DE3151217A1

DE3151217A1 - Mittel zur foerderung der mundhygiene

Info

Publication number: DE3151217A1
Application number: DE19813151217
Authority: DE
Inventors: Abdul Somerset N.J. Gaffar
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Current assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1980-12-31
Filing date: 1981-12-23
Publication date: 1982-08-05
Also published as: SE8107611L; NO155527B; FR2497097A1; ATA563081A; KR830007064A; NO814477L; PT74225B; SE448818B; NZ199305A; GR76968B; PH18856A; ES508439A0; DK575881A; AR228295A1; NL8105896A; AU555654B2; GB2092000A; CA1175358A; FR2497097B1; GB2092000B

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen für die Mundhygiene, die ein Mittel gegen Zahnsteinbildung enthalten.

Zahnstein ist eine harte mineralisierte Ablagerung, die sich auf den'Zähnen bildet. Regelmäßiges Bürsten verhindert einen raschen Aufbau dieser Ablagerungen, aber selbst regelmäßiges Bürsten reicht nicht aus, um alle Zahnsteinablagerungen auf den Zähnen zu entfernen. Zahnstein bildet sich auf den Zähnen, wenn sich Calciumphosphatkr istalle in den Häutchen und der extracelären Matrix des Zahnbelages abzulagern beginnen und sich ausreichend dicht zu Aggregaten zusammenlagern, die gegenüber einer Deformierung widerstandsfähig sind. Es besteht keine vollständige Übereinstimmung über die Art und Weise, in der Calcium und Orthophosphat schließlich das Hydroxyapatit (HAP) genannte, kristalline Material bilden. Übereinstimmung besteht jedoch darüber, daß bei höheren Sättigungsgraden, d.h. oberhalb der kritischen Sattigungsgrenze der Vorläufer für kristallinen Hydroxyapatat ein amorphes oder mikrokristallines Calciumphosphat ist. "Amorphes Calciumphosphat¹¹, das zwar dem Hydroxyapatit verwandt ist, unterscheidet sich von diesem in seiner Atomstruktur, der Teilchenmorpholcgie und der Stöchiometrie. Die Röntgenstrahlen-

beugung an amorphem Calciumphosphat zeigt breite Maxima, die für amorphe Materialien typisch sind, die nicht die großen Atomabstände aufweisen, die für kristalline Materialien, einschließlich des Hydroxyapatits charakteristisch sind. Daraus ergibt sich, daß Mittel, die das Kristallwachstum von Hydroxyapatit wirksam beeinträchtigen, wirksame Mittel gegen Zahnsteinbildung sind. Ein vermuteter Mechanismus, durch den die Zahnsteinbildung verhindernden Mittel gemäß der Erfindung die Zahnsteinbildung hemmen, liegt vermutlich in einer Erhöhung der Aktivierungsenei— gieschwelle, wodurch die Umwandlung des amorphen Calciumphosphats in Hydroxyapatit verhindert wird.

Untersuchungen haben ergeben, daß eine gute Wechselbeziehung zwischen der Fähigkeit einer Verbindung, in vitro das Kristallwachstum von Hydroxyapatit zu verhindern und seiner Fähigkeit,, in vivo die Zahnsteinbildung zu hemmen, besteht.

Für die Verwendung als antibakterielle, Zahnbelag und Zahnstein verhindernde Mittel in oral anwendbaren Zusammensetzungen wurde eine Vielzahl verschiedener Arten von Verbindungen und Zubereitungen entwickelt, einschließlich zum Beispiel solcher kationischer Materialien, wie Bisbiguanidverbindungen und quaternären Ammoniumverbindungen,

z.B. Benzethoniumchlorid und Cetylpyridiniumchlorid, die in der US-Patentschrift 4 110 429 beschrieben sind. Diese kationischen Materialien führen jedoch bei ständiger Anwendung zu einer Verfärbung der Zähne. Außerdem hat ihre antibakterielle Wirkung zur Folge, daß die normale Mikroflora im Mund und/ober im Verdauungssystem in unerwünschter Weise beeinträchtigt oder zerstört wird. Andere solche Materialien haben sich in Gegenwart anionischer oberflächenaktiver Mittel, die häufig in herkömmlichen oralen Zubereitungen enthalten sind, als unbeständig erwiesen.

Die Erfindung hat oral anwendbare, die Zahnsteinbildung verhindernde Zubereitungen zum Gegenstand, die einen oder mehrere der oben beschriebenen Nachteile nicht aufweisen. Diese Zubereitungen verfärben die Zähne auch nur verhältnismäßig wenig oder gar nicht. Sie hemmen die Umwandlung des amorphen Calciumphosphats in kristallinen Hydroxyapatit, dessen Bildung normalerweise mit der Zahnsteinbildung assoziiert ist.

Die erfindungsgemäßen, die Zahnsteinbildung und/oder Verfärbung der Zähne hemmenden Zubereitungen enthalten stickstoffhaltige kationische antibakterielle Antibelagmittel.

Die Zubereitungen gemäß der Erfindung weisen einen oral annehmbaren Träger auf, der als gegen Zahnsteinbildung wirksames Mittel eine wirksame Menge eines Copolymeren enthält, das im wesentlichen aus folgenden Einheiten besteht:

a) η Einheiten mit der Molekularkonfiguration von Einheiten, die sich von Glutaminsäure ableiten,

b) m Einheiten mit der Molekularkonfiguration von Einheiten, die sich von Alanin ableiten und

c) ρ Einheiten mit der Molekularkonfiguration von Einheiten, die sich von Tyrosin ableiten

wobei das Verhältnis Cn + m) : ρ etwa 5 : 1 bis etwa 9,5 : 1 und das Verhältnis m : η von 0 : 1 bis etwa 0,6 : und das Molekulargewicht des Copolymeren etwa 5000 bis etwa 150 000 beträgt.

Die zuvor genannten Copolymeren können in bekannter Weise hergestellt werden, z.B. nach dem von Chase und Williams in "Immunochemistry", Band 2, Seiten 168/169 (1978), Academic Press, beschriebenen Verfahren. Im allgemeinen werden die Copolymeren durch beliebige Copolymerisation von N-carboxyanhydriden von Glutaminsäure, Tyrosin und Alanin in den erforderlichen Molverhältnissen in einem

organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol, Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon in Gegenwart eines Initiators, wie'eines organischen Amins, z.B. Triethylamin oder Natriumethylat hergestellt.

Die (A) Einheiten im Copolymeren haben die folgende Strukturformel:

(A)

HN - CH - CH2CH2 - CO-COOH

wobei η die Anzahl der (A) Einheiten der Glutaminsäure im Copolymeren anzeigt.

Die (B) Einheiten im Copolymeren haben die Strukturformel

HN - CH - CO-CII3

m {

in der m die Anzahl der (B) Einheiten des Alanins im Copolymeren wiedergibt.

- ro -

Die (C) Einheiten im Copolymeren haben die Strukturformel:

IUi - CH - CO-CH₂

OH

in der ρ die Anzahl der (C) Einheiten des Tyrosins im Copolymeren angibt.

Wie schon erwähnt, beträgt das Verhältnis (n + m) : ρ etwa 5 : 1 bis etwa 9,5 : 1, das Verhältnis m : η bis zu etwa 0,6 : 1 und m, η und ρ haben solche Werte, daß das Copolymere ein Molekulargewicht von etwa 5000 bis etwa 150 000, vorzugsweise von etwa 17 000 bis etwa 100 hat.

Besonders bevorzugte Copolymere bestehen aus zwei Komponenten mit Glutaminsäureeinheiten (A) und Tyrosineinheiten (C) im Verhältnis etwa 9 : 1 und einem Molekulargewicht von etwa 17 000 bis etwa 21 000 und aus drei Komponenten mit Glutaminsäureeinheiten (A), Alanineinheiten (B) und Tyrosineinheiten (C) im Verhältnis etwa 6:3:1 und einem Molekulargewicht von etwa 80 000 bis etwa 100 000.

Es ist selbstverständlich, daß die freien Säuregruppen der verwendeten Copolymeren mit Basen in Salze umgewandelt sein und als solche verwendet werden können. Geeignete Basen mit einem oral annehmbaren Kation sind solche, die ein Alkalimetall, z.B. Natrium oder Kalium, die Ammoniumgruppe, C _HO mono-di- oder trisubstituierte Ammoniumgruppen, wie alkanolsubstituierte Ammoniumgruppen, z.B. Mono-, Di- oder Triethanolammoniumgruppen aufweisen, organische Amine usw. Wenn vorliegend diese Copolymeren als wasserlöslich bezeichnet werden, so bedeutet dies, daß die Copolymeren in den Konzentrationen, wie sie üblicherweise in oralen Zubereitungen, z.B. Mundwässern, Zahnpasten und dergleichen zur Anwendung kommen in Wasser löslich oder leicht dispergierbar sind.

Die erfindungsgemäß verwendeten Copolymeren stellen besonders vorteilhafte Mittel gegen Zahnsteinbildung dar. Zieht man in Betracht, daß menschlicher Speichel natürliche Inhibitoren gegen eine Ausfällung von Calcium und Phosphat enthält, einschließlich Glutaminsäure und Tyrosin, dann sind die vorliegenden Copolymeren verhältnismäßig sicher in ihrer Anwendung, da sie, selbst wenn sie verschluckt werden, im Magen durch Chymotrypsin, einem proteolytischen Enzym, das Tyrosin hydrolysiert, leicht hydrolysiert werden. Im Gegensatz hierzu können andere nicht hydroly-

"- "12 -

sierbare Mittel gegen Zahnsteinbildung, wenn sie im Magen-Darm Trakt absorbiert werden, zu Veränderungen in den Knochen führen. Die erfindungsgemäß verwendeten Copolymeren weisen den weiteren Vorteil auf, daß sie. zur Mundoberfläche Substantiv sind.

Die Konzentration der Copolymeren in den oralen Zubereitungen kann über einen weiten Bereich variieren, in typischer Weise bis herunter auf etwa 0,01 Gew.% ohne obere Grenze, es sei denn, diese wird durch die Kosten oder eine Unverträglichkeit mit dem Träger diktiert. Im allgemeinen werden Konzentrationen von etwa 0,01 bis etwa 10,0 %, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 8,0 % und insbesondere von etwa 0,5 bis etwa 5,0 Gew.% verwendet.

Orale Zubereitungen, die bei ihrer normalen Anwendung zufällig verschluckt werden könnten, weisen vorzugsweise Konzentrationen in den unteren Bereichen auf.

Kationische stickstoffhaltige antibakteriell Mittel sind hinreichend bekannt, vgl. z.B. den Abschnitt "Quaternary Ammonium and Related Compounds" unter "Antiseptics and Disinfectans" in Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 2. Aufl., Band £, Seite 632 bis 635, auf den vorliegend Bezug genommen wird. Kationische Substanzen, die antibakterielle Wirksamkeit besitzen, d.h. Germizide

darstellen, werden gegen Bakterien angewandt und werden in oralen Zubereitungen verwendet, um der durch Bakterien in der Mundhöhle verursachten Belagbildung entgegenzu wirken.
5

Zu den üblichsten dieser antibakteriellen, gegen Belagbildung wirkenden quaternären Ammoniumverbindungen gehört • Benzethoniumchlorid, das auch als Hyamine 1622 oder Diisobutylphenoxyethoxyethyl-dimethyl-benzyl-ammoniumchlorid bekannt ist. In einer oralen Zubereitung ist diese Verbindung äußerst wirksam bei der Förderung der Mundhygiene, indem sie die Bildung von Zahnbelag und Zahnstein verringert, was im allgemeinen mit einer Verringerung von Karies und Zahnfleischerkrankungen verbunden ist. Andere kationische antibakterielle Mittel dieser Art sind z.B. in den US-Patentschriften 2 984 639, 3 325 402, 3 431 208 und 3 703 583 sowie in der britischen Patentschrift 1 319 396 beschrieben.

Weitere antibakterielle, Zahnbelag verhindernde quaternäre Ammoniumverbindungen sind solche, in denen einer oder zwei der Substituenten am quaternären Stickstoffatom eine Kohlenstoffkette, in typischer Weise eine Alkylgruppe mit etwa 8 bis 20, insbesondere 10 bis 18 Kohlenstoffatomen aufweisen, während die übrigen Substituenten eine geringere

Anzahl von Kohlenstoffatomen, z.B. 1 bis 7 Kohlenstoffatome haben, in typischer Weise Alkyl- oder Benzylgruppen, insbesondere Methyl- oder Ethylgruppen. Beispiele für diese quaternären antibakteriellen Ammoniumverbindungen sind Dodecyl-trimethyl-ammoniumbromid, Dodecyl-dimethyl- (2-phenoxyethyl)-ammoniumbromid, Benzyl-dimethyl-stearyl-ammoniumchlorid, Cetyl-pyridiniumchlorid und quatanisiertes 5-Amino-1,3-bis-(2-ethylhexyl)-5-methyl-hexahydropyrimidin.

Andere Arten kationischer antibakterieller Verbindungen, die vorteilhaft in orale Zubereitungen zur Förderung der Mundhygiene und Verringerung der Belagbildung eingearbeitet werden, sind Amidine, z.B. substituierte Guanidine, wie Chlorhexidin und die entsprechende Verbindung Alexidin mit 2-Ethylhexylgruppen anstelle der Chlorphenylgruppen und andere bis-Biguanide, wie die in der deutschen Patentanmeldung P 2 332 383 beschriebenen mit der folgenden Formel:

R NH NH NH NH R'

I II iii

A-( X )_z-N-C-NH-C-NH( CH₂) -NH-C-NH-C- N-(X' )-,,-A'

in der A und A' entweder (1) einen Phenylrest bedeuten, der als Subsituenten bis zu zwei Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis etwa 4 C-Atomen, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom enthalten kann, (2) eine Alkylgruppe mit 1 bis etwa 12 C-Atomen oder (3) alicyclische Gruppen

- 15 - - 3T51217

mit 4 bis etwa 12 C-Atomen, X und X' Alkylenreste mit 1 bis 3 C-Atomen darstellen, ζ und z¹ entweder 0 oder 1 sind, R und R' Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis etwa 12 C-Atomen oder Aralkylreste mit 7 bis ewta 12 C-Atomen bedeuten, η eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 12 ist und die Polymethylengruppe (CH₂) durch bis zu 5 Ether-, Thioether-, Phenyl- oder Naphthylgruppen unterbrochen sein kann. Diese Verbindungen sind als pharmazeutisch geeignete Salze zugänglich. Weitere substituierte Guanidine sind: N'-(4-chlorbenzyl)-N -(2,4-dichlorbenzyl)-biguanid, p-Chlorbenzyl-biguanid, 4-Chlorbenzhydryl-guanylharnstoff, N-3-Lauroxypropyl-N -p-chlorbenzyl-biguanid,

5 5,6-Dichlor-2-guanidobenzimidazol und N-p-chlorphenyl-N laurylbiguanid.

Kationische, aliphatische tertiäre Amine haben ebenfalls antibakterielle und Antibelagwirkung. Diese antibakteriellen Verbindungen umfassen tertiäre Amine mit einer Fettalkylgruppe, die in typischer Weise 12 bis 18 Kohlenstoffatome enthält, und 2 Polyoxyethylengruppen am Stickstoffatom, die in typischer Weise insgesamt 2 bis 50 Ethylenoxygruppen je Molekül aufweisen, und deren Salze mit Säuren. Die Strukturformel dieser Verbindungen ist wie folgt:

(CH₂CH₂O)₂H_x(CH₂CH₂O)_xH

R-N-CH₂CH₂N

(CH-CH^O) H

Δ £. J

in der R eine Fettalkylgruppe mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen ist und x, y und ζ zusammen drei oder mehr bedeuten, sowie deren Salze. Im allgemeinen werden kationische Verbindungen wegen ihrer Antibelagwirksamkeit bevorzugt. 5

Die antibakterielle Verbindung mit Antibelagwirkung ist vorzugsweise eine mit einer solchen antibakteriellen Wirksamkeit, daß ihr Phenolkoeffizient gut über 50 und insbesondere gut über 100 liegt, z. B. über etwa 200 oder mehr gegenüber S. aureus. Z.B. beträgt der Phenolkoeffizient von Benzethoniumchlorid nach Angaben des Herstellers 410 gegenüber S. aureus. Das kationische antibakterielle Mittel ist im allgemeinen monomer oder möglicherweise dimer mit einem Molekulargewicht von gut unter 2000, z.B. von unter etwa 1000. Die Erfindung umfaßt jedoch auch die Verwendung polymerer kationischer antibakterieller Verbindungen. Die kationische antibakterielle Verbindung wird vorzugsweise in Form eines oral annehmbaren Salzes verwendet, z.B. als Chlorid, Bromid, Sulfat, Alkylsulfonat, wie Methylsulfonat, Ethylsulfonat, Phenylsulfonat, z.B. p-Methylphenylsulfonat, Nitrat, Acetat, Gluconat und dergleichen.

Die stickstoffhaltigen kationischen antibakteriellen Mittel, einschließlich der tertiären Amine fördern in wirksamer Weise die Mundhygiene, insbesondere durch die Entfernung

des Zahnbelags. Ihre Anwendung führt jedoch zu Fleckenbildungen auf der Zahnoberfläche oder zu Verfärbungen.

Der Grund für die Bildung dieser Flecken wurde noch nicht vollständig aufgeklärt. Menschlicher Zahnschmelz enthält jedoch einen hohen Anteil von etwa 95 % Hydroxyapatit

+2 —3
(HAP) der Ca und PO. Ionen aufweist. In Abwesenheit

+ 2 —3 von Zahnbelag kann weiteres Ca und PO₄ , insbesondere aus dem Speichel auf dem Zahnschmelz abgelagert werden und diese Ablagerungen können Farbstoffe einschließen, die letztlich den Zahnschmelz in Form einer kalzifizierten Ablagerung verfärben. Es ist möglich, daß die kationischen antibakteriellen Mittel, einschließlich der tertiären Amine bei der Entfernung des Zahnbelags auch Protein aus dem Speichel in der Mundhöhle denaturieren, und daß denaturierte Protein kann dann als kernbildendes Mittel wirken, das abgelagert wird und zu Fleckenbildungen oder Verfärbungen des Zahnschmelzes führt.

Die bisher verwendeten Zusätze, die Fleckenbildungen auf dem Zahnschmelz durch kationische antibakterielle Antibelagmittel verringerten, verringerten im allgemeinen auch die.Wirksamkeit der antibakteriellen Antibelagmittel, wie bis- Biuanidoverbindungen, indem sie mit diesen Mitteln einen Niederschlag bildeten.

Die erfindungsgemäß verwendeten Copolymeren wirken der Kernbildung entgegen und hemmen, d.h. verhindern oder entfernen in überraschenderweise die Flecken vom Zahnschmelz, die durch kationische und bakterielle Verbindungen, einschließlich tertiärer Amine verursacht werden, ohne diese auszufällen oder ihre antibakteriellen und Antibelagwirksamkeit wesentlich zu beeinträchtigen. Selbst in Abwesenheit solcher antibakterieller Mittel verringern die copolymeren Zusätze in wirksamer Weise die Bildung von Zahnstein, ohne den Zahnschmelz in unzulässiger Weise zu entkalzifizieren. Außerdem verhindern sie in wirksamer Weise Zahnfleischentzündungen. Jedoch vermögen nicht alle einer Kernbildung entgegenwirkende Verbindungen Verfärbungen durch antibakterielle Mittel wirksam zu verhindern. Victamide, das auch als Victamine C bekannt ist, ein Kondensationsprodukt aus Ammoniak und Phosphorpentoxid, verstärkt tatsächlich die Fleckenbildung sogar in Abwesenheit solcher antibakterieller Mittel.

Kationische stickstoffhaltige antibakterielle Antibelagmittel, die erfindungsgemäß ggf. verwendet werden, sind oben beschrieben. Wenn diese Verbindungen vorhanden sind, werden sie in typischer Weise in solchen Mengen verwendet, daß das Produkt für die orale Anwendung zwischen etwa 0,001 und 15 Gew.% der Verbindung enthält. Vorzugsweise

enthält das fertige Produkt für den gewünschten Antibelageffekt etwa 0,01 bis 5 % und insbesondere etwa 0,25 bis 1,0 Gew. % des antibakteriellen Antibelagmittels in Form der freien Base.
5

Für bestimmte bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung kann die Zusammensetzung für die orale Anwendung im wesentlichen flüssig sein, z.B. in Form eines Mundwassers vorliegen. Bei diesen Präparaten besteht der Träger in tpyischer Weise aus einer Wasser-Alkohol Mischung, die vorteilhaft ein Feuchthaltemittel der unten beschriebenen Art enthält. Im allgemeinen liegt das Verhältnis Wasser zu Alkohol im Bereich von etwa 1:1 bis 20:1, vorzugsweise von etwa 3:1 bis 10:1 und insbesondere von etwa 4:1 bis 5:1, bezogen auf das Gewicht. Die Gesamtmenge der Wasser-Alkohol Mischung beträgt bei diesen Präparaten im allgemeinen etwa 70 bis etwa 99,9 Gew.% der Zubereitung. Der pH-Wert dieser flüssigen und anderer erfindungsgemäßer Präparate liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 4,5 bis etwa 9 und insbesondere von 5,5 bis 8. Der bevorzugte pH-Bereich beträgt etwa 6 bis etwa 8,0. Bemerkenswert ist, daß die erfindungsgemäßen Zubereitungen oral bei niedrigeren pH-Werten angewandt werden können, ohne den Zahnschmelz wesentlich zu entkalzifizieren. Der pH-Wert kann mit Säuren, z.B. Zitronensäure oder Benzoesäure oder mit Basen, z.B. Natriumhydroxid oder mit

Puffern, z.B. Phosphatpuffern eingestellt werden. Die flüssigen Präparate für die orale Anwendung können auch ein oberflächenaktives Mittel und/oder eine fluorliefernde Verbindung enthalten.
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Andere erwünschte Ausführungsformen gemäß der Erfindung können in im wesentlichen fester oder pastenartiger Form vorliegen, z.B. als Zahnpulver, Zahntabletten, Zahnpasten oder Zahncremes. Der Träger für solche festen oder pastenartigen oralen Präparate enthält im allgemeinen ein Poliermittel. Beispiele für Poliermittel sind wasserunlösliches Natriummetaphosphat, Kaliummetaphosphat, Tricalciumphosphat, dihydratisiertes Calciumphosphat, wasserfreies Dicalciumphosphat, Calciumpyrophosphat, Magnesiumorthophosphat, Trimagnesiumphosphat, Calciumcarbonat, Aluminiumoxid, hydratisiertes Aluminiumoxid, Aluminiumsilikat, Zirkonsilikat, Siliciumdioxid, Bentonit und deren Gemische. Bevorzugte Poliermittel umfassen Dical (Calciumdihydrophosphat), kolloidales Siliciumdioxid, Silicagel, komplexes amorphes Alkalimetallaluminosilikat und hydratisiertes Aluminiumoxid.

Aluminiumoxid, insbesondere das von der Firma Alcoa als C333 vertriebene hydratisierte Aluminiumoxid mit einem Aluminiumoxidgehalt von 64,9 Gew.%, einem Siliciumdioxid-

gehalt von 0,008%, einem Eisen(III)-oxidgehalt von 0,003% und einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,37 % bei 110°C, das ein spezifisches Gewicht von 2,42 und .eine solche Teilchengröße hat, daß 100% der Teilchen kleiner als 50 .um und 84 % der Teilchen kleiner als 20 .um sind, ist besonders wirksam.

Wenn visuell klare Gele verwendet werden, sind Poliermittel aus kolloidalem Siliciumdioxid, wie die unter dem Warenzeichen SYLOID, z.B. Syloid 72 und Syloid 74 sowie die unter dem Warenzeichen Santocel, z.B. Santocel 100 vertriebenen und Alkalimetallaluminosilikatkomplexe besonders brauchbar, da sie Brechungsindices aufweisen, die nahe den Brechungsindices der Systeme aus gelbildendem Mittel und Flüssigkeit (einschließlich Wasser und/oder Feuchthaltemittel) liegen, die üblicherweise in Zahnpflegemitteln verwendet werden.

Viele der sogenannten "wasserunlöslichen" Poliermittel sind anionisch und enthalten auch geringe Mengen lösliches Material. Z.B. kann unlösliches Natriummetaphosphat in jeder geeigneten Weise hergestellt werden, wie in Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry, Band 9, 4. Auflage, Seiten 510 bis 511 beschrieben ist. Die als Madrellsches und Kurrolsches Salz bekannten Formen von unlöslichem Natriummetaphosphat stellen weitere Beispiele für geeignete Materialien dar. Diese Metaphosphatsalze besitzen minimale Löslichkeit

in Wasser und werden daher üblicherweise als unlösliche Metaphosphate bezeichnet. Sie enthalten eine geringere Menge lösliches Phosphatmaterial als Verunreinigungen, gewöhnlich einige wenige Prozent, z.B. bis zu 4 Gew.%. Die Menge lösliches Phosphatmaterial von der man annimmt, daß sie im Falle des unlöslichen Metaphosphats ein lösliches Natriumtrimetaphosphat umfaßt, kann, falls gewünscht, durch Waschen mit Wasser verringert werden. Das unlösliche Alkalimetallmetaphosphat wird üblicherweise in Pulverform einer solchen Teilchengröße verwendet, daß nicht mehr als etwa 1 % eine Teilchengröße von über etwa 37 .um haben.

Das Poliermittel wird im allgemeinen in Mengen von etwa 10 bis etwa 99 Gew.% der oralen Zubereitung verwendet. Vorzugsweise macht seine Menge in Zahnpasten etwa 10 bis etwa 75 % und in Zahnpulvern 70 bis etwa 99 % aus.

Bei der Herstellung von Zahnpulvern genügt es gewöhnlich, die verschiedenen festen Bestandteile in entsprechenden Mengen und Teilchengrößen mechanisch zusammenzumischen, z.B. durch Vermählen.

In pastenartigen oralen Zubereitungen sollte das Copolymere mit den anderen Komponenten der Zubereitung verträglich sein. So kann in einer Zahnpasta der flüssige Träger Wasser

und ein Feuchthaltemittel, typischerweise in Mengen von etwa 10 bis etwa 90 Gew.% der Formulierung ausmachen. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit oder Polyethylglykol 400 können ebenfalls als Feuchthaltemittel vorhanden sein. Besonders vorteilhafte flüssige Bestandteile sind Gemische aus Wasser, Glycerin und Sorbit.

In klaren Gelen, bei denen der Brechungsindex ein wichtiger Faktor ist, werden vorzugsweise etwa 3 bis 30 Gew.% Wasser, 0 bis etwa 80 Gew.% Glycerin und etwa 20 bis 80 Gew.% Sorbit verwendet. Es können gelbildende Mittel, wie natürliche oder synthetische Gummi oder gummiähnliche Materialien, insbesondere Irisch Moos, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose oder Hydroxyethylcellulose verwendet werden. Andere verwendbare gelbildende Mittel sind Traganthgummi, Polyvinylpyrrolidon und Stärke. Sie sind in der Zahnpasta gewöhnlich in einer Menge von bis zu etwa 10 Gew.%, vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 5 % enthalten. Die bevorzugten gelbildenden Mittel sind Methylcellulose und Hydroxyethylcellulose. In einer Zahnpasta oder einem Gel werden die flüssigen und festen Bestandteile in solchen Anteilen verwendet, daß eine cremeartige oder Gelmasse erhalten wird, die sich aus einem unter Druck stehenden Behälter oder aus einer zusammendrückbaren Tube, z.B. aus Aluminium oder Blei ausdrucken läßt.

Die festen oder pastenartigen oralen Formulierungen, deren an einer 20%igen Aufschlämmung gemessener pH-Wert gewöhnlich etwa 4,5 bis 9, im allgemeinen etwa 5,5 bis etwa 8 und vorzugsweise etwa 6 bis etwa 8,0 beträgt, können auch ein oberflächenaktives Mittel und/oder eine fluorliefernde Verbindung enthalten.

In den oral anwendbaren Formulierungen gemäß der Erfindung kann ein synthetisches, in Wasser ausreichend lösliches organisches anionisches oder nichtionisches oberflächenaktives Mittel, das keine Seife ist, in Konzentrationen enthalten sein, die gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 10 und vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 5 Gew.% betragen, um die Benetzungs-, Reinigungs- und Schaumbildungseigenschaften zu fördern. Solche geeignete anionische oberflächenaktive Mittel sind in der US-Patentschrift 4 041 149, Spalte 4, Zeilen 31 bis 38 beschrieben, und geeignete nichtionische oberflächenaktive Mittel in Spalte 8, Zeilen 30 bis und Spalte 9, Zeilen 1 bis 12, auf die vorliegend ausdrücklieh bezug genommen wird.

Bei bestimmten Ausführungsformen der Erfindung ist in den oralen Formulierungen eine fluorliefernde Verbindung enthalten. Diese Verbindungen können in Wasser wenig oder vollständig löslich sein. Sie zeichnen sich durch die

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Eigenschaft aus, in Wasser Fluoridionen freizusetzen und mit den anderen Verbindungen der oralen Formulierung im wesentlichen keine Reaktionen einzugehen. Zu diesen Substanzen gehören anorganische Fluoridsalze, wie lösliche Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Schwermetallsalze, z.B.

Natriumfluorid, Kaliumfluorid, Ammoniumfluorid, Calciumfluorid, ein Kupferfluorid, wie Kupfer(I)-fluorid, Zinkfluorid, Zinnfluoride, wie Zinn(IV )-fluorid oder Zinn-(II)-chlorfluorid, Bariumfluorid, Natriumflursilikat, Ammoniumflursilikat, Natriumflurzirkonat, Natriummonofluophosphat, Aluminiummono- und-difluorphosphat sowie fluoriertes Natriumcalciumpyrrophosphat. Die Alkalimetall- und Zinnfluoride, wie Natrium- und Zinn(II)fluorid, Natriummonofluophosphat und deren Gemische werden bevorzugt.

Die Menge der fluorliefernden Verbindung hängt in gewissem Grade von der Art der Verbindung, ihrer Löslichkeit und der Art der oralen Formulierung ab, sie darf jedoch nicht toxisch sein. In einer festen oralen Formulierung, wie in Zahnpasten oder Zahnpulvern wird eine solche Menge dieser Verbindung als zufriedenstellend erachtet, die ein Maximum von etwa 1 Gew.%, bezogen auf die Formulierung, freisetzt. Es kann jede geeignete Mindestmenge dieser Verbindung verwendet werden, vorzugsweise wird jedoch eine ausreichende Menge eingesetzt, daß etwa 0,005 bis 1 % und insbesondere

etwa 0,1 % Fluoridionen freigesetzt werden. Im Falle der Alkalimetallfluoride und des Zinn (Il)fluorids sind diese Verbindungen in einer Menge von bis zu etwa 2 Gew.%, bezogen auf das Gewicht der Formulierung und vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,05 bis 1 % vorhanden. Im Falle des Natriummonofluophosphats kann dieses in einer Menge bis zu 7,6 Gew.% und insbesondere von etwa 0,76 % vorhanden sein.

In flüssigen, oralen Formulierungen, wie in Mundwässern, ist die fluorliefernde Verbindung in typischer Weise in in einer Menge enthalten, die ausreicht, um bis zu etwa 0,13%, vorzugsweise etwa 0,0013 bis 0,1 % und insbesondere etwa 0,0013 bis 0,5 Gew.% Fluoridionen freizusetzen.

In die oralen Formulierungen gemäß der Erfindung können verschiedene andere Substanzen eingearbeitet werden, wie weißmachende Mittel, Konservierungsmittel, Silicon, Chlorophyllverbindungen, andere Mittel gegen Zahnstein, antibakterielle Antibelagmittel und/oder ammonisierte Materialien, wie Harnstoff, Diammoniumphosphat und deren Gemische.

Diese Hilfsstoffe werden, sofern sie vorhanden sind, in solchen Mengen in die Formulierungen eingearbeitet, daß sie die gewünschten Eigenschaften nicht wesentlich beeinträchtigen.

Bei der Herstellung der oralen Formulierungen gemäß der Erfindung, die die oben genannte Kombination aus antibakteriellem Mittel und Polymerzusatz in einem oralen, in typischer Weise Wasser einschließenden Träger enthält, ist es sehr erwünscht, wenn nicht wesentlich, daß der Zusatz nach dem Vermischen der anderen Bestandteile, ausgenommen vielleicht etwas Wasser, zugefügt wird, um eine Ausfällung zu verhindern.

Es können auch beliebige geeignete Geschmacks- oder Süßungsmittel verwendet werden. Beispiele für geeignete Geschmacksstoffe sind geschmackverleihende Öle, z.B. Öle der grünen Minze, Pfefferminzöl, Wintergrünöl, Sassafrasöl, Nelkenöl, Salbeiöl, Eukalyptusöl, Majoranöl, Zimtöl, Zitronenöl, Orangenöl und Methylsalicylat. Geeignete Süßungsmittel umfassen Saccharose, Lactose, Fructose, Maltose, Sorbit, Xylit, Natriumcyclamat, Perillartin, Asparagylphenylalaninmethylester (APM, Saccharin und dergleichen. Die Geschmacksund Süßungsmittel machen in geeigneter Weise zusammen etwa 0,01 bis 5 % oder mehr der Formulierung aus.

Die oral anwendbaren Formulierungen gemäß der Erfindung, wie Mundwasser oder Zahnpasten, die das genannte Copolymere in einer die Zahnsteinbildung wirksam verhindernder Menge enthalten, werden regelmäßig auf den Zahnschmelz aufge-

bracht, vorzugsweise etwa 5mal je Woche bis etwa 3mal täglich bei einem pH-Wert von etwa 4,5 bis etwa 9, im allgemeinen von etwa 5,5 bis etwa 8 und insbesondere von 6 bis 8.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In ihnen beziehen sich alle Mengen- und Verhältnisangaben auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.

Beispiel 1

Hemmung des Kristallwachstums von Hydroxyapatit.

Sie wird durch pH-Wertmessungen ermittelt. 1,0 ml einer

—4 —5

wässrigen Lösung von 1 χ 10 M bis 1x10 M des zu untersuchenden, gegen Zahnsteinbildung wirksamen Mittels und 0,1 M Natriumdihydrophosphat werden unter ständigem Rühren unter Stickstoff in einen Reaktionskolben mit 22 bis 23 ml destilliertem Wasser gegeben. Dann wird 1 ml 0,1 M CaCl_?

zugefügt und der pH-Wert mit NaOH auf 7,4⁺0,05 eingestellt

++ 3— —3

(Endkonzentration des Ca und des PO₄ =4x10 M). Der Verbrauch an 0,1N NaOH wird automatisch von einem pH-Radiometer aufgezeichnet. In diesem Test geht die Bildung des Hydroxyapatits in zwei deutlich getrennten Phasen vor sich. Der erste schnelle Basenverbrauch (1 bis 4 Minuten)

verringert sich, bis nach 15 bis 20 Minuten ein zweiter schneller Verbrauch eintritt. Eine Verzögerung bis zu dem Zeitpunkt des zweiten raschen Verbrauchs oder ein vollständiges Fehlen des zweiten raschen Verbrauchs zeigt 5 eine Beeinträchtigung des Kristallwachstums des Hydroxyapatits an. Substanzen, die das Kristallwachstum des Hydroxyapatits beeinträchtigen, stellen wirksame Mittel gegen Zahnsteinbildung dar. Die Anwendung des vorstehenden Verfahrens führte zu den folgenden Ergebnissen:

Tabelle 1

Mittel gegen Zahnstein- Minuten für die Verzögerung bis zur bildung, Konzentration HAP Bildung HAP-Bildung,Min.

(a) Wasser (Kontrolle) 21,0 1 5

(b) Copolymeres 9/1 (20 ppm) 30,0

(c) ■' (21 ppm) 40,0

(d) ■" (27 ppm) 87,0

(e) » (32 ppm) 117,0

(f) Copolymeres 6/3/1 (40 ppm) 31,0

(g) Copolymeres 7/3 (40 ppm) 21,0 (h) Copolymeres 1/1 (1 x 10~⁴) 21,0 (i) Copolymeres 3/7 (40 ppm) 21,0 (j) Copolymeres G/L/T (32 ppm) 21,0

(k) Glu/Tyr 1/1 (2 χ 10~ ) 18,0 25

(1) Glu/Ala/Tyr l/l/l (32 ppm) 21,0

(m) Tyr (32 ppm) 18,0

9,	0	I
19,	0
66,	0
96,	0
10	0
0
0
0
0
0
0

Die untersuchten Copolymeren wurden durch Copolymerisation von ^-Aminosäurenanhydrid Gemischen nach dem in Immunochemistry loc.cit. beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Copolymere 9/1 wurde aus einer 9:1 molaren Mischung von Glutaminsäure und Tyrosin erhalten. Sein durch Zentrifugation ermitteltes Molekulargewicht betrug etwa 19 300. Das Copolymere 6/3/1 wurde aus einer 6:3:1 molaren Mischung von Glutaminsäure, Alanin und Tyrosin hergestellt. Sein Molekulargewicht betrug etwa 90 800. Die übrigen Copolymeren erhielt man in der gleichen Weise. So wurden die Copolymeren 7/3, 1/1 und 3/7 aus Mischungen mit den entsprechenden Glutaminsäure:Tyrosinverhältnissen hergestellt, d.h. solchen mit den Molverhältnissen 7:3, 1:1 und 3:7. Das Copolymere G/L/T erhielt man aus einer 1:1:1 molaren Mischung von

Glutaminsäure, Lysin und Tyrosin. Die unter (k), (1) und

(m) aufgeführten Mittel bestanden aus Monomeren oder Monomermischungen von Glutaminsäure, Tyrosin und/oder Alanin in den entsprechenden Molverhältnissen der Monomeren.

Die Ergebnisse der Tabelle 1 zeigen deutlich die Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Copolymeren auf das Kristallwachstum des Hydroxyapatits in vitro, vergleiche unter (b), (c), (d), (e), und (f), ferner daß die Hemmwirkung nicht von einer Komplex- oder Chelatbildung des Calciums

herrührt, da sub-stöchiometrische Verhältnisse von Copoly-

merem zu Calcium verwendet wurden. Die Unwirksamkeit der Vergleichssubstanzen (g) bis (m) hinsichtlich der Hemmung der HAP-Bildung zeigt, daß in den erfindungsgemäßen Copolymeren die Komponenten und ihre Verhältnisse kritisch sind, wenn die unverwartet verbesserte Hemmung des Kristallwachstums von Hydroxyapatit erzielt werden soll.

. In den folgenden Beispielen sind Formulierungen für Mundwasser gemäß der Erfindung aufgeführt. 10

Beispiel

Geschmacksstoff	0,22%	100	0 ,22%	100	0,	100	22%	0,22%	100
Ethanol	15,0	15,0	15,	0	15,0
Pluronic F108	- 3,0	3,0	3,	0	3,0
Glycerin	10,0	10,0	10,	0	10,0
Saccharin-Na	0,03	0,03	o,	03	0,03
Copolymeres 6/3/1	0,1	0,1	0,	1	0,1
Wasser zum Auffüllen auf

Polyoxyalkylen-Blockpolymeres 25

Beispiel 6 Zahnpaste
Gew.%

Glycerin 25,0

Carboxymethylcellulose 1,3

Nat niumbenzoat 0,5

Saccharin-Na 0,2

Siliciumdioxid 30,0

Natriumlaurylsulfat 1,5

Geschmacksstoff 1,0

Copolymeres 9/1 3,0

Wasser zum Abfüllen auf 100

Aus der nachstehenden Tabelle II gehen erfindungsgemäße Formulierungen für Mundwasser sowie die Wirksamkeit des Copolymerzusatzes zur Verhinderung von Fleckenbildungen hervor. Die zahnverfärbenden Eigenschaften der Formulierungen wurden in der Weise ermittelt, daß man Hydroxyapatit (Biogel), ein spezifisches Speichelprotein, eine Carbonylquelle, z.B. Acetaldehyd und einen Phosphatpuffer vom pH 7 mit und ohne die zu untersuchenden Mundwasserformulierungen aufschlämmte. Die Mischungen wurden 38 Stunden

bei 37 C geschüttelt. Das gefärbte HAP-Pulver wurde abfiltriert und getrocknet. Die Farbwerte, in Reflexionseinheiten, wurden mit einem Gardner Farbdifferenzmeter bestimmt .

Tabelle II Mundwasserformulierungen

Beispiel	Placebo (7)	Kontrolle (8)	(9)	(10)
Ethanol	10%	10%	10%	10%
Glycerin Geschmacksstoff	10 0,146	10 0,146	10 0,146	10 0,146
Saccharin	0,03	0,03	0,03	0,03
Pluronic F108¹	3,0	3,0	3,0	3,0
CPC²		0,1	0,1	0,1
Gopolymeres 9/1			0,1	0,2

Wasser zum Auffüllen auf

pH, eingestellt mit 1N NaOH

Reflexion

Differenz Rd

100

7,0 70,7

100

7,0 41,8

+28,9

100

7	,0	7	,0
57	,7	56	,0
-15	,9	-14	,2
in bezug	auf	(8)

1. Polyoxyalkylen-Blockpolymeres (BASF-Wyandotte)

2. Cetylpyridiniumchlorid

3. Hergestellt nach dem Verfahren in "Immunochemistry" loc.cit.aus einer 9:1 molaren Mischung von Glutaminsäure und Tyrosin. Durch Zentrifugation ermitteltes Molekulargewicht des Copolymeren etwa 19 300.

- JIf-

Die obigen Ergebnisse machen deutlich, daß die Copolymer-Zusätze gemäß der Erfindung Zahnverfärbungen, die gewöhnlich durch kationische quaternäre Ammoniumverbindungen mit antibakterieller und Antibelagwirkung, wie durch Cetylpyridiniumchlorid hervorgerufen werden, wesentlich verringern.

Weiter zeigen die in vitro Tests, daß die Antibelagwirksamkeit der Formulierungen der Beispiele 8 und 9 im wesentliehen gleich ist, was anzeigt, daß die Copolymer-Zusätze gemäß der Erfindung die Antibelagwirksamkeit von Cetylpyridiniumchlorid und ähnlichen Verbindungen nicht wesentlich beeinträchtigen.

Anstelle des in den Beispielen 3 und 4 verwendeten Cetylpyridiniumchlorids können äquivalente Mengen der folgenden antibakteriellen Antibelagmittel verwendet werden, wobei ebenfalls eine überraschende Verringerung der Zahnverfäi— bungen erreicht wird.

- SS-Beispiel Antibakterielles Antibelagmitte 1

10 Benzethoniumchlorid (BC)

11 Chlorhexidindiacetat

12 Chlorhexidindigluconat

13 Dodecyl-trimethyl-ammonium-

bromid

CH₂CH₂OII CH₂CII₂OH

¹⁴ ■ . C_{10 nft} alkyl-N-CH₂CH_pN

It¹· I I ι ^

15 Alexidindihydrochlorid

Nachfolgend sind Formulierungen für Zahnpasten aufgeführt, die Antibelagwirksamkeit haben und in geringerem Maße zu Verfärbungen führen.

Beispiel, Teile

Hydratisiertes Aluminiumoxid Glycerin Sorbit, 70 % Pluronic F-108 Hydroxy et hy Ice Hu Io se Benzethoniumchlorid Chlorhexidindigluconat, 20% Cetylpyridiniumchlorid

* Copolymeres 6/3/1

Saccharin-Na Geschmacksstoffe Wasser zum Auffüllen auf

16	2	17	2	18	1,	2
30	5	30		30	17 0,
16		16	16
6	08	6	6		0
3	17	3	3	100	17
1,		1,	1,	100
o,		—	—
—	4,	725 —
0,	o,	5
9,	o,
100	100
100	100

Hergestellt nach dem in "Immunochemistry" beschriebenen Verfahren aus einer 6:3:1 molaren Mischung von Glutaminsäure, Alanin und Tyrosin. Molekulargewicht des Copolymeren etwa 90 800.
5

Claims

Patentansprüche

1. Mittel zur Förderung 6er Mundhygiene, dadurch gekennzeichnet, daß es einen oral annehmbaren Träger und, bezogen auf die freie Base, 0 bis 15 Gew.%. mindestens eines kationischen stickstoffhaltigen antibakteriellen Antibelagmittels sowie 0,01 bis 10 Gew.% eines Copolymeren enthält, das im wesentlichen aus

(A) η Einheiten mit der Molekülkonfiguration von Einheiten, die sich von Glutaminsäure "ableiten

(B) m Einheiten mit der Molekülkonfiguration von Einheiten, die sich von Alanin ableiten und

(C) ρ Einheiten mit der Molekülkonfiguration von Ein-

heiten, die sich von Tyrosin ableiten besteht, wobei das Verhältnis (n + m):p etwa 5:1 bis etwa 9,5:1, das Verhältnis m:n von.0:1 bis etwa 0,6:1 und das Molekulargewicht des Copolymeren etwa 5 000 bis etwa 150 000 beträgt.

2. Mittel nach -Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis n:m:p im Copolymeren etwa 9:0:1 und das Molekulargewicht des Copolymeren etwa 17 000 bis etwa 21 000 beträgt.

3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis n:m:p im Copolymeren etwa 6:3:1 und das Molekulargewicht des Copolymeren etwa 80 000 bis etwa 100 000 beträgt.

4. Mittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das antibakterielle Antibelagmittel in einer Menge von etwa 0,001 bis etwa 15 Gew.% vorhanden ist.

5. Mittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das antibakterielle Antibelagmittel in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 5 Gew.%, bezogen auf die freie Base, vorhanden ist.

6. Mittel nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,daß das antibakterielle Antibelagmittel aus einem substituierten Guanidin besteht.

7. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das antibakterielle Antibelagmittel aus einem pharmazeutisch annehmbaren wasserlöslichen Salz des Chlorhexidine oder Alexidins besteht.

8. Mittel nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das antibakterielle Antibelagmittel aus Benzethoniumchlorid besteht.

9. Mittel nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das antibakterielle Antibelagmittel aus einer quaternären Ammoniumverbindung mit 1 bis 2 Alkylgruppen besteht, die jeweils 8 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten.

10. Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das antibakterielle Antibelagmittel aus Cetylpyridiniumchlorid besteht.

11. Mittel nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines Mundwassers mit einem pH von etwa 4,5 bis etwa 9 mit einem wässrigen Alkoholträger vorliegt.

12. Mittel nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Zahnpaste mit einem pH-Wert von etwa 4,5 bis etwa 9 vorliegt, die einen flüssigen Träger, ein gelbildendes Mittel und ein denta] annehmbares Poliermittel enthält.

13. Verfahren zur Herstellung der Mittel nach Anspruch ΐ bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man das Copolymere zu einer Mischung aus den anderen Bestandteilen und gegebenenfalls etwas Wasser zufügt.