CH656528A5 - Orale zusammensetzung. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft eine orale Zusammensetzung, die antibakteriell wirksam ist, in Form eines Mundwassers oder einer Zahnpasta mit einem pH-Wert von 5 bis 7,5 zur Behandlung von Gingivitis und Periodontitis. Die erfindungs-gemässe Zusammensetzung dient also zur Förderung der Mundhygiene und kann zur Bekämpfung von Plaquebil-dung, Gingivitis und Periodontitis verwendet werden. Als gegen Gingivitis wirksame Verbindung ist in der erfindungs-gemässen Zusammensetzung Imidazolyl-l-(p-chlorphen-oxy)-3,3-dimethyl-2-butanon enthalten.
Bei Periodontitis oder Pyorrhoe handelt es sich um eine Krankheit, welche das Stützgewebe der Zähne einschliesslich der Gingiva, das Saumepithel, das Zahnfach und den umliegenden Alveolarknochen befällt. Anfänglich kann die s Krankheit mit ständigen Reizzuständen der Gingiva durch Zahnplaque, eingeklemmte Speisereste, fehlerhafte Zahnerneuerung, traumatische Okklusion oder chemische Reizmittel einhergehen.
Das Zahnfleisch kann durch Plaqueablagerungen ernst-lo haft geschädigt werden, die auf einer im Mund auftretenden Kombination von Mineralen und Bakterien verursacht werden. Die im Zusammenhang mit Plaque auftretenden Bakterien scheiden Enzyme und Endotoxineaus, welcheZahnfleisch-reizungen und inflammatorische Gingivitis hervorrufen kön-15 nen. Während das Zahnfleisch durch diesen Prozess zunehmend gereizt wird, beginnt es zu bluten, seine Festigkeit und Elastizität zu verlieren und sich von den Zähnen zu lösen, wobei Periodontitistaschen entstehen, in welchen sich Rückstände, Sekrete und weitere Bakterien und Toxine ansam-20 mein. Da sich in diesen Taschen ebenfalls Speisereste ansammeln können, stehen Nährstoffe für gesteigertes Bakterienwachstum und die Produktion von Endotoxinen und Abbauenzymen zur Verfügung. Der bei diesem Prozess gebildete Eiter kann Zahnfleisch und Knochengewebe zersetzen. 25 Während der akuten Periodonditisstadien werden im allgemeinen Bakterien gefunden. Gewöhnlich sind Organismen wie anaerobe, gram-negative Bakterien vorhanden; diese werden sowohl in den eitrigen Ausscheidungen als auch in dem befallenen Gewebe gefunden und können durch lym-30 phatische oder venöse Gefasse in den Kreislauf aufgenommen werden.
Pyorrhoe beginnt im allgemeinen mit Gingivitis, ausgehend von den Rändern des Zahnfleisches, wobei die Gingiva weicher und empfindlicher wird und schlaff, entzündet und 35 geschwollen erscheint. Es bilden sich Periodentitistaschen und in diesen treten Infektionen auf. Wirksame Gingivitisbe-kämpfung und Vorbeugung stellen demgemäss ein wünschenswertes Ziel zur Vorbeugung gegen weitere Periodonti-tiserkrankungen dar.
40 Eine Vielzahl von Stoffen ist bereits zur Bekämpfung oraler Erkrankungen und Störungen wie Plaque, Zahnstein, Karies, Halitosis und Periodontitiserkrankungen wie Gingivitis und Pyrrhoe vorgeschlagen und verwendet worden,
aber keiner hat sich als vollständig zufriedenstellend erwie-45 sen. Beispiele hierfür sind orale Zusammensetzungen mit einem Gehalt an entzündigungshemmenden Mitteln, welche die mit Gingivitis einhergehenden Symptome wie Schwellung, Bluten und Entzündung lindern, indem sie der Zahnsteinbildung vorbeugen und/oder entgegenwirken und wel-50 che ein Imidazol wie Histidin oder Histamin, wie in der US-PS 3 497 591 beschrieben, ein Dichlor-2-guanidinbenzimida-zol, wie in der US-PS 3 523 154 beschrieben, Carragheenin wie in der US-PS 4 029 760 beschrieben, eine Mischung aus Tranexamsäure und Folsäure, wie in der US-PS 4 272 512 55 beschrieben und Tannin, wie in der US-PS 4 273 758 beschrieben, enthalten. Die genannten Mittel wirken alle nicht antimikrobiell.
Die US-PS 3 577 520 beschreibt ferner eine Zahnpflegezusammensetzung mit einem Gehalt an 5,5-Diaryl-2,4-60 imidazolidindion zur Behandlung von Pyorrhoe durch Heilung der durch Paradontose verursachten Schäden.
Die US-PS 3 911 133 beschreibt eine antibakteriell wirksame, sowohl gegen gram-positive als auch gegen gramnegative Bakterien wirksame Zusammensetzung, welche als 65 Imidazolderivat ein quaternäres Bis-Imidazoliniumsalz enthält und in Mundwässern, Zahnpasten und Zahngelen zur Hemmung der Zahnplaquebildung und zur Vorbeugung gegen Gingivitis verwendet werden kann.
Die US-PS 4 243 670 beschreibt Imidazolderivate mit starker antimikrobieller Wirksamkeit gegen Dermatophyten, Hefen, Schimmelpilze, biphasische Pilze und grampositive Kokken, die als Additiv zu Präparaten für die Mundhygiene wie Zahnpasten und Mundwässern verwendet werden können, um mikrobiell verursachte Infektionen der Mundschleimhaut zu verhindern, und die als Prophylaxe gegen Infektionen wirken.
Es ist ferner bekannt, dass bestimmte gram-negative Organismen wie Bacterioides assaccharolyticus oder Bacterioides gingivalis mit Periodontitis bei Erwachsenen einhergehen. Durch Eliminierung dieser und anderer gram-negativer Anaerobier aus dem auf Gingivageweben angesammelten Plaque kann Periodontitis wirksam bekämpft und gegen diese vorgebeugt werden.
Es wurde von Listgarton et al in (J. Periodont. Res. 14, 65—75 (1979) gezeigt, dass Metronidazol
CH CH_OH I 2 2
N
bei systematischer Anwendung die Eliminierung der genannten gram-negativen Anaerobier aus dem Plaque bewirkt.
Dies wurde von Heijl und Lindhe (J. Clinical Periodontolo-gy 6,197—209 (1979)) bestätigt, wobei gezeigt wurde, dass Metronidazol die Plaque- und Gingivitisquote bei Hunden senkte; Loesche et al (J. of Clinical Periodontology, 8, 29—44 (1981)), zeigten, dass Metronidazol die Zellzahl des anaerobischen B. asaccharolyticus in aus Periodontitista-schen stammendem Plaque senkte und gleichzeitig eine wesentliche Reduktion der Taschentiefe und eine erhebliche Zunahme der erkennbaren Haftung bewirkte. Metronidazol ist jedoch Carcinogen (Physician Reference Handbook S. 1761) und kann nicht unterschiedlos angewendet werden.
Es wurde nun gefunden, dass ein weiteres Derivat des Imidazols gegen gram-negative anaerobe Organismen wirksam ist, welches nicht mutagen und nicht carcinogen ist und welches zur Behandlung von Gingivitis topisch in der Mundhöhle angewendet werden kann, nämlich l-Imidazolyl-l-(p-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon.
Die Imidazolylketone wie l-Imidazolyl-l-(4-chlorphen-oxy)-3,3-dimethyl-2-butanon werden in der US-PS 3 812 142 und in der US-PS 3 903 287 als antimycotische Mittel beschrieben, welche in pharmazeutischen Zusammensetzungen einschliesslich Pasten, Gelen, Cremes, wässrigen und nichtwässrigen Suspensionen verwendet werden können. Ihre Wirkung gegen pathogene Protozoen, gram-positi-ve und gram-negative Bakterien wie Staphylococcen und Escherichia coli wird dort ebenfalls beschlieben.
Die GB-PS 1 502 144 und die entsprechende DE-PS 24 30 039 beschreiben Zusammensetzungen zur Behandlung von Haar oder Haut, welche gegen Pityrosporum ovale wirksam sind und die Imidazolylketon enthaltende, antimycotische Mittel in einem dermatologisch akzeptablen Träger dispergiert enthalten, welcher eine waschaktive Verbindung enthält. Diese Zusammensetzungen liegen in Form von Cremes, Aerosolen, Pulvern oder Flüssigkeiten vor. Die DE-PS 26 00 800 beschreibt l-Imidazolyl-l-(4-chlorphenoxy)-3,3-
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dimethyl-2-butanon in einer fungiciden Zusammensetzung in trockener Form, als Dispersion in Wasser, als Wasser-in-Ö1 oder Öl-in-Wasser-Emulsion oder als Spray, zum Schutz von Verputzen, Dispersionsfarben, Tapeten, gekachelten 5 Oberflächen, Anstrichen, Klebern, Bitumen, Möbeln, Leder, Duschvorhängen, Textilien, Teppichen, Holz- und Papier gegen eine lange Liste patogener Pilze, Schimmel und Bakterien. Bacterioides asaccharolyticus oder gingivalis, die besonderen und bei Gingivitis gefundenen anaeroben, granilo negativen Organismen werden jedoch nicht erwähnt. Die DE-PS 27 00 806 beschreibt ebenfalls eine Mischung aus dem Imidazolylketonfungicid und einem quaternären Am-moniumbactericid, welche zum Schutz von Materialien wie Farben, Klebern, Bitumen, Zellulose, Papier, Textilien, Le-i5 der und Holz geeignet ist.
Obgleich die beschriebenen Imidazolylketone als antimycotische Mittel und ihre Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen, insbesondere in Zusammensetzungen zur Behandlung von Haar und Haut, als Stand der Technik be-2o kannt sind, wird weder ihre Verwendung in Zahnpflegemitteln noch ihre Wirkung gegen die spezifischen gram-negativen anaeroben Organismen, welche in Verbindung mit Gingivitis und Periodontitis auftreten, beschrieben.
Es wurde überraschend gefunden, dass das wasserunlös-25 liehe Imidazolylketon l-Imidazolyl-l-(p-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon bei topischer Anwendung auf die befallene Gingiva selektiv wirksam gegen die spezifischen, in Verbindung mit Gingivitis auftretenden, ana'eroben gram-nega-tiven Organismen ist.
30 Der vorliegenden Erfindung liegt demgemäss in erster Linie die Aufgabe zugrunde, eine oral anwendbare Zusammensetzung zu schaffen, welche das genannte wasserunlösliche Imidazolylketon als gegen Gingivitis wirksames Mittel solu-bilisiert in einem oral anwendbaren Träger enthält. 35 In der erfindungsgemässen Zusammensetzung ist das genannte, gegen Gingivitis wirksame Mittel solubilisiert in einem wässrigen Träger mit einem Gehalt an einer nichtionischen Verbindung enthalten.
Zur Lösung der Aufgabe wird eine orale Zusammensetze zung in Form eines Mundwassers mit einem pH-Wert von 5 bis 7,5 zur Behandlung von Gingivitis und Periodontitis vorgeschlagen, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie einen oral anwendbaren Träger und eine wirksame Menge von 0,1 bis 5 Gew.-% des wasserunlöslichen, gegen Gingivitis wirk-45 samen Mittels l-Imidazolyl-l-(p-chlorphenoxy)-3,3-dime-thyl-2-butanon enthält, das in einer nichtionischen Verbindung solubilisiert ist, die eine hydrophobe Gruppe und 10 — 80 Gew.-% hydrophile Einheiten von Polyoxyethylen genügender Länge, um die Solubilisierung zu bewirken, ent-50 hält, in einem Gewichtsverhältnis von nichtionischer Verbindung zu dem gegen Gingivitis wirksamen Mittel von 3:1 bis 25:1, wobei das genannte Mittel gegenüber den gram-negativen anaeroben Mikroorganismen Bacterioides assaccharolyticus, Bacterioides gingivalis und Mischungen davon selektiv 55 wirksam ist.
Eine bevorzugte erfindungsgemässe Zusammensetzung enthält 0,1 bis 5 Gew.-% des gegen Gingivitis wirksamen Mittels in einem wässrigen oralen Träger solubilisiert, welcher eine nichtionische Verbindung mit einem Gehalt an 10 6o bis 80 Gew.-% hydrophiler Polyoxyethyleneinheiten je hydrophober Gruppe mit zur Solubilisierung ausreichender Kettenlänge aufweist.
Die nichtionische Verbindung ist vorzugsweise ein nichtionisches Tensid.
65 Eine besonders bevorzugte erfindungsgemässe Zusammensetzung ist dadurch gekennzeichnet, dass sie einen ein nichtionisches Tensid enthaltenden wässrig-alkoholischen Träger als nichtionisches Solubilisierungsmittel für das ge
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nannte, gegen Gingivitis wirksame Mittel enthält, das aus der Gruppe Blockpolymere von Propylenoxid und Ethylenoxid, Polyoxyethylenhexitanmonoestern höherer Fettsäuren mit 10 bis 80 Mol Ethylenoxid je Mol und Mischungen derselben ausgewählt ist.
Der oral anwendbare Träger kann flüssig als Mundwasser oder Mundspülmittel oder pastös oder cremig als Zahnpaste oder Zahncrem vorliegen. Diese oral anwendbaren Zusammensetzungen sind nicht toxisch und besitzen einen pH-Wert von 5 bis 7,5.
Das Mundwasser, welches einen pH-Wert von 5 bis 7,5 aufweist, ist vorzugsweise ein wässrig-alkoholischer Träger, welcher etwa 1 bis 5 Gew.-% eines nichtionischen Tensids, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Blockpolymeren von Propylenoxid und Ethylenoxid, Polyoxyethylenhexitan-monoestern höherer Fettsäuren mit 10 bis 80 Mol Ethylenoxid je Mol und Mischungen derselben enthält.
Ein typisches Tensid enthält mindestens 10 bis 80 Gew.-% hydrophile Polyoxyethyleneinheiten, und die hydrophobe Gruppe Polyoxypropylen hat vorzugsweise ein Molekulargewicht von etwa 3250, wie in den gemischten Polymeren von Propylenoxid und Ethylenoxid. Das Verhältnis von Solubili-sierungsmittel zu Imidazolverbindung beträgt 3:1 bis 25:1. Bei Verhältniswerten oberhalb von 25:1 tritt Gelbildung ein.
Die erfindungsgemässe Zahnpasta, deren pH-Wert ebenfalls im Bereich von 5 bis 7,5 liegt und die sich für die Behandlung von Gingivitis und Periodontitis eignet, ist dadurch gekennzeichnet, dass sie ein dental annehmbares Poliermittel, einen flüssigen, Wasser enthaltenden Träger und eine wirksame Menge von 0,1 bis 5 Gew.-% des in Wasser unlöslichen, gegen Gingivitis wirksamen Mittels 1-Imidazo-lyl-l-(p-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon enthält, das in 20 bis 40 Gew.-% einer Zusammensetzung aus einem nichtionischen Feuchthaltemittel, die mindestens ein Feuchthaltemittel der Gruppe Polyoxyethylenglycol und Polyoxy-propylenglycol enthält, solubilisiert ist, wobei das genannte aktive Mittel gegenüber den gram-negativen anaeroben Mikroorganismen Bacterioides assaccharolyticus, Bacterioides gingivalis und Mischungen davon selektiv wirksam ist.
Das in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen enthaltene, gegen Gingivitis wirksame Mittel ist 1-Imdidazo-lyI-(p-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon der folgenden Strukturformel welches durch Umsetzung von l-Brom-l-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon mit in Acetonitril gelöstem Imidazol hergestellt werden kann, wie es in den US-Patentschriften 3 812 142 und 3 903 287 beschrieben, ist. Bei diesem Imida-s zolylketon handelt es sich um ein wasserunlösliches, kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 94,5 bis 97,8 :C welches auch «Climbazol» benannt wird. Diese Imidazolverbindung muss aufgrund ihrer Wasserunlöslichkeit zunächst in einer nichtionischen Verbindung solubilisiert werden, bevor io die ionischen Stoffe in wässrigem Medium hinzugefügt werden können.
Es hat sich überraschenderweise gezeigt, dass diese anti-bakteriell wirksame Verbindung, wenn sie oral anwendbaren Trägern hinzugegeben wird, nicht nur gegen die spezifischen 15 anaeroben Organismen, welche in Verbindung mit Periodontitis auftreten, wirksam ist, sondern dass sie die Krankheit bei topischer Anwendung signifikant lindert und auch die Gingivitissymptome, die mit Periodontitis einhergehen reduziert. Die minimale inhibitorisch wirkende Konzentration 20 (MIC), welche zum Abtöten von Bacterioides assaccharolyticus (Forsyth Stamm) erforderlich ist, liegt zwischen 7,8 bis 32,2 ng/ml, bestimmt nach dem Verfahren von Walker et al (Antimicrobial and Chemotherapy, 16 S. 452 bis 457,1979). Der MIC-Wert für B. gingivalis beträgt 25 ng/ml. Der MIC-25 Wert für B. gracilis und Fusobacterium, weitere gram-nega-tive Organismen, ist jeweils grösser als 50 und der MIC-Wert für den gram-positiven Organismus Actinomyces viscosus beträgt 125 für den aeroben Stamm und 250 für den anaeroben Stamm. Dies ist ein deutlicher Hinweis auf die Selektivi-30 tät der antibakteriellen Wirksamkeit der erfindungsgemäss als gegen Gingivitis wirksames Mittel verwendeten spezifischen Imidazolverbindung.
Die Bewertung von oral anwendbaren Zusammensetzungen gegen Gingivitis in einer Untersuchungsreihe an 30 Hun-35 den (Beagle) über einen Zeitraum von 10 Wochen unter Verwendung eines 0,3% des Wirkstoffes enthaltenden Mundspülmittels, zeigte deutlich deren überlegene Wirksamkeit gegen Gingivitis. Bei dem Untersuchungsverfahren wurden die harten und weichen Zahnablagerungen vollständig ent-40 fernt und die Hunde anschliessend einen Zeitraum von 6 Wochen auf einer Weichdiät gehalten, um Gingivitis hervorzurufen. Die Gebisse wurden anschliessend zweimal täglich an 5 Tagen in der Woche etwa 15 Sekunden lang auf jeder Maulseite mit den Testlösungen behandelt. Die Tiere wur-45 den untersucht und der Entzündungsgrad der Gingiva nach Skala von 0 bis 3 wie folgt bewertet: 0 = keine Entzündung, 1 = schwache, lokalisierte Ödeme und Rötung des Gingiva-randes, bei sanftem Fingerdruck wird keine Blutung ausgelöst, 2 = massige Ödeme, Rötung des Gingivarandes mit so Blutungen bei leichtem Fingerdruck, 3 = schwere Ödeme und Geschwürbildung an Gingivarand und der anschliessenden Gingiva sowie Bluten ohne leichten Fingerdruck.
Ein Placebospülmittel und ein 0,5% Metronidazol enthaltendes Spülmittel wurden jeweils als negative und positi-55 ve, Kontrolle verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 wiedergegeben.
Tabelle 1
Behandlung Gingiva-Einheiten zu Beginn 6 Wochen 10 Wochen
Bewertungsstufen: 0123 0123 0123
Placebo
0,5% Metronidazol 0,3% Climbazol
5
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Im Vergleich zu dem Placebo senken sowohl Metronidazol als auch Climbazol die Entwicklungen der Gingivastufe 2 erheblich. Jedoch zeigt eine kleinere Menge (0,3%) des Clim-bazols die gleiche Wirksamkeit gegen Gingivitis wie eine grössere Menge (0,5%) des Metronidazols.
Obgleich Metronidazol bei systemischer Anwendung gegen die spezifischen gram-negativen Mikroorganismen, welche in Verbindung mit Periodontitis auftreten, wirksam ist, wie ausführlich im Stand der Technik diskutiert wurde,
wirkt es bei topischer Anwendung nicht gleich gut. Der Grund für die schwachen Ergebnisse liegt im Fehlen einer geeigneten hydrophoben Gruppe in seiner Struktur, da eine
Climbazol solche zur Penetration in das Gingivagewebe notwendig ist. Im Gegensatz dazu besitzt Climbazol eine voluminöse hydrophobe Gruppe (p-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-2-buta-non), welche für gute Penetration in das Gewebe sorgt, wo s der durch Periodontitis verursachte Abbauprozess stattfindet, und die dort eine wirksame Konzentration des antibakteriellen Mittels aufrechterhält, so dass Zellzahl der gramnegativen anaeroben Mikroorganismen, die mit dieser Krankheit auftreten, gesenkt wird. Darüber hinaus ist Me-lo tronidazol aufgrund seiner Nitrogruppe mutagen, während Climbazol in Mutagentests keine mutagenen Eigenschaften zeigt, da ihm — wie die Strukturformeln zeigen — die Nitrogruppe fehlt:
Metronidazol
CH2 " CH2 * 0H
N
Die erfindungsgemässe oral anwendbare Zusammensetzung kann flüssig sein wie ein Mundwasser oder ein Mundspülmittel. In einer derartigen Zubereitung ist der Träger gewöhnlich eine Wasser: Alkoholmischung. Im allgemeinen beträgt das Gewichtsverhältnis von Wasser-Alkohol etwa 1:1 bis etwa 20:1, vorzugsweise 3:1 bis 20:1. Der Alkohol macht vorzugsweise etwa 20 bis 40 Gew.% des Trägers aus. Die Gesamtmenge des Wasser-Alkoholgemisches in derartigen Zubereitungen macht gewöhnlich etwa 70 bis etwa 90 Gew.% der Zubereitung aus. Der pH-Wert einer solchen Flüssigkeit und anderer erfindungsgemässer Zubereitungen beträgt 5 bis 7,5.
Eine wesentlich bevorzugte Komponente der flüssigen, oral anwendbaren Zubereitung besteht aus etwa 1 bis 5 Gew.% eines nichtionischen Tensids mit einem Gehalt von 10 bis 80 Gew.% hydrophilen Polyoxyethyleneinheiten und ebenfalls hydroben Polyoxypropylengruppen oder höheren Fettsäure- oder Fettsäureestergruppen, um das in Wasser unlösliche Climbazol in dem Wasser-Alkohol-Träger zu so-lubilisieren.
Geeignete nichtionische Tenside schliessen Blockpolymere von Propylenoxid-Ethylenoxid, Polyoxyethylenhexitan-monoester höherer Fettsäuren mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen in dem Acylanteil der höheren Fettsäuren und 4 bis 100, vorzugsweise 10 bis 80 Mol Ethylenoxid je Mol ein. Vorzugsweise ist das Hexitan Sorbitan, obgleich Mannitan und andere Hexitane ebenfalls häufig geeignet sind; der Acylrest der höheren Fettsäure besitzt gewöhnlich 10 bis 16 oder 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 12 bis 16 oder 18 Kohlenstoffatome und insbesondere 12 Kohlenstoffatome, und die Anzahl der Ethoxygruppen beträgt in der Regel 15 bis 80, vorzugsweise etwa 20. Besonders geeignet ist Polyoxyethy-len-(20)-sorbitanmonolaurat handelt.
In gleicher Weise geeignete Produkte sind nichtionische, oberflächenaktive Mittel, bei denen die Acylgruppen der höheren Fettsäuren Palmitoyl-, Stearoyl- oder Oleyoylgruppen sind und die Anzahl der Ethylenoxideinheiten je Mol etwa 20 ist. Im allgemeinen wird jedoch von diesen Stoffen das 35 Polyoxyethylensorbitanmonolaurat bevorzugt. Polyoxyethy-len-(80)-sorbitanmonolaurat kann ebenfalls verwendet werden.
Weitere geeignete nichtionische Tenside sind die Mono-und Diethanolamide der höheren Fettsäuren mit etwa 10 bis 40 80 Kohlenstoffatomen in der Acylgruppe wie Kokosmo-noethanolamid, Kokosdiethanolamid, Lauryl-Myristyl-Diethanolamid, Laurylmonethanolamid oder Kombinationen derselben.
Die erfindungsgemässen, oral anwendbaren Zusammen-45 Setzungen können im wesentlichen pastös sein, wie eine Zahnpaste oder Zahncreme. Der Träger derartiger poröser, oral anwendbarer Zubereitungen enthält Poliermittel, wie z.B. wasserunlösliches Natriummetaphosphat, Kaliummetaphosphat, Tricalciumphosphat, Calciumpyrophosphat, Maso gnesiumorthophosphat, Trimagnesiumphosphat Calciumcarbonat, Aluminiumoxid, hydratisiertes Aluminiumoxid, Aluminiumsilikat, Zirkoniumsilikat, Siliciumdioxid, Bento-nit, kristallines Siliciumdioxid mit einer Teilchengrösse bis zu 5 [im, Kieselsäuregel, komplexe amorphe Alkalimetall-55 alumosilikate, Dicalciumphosphat und Mischungen derselben.
Für optisch klare Gele sind als Poliermittel kolloidales Siliciumdioxid und Alkalimetallalumosilikatkomplexe besonders geeignet, da deren Brechungsindices in der Nähe der 60 Brechungsindices der Systeme aus gelbildendem Mittel und Flüssigkeit (einschliesslich Wasser und/oder Feuchthaltemittel) liegen.
Das Poliermittel ist im allgemeinen in Mengen von 10 bis 75 Gew.% in Zahnpasten vorhanden.
65 In einer Zahnpaste enthält der flüssige Träger Wasser und Feuchthaltemittel gewöhnlich in Mengen von 10 bis 90 Gew.% bezogen auf die Zubereitung. Ein wesentlicher Bestandteil der Zahnpasten und Zahncremes sind 20 bis
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40 Gew.% eines nichtionischen Feuchthaltemittels, das mindestens ein Polyethylenglykol und/oder Polypropylenglykol enthält, um das in Wasser unlösliche Climbazol in dem wässrigen Träger zu solubilisieren.
Im allgemeinen ist ein gelbildendes Mittel, wie natürliche oder synthetische Gumme oder gumähnliche Materialien, wie Irisch Moos, Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Traganth, Polyvinylpyrro-lidon, Stärke oder Hydroxypropylzellulose in Mengen bis zu etwa 1 Gew.%, vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 5% in der Zahnpaste vorhanden. In einer Zahnpasta oder einem Gel sind die Flüssigkeiten und Feststoffe so proportioniert, dass eine cremige oder gelartige Masse gebildet wird, die aus einem Druckbehälter oder einer zusammendrückbaren Tube aus beispielsweise Aluminium oder Blei extrudierbar ist.
Die erfindungsgemässen oral anwendbaren Zusammensetzungen können nicht-seifenartige, synthetische, ausreichend wasserlösliche, organische, anionische und nichtionische Tenside in Konzentrationen von im allgemeinen etwa 1 bis 5 Gew.% enthalten, um die Benetzungs-, Reinigungsund Schaumeigenschaften zu verbessern. Geeignete anionische und nichtionische Tenside sind z.B. in der US-PS
4 041 149 beschrieben.
Die erfindungsgemässen, antibakteriell wirksamen, oral anwendbaren Zusammensetzungen können gegebenenfalls eine fluorliefernde Verbindung einschliesslich anorganischer Fluoridsalze enthalten wie lösliche Alkali-, Erdalkali- und Schwermetallsalze, beispielsweise Natriumfluorid, Kalium-fluorid, Ammoniumfluorid, Calciumfluorid, Kupfer(I)-fluo-rid, Zinkfluorid, Zinn(IV)-fluorid oder Zinn(II)-chlorofluo-rid, Bariumfluorid, Natriumfluorosilikat, Ammoniumfluo-rosilikat, Natriumfluorozirkonat, Natriummonofluoro-phosphat, Aluminiummono- und -di-Fluorphosphat. Alkali-und Zinnfluoride, wie Natrium- und Zinn(II)-fluoride, Natriummonofluorphosphat und Mischungen derselben sind bevorzugt.
Die Menge der fluorliefernden Verbindung hängt bis zu einem gewissen Grade vom Typ der Verbindung, seiner Löslichkeit und vom Typ der oralen Zubereitung ab, es muss jedoch eine nichttoxische Menge sein. In einer festen oralen Zubereitung, wie einer Zahnpaste oder Kaugummi, wird gewöhnlich eine Menge einer solchen Verbindung als ausreichend angesehen, welche maximal etwa 1 Gew.% bezogen auf die Zubereitung freisetzt. Es kann jede geeignete Mindestmenge einer solchen Verbindung verwendet werden, es ist jedoch bevorzugt, die Verbindung in einer Menge zu verwenden, die ausreicht, um etwa 0,005 bis 1 % und vorzugsweise etwa 0,1% Fluoridionen freizusetzen. Gewöhnlich werden Alkalimetallfluoride und Zinn(II)-fluorid bezogen auf das Gewicht der Zubereitung in Mengen bis zu etwa 2 Gew.% und vorzugsweise von 0,05 bis 1% eingesetzt. Im Falle von Natriummonofluorphosphat kann die Verbindung in Mengen bis zu 7,6 Gew.%, gewöhnlich aber etwa 0,76% vorhanden sein.
Die erfindungsgemässen oralen Zubereitungen können noch verschiedene andere übliche Zusätze enthalten, wie Süssmittel beispielsweise Saccharin, Sukrose, Laktose, Maltose oder Sorbit, Aromaöle z.B. das Öl der grünen Minze, Pfefferminz-, Wintergrün-, Sassafras-, Nelken-, Salbei-, Eukalyptus-, Marjoran-, Zimt-, Zitronen-, oder Orangenöl, färbende oder weissmachende Mittel z. B. Titandioxid, Konservierungsmittel z. B. Natriumbenzoat. Diese Verbindungen können in kleineren Mengen von insgesamt bis etwa
5 Gew.% und vorzugsweise von 0,01 bis 3 Gew.% der oralen Zusammensetzung zugesetzt werden.
Die oralen Zusammensetzungen können schnell durch einfache Mischverfahren aus leicht beschaffbaren Bestandteilen hergestellt werden. Es ist jedoch ausschlaggebend, dass die Imidazolylverbindung zunächst mit dem nichtionischen Bestandteil vermischt wird, bevor sie zu dem oralen Träger, welcher gewöhnlich Wasser enthält, hinzugegeben wird.
Beispielsweise kann ein Mundspülmittel oder Mundwas-s ser hergestellt werden, indem die Imidazolverbindung zunächst durch Emulgieren in einem nichtionischen Tensid solubilisiert wird, bevor sie dem wässrigen oder alkoholisch-wässrigen Träger zugesetzt wird. Die übrigen Bestandteile wie Geschmacksstoffe, Süssungsmittel usw. können dem io wässrigen Träger entweder vor oder nach Zusatz des solubi-lisierten Imidazols zugesetzt werden.
Die Zahnpaste kann hergestellt werden, indem man zunächst die Imidazolverbindung mit dem nichtionischen Feuchthaltemittel, worin sie solubilisiert wird, vermischt, an-ls schliessend zur Gelbildung das Dickungsmittel, beispielsweise Carboxymethylzellulose, hinzufügt und dann Poliermittel, Wasser und die anderen Bestandteile zugibt. Die Reihenfolge der Zugabe der verschiedenen Bestandteile kann variieren, vorausgesetzt, dass die Imidazolverbindung vor Zugabe 20 der wässrigen Komponente in dem nichtionischen Feuchthaltemittel solubilisiert ist.
Bei der praktischen Anwendung kann die erfindungsgemässe orale Zusammensetzung, z. B. ein Mundwasser oder eine Zahnpaste, die l-Imidazolyl-l-(p-chlorphenoxy)-3,3-25 dimethyl-2-butanon als gegen Gingivitis wirksames Mittel in einer für die Mundhygiene wirksamen Menge enthält, regelmässig auf den Zahnschmelz aufgebracht werden, vorzugsweise etwa 1 bis etwa dreimal täglich bei einem pH-Wert von 5 bis 7,5.
30 Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle vorliegend angegebenen Mengen und Anteile beziehen sich sofern nichts anderes angegeben ist, auf das Gewicht.
35 Beispiel 1
Mundspülmittel
Mundspüllösung:
40 Alkohol =25%
Climbazol = 0,3%
Geschmacksstoff (K-91-3863) = 0,22
*PluronicF108 =3,0
Glycerin = 25
45 Natriumsaccharin = 0,03%
Wasser ad 100%
* Blockpolymer aus etwa 80 Gew.-% Polyoxyethylen und etwa 20 Gew.-% Polyoxypropylen, wobei der Polyoxypropylenrest ein Mole-50 kulargewicht von 3250 hat. Pluronic Fl 08 ist von BASF, Wyandolte Company erhältlich.
Vor Zugabe zu dem wässrig alkoholischen Träger, weiss eher Glycerin, Geschmacksstoff und Natriumsaccharin enthielt, wurde das Climbazol mit dem Pluronic vermischt, bis eine homogene und klare Mischung erhalten wurde.
Das gebildete Produkt ist wirksam bei der Bekämpfung von Gingivitis und Behandlung von Periodontitis und bildet 6o ein einfaches Mittel zur Verbesserung der Mundhygiene, wenn es in regelmässiger Weise 1 bis 3 mal täglich in der Mundhöhle angewendet wird.
Die unerwartete, überlegene Antigingivitiswirksamkeit des Produktes ist in Tabelle 1 wiedergegeben, wobei das es Mundspülmittel gemäss Beispiel 1 als Testlösung verwendet wurde. Dieses Produkt besitzt ebenfalls antibakterielle Eigenschaften gegen Bacterioides assaccharolyticus und B. gingivalis.
7
656 528
Beispiel 2 Zahnpaste
Bestandteile
Prozente
Gramm h2o
31,3
156,5
Natriumbenzoat
0,5
2,5
Natriumsaccharin
0,2
1,0
Polyoxyethylenglykol 6001
25,0
125
Climbazol
1,0
5,0
Carboxymethylzellulose
1,5
7,5
Syloid-2442
3,0
15,0
Zeo-493
35,0
175
Natriumlaurylsulfat
1,5
7,5
Geschmacksstoff
1,0
5,0
'H(OCH2CH2)nOH, in der n eine ganze Zahl zwischen 10 — 14, vorzugsweise 12 bis 14 ist und deren Molekulargewicht 570—630 beträgt. 2Kolloidales Siliciumdioxid
3Natriumalumosilikat (Siliciumdioxid mit 1 % kombiniertem Alumi-niumoxid) von Huber Co.
Das Climbazol wurde mit dem Polyethylenglykol vorgemischt bevor durch Zugabe der Carboxymethylzellulose ein Gel gebildet wurde. Diesem Gel wurden unter Rühren Sy-loid, Zeo, Natriumlaurylsulfat, Geschmacksstoff, Wasser, s Benzoat und Saccharin zugegeben. Das Benzoat und Saccharin können vor dem Vermischen mit den übrigen Bestandteilen in Wasser gelöst werden. In gleicher Weise können Zeo, Geschmacksstoff und Natriumlaurylsulfat vorgemischt werden, bevor sie zu dem Gel gegeben werden, io Dieses Produkt zeigte ebenfalls gute antimikrobielle und Antigingivitiseigenschaften.
Wie vorstehend angegeben, können weitere herkömmliche Bestandteile anstelle der genannten oder zusätzlich zugegeben werden. Z. B. können hydratisiertes Aluminiumoxid i5 oder wasserunlösliches Metaphosphat oder Dicalcium-phosphatdihydrat oder andere Poliermittel anstelle des Al-kalimetallalumosilikats (Zeo) oder des kolloidalen Silicium-dioxids (Syloid) insgesamt oder zum Teil verwendet werden. Ebenso können andere nichtionische Tenside anstelle des 20 Blockpolymeren von Propylenoxid und Ethylenoxid (Pluronic), z. B. der Polyethylenhexitanmonoester höherer Fettsäuren, verwendet werden.
30
35
40
45
50
55
60
65
Claims (5)
- 656528PATENTANSPRÜCHE1. Orale Zusammensetzung in Form eines Mundwassers mit einem pH-Wert von 5 bis 7,5 zur Behandlung von Gingivitis und Periodontitis, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen oral anwendbaren Träger und eine wirksame Menge von 0,1 bis 5 Gew.-% des wasserunlöslichen, gegen Gingivitis wirksamen Mittels l-Imidazolyl-l-(p-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon enthält, das in einer nichtionischen Verbindung solubilisiert ist, die eine hydrophobe Gruppe und 10—80 Gew.-% hydrophile Einheiten von Polyoxyethylen genügender Länge, um die Solubilisierung zu bewirken, enthält, in einem Gewichtsverhältnis von nichtionischer Verbindung zu dem gegen Gingivitis wirksamen Mittel von 3:1 bis 25:1, wobei das genannte Mittel gegenüber den gram-negati-ven anaeroben Mikroorganismen Bacterioides assaccharoly-ticus, Bacterioides gingivalis und Mischungen davon selektiv wirksam ist.
- 2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,1 bis 5 Gew.-% des gegen Gingivitis wirksamen Mittels in einem wässrigen oralen Träger solubilisiert enthält, welcher eine nichtionische Verbindung mit einem Gehalt an 10 bis 80 Gew.-% hydrophiler Polyoxyethy-leneinheiten je hydrophober Gruppe mit zur Solubilisierung ausreichender Kettenlänge enthält.
- 3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die nichtionische Verbindung eine hydrophobe Polyoxypropylen-Gruppe und hydrophile Polyoxyethy-len-Gruppen genügender Länge enthält, um eine weitere Solubilisierung in einem wässrigen Träger zu bewirken, in einem Gewichtsverhältnis der hydrophilen zu den hydrophoben Gruppen in der nichtionischen Verbindung von 4:1.
- 4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen ein nichtionisches Tensid enthaltenden wässrig-alkoholischen Träger als nichtionisches Solubili-sierungsmittel für das genannte, gegen Gingivitis wirksame Mittel enthält, das aus der Gruppe Blockpolymere von Pro-pylenoxid und Ethylenoxid, Polyoxyethylenhexitanmono-estern höherer Fettsäuren mit 10 bis 80 Mol Ethylenoxid je Mol und Mischungen derselben ausgewählt ist.
- 5. Orale Zusammensetzung in Form einer Zahnpasta mit einem pH-Wert von 5 bis 7,5 für die Behandlung von Gingivitis und Periodontitis, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein dental annehmbares Poliermittel, einen flüssigen, Wasser enthaltenden Träger und eine wirksame Menge von 0,1 bis5 Gew.-% des in Wasser unlöslichen, gegen Gingivitis wirksamen Mittels l-Imidazolyl-l-(p-chlorphenoxy)-3,3-dime-thyl-2-butanon enthält, das in 20 bis 40 Gew.-% einer Zusammensetzung aus einem nichtionischen Feuchthaltemittel, die mindestens ein Feuchthaltemittel der Gruppe Polyoxy-ethylenglycol und Polyoxypropylenglycol enthält, solubilisiert ist, wobei das genannte aktive Mittel gegenüber den gram-negativen anaeroben Mikroorganismen Bacterioides assaccharolyticus, Bacterioides gingivalis und Mischungen davon selektiv wirksam ist.
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