NO147093B - Munnhygienepreparat som inneholder et monofluorfosfatsalt og et salt av glycerofosfat - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører munnhygienepreparater som

inneholder et monofluorfosfatsalt i en mengde som gir 0,01-1 %

fluor basert på vekten av preparatet og et salt av glycerofosfat.

I de senere år har det vært fremsatt mange forslag som

går ut på å innarbeide forskjellige fluoridforbindelser i munnhygienepreparater så som tannpleiemidler i den hensikt å gi dem anti-kariogen aktivitet. Et spesielt fluorid som har vist seg gunstig for dette formål, er natrium-monofluorfosfat, selv om an-vendelsen av andre vannløselige monofluorfosfater også har vært foreslått. En viktig effekt ved disse monofluorfosfater er det faktum at løseligheten av tannemaljen i svakt surt miljø nedsettes.

Fra norsk patent nr. 109 398 er det kjent tannpleiemid-

ler som inneholder organiske fosfatestersalter som karieshemmende middel, f.eks. kalsiumsaltet av glycerofosfat, og i patentskrif-

tet er det på s. 4, høyre spalte, linjene 26-31 angitt at virknin-

gen av organiske karieshemmende fosfatestere og/eller deres sal-

ter i tannpleiemidler kan forsterkes ved tilsetning av visse fluo-rider i egnet form.

Videre er det fra norsk patent 130 041 kjent tannpleiemidler som inneholder en blanding av organiske og uorganiske fosfater samt fluorforbindelser, fortrinnsvis et alkalimonofluor-

fosfat, og det er spesielt angitt et tannpleiemiddel som inneholder 1,0-5,0 vekt% dinatriumglycerofosfat og 0,15-5,0 vekt% alkalimonofluorfosfat, 3-10 vekt% av en blanding av monokalium-dihydrogenortofosfat og dinatriumhydrogenortofosfat i forholdet 1:1 samt de vanlige tilsetnings- og fyllstoffer.

Vi har nå funnet at aktiviteten til monofluor-

fosfater med hensyn til å redusere løseligheten av tannemalje for-bedres når disse anvendes i blanding med visse andeler av kalsiumglycerofosfat. Disse resultater er overraskende, da søkeren f.eks. har vist at det ikke finnes noen styrkning når natrium-

glycerofosfat anvendes i forbindelse med natrium-monofluorfosfat. Videre har søkeren også vist at det ikke finnes noen styrkning av de løselighetsreduserende egenskaper fros. monofluorfosfatet når dette anvendes i forbindelse med uorganiske kalsium-salter, f.eks. kalsiumhydrogenfosfat og kalsiumklorid.

Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen munnhygienepreparater som erkarakterisert vedat de ikke inneholder andre uorganiske fosfater enn monofluorfosfatsalt og at de inneholder kalsiumglycerofosfat og monofluorfosfat i et vektforhold på 10:1 til 3:1, fortrinnsvis ca. 5:1.

Det vannløselige monofluorfosfat er fortrinnsvis natrium-monofluorfosfat. Denne forbindelse kan inneholde forurensninger, f.eks. natriumfluorid eller vannløselig natrium-fosfat. Disse er ikke skadelige forurensninger, men natrium-monof luorf osf atmaterialet som anvendes, bør ha et totalt fluorid-innhold på over 12 %, fortrinnsvis over 12,7 %, et innhold av ikke mer enn 1,5 %, fortrinnsvis ikke mer enn 1,2 %, av fritt natriumfluorid, og et natrium-monofluorfosfatinnhold på minst 12 %, fortrinnsvis minst 12,1 %, alle beregnet som fluor. Alternative kalium-, litium-, kalsium-, magnesium-, sink eller tinn(II)-monofluorfosfater av sammenliknbar renhet kan anvendes alene eller i blanding med hverandre eller med natrium-monofluorfosfat. Også betegnelsen "monofluorfosfat" slik den her brukes, omfatter henvisning til monofluorpolyfosfater, f.eks. slike som har for-melen :

Mengden av monofluorfosfat som anvendes, er i noen grad avhengig av typen av monofluorfosfat, dets løselighet og type tannpleiemiddel, og bør være en effektiv, men ikke-toksisk mengde. Monofluorfosfatet er til stede i munnhygienepreparatet i en mengde som gir 0,01 % - 1 % fluor, basert på preparatets vekt. Således anvendes natrium-monofluorfosfat i en mengde av 0,08 - 7,6 %, i vekt av preparatet.

Innblandingen av kalsiumglycerofosfat i tannpleiemidler er beskrevet i britisk patentskrift nr. 572 353, men uten referanse til det samtidige nærvær av et monofluorfosfat og, noe som er viktigere, uten referanse til de spesifikke forhold som

vi har identifisert. Følgelig har den forannevnte styrk-

ningen av monofluorfosfat ved hjelp av kalsiumglycerofosfat hittil ikke vært erkjent.

Kalsiumglycerofosfat er til stede i preparater i

henhold til oppfinnelsen i en slik mengde at vektforholdet mellom monofluorfosfat og kalsiumglycerofosfat er i området fra 10:1 til 3:1. En foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen anvender natrium-monofluorfosfat og kalsiumglycerofosfat i mol-forholdet ca. 8:1, dvs. et vektforhold på ca. 5:1.

Munnhygienepreparatene i henhold til oppfinnelsen forekommer ofte i form av tannpleiemidler, og disse vil dessuten vanligvis inneholde polérmidler, overflateaktive midler, gele-ringsmidler og andre eksipienter, f.eks. smaksstoffer og farve. Preparatene kan være i form av pulver, pasta eller væske. En spesielt anvendelig form av preparatet er gelformen.

Polérmidlet kan utvelges fra slike som har løpende anvendelse for oppnåelse av denne effekt i tannpleiepreparater. Eksempelvis kan det anvendes vannuløselige natrium- eller kalium-metafosfat, hydratisert eller vannfritt dikalsiumfosfat, kalsium-pyrofosfat, zirkoniumsilikat eller blandinger av slike. Spesielt nyttige polérmidler er forskjellige former av silisiumdioksyd, spesielt silisiumdioksyd-xerogeler slik det er beskrevet i US-patentskrift nr. 3 538 230. Polérmidlet er generelt findelt med en partikkelstørrelse mindre enn 10 nm, fortrinnsvis mellom 2 og 6 |im. Polérmidlet kan anvendes i en mengde på fra 10

til 99 vekt%, regnet på tannpleiemidlet. Fortrinnsvis er tannpleiepreparatene i form av pastaer som inneholder fra 20

til 75 % av polérmidlet, selvom disse kan være i form av pulvere som inneholder fra 70 til 99 % av polérmidlet.

Et egnet overflateaktivt middel innblandes normalt i tannpleiepreparatene og er fortrinnsvis et vannløselig ikke-så-peholdig syntetisk organisk vaskemiddel. Egnede vaskemidler er de vannløselige salter av: høyere fettsyre-monoglyceridmonosul-

fater (f.eks. natrium-hydrogenert kokosnøttfettsyre-monoglycerid-monosulfat); høyere alkylsulfater (f.eks. natrium-laurylsulfat); alkylarylsulf onater (f.eks. natriumdodecylbenzensulfonater); og høyere alkylsulfoacetater (f.eks. natrium-laurylsulfoacetat). Anvendes kan også de mettede høyere alifatiske acylamider av

lavere alifatiske aminokarboksylsyrer med 12 til 16 karbonatomer i acylradikalet og hvor aminosyredelen stammer fra de lavere ali-

fatiske mettede monoaminokarboksylsyrer med 2 til 6 karbonatomer, f.eks. fettsyreamidene av glycin, sarkosin, alanin, 3-amino-propansyre og valin, spesielt N-lauryl-, myristoyl- og palmitoyl— sarkosinatforbindelsene. Konvensjonelle ikke-ioniske overflateaktive midler kan også innblandes om så ønskes.

De overflateaktive materialer er vanligvis til stede i en mengde av 0,05 - 10 %, fortrinnsvis 0,5 - 5 %, i vekt av tannpleiepreparatet.

Tannpulverne og -pastaene fremstilles på vanlig måte. Således kan bestanddelene blandes i tørr tilstand eller som oppslemminger eller løsninger. Det er ofte fordelaktig å anvende det organiske fosfat i form av en vandig løsning.

Generelt vil væskene i tannkremen eller -pastaen hovedsakelig omfatte vann, glycerol, sorbitol eller propylen-glykol, inklusive egnede blandinger av disse. Det er fordelaktig å vanligvis anvende en blanding av vann og glycerol, fortrinnsvis i kombinasjon med sorbitol. Et geleringsmiddel, f.eks. de natur-lige og syntetiske gummiarter og gummiliknende materialer, fortrinnsvis irsk mose eller natriumkarboksymetylcellulose, kan brukes. Andre gummiarter som kan brukes, er gummi-tragant, poly-vinylpyrrolidon og stivelse. De anvendes vanligvis i en mengde av opp til 10 %, fortrinnsvis 0,5 til 5 %, i vekt av tannpastaen.

pH-verdien til tannkremen eller en vandig oppslemming av tannpulveret er praktisk talt nøytral, f.eks. en pH-verdi på 6 til 8. Om ønskes, kan en liten mengde syre, f.eks. sitronsyre eller et alkalisk materiale tilsettes. Andre materialer som tilsettes, f.eks. løselig sakkarin, smakssettende oljer (f.eks. oljer av havemynte, peppermynte, vintergrønn), farve- eller hvitemidler (f.eks. titandioksyd), konserveringsmiddel (f.eks. natriumbenzoat), emulgeringsmidler, surgjørende midler (f.eks. sitronsyre), silikoner, alkohol, mentol og klorofyllforbindelser (f.eks. natriumkopperklorofyllin).

Preparatene i henold til oppfinnelsen kan også være

i form av andre munnhygienepreparater, f.eks. det essensielle monofluorfosfat og polyolfosfatbestanddelene kan innarbeides i munnvann som kan være av suspensjonstypen, eller i preparater for tygging, f.eks. tyggegummi. Disse preparater vil inneholde de konvensjonelle basismaterialer sammen med egnede smaksstoffer og søtemidler.

Preparatene i henhold til oppfinnelsen illustreres ved hjelp av følgende eksempler, hvor mengdene angir vekt.

Eksempel 1

Effektiviteten av denne blanding vises ved tester som ble utført på følgende måte: Skiver av hydroksyapatitt ble fremstilt ved å blande det med 7,5 % polyetylen for for-bedring av bindeegenskapene, fulgt av støpning av separate skiver ■ ved sammenpressing ved 10 000 kg i ett minutt og med påfølgende oppvarmning til 110°C. Separate skiver ble behandlet med en oppslemming av tannpleiemidlet i henhold til eksempel 1 med vann (vann:tannpleiemiddel = 1:1) ved bruk av en børsteapparatur i 2 minutter. De behandlede skiver ble alle plassert under en roterende propell i eddiksyrepuffer ved pH 4,65 og 37°C i én time. Prosent løselighetsreduksjon i forhold til behandling med et identisk tannpleiepreparat, men uten innhold av fluorfosfat eller organisk fosfat, ble bestemt i hvert tilfelle slik som i de foregående forsøk. Resultatene er gjengitt i tabell I. Eksempel 2

Eksempler 3- 4

FORSØK SOM VISER

POTENSIERINGSEFFEKTER

1. a) 40 mg hydroksyapatitt i pulverform ble behandlet i 10 minutter med 40 ml av vandig testløsning av natrium-monofluor-fosf at med tilsetning av kalsiumglycerofosfat (CaGP) eller, for sammenligningsformål, natriumglycerofosfat (NaGP). Blandingen ble filtrert og pulveret vasket med 80 ml vann. Hydroksyapatittpulveret ble oppløst i 4 ml eddiksyrepuffer med pH 4,65. Alle disse manipulasjoner ble utført ved 37°C. Re-duksjonen i oppløsningen av hydroksyapatittpulveret som fulge forhåndsbehandlingen, er angitt i tabell II som middelprosent av-ledet fra kalsium- og fosfatmålinger av behandlede prøver sammen-lignet med de verdier som ble oppnådd da testløsningen var bare vann.

Pulverisert hydroksyapatitt har begrensninger som en eksperimentell modell for den virkelige situasjon, nemlig intakte tenner i munnen hos mennesket. Fordi det er findelt, har aktiviteten til ethvert testreagens tendens til å bli forstørret.

Konsentrasjonene av reagenser i tabell II ble valgt slik at man oppnådde maksimal opplysning fra testsystemet. Derfor anvender forsøk 5 stor overvekt av NaMFP mens forsøk 2 anvender stor overvekt av CaGP. De aktuelle andeler som ble anvendt, var ikke forventet å gi noen opplysninger om de spesifikke foretrukne eller

effektive andeler i den virkelige situasjon.

Konklusjoner fra dataene i tabell II

Den berettigede konklusjon av forsøkene 1 til 5 er at kombinasjoner av NaMFP og CaGP i vektforhold som varierer fra stort overskudd av NaMFP til stort overskudd av CaGP var mer effektive enn hver komponent alene med hensyn til å redusere løse-ligheten av pulverisert hydroksyapatitt.

Den berettigede konklusjon av forsøkene 6 til 8 er

atNaGP oppfører seg annerledes enn CaGP og er antagonistisk for aktiviteten av NaMFP.

Erfaring med dette testsystem tillater å forvente at den totale effekt, nemlig potensiering av NaMFP-aktiviteten ved hjelp av CaGP og inhibering av NaMFP-aktiviteten ved hjelp avNaGP også ville være tilfellet i den reelle situasjon, men tillater ikke å forutsi de effektive vektforhold i NaMFP/CaGP-kombinasjoner i den reelle situasjon.

2. Det ble utført tester på pulverisert tannemalje fra mennesker for at man skulle se om hovedeffekten (potensiering av NaMFP-aktivitet ved hjelp av CaGP) ble gjentatt.Testmetoden var identisk med den som er angitt i avsnitt 1 ovenfor. Resultatene er gjengitt i tabell III.

Konklusjon av data i tabell III

NaMFP + CaGP i samme vektforhold som i forsøk 2 i

tabell II var mer effektivt med hensyn til å redusere løseligheten til pulverisert emalje enn NaMFP alene. Forventningen må være at den annen aktive kombinasjon i henhold til tabell II, nemlig den fra forsøk 5, også ville være aktiv i dette testsystem. Den totale hovedpotensieringseffekt bekreftes således, selv om det

ikke kan utledes noen opplysning angående de effektive eller foretrukne konsentrasjoner i den reelle situasjon. 3. Det ble utført tester med CaGP som stammet fra tre forskjellige kilder, for at man skulle sé om kilden hadde noen effekt på hovedpotensieringseffekten. Testsystemet var igjen pulverisert hydroksyapatitt som angitt i avsnitt 1 ovenfor. Resultatene er gjengitt i tabell IV.

Konklusjon av resultatene fra tabell IV

Den totale hovedpotensieringseffekt av CaGP på NaMFP-aktiviteten fastslås. Kilden for CaGP viste seg å innvirke på graden av potensiering selv om alle kilder som ble testet, forår-saket signifikant potensiering.

4. For å fastslå effekten av normale tannpasta-additiver

pa den observerte potensieringseffekt av CaGP på NaMFP ble det laget en typisk tannpasta. På samme tid ble, i den hensikt å fremme forståelsen av potensieringseffekten enda mer, et test-substrat anvendt som mentes å ligge nærmere den reelle situasjon enn pulverisert hydroksyapatitt. Dette mer pålitelige testsub-strat var skiver av komprimert hydroksyapatitt/polyetylenpulver. Endelig ble det valgt et vektforhold NaMFP:CaGP på 4:1 for å etablere aktivitet i et på forhånd ikke testet forhold.

Tannpastaen fra eksempel 1 ble benyttet.

Skiver av hydroksyapatitt ble fremstilt ved blanding med 7,5 % polyetylen som bindemiddel og støping ved komprime-ring ved 1000 kg i ett minutt og påfølgende oppvarmning til 110°C. Separate skiver ble behandlet med tannpastaen fra eksempel 1 (vann : pasta = 1;1) i l minutter, under anvendelse av en mekanisk børsteapparatur. Sammenligningsskiver ble behandlet med den samme tannpasta med unntagelse av at kalsiumglycerofosfat ble utelatt. De behandlede skiver ble hver anbragt under en roterende propell i eddiksyrepuffer ved pH 4,6b og 3 7°C i 1 time. Prosent løselighetsreduksjon i forhold til behandling med et identifisert tannpleiemiddel som ikke inneholdt noe natrium-monofluorfosfat og ikke noe kalsiumgiycerotosfat, ble bestemt. Resultatene er gjengitt i tabell V.

Resultatene er angitt i tabell VI.

Konklusjoner av tabellene V og VI

Denberettigede konklusjon av de resultater som er rap-portert i tabellene V og VI er at CaGP i typiske tannpastaer er i stand til å potensiere den hydroxsyapatittløselighetsreduserende etfekt av NaMFP ved et NaMFP:CaGP-vektforhold på 4:1 i et testsystem som mentes å være en rimelig, men ikke perfekt modell av den reelle situasjon.

5. Effekten av blandinger av natrium-monofluorfosfat og kalsiumglycerofosfat på hydroksyapatittskiver, både i vandig løsning og i en tannpasta, ble ytterligere undersøkt under anvendelse av de samme testteknikker som er beskrevet ovenfor.Imid-lertid ble forhåndsbehandlingene begrenset til 1 minutt og tann-pastaene påført som oppslemminger uten børsting. Resultatene er vist i tabellene VII og VIII.

1) - Silikaaerogel

2) - Natriumkarboksymetylcellulosegel 3) - Karboksyvinylpolymer

Konklusjoner av tabellene VII og Vill

Av tabell VI er den berettigede konklusjon at det er visse vektforhold NaMFP : CaGP som er inhiberende og visse forhold som er potensierende. Den nøyaktige respons i skivesystemet er bare en indikasjon på den sannsynlige respons i den reelle situasjon, men allikevel er det rimelig å si at disse resultater er indikati-ve for et sannsynlig effektivt område av vektforhold for NaMFP : CaGP i den reelle situasjon på fra 3:1 og opp til 10:1, og det er videre sannsynlig at etter hvert som forholdet øker fra 10:1 til ca. 50:1, så kan aktiviteten avta.

■ Resultatene i tabell VIII bekrefter potensiering, men igjen

i skivesystemet med en typisk tannpasta som anvender et vektforhold for NaMFP:CaGP på 4:1.

6. I den hensikt å teste potensieringseffekten av kalsiumglycerof osf at in vivo ble Osborne Mendel-rotter behandlet fire ganger pr. uke med midler påført på bomullsknapper. Rottene i grupper på 50 ble foret med en sukrosediett, og karies ble anslått etter en periode på tre uker. Det totale antall kariøse sprekker pr. rotte ble funnet og en gjennomsnittsverdi pr. dyr utledet for hver gruppe.

Ved sammenligning av sprekker, under anvendelse av "Wilcoxon matched pairs signed rank Test", var behandling III statistisk signifikant bedre enn behandling II (p<0,05) med hensyn til å redusere karies. '

Et annet•forsøk med en tannpasta og tre separate forsøk med de aktive forbindelser i vandig løsning ble utført som angitt ovenfor. I hvert forsøk ble den største reduksjon i karies sett for kombinasjoner av CaGP og NaMFP.

7. I den hensikt å eliminere muligheten for at det er kalsiumion som er ansvarlig for den observerte potensiering av NaMFP-aktivitet ved hjelp av CaGP, ble den skivetestmetode som ble anvendt for Tabell VIE ovenfor, gjentatt under anvendelse av CaGP, CaCl2og Ca-acetat som testadditiver. Resultatene er gjengitt i Tabell X.

Konklusjoner av tabell . X

Ved et molforhold på 10:1 (vektforhold 5,6:1) var kombinasjonen av NaMFP og CaGP kjent å være synergistisk i skive-testsystemet. Ved molforhold på 10:1 forbedret hverken CaCl2eller Ca-acetat NaMFP-aktiviteten. Derfor var det usannsynlig at den observerte potensiering ved hjelp av CaGP skyldtes kalsiumion . 8. Selv om grunnen til potensieringseffekten av kalsiumglycerof osf at på natrium-monofluorfosfat ikke kan angis med sikkerhet, så skal den følgende sannsynlige forklaring gis: Fluorid reagerer med emalje for dannelse av både fluorert hydroksyapatitt og kalsiumfluorid. Det menes generelt atdannelsen av kalsiumfluorid har meget liten beskyttende effekt, mens dannelsen av det fluorerte hydroksyapatitt er det gagnlige reaksjonsproduKt, idet den reduserte syreoppløselighet av hydrok syapatitt har vist seg å være ekvivalent med mengden av fluorert hydroksyapatitt som dannes. Ved måling av totalt fluoridopptak og også kalsiumfluoriddannelsen er man i stand til å utlede den fluorerte hydroksyapatittkonsentrasjon. Følgende forsøk ble utført under anvendelse av denne fremgangsmåte: Hydroksyapatittpulver ble behandlet med et 10:1 molforhold (5,b:l vektforhold) av natrium-MFP (5x10 ~*M) og Kalsiumglycerof osf at (5x10 ^M) , og også MFP (5x10 JM) alene i 1 minutt. Pulveret ble vasket og det totale fluoridopptak og også andelen av kalsiumfluorid i dette anslått.

Av tabell XI fremgår det tydelig at tilsetning avkalsiumglycerofosfat i et 10:1 molforholdøker evnen hos MFP til å deponere fluorid og også øKe dannelsen av fluorerthydroksy-apatitt. KalsiumKlorid er imidlertid faktisk ineffektivt når det gjelder å influere på disse prosesser.

9. Løsninger av natrium-mdnorluorfosfat og varierende mengder av kalsiumglycerofosfat ble fremstilt og testet med hensyn på fluorert hydroksyapatitt-dannelse etter den metode som er beskrevet i Caries Research, Vol. 12, s.12-20 (1978). Natrium-monof luorfosfatkonsentrasjonen er ekvivalent med den som oppnås ved fortynning av en tannpasta som inneholder 1000 ppm fluorid, 3:1, hvilket ville forekomme i løpet av en måned under normal tannbørsting.

Det tremgår av tabell XII at en kombinasjon av NaMFP ogCaGP i et vekt/vekt-forhold innen grensene 10:1 til 3:1 viser synergistisk effekt og at spesielt god effekt oppnås ved et vektforhold på ca. 5:1.

Claims (9)

1. Anordning for nedsettelse av amplituden for innfallende bølger som passerer

gjennom anordningen, omfattende to ledeplater, idet disse er i det vesentlige parallelle med hverandre, og hver av ledeplatene er forsynt med ventiler for å tillate væske-gjennomgang 1 bare én retning og åpnes mot hverandre, karakterisert ved at minst en mellomliggende ledeplate (14) er forsynt med ventiler (22) for å tillate væske å strømme igjennom i bare én retning, og at anordningen er forsynt med innretninger (18, 20, 52) for forankring og opphengning av ledeplatene (12, 14, 16).

2. Anordning ifølge påstand 1, karakterisert ved at hver endelede-plate og den dermed nestliggende ledeplate har ventiler som virker i samme ret- ning.

3. Anordning ifølge påstand 1, karakterisert ved anordninger (20) som holder ledeplatene i passende innbyrdes avstand fra hverandre.

4. Anordning ifølge påstand 1—3, karakterisert ved f orankringsanord-ninger (52) som kan holde innretningen i en valgt stilling i forhold til de innfallende bølger.

5. Anordning ifølge en hvilken som helst av de foranstående påstander, karakterisert ved utløsningsanord-ninger (56) som tillater at ledeveggene kan svinge fritt, hvis innretningen blir over-belastet.

6. Anordning ifølge påstand 1, karakterisert ved at opphengnings-anordningen innbefatter en flyter (18), montert ved toppen av hver enkelt ledevegg.

7. Anordning ifølge påstand 1, karakterisert ved at hver ledevegg innbefatter en plate (21) som er utstyrt med en flerhet av hull (36) og med et spjeld (46) for hvert hull, at spjeldet er svingbart forbundet med denne plate nær ved det nevnte hull.

8. Anordning ifølge påstand 7, karakterisert ved at hvert av panelene er svingbart om sin øverste kant, og er vektbelastet.

9. Anordning ifølge påstand 1, karakterisert ved at avstanden mellom ledeplatene er 0,65 X, idet den maksimale bølgelengde er L