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Mittel zur oralen Hygiene
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel zur oralen Hygiene,
das insbesondere der Belagsbildung auf menschlichen Zähnen entgegenwirkt, ohne die
diesen Mitteln bisher anhaftenden Nebenwirkungen aufzuweisen.
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Es ist bereits seit langem bekannt, daß 1,6-Di-4-chlorphenyidiguanidshexan
(Chlorhexidin) und 1,6-Di-(2-ethylhexyl)diguanidohexan (Alexidin) bzw. deren Salze
geeignet sind, die Bildung von menschlichem Zahnbelag wirksam und anhaltend zu verhindern.
Dies beruht mutmaßlich darauf, daß diese Substanzen gegen die für die Belagsbildung
verantcortlichen Bakterien wirken und aufgrund ihrer Substantivität zu menschlichem
Zahnschmelz auch eine länger anhaltende Wirkung entfalten.
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Eine Übersicht über die diesbezüglichen Eigenschaften von Chlorliexidin
findet sich im Journal of Periodontal Research, Suppl. Nr. 12, 1973, "Syrnposium
on Chlorhexidiniin the Prophylaxis of Dental Disease".
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Die Wirksamkeit von Alexidin ist ebenfalls Gegenstand zahlreicher
Veröffentlichungen, hier sei nur beispielhaft auf die DE-OS Nr. 1 964 196 verwiesen.
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Dem breit gestreuten Einsatz dieser Verbindungen in Zahn- und Mundpflegemitteln
zur routinemäßigen täglichen Anwendung stand bisher, trotz ihrer unbestreitbaren
einschläqigen Wirksamkeit, die Nebenwirkung gegenüber, daß bei intensiver langanhaltender
Anwendung von diese Substanzen enthaltenden Zusammensetzungen eine starke Verfärbung
der Zähne und häufig auch der Zunge auftritt, vgl. beispielsweise Journal of Dental
Research, Vol. 79 (1971), S. 119 -125.
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Es wurde bereits vorgeschlagen, diese Verfärbung durch \/erwendung
wasserunlöslicher Salze des Chlorhexidins zu verhindern tDE-OS Nr. 2 158 102). Dieser
Vorschlag ist jedoch insofern nicht realisierbar, als die dort beispielhaft angeführten
Salze wie das Dihydrochlorid doch zu einem gewieosen Teil wasserlöslich sind und
auch wasserlöslich sein müssen, da ein vollkommen wasserunlösliches Salz keine Wirksamkeit
aufweisen kann, und sich deshalb C ch die erwa'hn ten Nebenwirkungen nicht vermeiden
lassen.
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Aus der DE-OS Nr. 2 338 177 ist es ferner bereits bekannt, Chlorhexidin
und dessen Salze enthaltenden Zusammensetzungen Harnstoff zuzusetzen, um eine Verfärbung
der Zähne zu verhindern; jedoch funktioniert auch dies nur bis zu einem gewissen
Grad, darüberhinaus sind hierfür relativ hohe Harnstoffkonzentrationen erforderlich,
die möglicherweise bei Zahnpasten bestimmter Zusammensetzung Stabilitätsprobleme
aufwerfen können.
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Auch die US-PS Nr. 4 080 441 befaßt sich mit diesem Problem, dort
wird zu dessen Lösung die Verwendung eines Bis-(o-carboxypheyl)esters einer C2-C8-aliphatischen
Dicarbonsäure empfohlen. Der Einsatz derartiger Verbindungen wirft in einem Mittel
zur oralen Hygiene nicht nur geschmackliche Probleme auf, sondern führt auch zu
keiner befriedigenden Wirkung.
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Es wurde nun qefunden, daß man die Tendenz von Zahn- und Mundpflegmitteln,
die Chlorhexidin oder Alexidin bzw. deren Salze enthalten, zur Verfärbung der Zähne
dadurch verhindern kann, daß man diesen Zusammensetzungen ein wasserlösliches Zinksalz
zusetzt.
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Ohne im vorliegenden Fall den Reaktionsmechanismus der Erfindung einer
verbindlichen Theorie unterwerfen zu wollen, könnte die die Verfärbung der Zähne
in Gegenwart von Chiorhexidin- bzw. Alexidin-Salzen verhindernde Wirkung der Zinksalze
darauf beruhen, daß auf den Zähnen bzw. der Schleimhaut ein dünner Einweißfilm gebildet
wird, der in Gegenwart des antibakteriellen Mittels denaturiert wird und eine Verfärbung
dadurch verursacht, daß die vorhandenen -SH- und -SS-Gruppen mit im Speichel durch
die Nahrung zugeführten Eisenionen reagieren und dunkel gefärbte Eisensulfide bilden.
Falls die Bildung dieser dunklen Verbindungen inhibiert wird, kann eine Verfärbung
nicht auftreten. Durch den Zusatz von Zinksalzen, die Zinkionen bilden, kann dies
nach dieser Theorie so verhindert werden, daß wasserunlösliche farblose oder weiße
Sulfide, wie Zinksulfid, gebildet und auf der Zahnoberfläche niedergeschlagen werden,
ohne dort sichtbar zu sein.
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Dies würde also eine Abkehr von der bisherigen Theorie, daß die Verfärbung
nach der Anwendung von Chlorhexidin- bzw. Alexidin-Salzen durch Retention dieser
Verbindungen auf den Zahoberflächen und ihre dunkel gefärbten Abbauprodukte veranlaßt
wird, bedeuten.
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Es sei jedoch nochmals betont, daß es sich hierbei lediglich um eine
Theorie handelt, die den Schutzumfang in keiner Weise begrenzen kann und soll.
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Einsalze im Rahmen der Erfindung sind alle @@ikce@@gisc baren, Zinkionen
liefernden Verbindungen dieser Art wie Zinkchlorid, Zinksulfat, Zinknitrat, Zinkfluorid,
Zinkfluorisilikat, Zinchlorat, Zinkjodid Zinkpermanqanat, Zinkperoxid, organische
wasserlösliche Zinksalze wie Zinkacetat, Zinklactat, Zincitrat, Zinkmalat, Zinkbutyrat,
Zinkvalerat, Zinkcaproat, Zinklaurat, Zinkglycerophosphat, Zinkphenolsulfonat, Zinktartrat,
ZinI<salicylat, Zinkbenzoat, Zinkyluconat, etc.
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Die menge an Zinksalz liegt etwa zwischen 0,01 und 5,0 Gew.-Ó (berechnet
auf Zn++) des erfindungsgemäßen Mittels.
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Als Salze des Chlorhexidins bzw. Alexidins sind insbesondere das Gluconat,
das Acetat und das Lactat geeignet, jedoch können auch weitere Salze wie das Dihydrochlorid,
das Dihydrofluorid etc., vorzugsweise in Mengen zwischen 0,01 und 2,5 Gew.-°Ó (berechnet
auf frei Base) der Gesamtzusammensetzung, eingesetzt werden.
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Das bevorzugte Verhältnis zwischen Chiorhexidin- bzw. Alexidin-Salz
und Zinksalz liegt zwischen 1 : 10 und iO : 1, vorzugsweise zwischen 1 : 4 und 4
: 1, insbesondere zwischen 1 : 2 und 2 : 1.
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Die erfindungsgemäßen Mittel zur oralen Hygiene können in jeder bekannten
und akzeptablen Form vorliegen.
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Falls es sich für direkt vorn Verbraucher anzuwendende Präparate handelt,
sind Zahnpasten oder Zahngele, Mundwässer, Zahnpulver, Kaugummis, Dragees, Lutschbonbons,
Kapseln, etc. besonders geeignet.
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Es ist jedoch auch möglich, gegebenenfalls höher konzentrierte Präparate,
die auch vom Zahnarzt verabreicht werden können, einzusetzen, die in Form
von
Lösungen, Gelen, Salben, Emulsionen, Suspensionen oder Sprühzusammensetzungen formuliert
sein können.
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Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in einer Phase Anwendung
finden, es ist jedoch auch möglich, sogenannte Zweiphasenpräparate herzugstellen,
d.h., zunächst ein Mundwasser mit einem Gehalt muß die sehr Alexidin salz zur Mundspüllung
zu verwenden und anschließend mit einem zinksalzspaltigen Mundwasser nachzuspülen
bzw. umgekehrt. Derartige Zweikomponenten-Zusammensetzungen und die hierfür geeigneten
Verpackungen sind aus @ Münd 4.
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Technik an sich bekannt.
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Aus der US-PS Nr. 4 022 880 sind bereits Zusammensetzungen zur Verhinderung
der Zahnbelage- und Zahnstein-Bildung bekannt, die Zinkionen und ein antibakterielles
Mittel in einem oral anwendbaren Träger enthalten. Unter zahlreichen rnöglichen
antimikrobiellen Verbindungen sind auch Chlorhexidindigluconat und Chlorhexidindiacetat
gannt, jedoch findet s eh weder in den Beispielen noch sonst ein Hinweis auf diese
Verbindungen, es stehen hier halogenierte Salicylanilide im Vordergrund. Darüberhinaus
erfolgt dort die Mitwervendung einer Zinkverbindung nicht zur Verhinderurl(l; der
Verfärbung durch Chlorhexidin- oder Alexidin-Salze, sondern zur synergistischen
Wirkungssteigerung der aufgeführten antimikrobiellen Mittel, so daß zum Gegenstand
der vorliegenden Erfindung keinerlei Berührung besteht.
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Eine Verhinderung der Verfärbung wäre bei den vorzugsweise Salincyanilide
bzw. Phenolderivate als antimikrobielle Verbindungen enthaltenden Zusammensetzungen
nach der US-PS 4 022 880 auch gar nicht erforderlich, da diese eine entsprechende
Nebenwirkung nicht aufweisen. Andererseits sind diese Verbindungen hinsichtlich
der belagsverhindernden Uir kung den Chlorhexidin-bzw. Alexidinsalzen weit unterlegen
und auch aus toxikologischen Gründen für den längerdauernden Einsatz in der oralen
Hygiene weniger geeignet.
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Im folgenden wird anhand von Vergleichsversuchen die verfärbungsverhindernde
Wirkung des Zusatzes von Zinksalzen zu chlorhexidin- bzw. Alexidinsalzlösungen unter
Beweis gestellt: Vergleichsversuch A Eine Gruppe von 10 Testpersonen führte eine
tägliche Mundspüllung mit enwässrig alkoholischen Lösung von 0,2 % Chlorhexidindiacetat
während eine zeitraums von zwei Wochen durch. Vor Beginn des Versuchs wurden ohne
zäh
sorgfältig gereinigt, während der Versuchsdauer wurde keine
sonstiye oralen Hygiene durchgeführt. Zum Ende des Versuchs wurden der Plaqueindex
nach Silness und Löe (Acta Odontol. Scand. 22 (1964), S. 112 - 135) und die Verfärbung
der Zähne nach folgendem Schema untersucht: 1. Keine Verfärbung.
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2. Leichte Verfärbung ohne kosmetische Beeinträchtigung.
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3. Verfärbung, die kosmetisch unzumutbar war.
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Nach einer Pause von einer Woche wurde eine zweite Versuchsreihe durchgeführt,
wobei zur Mundopülung eine analoge Lösung, die 0,2 % Chlorhexidindiacetat und 0,3
m Zinkacetat enthielt, eingesetzt wurde.
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Die Resultate beider Versuchsreihen waren wie folgt: Tabelle 1 Versuchsreihe
1 Versuchsreihe 2 Durchschnittliche Plaqueindices 0,71 0,56 Durchschnittlicher Verfärbungsindex
30 4 Vergleichsversuch B Funf Patienten, die eine 0,2 %ige Lösung von Chlorhexidindiacetat
usätzlich zu ihrer normalen Mundhygiene täglich einmal benutzt haben, mußten aufgrund
der eingetretenen Verfärbung einmal monatlich eine Reinigung der Zähne durch den
Zahnarzt vornehrnen lassen. Nachdem diesen Patienten eine identische Spüllösung
verabreicht wurde, die zusätzlich 0,3 % Zinkehlurid enthiett, wurde nach einmonatiger
Benutzungsdauer bei keinem der Patienten eine Verfärbung beobachtet, die eine Behandlung
durch den Zahnarzt erforderlich gemacht hätte.
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Die erfindungsgemäßen Mittel zur oralen Hygiene können weitere Wirkstoffe
enthalten. solche sind beispielsweise Fluorverbindungen, vorzugsweise in solchen
Mengen, daß die Konzentration an reinem Fluor im Mittel etwa 0,01 bis etwa 1 Gew.-%,
vorzugsweise 0,1 bis 0,5 Gew.-%, beträgt.
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Geeignete Fluorverbindungen sind insbesondere die verschiedenen Salze
der Monofluorphosphorsäure, insbesondere Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium- und
Aluminiummono- und-difluorphospllat, sowie die versohiedenen, Fitor in ionisch gebundener
Form enthaltenden Fluoride,. insbesondere Alkalifluoride wie Natrium-, Lithium-,
Kalium- und Ammoniumfluorid, Zinnfluorid, Uanganfluorid, Zirkoniumfluorid und Aluminiumfluorid
sowie Gemische oder Anlagerungsprodukte dieser Fluoride untereinander oder mit andercn
Fluorverbindungen, beispielsweise Kalium- oder Nairiummanganfluorid.
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Andere im Rahmen der vorliegenden Erfindung mit einsetzbare Fluoride
sind beispielsweise Zinkfluorid, Germaniumfluorid, Palladiumfluorid, Titanfluorid,
Alkalifluorzirkonate, beispielsweise Natrium- oder Kaliumfluorsulfat.
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Auch organische Fluorverbindungen können mit Erfolg eingesetzt werden,
insbesondere die bekannten Additionsprodukte aus langkettioen Aminen oder Aminosäuren
und Fluorwasserstoff, Monoäthanolaminhydrofluorid oder Methyltriäthylammonium fluorid.
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Die erfindungsgemäßen Mittel können weitere, zur Verwendung in solchen
Mitteln an sich bekannte Stoffe enthalten, beispielsweise Enzyme wie Proteasen und
Carbohydrasen wie Amylase, Dextranase, Lävanase oder α-1,3-Glucan-3-glucanohydrolase
oder Zahnsteinbildung bekämpfende Substanzen wie die für diesen Zweck vorgeschlagenen
Phosphonsäuren, beispielsweise Hydroxyäthan-1,1-diphosphonsäure.
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Eine ausführliche Übersicht über die Herstellung von Zahnpflegernitteln
und die dabei zum Einsatz gelangenden Stoffe findet sich in dem Handbuch von M.S.
Balsam und E. Sagarin, "Cosmetics-Science and Technology", 2nd Ed., Vol. 1, S. 423
bis 531 (1972).
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Im folgenden werden Ausführungsbeispiele für geeignete Zusammensetzungen
zur oralen Hygiene mit einem Gehalt an Chlorhexidin bzw. Alexidinsalzen und Zinksalzen
gegeben:
Beispiel 1 Zahnpasta Hydroxyäthylcellulose 0,80 (Gew.-%)
Wasser 37,45 Saccharin-Natrium 0,05 Glycerin, 86%ig 15,00 Bentonit 1,00 Aluminiumoxid-hydrat
42,00 Titandioxid 0,20 Nichtionischer Emulgator 2,00 Chlorhexidin-dihydrofluorid
0,15 Z inkacetat 0,25 Aroma 1,10 100,00 Beispiel 2 Transparente Zahnpasta Hydroxyäthylcellulose
1,00 (Gew.-%) p-Hydroxybenzoesäureäthylester 0,15 Sorbit 30,00 Glycerin, 99,5 %ig
30,00 Polyäthylenglykol 400 3,00 Kieselsäure, amorph 20,00 Wasser 10,90 Chlorhexidindigluconat-Lösungt
20%ig 0,75 Zinkacetat 0,90 Aroma 1,00 Nichtionisches Tensid 2,30 100,00
Beispiel
3 In zwei Phasen vorliegende Zahnpasta (in einer Zweikammertube mit getrennten Öffnungen
verpackt) Pasta A Hydroxyäthylcellulose 1,30 (Gew.-%) p-Hydroxybenzoesäuremethylester
0,15 p-Hydroxybenzoesäure-n-propylester 0,05 1,2-Propylenglykol 2,50 Glycerin 99,5
18,50 Aluminiumoxid-hydr at 50,00 Saccharin-Natrium 0,03 Aroma 1,00 Alexidin-diacetat
0,30 Nichtionisches Tensid 1,50 Wasser 24,67 100,00 Pasta B Hydroxyäthylcellulose
1,10 (Gew.-%) p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,15 p-Hydroxybenzoesäure-n-propylester
0,05 1,2-propylenglykol 1,30 Glycerin, 99,5% 20,00 Aluminiumoxid-hydrat 45,00 Siliciumdioxid,
hochdispers 1,50 Saccharin-Natrium 0,03 Aroma 1,00 Zinkacetat 0,50 Natriumlaurylsulfoacetat
0,75 Wasser 28,62 100,00
Beispiel 4 Mundwasserkonzentrat Äthanol,
95%ig 25,00 (Gew.-%) Nicotinisches Tensid 2,50 CremophorR RH 410 (Lösungsmittel)
3,50 Aroma 2,70 Wasser 43,10 Glycerin, 86%ig 10,00 Zinkacetat 3,20 Chlorhexidindigluconatlösung,
20%ig 10,00 100,00 Beispiel 5 Gebrauchsfertiges Mundwasser Äthanol, 95%ig 8,00 (Gew.-%)
R Cremophor RH 40 (Lösungsvermittler) 0,80 Aroma 0,20 Glycerin 3,00 Saccharin-Natrium
0,01 Chlorhexidindigluconatlösung, 20% 0,20 Zinkacetat 0,30 Wasser 87,49 100,00
Beispiel
6 Kaugummi Kaubare Naturharze als Kaugummigrundmasse 35,00 (Gew.-%) Sorbit, 70%ig
8,00 Sorbit 25,00 Xylit 10,00 Mannit 19,35 Aroma 1,70 Chlorhexidindiacetat 0,30
Butylhydroxytoluol 0,05 Zinkcitrattrihydrat 0,60 100,00 Beispiel 7 Zweischichtenbonbon
In eine Bonbonmasse, bestehend aus 13,00 Gew.-% Gummi arabicum 13,00 Gew.-% Gelatine
21,00 Gew.-% Sorbit, gepulvert 0,05 Gew.-% Saccharinnatrium 0,01 Gew.-% Lebensmittelfarbstoff
0,50 Gew.-% Fruchtessenz und 49,94 Gew.-% bzw.
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51,47 Gew.-% Wasser wurden einmal 0,50 Gew.-% Chlorhexidindigluconat
und in einem getrennten Ansatz 1,80 Gew.-8 Zinkacetat eingarbeitet und in üblicher
Weise gegebenenfalls verschiedenfarbige Bonbons ausgeformt. Jeweils zwei Bonbons
mit verschiedenem Wirkstoffgehalt wurden zu einem "Bonbonpaar" verpackt.
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Beispiel 8 Gefüllte Kapsel A) Kapselhülle Gelatine 500 mg Glyceriny99,5%ig
135 mg Sorbit 70%ig 100 mg Aroma 5 mg Saccharin-Natrium 1 mg Natriumcyclamat 4 mg
Benzoesäure 3 mg Titandioxid 2 mg Lebensmittelblau 3 0,1 mg 750,1 mg b) Füllung
R Miglyol 829 (Pflanzenöl) 733 mg Alexidindiacetat 5 mg Zinkacetat 12 mg 750 mg
Eine Kapsel enthält 5 mg Alexidindiacetat und 12 mg Zinkacetat, Unter den erfindungsgemäßen
Mitteln zur oralen Hygiene sind auch Mittel zur Behandlung von Zahnprothesen zu
verstehen, was durch das folgende Ausführungsbeispiel dokumentiert wird:
Prothesenreinigungstablette.
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Natriumperboratmonohydrat 8,00 (Gew.-a) Harnstoffperoxid 25,00 Natriumhydrogencarbonat
42,55 Citronensäure 1 2,00 Benzoesäure 2,50 Polyäthylenglykol 20 000 3,00 Polyäthylenglykol
6 000 0,80 Polyvinylpyrrolidon 3,70 Menthol 0,10 Siliciumdioxid, hochdispers 0,50
Chlorhexidindiacetat 0,25 Zinkacetat 0,60 Nichtionisches Tensid 1,00 100,00 Gewicht
einer Tablette: 3,5 g