DE2221023B2

DE2221023B2 - Zusammensetzungen fuer die mundhygiene mit einem gehalt an monofluorphosphat

Info

Publication number: DE2221023B2
Application number: DE19722221023
Authority: DE
Inventors: Geoffrey Charles Redhill Surrey; Gawthorpe Janet Ann Orptington Kent; Forward (Großbritannien)
Original assignee: Beecham Group Ltd., Brentford, Middlesex (Grossbritannien)
Priority date: 1971-04-29
Filing date: 1972-04-28
Publication date: 1977-06-23
Also published as: HK39080A; FR2134532B1; DE2221023A1; CY1062A; FR2134532A1; NO147093C; CH581471A5; IT1000018B; IE36296L; IL39266A; BE782698A; IE36296B1; DK128980B; SE390794B; CA984753A; IL39266A0; NL166186C; AU4169972A; DK128980C; ZM7172A1

Description

25

Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen für die Mundhygiene mit einem Gehalt an Monofluorphosphat, die gegen Karies besonders wirksam sind.

In den letzten Jahren sind zahlreiche Versuche unternommen worden, verschiedene Fluoridverbindüngen in Zusammensetzungen für die Mundhygiene, wie Zahnputzmittel, einzuarbeiten, um diesen eine Wirksamkeit gegen Karies zu verleihen. Ein für diesen Zweck besonders günstiges Fluorid ist Natriummonofluorphosphat, doch ist auch die Verwendung anderer wasserlöslicher Monofluorphosphate vorgeschlagen worden. Die bedeutsame Wirkung dieser Monofluorphosphate beruht darauf, daß die Löslichkeit des Zahnschmelzes im schwachsauren Medium herabgesetzt wird. Diese die Löslichkeit des Zahnschmelzes herabsetzende Wirkung von Natriummonofluorphosphat hängt in erster Linie von der Konzentration ab, in der es angewendet wird, doch hat man gefunden, daß die Wirkung ein Maximum bei einer Konzentration von etwa l,3Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, erreicht.

Man hat auch schon verschiedentlich versucht, die löslichkeitsmindernde Wirkung von Natriummonofluorphosphat zu verstärken. So werden in der GB-PS 12 22 197 terrtäre Wirkstoffkombinationen aus anorganischen und organischen Phosphaten und wasserlöslichen Fluorverbindungen, jeweils in Form ihrer Natriumsalze beschrieben, wobei als eine Komponente Dinatriumglycerophosphat eingesetzt wird.

Untersuchungen haben jedoch gezeigt, daß Dinatriumglycerophosphat die Wirkung von Monofluorphosphat verschlechtert.

Weiterhin mußte festgestellt werden, daß weder CaI-ciumhydrogenphosphat noch Calciumchlorid die Wirkung von Monofluorphosphat in bezug auf die Löslichkeitsminderung des Zahnschmelzes verstärkt. Auch Natriuni-Inosit-phosphat hat sich in dieser Beziehung als inaktiv erwiesen.

Überraschenderweise wurde jetzt gefunden, daß Calciumglycerophosphat und Calciumphytat bei Anwendung in ganz bestimmten Konzentrationsverhältnissen einen ausgesprochenen Verstärkungseffekt in bezug auf die Antikarieswirkung ausüben, insbesondere auch bei der optimalen Konzentration der Monofluorphosphate.

Gegenstand der Erfindung sind daher Zusammensetzungen für die Mundhygiene mit einem Gehalt an einem Monofluorphosphat in einer Menge von 0,01 bis 1 Gewichtsprozent Fluor, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, welche gekennzeichnet sind durch einen weiteren Gehalt an Calciumglycerophosphat oder Calciumphytat, wobei das Gewichtsverhältnis von Monofluorphosphat zu dem Calciumsalz im Bereich von 10:1 bis 3 :1 liegt.

Das wasserlösliche Monofluorphosphat ist vorzugsweise Natriummonofluorphosphat. Diese Verbindung kann auch Verunreinigungen, wie Natriumfluorid oder ein wasserlösliches Natriumphosphat₄ enthalten. Diese sind nicht gesundheitsschädlich, doch sollte das verwendete Natriummonofluorphosphat einen Gesamtfluoridgehalt von über 12%, vorzugsweise über 12,7%, einen Gehalt an freiem Natriumfluorid unter 1,5%, vorzugsweise unter 1,2%, und einen Gehalt an Natriummonofluorphosphat von mindestens 12%, vorzugsweise mindestens 12,1%, aufweisen, wobei alle Werte als Fluor berechnet sind. Gegebenenfalls können Kalium-, Ammonium-, Lithium-, Calcium-, Magnesium-, Zink- oder Zinnmonofluorphosphate mit vergleichbarer Reinheit allein oder in Mischung miteinander oder mit Natriummonofluorphosphat angewendet werden. Der hierin verwendete Ausdruck »Monofluorphosphat« umfaßt auch z. B. Verbindungen der nachstehenden Formeln:

Na₄P₃O₉F; K₄P₃O₉F; (NH₄)₄P₃O₉F; Na₃KP₃O₉F;
(NH₄)₃NaP₃O₉F und Li₄P₃O₉F.

Die Menge des verwendeten Monofluorphosphats hängt im gewissen Sinne vom Typ des Monofluorphosphats, seiner Löslichkeit und dem Typ der Zahnputzmittelzusammensetzung ab und muß eine wirksame, jedoch keine toxische Menge darstellen. Das Monofluorphosphat liegt in der Zusammensetzung für die Mundhygiene in einer Menge von 0,01 bis 1% Fluor vor, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung. Daher wird Natriummonofluorphosphat in einer Menge von 0,08 bis 7,6 Gew.-% angewendet.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden Natriummonofluorphosphat und Calciumphytat oder Calciumglycerophosphat in einem molaren Verhältnis von etwa 8 :1 verwendet.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die Mundhygiene liegen häufig in Form von Zahnpasten vor. Diese enthalten gewöhnlich Poliermittel, grenzflächenaktive Verbindungen, Gelbildungsmittel, Bindemittel und andere Bestandteile, wie Aroma- und Farbstoffe. Die Zusammensetzungen können in Form von Pulvern, Pasten oder Flüssigkeiten vorliegen. Eine besonders vorteilhafte Form der Zusammensetzung ist eine Gelform.

Das Poliermittel, z. B. wasserunlösliches Natriumoder Kaliummetaphosphat, kristallwasserhaltiges oder wasserfreies Dicalciumphophat, Calciumpyrophosphat, Zirkonsilikat, Siliciumdioxid, insbesondere SiIiciumdioxid-xerogele, wie sie in der USA-Patentschrift 35 38 230 beschrieben sind, liegt im allgemeinen sehr feinteilig vor mit einer Teilchengröße unter 10 μ, vorzugsweise zwischen 2 und 6 μ. Vorzugsweise liegen die Zahnputzmittelzusammensetzungen in Form von Pasten mit einem Gehalt von 20 bis 75% Poliermittel vor.

Geeignete Reinigungsmittel sind die wasserlöslichen Salze von höheren Fettsäuremonoglyceridmonosulfaten, z. B. das Natriumsalz des gehärteten Kokosnußfettsäure-monoglycerid-monosulfats, von höheren Alkylarylsulfonaten, z. B. Natrium-dodecylbenzol-sulfonaten, und von höheren Alkylsulfoacetaten, z. B. Natrium-laurylsulfoacetat. Es können auch die gesättigten höheren aliphatischen Acylamide von niederen aliphatischen Aminocarbonsäuren mit 12 bis 16 Kohlenstoffatomen im Acylrest verwendet werden, in denen sich der Aminosäureanteil von einer niedrigen aliphatischen gesättigten Monoaminocarbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ableitet, wie Fettsäureamide von Glycin, Sarcosin, Alanin, 3-Aminopropancarbonsäure oder Valin, insbesondere die N-Lauroyl-, N-Myristoyl- und Palmitoyl-sarcosinat-Verbindungen. Gegebenenfalls können auch übliche nichtionische grenzflächenaktive Verbindungen verwendet werden.

Die grenzflächenaktiven Verbindungen liegen im allgemeinen in einer Menge von 0,05 bis 10, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die Zahnputzmittelzusammensetzung, vor.

Die Zahnpulver und -pasten werden in der üblichen Weise hergestellt. Demgemäß können die Bestandteile im trockenen Zustand oder als Aufschlämmungen oder Lösungen vermischt werden.

Als flüssige Bestandteile eignen sich Wasser, Glycerin, Sorbit und/oder Propylenglykol. Es ist gewöhnlich vorteilhaft, ein Gemisch von Wasser und Glycerin, vorzugsweise in Verbindung mit Sorbit, zu verwenden. Als Gelbildungsmittel können natürliche oder synthetische Gummis und gummiartige Substanzen, vorzugsweise Carrageen oder Natrium-carboxymethylcellulose, sowie Tragant, Polyvinylpyrrolidon oder Stärke verwendet werden. Sie liegen gewöhnlich in einer Menge bis zu 10, vorzugsweise von 0,5 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die Zahnpasta, vor.

Der pH-Wert einer Zahnputzcreme oder einer wäßrigen Aufschlämmung von Zahnpulver ist im wesentlichen neutral, liegt also im Bereich von 6 bis 8. Gegebenenfalls kann eine geringe Menge Säure, wie Zitronensäure, oder eine alkalische Substanz zugegeben werden.

Andere Substanzen, die zugefügt werden können, sind lösliches Saccharin, geschmacksgebende Öle, wie Öle von grüner Minze, Pfefferminz und Gaultherie, Farbstoffe oder Weißmachungsmittel, wie Titandioxid, Konservierungsmittel, wie Natriumbenzoat, Emulgiermittel, Ansäuerungsmittel, z. B. Zitronensäure, Silikone, Alkohol, Menthol, oder Chlorophyllverbindungen, z. B. Natrium-kupfer-chlorophyllin.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch in anderer Form für die Mundhygiene eingesetzt werden, z. B. als Mundwasser, Kaugummi, Tabletten, Pastillen oder Hustenbonbons. Diese Zusammensetzungen enthalten die üblichen Grundbestandteile zusammen mit geeigneten Aromastoffen und Süßungsmittel^

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird durch die nachstehenden Versuche veranschaulicht, die auf der Auflösungsgeschwindigkeit von Hydroxyapatit beruhen, der eine geeignete Modellsubstanz darstellt, weil er der mineralischen Zusammensetzung des Zahnschmelzes entspricht. Der Hydroxyapatit wird durch die Einwirkung von verdünnter Säure gelöst, die der Säurekomponente entspricht, welche sich im Mund aus sich zersetzenden Nahrungsmitteln bildet.

40 mg Hydroxypatit in Pulverform werden mit 40 ml einer weiteren unten spezifizierten wäßrigen Testlösung behandelt. Das Gemisch wird filtriert und das Pulver mit 80 ml Wasser gewaschen. Das Hydroxyapatitpulver wird in 4 ml einer Essigsäurepufferlösung vom pH 4,65 gelöst. Alle diese Maßnahmen werden bei 37°C ausgeführt. Die Herabsetzung der Löslichkeit des Hydroxyapatitpulvers nach der Vorbehandlung ist aus Tabelle I als gemittelter Prozentsatz ersichtlich, der sich von den Werten aus den Calcium- und Phosphatmessungen der behandelten Proben ableitet im Vergleich zu den erhaltenen Werten, wenn die Testlösung lediglich Wasser ist.

Bei Anwendung von Natriummonofiuorphosphat in wäßriger Lösung ist gefunden worden, daß die Herabsetzung der Löslichkeit ein Maximum bei einer Konzentration von etwa l,3Gew.-% erreicht, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung (9· 10"² molar). Als Vergleichssubstanzen werden Natrium-glycerophosphat und anorganische Calciumsalze getestet.

Tabelle I

Nr. des Versuchs	Mittel und Konzentration Monofluorphosphat Kation Gew.-%	1,4· 10"³	molar	Phytat *Art)**	Gew.-%	molar	Anzahl der Versuche	mittlere pro zentuale Herabsetzung der Löslichkeit
1	Na	1,4 · 10"³	110""	-	-	-	2	68
2	Na	-	1 ■10""	CaGP	2,5 · 10 ²	1 ■ 10~³	3	86
3	Na	1,3 ■ 10""³	-	CaGP	2,5 · 10 ²	1 · 10"³	2	42
4	NH₄	1,3 · 10"³	1 · 10"	-	-	-	3	50
5	NH₄	1,4-10 ³	1 ■ 10""	CaGP	2,4 · 10 ²	1 · 10"³	3	64
6	Na	1,4-10"³	1 · 10"	-	-	-	3	53
7	Na	—	1 ■ 10"	NaGP	3,1 · 10"²	1 · 10 ³	3	37
8	Na	—	NaGP	3,1 · 10"²	1 · 10"³	3	8

Fortsetzung

Nr. des Mittel und Konzentration
Versuchs Monofluorphosphat

Kation

Gcw.-%

molar

Phytat

Ar!*)

Gew.-% molar

Anzahl der Versuche	mittlere pro zentuale Herabsel/ung der Löslichkeit
2	57
3	60
7	65
9	65
3	30
2	41
4	42
2	33

9	Na	1,4- 10 ³	1 ■ 10~⁴
10	Na	1,4- 10 ³	1 · 10"⁴
11	Na	1,4- JO"³	1 · 10 "⁴
12	Na	1,4-10"³	1 · 10 ⁴
13	Na	1,4	1-10"¹
14	Na	1,4	1 ■10"'
15	Na	21	1,5
16	Na	21	1,5

CaHP

CaCl₇

CaGP

1-3

3

0,2

3-10

8,2 ·

4,1

-4

*) CaGP = Calcium.-glycerophosphat
NaGP = Natrium-glycerophosphat
CaHP = Calcium-hydrogenphosphat

⁺ Diese Versuche sind auf Platten durchgeführt worden, die durch Zusammenpressen des pulverförmigen Hydroxyapatits in einer Presse während einer Minute bei 5000 kg und 160°C hergestellt worden sind.

Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß die Wirksamkeit einer Herabsetzung der Säurelöslichkeit von einem Gemisch aus Natrium- oder Ammoniummonofluorphosphat und Calciumglycerophosphat größer als diejenige ist, die unter Verwendung von Natriummonofluorphosphat allein erhältlich ist, und daß Natrium-glycerophosphat die Wirkung von Natriummonofluorphosphat nicht steigert, wie dies das entsprechende Calciumsalz jedoch tut. Ferner kann kein Synergismus beobachtet werden, wenn das Calcium-glycerophosphat durch Calcium-hydrogen-phosphat oder Calciumchlorid ersetzt wird. Die Versuche Nr. 15 und 16 zeigen, daß der Verstärkungseffekt nicht eintritt, wenn die Monofluorphosphat-Konzentration zu hoch liegt.

In einer weiteren Testreihe werden jeweils 40 mg pulverförmiger Hydroxyapatit eine Minute lang mit einer wäßrigen Testlösung der in der nachstehenden Tabelle II angegebenen Zusammensetzung behandelt. Anschließend wird die Testflüssigkeit abfiltriert und der Rückstand mit 80 ml Wasser gewaschen. Das gewaschene Pulver wird dann in 4 ml Acetatpufferlösung mit einem pH-Wert von 4,65 bei einer Temperatur von 37°C gelöst. Die prozentuale Herabsetzung der Löslichkeit, verglichen mit einer Vorbehandlung mit reinem Wasser, wird auf diese Weise bestimmt und in der Tabelle gleichfalls angegeben:

Tabelle II

Na-Mono- Calciumglycero- Gewichtsver- Prozentuale

	Na-Mono-	Calciumglycero	Gewichtsver	Prozentuale
	fluor-	phosphat	hältnis	Herabsetzung
	phosphat		Monofluor	der Löslich
			phosphat zu	keit
			Glycero-
35	Gew.-%	Gew.-%	phosphat
	0,14	CaGP 0,05	2,8:1	36,0 ±0,0
	0,14	CaGP 0,025	5,6:1	41,3 ±0,8
40	0,14	CaGP 0,012	11,2:1	41,7±2,4

Aus der letzten Spalte ist ersichtlich, daß Calciumglycerophosphat nur bei ganz bestimmten Konzentrationsverhältnissen, d. h. im Bereich eines Gewichtsverhältnisses Monofluorphosphat zu Glycerophosphat von 3:1 bis 10:1, einen Verstärkungseffekt in bezug auf die Antikarieswirkung ausübt. Das Maximum des Anstiegs dieses Verstärkungseffekts liegt bei etwa 4:1 bis 5:1. Ab einem Verhältnis von etwa 8:1 nimmt der Verstärkungseffekt praktisch nicht mehr zu.

Erfindungsgemäße Zusammensetzungen sind aus den nachstehenden Beispielen ersichtlich, in denen die Mengen auf Gewichtsangaben beruhen.

Beispiele 1 bis 4

fluor- phosphat

phosphat

Gew.-% Gew.-%

60

hältnis Herabsetzung "" Bestandteile Monofluor- der Löslichphosphat zu keit

Glycerophosphat Kreide 65

Beispiele

1 2

CaGP 0,1

1,4:1

37,7 + 1,5
31,7±5,2

Sorbit (70%ige
Lösung)

Glycerin 49,0 47,9 47,9 49,0
13,0 - - 13,0

13,0 26,0 26,0 13,0

Fortsetzung

Bestandteile

Beispiele

Magnesium-	0,75	0,75	0,75	0,75
aluminiumsilikat
Calciumsilikat	-	0,2	0,2	-
Natrium-carboxy-	1,0	0,9	0,9	1,0
methylcellulose
Natrium-Iaurylsulfat	1,5	1,15	1,15	1,5
Natrium-monofluor-	0,8	0,8	0,8	0,8
phosphat
Calciumphytat	0,1	0,1	-	-
Calciumglycero-	-	-	0,2	0,2
phosphat
Saccharin	0,2	0,1	0,1	0,2
Korrosionsschutz	0,5	-	-	0,5
mittel
GeschmacksstofTe	q. s.	q.s.	q.s.	q.s.
Wasser, ad	100%	100%	100%	100%

Ähnliche Versuche werden unter Verwendung der Zusammensetzungen der Beispiele 2 und 3 durchgeführt, jedoch werden die Scheiben unter einem Druck von 10 000 kg und bei 110⁰C gepreßt und zwei Minuten ί mit einer Aufschlämmung einer Konzentration von Wasser zu Zahnputzmittel von 1 : 1 behandelt. Es werden lediglich sofortige Auflösungstests durchgeführt. Die Ergebnisse sind aus Tabelle IV ersichtlich.

Tabelle IV

Zusammensetzung

Anzahl der erzielte Herab-Versuche Setzung der Löslichkeit

Beispiel 2 3 Beispiel 3 3

Vergleichsbeispiel ohne 3
organisches Phosphat

32% 26% 13%

Beispiele 5 bis 7

Die Wirksamkeit dieser Zusammensetzungen ist z. B. durch Untersuchungen ersichtlich, die an der Zusammensetzung des Beispiels 2 durchgeführt worden sind. Es werden Scheiben von Hydroxyapatit in folgender Weise hergestellt:

Man vermischt Hydroxyapatit mit 7,5% Polyäthylen, um die Bindeeigenschaften zu verbessern. Anschließend werden einzelne Scheiben durch einminütiges Verpressen bei 5000 kg und anschließendes Erhitzen auf 160°C hergestellt. Die einzelnen Scheiben werden mit einer Aufschlämmung des Zahnputzmittels des Beispiels2 in Wasser im Verhältnis 1:2 unter Verwendung einer Bürstvorrichtung eine Minute lang behandelt. Einige dieser Scheiben werden dann zwei Tage in einer feuchten Atmosphäre gelagert. Vergleichsscheiben werden in der Weise behandelt, daß die Zahnputzmittelzusammensetzungen kein Calciumphytat enthalten. Die behandelten Scheiben werden dann jeweils eine Stunde bei 37°C in einem Essigsäurepuffer bei pH 4,65 unter einem rotierenden Propeller angeordnet. Der Prozentsatz der Herabsetzung der Löslichkeit im Verhältnis zur Behandlung mit einem identischen Zahnputzmittel, das jedoch kein Fluorphosphat oder organisches Phosphat enthält, wud \t\ je.dem FaWa "*i\e. be\ dan No\\\at%aV\arvdan Versuchen bestimmt. Die Ergebnisse sind aus Tabelle III ersichtlich.

55 Bestandteile

Beispiel

Kreide - 11,0

Dicalciumphosphathydrat - -

SiO₂-xerogel 14,0

SiO₂-aerogel 6,0 11,0

Pyrogenes SiO₂ - -

Glycerin 30,0 50,0

Sorbit (70prozentige 43,0 14,0 Lösung)

Natrium-carboxymethyl- 0,8 0,8 cellulose

Natrium-Iaurylsulfat 1,5 1,5

Natrium-monofluor- 0,8 0,8 phosphat

Calcium-glycerophosphat 0,2 -

Calciumphytat - 0,2

Saccharin q. s. q. s.

GeschmacksstofTe q. s. q. s.

Farbstoffe q.s. c\. s.

Wasser, ad 100% 100%

Beispiele8 und 9

6,5 4,0

7,0

2,5 50,0 14,0

0,55

1,5 0,8

0,2

q.s. q.s. q.s.

100%

Tabelle III	erzielte Herabsetzung der	Auflösung
Zusammensetzung	Löslichkeit	nach
	sofortige	Lagerung
	Auflösung	12,5%
		9,0%
	8,5%
Beispiel 2	3,5%
Vergleichsbeispiel ohne
Calciumphytat

Die Zusammensetzungen 8 und 9 werden für das Beispiel 6 hergestellt, jedoch mit einer auf 0,1 % herabgesetzten Menge Calciumphytat (Beispiel 8) und mit 0,2% Calcium-glycerophosphat anstelle von Calciumphytat (Beispiel 9). Die Untersuchungen werden, wie in Tabelle IV angegeben, durchgeführt, und zwar mit einer 1- und 2minütigen Anwendung der Aufschlämmung der Zahnputzmittel auf die Scheibe. Die erhaltenen Ergebnisse sind aus Tabelle V ersichtlich, wobei bei der Vergleichszusammensetzung das organische Phosphat vollständig weggelassen worden ist.

709 525/374

22 Tabelle V	21 023	erzielte Herab setzung der Löslichkeit
Zusammensetzung	Anwen dungszeit (Min.)	26% 27,4% 13% 10% 3%
Beispiel 8 Beispiel 9 Vergleich Beispiel 9 Vergleich	2 2 2 1 1

Claims

Patentansprüche:

1. Zusammensetzungen für die Mundhygiene mit einem Gehalt an einem Monofluorphosphat in einer Menge von 0,01 bis 1 Gewichtsprozent Fluor, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen weiteren Gehalt an Calciumglycerophosphat oder Calciumphytat, wobei das Gewichtsverhältnis von Monofiuorphosphat zu dem Calciumsalz im Bereich von 10:1 bis 3:1 liegt.

2. Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Natriummonofluorphosphat enthalten.

3. Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Natriummonofluorphosphat und das Calciumglycerophosphat oder Calciumphytat in einem molaren Verhältnis von etwa 8:1 enthalten.