 Gew.% einer 2-Phosphono-butan-1,2,4-tricarbonsäure der allgemeinen Formel

O CH₂-COOH

R-CH—CH-COOH

enthält, in der R Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Carboxylgruppe und R Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, oder ein oral annehmbares Salz dieser

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ORIGINAL INSPECTED

ρ

Säure, und O bis 15 % mindestens eines normalerweise Verfärbungen hervorrufenden stickstoffhaltigen antibakteriellen Antibelagmjttels, bezogen auf dessen freie Base.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R und R Wasserstoff sind.

.3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das antibakterielle Antibelagmittel kationisch ist und in einer Menge von mindestens etwa 0,001 Gew.% vorliegt.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Phosphonoverbindung in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 6 Gew.% enthält.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als antibakterielles Antibelagmittel ein substituiertes Guanidin enthält.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das antibakterielle Antibelagmittel ein pharmazeutisch annehmbares wasserlösliches Salz von Chlorhexidin oder Alexidin ist.

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7. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als antibakterielles Antibelagmittel Benzethoniumchlorid enthält.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als antibakterielles Antibelagmittel eine quaternäre Ammoniumverbindung mit 1 bis 2 C-

bis C -Alkylgruppen enthält.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als antibakterielles Antibelagmittel Cetylpyridiniumchlorid enthält.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger aus einer Wasser-Alkohol Mischung besteht und die Zusammensetzung in Form eines Mundwassers mit einem pH-Wert von etwa 4,5

bis etwa 9 vorliegt.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger flüssig ist und ein gelbildendes Mittel sowie ein dental annehmbares Poliermittel enthält und die Zusammensetzung als Zahnpaste mit einem pH-Wert von etwa 4,5 bis etwa 9 vorliegt.

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12. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 10 in Form eines Mundwassers, dadurch gekennzeichnet, daß sie das . Antibelagmittel in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 5 Gew.% enthält.

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