JP5397204B2 - 口腔用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、再石灰化促進効果に優れ、かつ使用感や経時保存安定性が良好な、モノフルオロリン酸塩を含有する口腔用組成物に関する。

歯のエナメル質はハイドロキシアパタイトを主成分とし、口腔中においては通常、リン酸イオンやカルシウムイオンの溶出（脱灰）と、リン酸カルシウムやハイドロキシアパタイトへの結晶化（再石灰化）とが平衡状態にある。

フッ化物イオンは、酸性環境下での脱灰を抑制し、中性環境ではカルシウムイオンとリン酸イオンの結晶化、即ち、再石灰化を促進することから、う蝕予防に有効である。
う蝕を予防するために、従来からフッ素が広く口腔用製剤に利用され、大きな実績を残している。

フッ素製剤の有効性の向上に関する公知技術は、例えばフッ化ナトリウムと水溶性カルシウム塩と糖誘導体とからなり、コロイド性フッ化物を形成し、フッ素の滞留性を向上させた技術（特許文献１）、（Ａ）界面活性剤、研磨剤、粘結剤及び低級アルコールから選ばれる口腔用成分と、（ａ）フッ化ナトリウムと（ｂ）水溶性カルシウム塩と（ｃ）単糖、オリゴ糖、多価アルコール、アスコルビン酸誘導体といったコロイド化促進物質とにより生成したフッ化物コロイド（Ｂ）と、（Ｃ）リン酸化合物を含有する口腔用組成物が提案されている（特許文献２）。しかし、これら技術は、フッ化物コロイドの口腔内滞留性に課題があり、歯垢中のｐＨが低下しないとフッ素が遊離しないという課題があった。

更に、フッ化物と酒石酸と水溶性カルシウム塩とからなり、カルシウム供給を向上させる技術が特許文献３に提案されているが、この技術は、ｐＨが７．５〜８．５であり、口腔用組成物に使用するエステル系香料の安定性が悪いという課題があった。
特許文献４，５には、（Ａ）糖アルコール、特にキシリトール、（Ｂ）カルシウムイオン供給化合物、（Ｃ）フッ化物イオン供給化合物の３成分を含有し、フッ化カルシウムの沈殿形成を抑制し、再石灰化を促進する技術が提案されているが、これら技術はフッ化カルシウムの沈殿形成抑制作用が未だ十分ではなく、その再石灰化作用が十分に発揮されなかった。

水溶性カルシウム塩とカルシウム以外の２価金属塩と水溶性リン酸塩とフッ化物との混合水溶液（ｐＨ４．５〜７．０）が、再石灰化のための一液型、二剤型の水系製品として有効であることが特許文献６に提案されている。しかし、この製品は、有効性はあるものの、カルシウム以外の２価金属塩、水溶性リン酸塩を配合することから口腔用組成物の使用感が悪くなるという問題があった。

特許文献７には、カルシウムイオン供給化合物とモノフルオロリン酸イオン供給化合物と乳酸、リンゴ酸、酒石酸から選ばれる酸とを配合しｐＨが４〜６．２であることで、モノフルオロリン酸イオンとカルシウムイオン残留率が高く保存安定性の良い口腔用組成物が提案されている。特許文献８には、カルシウムイオン供給化合物を含有する第１組成物とフッ素イオン供給化合物を含有する第２組成物とからなる多組成物系が提案され、リンゴ酸イオン供給化合物、モノフルオロリン酸イオン供給化合物と組み合わせることで、フッ化カルシウムが効率的に歯に吸着する口腔用組成物が提案されている。しかし、これらの技術は再石灰化作用が十分ではない。
特許文献１〜８の技術はいずれも、再石灰化促進作用が十分ではなかったり、口腔用組成物の使用感などに問題があった。

特開平０３−７２４１５号公報 特開平０６−２９８６３１号公報 特公平０８−３２６１９号公報 特開平１１−４９６５３号公報 特開平１１−１０６３２２号公報 特表平１０−５１１１０４号公報 特開２００５−２０６５９２号公報 特開２００６−６９９９０号公報

以上の公知文献にも見られるように、う蝕予防にはフッ化物が重要であるが、エナメル質の大部分がハイドロキシアパタイトで構成されていること、再石灰化を促進する観点から、カルシウムイオンやリン酸イオンの供給も重要であり、更に、使用者にとって快適な使用感を兼ね備えることも重要であるが、従来技術ではこれらを全て満たすことは困難であった。
従って、優れた再石灰化効果を有すると共に、カルシウムイオン及びモノフルオロリン酸イオンの経時保存安定性にも優れ、使用感が良好な口腔用組成物を得ることができる新たな技術の開発が強く望まれている。

本発明は上記事情に鑑みなされたもので、優れた再石灰化促進効果とカルシウムイオン及びモノフルオロリン酸イオンの経時保存安定性に優れ、かつ使用感も良好な口腔用組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討を行った結果、（Ａ）モノフルオロリン酸塩と（Ｂ）グリセロリン酸カルシウムと（Ｃ）特定のポリマーとを併用することで、優れた再石灰化促進効果とカルシウムイオン及びモノフルオロリン酸イオンの優れた経時保存安定性とを兼ね備え、歯牙の再石灰化を満足に促進できて、う蝕を効果的に低減又は予防でき、しかも使用感も良好となることを知見し、本発明をなすに至った。

モノフルオロリン酸イオン供給化合物とカルシウムイオン供給化合物と特定の有機酸との併用により、カルシウムイオンの安定供給や、フッ化カルシウムの歯への吸着が向上することは特許文献７，８に記載されている。また、グリセロリン酸カルシウムは、歯垢中のフォスファターゼ酵素により分解され、歯垢中のカルシウム及びリン酸濃度を高めて再石灰化を促進させ、また、歯垢のｐＨの著しい低下を阻止し、ストレプトコッカス・ミュータンスの代謝を妨害すると考えられていることが特許文献６に記載されている。しかし、これらに記載された技術から、本発明にかかわる（Ａ）〜（Ｃ）成分を適切に併用することによる技術的思想及び作用効果は予測できない。

これらに対して、本発明では、（Ａ）モノフルオロリン酸塩に（Ｂ）グリセロリン酸カルシウムと、（Ｃ）ポリ塩化ジメチルメチレンピペリジニウム、塩化ジメチルジアリルアンモニウムとアクリル酸及び／又はアクリルアミドの共重合体から選ばれる１種以上のポリマー、特に塩化ジメチルジアリルアンモニウム・アクリル酸共重合体，アクリルアミド・アクリル酸・塩化ジメチルジアリルアンモニウム共重合体から選ばれるポリマーとを特定の配合量で併用することによって、これら成分が相乗的に作用し、歯牙のエナメル質においてカルシウムイオンとリン酸イオンの結晶化、即ち、再石灰化作用が高まる上、カルシウムイオン及びモノフルオロリン酸イオンの経時保存安定性が向上し、４０℃で１ヶ月保存した後も７０％以上が残存し、経時でカルシウムイオンやモノフルオロリン酸イオンをエナメル質に満足に供給でき、優れた再石灰化促進効果を発揮させることができ、しかも、使用時に渋味、苦味、刺激味、後味の悪さ、更にはベタツキ感がほとんどない良好な使用感も兼ね備える。このような本発明の作用効果は、上記特定成分を組み合わせて配合することによって達成できるもので、いずれかの成分を欠いても、また、（Ｃ）成分のポリマーの代わりにセルロース系高分子物質を用いても、（Ｂ）成分のグリセロリン酸カルシウムの代わりに他の水溶性のカルシウムイオン供給物質、例えば乳酸カルシウム等を用いても、あるいはリンゴ酸等の有機酸を配合してもなし得るものでもないことは、後述の実施例の結果からも明確である。

従って、本発明は、下記の口腔用組成物を提供する。
請求項１：
（Ａ）モノフルオロリン酸塩 ０．１〜２．０質量％、
（Ｂ）グリセロリン酸カルシウム ０．１〜２．０質量％、
（Ｃ）ポリ塩化ジメチルメチレンピペリジニウム、塩化ジメチルジアリルアンモニウムとアクリル酸及び／又はアクリルアミドとの共重合体から選ばれる１種以上のポリマー
０．１〜１．０質量％
を含有してなることを特徴とする口腔用組成物。
請求項２：
（Ｃ）成分のポリマーが、塩化ジメチルジアリルアンモニウムとアクリル酸との共重合体，塩化ジメチルジアリルアンモニウムとアクリル酸とアクリルアミドとの共重合体から選ばれるものである請求項１記載の口腔用組成物。
請求項３：
液体製剤として調製される請求項１又は２記載の口腔用組成物。

本発明の口腔用組成物は、歯牙のエナメル質の再石灰化促進効果に優れ、かつモノフルオロリン酸イオン及びカルシウムイオンが経時で安定に保存され、かつ使用感が良好で、ベタツキ感もなく、う蝕を抑制及び予防するための製剤として有効である。

以下、本発明につき更に詳細に説明すると、本発明の口腔用組成物は、（Ａ）モノフルオロリン酸塩と、（Ｂ）グリセロリン酸カルシウムと、（Ｃ）特定のポリマーとを含有する。

（Ａ）モノフルオロリン酸塩としては、モノフルオロリン酸イオンを供給できればよく、モノフルオロリン酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等の水溶性のモノフルオロリン酸塩が例示される。具体的にはモノフルオロリン酸ナトリウム、モノフルオロリン酸カリウム、モノフルオロリン酸アンモニウム等が挙げられ、特にモノフルオロリン酸ナトリウムが好適である。

モノフルオロリン酸塩は市販のものを使用でき、モノフルオロリン酸ナトリウムとしては、例えばＡｌｂｒｉｇｈｔ ＆ Ｗｉｌｓｏｎ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ社製の市販品（商品名 Ｓｏｄｉｕｍ Ｍｏｎｏｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）等が挙げられる。

モノフルオロリン酸塩の配合量は、再石灰化効果やモノフルオロリン酸イオンの安定性、使用感の点から、組成物全体の０．１〜２．０％（質量％、以下同じ。）であり、特に０．７〜１．５％が好適である。配合量が０．１％未満では十分な再石灰化効果が得られず、モノフルオロリン酸イオンの安定性に劣り、２．０％を超えるとモノフルオロリン酸イオン、カルシウムイオンの安定性が悪くなり、渋味・苦味等が強くなり使用感に劣る。

（Ｂ）グリセロリン酸カルシウムは、天然物由来のものも、合成品も使用でき、例えば岩城製薬株式会社製の「グリセロリン酸カルシウム」などの市販品を使用することもできる。

グリセロリン酸カルシウムの配合量は、再石灰化効果やカルシウムイオンの安定性、使用感の点から、組成物全体の０．１〜２．０％であり、特に０．１〜０．５％が好ましい。配合量が０．１％未満では十分な再石灰化効果が得られず、カルシウムイオンの安定性に劣り、２．０％を超えるとモノフルオロリン酸イオン、カルシウムイオンの安定性に劣り、また、渋味・苦味等が強くなって使用感に劣る。

（Ｃ）成分のポリマーは、ポリ塩化ジメチルメチレンピペリジニウム、塩化ジメチルジアリルアンモニウムとアクリル酸及び／又はアクリルアミドとの共重合体から選ばれる。

（Ｃ）成分のポリマーとしては、ポリ塩化ジメチルメチレンピペリジニウム、塩化ジメチルジアリルアンモニウム・アクリルアミド共重合体、塩化ジメチルジアリルアンモニウム・アクリル酸共重合体、アクリルアミド・アクリル酸・塩化ジメチルジアリルアンモニウム共重合体が好適であり、中でも、カルシウムイオンの安定性の点から、塩化ジメチルジアリルアンモニウム・アクリル酸共重合体、アクリルアミド・アクリル酸・塩化ジメチルジアリルアンモニウム共重合体が特に好ましい。

上記ポリマーは市販品を使用でき、具体的には下記のものが挙げられる。
ポリ塩化ジメチルメチレンピペリジニウム：
ナルコ株式会社製のマーコート１００、マーコート１０６
塩化ジメチルジアリルアンモニウム・アクリルアミド共重合体：
ナルコ株式会社製のマーコート５５０、マーコート５５０ＰＲ、マーコートＳ、マーコート７ＳＰＲ、マーコート２２００
塩化ジメチルジアリルアンモニウム・アクリル酸共重合体：
ナルコ株式会社製のマーコート２８０、マーコート２８１、マーコート２８０ＳＤ、マーコート２９５
アクリルアミド・アクリル酸・塩化ジメチルジアリルアンモニウム共重合体：
ナルコ株式会社製のマーコートＰＬＵＳ３３３０、マーコート３３３０ＰＲ、マーコート３３３０ＤＲＹ、マーコートＰＬＵＳ３３３１、マーコート３３３１ＰＲ、マーコート３９４０

これらの市販品は水溶液や、ポリマー粉末の形態で市販されており、いずれの形態も使用可能であるが、水溶液のものが好適である。水溶液としては、下記の市販品が例示できる。
マーコート１００：
固形分３９〜４４．２％、粘度が８，０００〜１２，０００ｍＰａ・ｓ（ブルックフィールド粘度計ＬＶＦ、スピンドルＮｏ．３、６回転／分、２５℃）
マーコート１０６：
固形分３０〜３６％、粘度が２０〜６５ｍＰａ・ｓ（ブルックフィールド粘度計ＬＶＦ、スピンドルＮｏ．１、６０回転／分、２５℃）
マーコート５５０：
固形分８．５〜９．５％、粘度が７，５００〜１５，０００ｍＰａ・ｓ（ブルックフィールド粘度計ＲＶＦ、スピンドルＮｏ．４、１０回転／分、２５℃）
マーコート５５０ＰＲ：
固形分８．８〜９．８％、粘度が７，５００〜１５，０００ｍＰａ・ｓ（ブルックフィールド粘度計ＲＶＦ、スピンドルＮｏ．４、１０回転／分、２５℃）
マーコートＳ：
固形分８．５〜９．５％、粘度が９，０００〜１５，０００ｍＰａ・ｓ（ブルックフィールド粘度計ＲＶＦ、スピンドルＮｏ．４、１０回転／分、２５℃）
マーコート７ＳＰＲ：
固形分８．８〜９．８％、粘度が９，０００〜１５，０００ｍＰａ・ｓ（ブルックフィールド粘度計ＲＶＦ、スピンドルＮｏ．４、１０回転／分、２５℃）
マーコート２８０：
固形分３９〜４３％、粘度が３，０００〜６，０００ｍＰａ・ｓ（ブルックフィールド粘度計ＬＶＦ、スピンドルＮｏ．４、６０回転／分、２５℃）
マーコート２８１：
固形分３９〜４３％、粘度が４，０００〜１５，０００ｍＰａ・ｓ（ブルックフィールド粘度計ＬＶＦ、スピンドルＮｏ．４、６０回転／分、２５℃）
マーコート２９５：
固形分３５〜４０％、粘度が３，５００〜９，０００ｍＰａ・ｓ（ブルックフィールド粘度計ＬＶＦ、スピンドルＮｏ．４、３０回転／分、２５℃）
マーコート３３３０ＰＲ：
固形分９．７〜１０．７％、粘度が２，０００〜８，０００ｍＰａ・ｓ（ブルックフィールド粘度計ＬＶＦ、スピンドルＮｏ．４、３０回転／分、２５℃）
マーコート３３３０：
固形分９．４〜１０．４％、粘度が４，０００〜１０，０００ｍＰａ・ｓ（ブルックフィールド粘度計ＬＶＦ、スピンドルＮｏ．４、３０回転／分、２５℃）
マーコートＰＬＵＳ３３３１：
固形分９．４〜１０．４％、粘度が５，５００〜１６，０００ｍＰａ・ｓ（ブルックフィールド粘度計ＬＶＦ、スピンドルＮｏ．４、３０回転／分、２５℃）
マーコート３３３１ＰＲ：
固形分９．７〜１０．７％、粘度が２，０００〜１２，０００ｍＰａ・ｓ（ブルックフィールド粘度計ＬＶＦ、スピンドルＮｏ．５、３０回転／分、２５℃）
マーコート３９４０：
固形分４１．０〜４５．０％、粘度が１，５００〜４，５００ｍＰａ・ｓ（ブルックフィールド粘度計ＬＶＦ、スピンドルＮｏ．３、１０回転／分、２５℃）

（Ｃ）成分としては、上記ポリマーの１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用でき、その配合量は、再石灰化効果、使用感、ベタツキ感、モノフルオロリン酸イオンやカルシウムイオンの経時保存安定性の点から、固形分換算で組成物全体の０．１〜１．０％であり、好ましくは０．１〜０．５％である。配合量が０．１％未満では、十分な再石灰化効果が得られず、モノフルオロリン酸イオンやカルシウムイオンの安定性にも問題が生じ、１．０％を超えると組成物の粘度が高くなりすぎベタツキ感が生じたり、渋味・苦味等が強くなり使用感に劣る。

本発明にかかわる口腔用組成物は、固体、固形物、液体、液状、ゲル状、ペースト状、ガム等の各種形態にすることができ、練歯磨、液体歯磨、液状歯磨、潤製歯磨等の歯磨剤、洗口剤、マウスウォッシュなどの各種剤型に調製できるが、特に洗口剤等の液体製剤に好適に調製され、その製造法は剤型に応じた常法を採用できる。

本発明組成物には、その目的、組成物の剤型等に応じて、上述した必須成分である（Ａ）〜（Ｃ）成分に加えて、更にこれら成分以外の適宜な任意成分を配合できる。
洗口剤等の液体製剤では、例えば湿潤剤、界面活性剤、アルコール、溶剤、有機酸、防腐剤、殺菌剤、香料、甘味剤、着色剤、有効成分や薬効成分などを配合できる。更に、必要に応じて、洗口剤等の液体製剤に研磨剤、粘結剤を配合してもよい。練歯磨等の歯磨剤の場合は、例えば研磨剤、粘稠剤、粘結剤、アルコール、界面活性剤、甘味料、香料、着色剤、防腐剤、有効成分や薬効成分などを配合できる。

研磨剤としては、例えば沈降性シリカ、シリカゲル、アルミノシリケート、ジルコノシリケート等のシリカ系研磨剤、第２リン酸カルシウム２水和物及び無水和物、ピロリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、アルミナ、炭酸マグネシウム、第３リン酸マグネシウム、ゼオライト、ケイ酸ジルコニウム、合成樹脂系研磨剤等が好適に用いられる。これら研磨剤の配合量は、歯磨剤の場合は組成物全体の２〜４０％、特に１０〜３０％が好ましい。液体製剤に配合する場合は０〜５％がよい。

粘稠剤（湿潤剤）としては、ソルビット、キシリトール等の糖アルコール、更にはグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール２００〜２００００などの１種又は２種以上を配合できる。粘稠剤の配合量は、組成物全体の５〜５０％、特に２０〜４５％が好ましい。

アルコールとしては、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、プロパノール等の炭素数２〜４の低級１価アルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、ペンタンジオール、ポリプロピレングリコール３００〜４０００等の２価や３価の多価アルコールなどを挙げることができ、これらの１種又は２種以上を配合できる。これらアルコールの配合量は、組成物全体の１〜３０％、特に２〜２０％が好ましい。
溶剤としては、精製水が一般的に用いられる。

粘結剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、ポリアクリル酸ナトリウム、カーボポール、グアガム、モンモリロナイト、ゼラチン等の無機及び有機粘結剤が挙げられる。粘結剤の配合量は、剤型により調整でき、練歯磨には０．１〜５％、液体歯磨及び洗口剤には０〜５％配合できる。

有機酸としては、通常口腔用組成物に配合できる種々の有機酸を使用でき、例えば、クエン酸、イソクエン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、マレイン酸、フマル酸、アコニット酸、乳酸、酒石酸、ピルビン酸、アスコルビン酸、グリコール酸等が挙げられ、これら有機酸の塩を配合してもよい。これら有機酸は１種又は２種以上配合でき、中でもクエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸及びこれらの塩が好適である。

界面活性剤としては、陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、両性イオン界面活性剤を配合できる。
陰イオン界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルザルコシン酸ナトリウム、Ｎ−ミリストイルザルコシン酸ナトリウムなどのＮ−アシルザルコシン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、水素添加ココナッツ脂肪酸モノグリセリドモノ硫酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、Ｎ−パルミトイルグルタミン酸ナトリウムなどのＮ−アシルグルタミン酸塩、Ｎ−メチル−Ｎ−アシルタウリンナトリウム、Ｎ−メチル−Ｎ−アシルアラニンナトリウム、α−オレフィンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム等が用いられる。

非イオン界面活性剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、マルトース脂肪酸エステル、ラクトース脂肪酸エステルなどの糖脂肪酸エステル、マルチトール脂肪酸エステル、ラクチトール脂肪酸エステルなどの糖アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレートなどのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ラウリン酸モノ又はジエタノールアミド、ミリスチン酸モノ又はジエタノールアミドなどの脂肪酸ジエタノールアミド、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン脂肪酸エステル等が用いられる。

両性イオン界面活性剤としては、Ｎ−ラウリルジアミノエチルグリシン、Ｎ−ミリスチルジアミノエチルグリシンなどのＮ−アルキルジアミノエチルグリシン、Ｎ−アルキル−Ｎ−カルボキシメチルアンモニウムベタイン、２−アルキル−１−ヒドロキシエチルイミダゾリンベタインナトリウム、Ｎ−アルキル−ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン、Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルエチレンジアミンナトリウム等が挙げられる。
これら界面活性剤の配合量は、組成物全体の０．１〜１０％、特に０．２〜５％が好適である。

甘味剤としては、サッカリンナトリウム、エリスリトール、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、パラチノース、還元パラチノース（パラチニット）、ソーマチン、アスパルテーム、アセスルファムＫ、シクラメートナトリウム、ステビオサイド、ステビアエキス、パラメトキシシンナミックアルデヒド、ネオヘスベリジルジヒドロカルコン、ペリラルチン、ｐ−メトキシシンナミックアルデヒド、トレハロース、パラチノース、パラチニット、大豆オリゴ糖、乳果オリゴ糖、キシロオリゴ糖、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、スクラロース、グリチルリチン等が挙げられる。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸又はその塩等が配合できる。
着色剤としては、青色１号、青色２号、赤色２号、赤色３号、赤色４０号、赤色１０２号、赤色１０４号、赤色１０５号、赤色１０６号、黄色４号、黄色５号、緑色３号、パプリカ色素、二酸化チタン等を通常量で配合することができる。

薬用成分や有効成分としては、（Ａ）成分のモノフルオロリン酸塩や（Ｂ）成分のグリセロリン酸カルシウムに加えて、これら以外のもの、例えばアズレンスルホン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸、アラントイン、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、アラントインジヒドロキシアルミニウム等のアラントイン類、エピジヒドロコレステリン、ジヒドロコレステロール、塩化ナトリウム、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二アンモニウム，二ナトリウム，三ナトリウム，二カリウム，モノアンモニウム等のグリチルリチン酸及びその塩、β−グリチルレチン酸、イソプロピルメチルフェノール等の非イオン性殺菌剤、塩化セチルピリジニウム、塩化デカリニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等のカチオン性殺菌剤、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩酸クロルヘキシジン、トリクロサン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム等のアスコルビン酸及びその塩、塩酸ピリドキシン、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ゼオライト、ピロリン酸二水素二ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、無水ピロリン酸ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、フッ化スズ、ポリビニルピロリドンＫ２５，Ｋ３０，Ｋ９０等のポリビニルピロリドン、塩化リゾチーム、銅クロロフィリンナトリウム、ヒノキチオール、トラネキサム酸、デキストラナーゼ、プロテアーゼ等の酵素、乳酸アルミニウム、硝酸カリウム等が挙げられ、目的に応じて配合し得る。上記薬用成分の配合量は、本発明の効果を妨げない範囲で有効量とすることができる（配合量通常０．００１〜５％）。

香料としては、ペパーミント油、スペアミント油、アニス油、ユーカリ油、ウィンターグリーン油、カシア油、クローブ油、タイム油、セージ油、レモン油、オレンジ油、ハッカ油、カルダモン油、コリアンダー油、マンダリン油、ライム油、ラベンダー油、ローズマリー油、ローレル油、カモミル油、キャラウェイ油、マジョラム油、ベイ油、レモングラス油、オリガナム油、パインニードル油、ネロリ油、ローズ油、ジャスミン油、グレープフルーツ油、スウィーティー油、柚油、イリスコンクリート、アブソリュートペパーミント、アブソリュートローズ、オレンジフラワー等の天然香料、及び、これら天然香料の加工処理（前溜部カット、後溜部カット、分留、エッセンス化、粉末香料化等）した香料、及び、メントール、カルボン、アネトール、シネオール、サリチル酸メチル、シンナミックアルデヒド、オイゲノール、３−ｌ−メントキシプロパン−１，２−ジオール、チモール、リナロール、リナリールアセテート、リモネン、メントン、メンチルアセテート、Ｎ−置換−パラメンタン−３−カルボキサミド、ピネン、オクチルアルデヒド、シトラール、プレゴン、カルビールアセテート、アニスアルデヒド、エチルアセテート、エチルブチレート、アリルシクロヘキサンプロピオネート、メチルアンスラニレート、エチルメチルフェニルグリシデート、バニリン、ウンデカラクトン、ヘキサナール、ブタノール、イソアミルアルコール、ヘキセノール、ジメチルサルファイド、シクロテン、フルフラール、トリメチルピラジン、エチルラクテート、エチルチオアセテート等の単品香料、更に、ストロベリーフレーバー、アップルフレーバー、バナナフレーバー、パイナップルフレーバー、グレープフレーバー、マンゴーフレーバー、バターフレーバー、ミルクフレーバー、フルーツミックスフレーバー、トロピカルフルーツフレーバー等の調合香料等、口腔用組成物に用いられる公知の香料素材を組み合わせて使用することができる。通常その配合量は０．００００１〜２％の範囲である。

口腔用組成物のｐＨは、５．０〜９．０の範囲が好ましく、特に６．０〜８．０が好ましい。

以下、実験例、実施例及び比較例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。なお、以下の例において配合量はいずれも質量％である。ポリマーの配合量は固形分換算値である。

〔実験例〕
表１〜５に示す組成の試験組成物（洗口剤）を下記方法で調製し、下記方法で評価した。結果を表１〜５に併記する。

試験組成物（比較例及び実施例）の調製法：
乳酸カルシウム、乳酸、リンゴ酸、塩酸、水酸化ナトリウムは和光純薬工業（株）の試薬特級を用いた。モノフルオロリン酸ナトリウムはＡｌｂｒｉｇｈｔ ＆ Ｗｉｌｓｏｎ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄの「Ｓｏｄｉｕｍ Ｍｏｎｏｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ」、グリセロリン酸カルシウムは、岩城製薬（株）製の「グリセロリン酸カルシウム」、ポリ塩化ジメチルメチレンピペリジニウムは、ナルコ（株）製のマーコート１００、塩化ジメチルジアリルアンモニウム・アクリルアミド共重合体は、ナルコ（株）製のマーコート５５０、塩化ジメチルジアリルアンモニウム・アクリル酸共重合体は、ナルコ（株）製のマーコート２８０、アクリルアミド・アクリル酸・塩化ジメチルジアリルアンモニウム共重合体は、ナルコ（株）製のマーコート３３３０ＰＲを用いて所定の濃度になるように秤取し、精製水を添加することで全量が１００ｇになるように調製した。その後、室温で１昼夜撹拌することにより分散・溶解させたものを、直ちに実験に用いた。
なお、組成物のｐＨは、実施例及び比較例１〜１８は塩酸、水酸化ナトリウムでいずれもｐＨ７．０に調整し、比較例１９，２０はｐＨ５．０に調整した。

マーコート１００は粘度が９，０２０ｍＰａ・ｓ（ブルックフィールド粘度計ＬＶＦ、スピンドルＮｏ．３、６回転／分、２５℃）、マーコート５５０は粘度が１０，５８０ｍＰａ・ｓ（ブルックフィールド粘度計ＲＶＦ、スピンドルＮｏ．４、１０回転／分、２５℃）、マーコート２８０は粘度が４，２１０ｍＰａ・ｓ（ブルックフィールド粘度計ＬＶＦ、スピンドルＮｏ．４、６０回転／分、２５℃）、マーコート３３３０ＰＲは粘度が４，１４０ｍＰａ・ｓ（ブルックフィールド粘度計ＬＶＦ、スピンドルＮｏ．４、３０回転／分、２５℃）のものを使用した。

比較例において、ヒドロキシエチルセルロースジメチルジアリルアンモニウムクロリドは日本ＮＳＣ（株）製のセルコートＬ−２００、５％水溶液の粘度が９，３３０ｍＰａ・ｓ（東京計器（株）製ＢＨ型粘度計、スピンドルＮｏ．４、２０回転／分、２５℃、１分）、塩化Ｏ−［２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロピル］ヒドロキシエチルセルロースは、ナルコ（株）製のマーコート１０、２％水溶液の粘度が３，６１０ｍＰａ・ｓ（東京計器（株）製ＢＨ型粘度計、スピンドルＮｏ．４、２０回転／分、２５℃、１分）を用いた。

（Ｉ）再石灰化効果の評価
押野一志 他 口腔衛生会誌５４：２−８，２００４の記載に従い、以下の実験を行った。
脱灰試料の調製：
牛歯のエナメル質部分を硬組織切断機（アイソメット２０００，Ｂｕｅｈｌｅｒ）で十字に分割して、１歯につき４個のエナメル質ブロックを作製した。これらのブロックのエナメル質表面を鏡面研磨し、約４×４ｍｍのウインドウ（Ｗｉｎｄｏｗ）が露出するようにネイルエナメルを用いて被覆した。エナメル質ブロックを、下記組成（脱灰溶液及び再石灰化溶液の組成として記載）の脱灰溶液に浸漬し、３７℃にて３日間静置して、人工的な表層化脱灰病変を形成させた。

再石灰化処理：
脱灰試料（各群５ブロック）を、１日２回（９及び１８時頃）、表１〜５の試験組成物に５分間浸漬した。浸漬後の脱灰試料は、Ｗｉｎｄｏｗ面を歯ブラシ（ＰＣクリニカライオンハブラシ スタンダード）で約１０ストローク刷掃後、水道水の流水下で約３０秒間洗浄し、その後は１ブロックずつ下記組成の再石灰化溶液１０ｍｌに浸漬して３７℃に保持した。この再石灰化溶液は、スクロース摂取３０分後のプラークフルイド組成に類似させて、ＭＦＰａｓｅ活性を有する酸性フォスファターゼ（Ｐ−３６２７ コムギ由来）を添加したものであり、１日２回調製して交換した。この一連の操作は１４日間継続した。

Ｃｏｎｔａｃｔ ｍｉｃｒｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈ（ＣＭＲ）によるミネラル損失量の測定：
脱灰後及び再石灰化処理後の試料を樹脂包埋（Ｒｉｇｏｌａｃ２００４：パーメックＮ：プロモーターＥ＝１２０：１：１，応研商事（株））し固化させた後、硬組織切断機（アイソメット２０００）にて厚さ３００μｍに切断し、自動研磨機（スピードラップＭＬ−１５０ＤＣ，マルトー社）にて、厚さ約１５０μｍの研磨切片試料とした。各切片は、軟Ｘ線発生装置（ＣＭＲ−ＩＩＩ，Ｓｏｆｔｅｘ社）を用い、電流３ｍＡ、電圧２０ｋＶ、Ｘ線照射時間２０分の条件で、検量線用のアルミステップとともにＣＭＲ撮影（ＳＯ−３４３，Ｋｏｄａｋ社）を行った。顕微鏡（ＯＰＴＩＰＨＯＴＯ Ｔ２，Ｎｉｋｏｎ社）下で表層下脱灰部のＣＭＲ像をカメラ撮影（ＨＤ ｃａｍｅｒａ ｍｏｄｅｌ ＨＱ−１３０，Ｎｉｋｏｎ社）し、画像解析ソフト（ＷｉｎＲｏｏｆ Ｖ３．０，Ｍｉｔａｎｉ社）を用いてエナメル質表層から深層に向かうミネラル濃度を解析した。バックグラウンドと健全エナメル質のミネラル濃度をそれぞれ０及び１００％とし、これらのミネラル濃度プロファイルから、研磨切片試料のミネラル喪失量（ΔＺ；ｖｏｌ％・μｍ）を測定算出した。脱灰サンプルと再石灰化後のミネラル喪失量ΔＺを測定し、各群の再石灰化率を計算した。

再石灰化率を以下の基準に従い評価した。
再石灰化率が６０％以上 ◎
再石灰化率が５０％以上６０％未満 ○
再石灰化率が４０％以上５０％未満 △
再石灰化率が４０％未満 ×

脱灰溶液及び再石灰化溶液の組成：
成分 脱灰溶液 再石灰化溶液
ＣａＣｌ₂ ^*1 ３．０ｍｍｏｌ／Ｌ ２．０ｍｍｏｌ／Ｌ
ＫＨ₂ＰＯ₄ ^*1 １．８ｍｍｏｌ／Ｌ １０ｍｍｏｌ／Ｌ
乳酸^*1 ２０ｍｍｏｌ／Ｌ ４０ｍｍｏｌ／Ｌ
乳酸ナトリウム^*1 ８０ｍｍｏｌ／Ｌ −
ＮａＣｌ^*1 − ３０ｍｍｏｌ／Ｌ
ＫＯＨ^*1 − 適量
酸性フォスファターゼ^*2 − ０．０２５ｕｎｉｔｓ／ｍＬ
ヒドロキシエチルセルロース^*1 ５．０％ −
ｐＨ ４．５ ６．０
＊１：和光純薬工業（株）
＊２：シグマアルドリッチジャパン（株）

（ＩＩ）官能評価
表１〜５に示す試験組成物を蒸留水に溶解した試験溶液を用い、被験者１０名（男性８名、女性２名）が洗口し、渋味・苦味の強さ、刺激味の強さ、後味の良さを総合した使用感、ベタツキ感を、下記基準に従い５段階で官能評価した。結果は被験者１０名の評点の平均値で示した。なお、コントロールとして蒸留水を用い、蒸留水の使用感評価を５点として官能評価した。

使用感（総合）の評価基準
５：良い
４：やや良い
３：どちらともいえない
２：やや悪い
１：悪い
ベタツキ感のなさの評価基準
５：ベタツキ感がない
４：ベタツキ感がややある
３：ベタツキ感が少しある
２：ベタツキ感がある
１：ベタツキ感が強くある

判定基準：
平均値４点以上 ◎
平均値３点以上４点未満 ○
平均値２点以上３点未満 △
平均値２点未満 ×

（ＩＩＩ）モノフルオロリン酸イオンとカルシウムイオンの安定性の評価
試験組成物を４０℃で１ヶ月保存後、メンブランフィルター（Ｓｔｅｒｉｌｅ Ｍｉｌｌｅｘ Ｆｉｌｔｅｒ Ｕｎｉｔ ０．２２μｍ（ミリポア（株）製））でろ過し、ろ過液についてモノフルオロリン酸イオンとカルシウムイオンを測定した。保存前後のモノフルオロリン酸イオンとカルシウムイオンの値から、４０℃で１ヶ月保存後の各試験組成物について、保存前に対する残存率を求めた（各試験組成物をｎ＝３で評価した）。
モノフルオロリン酸イオン（ＭＦＰ）の残存率（％）＝
（保存後のＭＦＰ量／保存前のＭＦＰ量）×１００
カルシウムイオン（Ｃａ）の残存率（％）＝
（保存後のＣａ量／保存前のＣａ量）×１００

カルシウムイオンの定量は原子吸光装置（（株）日立製作所社 Ｚ５３１０）により定量を行った。モノフルオロリン酸イオンの定量はイオンクロマトグラフィーにより検量線法により定量を行った。イオンクロマト装置は日本ダイオネクス社製 ＩＣＳ−２０００を用いた。
測定条件：
分離カラム ＩｏｎＰａｃ ＡＳ−２０
ガードカラム ＩｏｎＰａｃ ＮＧ−１
溶離液 ５５ｍＭＫＯＨ（平衡時２ｍＭ）
流量 １．２ｍＬ／ｍｉｎ
サプレッサー ＡＳＲＳ−ＵＬＴＲＡ ＩＩ（１３７ｍＡ）
検出器 電気伝導度検出器を使用
試料導入量 ２０μＬ
カラム温度 ３０℃
検出器温度 ３５℃
モノフルオロリン酸イオンとカルシウムイオンについて、４０℃で１ヶ月保存後の安定性を以下の基準で評価した。
安定性
残存率が保存前の９０％以上 ◎
残存率が保存前の７０％以上９０％未満 ○
残存率が保存前の５０％以上７０％未満 △
残存率が保存前の５０％未満 ×

表１〜５の結果から、モノフルオロリン酸ナトリウムと、グリセロリン酸カルシウムと、ポリ塩化ジメチルメチレンピペリジニウム、塩化ジメチルジアリルアンモニウム・アクリルアミド共重合体、塩化ジメチルジアリルアンモニウム・アクリル酸共重合体、アクリルアミド・アクリル酸・塩化ジメチルジアリルアンモニウム共重合体から選ばれる１種以上のポリマーとを組み合わせて配合すると（実施例）、再石灰化効果とモノフルオロリン酸イオン及びカルシウムイオンの経時保存安定性に優れ、使用感も良好となった。

これらに対して、本発明の必須要件のいずれかを欠く場合は、再石灰化効果、使用感、ベタツキ感、モノフルオロリン酸イオン及びカルシウムイオンの保存安定性のいずれかに劣り、本発明の目的を達成できなかった（比較例）。
グリセロリン酸カルシウムの代わりに乳酸カルシウムを用いた場合は再石灰化効果や使用感に劣り（比較例１６）、ポリマーとしてヒドロキシエチルセルロースジメチルジアリルアンモニウムクロリド、塩化Ｏ−［２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロピル］ヒドロキシエチルセルロースを用いた場合は再石灰化効果に劣り、モノフルオロリン酸イオン及びカルシウムイオンの保存安定性にも劣った（比較例１７，１８）。更に、リンゴ酸、乳酸を配合しても適切なポリマーが配合されていない場合は満足な再石灰化効果が得られず、使用感も悪かった（比較例１９，２０）。
また、フッ化ナトリウムはモノフルオロリン酸ナトリウムとフッ素濃度を同濃度にそろえて使用して比較した（実施例８と比較例１５）が、フッ化ナトリウムでは再石灰化効果の大きな向上は認められず、本発明の目的は達成できなかった。これは、フッ化ナトリウムはカルシウムイオンがあると不溶性のフッ化カルシウムを形成してフッ素の再石灰化効果が弱くなることが一つの要因となっているためと考えられる。

下記組成の口腔用組成物を上記と同様に調製し、評価した。
下記例では、モノフルオロリン酸ナトリウムとグリセロリン酸カルシウム、ポリ塩化ジメチルメチレンピペリジニウム（マーコート１００）、塩化ジメチルジアリルアンモニウム・アクリルアミド共重合体（マーコート５５０）、塩化ジメチルジアリルアンモニウム・アクリル酸共重合体（マーコート２８０）、アクリルアミド・アクリル酸・塩化ジメチルジアリルアンモニウム共重合体（マーコート３３３０ＰＲ）は上記と同様のものを用いた。
マーコート２９５は、ナルコ（株）製で粘度が６，１７０ｍＰａ・ｓ（東京計器（株）製ＢＨ型粘度計、スピンドルＮｏ．５、２０回転／分、２５℃、１分）、マーコートＰＬＵＳ３３３１は、ナルコ（株）製で粘度が１０，０５０ｍＰａ・ｓ（東京計器（株）製ＢＨ型粘度計、スピンドルＮｏ．５、２０回転／分、２５℃、１分）のものを用いた。

〔実施例３９〕練歯磨
シリカ ２０．０％
プロピレングリコール ３．０
グリセリン １８．０
カルボキシメチルセルロースナトリウム １．４
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．７６
グリセロリン酸カルシウム ０．５
マーコート１００ ０．５
エリスリトール ２．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．２
サッカリンナトリウム ０．１
メチルパラベン ０．１
フッ化ナトリウム ０．２１
香料 ０．８
精製水 残部
計 １００．０％

〔実施例４０〕練歯磨
水酸化アルミニウム ４２．０％
プロピレングリコール ３．０
７０％ソルビット ２５．０
カルボキシメチルセルロースナトリウム １．２
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．８
グリセロリン酸カルシウム ０．４
マーコート５５０ ０．３
メリビオース ２．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．２
サッカリンナトリウム ０．１
メチルパラベン ０．１
ブチルパラベン ０．０２
香料 １．０
精製水 残部
計 １００．０％

〔実施例４１〕練歯磨
重質炭酸カルシウム ２５．０％
プロピレングリコール ３．０
７０％ソルビット ３０．０
カルボキシメチルセルロースナトリウム １．２
モノフルオロリン酸ナトリウム １．３
グリセロリン酸カルシウム ０．２
マーコート２８０ ０．８
ラウリル硫酸ナトリウム １．２
サッカリンナトリウム ０．１
メチルパラベン ０．１
ブチルパラベン ０．０２
香料 １．０
精製水 残部
計 １００．０％

〔実施例４２〕練歯磨
シリカ １７．０％
プロピレングリコール ３．０
７０％ソルビット ２５．０
カルボキシメチルセルロースナトリウム １．２
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．０８
グリセロリン酸カルシウム １．２
マーコート３３３０ＰＲ ０．３
パラチノース ２．５
ラウリル硫酸ナトリウム １．２
サッカリンナトリウム ０．１
メチルパラベン ０．１
ブチルパラベン ０．０２
香料 １．０
精製水 残部
計 １００．０％

〔実施例４３〕練歯磨
第二リン酸カルシウム ４６．０％
プロピレングリコール ３．０
７０％ソルビット ２８．０
カルボキシメチルセルロースナトリウム １．２
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．８
グリセロリン酸カルシウム ０．３
マーコート２９５ ０．３
ラウリル硫酸ナトリウム １．２
サッカリンナトリウム ０．１
メチルパラベン ０．１
ブチルパラベン ０．０２
香料 １．０
精製水 残部
計 １００．０％

〔実施例４４〕洗口剤
グリセリン ８．０％
エタノール ８．０
モノフルオロリン酸ナトリウム １．２
グリセロリン酸カルシウム １．２
ＰＯＥ硬化ヒマシ油（１００ＥＯ） ０．８
マーコートＰＬＵＳ３３３１ ０．９
メリビオース １２．０
エリスリトール ５．０
クエン酸ナトリウム ０．１
クエン酸 ０．３
安息香酸ナトリウム ０．５
香料 ０．２
精製水 残部
計 １００．０％

〔実施例４５〕口中清涼剤
グリセリン １３．０％
エタノール ４０．０
ＰＯＥ硬化ヒマシ油（６０ＥＯ） ２．０
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．６
グリセロリン酸カルシウム ０．２
マーコート５５０ ０．５
ラフィノース １．０
還元パラチノース １．５
キシリトール ２．０
クエン酸ナトリウム ０．１
クエン酸 ０．０３
香料 ０．４
ｌ−メントール ０．５
精製水 残部
計 １００．０％

これら実施例の口腔用組成物は、いずれも高い再石灰化促進効果を示し、使用感が良く、かつベタツキ感がなく、カルシウムイオン及びモノフルオロリン酸イオンの保存安定性にも優れていた。

Claims (3)

1. （Ａ）モノフルオロリン酸塩 ０．１〜２．０質量％、
   （Ｂ）グリセロリン酸カルシウム ０．１〜２．０質量％、
   （Ｃ）ポリ塩化ジメチルメチレンピペリジニウム、塩化ジメチルジアリルアンモニウムとアクリル酸及び／又はアクリルアミドとの共重合体から選ばれる１種以上のポリマー
   ０．１〜１．０質量％
   を含有してなることを特徴とする口腔用組成物。
2. （Ｃ）成分のポリマーが、塩化ジメチルジアリルアンモニウムとアクリル酸との共重合体，塩化ジメチルジアリルアンモニウムとアクリル酸とアクリルアミドとの共重合体から選ばれるものである請求項１記載の口腔用組成物。
3. 液体製剤として調製される請求項１又は２記載の口腔用組成物。