FI78832B - Foerfarande foer framstaellning av en ny munvaords komposition foer befraemjande av oral hygien. - Google Patents

Description

1 78832

Menetelmä suun hygienian edistämiseen tarkoitetun uuden suunhoi-tokoostumuksen valmistamiseksi Tämä keksintö kohdituu menetelmään antibakteerista ainetta sisältävään suun hoitoon tarkoitetun koostumuksen valmistamiseksi, joka edistää suun hygieniaa, säätää plakin muodostumista, ientulehdusta ja hampaan juurikalvon rappeutumista. Koostumus annostellaan paikallisesti suuonteloon suuvetenä tai hammasjauheena, joka sisältää tehokkaan määrän ientulehdusta vastustavaa ainetta, 1- imidatsoyy1i-l-(p-kloorit enoksi)-3,3-dimetyy1i-2-butanonia (Climbazole, Bayer).

Ientulehdus ja märkiminen ovat tauti, joka vaikuttaa hampaiden tukikudoksiin kuten ikeniin, hampaiden kuoppaa ympäröiviin kalvoihin ja hammasta ympäröiviin luihin. Tauti voi alunperin olla yhteydessä jatkuvaan ikenen ärsytykseen, jonka aiheuttaa hampaan plakki, ruoan kiilautuminen, huono purenta, väkivaltainen tukkeuma tai kemialliset ärsytykset.

Ikenet voivat vakavasti kärsiä plakin, suussa tavattujen bakteerien ja mineraalien kombinaation, kerrostumasta. Plakin bakteerit voivat erittää entsyymejä ja endotoksiineja, jotka voivat ärsyttää ikeniä ja aiheuttaa ientulehduksen. Koska tämä prosessi ärsyttää jatkuvasti lisää ikeniä, niillä on taipumus vuotaa verta, menettää jäykkyytensä ja kimmoisuutensa, erkaantua hampaista ja irrota juurikalvon taskuista, joihin kasautumat, eritteet, bakteerit ja toksiinit edelleen kerääntyvät. Ruoan on myöskin mahdollista kasaantua näihin taskuihin ja ravita lisääntynyttä bakteerien kasvua ja edesauttaa endotoksiinien ja hajottavien entsyymien tuotantoa. Märkä, joka syntyy tässä prosessissa pystyy tuhoamaan ien- ja luukudosta. Bakteerien on yleensä havaittu olevan läsnä juurikalvon rappeutuman aktiivisissa vaiheissa. Sellaiset organismit kuten anaerobiset gram-negatiivit ovat tavallisesti läsnä, ja niitä on havaittu sekä märkivässä vuodossa että ympäröivässä kudoksessa, ja ne voivat absorboitua yleiseen systeemiin imukudoksen tai laskimoverenkierron kautta.

2 78832 Märkäisen tulehdusprosessin eteneminen alkaa tavallisesti ientulehduksella ikenien reunoilta, joissa ien tulee yhä aremmaksi ja herkemmäksi ja muuttuu veltoksi, tulehtuneeksi ja turvonneeksi. Juuritaskut tulevat esille ja tulehtuvat. Ientulehduksen tehokas kontrollointi ja ehkäisy antavat tällöin toiveita muiden juurikalvosairauksien välttämisestä.

Aikaisemmin on ehdotettu ja käytetty useita materiaaleja suu-sairauksien ja -häiriöiden, kuten plakin, hammaskiven, -ruosteen, karieksen, pahanhajuisen hengityksen ja juurikalvosairauksien, kuten ientulehduksen ja märkäisen tulehduksen kontrollointiin, mutta mitkään näistä eivät ole olleet täysin tyydyttäviä. Koostumuksia^ jotka sisältävät tulehduksen vastaisia aineita, jotka vähentävät ientulehdukseen liittyviä turvotus-, verenvuoto- ja tulehdusoireita estämällä hammasruosteen muodostumisen ja/tai vastustamalla hammaskiven muodostumista, on esimerkiksi imidatsoli kuten US-patentissa 3 497 591 kuvattu histadiini tai histamiini, US-patentissa 3 523 154 kuvattu dikloori-2-guanidino-bentsimidatsoli, US-patentissa 4 029 760 kuvattu karrageeni, US-patentissa 4 272 512 kuvattu traneksaami-hapon ja foolihapon seos ja US-patentissa 4 273 758 kuvattu tanniinihappo. Mitkään mainituista aineista eivät ole antimikro-bisia.

US-patentissa 3 577 520 on myöskin esitetty 5,5-diaryvli,2,4-imidatsolidiinidioneja sisältävä hammasjauhekoostumus, joka on tarkoitettu märkäisen tulehduksen hoitoon ja joka toimii hampaan viereisiä tulehdusvaurioita korjaavasti.

US-patentissa 3 911 133 on esitetty sekä gram-positiivisia että gram-negatiivisia bakteereita vastaan tehokas antibaktee-rinen koostumus, joka käsittää imidatsolijohdannaisen, bis-(imidatsolin kvaternäärisen suolan), ja joka on käyttökelpoinen suuvesissä, hammastahnoissa ja hammasgeeleissä estäen hammas-plakin muodostumista tai hammastulehduksen syntymistä.

li 3 78832 US-patentissa 4 243 670 on kuvattu imidatsolijohdannaisia, joilla on suuri antimikrobinen aktiivisuus dermatofyvttejä, hiivoja, homeita, bifaasisia sieniä ja gram-positiivisia kokkeja vastaan, ja jotka ovat käyttökelpoisia lisäaineina suun hygieniatuotteissa kuten hammastahnoissa ja suuvesissä estämään suun mikosan mikrobisesti aiheuttamia tulehduksia sekä tulehduksia yleensä.

Alan tekniikasta on myöskin tunnettua, että tietyt grem-nega-tiiviset organismit kuten Bacteriodes asaccharolyticus tai Bacteriodes gingivalis ovat yhteydessä aikuisten hampaan juuri-kalvon rappeutumaan. Eliminoimalla nämä ja muut gram-negatii-viset anaerobit ienkudoksiin kiinnittyneestä plakista, voidaan saavuttaa hampaan juurikalvon sairauksien tehokas kontrolli ja sairauksien estyminen.

Tämän mukaisesti Listgarton et ai, julkaisussa the J. Periodont. Res. .14: 65-75 (1979), ovat osoittaneet, että systeemisesti annettu metronidatsoli

CH0CH0OH

I 2 2

N

N0_ —S CH, i Γ

--N

aiheuttaa mainittujen gram-negatiivisten anaerobien eliminoitu-misen plakista. Tämän näyttivät toteen Heijl ja Lindhe julkaisussa J.Clinical Periodontology, §_t 197-209 (1979), jossa osoitettiin, että metronidatsoli on tehokas vähennettäessä plakin ja ientulehduksen aiheuttamia syöpymiä koirilla, ja Loesche et ai. julkaisussa the J. of Clinical Periodontology, 8: 29-44 (1981), jossa on osoitettu, että metronidatsoli on tehokas vähennettäessä anaerobisen B. asaccharolyticuksen määrää ientaskuista poistetusta plakista, jolloin samalla taskun syvyys pienenee oleellisesti ja taskun kiinnittyminen paranee huomattavasti. Kuitenkin metronidatsoli, jota myydään nimellä Flagyl, on karsinogeeni (Physician Reference Handbook s. 1761) eikä sitä voida käyttää turvallisesti.

4 78832

Nyt on havaittu, että myöskin toinen imidatsolijohdannainen on tehokas mainittuja gram-negatiivisia anaerobisia organismeja vastaan eikä ole karsinogeeninen eikä mutageeninen ja sitä voidaan antaa paikallisesti suuonteloon ientulehduksen hoidossa. Tämä johdannainen on 1-imidatsoyyli-l-(p-kloorifenoksi)-3,3-dimetyyli-2-butanoni.

Imidatsoyyliketoneita kuten 1-imidatsoyyli-l-(4-kloorifenoksi)- 3,3-dimetyyli-2-butanonia on kuvattu US-patenteissa 3 812 142 ja 3 903 287 sienien vastaisina aineina, joita käytetään farmaseuttisissa koostumuksissa, kuten tahnoissa, geeleissä, voiteissa vesipitoisissa ja vedettömissä suspensioissa. Niiden toimintaa patogeenistä prototsoaa gram-positiivisia ja -negatiivisia bakteereita, joita ovat esimerkiksi Staphylococci ja Escherichia coli, vastaan on myöskin huomioitu niissä.

GB-patentissä 1 502 144 ja vastaavassa DE-patentissa 2 430 039 on esitetty hiusten ja ihon käsittelyyn tarkoitettuja koostumuksia, jotka ovat tehokkaita Pityrosporum ovalea vastaan, ja jotka sisältävät sienten vastaisena aineena imidatsoyyliketonia, joka on dispergoitu ihonhoidollisesti hyväksyttyyn kantajaan, joka sisältää pesuaineyhdisteen. Koostumukset ovat voiteiden, aerosolien, jauheiden ja nesteiden muodossa. DE-patentissa 2 600 800 on esitetty 1-imidatsoyyli-l-(4-kloorifenoksi)-3,3-dimetyyli-2-butanoni fungisidisena koostumuksena joko kuivana tai dispergoituna veteen, vesi-öljyssä- tai öljy-vedessä-emulsio-na tai sumutteena käytettäväksi suojaamaan laastarin pintaa, dispersiovärejä, seinäpaperia, tiilipintoja, maaleja, liimoja, bitumia, huonekaluja, nahkaa, suihkuverhoja, tekstiilejä, mattoja, puuta ja paperia useita patogeenisiä sieniä, homeita ja bakteereita vastaan. Kuitenkaan ei ole mainittu organismeja Bacteroides asaccharolyticus tai gingivalis, ientulehduksen yhteydessä tavattuja erityisiä anaerobisia gram-negatiivisia organismeja. DE-patentissa 2 700 806 on mainittu myöskin imidat-soyyliketonifungisidin ja kvaternäärisen ammoniumbakterisidin seos käytettäväksi sellaisten materiaalien kuten maalien, liimojen, bitumin, selluloosan, paperin, tekstiilien, nahan ja puun suojaamiseen.

Il 5 78832

Vaikkakin alan tekniikka tuntee kyseisen imidatsoyyliketonin sienten vastaisena aineena ja sen käytön farmaseuttisissa tarkoituksissa, erityisesti hiusten- ja ihonkäsittelykoostumuksisea, sen käyttöä hampaidenhoitovalmisteissa tai sen tehokkuutta ientulehduksen ja juurikalvon rappeutuman yhteydessä tavattuihin tiettyihin gram-negatiivisiin anaerobisiin organismeihin ei ole mainittu.

Nyt on havaittu, että veteen liukenematon imidatsoyyliketoni, 1-imidatsoyy1i-1-(p-kloori f enoksi >-3,3-dimetyyli-2-butanoni, tehoaa selektiivisesti ientulehduksen yhteydessä tavattuihin tiettyihin anaerobisiin gram-negatiivisiin organismeihin annosteltuna paikallisesti haluttuun ikeneen.

Niinpä tämän keksinnön pääasiallisena tarkoituksena on aikaansaada menetelmä suunhoitokoostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää edellä mainittua veteenliukenematonta imidatsoyyliketonia ientulehdusta vastustavana aineena, joka on saatettu liukoiseksi suun-hoitoon käyttökelpoiseen apuaineeseen.

Tämä keksintö kohdistuu näin ollen menetelmään suun hygienian edistämiseen tarkoitetun uuden suunhoitokoostumuksen valmistamiseksi, joka on hammastahnan, -geelin, -voiteen, suuveden tai purukumin muodossa, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että sekoitetaan tehokas määrä, joka on noin 0,1-5 X koostumuksen painosta, veteen liukenematonta ientulehduksen vastaista ainetta, 1-imidatsoyyli-l-<p-kloorif enoksi >-3,3-dimetyy1i-2-butanonia, nonionisen yhdisteen kanssa, joka on pinta-aktiivinen aine, joka sisältää hydrofobisen radikaalin ja noin 10-80 paino-X polyoksi-etyleenin hydrofiilisiä yksiköitä, jotka ovat riittävän pitkiä liukenemisen aikaansaamiseksi tai kostutin, joka on polyoksiety-leeniglykoli tai polyoksipropyleeniglykoli nonionisen aineen ja ientulehduksen vastaisen aineen painosuhteen ollessa noin 3:1 -noin 25:1 ja sitten saatu seos sekoitetaan vesipitoisen oraalisen apuaineen kanssa.

Edullisesti nonioninen pinta-aktiivinen aine on aine, joka sisältää hydrofobisen radikaalin, jossa on 10-20 hiiliatomia sisältävä korkeampi rasvahapporadikaali, polyoksipropylseni, heksitaanin monokorkeampi raevahappoesteri tai rasvahappoamidi; ja liukoi- 6 78832 seksi tekemiseen riittävän pitkän polyokeietyleenin hydrofiilieen ryhmän. Käytetty oraalinen apuaine voi olla neste, kuten suuvesi tai huuhde, kiinteä aine kuten purukumi tai hammasjauhe, tahna tai voide. Suunhoitokoostumukset ovat myrkyttömiä ja niiden pH on n. 5-7,5.

Suuvesi, jonka pH on n. 5-7,5 on vesialkoholiapuaine, joka sisältää n. 1-5 paino-X nonionista pinta-aktiivista ainetta, joka on valittu ryhmästä etyleenioksidin segmenttipolymeerit, propylee-nioksidin ja etyleenioksidin seospolymeerit, polyoksietyleenihek-sitaanin monokorkeampien rasvahappojen esterit, jotka sisältävät 10-80 moolia etyleenioksidia moolia kohti, ja korkeampien rasvahappojen mono- ja dietanoliamidit ja niiden seokset.

Pinta-aktiivinen aine sisältää noin 10-80 paino-X polyokeietyleenin hydrofiilisiä yksiköitä ja hydrofobisia radikaaleja kuten po-lyoksipropyleeniä, jonka molekyylipaino edullisesti on 3250, kuten propyleenioksidin ja etyleenioksidin seospolymeereiesä Liukoista jän ja imidatsoliyhdisteen suhde on n. 1:1-25:1 ja edullisesti n. 3:1-25:1. Yli 25:1-suhtei1la tapahtuu hyytelöityminen.

Hammastahna, jonka pH on myöskin n. 5-7,5, käsittää hammashoidol-liseeti hyväksyttävää hankausainetta ja nestemäistä apuainetta, joka sisältää vettä ja n. 20-40 paino-X nonionista kostutinta mukaan lukien ainakin yksi kostutin, joka on polyetyleeniglykoli tai polypropyleeniglykoli. Glyseriinillä, sorbitolilla tai manni-tolilla voidaan korvata osa kostutinta edellyttäen, että mainittu tulehduksen vastainen aine on 1iukoistettu.

Tässä keksinnössä käytetty ientulehduksen vastainen aine on 1-imidatsoyyli-<p-kloorifenoksi)-3,3-dimetyy1i-2-butanoni, jolla on kaava: /--\

Cl -V 0-CH-C0C(CHo)o

I II

_-N

ja joka valmistetaan reagoittamalla 1-bromi-1-<4-kloorifenoksi>- 3,3-dimetyy1i-2-butanoni asetonitrii1iin liuotetun imidatsolin li 7 78832 kanssa kuten on kuvattu US-patenteissa 3 812 142 ja 3 903 287, joka muodostaa osan tätä selitystä. Tämä imidatsoyyliketoni on veteen liukenematon kiteinen jauhe, jonka sulamispiste on 94,5-97,8°C, ja jota toimittaa Bayer Company nimellä Climbazole. Tämän imidatsoyyliyhdisteen veteen liukenemattomuudesta johtuen, se tulee ensiksi tehdä liukoiseksi nonionisella yhdisteellä ennen ionisten materiaalien lisäämistä vesipitoiseen väliaineeseen.

On yllättäen havaittu, että tämä antibakteerinen yhdiste suun-hoitotuotteissa käytettyihin apuaineisiin lisättynä ei ole ainoastaan tehokas tiettyihin hampaan juurikalvosairauden yhteyteen liittyviin anaerobisiin organismeihin, vaan myöskin parantaa tautia huomattavasti paikallisesti annosteltuna samoin kuin vähentää juurikalvon rappeutuman yhteydessä olevan ientulehduksen oireita. Vähimmäiskonsentraatio (MIC), joka tarvitaan tappamaan Bacteroides asaccharolyticus (Forsyth strain), ja joka määritettiin Walker'in et ai proseduurin mukaisesti (Antimicrobial and Chemoterapy, Voi. 16, s. 452-457, 1979) on välillä 7,8-31,2 mikrogrammaa per millilitra. MIC-arvo organismille B. gingivalis on 25 mikrogrammaa per ml. MIC-arvo organismille B. gracilis ja Fusobacterium, toisille gram-negatiivi-selle organismeille on molemmille suurempi kuin 50; ja MIC-arvo gram-positiiviselle organismille Actinomyces viscous on 125 aerobiselle kannalle ja 250 anaerobiselle kannalle. Tämä osoittaa selvästi tässä käytetyn tietyn imidatsoliyhdisteen antibakteerisen aktiivisuuden selektiivisyyden ientulehduksen vastaisena aineena.

Suunhoitotuotteiden arviointi 30 beaglelle 10 viikkoa kestävässä kokeessa, jossa käytettiin 0,3 % Climbatsolia sisältävää suu-vettä osoitti selvästi sen paremman tehon ientulehduksen hoidossa. Käytetyssä proseduurissa poistettiin täydellisesti sekä pehmeät, että kovat kerrostumat hampaasta, jonka jälkeen koiria pidettiin pehmeällä dieetillä kuusi viikkoa siten mahdollistaen ientulehduksen kehittymisen. Hampaistoa käsiteltiin sitten koeliuoksella kahdesti päivässä viitenä päivänä viikossa 8 78832 n. 15 sekunnin ajan suun kummaltakin puolelta. Eläimet tutkittiin ja tulehduksen aste arvioitiin asteikon 0-3 mukaisesti.

O = ei tulehdusta. 1 = lievä paikallinen turvotus ja punaisuutta ikenen reunassa, verta ei vuotanut kevyellä sormen painalluksella. 2 = kohtalainen turvotus ja punaisuutta ikenen reunassa, verenvuotoa kevyellä sormen painalluksella. 3 = vakava turvotus ja haavanmuodostusta ikenen reunassa ja ikenessä ja verenvuotoa ilman sormen painallusta. Plaseboa ja 0,5 prosenttista metronidatsolihuuhdetta käytettiin negatiivisena ja positiivisena kontrollina vastaavasti. Tulokset on koottu taulukkoon 1.

Taulukko 1 Käsittely Alkup.ientu- 6 viikkoa 10 viikkoa _ lehdusyksiköitä _ _

Annokset 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3

Plasebo- huuhtelu 9 583 8 - - 569 31 - - 528 72 0,5% metroni-diatsoli- huuhtelu 13 578 9 - - 572 28 - - 576 24 0,3%

Climbatsoli 11 589 - - 579 21 - - 578 22

Verrattuna plaseboon sekä Metronidatsoli- että Climbatsoli-huuhtelut vähensivät huomattavasti ientulehdusyksikköjen 2 kehittymistä. Kuitenkin pienempi määrä (0,3 %) Climbatsolia osoitti samaa tehokkuutta ientulehdusta vastaan kuin suurempi määrä (0,5 %) Metronidatsolia.

Kuitenkin, vaikka metronidatsoli on systeemisesti annettuna tehokas tiettyjä juurikalvosairauden yhteydessä esiintyviä gram-negatiivisia mikro-organismeja vastaan, kuten tekniikan tason kuvauksessa on täydellisesti selitetty, se ei toimi yhtä hyvin paikallisesti annosteltuna. Syy mainittuihin huonoihin tuloksiin johtuu sopivien hydrofobisten ryhmien puuttumisesta sen rakennekaavasta, mikä on välttämätöntä sen tunkeutumiseksi ienku-dokseen. Climbatsolilla sitä vastoin on irrallinen hydrofobinen ryhmä (p-kloorifenoksi)-3,3-dimetyyli-2-butanoni), mikä

II

9 78832 aikaansaa hyvän tunkeutumisen kudoksiin, joissa hampaan juuri-kalvon rappeutuman tuhoava prosessi ilmenee, ja samalla ylläpitää antibakteerisen aineen tehokasta konsentraatiota tämän taudin yhteydessä esiintyvien gram-negatiivisten mikro-organismien bakteerimäärän alentamiseksi. Lisäksi metronidatsoli on nitroryhmästään johtuen mutageeninen kun taas Climbatsoli ei ole mutageeninen mutageenisuuskokeissa, koska siltä puuttuu nitroryhmä kuten voidaan nähdä allaolevasta rakennekaavasta:

Climbatsoli Metronidatsoii

Cl^(^)^- O-CH-COC (CH3) 3 CH2 ' CH2 * OH

NO -CH.,

Cl 2 L_T 3 Tämän keksinnön mukainen suun hoitoon tarkoitettu koostumus voi olla nestemäinen kuten suuvesi tai -huuhde. Tällaisissa valmisteissa apuaine on tyypillisesti vesialkoholiseos. Yleensä vesi:alkoholi-painosuhde on alueella 1:1-20:1, edullisesti 3:1-20:1. Alkoholimäärä on edullisesti n. 20-40 paino-% apuaineesta. Alkoholivesiseoksen kokonaismäärä on tämän tyyppisissä valmisteissa tyypillisesti alueella 70-98 paino-% valmisteesta. Tällaisen nesteen ja muiden keksinnön mukaisten valmisteiden pH on yleensä alueella n. 5-7,5.

Oleellinen komponentti nestemäisissä suunhoitovalmisteissa on n. 1-5 paino-% nonionista pinta-aktiivista ainetta, joka sisältää 10-80 paino-% polyoksietyleenin hydrofiilisiä yksiköitä sekä myös hydrofobista polyoksipropyleeniä tai korkeampaa rasvahappoa, sen esteriä tai amidia veteen liukenemattoman Climbatsolin saattamiseksi liukenemaan vesialkoholiapuaineeseen.

Sopivia nonionisia pinta-aktiivisia aineita ovat etyleenioksi-din kappalepolymeerit, propyleenioksidin ja etyleenioksidin seospolymeerit, polyoksietyleeniheksitaanin mono-korkeammat 10 78832 rasvahapon esterit/ joiden asyyliosassa on 10-20 hiiliatomia ja 4-100, edullisesti 10-80 moolia etyleenioksidia moolia kohti. Heksitaani on edullisesti sorbitaani, vaikka mannitaania ja muita heksitaaneja myöskin usein käytetään, korkeammassa rasva-asyylissä on 10-16 tai 20 hiiliatomia, edullisesti 12-16 tai 18 hiiliatomia ja edullisimmin n. 12 hiiliatomia, ja etok-sien lukumäärä on 15-80, usein edullisesti n. 20. Erittäin edullinen on ICI:n tuote, jota myydään kauppanimellä Tween 20 ja joka myöskin tunnetaan nimellä Polysorbate 20 ja joka on polyoksietyleeni(20)sorbitaanimonolauraatti.

Samanlaisia käyttökelpoisia tuotteita myydään samanlaisilla identifikaatioilla, kuten Tween 40, 60, 65 ja 80, joista kaikki ovat nonionisia pinta-aktiivisia aineita, joissa rasva-asyyli on palmitoyyli, stearyyli tai oleoyyli ja etyleenioksidimoolien lukumäärä moolia kohti on n. 20. Näistä materiaaleista polyok-sietyleenisorbitaanimonolauraatti on kuitenkin suosituin. Polyoksietyleeni (80) sorbi taanimonolauraattia voidaan käyttää mainitun polysorbaatin 20 sijaan.

Muita sopivia nonionisia pinta-aineita ovat korkeampien rasvahappojen mono- ja dietanoliamidit, joiden asyyliryhmässä on 10-18 hiiliatomia, kuten kookosmonoetanoliamidi,,kookosdietano-liamidi, lauryyli-myristyyli-dietanoliamidi, lauryylimonoetano-liamidi tai niiden kombinaatiot.

Esillä olevat suunhoitotuotteet voivat olla oleellisesti luonteeltaan pastamaisia kuten hammastahna tai -voide. Tällaisten pastamaisten suunhoitovalmisteiden apuaine sisältää hankaus-materiaalia. Esimerkkeinä hankausmateriaalista ovat veteen liukenematon natriummetafosfaatti, kaliummetafosfaatti, tri-kalsiumfosfaatti, kalsiumpyrofosfaatti, magnesiumortofosfaatti, trimagnesiumfosfaatti, kalsiumkarbonaatti, alumiini, hydratoitu alumiini, alumiinisilikaatti, zirkoniumsilikaatit, silikabento-niitti, kiteinen silika, jonka partikkelikoko on aina 5 mikronia, silikageeli, amorfinen alkalimetallialumiinisilikaatti-kompleksi, hydratoitu alumiini, dikalsiumfosfaatti ja näiden seokset.

11 78832

Kun käytetään visuaalisesti kirkkaita geelejä, erittäin käyttökelpoisia hankausjauheita ovat kolloidinen silika, kuten kauppanimellä SYLOID Syloid 72:na ja Syloid 74:nä tai kauppanimellä SANTOCEL Santocel 100:na myydyt silikat, ja alkali-metallialumiinisilikaattikompleksit, koska niiden valontaitto-ominaisuudet ovat lähellä sellaisia geeliyttäviä aineneste-systeemin (mukaan lukien vesi ja/tai kostutin) valontaitto-ominaisuuksia, joita yleisesti käytetään hammasjauheissa.

Hankausmateriaalia on tavallisesti mukana n. 10-99 paino-% suunhoitovalmisteesta. Tavallisesti sitä on hammastahnassa mukana n. 10-75 %.

Hammastahnassa nestemäinen apuaine käsittää tyypillisesti vettä ja kostutinta n. 10-90 paino-% valmisteesta. Hammastahnan ja hammasvoiteen oleellinen komponentti on n. 20-40 paino-% nonio-nista kostutinta mukaan lukien ainakin yksi kostutin, joka on valittu ryhmästä: polyetyleeniglykoli ja polypropyleeniglykoli, veteen liukenemattoman Climbatsolin saattamiseksi liukenemaan vesipitoiseen apuaineeseen. Glyseriinin, sorbitolin ja mannito-lin voi korvata osalla kostutinta, edellyttäen, että mainittu imidatsoliyhdiste on saatettu liukoiseksi polyoksietyleeni- tai polyoksipropyleeniglykoliin.

Geeliyttävä aine, kuten luonnolliset tai synteettiset kumit tai kumimaiset materiaalit, tyypillisesti karrageeni, natrium-metyyliselluloosa, metyyliselluloosa, hydroksietyyliselluloosa, kumitragantti, polyvinyylipyrrolidino, tärkkelys ja hydroksi-propyylimetyyliselluloosa on tavallisesti läsnä hammastahnassa 1 painoprosenttiin asti, edullisesti n. 0,5-5 %. Hammastahnassa ja geelissä nestemäiset ja kiinteät aineet ovat sellaisessa suhteessa, että ne muodostavat kermamaisen tai geelimäisen massan, joka on pursotettavissa paineisesta astiasta tai puristettavasta, esimerkiksi alumiini- tai tinatuubista.

I2 78832 Tämän keksinnön mukainen suunhoitokoostumus voi sisältää ei-saippuaista synteettistä riittävän vesiliukoista orgaanista anionista tai nonionista pinta-aktiivista ainetta pitoisuuksina, jotka yleensä ovat alueella n. 1-5 paino-%, edistämään kostutus-, pinta-aktiivisia ja vaahtoamisominaisuuksia. US-patentissa 4 041 149 on esitetty tällaisia sopivia pinta-aktiivisia aineita palstalla 4, riveillä 31-38, palstalla 8, riveillä 30-68 ja palstalla 9, riveillä 1-12, jotka tässä on esitetty vain viittauksenomaisesti.

Tämän keksinnön mukaiset antibakteerista ainetta sisältävät suunhoitokoostumukset voivat mahdollisesti sisältää fluoria sisältävän yhdisteen mukaanlukien epäorgaaniset fluoridisuolat kuten liukoiset alkalimetalli, maa-alkalimetalli- ja raskasme-tallisuolat, esimerkiksi natriumfluoridi, kaliumfluoridi, ammo-niumfluoridi, kalsiumfluoridi, kuparitluoridi, kuten kupari (I)-fluoridi, sinkkifluoridi, tinafluoridi kuten tina(IV)fluoridi tai tina(II)kloorifluoridi, bariumfluoridi, natriumfluorisili-kaatti, ammoniumfluorisilikaatti, natriumfluorizirkonaatti, natriummonofluorifosfaatti, alumiinimono- tai -difluorifosfaatti ja fluorattu natrium-kalsiumpyrofosfaatti. Edullisia ovat alkalimetalli- ja tinafluoridit kuten natrium- ja tina(II)-fluoridit, natriummonofluorifosfaatti ja näiden seokset.

Fluoria sisältävän yhdisteen määrä riippuu jonkin verran yhdis-tetyypistä, sen liukoisuudesta ja suunhoitovalmisteen tyypistä, mutta määrän täytyy olla myrkytön. Kiinteässä suunhoitotuottees-sa, kuten hammastahnassa tai purukumissa tällaisen yhdisteen määrä, joka on korkeintaan n. 1 paino-% valmisteesta, pidetään tyydyttävänä. Mitä tahansa tällaisen yhdisteen minimimäärää voidaan käyttää, mutta on edullista käyttää riittävästi yhdistettä vapauttamaan n. 0,005-1 %, ja edullisesti n. 0,1 % fluoridi-ioneja. Alkalimetallifluoridien ja tinafluoridin tapauksessa tätä komponenttia on tyypillisesti läsnä 2 painoprosenttiin asti laskettuna valmisteen painosta, ja edullisesti n. 0,05-1 %. Natriummonofluorifosfaatin tapauksessa yhdistettä voi olla läsnä 7,6 prosenttiin asti, tyypillisemmin n. 0,76 %.

Il 13 78832

Useita muita materiaaleja voidaan yhdistää tämän keksinnön mukaisiin suunhoitotuotteisiin, jotka materiaalit eivät haitallisesti vaikuta koostumuksen ominaisuuksiin. Tällaisia materiaaleja ovat makeutusaineet (esimerkiksi Sakariini, sukroo-si, laktoosi, maltoosi, sorbitoli, jne.), mausteöljyt (esimerkiksi viherminttu-, piparminttu-, talvikki-, Sassafras-, neilikka-, salvia-, eukalyptus-, meirami-, kaneli-, sitruuna-, appelsiiniöljyt jne.), värjäys- tai valkaisuaineet (esimerkiksi titaanidioksidi), säilöntäaineet (esimerkiksi natriumbentsoaat-ti) ja vastaavat. Pienempiä määriä, yhteensä 5 prosenttiin asti, ja edullisesti 0,01-3 paino-%, näitä aineita voidaan lisätä suunhoitotuotteeseen.

Esillä olevat suunhoitotuotteet ovat helposti valmistettavissa yksinkertaisilla sekoitusmenetelmillä helposti saatavilla olevista komponenteista. Kuitenkin on oleellista, että imidat-soyyliyhdiste ensiksi sekoitetaan nonioniseen yhdisteeseen ennen sen lisäämistä apuaineeseen, joka tyypillisesti sisältää vettä.

Suuvesi tai -huuhde voidaan esimerkiksi valmistaa tekemällä ensiksi imidatsoliyhdiste liukoiseksi emulsioimalla se nonioniseen pinta-aktiiviseen aineeseen ennen lisäämistä vesipitoiseen aineeseen tai alkoholi-vesiapuaineeseen. Muut ainesosat kuten mauste, makeuttaja jne. voidaan lisätä vesipitoiseen apuaineeseen ennen tai jälkeen liukoistetun imidatsolin lisäämistä.

Hammastahna voidaan valmistaa ensiksi lisäämällä imidatsoliyhdiste kostuttimeen, joka on nonioninen ja jossa se liukoiste-taan, ja sitten lisäämällä paksunnin kuten karboksimety^lisel-luloosa geelin muodostamiseksi, jonka jälkeen lisätään hankaus-aine, vesi ja muut ainesosat. Useiden ainesosien järjestys voi vaihdella, paitsi että imidatsoliyhdiste ensiksi liukoiste-taan nonioniseen kostuttimeen ennen sen lisäämistä vesikompo-nenttiin.

14 78832 Käytännössä tämän keksinnön mukaista suunhoitotuotetta kuten suuvettä tai hammastahnaa, joka sisältää 1-imidatsoyyli-1-(p-kloorifenoksi)-3,3-dimetyyli-2-butanonia hammastulehduksen vastaisena aineena suuhygienian parantamiseksi, annostellaan säännöllisesti hammaskiilteeseen n. 1-3 kertaa päivässä pH:ssa n. 5-7,5.

Seuraavat rajoitetut esimerkit kuvaavat tarkemmin esillä olevan keksinnön luonnetta, mutta niitä ei tule ymmärtää keksintöä rajoittavina. Kaikki tässä ja vaatimuksissa esitetyt määrät ja osuudet ovat paino-osia ellei toisin ole osoitettu.

Esimerkki 1

Suuvesi

Suuvesiliuos:

Alkoholi =25 %

Climbatsoli = 0,3 %

Mauste (K-91-3863) = 0,22 *Pluronic F108 = 3,0

Glyseriini = 25

Natriumsakkariini = 0,03 %

Vettä kokonaismäärään 100 % *Noin 80 paino-%:n polyoksietyleenin ja noin 20 paino-%:n pc-lyoksipropyleenin kappalepolymeeri, jonka polyoksipropyleenira-dikaalin molekyylipaino oli 3250 saatiin valmistajalta BASF Wyandotte Company.

Climbatsolia sekoitettiin Pluronic'iin kunnes seos oli homogeeninen ja kirkas ennen kuin se lisättiin vesialkoholiapuainee-seen, joka sisälsi glyseriiniä, maustetta ja natriumsakkariinia.

Saatu tuote on tehokas kontrolloitaessa ientulehdusta ja käsiteltäessä hampaan juurikalvon rappeutumaa ja sen avulla voidaan yksinkertaisin keinoin parantaa suuhygieniaa käytettynä säännöllisesti 1-3 kertaa päivässä suuonteloon.

15 78832 Tämän tuotteen odottamattoman hyvä ientulehduksen vastainen aktiviteetti on esitetty taulukossa 1, jossa esimerkin 1 suu-huuhdetta käytettiin koeliuoksena. Tällä tuotteella on myöskin antibakteerisia ominaisuuksia organismeja Bacteroides assaccharolyticus ja B. gingivalis vastaan.

Esimerkki 2 Hammastahna

Ainesosat Prosenttia Grammaa H20 31,3 156,5

Na - Bentsoaatti 0,5 2,5

Na - Sakkariini 0,2 1,0

Polyetyleeniglykoli 600^- 25,0 125

Climbatsoli 1,0 5,0

Karboksimetyyliselluloosa 1,5 7,5

Syloid-2442 3,0 15,0

Zeo-493 35,0 175

Natriumlauryylisulfaatti 1,5 7,5

Mauste 1,0 5,0 3H(OCH2CH2)n0H, jossa n on kokonaisluku välillä 10-14, edullisesti 12,5-14 ja molekyylipaino on 570-630 2 kolloidinen silika 3 natriumalumiinisilikaatti (silika, johon on lisätty 1 % alumiinia) valmistaja Huber Co.

Climbatsoli esisekoitetaan polyetyleeniglykolin kanssa ennen kuin se lisätään karboksimetyyliselluloosaan, jolloin geeli muodostuu. Tähän geeliin lisätään sekoittamalla Syloid, Zeo, natriumlauryylisulfaatti, mauste, voi, bentsoaatti ja sakkariini. Bentsoaatti ja sakkariini voidaan liuottaa veteen ennen sekoittamista muiden ainesosien kanssa. Samoin Zeo, mauste ja natriumlauryylisulfaatti voidaan esisekoittaa ennen lisäämistä geeliin.

Tällä tuotteella on myöskin samanlaiset hyvät antimikrobiset ientulehduksen vastaiset ominaisuudet.

16 78832

Muita perinteisiä komponentteja voidaan korvata tai lisätä aikaisemmin kuvatulla tavalla. Esimerkiksi hydratoitu alumiini tai veteen liukenematon metafosfaatti tai dikalsiumfosfaatti-dihydraatti ja muut hankausaineet voidaan korvata kokonaan ja osittain alkalimetallialumiinisilikaatilla (Zeo) tai kolloidisella silikalla (Syloid). Samoin muut nonioniset pinta-aktii-viset aineet voidaan korvata propyleenioksidin ja etyleenioksidin (Pluronic) kappalepolymeerillä kuten polyoksietyleeniheksitaanin mono-korkeampien rasvahappojen estereillä.

On ymmärrettävä, että yllä oleva yksityiskohtainen selitys on annettu pelkästään kuvaavassa mielessä ja että useita muunnelmia voidaan toteuttaa luopumatta keksinnön hengestä. Yllä annettu "tiivistelmä" on pelkästään alan tutkijoiden mukavuudeksi eikä se määrittele keksinnön laajuutta.

Il

Claims (6)

17 78832

1· Menetelmä suun hygienian edistämiseen tarkoitetun uu den suunhoitokoostumuksen valmistamiseksi, joka on hammastahnan, -geelin, -voiteen, suuveden tai purukumin muodossa, tunnettu siitä, että sekoitetaan tehokas määrä, joka on noin 0,1-5 X koostumuksen painosta, veteen liukenematonta ientulehduksen vastaista ainetta, l-imidatsoyyli-l-<p-kloorifenoksi >-3,3-dimetyy1i-2-butanonia, nonionisen yhdisteen kanssa, joka on pinta-aktiivinen aine, joka sisältää hydrofobisen radikaalin ja noin 10-80 paino-% polyoksietyleenin hydrofiilisiä yksiköitä, jotka ovat riittävän pitkiä liukenemisen aikaansaamiseksi tai kostutin, joka on polyoksietyleeniglykoli tai polyoksipropylee-niglykoli nonionisen aineen ja ientulehduksen vastaisen aineen painosuhteen ollessa noin 3:1 - noin 25:1 ja sitten saatu seos sekoitetaan vesipitoisen oraalisen apuaineen kanssa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että koostumuksen pH on säädetty arvoon noin 5-7,5.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään nonionista pinta-aktiivista ainetta, joka on propyleenioksidin ja etyleenioksidin eegment-tipolymeeri, polyoksietyleenihekeitaanin monokorkeampirasva-happoesteri, joka sisältää 10-80 moolia etyleenioksidia moolia kohden, tai näiden seos.

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että nonionisena pinta-aktιivisena aineena käytetään yhdistettä, joka sisältää hydrofobisen polyoksipro-pyleeniradikaalin ja hydrofiilisiä polyoksietyleeniradikaale-ja, hydrofiilisten radikaalien ja hydrofobisen radikaalin painosuhteen ollessa noin 4:1.

5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että oraalinen apuaine lisäksi sisältää hammashankausainetta ja että euunhoitokooetumus on hammastahna, -geeli tai -voide. 18 78832

6. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että käytetään nonionista kostutinta, joka on polyoksietyleeniglykoli tai polyoksipropyleeniglykoli, ja että suunhoitokoostumus on suuvesi.