DE3340878C2 - Oral anwendbare Zusammensetzung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine oral anwendbare Zusammensetzung gemäß dem Patentanspruch.

Die antibakteriell wirksame, oral anwendbare Zusammensetzung dient der Förderung der Mund­ hygiene und Bekämpfung von Plaquebildung, Gingivitis und Periodontitis durch topische Anwendung eines Mund­ spülmittels oder Zahnpflegemittels mit einem Gehalt an einer wirksamen Menge des Antigingivitismittels 1- Imidazolyl-1-(p-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon in der Mundhöhle.

Bei Periodontitis oder Pyorrhoe handelt es sich um eine Krankheit, welche das Stützgewebe der Zähne einschließlich der Gingiva, das Saumepithel, das Zahnfach und den umlie­ genden Alveolarknochen befällt. Anfänglich kann die Krankheit mit Ständigen Reizzuständen der Gingiva durch Zahnplaque, eingeklemmte Speisereste, fehlerhafte Zahner­ neuerung, traumatische Okklusion oder chemische Reizmittel einhergehen.

Das Zahnfleisch kann durch Plaqueablagerungen ernsthaft geschädigt werden, die auf einer im Mund auftretenden Kombination von Mineralen und Bakterien verursacht werden. Die im Zusammenhang mit Plaque auftretenden Bakterien scheiden Enzyme und Endotoxine aus, welche Zahnfleischrei­ zungen und inflammatorische Gingivitis hervorrufen können. Während das Zahnfleisch durch diesen Prozeß zunehmend gereizt wird, beginnt es zu bluten, seine Festigkeit und Elastizität zu verlieren und sich von den Zähnen zu lösen, wobei Periodontitistaschen entstehen, in welchen sich Rückstände, Sekrete und weitere Bakterien und Toxine ansammeln. Da sich in diesen Taschen ebenfalls Speisereste ansammeln können, stehen Nährstoffe für gesteigertes Bakterienwachstum und die Produktion von Endotoxinen und Abbauenzymen zur Verfügung. Der bei diesem Prozeß gebilde­ te Eiter kann Zahnfleisch und Knochengewebe zersetzen. Während der akuten Periodonditisstadien werden im allgemei­ nen Bakterien gefunden. Gewöhnlich sind Organismen wie anaerobe, gram-negative Bakterien vorhanden; diese werden sowohl in den eitrigen Ausscheidungen als auch in dem befallenen Gewebe gefunden und können durch lymphatische oder venöse Gefäße in den Kreislauf aufgenommen werden.

Pyorrhoe beginnt im allgemeinen mit Gingivitis, ausgehend von den Rändern des Zahnfleisches, wobei die Gingiva weicher und empfindlicher wird und schlaff, entzündet und geschwollen erscheint. Es bilden sich Periodentitis­ taschen und in diesen treten Infektionen auf.

Wirksame Gingivitisbekämpfung und Vorbeugung stellen demgemäß ein wünschenswertes Ziel zur Vorbeugung gegen weitere Periodon­ titiserkrankungen dar.

Eine Vielzahl von Stoffen ist bereits zur Bekämpfung oraler Erkrankungen und Störungen wie Plaque, Zahnstein, Karies, Halitosis und Periodontitiserkrankungen wie Gingivitis und Pyrrhoe vorgeschlagen und verwendet worden, aber keiner hat sich als vollständig zufriedenstellend erwiesen. Beispiele hierfür sind orale Zusammensetzungen mit einem Gehalt an entzündigungshemmenden Mitteln, welche die mit Gingivitis einhergehenden Symptome wie Schwellung, Bluten und Entzündung lindern, indem sie der Zahnsteinbildung vorbeugen und/oder entgegenwirken und welche ein Imidazol wie Histidin oder Histamin, wie in der US-PS 3 497 591 beschrieben, ein Dichlor-2- guanidinbenzimidazol, wie in der US-PS 3 523 154 beschrie­ ben, Carragheenin wie in der US-PS 4 029 760 beschrieben, eine Mischung aus Tranexamsäure und Folsäure, wie in der US-PS 4 272 512 beschrieben und Tannin, wie in der US-PS 4 273 758 beschrieben, enthalten. Die genannten Mittel wirken alle nicht antimikrobiell.

Die US-PS 3 577 520 beschreibt ferner eine Zahnpflege­ zusammensetzung mit einem Gehalt an 5,5-Diaryl-2,4-imid­ azolidindion zur Behandlung von Pyorrhoe durch Heilung der durch Paradontose verursachten Schäden.

Die US-PS 3 911 133 beschreibt eine antibakteriell wirk­ same, sowohl gegen gram-positive als auch gegen gram-nega­ tive Bakterien wirksame Zusammensetzung, welche als Imidazolderivat ein quaternäres Bis-Imidazoliniumsalz enthält und in Mundwässern, Zahnpasten und Zahngelen zur Hemmung der Zahnplaquebildung und zur Vorbeugung gegen Gingivitis verwendet werden kann.

Die US-PS 4 243 670 beschreibt Imidazolderivate mit starker antimikrobieller Wirksamkeit gegen Dermatophyten, Hefen, Schimmelpilze, biphasische Pilze und gramposi­ tive Kokken, die als Additiv zu Präparaten für die Mundhy­ giene wie Zahnpasten und Mundwässern verwendet werden können, um mikrobiell verursachte Infektionen der Mund­ schleimhaut zu verhindern, und die als Prophylaxe gegen Infektionen wirken.

Es ist ferner bekannt, daß bestimmte gram-negative Organis­ men wie Bacterioides asaccharolyticus oder Bakterioides gingivalis mit Periodontitis bei Erwachsenen einhergehen. Durch Eliminierung dieser und anderer gram-negativer Anaerobier aus dem auf Gingivageweben angesammeltem Plaque kann Periodontitis wirksam bekämpft und gegen diese vorgebeugt werden.

Es wurde von Listgarton et al in (J. Periodont.Res. 14, 65-75 (1979) gezeigt, daß Metronidazol

bei systemischer Anwendung die Eliminierung der genannten gram-negativen Anaerobier aus dem Plaque bewirkt. Dies wurde von Heÿl und Lindhe (J. Clinical Periodontology 6, 197-209 (1979)) bestätigt, wobei gezeigt wurde, daß Metronidazol die Plaque- und Gingivitisquote bei Hunden senkte; Loesche et al (J. of Clinical Periodontology, 8, 29-44 (1981)), zeigten, daß Metronidazol die Zellzahl des anaerobischen B. asaccharolyticus in aus Periodontitis­ taschen stammendem Plaque senkte und gleichzeitig eine wesentliche Reduktion der Taschentiefe und eine erhebliche Zunahme der erkennbaren Haftung bewirkte. Metronidazol ist jedoch Carcinogen (Physician Reference Handbook S. 1761) und kann nicht unterschiedlos angewendet werden.

Es wurde nun gefunden, daß ein weiteres Derivat des Imidazols fegen gram-negative anaerobe Organismen wirksam ist, welches nicht mutagen und nicht carcinogen ist und welches zur Behandlung von Gingivitis topisch in der Mundhöhle angewendet werden kann, nämlich 1-Imidazolyl-1- (p-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon.

Die Imidazolylketone wie 1-Imidazolyl-1-(4-chlorphenoxy)- 3,3-dimethyl-2-butanon, werden in der US-PS 3 812 142 und in der US-PS 3 903 287 als antimycotische Mittel beschrieben, welche in pharmazeutischen Zusammensetzungen einschließlich Pasten, Gelen, Cremes, wäßrigen und nicht­ wäßrigen Suspensionen verwendet werden können. Ihre Wirkung gegen pathogene Protozoen, gram-positive und gram­ negative Bakterien wie Staphylococcen und Escherichia coli wird dort ebenfalls beschrieben.

Die GB-PS 1 502 144 und die entsprechende DE-PS 24 30 039 beschreiben Zusammensetzungen zur Behandlung von Haar oder Haut, welche gegen Pityrosporum ovale wirksam sind und die Imidazolylketon enthaltende, antimycotische Mittel in einem dermatologisch akzeptablen Träger disper­ giert enthalten, welcher eine waschaktive Verbindung enthält. Diese Zusammensetzungen liegen in Form von Cremes, Aerosolen, Pulvern oder Flüssigkeiten vor. Die DE-PS 26 00 800 beschreibt 1-Imidazolyl-1-(4-chlorphenoxy)- 3,3-dimethyl-2-butanon in einer fungiciden Zusammen­ setzung in trockener Form, als Dispersion in Wasser, als Wasser-in-Öl oder Öl-in-Wasser-Emulsion oder als Spray, zum Schutz von Verputzen, Dispersionsfarben, Tapeten, gekachelten Oberflächen, Anstrichen, Klebern, Bitumen, Möbeln, Leder, Duschvorhängen, Textilien, Teppichen, Holz- und Papier gegen eine lange Liste patogener Pilze, Schimmel und Bakterien. Bacterioides asaccharolyticus oder gingivalis, die besonderen und bei Gingivitis gefundenen anaeroben, gram-negativen Organismen werden jedoch nicht erwähnt. Die DE-PS 27 00 806 beschreibt ebenfalls eine Mischung aus dem Imidazolylketonfungicid und einem quater­ nären Ammoniumbactericid, welche zum Schutz von Materia­ lien wie Farben, Klebern, Bitumen, Zellulose, Papier, Textilien, Leder und Holz geeignet ist.

Obgleich die beschriebenen Imidazolylketone als antimyco­ tische Mittel und ihre Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen, insbesondere in Zusammensetzungen zur Behandlung von Haar und Haut, als Stand der Technik bekannt sind, wird weder ihre Verwendung in Zahnpflegemit­ teln noch ihre Wirkung gegen die spezifischen gram-nega­ tiven anaeroben Organismen, welche in Verbindung mit Gingivitis und Periodontitis auftreten, beschrieben.

Es wurde überraschend gefunden, daß das wasserunlösliche Imidazolylketon 1-Imidazolyl-1-(p-chlorphenoxy)-3,3-di­ methyl-2-butanon bei topischer Anwendung auf die befalle­ ne Gingiva selektiv wirksam gegen die spezifischen, in Verbindung mit Gingivitis auftretenden, anaeroben gram­ negativen Organismen ist.

Der vorliegenden Erfindung liegt demgemäß in erster Linie die Aufgabe zugrunde, eine oral anwendbare Formu­ lierung zu schaffen, welche das genannte wasserunlös­ liche Imidazolylketon als gegen Gingivitis wirksames Mittel solubilisiert in einem oral anwendbaren Träger enthält.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Herstellung eines bei der Bekämpfung und Behandlung von Plaque, Gingivitis und Periodontitis wirksamen Mundspülmittels oder Zahnpflegemittels.

Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, eine oral anwendbare Zusammensetzung zu schaffen, welche das genannte, gegen Gingivitis wirksame Mittel solubilisiert in einem wäßri­ gen Träger mit einem Gehalt an einer nichtionischen Verbindung enthält.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine antibakte­ riell wirksame oral anwendbare Zusammensetzung herzu­ stellen, welche zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Gingivitis bei Tieren verwendbar ist.

Zur Lösung der Aufgabe wird eine oral anwendbare Zusammen­ setzung zur Bekämpfung von Gingivitis und Periodontitis vorgeschlagen, welche einen oral anwendbaren Träger und etwa 0,1 bis 5 Gew.-% 1-Imidazolyl-1-(p-chlorphenoxy)-3,3- dimethyl-2-butanon enthält, das in einem nichtionischen Tensid oder Feuchthaltemittel in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 3 bis 1 : 25 solu­ bilisiert ist. Vorzugsweise enthält das nichtionische Tensid etwa 10 bis 80% hydrophile Polyoxy­ ethyleneinheiten je hydrophober Gruppe mit einer zur Solu­ bilisierung der Imidazolylverbindung in wäßrigem Medium ausreichenden Kettenlänge und vorzugsweise hydrophile und hydrophobe Gruppen im %-Verhältnis von 8 : 1.

Vorzugsweise enthält das nichtionische Tensid eine hydro­ phobe Gruppe einschließlich eines höheren Fettsäurerestes mit einem Gehalt an 10 bis 20 Kohlenstoffatomen, Poly­ oxypropylenhexitanmonoester höherer Fettsäuren und Fettsäureamide, wobei die hydrophile Gruppe Polyoxyethylen mit ausreichender Kettenlänge ist, um die Solubilisierung zu bewirken. Der oral anwendbare Träger kann flüssig als Mundwasser oder Mundspülmittel, fest als Kaugummi oder Zahnpulver sowie pastös oder cremig als Zahnpaste oder Zahncreme vorliegen. Diese oral anwendbaren Zusammensetzungen sind nicht toxisch und besitzen einen pH-Wert von etwa 5 bis 7,5.

Das Mundwasser, welches einen pH-Wert von etwa 5 bis 7,5 aufweist, ist ein wäßrig-alkoholischer Träger, welcher etwa 1 bis 5 Gew.-% eines nichtionischen Tensids ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Blockpolymeren von Ethylenoxid, gemischten Polymeren von Propylenoxid und Ethylenoxid, Polyoxyethylenhexitanmonoestern höherer Fettsäuren mit 10 bis 80 Mol Ethylenoxid je Mol, Mono- und Diethanolamiden höherer Fettsäuren und Mischungen derselben enthält.

Das Tensid enthält mindestens 10 bis 80% hydrophile Polyoxyethyleneinheiten je hydrophober Gruppe wie Polyoxy­ propylen. Das bevorzugte Prozentverhältnis von hydrophilen zu hydrophoben Gruppen ist 8 : 1 bei einem Molekulargewicht von etwa 3250, wie in den gemischten Polymeren von Propy­ lenoxid und Ethylenoxid. Das Verhältnis von Solubilisie­ rungsmittel zu Imidazolverbindung beträgt 3 : 1 bis 25 : 1. Bei Verhältniswer­ ten oberhalb von 25 : 1 tritt Gelbildung ein.

Die Zahnpaste, deren pH-Wert ebenfalls 5 bis 7,5 beträgt, enthält ein dental akzeptables Poliermittel und einen flüssigen Träger, welcher Wasser und etwa 20 bis 40 Gew.-% eines nichtionischen Feuchthaltemittels, einschließlich mindestens eines Feuchthaltemittels ausgewählt aus Poly­ ethylenglykol und Polypropylenglykol. Glycerin, Sorbit oder Mannitol können das Feuchthaltemittel zum Teil ersetzen, vorausgesetzt, daß das gegen Gingivitis wirksame Mittel solubilisiert worden ist.

Das erfindungsgemäß zur Anwendung gebrachte Mittel gegen Gingivitis ist 1-Imidazolyl-(p-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl- 2-butanon der folgenden Strukturformel

welches durch Umsetzung von 1-Brom-1-(4-chlorphenoxy)-3,3- dimethyl-2-butanon mit in Acetonitril gelöstem. Imidazol hergestellt wird, wie es in den US-Patentschriften 3 812 142 und 3 903 287 beschrieben, ist. Bei diesem Imidazolyl­ keton handelt es sich um ein wasserunlösliches, kristalli­ nes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 94,5 bis 97,8°C welches auch "Climbazol" benannt wird. Diese Imidazolver­ bindung muß aufgrund ihrer Wasserunlöslichkeit zunächst in einem nichtionischen Tensid oder Feuchthaltemittel solubilisiert werden, bevor die ionischen Stoffe in wäßrigem Medium hinzugefügt werden können.

Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß diese anti­ bakteriell wirksame Verbindung, wenn sie oral anwendbaren Trägern hinzugegeben wird, nicht nur gegen die spezifi­ schen anaeroben Organismen, welche in Verbindung mit Periodontitis auftreten, wirksam ist, sondern daß sie die Krankheit bei topischer Anwendung signifikant lindert und auch die Gingivitissymptome, die mit Periodontitis einhergehen reduziert. Die minimale inhibitorisch wirkende Konzentration (MIC), welche zum Abtöten von Bacterio­ ides assaccharolyticus (Forsyth Stamm) erforderlich ist, liegt zwischen 7,8 bis 32,2 µg/ml, bestimmt nach dem Verfahren von Walker et al (Antimicrobial and Chemo­ therapy, 16 S. 452 bis 457, 1979). Der MIC-Wert für B. gingivalis beträgt 25 µg/ml. Der MIC-Wert für B. gracilis und Fusobacterium, weitere gram-negative Organismen, ist jeweils größer als 50 und der MIC-Wert für den gram-positi­ ven Organismus Actinomyces viscosus beträgt 125 für den aeroben Stamm und 250 für den anaeroben Stamm. Dies ist ein deutlicher Hinweis auf die Selektivität der antibak­ teriellen Wirksamkeit der erfindungsgemäß als gegen Gingivitis wirksames Mittel verwendeten spezifischen Imidazolverbindung.

Die Bewertung von oral anwendbaren Zusammensetzungen gegen Gingivitis in einer Untersuchungsreihe an 30 Hunden (Beagle) über einen Zeitraum von 10 Wochen unter Verwen­ dung eines 0,3% des Wirkstoffes enthaltenden Mundspülmit­ tels, zeigte deutlich deren überlegene Wirksamkeit gegen Gingivitis. Bei dem Untersuchungsverfahren wurden die harten und weichen Zahnablagerungen vollständig entfernt und die Hunde anschließend einen Zeitraum von 6 Wochen auf einer Weichdiät gehalten, um Gingivitis hervorzurufen. Die Gebisse wurden anschließend zweimal täglich an 5 Tagen in der Woche etwa 15 Sekunden lang auf jeder Maulseite mit den Testlösungen behandelt. Die Tiere wurden untersucht und der Entzündungsgrad der Gingiva nach Skala von 0 bis 3 wie folgt bewertet: 0 = keine Entzündung, 1 = schwache, lokalisierte Ödeme und Rötung des Gingivarandes, bei sanftem Fingerdruck wird keine Blutung ausgelöst, 2 = mäßige Ödeme, Rötung des Gingivarandes mit Blutungen bei leichtem Fingerdruck, 3 = schwere Ödeme und Geschwür­ bildung an Gingivarand und der anschließenden Gingiva sowie Bluten ohne leichten Fingerdruck.

Ein Placebospülmittel und ein 0,5% Metronidazol enthalten­ des Spülmittel wurden jeweils als negative und positive, Kontrolle verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 wiedergegeben.

Im Vergleich zu dem Placebo senken sowohl Metronidazol als auch Climbazol die Entwicklungen der Gingivastufe 2 erheblich. Jedoch zeigt eine kleinere Menge (0,3%) des Climbazols die gleiche Wirksamkeit gegen Gingivitis wie eine größere Menge (0,5%) des Metronidazols.

Obgleich Metronidazol bei systemischer Anwendung gegen die spezifischen gram-negativen Mikroorganismen, welche in Verbindung mit Periodontitis auftreten, wirksam ist, wie ausführlich im Stand der Technik diskutiert wurde, wirkt es bei topischer Anwendung nicht gleich gut. Der Grund für die schwachen Ergebnisse liegt im Fehlen einer geeigneten hydrophoben Gruppe in seiner Struktur, da eine solche zur Penetration in das Gingivagewebe notwendig ist. Im Gegen­ satz dazu besitzt Climbazol eine voluminöse hydrophobe Gruppe (p-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon), welche für gute Penetration in das Gewebe sorgt, wo der durch Periodontitis verursachte Abbauprozeß stattfindet, und die dort eine wirksame Konzentration des antibakteriel­ len Mittels aufrechterhält, so daß Zellzahl der gram-nega­ tiven anaeroben Mikroorganismen, die mit dieser Krankheit auftreten, gesenkt wird. Darüber hinaus ist Metronidazol aufgrund seiner Nitrogruppe mutagen, während Climbazol in Mutagentests keine mutagenen Eigenschaften zeigt, da ihm - die die Strukturformeln zeigen - die Nitrogruppe fehlt:

Die erfindungsgemäße oral anwendbare Zusammensetzung kann flüssig sein wie ein Mundwasser oder ein Mundspül­ mittel. In einer derartigen Zubereitung ist der Träger gewöhnlich eine Wasser-Alkoholmischung. Im allgeineinen beträgt das Gewichtsverhältnis von Wasser:Alkohol etwa 1 : 1 bis etwa 20 : 1, vorzugsweise 3 : 1 bis 20 : 1. Der Alkohol macht vorzugsweise etwa 20 bis 40 Gew.-% des Trägers aus. Die Gesamtmenge des Wasser-Alkoholgemisches in derartigen Zubereitungen macht gewöhnlich etwa 70 bis etwa 90 Gew. % der Zubereitung aus. Der pH-Wert einer solchen Flüssig­ keit und anderer erfindungsgemäßer Zubereitungen beträgt im allgemeinen etwa 5 bis 7,5.

Eine wesentliche Komponente der flüssigen, oral anwendbaren Zubereitung besteht aus etwa 1 bis 5 Gew.-% eines nichtionischen Tensids mit einem Gehalt von 10 bis 30% hydrophilen Polyoxyethyleneinheiten je hydrober Polyoxypropylengruppe oder höherer Fettsäure, Fettsäureester oder Fettsäureamidgruppe. Das bevorzugte Prozentverhältnis von hydrophiler zu hydrophoben Gruppen beträgt 8 : 1, um das in Wasser unlösliche Climbazol in dem Wasser-Alkohol-Träger zu solubilisieren.

Geeignete nichtionische Tenside schließen Blockpolymere von Ethylenoxid, gemischte Propylenoxid-Ethylenoxidpolymere, Polyoxyethylenhexitanmonoester höherer Fettsäuren mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen in dem Acylanteil der höheren Fettsäuren und 4 bis 100, vorzugsweise 10 bis 80 Mol Ethylenoxid je Mol ein. Vorzugsweise ist das Hexitan Sorbitan, obgleich Mannitan und andere Hexitane ebenfalls häufig geeignet sind; der Acylrest der höheren Fettsäure besitzt 10 bis 16 oder 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 12 bis 16 oder 18 Kohlenstoffatome und insbesondere etwa 12 Kohlenstoffatome, und die Anzahl der Ethoxygruppen beträgt 15 bis 80, vorzugsweise etwa 20. Besonders ge­ eignet ist Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurat handelt.

In gleicher Weise geeignete Produkte sind nichtionische, oberflächenaktive Mittel, bei denen die Acylgruppen der höheren Fettsäuren Palmitoyl-, Stearoyl- oder Oleyoylgrup­ pen sind und die Anzahl der Ethylenoxideinheiten je Mol etwa 20 ist. Im allgemeinen wird jedoch von diesen Stoffen das Polyoxyethylensorbitanmonolaurat bevorzugt. Polyoxy­ ethylen-(80)-sorbitanmonolaurat kann ebenfalls verwendet werden.

Weitere geeignete nichtionische Tenside sind die Mono- und Diethanolamide der höheren Fettsäuren mit etwa 10 bis 80 Kohlenstoffatomen in der Acylgruppe wie Kokosmonoethanol­ amid, Kokosdiethanolamid, Lauryl-Myristyl-Diethanolamid, Laurylmonethanolamid oder Kombinationen derselben.

Die erfindungsgemäßen, oral anwendbaren Zusammensetzungen können im wesentlichen pastös sein, wie eine Zahnpaste oder Zahncreme. Der Träger derartiger pastöser, oral anwendbarer Zubereitungen enthält Poliermittel, wie z. B. wasserunlösliches Natriummetaphosphat, Kaliummetaphosphat, Tricalciumphosphat, Calciumpyrophosphat, Magnesiumortho­ phosphat, Trimagnesiumphosphat Calciumcarbonat, Aluminium­ oxid, hydratisiertes Aluminiumoxid, Aluminiumsilikat, Zirkoniumsilikat, Siliciumdioxid, Bentonit, kristallines Siliciumdioxid mit einer Teilchengröße bis zu 5 µm, Kieselsäuregel, komplexe amorphe Alkalimetallalumosili­ kate, Dicalciumphosphat und Mischungen derselben.

Für optisch klare Gele sind als Poliermittel kolloidales Siliciumdioxid und Alkalimetallalumosilikatkomplexe beson­ ders geeignet, da deren Brechungsindices in der Nähe der Brechungsindices der Systeme aus gelbildendem Mittel und Flüssigkeit (einschließlich Wasser und/oder Feucht­ haltemittel) liegen.

Das Poliermittel ist im allgemeinen in Mengen von etwa 10 bis 99 Gew.-% bezogen auf die oral anwendbare Zuberei­ tung vorhanden, vorzugsweise in Mengen von etwa 10 bis 75% in Zahnpasten.

In einer Zahnpaste enthält der flüssige Träger Wasser und Feuchthaltemittel gewöhnlich in Mengen von etwa 10 bis etwa 90 Gew.-% bezogen auf die Zubereitung. Ein wesentlicher Bestandteil der Zahnpasten und Zahncremes sind etwa 20 bis 40 Gew.-% eines nichtionischen Feuchthalte­ mittels, das mindestens ein Polyethylenglykol und/oder Polypropylenglykol enthält, um das in Wasser unlösliche Climbazol in dem wäßrigen Träger zu solubilisieren. Glycerin, Sorbit oder Mannit können einen Teil des Feucht­ haltemittelgehaltes ersetzen, vorausgesetzt, daß die Imidazolverbindung in dem Polyoxyethylen - bzw. Polyoxy­ propylenglykol solubilisiert ist, welches mindestens 10 bis 80 hydrophile Polyoxyethyleneinheiten % und vorzugs­ weise 80 Gew.-% Polyoxyethylen zu 10 Gew.-% Polyoxypropylen­ gruppen enthält.

Im allgemeinen ist ein gelbildendes Mittel, wie natürliche oder synthetische Gumme oder gumähnliche Materialien, wie Irisch Moos, Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellu­ lose, Hydroxyethylzellulose, Traganth, Polyvinylpyrroli­ don, Stärke oder Hydroxypropylzellulose in Mengen bis zu etwa 1 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 5% in der Zahnpaste vorhanden. In einer Zahnpasta oder einem Gel sind die Flüssigkeiten und Feststoffe so proportioniert, daß eine cremige oder gelartige Masse gebildet wird, die aus einem Druckbehälter oder einer zusammendrückbaren Tube aus beispielsweise Aluminium oder Blei extrudierbar ist.

Die erfindungsgemäßen oral anwendbaren Zusammensetzungen können nicht-seifenartige, synthetische, ausreichend wasserlösliche, organische, anionische und nichtionische Tenside in Konzentrationen von im allgemeinen etwa 1 bis 5 Gew.-% enthalten, um die Benetzungs-, Reinigungs- und Schaumeigenschaften zu verbessern. Geeignete anio­ nische und nichtionische Tenside sind z. B. in der US-PS 4 041 149 beschrieben.

Die erfindungsgemäßen, antibakteriell wirksamen, oral anwendbaren Zusammensetzungen können gegebenenfalls eine fluorliefernde Verbindung einschließlich anorga­ nischer Fluoridsalze enthalten wie lösliche Alkali-, Erdal­ kali- und Schwermetallsalze, beispielsweise Natrium­ fluorid, Kaliumfluorid, Ammoniumfluorid, Calciumfluorid, Kupfer(I)-fluorid, Zinkfluorid, Zinn(IV)-fluorid oder Zinn (II)-chlorofluorid, Bariumfluorid, Natriumfluorosilikat, Ammoniumfluorosilikat, Natriumfluorozirkonat, Natriummono­ fluorophosphat, Aluminiummono- und -di-Fluorphosphat. Alkali- und Zinnfluoride, wie Natrium- und Zinn(II)- fluoride, Natriummonofluorphosphat und Mischungen dersel­ ben sind bevorzugt.

Die Menge der fluorliefernden Verbindung hängt bis zu einem gewissen Grade vom Typ der Verbindung, seiner Löslichkeit und vom Typ der oralen Zubereitung ab, es muß jedoch eine nichttoxische Menge sein. In einer festen oralen Zubereitung, wie einer Zahnpaste oder Kaugummi, wird eine Menge einer solchen Verbindung als ausreichend angesehen, welche maximal etwa 1 Gew.-% bezogen auf die Zubereitung freisetzt. Es kann jede geeignete Mindestmenge einer solchen Verbindung verwendet werden, es ist jedoch bevorzugt, die Verbindung in einer Menge zu verwenden, die ausreicht, um etwa 0,005 bis 1% und vorzugsweise etwa 0,1% Fluoridionen freizusetzen. Gewöhnlich werden Alkali­ metallfluoride und Zinn(II)-fluorid bezogen auf das Gewicht der Zubereitung in Mengen bis zu etwa 2 Gew.-% und vorzugsweise von 0,05 bis 1% eingesetzt. Im Falle von Natriummonofluorphosphat kann die Verbindung in Mengen bis zu 7,6 Gew.-%, gewöhnlich aber etwa 0,76% vorhanden sein.

Die erfindungsgemäßen oralen Zubereitungen können noch verschiedene andere übliche Zusätze enthalten, wie Süßmit­ tel beispielsweise Saccharin, Sukrose, Laktose, Maltose oder Sorbit, Aromaöle z. B. das Öl der grünen Minze, Pfefferminz-, Wintergrün-, Sassafras-, Nelken-, Salbei-, Eukalyptus-, Marjoran-, Zimt-, Zitronen-, oder Orangenöl, färbende oder weißmachende Mittel z. B. Titandioxid, Konservierungsmittel z. B. Natriumbenzoat. Diese Verbindun­ gen werden in kleineren Mengen von insgesamt bis etwa 5 Gew.-% und vorzugsweise von 0,01 bis 3 Gew.-% der oralen Zusammensetzung zugesetzt.

Die oralen Zusammensetzungen können schnell durch einfache Mischverfahren aus leicht beschaffbaren Bestandteilen hergestellt werden. Es ist jedoch ausschlaggebend, daß die Imidazolylverbindung zunächst mit dem nichtionischen Bestandteil vermischt wird, bevor sie zu dem oralen Träger, welcher gewöhnlich Wasser enthält, hinzugegeben wird.

Beispielsweise kann ein Mundspülmittel oder Mundwasser hergestellt werden, indem die Imidazolverbindung zunächst durch Emulgieren in einem nichtionischen Tensid solubi­ lisiert wird, bevor sie dem wäßrigen oder alkoholisch- wäßrigen Träger zugesetzt wird. Die übrigen Bestand­ teile wie Geschmacksstoffe, Süßungsmittel usw. können dem wäßrigen Träger entweder vor oder nach Zusatz des solubilisierten Imidazols zugesetzt werden.

Die Zahnpaste kann hergestellt werden, indem man zunächst die Imidazolverbindung mit dem nichtionischen Feuchthalte­ mittel, worin sie solubilisiert wird, vermischt, anschlie­ ßend zur Gelbildung das Dickungsmittel, beispielsweise Carboxymethylzellulose, hinzufügt und dann Poliermittel, Wasser und die anderen Bestandteile zugibt. Die Reihen­ folge der Zugabe der verschiedenen Bestandteile kann variieren, vorausgesetzt, daß die Imidazolverbindung vor Zugabe der wäßrigen Komponente in dem nichtionischen Feuchthaltemittel solubilisiert ist.

Bei der praktischen Anwendung wird die erfindungsgemäße orale Zusammensetzung, z. B. ein Mundwasser oder eine Zahnpaste, die 1-Imidazolyl-1-(p-chlorphenoxy)-3,3-di­ methyl-2-butanon als gegen Gingivitis wirksames Mittel in einer für die Mundhygiene wirksamen Menge enthält, regelmäßig auf den Zahnschmelz aufgebracht, vorzugsweise etwa 1 bis etwa dreimal täglich bei einem pH-Wert von etwa 5 bis etwa 7,5.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle vorliegend angegebenen Mengen und Anteile beziehen sich sofern nichts anderes angegeben ist, auf das Gewicht.

Beispiel 1 Mundspülmittel

Mundspüllösung

Vor Zugabe zu dem wäßrig alkoholischen Träger, welcher Glycerin, Geschmacksstoff und Natriumsaccharin enthielt, wurde das Climbazol mit dem Pluronic® vermischt, bis eine homogene und klare Mischung erhalten wurde.

Das gebildete Produkt ist wirksam bei der Bekämpfung von Gingivitis und Behandlung von Periodontitis und bildet ein einfaches Mittel zur Verbesserung der Mund­ hygiene, wenn es in regelmäßiger Weise 1 bis 3 mal täg­ lich in der Mundhöhle angewendet wird.

Die unerwartete, überlegene Antigingivitiswirksamkeit des Produktes ist in Tabelle 1 wiedergegeben, wobei das Mundspülmittel gemäß Beispiel 1 als Testlösung verwen­ det wurde. Dieses Produkt besitzt ebenfalls antibakteriel­ le Eigenschaften gegen Bacterioides assaccharolyticus und B. gingivalis.

Beispiel 2

Zahnpaste

Das Climbazol wurde mit dem Polyethylenglykol vorgemischt bevor durch Zugabe der Carboxymethylzellulose ein Gel gebildet wurde. Diesem Gel wurden unter Rühren Syloid®, Zeo®, Natriumlaurylsulfat, Geschmacksstoff, Wasser, Benzoat und Saccharin zugegeben. Das Benzoat und Saccharin können vor dem Vermischen mit den übrigen Bestandteilen in Wasser gelöst werden. In gleicher Weise können Zeo®, Geschmacksstoff und Natriumlaurylsulfat vorgemischt werden, bevor sie zu dem Gel gegeben werden.

Dieses Produkt zeigte ebenfalls gute antimikrobielle und Antigingivitiseigenschaften.

Wie vorstehend angegeben, können weitere herkömmliche Bestandteile anstelle der genannten oder zusätzlich zugegeben werden. Z.B. können hydratisiertes Aluminium­ oxid oder wasserunlösliches Metaphosphat oder Dicalcium­ phosphatdihydrat oder andere Poliermittel anstelle des Alkalimetallalumosilikats (Zeo®) oder des kolloidalen Siliciumdioxids (Syloid®) insgesamt oder zum Teil verwendet werden. Ebenso können andere nichtionische Tenside an­ stelle des Blockpolymeren von Ethylenoxid (Pluronic®) z. B. der Polyethylenhexitanmonoester höherer Fettsäuren verwendet werden.

Claims (1)

1. Oral anwendbare Zusammensetzung zur Behandlung von Gingivi­ tis und Periodontitis, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen oral anwendbaren Träger und etwa 0,1 bis 5 Gew.-% 1-Imidazo­ lyl-1-(p-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon enthält, das in einem nichtionischen Tensid oder Feuchthaltemittel in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 3 bis 1 : 25 solubilisiert ist.