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déposée par la société dite : COLGATE-PALMOLIVE COMPANY ayant pour objet : Composition orale pour combattre la gingivite Qualification proposée : BREVET D'INVENTION
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La présente invention concerne une composition orale contenant un agent antibactérien favorisant l'hygiène buccale, combattant la formation de la plaque, la gingivite et la périodontite, par application topique, dans la cavité orale, d'une solution de rinçage de la bouche ou d'un dentifrice contenant une quantité efficace de l'agent anti-gingivite, à savoir la l-imidazolyl-l- (p-chlorophénoxy)-3, 3-dimé- thyl-2-butanone (Climbazole de Bayer).
La périodontite ou pyorrhée est une maladie affectant les tissus de support des dents comprenant la gencive, la membrane recouvrant les alvéoles dans lesquels se logent les dents, et les os entourant les dents. La maladie peut initialement être associée à des états d'irritation constante de la gencive par la plaque dentaire, les chocs provoqués par les aliments, de mauvaises restaurations des dents, une occlusion traumatique, ou des produits chimiques irritants.
Les gencives peuvent être gravement endommagées par les dépôts de la plaque dentaire, une combinaison de substances minérales et de bactéries se trouvant dans la bouche. Les bactéries associées à la plaque peuvent sécréter des enzymes et des endotoxines pouvant irriter les gencives et provoquer une gingivite inflammatoire. A mesure que l'irritation des gencives augmente sous l'action de ce processus, elles ont tendance à saigner, à perdre de leur solidité et de leur élasticité, et à se séparer des dents, en laissant des vides pêriodontiques dans lesquels les débris, les sécrétions, davantage de bactéries et de toxines peuvent encore s'accumuler. Il est également possible que les aliments s'accumulent dans ces vides, ce qui favorise le développement des bactéries et la production d'endotoxines et d'enzymes destructeurs.
Le pus qui se forme par ce processus peut détruire les gencives et les tissus des os. Des bactéries se trouvent généralement présentes pendant les stades actifs de la maladie périodontique. Des'organismes tels que des microorganis-
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mes Gram-négatifs anaérobies sont généralement présents, et se trouvent dans les sécrétions purulentes ainsi que dans les tissus impliqués, et peuvent être absorbés par le système général par l'intermédiaire des vaisseaux lymphatiques ou le courant veineux sanguin.
La progression du processus pyorrhéique débute généralement par une gingivite, commençant aux bords des gencives, au cours de laquelle la gencive devient plus molle et sensible, et semble flasque, enflammée et gonflée. Les vides périodontiques deviennent apparents, et l'infection s'installe dans ces vides. Une maîtrise et une prévention efficaces de la gingivite constituent donc un objectif intéressant pour combattre d'autres maladies périodontiques.
On a déjà proposé et utilisé une multitude de matières pour combattre les maladies et les mauvais fonctionnements de la bouche, par exemple la plaque, le calcul, le tartre, les caries, la mauvaise haleine, et les troubles périodontiques tels que la gingivite et la pyorrhée, mais
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aucune d'elles n'a donné entière satisfaction.
Par exemple, \ des compositions orales contenant des agents anti-inflamma- toires réduisant les symptômes du gonflement, du saignement et de l'inflammation associés à la gingivite, par suppression de la formation de tartre et/ou en combattant le calcul dentaire, comprennent un imidazole tel que l'histadine ou l'histamine, comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 3 497 591 ; un dichloro-2-guanidino-benzimidazole comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 3 523 154 ; la carraghénine comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 4 029 760 ; un mélange d'acide tranéxamique et d'acide folique, comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 4 272 512 ; et l'acide tannique, comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique
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NO 4 273 758.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 3 577 520 décrit également une composition de dentifrice contenant des
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5,5-diaryl-2, 4-imidazolidinediones dans le traitement de la pyorrhée, en guérissant les lésions de la périodontose.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 3 911 133 décrit une composition antibactérienne efficace contre les bactéries Gram-positives et Gram-négatives, comprenant un dérivé d'imidazole, qui est un sel de bis (imidazolium quaternaire), utile dans les solutions de lavage de la bouche, les pâtes dentifrices et les gels dentaires ainsi qu'un procédé inhibant la formation de la plaque dentaire ou prévenant la gingivite.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 4 243 670 décrit des dérivés d'imidazolium ayant une forte action antimicrobienne contre des dermatophytes, des levures, des moisissures, des champignons biphasés et des coques Gram-positifs ; et utiles comme additif pour des produits d'hygiène buccale tels que des pâtes dentifrices ou des eaux dentifrices, en évitant des infections microbiennes de la muqueuse de la bouche et comme agent prophylactique contre une infection.
On sait également en pratique que certains microorganismes Gram-négatifs tels que Bacteriodes asaccharolyti- cus ou Bacteriodes gingivalis sont associés à la périodontite de l'adulte. En éliminant ces micro-organismes ainsi que d'autres anaérobies Gram-négatifs de la plaque accumulée sur les tissus de la gencive, on peut parvenir à combattre et empêcher efficacement la périodontite.
Par conséquent, Listgarton et collaborateurs ont montré, dans J. Periodont. Res. 14, 65 : 75 (1979) que le métro- nidazole,
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administré de façon systémique provoque l'élimination desdits anaérobies Gram-négatifs de la plaque. Ceci est confir- mé par Heijl et Lindhe dans J.
Clinical Periodontology 6, 197-209 (1979), où il est indiqué que le métronidazole est efficace pour réduire la plaque et les lésions dues à la gingivite chez des chiens ; et par Loesche et collaborateurs dans J. of Clinical Periodontology, 8 ; 29-44 (1981), où il est indiqué que le métronidazole est efficace pour réduire le nombre de B. asaccharolyticus anaérobies dans la plaque éliminée des vides périodontiques tout en réduisant en même temps fortement la profondeur des vides et en améliorant considérablement la fixation apparente. Cependant, le métronidazole, vendu sous la marque de fabrique"Flagyl", est cancérigène (Physician Reference Handbook, page 1761) et ne peut être utilisé sans discrimination.
On a maintenant découvert qu'un autre dérivé d'imidazole est efficace pour combattre lesdits microorganismes anaérobies Gram-négatifs, qui est non mutagène, non cancérigène et qui peut être appliqué topiquement dans la cavité orale dans le traitement de la gingivite, à savoir
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la l-imidazolyl-l- Les imidazolyl-cétones telles que la l-imidazolyl-l- sont décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 812 142 et NO 3 903 287 en tant qu'agent anti-mycosique, utile dans des compositions pharmaceutiques comprenant des pâtes, des gels, des crèmes, des suspensions aqueuses et non aqueuses.
Son action contre les protozoaires pathogènes, les bactéries Gram-positives et négatives telles que Staphylococci et Escherichia coli est également décrite. Le brevet britannique NO 1 502 144 et son équivalent allemand le brevet NO 2 430 039 décrivent des compositions de traitement des cheveux et de la peau, efficaces contre Pityrosporum ovale, contenant les imidazolyl-cétones antimycosiques, dispersées dans un support dermatclogiquement acceptable qui contient
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un composé à action détergente. Ces compositions se présentent sous la forme de crèmes, aérosols, poudres et liquides.
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Le brevet allemand NO 600 800 décrit que la l-imidazolyl- 1- dans une compo- sition fongicide, sous forme sèche, ou d'une dispersion dans l'eau, d'une émulsion eau-dans-huile ou huile-dans-eau, ou d'une pulvérisation, utile pour protéger les revêtements de plâtre, les colorants en dispersion, le papier-peint, les surfaces revêtues de carreaux, les peintures, les colles, les bitumes, les meubles, le cuir, les rideaux de douche, les matières textiles, les tapis, le bois et le papier, contre une grande quantité de champignons, moisissures'et bactéries pathogènes. Cependant, on n'y mentionne pas Bacteroides asaccharolyticus ou gingivalis, les microorganismes Gram-négatifs anaérobies particuliers se trouvant dans la gingivite.
Le brevet allemand NO 2 700 806 décrit également un mélange d'imidazolyl-cétone fongicide et d'un bactéricide du type ammonium quaternaire utile pour des matières de protection telles que peintures, colles, bitumes, cellulose, papier, textiles, cuir et bois.
Bien que la technique antérieure décrive l'imidazoll-cétone particulière comme agent antimycosique, et son application à des formulations pharmaceutiques, en particulier dans les compositions de traitement des cheveux ou de la peau, on ne trouve aucune mention de son utilisation dans des préparations dentaires ni de son efficacité contre les microorganismes anaérobies Gram-négatifs particuliers associés à la gingivite et à la périodontite.
On a maintenant découvert qu'une imidazolyl-cé-
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tone insoluble dans l'eau, la l-imidazolyl-l- xy) était sélectivement efficace contre les microorganismes Gram-négatifs anaérobies spécifiques associés à la gingivite, lorsqu'elle est appliquée topiquement à la gencive infectée.
Par. conséquent, la présente invention se propose
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principalement de fournir une formulation orale contenant l'imidazolyl-cétone insoluble dans l'eau précitée comme agent anti-gingivite solubilisé dans un véhicule oral.
Un autre but de la présente invention est de fournir une solution de rinçage de la bouche ou dentifrice efficace pour combattre et traiter la plaque, la gingivite et la périodontite.
Un autre but encore de la présente invention est de fournir une composition orale comprenant l'agent antigingivite susmentionné solubilisé dans un véhicule aqueux comprenant un composé non ionique.
Un autre but de la présente invention est de fournir une composition orale contenant un agent antibactérien, utile pour prévenir et traiter la gingivite chez les animaux.
Un autre but encore de la présente invention est de fournir un procédé permettant d'améliorer l'hygiène buccale par application topique, dans la cavité buccale, de la composition contenant l'agent antibactérien comprenant l'imidazolyl-cétone solubilisée précitée.
D'autres buts, avantages et caractéristiques nouvelles de l'invention ressortiront en partie de la description qui va suivre et, en partie, seront évidents pour le spécialiste à l'examen de ce qui suit ou de ce qu'il pourra apprendre par la mise en oeuvre de l'invention.
Pour atteindre les buts ci-dessus ainsi que d'autres, et selon la présente invention, cette dernière concerne une composition orale destinée à combattre la gingivite comprenant un véhicule oral et une quantité efficace
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de l'agent antigingivite insoluble dans l'eau, la 1-imidzolyl-l- solubili- sée dans un composé non ionique contenant environ 10 à 80 % de motifs hydrophiles de polyoxyéthylène par radical hydrophobe de longueur suffisante pour solubiliser le dit composé d'imidazolyle dans un milieu aqueux, et de préférence dans
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le rapport de 8 : 1 des radicaux hydrophiles aux radicaux hydrophobes.
Plus particulièrement, la présente invention concerne des compositions orales comprenant environ 0,1 à 5 % en poids dudit agent antigingivite solubilisé dans un véhicule oral aqueux comprenant un composé non ionique contenant un radical hydrophobe comprenant un radical acide gras supérieur ayant de 10 à 20 atomes de carbone, les monoesters d'acides gras supérieurs de polyoxypropylène-hexitol, et les amides d'acides gras ; et le polyoxyéthylène à groupes hydrophiles de longueur suffisante pour effectuer une solubilisation. Le véhicule oral peut être liquide, par exemple une solution de lavage ou de rinçage de la bouche ; solide, par exemple de la gomme à mâcher, ou une poudre pour les dents ; pâteux ou crémeux, par exemple une pâte dentifrice ou une crème dentaire. Ces compositions orales sont non toxiques et ont un pH d'environ 5 à 7,5.
La solution de lavage de la bouche qui a un pH d'environ 5 à 7,5 est un véhicule alcoolique aqueux contenant environ 1 à 5 % en poids d'un surfactif non ionique choisi dans le groupe comprenant des polymères séquencés d'oxyde d'éthylène, des polymères mixtes d'oxyde de propylène et d'oxyde d'éthylène, des monoesters d'acides gras supérieurs de polyoxyéthylène-hexitol contenant 10 à 80 moles d'oxyde d'éthylène par mole et les mono-et di-éthanolamides d'acides gras supérieurs et leurs mélanges :
Le surfactif typique contient au moins 10 à 80 % de motifs hydrophiles de polyoxyéthylène par radical hydrophobe, par exemple le polyoxypropylène.
Le rapport préféré des groupes hydrophiles aux groupes hydrophobes est de 8 : 1 avec un poids moléculaire d'environ 3250, comme dans les polymères mixtes d'oxyde de propylène et d'oxyde d'éthylène.
Le rapport du solubilisant au composé d'imidazole est d'environ 1 : 1 à 25 : 1, et de préférence d'environ 3 : 1 à 25 : 1.
A des rapports supérieurs à 25 : 1, il se produit une gélifi-
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cation.
La pâte dentifrice, qui a également un pH d'environ 5-7,5, comprend une matière abrasive acceptable du point de vue dentaire et un véhicule liquide contenant de l'eau et environ 20 à 40 % en poids d'un agent d'imprégnation non ionique comprenant au moins un agent d'imprégnation choisi dans le groupe comprenant le polyéthylène-glycol et le polypropylène-glycol. La glycérine, le sorbitol ou le mannitol peuvent remplacer une partie de la teneur en agent d'imprégnation pourvu que cet agent anti-gingivite ait été solubilisé.
L'agent antigingivite utilisé dans la présente invention est la l-imidazolyl- (p-chlorophénoxy)-3, 3-diméthyl- 2-butanone ayant la formule développée :
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qui est préparée par réaction de la I-bromo-l- noxy) avec l'imidazole dissous dans (4-chlorophé-l'acétonitrile, comme décrit dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique NO 3812 142 et NO 3 903 287, que l'on cite à titre de référence dans le présent-mémoire. Cette imidazolyl-cétone est une poudre cristalline insoluble dans l'eau et ayant un point de fusion de 94,5-97, 8'C, que l'on peut se procurer à la société Bayer Company sous la désignation Climbazole.
En raison de l'insolubilité dans l'eau de ce composé d'imidazole, on doit tout d'abord le solubiliser dans un composé non ionique avant d'ajouter les matières ioniques dans un milieu aqueux.
On a découvert de façon surprenante que ce com-
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posé antibactérien ajouté aux véhicules oraux n'est pas seulement efficace contre les microorganismes anaérobies spécifiques impliqués dans la périodontite, mais qu'il réduit également la maladie de façon appréciable lorsqu'il est appliqué topiquement, et qu'il réduit également les symptômes de la gingivite associée à la périodontite. La concentration inhibitrice minimale (CIM) nécessaire pour détruire le Bacteroides assaccharolyticus (souche Forsyth), déterminée selon la méthode de Walker et coll. (antimicrobial and Chemotherapy, Vol. 16, p. 452-457,1979), est comprise entre 7,8 et 31,2 microgrammes par ml. La valeur de la CIM pour B. gingivalis est de 25 microgrammes par ml.
La valeur CIM pour B. gracilis et Fusobacterium, d'autres microorganismes Gram-négatifs, est supérieure à 50 pour chaque cas ; et la valeur CIM pour le microorganisme Gram-positif Actinomyces viscosus est de 125 pour la souche aérobie et de 250 pour la souche anaérobie. Ceci montre nettement la sélectivité de Inactivité antibactêrienne du composé d'imidazole spécifique utilisé ici comme agent anti-gingivite.
L'évaluation des compositions orales pour la lutte contre la gingivite en utilisant une solution de rin- çage de la bouche contenant 0,3 % de Climbazole, obtenue par une étude effectuée sur 30 chiens bigle pendant 10 semaines, montre nettement son efficacité supérieure contre la gingivite. Le processus utilisé comprend l'élimination totale des dépôts dentaires durs et mous, après quoi les chiens sont maintenus à Une diète sucrée pendant six semaines pour permettre le développement de la gingivite. Les dents sont ensuite traitées avec les solutions d'essai deux fois par jour, 5 jours par semaine, pendant environ 15 secondes de chaque côté de la bouche.
Les animaux sont examinés et le degré d'inflammation de la gencive est évalué sur une échelle de 0 à 3.0 = pas d'inflammation. 1 = léger oedème localisé et rougeur des bords des gencives ; on ne provoque pas de saignement par une légère pression des doigts. 2 = oedème
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modéré, et rougeur des bords de la gencive avec saignement lors d'une légère pression des doigts. 3 = sévère oedème et ulcération des bords de la gencive et de la gencive voisine et saignement sans pression des doigts. Une solution de rin- çage placebo et une solution à 0,5 % de métronidazole sont utilisées comme témoins négatif et positif respectivement.
Les résultats sont récapitulés sur le tableau 1.
TABLEAU 1 Uni tés gingivales. -'6 semaines 10 semaines
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<tb>
<tb> Traitement <SEP> initiales
<tb> Score <SEP> : <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> Solution <SEP> de
<tb> rinçage
<tb> placebo <SEP> 9 <SEP> 583 <SEP> 8 <SEP> - <SEP> - <SEP> 569 <SEP> 31 <SEP> - <SEP> - <SEP> 528 <SEP> 72 <SEP> - <SEP>
<tb> Solution <SEP> de
<tb> rinçage <SEP> à
<tb> 0, <SEP> 5 <SEP> % <SEP> de
<tb> métronidazole <SEP> 13 <SEP> 578 <SEP> 9--572 <SEP> 28--576 <SEP> 24 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 3 <SEP> % <SEP> de
<tb> Climbazole <SEP> 11 <SEP> 589---579 <SEP> 21--578 <SEP> 22 <SEP>
<tb>
Comparativement au placebo, les solutions de rinçage au métronidazole et au Climbazole réduisent nettement le développement des unités gingivales de 2.
Cependant, une plus petite quantité (0,3 %) de climbazole déploie la même efficacité contre la gingivite que des quantités supérieures (0,5 %) de métronidazole.
Cependant, bien que le métronidazole soit efficace contre les microorganismes spécifiques Gram-négatifs impliqués dans les maladies périodontiques lorsqu'il est utilisé de façon systématique, comme décrit plus complètement dans l'art antérieur, il ne se comporte pas aussi bien lorsqu'il est appliqué topiquement. La raison de ces résultats médiocres est due à l'absence dans sa formule développée d'un groupe hydrophobe approprié qui est nécessaire à la pénétration dans les tissus gingivaux.
Par contre, le climba-
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zole présente un groupe hydrophobe volumineux, la (p-chloro- phénoxy) -3, 3-diméthyl-2-butanone, qui assure une bonne pénétration dans les tissus lorsque le processus destructeur de la périodontite apparaît, ce qui permet à cet agent antibactérien de conserver une concentration efficace pour réduire le nombre de bactéries des microorganismes anaérobies Gramnégatifs associés à cette maladie.
En outre, le métronidazole est, du fait de son groupe nitro, mutagène, tandis que le climbazole n'est pas mutagène dans les essais mutagènes, car il n'a pas de groupe nitro comme on peut le voir d'après les formules développées ci-après :
Climbazole Métronidazole
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La composition orale de la présente invention peut être liquide, par exemple sous forme d'une solution de lavage ou de rinçage de la bouche. Dans une telle préparation, le véhicule est typiquement un mélange eau-alcool. En général, le rapport de l'eau à l'alcool se situe dans la plage d'environ 1 : 1 à environ 20 : 1, de préférence de 3 : 1 à 20 : 1 en poids. La teneur en alcool constitue de préférence environ 20 à 40 % en poids du véhicule.
La quantité totale du mélange eau-alcool dans ce type de préparation est typiquement comprise entre environ 70 et environ 98 % en poids de la préparation. Le pH de ce liquide et d'autres préparations de l'invention est généralement compris entre environ 5 et environ 7, 5.
Un composant essentiel des préparations orales liquides est environ l'a 5 % en poids d'un surfactif non
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ionique contenant 10 à 80 % de motifs hydrophiles de polyoxyéthylène par radical hydrophobe polyoxypropylène ou acide gras supérieur, ester gras ou amide gras. Le rapport préféré des groupes hydrophiles aux groupes hydrophobes est de 8 : 1, afin de solubiliser le climbazole insoluble dans l'eau dans le véhicule eau-alcool.
Des surfactifs non ioniques appropriés comprennent les polymères séquencés d'oxyde d'éthylène, des polymères mixtes oxyde de propylène-oxyde d'éthylène, des esters d'acides gras de polyoxyéthylène-hexitol ayant 10 à 20 atomes de carbone dans leur groupe acyle gras supérieur et 4 à 100, de préférence 10 à 80 moles d'oxyde d'éthylène par mole.
De préférence, l'hexitol est le sorbitanne, bien que le mannitane et autres hexitols soient également souvent utiles, l'acyle gras supérieur a de 10 à 16 ou 20 atomes de carbone, mieux encore 12 à 16 ou 18 atomes de carbone, et de préférence environ 12 atomes de carbone, et le nombre de groupes éthoxy est de 15 à 80, souvent de préférence d'environ 20.
Un produit particulièrement utile est un produit de I. C. I. vendu sous la marque de fabrique"Tween 20", également connu sous la désignation polysorbate 20 qui est du monolaurate de polyoxyéthylène (20) sorbitanne.
Des produits également utiles sont vendus sous des identifications similaires, par exemple les Tween 40, 60,65 et 80 qui sont tous des agents tensio-actifs non ioniques dans lesquels le groupe acyle gras supérieur est le groupe palmitoyl, stéaryle ou oléoyle, et le nombre de moles d'oxyde d'éthylène par mole est d'environ 20. Cependant, parmi ces matières, on donne généralement la préférence au monolaurate de polyoxyéthylène (80) sorbitanne au lieu du polysorbate 20.
D'autres surfactifs non ioniques appropriés comprennent les mono-et diéthanolamides d'acide gras supérieur ayant 10 à 18 atomes de carbone dans le groupe acyle, par exemple le coprah-monothanolamide, le coprah-diéthanolamide,
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le diéthanolamide laurique-myristique, le monoéthanolamide laurique, ou des combinaisons de ces derniers.
Les compositions orales de la présente invention peuvent être de nature sensiblement pâteuse, par exemple une pâte ou dentifrice ou une crème dentaire. Le véhicule de ces préparations orales pâteuses contient une matière de polissage. Des exemples de matières abrasives sont le métaphosphate de sodium, le métaphosphate de potassium, le phosphate tricalcique, le pyrophosphate de calcium, l'orthophosphate de magnésium, le phosphate de trimagnésium, le carbonate de calcium, l'alumine, l'alumine hydratée, le silicate d'aluminium, les silicates de zirconium, la silice-bentonite, la silice cristalline insolubles dans l'eau ayant une dimension particulaire pouvant atteindre 5 microns, le gel de silice, des aluminosilicates de métaux alcalins amorphes complexes, l'alumine hydratée, le phosphate dicalcique, et leurs mélanges.
Lorsqu'on utilise des gels d'aspect limpide, un agent abrasif de silice colloidale, par exemple ceux vendus sous la marque de fabrique' ! SYLOID". comme "Syloid 72" et "Syloid 74"ou sous la marque de fabrique"SANTOCEL", comme "Santocel 100"et des complexes d'aluminosilicates de métaux alcalins sont particulièrement utiles, car ils présentent des indices de réfraction proches de ceux des systèmes agent gélifiant-liquide (comprenant l'eau et/ou un agent d'imprégnation) couramment utilisés dans les dentifrices.
La matière abrasive est généralement présente en des proportions comprises entre environ 10 et environ 99 % en poids de la préparation orale. De préférence, elle est présente en proportions comprises entre environ 10 et environ 75 % dans la pâte dentifrice.
Dans une pâte dentifrice, le véhicule liquide comprend de l'eau et un agent d'imprégnation, par exemple en une proportion comprise entre environ 10 et environ 90 % en poids de la préparation. Un composant essentiel de la
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pâte dentifrice et de la crème dentaire est constitué par 20 à 40 % en poids d'un agent d'imprégnation non ionique comprenant au moins un agent d'imprégnation choisi dans le groupe comprenant le polyéthylène-glycol et le polypropylène-glycol afin de solubiliser le climbazole insoluble dans le véhicule aqueux.
La glycérine, le sorbitol et le mannitol peuvent remplacer une partie de la teneur en agent d'imprégnation, pourvu que ledit composé d'imidazole soit solubilisé dans le polyoxyéthylène ou le polyoxypropylèneglycol, qui contient au moins 10 à 80 % et de préférence 80 à 10 % de groupes polyoxyéthylène ou polyoxypropylène.
Un agent gélifiant, tel que des gommes naturelles ou synthétiques ou des matières analogues à une gomme, par exemple la mousse d'Irlande, la carboxyméthylcellulose sodique, la méthyl-cellulose, l'hydroxyéthyl-cellulose, la gomme adragante, la polyvinylpyrrolidone, l'amidon et l'hydroxypropyl-méthylcellulose est généralement présent dans la pâte dentifrice en une proportion pouvant atteindre environ 1 % en poids, de préférence comprise entre environ 0,5 et environ 5 %. Dans une pâte dentifrice ou un gel, les liquides et les solides sont proportionnés de manière à former une masse crémeuse ou gélifiée qui peut être extrudée à partir d'un récipient sous pression ou d'un tube repliable, par exemple en aluminium ou en plomb.
Les compositions orales de la présente invention peuvent contenir un surfactif organique anionique ou non ionique sans'savon, synthétique, suffisamment hydrosoluble à des concentrations généralement comprises entre environ 1 et 5 pour cent en poids, afin de favoriser le mouillage, les propriétés détersives et de moussage. Le brevet des EtatsUnis d'Amérique NO 4 041 149 décrit de tels surfactifs anioniques appropriés à la colonne 4, lignes 31-38 et de tels surfactifs non ioniques appropriés à la colonne 8, lignes 30-68 et colonne 9, lignes 1-12, ces passages étant incorporés ici à titre. de référence.
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Les compositions orales contenant un agent antibactérien de la présente invention peuvent éventuellement contenir un composé fournissant du fluor comprenant des fluorures minéraux, tels que des sels solubles de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux et de métaux lourds, par exemple le fluorure de sodium, le fluorure de potassium, le fluorure d'ammonium, le fluorure de calcium, un fluorure de cuivre tel que le fluorure cuivreux, le fluorure de zinc, un fluorure d'étain tel que le fluorure stannique ou le chlorofluorure stanneux, le fluorure de baryum, le fluorosilicate de sodium, le fluorosilicate d'ammonium, le fluorozirconate de sodium, le monofluorophosphate de sodium, les mono-et difluorophosphates d'aluminium, et le pyrophosphate de sodium et de calcium fluoré.
On préfère les fluorures de métaux alcalins et d'étain tels que les fluorures de sodium et stanneux, le monofluorophosphate de sodium et leurs mélanges.
La quantité de composé fournissant du fluor dépend dans une certaine mesure du type de composé, de sa solubilité, et du type de préparation orale, mais ce doit être une quantité non toxique. Dans une préparation orale solide, par exemple une pâte dentifrice ou une gomme à mâcher, on considère comme satisfaisante une quantité d'un tel composé qui libère un maximum d'environ 1 % en poids de la préparation. Toute quantité minimale appropriée d'un tel composé peut être utilisée, mais il est préférable d'utiliser une quantité de composé suffisante pour libérer environ 0,005 à 1 %, et de préférence environ 0,1 % d'ion fluorure.
Habituellement, dans le cas de fluorures de métaux alcalins et de fluorure stanneux, ce composant peut atteindre une proportion d'environ 2 % en poids, sur la base du poids de la préparation, et de préférence entre environ 0,05 et 1 %. Dans le cas du monofluorophosphate de sodium, le composé peut atteindre une proportion de 7,6 % en poids, plus habituellement environ 0, 76 %.
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Diverses autres matières peuvent être incorporées dans les préparations orales de la présente invention du moment qu'elles n'affectent pas nuisiblement les propriétés de la composition, par exemple des édulcorants (par exemple la saccharine, le saccharose, le lactose, le maltose, le sorbitol, etc) ; des essences aromatisantes (par exemple les essences de menthe verte, de menthe poivrée, de wintergreen, de sassafras, de clou de girofle, de sauge, d'eucalyptus, de marjolaine, de cannelle, de citron, d'orange, etc), des agents colorants ou de blanchiment (par exemple le bioxyde de titane), des conservateurs (par exemple le benzoate de sodium), etc. Des quantités mineures de ces matières, pouvant atteindre environ un total de 5 %, et de préférence 0,01 à 3 % en poids, peuvent être ajoutées à la composition orale.
Les compositions orales de la présente invention sont facilement préparées par des simples procédés de mélange à partir de composants facilement disponibles. Cependant, il est essentiel que le composé imidazolylé soit tout d'abord mélangé avec le composant non ionique avant d'être ajouté au véhicule oral qui comprend par exemple l'eau.
Par exemple, on peut préparer une solution de rinçage ou de lavage de la bouche en solubilisant tout d'abord le composé d'imidazole par émulsification dans un surfactif non ionique avant l'addition au véhicule aqueux ou alcoolique aqueux. Les autres ingrédients tels que le parfum, l'édulcorant, etc, peuvent être ajoutés au véhicule aqueux soit avant soit après l'addition de l'imidazole solubilisé au véhicule aqueux.
La pâte dentifrice peut être préparée en mélangeant tout d'abord le composé d'imidazole avec l'agent d'imprégnation qui est non ionique, dans lequel il est solubilisé, puis en ajoutant l'épaississant tel que la carboxyméthylcellulose pour former un gel, puis l'agent de polissage, l'eau et autres ingrédients. La séquence d'addition des
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divers ingrédients peut varier, pourvu que le composé d'imidazole soit tout d'abord solubilisé dans l'agent d'imprégnation non ionique avant addition au composant aqueux.
Dans la mise en oeuvre de la présente invention, une composition orale selon la présente invention telle qu'une solution de lavage de la bouche ou une pâte dentifrice contenant la l-imidazolyl-l- (p-chlorophénoxy)-3, 3- diméthyl-2-butanone comme agent antigingivite en une quantité efficace pour favoriser l'hygiène buccale, est appliquée régulièrement à l'émail dentaire de préférence environ 1 à environ 3 fois par jour à un pH d'environ 5 à environ 7,5.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. Toutes les quantités et proportions dont il est question ici sont exprimées en poids sauf spécification contraire.
EXEMPLE 1 : Rinçage de la bouche.
Solution de rinçage de la bouche : Alcool = 25 % Climbazole = 0,3 % Aromatisant (K-91-3863) = 0,22 Pluronic F108 = 3,0 Glycérine = 25 Sel de sodium de la saccharine = 0,03 % Eau, complément à = 100 % . Polymère séquencé de polyoxyéthylène et de polyoxypropylène à un rapport de 8 : 1 d'un poids moléculaire de 3250, commercialisé par la société BASF Wyandotte Company.
Le climbazole est mélangé avec du"Pluronic" jusqu'à obtention d'un mélange homogène et limpide avant addition au véhicule aqueux-alcoolique contenant la glycérine, l'aromatisant et le sel de sodium de la saccharine.
Le produit résultant est efficace pour combattre la gingivite et traiter la périodontite et fournit un moyen simple d'améliorer l'hygiène buccale, lorsqu'on Inutilisé en
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un traitement régulier de 1 à 3 applications par jour à la cavité buccale.
L'activité antigingivale supérieure inattendue de ce produit est indiquée sur le tableau 1, dans lequel la solution de rinçage de la bouche de l'exemple 1 est utilisée comme solution d'essai. Ce produit présente également des propriétés antibactériennes contre le Bacteroides Assaccharolyticus et B. gingivalis.
EXEMPLE 2 : Pâte dentaire.
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<tb>
<tb>
Ingrédients <SEP> Pour <SEP> cent <SEP> Grammes
<tb> H20 <SEP> 31,3 <SEP> 156,5
<tb> Benzoate <SEP> de <SEP> Na <SEP> 0,5 <SEP> 2,5
<tb> Sel <SEP> de <SEP> Na <SEP> de <SEP> la <SEP> saccharine <SEP> 0,2 <SEP> 1,0
<tb> Polyéthylène-glycol <SEP> 600 <SEP> (1) <SEP> 25,0 <SEP> 125,0
<tb> Climbazole <SEP> 1,0 <SEP> 5,0
<tb> Carboxyméthylcellulose <SEP> 1,5 <SEP> 7,5
<tb> Syloid-244 <SEP> (2) <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 15,0
<tb> Zeo-49 <SEP> (3) <SEP> 35, <SEP> 0 <SEP> 175,0
<tb> Laurylsulfate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 1,5 <SEP> 7,5
<tb> Aromatisant <SEP> 1,0 <SEP> 5,0
<tb>
'H(OCHCH) OH où n est un nombre entier compris entre 10 et 14, de préférence entre 12,5 et 14 et ayant un poids moléculaire de 570 à 630.
(2)Silicecolloïdale.
(3) Aluminosilicate de sodium (silice avec 1 % d'alumine combinée) de Huber Co.
Le climbazole est mélangé préalablement avec le polyéthylène-glycol avant l'addition à la carboxyméthylcellulose de manière à former un gel. On ajoute à ce gel,
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en agitant, le"Syloid", le lauryl-sulfate de sodium, l'aromatisant, l'eau, le benzoate et la saccharine.
On peut dissoudre le benzoate et la saccharine dans l'eau avant le mélange avec le reste des ingrédients. De même, le"Zeo", l'aromatisant et le laurylsulfate de sodium peuvent être préalablement mélangés avant l'addition au gel.
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Ce produit présente également des propriétés antimicrobiennes et antigingivite également bonnes.
D'autres composants classiques peuvent être substitués ou ajoutés, comme décrit précédemment. Par exemple, l'alumine hydratée ou le métaphosphate insoluble dans l'eau ou le phosphate dicalcique dihydraté et autres agents de polissage peuvent être substitués à l'aluminosilicate de métal alcalin ("Zeo") ou à la silice colloïdale ("Syloid") en totalité ou en partie. De même, d'autres surfactifs non ioniques peuvent être substitués au polymère séquencé d'oxyde d'éthylène ("Pluronic") par exemple les monoesters d'acides gras supérieurs de polyoxyéthylène-hexi- tanne.