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déposée par la société dite : COLGATE-PALMOLIVE COMPANY ayant pour objet : Composition orale pour combattre la gingivite Qualification proposée : BREVET D'INVENTION
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La présente invention concerne une composition orale contenant un agent antibactérien favorisant l'hygiène buccale, combattant la formation de la plaque, la gingivite et la périodontite, par application topique, dans la cavité orale, d'une solution de rinçage de la bouche ou d'un dentifrice contenant une quantité efficace de l'agent anti-gingivite, à savoir la l-imidazolyl-l- (p-chlorophénoxy)-3, 3-dimé- thyl-2-butanone (Climbazole de Bayer).
La périodontite ou pyorrhée est une maladie affectant les tissus de support des dents comprenant la gencive, la membrane recouvrant les alvéoles dans lesquels se logent les dents, et les os entourant les dents. La maladie peut initialement être associée à des états d'irritation constante de la gencive par la plaque dentaire, les chocs provoqués par les aliments, de mauvaises restaurations des dents, une occlusion traumatique, ou des produits chimiques irritants.
Les gencives peuvent être gravement endommagées par les dépôts de la plaque dentaire, une combinaison de substances minérales et de bactéries se trouvant dans la bouche. Les bactéries associées à la plaque peuvent sécréter des enzymes et des endotoxines pouvant irriter les gencives et provoquer une gingivite inflammatoire. A mesure que l'irritation des gencives augmente sous l'action de ce processus, elles ont tendance à saigner, à perdre de leur solidité et de leur élasticité, et à se séparer des dents, en laissant des vides pêriodontiques dans lesquels les débris, les sécrétions, davantage de bactéries et de toxines peuvent encore s'accumuler. Il est également possible que les aliments s'accumulent dans ces vides, ce qui favorise le développement des bactéries et la production d'endotoxines et d'enzymes destructeurs.
Le pus qui se forme par ce processus peut détruire les gencives et les tissus des os. Des bactéries se trouvent généralement présentes pendant les stades actifs de la maladie périodontique. Des'organismes tels que des microorganis-
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mes Gram-négatifs anaérobies sont généralement présents, et se trouvent dans les sécrétions purulentes ainsi que dans les tissus impliqués, et peuvent être absorbés par le système général par l'intermédiaire des vaisseaux lymphatiques ou le courant veineux sanguin.
La progression du processus pyorrhéique débute généralement par une gingivite, commençant aux bords des gencives, au cours de laquelle la gencive devient plus molle et sensible, et semble flasque, enflammée et gonflée. Les vides périodontiques deviennent apparents, et l'infection s'installe dans ces vides. Une maîtrise et une prévention efficaces de la gingivite constituent donc un objectif intéressant pour combattre d'autres maladies périodontiques.
On a déjà proposé et utilisé une multitude de matières pour combattre les maladies et les mauvais fonctionnements de la bouche, par exemple la plaque, le calcul, le tartre, les caries, la mauvaise haleine, et les troubles périodontiques tels que la gingivite et la pyorrhée, mais
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aucune d'elles n'a donné entière satisfaction.
Par exemple, \ des compositions orales contenant des agents anti-inflamma- toires réduisant les symptômes du gonflement, du saignement et de l'inflammation associés à la gingivite, par suppression de la formation de tartre et/ou en combattant le calcul dentaire, comprennent un imidazole tel que l'histadine ou l'histamine, comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 3 497 591 ; un dichloro-2-guanidino-benzimidazole comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 3 523 154 ; la carraghénine comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 4 029 760 ; un mélange d'acide tranéxamique et d'acide folique, comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 4 272 512 ; et l'acide tannique, comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique
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NO 4 273 758.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 3 577 520 décrit également une composition de dentifrice contenant des
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5,5-diaryl-2, 4-imidazolidinediones dans le traitement de la pyorrhée, en guérissant les lésions de la périodontose.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 3 911 133 décrit une composition antibactérienne efficace contre les bactéries Gram-positives et Gram-négatives, comprenant un dérivé d'imidazole, qui est un sel de bis (imidazolium quaternaire), utile dans les solutions de lavage de la bouche, les pâtes dentifrices et les gels dentaires ainsi qu'un procédé inhibant la formation de la plaque dentaire ou prévenant la gingivite.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 4 243 670 décrit des dérivés d'imidazolium ayant une forte action antimicrobienne contre des dermatophytes, des levures, des moisissures, des champignons biphasés et des coques Gram-positifs ; et utiles comme additif pour des produits d'hygiène buccale tels que des pâtes dentifrices ou des eaux dentifrices, en évitant des infections microbiennes de la muqueuse de la bouche et comme agent prophylactique contre une infection.
On sait également en pratique que certains microorganismes Gram-négatifs tels que Bacteriodes asaccharolyti- cus ou Bacteriodes gingivalis sont associés à la périodontite de l'adulte. En éliminant ces micro-organismes ainsi que d'autres anaérobies Gram-négatifs de la plaque accumulée sur les tissus de la gencive, on peut parvenir à combattre et empêcher efficacement la périodontite.
Par conséquent, Listgarton et collaborateurs ont montré, dans J. Periodont. Res. 14, 65 : 75 (1979) que le métro- nidazole,
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administré de façon systémique provoque l'élimination desdits anaérobies Gram-négatifs de la plaque. Ceci est confir- mé par Heijl et Lindhe dans J.
Clinical Periodontology 6, 197-209 (1979), où il est indiqué que le métronidazole est efficace pour réduire la plaque et les lésions dues à la gingivite chez des chiens ; et par Loesche et collaborateurs dans J. of Clinical Periodontology, 8 ; 29-44 (1981), où il est indiqué que le métronidazole est efficace pour réduire le nombre de B. asaccharolyticus anaérobies dans la plaque éliminée des vides périodontiques tout en réduisant en même temps fortement la profondeur des vides et en améliorant considérablement la fixation apparente. Cependant, le métronidazole, vendu sous la marque de fabrique"Flagyl", est cancérigène (Physician Reference Handbook, page 1761) et ne peut être utilisé sans discrimination.
On a maintenant découvert qu'un autre dérivé d'imidazole est efficace pour combattre lesdits microorganismes anaérobies Gram-négatifs, qui est non mutagène, non cancérigène et qui peut être appliqué topiquement dans la cavité orale dans le traitement de la gingivite, à savoir
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la l-imidazolyl-l- Les imidazolyl-cétones telles que la l-imidazolyl-l- sont décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 812 142 et NO 3 903 287 en tant qu'agent anti-mycosique, utile dans des compositions pharmaceutiques comprenant des pâtes, des gels, des crèmes, des suspensions aqueuses et non aqueuses.
Son action contre les protozoaires pathogènes, les bactéries Gram-positives et négatives telles que Staphylococci et Escherichia coli est également décrite. Le brevet britannique NO 1 502 144 et son équivalent allemand le brevet NO 2 430 039 décrivent des compositions de traitement des cheveux et de la peau, efficaces contre Pityrosporum ovale, contenant les imidazolyl-cétones antimycosiques, dispersées dans un support dermatclogiquement acceptable qui contient
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un composé à action détergente. Ces compositions se présentent sous la forme de crèmes, aérosols, poudres et liquides.
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Le brevet allemand NO 600 800 décrit que la l-imidazolyl- 1- dans une compo- sition fongicide, sous forme sèche, ou d'une dispersion dans l'eau, d'une émulsion eau-dans-huile ou huile-dans-eau, ou d'une pulvérisation, utile pour protéger les revêtements de plâtre, les colorants en dispersion, le papier-peint, les surfaces revêtues de carreaux, les peintures, les colles, les bitumes, les meubles, le cuir, les rideaux de douche, les matières textiles, les tapis, le bois et le papier, contre une grande quantité de champignons, moisissures'et bactéries pathogènes. Cependant, on n'y mentionne pas Bacteroides asaccharolyticus ou gingivalis, les microorganismes Gram-négatifs anaérobies particuliers se trouvant dans la gingivite.
Le brevet allemand NO 2 700 806 décrit également un mélange d'imidazolyl-cétone fongicide et d'un bactéricide du type ammonium quaternaire utile pour des matières de protection telles que peintures, colles, bitumes, cellulose, papier, textiles, cuir et bois.
Bien que la technique antérieure décrive l'imidazoll-cétone particulière comme agent antimycosique, et son application à des formulations pharmaceutiques, en particulier dans les compositions de traitement des cheveux ou de la peau, on ne trouve aucune mention de son utilisation dans des préparations dentaires ni de son efficacité contre les microorganismes anaérobies Gram-négatifs particuliers associés à la gingivite et à la périodontite.
On a maintenant découvert qu'une imidazolyl-cé-
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tone insoluble dans l'eau, la l-imidazolyl-l- xy) était sélectivement efficace contre les microorganismes Gram-négatifs anaérobies spécifiques associés à la gingivite, lorsqu'elle est appliquée topiquement à la gencive infectée.
Par. conséquent, la présente invention se propose
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principalement de fournir une formulation orale contenant l'imidazolyl-cétone insoluble dans l'eau précitée comme agent anti-gingivite solubilisé dans un véhicule oral.
Un autre but de la présente invention est de fournir une solution de rinçage de la bouche ou dentifrice efficace pour combattre et traiter la plaque, la gingivite et la périodontite.
Un autre but encore de la présente invention est de fournir une composition orale comprenant l'agent antigingivite susmentionné solubilisé dans un véhicule aqueux comprenant un composé non ionique.
Un autre but de la présente invention est de fournir une composition orale contenant un agent antibactérien, utile pour prévenir et traiter la gingivite chez les animaux.
Un autre but encore de la présente invention est de fournir un procédé permettant d'améliorer l'hygiène buccale par application topique, dans la cavité buccale, de la composition contenant l'agent antibactérien comprenant l'imidazolyl-cétone solubilisée précitée.
D'autres buts, avantages et caractéristiques nouvelles de l'invention ressortiront en partie de la description qui va suivre et, en partie, seront évidents pour le spécialiste à l'examen de ce qui suit ou de ce qu'il pourra apprendre par la mise en oeuvre de l'invention.
Pour atteindre les buts ci-dessus ainsi que d'autres, et selon la présente invention, cette dernière concerne une composition orale destinée à combattre la gingivite comprenant un véhicule oral et une quantité efficace
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de l'agent antigingivite insoluble dans l'eau, la 1-imidzolyl-l- solubili- sée dans un composé non ionique contenant environ 10 à 80 % de motifs hydrophiles de polyoxyéthylène par radical hydrophobe de longueur suffisante pour solubiliser le dit composé d'imidazolyle dans un milieu aqueux, et de préférence dans
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le rapport de 8 : 1 des radicaux hydrophiles aux radicaux hydrophobes.
Plus particulièrement, la présente invention concerne des compositions orales comprenant environ 0,1 à 5 % en poids dudit agent antigingivite solubilisé dans un véhicule oral aqueux comprenant un composé non ionique contenant un radical hydrophobe comprenant un radical acide gras supérieur ayant de 10 à 20 atomes de carbone, les monoesters d'acides gras supérieurs de polyoxypropylène-hexitol, et les amides d'acides gras ; et le polyoxyéthylène à groupes hydrophiles de longueur suffisante pour effectuer une solubilisation. Le véhicule oral peut être liquide, par exemple une solution de lavage ou de rinçage de la bouche ; solide, par exemple de la gomme à mâcher, ou une poudre pour les dents ; pâteux ou crémeux, par exemple une pâte dentifrice ou une crème dentaire. Ces compositions orales sont non toxiques et ont un pH d'environ 5 à 7,5.
La solution de lavage de la bouche qui a un pH d'environ 5 à 7,5 est un véhicule alcoolique aqueux contenant environ 1 à 5 % en poids d'un surfactif non ionique choisi dans le groupe comprenant des polymères séquencés d'oxyde d'éthylène, des polymères mixtes d'oxyde de propylène et d'oxyde d'éthylène, des monoesters d'acides gras supérieurs de polyoxyéthylène-hexitol contenant 10 à 80 moles d'oxyde d'éthylène par mole et les mono-et di-éthanolamides d'acides gras supérieurs et leurs mélanges :
Le surfactif typique contient au moins 10 à 80 % de motifs hydrophiles de polyoxyéthylène par radical hydrophobe, par exemple le polyoxypropylène.
Le rapport préféré des groupes hydrophiles aux groupes hydrophobes est de 8 : 1 avec un poids moléculaire d'environ 3250, comme dans les polymères mixtes d'oxyde de propylène et d'oxyde d'éthylène.
Le rapport du solubilisant au composé d'imidazole est d'environ 1 : 1 à 25 : 1, et de préférence d'environ 3 : 1 à 25 : 1.
A des rapports supérieurs à 25 : 1, il se produit une gélifi-
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cation.
La pâte dentifrice, qui a également un pH d'environ 5-7,5, comprend une matière abrasive acceptable du point de vue dentaire et un véhicule liquide contenant de l'eau et environ 20 à 40 % en poids d'un agent d'imprégnation non ionique comprenant au moins un agent d'imprégnation choisi dans le groupe comprenant le polyéthylène-glycol et le polypropylène-glycol. La glycérine, le sorbitol ou le mannitol peuvent remplacer une partie de la teneur en agent d'imprégnation pourvu que cet agent anti-gingivite ait été solubilisé.
L'agent antigingivite utilisé dans la présente invention est la l-imidazolyl- (p-chlorophénoxy)-3, 3-diméthyl- 2-butanone ayant la formule développée :
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qui est préparée par réaction de la I-bromo-l- noxy) avec l'imidazole dissous dans (4-chlorophé-l'acétonitrile, comme décrit dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique NO 3812 142 et NO 3 903 287, que l'on cite à titre de référence dans le présent-mémoire. Cette imidazolyl-cétone est une poudre cristalline insoluble dans l'eau et ayant un point de fusion de 94,5-97, 8'C, que l'on peut se procurer à la société Bayer Company sous la désignation Climbazole.
En raison de l'insolubilité dans l'eau de ce composé d'imidazole, on doit tout d'abord le solubiliser dans un composé non ionique avant d'ajouter les matières ioniques dans un milieu aqueux.
On a découvert de façon surprenante que ce com-
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posé antibactérien ajouté aux véhicules oraux n'est pas seulement efficace contre les microorganismes anaérobies spécifiques impliqués dans la périodontite, mais qu'il réduit également la maladie de façon appréciable lorsqu'il est appliqué topiquement, et qu'il réduit également les symptômes de la gingivite associée à la périodontite. La concentration inhibitrice minimale (CIM) nécessaire pour détruire le Bacteroides assaccharolyticus (souche Forsyth), déterminée selon la méthode de Walker et coll. (antimicrobial and Chemotherapy, Vol. 16, p. 452-457,1979), est comprise entre 7,8 et 31,2 microgrammes par ml. La valeur de la CIM pour B. gingivalis est de 25 microgrammes par ml.
La valeur CIM pour B. gracilis et Fusobacterium, d'autres microorganismes Gram-négatifs, est supérieure à 50 pour chaque cas ; et la valeur CIM pour le microorganisme Gram-positif Actinomyces viscosus est de 125 pour la souche aérobie et de 250 pour la souche anaérobie. Ceci montre nettement la sélectivité de Inactivité antibactêrienne du composé d'imidazole spécifique utilisé ici comme agent anti-gingivite.
L'évaluation des compositions orales pour la lutte contre la gingivite en utilisant une solution de rin- çage de la bouche contenant 0,3 % de Climbazole, obtenue par une étude effectuée sur 30 chiens bigle pendant 10 semaines, montre nettement son efficacité supérieure contre la gingivite. Le processus utilisé comprend l'élimination totale des dépôts dentaires durs et mous, après quoi les chiens sont maintenus à Une diète sucrée pendant six semaines pour permettre le développement de la gingivite. Les dents sont ensuite traitées avec les solutions d'essai deux fois par jour, 5 jours par semaine, pendant environ 15 secondes de chaque côté de la bouche.
Les animaux sont examinés et le degré d'inflammation de la gencive est évalué sur une échelle de 0 à 3.0 = pas d'inflammation. 1 = léger oedème localisé et rougeur des bords des gencives ; on ne provoque pas de saignement par une légère pression des doigts. 2 = oedème
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modéré, et rougeur des bords de la gencive avec saignement lors d'une légère pression des doigts. 3 = sévère oedème et ulcération des bords de la gencive et de la gencive voisine et saignement sans pression des doigts. Une solution de rin- çage placebo et une solution à 0,5 % de métronidazole sont utilisées comme témoins négatif et positif respectivement.
Les résultats sont récapitulés sur le tableau 1.
TABLEAU 1 Uni tés gingivales. -'6 semaines 10 semaines
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<tb>
<tb> Traitement <SEP> initiales
<tb> Score <SEP> : <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> Solution <SEP> de
<tb> rinçage
<tb> placebo <SEP> 9 <SEP> 583 <SEP> 8 <SEP> - <SEP> - <SEP> 569 <SEP> 31 <SEP> - <SEP> - <SEP> 528 <SEP> 72 <SEP> - <SEP>
<tb> Solution <SEP> de
<tb> rinçage <SEP> à
<tb> 0, <SEP> 5 <SEP> % <SEP> de
<tb> métronidazole <SEP> 13 <SEP> 578 <SEP> 9--572 <SEP> 28--576 <SEP> 24 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 3 <SEP> % <SEP> de
<tb> Climbazole <SEP> 11 <SEP> 589---579 <SEP> 21--578 <SEP> 22 <SEP>
<tb>
Comparativement au placebo, les solutions de rinçage au métronidazole et au Climbazole réduisent nettement le développement des unités gingivales de 2.
Cependant, une plus petite quantité (0,3 %) de climbazole déploie la même efficacité contre la gingivite que des quantités supérieures (0,5 %) de métronidazole.
Cependant, bien que le métronidazole soit efficace contre les microorganismes spécifiques Gram-négatifs impliqués dans les maladies périodontiques lorsqu'il est utilisé de façon systématique, comme décrit plus complètement dans l'art antérieur, il ne se comporte pas aussi bien lorsqu'il est appliqué topiquement. La raison de ces résultats médiocres est due à l'absence dans sa formule développée d'un groupe hydrophobe approprié qui est nécessaire à la pénétration dans les tissus gingivaux.
Par contre, le climba-
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zole présente un groupe hydrophobe volumineux, la (p-chloro- phénoxy) -3, 3-diméthyl-2-butanone, qui assure une bonne pénétration dans les tissus lorsque le processus destructeur de la périodontite apparaît, ce qui permet à cet agent antibactérien de conserver une concentration efficace pour réduire le nombre de bactéries des microorganismes anaérobies Gramnégatifs associés à cette maladie.
En outre, le métronidazole est, du fait de son groupe nitro, mutagène, tandis que le climbazole n'est pas mutagène dans les essais mutagènes, car il n'a pas de groupe nitro comme on peut le voir d'après les formules développées ci-après :
Climbazole Métronidazole
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La composition orale de la présente invention peut être liquide, par exemple sous forme d'une solution de lavage ou de rinçage de la bouche. Dans une telle préparation, le véhicule est typiquement un mélange eau-alcool. En général, le rapport de l'eau à l'alcool se situe dans la plage d'environ 1 : 1 à environ 20 : 1, de préférence de 3 : 1 à 20 : 1 en poids. La teneur en alcool constitue de préférence environ 20 à 40 % en poids du véhicule.
La quantité totale du mélange eau-alcool dans ce type de préparation est typiquement comprise entre environ 70 et environ 98 % en poids de la préparation. Le pH de ce liquide et d'autres préparations de l'invention est généralement compris entre environ 5 et environ 7, 5.
Un composant essentiel des préparations orales liquides est environ l'a 5 % en poids d'un surfactif non
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ionique contenant 10 à 80 % de motifs hydrophiles de polyoxyéthylène par radical hydrophobe polyoxypropylène ou acide gras supérieur, ester gras ou amide gras. Le rapport préféré des groupes hydrophiles aux groupes hydrophobes est de 8 : 1, afin de solubiliser le climbazole insoluble dans l'eau dans le véhicule eau-alcool.
Des surfactifs non ioniques appropriés comprennent les polymères séquencés d'oxyde d'éthylène, des polymères mixtes oxyde de propylène-oxyde d'éthylène, des esters d'acides gras de polyoxyéthylène-hexitol ayant 10 à 20 atomes de carbone dans leur groupe acyle gras supérieur et 4 à 100, de préférence 10 à 80 moles d'oxyde d'éthylène par mole.
De préférence, l'hexitol est le sorbitanne, bien que le mannitane et autres hexitols soient également souvent utiles, l'acyle gras supérieur a de 10 à 16 ou 20 atomes de carbone, mieux encore 12 à 16 ou 18 atomes de carbone, et de préférence environ 12 atomes de carbone, et le nombre de groupes éthoxy est de 15 à 80, souvent de préférence d'environ 20.
Un produit particulièrement utile est un produit de I. C. I. vendu sous la marque de fabrique"Tween 20", également connu sous la désignation polysorbate 20 qui est du monolaurate de polyoxyéthylène (20) sorbitanne.
Des produits également utiles sont vendus sous des identifications similaires, par exemple les Tween 40, 60,65 et 80 qui sont tous des agents tensio-actifs non ioniques dans lesquels le groupe acyle gras supérieur est le groupe palmitoyl, stéaryle ou oléoyle, et le nombre de moles d'oxyde d'éthylène par mole est d'environ 20. Cependant, parmi ces matières, on donne généralement la préférence au monolaurate de polyoxyéthylène (80) sorbitanne au lieu du polysorbate 20.
D'autres surfactifs non ioniques appropriés comprennent les mono-et diéthanolamides d'acide gras supérieur ayant 10 à 18 atomes de carbone dans le groupe acyle, par exemple le coprah-monothanolamide, le coprah-diéthanolamide,
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le diéthanolamide laurique-myristique, le monoéthanolamide laurique, ou des combinaisons de ces derniers.
Les compositions orales de la présente invention peuvent être de nature sensiblement pâteuse, par exemple une pâte ou dentifrice ou une crème dentaire. Le véhicule de ces préparations orales pâteuses contient une matière de polissage. Des exemples de matières abrasives sont le métaphosphate de sodium, le métaphosphate de potassium, le phosphate tricalcique, le pyrophosphate de calcium, l'orthophosphate de magnésium, le phosphate de trimagnésium, le carbonate de calcium, l'alumine, l'alumine hydratée, le silicate d'aluminium, les silicates de zirconium, la silice-bentonite, la silice cristalline insolubles dans l'eau ayant une dimension particulaire pouvant atteindre 5 microns, le gel de silice, des aluminosilicates de métaux alcalins amorphes complexes, l'alumine hydratée, le phosphate dicalcique, et leurs mélanges.
Lorsqu'on utilise des gels d'aspect limpide, un agent abrasif de silice colloidale, par exemple ceux vendus sous la marque de fabrique' ! SYLOID". comme "Syloid 72" et "Syloid 74"ou sous la marque de fabrique"SANTOCEL", comme "Santocel 100"et des complexes d'aluminosilicates de métaux alcalins sont particulièrement utiles, car ils présentent des indices de réfraction proches de ceux des systèmes agent gélifiant-liquide (comprenant l'eau et/ou un agent d'imprégnation) couramment utilisés dans les dentifrices.
La matière abrasive est généralement présente en des proportions comprises entre environ 10 et environ 99 % en poids de la préparation orale. De préférence, elle est présente en proportions comprises entre environ 10 et environ 75 % dans la pâte dentifrice.
Dans une pâte dentifrice, le véhicule liquide comprend de l'eau et un agent d'imprégnation, par exemple en une proportion comprise entre environ 10 et environ 90 % en poids de la préparation. Un composant essentiel de la
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pâte dentifrice et de la crème dentaire est constitué par 20 à 40 % en poids d'un agent d'imprégnation non ionique comprenant au moins un agent d'imprégnation choisi dans le groupe comprenant le polyéthylène-glycol et le polypropylène-glycol afin de solubiliser le climbazole insoluble dans le véhicule aqueux.
La glycérine, le sorbitol et le mannitol peuvent remplacer une partie de la teneur en agent d'imprégnation, pourvu que ledit composé d'imidazole soit solubilisé dans le polyoxyéthylène ou le polyoxypropylèneglycol, qui contient au moins 10 à 80 % et de préférence 80 à 10 % de groupes polyoxyéthylène ou polyoxypropylène.
Un agent gélifiant, tel que des gommes naturelles ou synthétiques ou des matières analogues à une gomme, par exemple la mousse d'Irlande, la carboxyméthylcellulose sodique, la méthyl-cellulose, l'hydroxyéthyl-cellulose, la gomme adragante, la polyvinylpyrrolidone, l'amidon et l'hydroxypropyl-méthylcellulose est généralement présent dans la pâte dentifrice en une proportion pouvant atteindre environ 1 % en poids, de préférence comprise entre environ 0,5 et environ 5 %. Dans une pâte dentifrice ou un gel, les liquides et les solides sont proportionnés de manière à former une masse crémeuse ou gélifiée qui peut être extrudée à partir d'un récipient sous pression ou d'un tube repliable, par exemple en aluminium ou en plomb.
Les compositions orales de la présente invention peuvent contenir un surfactif organique anionique ou non ionique sans'savon, synthétique, suffisamment hydrosoluble à des concentrations généralement comprises entre environ 1 et 5 pour cent en poids, afin de favoriser le mouillage, les propriétés détersives et de moussage. Le brevet des EtatsUnis d'Amérique NO 4 041 149 décrit de tels surfactifs anioniques appropriés à la colonne 4, lignes 31-38 et de tels surfactifs non ioniques appropriés à la colonne 8, lignes 30-68 et colonne 9, lignes 1-12, ces passages étant incorporés ici à titre. de référence.
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Les compositions orales contenant un agent antibactérien de la présente invention peuvent éventuellement contenir un composé fournissant du fluor comprenant des fluorures minéraux, tels que des sels solubles de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux et de métaux lourds, par exemple le fluorure de sodium, le fluorure de potassium, le fluorure d'ammonium, le fluorure de calcium, un fluorure de cuivre tel que le fluorure cuivreux, le fluorure de zinc, un fluorure d'étain tel que le fluorure stannique ou le chlorofluorure stanneux, le fluorure de baryum, le fluorosilicate de sodium, le fluorosilicate d'ammonium, le fluorozirconate de sodium, le monofluorophosphate de sodium, les mono-et difluorophosphates d'aluminium, et le pyrophosphate de sodium et de calcium fluoré.
On préfère les fluorures de métaux alcalins et d'étain tels que les fluorures de sodium et stanneux, le monofluorophosphate de sodium et leurs mélanges.
La quantité de composé fournissant du fluor dépend dans une certaine mesure du type de composé, de sa solubilité, et du type de préparation orale, mais ce doit être une quantité non toxique. Dans une préparation orale solide, par exemple une pâte dentifrice ou une gomme à mâcher, on considère comme satisfaisante une quantité d'un tel composé qui libère un maximum d'environ 1 % en poids de la préparation. Toute quantité minimale appropriée d'un tel composé peut être utilisée, mais il est préférable d'utiliser une quantité de composé suffisante pour libérer environ 0,005 à 1 %, et de préférence environ 0,1 % d'ion fluorure.
Habituellement, dans le cas de fluorures de métaux alcalins et de fluorure stanneux, ce composant peut atteindre une proportion d'environ 2 % en poids, sur la base du poids de la préparation, et de préférence entre environ 0,05 et 1 %. Dans le cas du monofluorophosphate de sodium, le composé peut atteindre une proportion de 7,6 % en poids, plus habituellement environ 0, 76 %.
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Diverses autres matières peuvent être incorporées dans les préparations orales de la présente invention du moment qu'elles n'affectent pas nuisiblement les propriétés de la composition, par exemple des édulcorants (par exemple la saccharine, le saccharose, le lactose, le maltose, le sorbitol, etc) ; des essences aromatisantes (par exemple les essences de menthe verte, de menthe poivrée, de wintergreen, de sassafras, de clou de girofle, de sauge, d'eucalyptus, de marjolaine, de cannelle, de citron, d'orange, etc), des agents colorants ou de blanchiment (par exemple le bioxyde de titane), des conservateurs (par exemple le benzoate de sodium), etc. Des quantités mineures de ces matières, pouvant atteindre environ un total de 5 %, et de préférence 0,01 à 3 % en poids, peuvent être ajoutées à la composition orale.
Les compositions orales de la présente invention sont facilement préparées par des simples procédés de mélange à partir de composants facilement disponibles. Cependant, il est essentiel que le composé imidazolylé soit tout d'abord mélangé avec le composant non ionique avant d'être ajouté au véhicule oral qui comprend par exemple l'eau.
Par exemple, on peut préparer une solution de rinçage ou de lavage de la bouche en solubilisant tout d'abord le composé d'imidazole par émulsification dans un surfactif non ionique avant l'addition au véhicule aqueux ou alcoolique aqueux. Les autres ingrédients tels que le parfum, l'édulcorant, etc, peuvent être ajoutés au véhicule aqueux soit avant soit après l'addition de l'imidazole solubilisé au véhicule aqueux.
La pâte dentifrice peut être préparée en mélangeant tout d'abord le composé d'imidazole avec l'agent d'imprégnation qui est non ionique, dans lequel il est solubilisé, puis en ajoutant l'épaississant tel que la carboxyméthylcellulose pour former un gel, puis l'agent de polissage, l'eau et autres ingrédients. La séquence d'addition des
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divers ingrédients peut varier, pourvu que le composé d'imidazole soit tout d'abord solubilisé dans l'agent d'imprégnation non ionique avant addition au composant aqueux.
Dans la mise en oeuvre de la présente invention, une composition orale selon la présente invention telle qu'une solution de lavage de la bouche ou une pâte dentifrice contenant la l-imidazolyl-l- (p-chlorophénoxy)-3, 3- diméthyl-2-butanone comme agent antigingivite en une quantité efficace pour favoriser l'hygiène buccale, est appliquée régulièrement à l'émail dentaire de préférence environ 1 à environ 3 fois par jour à un pH d'environ 5 à environ 7,5.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. Toutes les quantités et proportions dont il est question ici sont exprimées en poids sauf spécification contraire.
EXEMPLE 1 : Rinçage de la bouche.
Solution de rinçage de la bouche : Alcool = 25 % Climbazole = 0,3 % Aromatisant (K-91-3863) = 0,22 Pluronic F108 = 3,0 Glycérine = 25 Sel de sodium de la saccharine = 0,03 % Eau, complément à = 100 % . Polymère séquencé de polyoxyéthylène et de polyoxypropylène à un rapport de 8 : 1 d'un poids moléculaire de 3250, commercialisé par la société BASF Wyandotte Company.
Le climbazole est mélangé avec du"Pluronic" jusqu'à obtention d'un mélange homogène et limpide avant addition au véhicule aqueux-alcoolique contenant la glycérine, l'aromatisant et le sel de sodium de la saccharine.
Le produit résultant est efficace pour combattre la gingivite et traiter la périodontite et fournit un moyen simple d'améliorer l'hygiène buccale, lorsqu'on Inutilisé en
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un traitement régulier de 1 à 3 applications par jour à la cavité buccale.
L'activité antigingivale supérieure inattendue de ce produit est indiquée sur le tableau 1, dans lequel la solution de rinçage de la bouche de l'exemple 1 est utilisée comme solution d'essai. Ce produit présente également des propriétés antibactériennes contre le Bacteroides Assaccharolyticus et B. gingivalis.
EXEMPLE 2 : Pâte dentaire.
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<tb>
<tb>
Ingrédients <SEP> Pour <SEP> cent <SEP> Grammes
<tb> H20 <SEP> 31,3 <SEP> 156,5
<tb> Benzoate <SEP> de <SEP> Na <SEP> 0,5 <SEP> 2,5
<tb> Sel <SEP> de <SEP> Na <SEP> de <SEP> la <SEP> saccharine <SEP> 0,2 <SEP> 1,0
<tb> Polyéthylène-glycol <SEP> 600 <SEP> (1) <SEP> 25,0 <SEP> 125,0
<tb> Climbazole <SEP> 1,0 <SEP> 5,0
<tb> Carboxyméthylcellulose <SEP> 1,5 <SEP> 7,5
<tb> Syloid-244 <SEP> (2) <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 15,0
<tb> Zeo-49 <SEP> (3) <SEP> 35, <SEP> 0 <SEP> 175,0
<tb> Laurylsulfate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 1,5 <SEP> 7,5
<tb> Aromatisant <SEP> 1,0 <SEP> 5,0
<tb>
'H(OCHCH) OH où n est un nombre entier compris entre 10 et 14, de préférence entre 12,5 et 14 et ayant un poids moléculaire de 570 à 630.
(2)Silicecolloïdale.
(3) Aluminosilicate de sodium (silice avec 1 % d'alumine combinée) de Huber Co.
Le climbazole est mélangé préalablement avec le polyéthylène-glycol avant l'addition à la carboxyméthylcellulose de manière à former un gel. On ajoute à ce gel,
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en agitant, le"Syloid", le lauryl-sulfate de sodium, l'aromatisant, l'eau, le benzoate et la saccharine.
On peut dissoudre le benzoate et la saccharine dans l'eau avant le mélange avec le reste des ingrédients. De même, le"Zeo", l'aromatisant et le laurylsulfate de sodium peuvent être préalablement mélangés avant l'addition au gel.
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Ce produit présente également des propriétés antimicrobiennes et antigingivite également bonnes.
D'autres composants classiques peuvent être substitués ou ajoutés, comme décrit précédemment. Par exemple, l'alumine hydratée ou le métaphosphate insoluble dans l'eau ou le phosphate dicalcique dihydraté et autres agents de polissage peuvent être substitués à l'aluminosilicate de métal alcalin ("Zeo") ou à la silice colloïdale ("Syloid") en totalité ou en partie. De même, d'autres surfactifs non ioniques peuvent être substitués au polymère séquencé d'oxyde d'éthylène ("Pluronic") par exemple les monoesters d'acides gras supérieurs de polyoxyéthylène-hexi- tanne.
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registered by the company known as: COLGATE-PALMOLIVE COMPANY having for object: Oral composition to fight gingivitis Qualification proposed: PATENT OF INVENTION
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The present invention relates to an oral composition containing an antibacterial agent promoting oral hygiene, combating the formation of plaque, gingivitis and periodontitis, by topical application, in the oral cavity, of a solution for rinsing the mouth or a toothpaste containing an effective amount of the anti-gingivitis agent, namely l-imidazolyl-1- (p-chlorophenoxy) -3, 3-dimethyl-2-butanone (Climbazole from Bayer).
Periodontitis or pyorrhea is a disease affecting the supporting tissues of the teeth including the gum, the membrane covering the alveoli in which the teeth are housed, and the bones surrounding the teeth. The disease may initially be associated with conditions of constant gum irritation by plaque, food shock, poor restoration of the teeth, traumatic occlusion, or irritating chemicals.
The gums can be severely damaged by deposits of dental plaque, a combination of minerals and bacteria found in the mouth. Bacteria associated with plaque can secrete enzymes and endotoxins that can irritate the gums and cause inflammatory gingivitis. As the irritation of the gums increases under the action of this process, they tend to bleed, lose their solidity and elasticity, and separate from the teeth, leaving a periodontal void in which the debris, secretions, more bacteria and toxins can still accumulate. It is also possible that food accumulates in these voids, which promotes the development of bacteria and the production of endotoxins and destructive enzymes.
The pus that is formed by this process can destroy the gums and bone tissue. Bacteria are usually found during the active stages of periodontal disease. Organisms such as microorganisms
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my anaerobic Gram-negatives are generally present, and are found in purulent secretions as well as in the tissues involved, and can be absorbed by the general system via the lymphatic vessels or the bloodstream.
The progression of the pyorrheic process usually begins with gingivitis, starting at the edges of the gums, during which the gum becomes softer and tender, and appears flaccid, inflamed and swollen. Periodontal voids become apparent, and infection settles in these voids. Effective control and prevention of gingivitis is therefore an interesting objective for combating other periodontal diseases.
A multitude of materials have already been proposed and used to combat diseases and malfunctions of the mouth, for example plaque, calculus, tartar, cavities, bad breath, and periodontal disorders such as gingivitis and pyorrhea but
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none of them was entirely satisfactory.
For example, oral compositions containing anti-inflammatory agents which reduce the symptoms of swelling, bleeding and inflammation associated with gingivitis, by suppressing tartar formation and / or combating dental calculus, include an imidazole such as histadine or histamine, as described in U.S. Patent No. 3,497,591; dichloro-2-guanidino-benzimidazole as described in United States Patent No. 3,523,154; carrageenan as described in U.S. Patent No. 4,029,760; a mixture of tranexamic acid and folic acid, as described in US Patent No. 4,272,512; and tannic acid, as described in the United States patent
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NO 4 273 758.
U.S. Patent No. 3,577,520 also describes a toothpaste composition containing
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5,5-diaryl-2,4,4-imidazolidinediones in the treatment of pyorrhea, by healing lesions of periodontosis.
U.S. Patent No. 3,911,133 describes an antibacterial composition effective against Gram-positive and Gram-negative bacteria, comprising an imidazole derivative, which is a bis (imidazolium quaternary) salt, useful in mouthwash solutions, toothpaste and dental gels as well as a process that inhibits the formation of dental plaque or prevents gingivitis.
U.S. Patent No. 4,243,670 describes imidazolium derivatives having a strong antimicrobial action against dermatophytes, yeasts, molds, two-phase fungi and Gram-positive shells; and useful as an additive for oral hygiene products such as toothpaste or toothpaste, preventing microbial infections of the lining of the mouth and as a prophylactic agent against infection.
It is also known in practice that certain Gram-negative microorganisms such as Bacteriodes asaccharolyticus or Bacteriodes gingivalis are associated with periodontitis in adults. By eliminating these microorganisms and other Gram-negative anaerobes from the plaque accumulated on the gum tissue, one can successfully fight and prevent periodontitis.
Therefore, Listgarton et al have shown, in J. Periodont. Res. 14, 65: 75 (1979) than metronidazole,
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administered systemically causes elimination of said Gram-negative anaerobes from the plaque. This is confirmed by Heijl and Lindhe in J.
Clinical Periodontology 6, 197-209 (1979), where it is stated that metronidazole is effective in reducing plaque and gingivitis lesions in dogs; and by Loesche et al in J. of Clinical Periodontology, 8; 29-44 (1981), where it is stated that metronidazole is effective in reducing the number of anaerobic B. asaccharolyticus in the plaque removed from periodontal voids while at the same time greatly reducing the depth of the voids and considerably improving the apparent fixation . However, metronidazole, sold under the trademark "Flagyl", is carcinogenic (Physician Reference Handbook, page 1761) and cannot be used without discrimination.
We have now discovered that another imidazole derivative is effective in combating said anaerobic Gram-negative microorganisms, which is non-mutagenic, non-carcinogenic and which can be applied topically in the oral cavity in the treatment of gingivitis, namely
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l-imidazolyl-l- Imidazolyl-ketones such as l-imidazolyl-l- are described in US Patent No. 812,142 and NO 3,903,287 as a useful anti-mycotic agent in pharmaceutical compositions comprising pastes, gels, creams, aqueous and non-aqueous suspensions.
Its action against pathogenic protozoa, Gram-positive and negative bacteria such as Staphylococci and Escherichia coli is also described. British patent NO 1,502,144 and its German equivalent Patent NO 2,430,039 describe hair and skin treatment compositions effective against Pityrosporum ovale, containing the antimycotic imidazolyl ketones, dispersed in a dermatologically acceptable carrier which contains
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a compound with detergent action. These compositions are in the form of creams, aerosols, powders and liquids.
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German patent NO 600 800 describes that l-imidazolyl-1- in a fungicidal composition, in dry form, or of a dispersion in water, of a water-in-oil or oil-in-emulsion water, or spray, useful for protecting plaster coverings, disperse dyes, wallpaper, tile surfaces, paints, glues, bitumens, furniture, leather, curtains shower, textiles, carpets, wood and paper, against a large amount of fungi, molds and pathogenic bacteria. However, there is no mention of Bacteroides asaccharolyticus or gingivalis, the particular anaerobic Gram-negative microorganisms found in gingivitis.
German Patent No. 2,700,806 also describes a mixture of fungicidal imidazolyl ketone and a bactericide of the quaternary ammonium type useful for protective materials such as paints, glues, bitumens, cellulose, paper, textiles, leather and wood.
Although the prior art describes the particular imidazoll ketone as an antimycotic agent, and its application to pharmaceutical formulations, in particular in hair or skin treatment compositions, there is no mention of its use in dental preparations. nor its efficacy against the specific Gram-negative anaerobic microorganisms associated with gingivitis and periodontitis.
We have now discovered that an imidazolyl-ce-
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water-insoluble, l-imidazolyl-l-xy) was selectively effective against specific anaerobic Gram-negative microorganisms associated with gingivitis, when applied topically to the infected gum.
By. Therefore, the present invention proposes
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mainly to provide an oral formulation containing the aforementioned water-insoluble imidazolyl ketone as an anti-gingivitis agent dissolved in an oral vehicle.
Another object of the present invention is to provide an effective mouthwash solution or toothpaste to combat and treat plaque, gingivitis and periodontitis.
Yet another object of the present invention is to provide an oral composition comprising the aforementioned anti-gingivitis agent dissolved in an aqueous vehicle comprising a nonionic compound.
Another object of the present invention is to provide an oral composition containing an antibacterial agent, useful for preventing and treating gingivitis in animals.
Yet another object of the present invention is to provide a method for improving oral hygiene by topical application, in the oral cavity, of the composition containing the antibacterial agent comprising the above-mentioned solubilized imidazolyl ketone.
Other objects, advantages and new features of the invention will emerge in part from the description which follows and, in part, will be obvious to the specialist on examining what follows or what he can learn by implementation of the invention.
To achieve the above objects as well as others, and according to the present invention, the latter relates to an oral composition intended to combat gingivitis comprising an oral vehicle and an effective amount
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of the water-insoluble anti-gingivitis agent, 1-imidzolyl-1-solubilized in a nonionic compound containing approximately 10 to 80% of hydrophilic polyoxyethylene units per hydrophobic radical of sufficient length to dissolve said compound of imidazolyl in an aqueous medium, and preferably in
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the 8: 1 ratio of hydrophilic radicals to hydrophobic radicals.
More particularly, the present invention relates to oral compositions comprising approximately 0.1 to 5% by weight of said anti-gingivitis agent dissolved in an aqueous oral vehicle comprising a nonionic compound containing a hydrophobic radical comprising a higher fatty acid radical having from 10 to 20 atoms carbon, monoesters of higher fatty acids of polyoxypropylene hexitol, and fatty acid amides; and polyoxyethylene with hydrophilic groups of sufficient length to effect solubilization. The oral vehicle may be liquid, for example a mouth wash or rinse solution; solid, for example chewing gum, or tooth powder; pasty or creamy, such as toothpaste or dental cream. These oral compositions are non-toxic and have a pH of about 5 to 7.5.
The mouthwash solution which has a pH of about 5 to 7.5 is an aqueous alcoholic vehicle containing about 1 to 5% by weight of a nonionic surfactant selected from the group consisting of block oxide block polymers. ethylene, mixed polymers of propylene oxide and ethylene oxide, monoesters of higher fatty acids of polyoxyethylene hexitol containing 10 to 80 moles of ethylene oxide per mole and the mono- and di- ethanolamides of higher fatty acids and their mixtures:
The typical surfactant contains at least 10 to 80% of hydrophilic units of polyoxyethylene per hydrophobic radical, for example polyoxypropylene.
The preferred ratio of hydrophilic groups to hydrophobic groups is 8: 1 with a molecular weight of about 3250, as in the mixed polymers of propylene oxide and ethylene oxide.
The ratio of the solubilizer to the imidazole compound is from about 1: 1 to 25: 1, and preferably from about 3: 1 to 25: 1.
At ratios greater than 25: 1, gelling occurs
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cation.
The toothpaste, which also has a pH of about 5-7.5, includes a dentally acceptable abrasive material and a liquid vehicle containing water and about 20 to 40% by weight of an agent nonionic impregnation comprising at least one impregnating agent chosen from the group comprising polyethylene glycol and polypropylene glycol. Glycerin, sorbitol or mannitol can replace part of the content of impregnating agent provided that this anti-gingivitis agent has been dissolved.
The anti-gingivitis agent used in the present invention is l-imidazolyl- (p-chlorophenoxy) -3, 3-dimethyl-2-butanone having the structural formula:
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which is prepared by reaction of I-bromo-1-noxy) with imidazole dissolved in (4-chlorophé-acetonitrile, as described in the patents of the United States of America NO 3812 142 and NO 3 903 287 , which is cited by way of reference in the present specification. This imidazolyl ketone is a crystalline powder insoluble in water and having a melting point of 94.5-97.8 ° C., which is can be obtained from Bayer Company under the designation Climbazole.
Due to the insolubility in water of this imidazole compound, it must first be solubilized in a nonionic compound before adding the ionic materials in an aqueous medium.
It has surprisingly been discovered that this
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Antibacterial coating added to oral vehicles is not only effective against specific anaerobic microorganisms involved in periodontitis, but also significantly reduces disease when applied topically, and also reduces symptoms of gingivitis associated with periodontitis. The minimum inhibitory concentration (MIC) necessary to destroy Bacteroides assaccharolyticus (Forsyth strain), determined according to the method of Walker et al. (antimicrobial and Chemotherapy, Vol. 16, p. 452-457,1979), is between 7.8 and 31.2 micrograms per ml. The ICD value for B. gingivalis is 25 micrograms per ml.
The ICD value for B. gracilis and Fusobacterium, other Gram-negative microorganisms, is greater than 50 for each case; and the ICD value for the Gram-positive microorganism Actinomyces viscosus is 125 for the aerobic strain and 250 for the anaerobic strain. This clearly shows the selectivity of the antibacterial inactivity of the specific imidazole compound used here as an anti-gingivitis agent.
The evaluation of oral compositions for the fight against gingivitis using a mouth rinse solution containing 0.3% of Climbazole, obtained by a study carried out on 30 bigle dogs for 10 weeks, clearly shows its superior efficacy against gingivitis. The process used includes the total elimination of hard and soft dental deposits, after which the dogs are kept on a sugary diet for six weeks to allow the development of gingivitis. The teeth are then treated with the test solutions twice a day, 5 days a week, for about 15 seconds on each side of the mouth.
The animals are examined and the degree of inflammation of the gum is evaluated on a scale of 0 to 3.0 = no inflammation. 1 = slight localized edema and redness of the edges of the gums; bleeding is not caused by light finger pressure. 2 = edema
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moderate, and redness of the edges of the gum with bleeding when the fingers are lightly pressed. 3 = severe edema and ulceration of the edges of the gum and neighboring gum and bleeding without finger pressure. A placebo rinse solution and a 0.5% metronidazole solution are used as negative and positive controls, respectively.
The results are summarized in Table 1.
TABLE 1 Uni gingival tees. -'6 weeks 10 weeks
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<tb>
<tb> Processing <SEP> initials
<tb> Score <SEP>: <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> Solution <SEP> from
<tb> rinse
<tb> placebo <SEP> 9 <SEP> 583 <SEP> 8 <SEP> - <SEP> - <SEP> 569 <SEP> 31 <SEP> - <SEP> - <SEP> 528 <SEP> 72 <SEP> - <SEP>
<tb> Solution <SEP> from
<tb> rinse <SEP> to
<tb> 0, <SEP> 5 <SEP>% <SEP> from
<tb> metronidazole <SEP> 13 <SEP> 578 <SEP> 9--572 <SEP> 28--576 <SEP> 24 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 3 <SEP>% <SEP> from
<tb> Climbazole <SEP> 11 <SEP> 589 --- 579 <SEP> 21--578 <SEP> 22 <SEP>
<tb>
Compared to placebo, rinsing solutions with metronidazole and Climbazole markedly reduce the development of the gingival units by 2.
However, a smaller amount (0.3%) of climbazole is as effective against gingivitis as higher amounts (0.5%) of metronidazole.
However, although metronidazole is effective against specific Gram-negative microorganisms involved in periodontal disease when used consistently, as described more fully in the prior art, it does not perform as well when applied topically. The reason for these poor results is due to the absence in its structural formula of an appropriate hydrophobic group which is necessary for penetration into the gingival tissues.
However, the climba-
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zole has a bulky hydrophobic group, (p-chlorophenoxy) -3, 3-dimethyl-2-butanone, which ensures good penetration into the tissues when the destructive periodontitis process occurs, which allows this antibacterial agent to maintain an effective concentration to reduce the number of bacteria of the Gram-negative anaerobic microorganisms associated with this disease.
In addition, metronidazole is, due to its nitro group, mutagenic, while climbazole is not mutagenic in mutagenic tests, since it does not have a nitro group as can be seen from the formulas developed below:
Climbazole Metronidazole
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The oral composition of the present invention may be liquid, for example in the form of a mouth wash or rinse solution. In such a preparation, the vehicle is typically a water-alcohol mixture. In general, the ratio of water to alcohol is in the range of about 1: 1 to about 20: 1, preferably 3: 1 to 20: 1 by weight. The alcohol content preferably constitutes about 20 to 40% by weight of the vehicle.
The total amount of the water-alcohol mixture in this type of preparation is typically between approximately 70 and approximately 98% by weight of the preparation. The pH of this liquid and of other preparations of the invention is generally between approximately 5 and approximately 7.5.
An essential component of liquid oral preparations is about 5% by weight of a non-surfactant
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ionic containing 10 to 80% of hydrophilic units of polyoxyethylene by hydrophobic radical polyoxypropylene or higher fatty acid, fatty ester or fatty amide. The preferred ratio of hydrophilic groups to hydrophobic groups is 8: 1, in order to dissolve the water-insoluble climbazole in the water-alcohol vehicle.
Suitable nonionic surfactants include block polymers of ethylene oxide, mixed polymers of propylene oxide-ethylene oxide, fatty acid esters of polyoxyethylene hexitol having 10 to 20 carbon atoms in their fatty acyl group higher and 4 to 100, preferably 10 to 80 moles of ethylene oxide per mole.
Preferably, hexitol is sorbitan, although mannitane and other hexitols are also often useful, the higher fatty acyl has from 10 to 16 or 20 carbon atoms, better still 12 to 16 or 18 carbon atoms, and preferably about 12 carbon atoms, and the number of ethoxy groups is 15 to 80, often preferably about 20.
A particularly useful product is an I.C.I product sold under the trademark "Tween 20", also known by the designation polysorbate 20 which is polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate.
Also useful products are sold under similar identifications, for example Tween 40, 60, 65 and 80 which are all nonionic surfactants in which the higher fatty acyl group is palmitoyl, stearyl or oleoyl, and the number of moles of ethylene oxide per mole is approximately 20. However, among these materials, preference is generally given to polyoxyethylene (80) sorbitan monolaurate instead of polysorbate 20.
Other suitable nonionic surfactants include the mono- and diethanolamides of a higher fatty acid having 10 to 18 carbon atoms in the acyl group, for example copra-monothanolamide, copra-diethanolamide,
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lauric-myristic diethanolamide, lauric monoethanolamide, or combinations thereof.
The oral compositions of the present invention may be of a substantially pasty nature, for example a paste or toothpaste or a dental cream. The vehicle for these pasty oral preparations contains polishing material. Examples of abrasive materials are sodium metaphosphate, potassium metaphosphate, tricalcium phosphate, calcium pyrophosphate, magnesium orthophosphate, trimagnesium phosphate, calcium carbonate, alumina, hydrated alumina, aluminum silicate, zirconium silicates, silica-bentonite, water-insoluble crystalline silica with a particle size up to 5 microns, silica gel, complex amorphous alkali metal aluminosilicates, hydrated alumina , dicalcium phosphate, and mixtures thereof.
When using clear looking gels, a colloidal silica abrasive, for example those sold under the trademark '! SYLOID ". Like" Syloid 72 "and" Syloid 74 "or under the trademark" SANTOCEL ", like" Santocel 100 "and alkali metal aluminosilicate complexes are particularly useful, because they have refractive indices close to those of the gelling agent-liquid systems (comprising water and / or an impregnating agent) commonly used in toothpastes.
The abrasive material is generally present in proportions of between about 10 and about 99% by weight of the oral preparation. Preferably, it is present in proportions of between approximately 10 and approximately 75% in the toothpaste.
In a toothpaste, the liquid vehicle comprises water and an impregnating agent, for example in a proportion of between approximately 10 and approximately 90% by weight of the preparation. An essential component of
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toothpaste and dental cream consists of 20 to 40% by weight of a nonionic impregnating agent comprising at least one impregnating agent chosen from the group comprising polyethylene glycol and polypropylene glycol in order to dissolve climbazole insoluble in the aqueous vehicle.
Glycerin, sorbitol and mannitol can replace part of the content of impregnating agent, provided that said imidazole compound is dissolved in polyoxyethylene or polyoxypropylene glycol, which contains at least 10 to 80% and preferably 80 to 10% of polyoxyethylene or polyoxypropylene groups.
A gelling agent, such as natural or synthetic gums or gum-like materials, for example Irish moss, sodium carboxymethylcellulose, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, gum tragacanth, polyvinylpyrrolidone, starch and hydroxypropyl methylcellulose is generally present in the toothpaste in a proportion which can reach approximately 1% by weight, preferably between approximately 0.5 and approximately 5%. In a toothpaste or gel, the liquids and the solids are proportioned so as to form a creamy or gelled mass which can be extruded from a pressure vessel or a collapsible tube, for example aluminum or lead .
The oral compositions of the present invention may contain an anionic or nonionic organic surfactant without soap, synthetic, sufficiently water-soluble at concentrations generally between about 1 and 5 percent by weight, in order to promote wetting, detersive properties and foaming. U.S. Patent No. 4,041,149 describes such anionic surfactants suitable for column 4, lines 31-38 and such nonionic surfactants suitable for column 8, lines 30-68 and column 9, lines 1-12 , these passages being incorporated herein by title. reference.
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The oral compositions containing an antibacterial agent of the present invention may optionally contain a fluorine-providing compound comprising mineral fluorides, such as soluble salts of alkali metals, alkaline earth metals and heavy metals, for example sodium fluoride, potassium fluoride, ammonium fluoride, calcium fluoride, copper fluoride such as cuprous fluoride, zinc fluoride, tin fluoride such as stannous fluoride or stannous chlorofluoride, barium fluoride , sodium fluorosilicate, ammonium fluorosilicate, sodium fluorozirconate, sodium monofluorophosphate, aluminum mono and difluorophosphates, and fluorinated sodium and calcium pyrophosphate.
Preferred are alkali metal and tin fluorides such as sodium and stannous fluorides, sodium monofluorophosphate and mixtures thereof.
The amount of fluorine-providing compound depends to some extent on the type of compound, its solubility, and the type of oral preparation, but it must be a non-toxic amount. In a solid oral preparation, for example a toothpaste or a chewing gum, an amount of such a compound is considered satisfactory which releases a maximum of approximately 1% by weight of the preparation. Any suitable minimum amount of such a compound can be used, but it is preferable to use an amount of compound sufficient to release about 0.005 to 1%, and preferably about 0.1% of fluoride ion.
Usually, in the case of alkali metal fluorides and stannous fluoride, this component can reach a proportion of approximately 2% by weight, based on the weight of the preparation, and preferably between approximately 0.05 and 1%. In the case of sodium monofluorophosphate, the compound can reach a proportion of 7.6% by weight, more usually about 0.76%.
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Various other materials can be incorporated into the oral preparations of the present invention as long as they do not adversely affect the properties of the composition, e.g. sweeteners (e.g. saccharin, sucrose, lactose, maltose, sorbitol, etc.); flavoring essences (for example spearmint, peppermint, wintergreen, sassafras, cloves, sage, eucalyptus, marjoram, cinnamon, lemon, orange, etc.) coloring or bleaching agents (for example titanium dioxide), preservatives (for example sodium benzoate), etc. Minor amounts of these materials, up to about a total of 5%, and preferably 0.01 to 3% by weight, can be added to the oral composition.
The oral compositions of the present invention are readily prepared by simple mixing methods from readily available components. However, it is essential that the imidazolylated compound is first mixed with the nonionic component before being added to the oral vehicle which includes for example water.
For example, a solution for rinsing or washing the mouth can be prepared by first dissolving the imidazole compound by emulsification in a nonionic surfactant before addition to the aqueous or aqueous alcoholic vehicle. The other ingredients such as the perfume, the sweetener, etc., can be added to the aqueous vehicle either before or after the addition of the solubilized imidazole to the aqueous vehicle.
The toothpaste can be prepared by first mixing the imidazole compound with the impregnating agent which is non-ionic, in which it is dissolved, then adding the thickener such as carboxymethylcellulose to form a gel, then the polishing agent, water and other ingredients. The sequence of addition of
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various ingredients may vary, provided that the imidazole compound is first dissolved in the nonionic impregnating agent before addition to the aqueous component.
In the practice of the present invention, an oral composition according to the present invention such as a mouth wash solution or a toothpaste containing l-imidazolyl-l- (p-chlorophenoxy) -3, 3-dimethyl -2-butanone as an anti-gingivitis agent in an amount effective for promoting oral hygiene, is applied regularly to dental enamel, preferably approximately 1 to approximately 3 times a day at a pH of approximately 5 to approximately 7.5.
The following examples illustrate the invention without limiting it. All the quantities and proportions referred to here are expressed by weight unless otherwise specified.
EXAMPLE 1 Rinsing of the mouth.
Mouth rinse solution: Alcohol = 25% Climbazole = 0.3% Flavoring agent (K-91-3863) = 0.22 Pluronic F108 = 3.0 Glycerine = 25 Saccharin sodium salt = 0.03% Water , complement at = 100%. A block polymer of polyoxyethylene and polyoxypropylene at a ratio of 8: 1 with a molecular weight of 3250, sold by the company BASF Wyandotte Company.
The climbazole is mixed with "Pluronic" until a homogeneous and clear mixture is obtained before addition to the aqueous-alcoholic vehicle containing the glycerin, the flavoring agent and the sodium salt of the saccharin.
The resulting product is effective in fighting gingivitis and treating periodontitis and provides a simple means of improving oral hygiene, when not in use.
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regular treatment of 1 to 3 applications per day to the oral cavity.
The unexpected superior anti-gingival activity of this product is shown in Table 1, in which the mouth rinse solution of Example 1 is used as the test solution. This product also has antibacterial properties against Bacteroides Assaccharolyticus and B. gingivalis.
EXAMPLE 2: Dental paste.
EMI19.1
<tb>
<tb>
Ingredients <SEP> For <SEP> hundred <SEP> Grams
<tb> H20 <SEP> 31.3 <SEP> 156.5
<tb> Benzoate <SEP> from <SEP> Na <SEP> 0.5 <SEP> 2.5
<tb> Salt <SEP> from <SEP> Na <SEP> from <SEP> the <SEP> saccharin <SEP> 0.2 <SEP> 1.0
<tb> Polyethylene glycol <SEP> 600 <SEP> (1) <SEP> 25.0 <SEP> 125.0
<tb> Climbazole <SEP> 1.0 <SEP> 5.0
<tb> Carboxymethylcellulose <SEP> 1.5 <SEP> 7.5
<tb> Syloid-244 <SEP> (2) <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 15.0
<tb> Zeo-49 <SEP> (3) <SEP> 35, <SEP> 0 <SEP> 175.0
<tb> Laurylsulfate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 1.5 <SEP> 7.5
<tb> Flavoring <SEP> 1.0 <SEP> 5.0
<tb>
'H (OCHCH) OH where n is an integer between 10 and 14, preferably between 12.5 and 14 and having a molecular weight of 570 to 630.
(2) Colloidal silicon.
(3) Sodium aluminosilicate (silica with 1% combined alumina) from Huber Co.
The climbazole is mixed beforehand with the polyethylene glycol before the addition to the carboxymethylcellulose so as to form a gel. We add to this gel,
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with stirring, "Syloid", sodium lauryl sulfate, flavoring agent, water, benzoate and saccharin.
The benzoate and saccharin can be dissolved in water before mixing with the rest of the ingredients. Likewise, the "Zeo", the flavoring agent and the sodium lauryl sulfate can be mixed beforehand before addition to the gel.
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This product also has equally good antimicrobial and anti-gingivitis properties.
Other conventional components can be substituted or added, as described above. For example, hydrated alumina or water-insoluble metaphosphate or dicalcium phosphate dihydrate and other polishing agents can be substituted for the alkali metal aluminosilicate ("Zeo") or colloidal silica ("Syloid") in whole or in part. Likewise, other non-ionic surfactants can be substituted for the block polymer of ethylene oxide ("Pluronic"), for example monoesters of higher fatty acids of polyoxyethylene-hexitane.