NL8303962A

NL8303962A - ORAL PRODUCT FOR CONTROLLING GINGIVITIS.

Info

Publication number: NL8303962A
Application number: NL8303962A
Authority: NL
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1982-11-17
Filing date: 1983-11-17
Publication date: 1984-06-18
Also published as: IE832693L; GR79100B; ES527310A0; FR2535970A1; CH656528A5; HK71589A; SG40089G; NO171094C; MY8700950A; JPS59108717A; FI834194A0; GB2130089A; ZW24183A1; NO834201L; FI78832C; BR8306276A; SE459845B; GB8330671D0; HK54491A; AU2136883A

Description

« VO 5238VO 5238

Oraal produkt voor het beheersen van gingivitis.Oral product for the control of gingivitis.

De uitvinding heeft betrekking op een orale samenstelling die een antibacteriële stof bevat, een orale hygiëne bevordert, plaque-vorming, gingivitis en periodontitis beheerst, door topicale toediening in de mondholte van een mondspoelvloeistof of tandbehandelings- · 5 middel, dat een werkzame hoeveelheid bevat van het antigingivitis middel l-imidazoyl-l-(p-chlorofenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon (Climbazool van Bayer).The invention relates to an oral composition containing an antibacterial agent, promoting oral hygiene, controlling plaque formation, gingivitis and periodontitis, by topical administration in the oral cavity of a mouthwash or dental treatment containing an effective amount of the anti-gingivitis agent l-imidazoyl-1- (p-chlorophenoxy) -3,3-dimethyl-2-butanone (Climbazole from Bayer).

Periodontitis of pyorrhea is een ziekte, die de ondersteunende weefsels van de tanden aantast met inbegrip van het tandvlees (gingiva), 10 het membraan, waarmee de kassen waarin de tanden liggen zijn bekleed, en de beenderen die de temden omgeven. De ziekte kan aanvankelijk gekoppeld zijn aan condities van constante irritatie van het tandvlees door tandplaque, inwerking van voedsel, slechte tandrestauraties, traumatische occlusie, of irriterende chemicaliën.Periodontitis, or pyorrhea, is a disease affecting the supporting tissues of the teeth including the gums (gingiva), the membrane covering the sockets in which the teeth lie, and the bones surrounding the taming. The disease may initially be linked to conditions of constant gum irritation from dental plaque, food action, poor dental restorations, traumatic occlusion, or irritating chemicals.

15 Het tandvlees (gums) kan ernstig worden beschadigd door afzet tingen van tandplaque, een combinatie van mineralen en bacteriën die in de mond voorkomen. De met plaque verbonden bacteriën kunnen enzymen en endotoxinen afscheiden die het tandvlees kunnen irriteren en een inflammatore gingivitis kunnen veroorzaken. Naarmate het tandvlees in 20 toenemende mate door dit proces geïrriteerd wordt, heeft het de neiging om te bloeden, zijn taaiheid en veerkracht te verliezen, en los te laten van de tanden, waarbij periodontale zakken achterblijven waarin zich resten, afscheidingen, meer bacteriën en toxinen verder ophopen. Het is ook mogelijk dat voedsel zich in deze zakken ophoopt, waardoor een 25 voeding wordt verschaft voor een sterkere groei van bacteriën en pro-duktie van endotoxinen en destructieve enzymen. Het pus dat zich in dit proces vormt is in staat om tandvlees en beenweefsel te vernietigen.15 The gums (gums) can be seriously damaged by deposits of dental plaque, a combination of minerals and bacteria found in the mouth. The plaque-linked bacteria can secrete enzymes and endotoxins that can irritate the gums and cause inflammatory gingivitis. As the gums are increasingly irritated by this process, it tends to bleed, lose its toughness and resilience, and loosen from the teeth, leaving periodontal sacs in which remains, secretions, more bacteria and toxins accumulate further. It is also possible for food to accumulate in these bags, providing nutrition for stronger bacteria growth and production of endotoxins and destructive enzymes. The pus that forms in this process is able to destroy gums and bone tissue.

In het algemeen zijn tijdens de actieve stadia van periodontale kwalen bacteriën aanwezig. Gewoonlijk zijn organismen zoals anaerobe gram-30 negatieve bacteriën aanwezig, die worden aangetroffen in de afgescheiden etter en in het betrokken weefsel, en kunnen in het algemene systeem worden geabsorbeerd via de lymfatische of veneuze bloedstroom.Generally, bacteria are present during the active stages of periodontal disease. Usually, organisms such as anaerobic gram-30 negative bacteria are present, which are found in the secreted pus and in the involved tissue, and can be absorbed into the general system through the lymphatic or venous bloodstream.

De voortgang van het pyorrheische proces begint gewoonlijk met gingivitis, dat start bij de randen van het tandvlees, waarin de 35 gingiva meer gevoelig en pijnlijk worden, en er kwabbig, ontstoken en 8303962 --— 1 * c* -2- gezwollen uitziet. Periodontale zakken worden zichtbaar, en in deze zakken vindt infectie plaats. Een effectieve beheersing en verhindering van gingivitis vormt derhalve een wens om verdere periodontale kwalen te verhinderen.The progress of the pyorrheic process usually begins with gingivitis, which starts at the edges of the gums, in which the gingiva becomes more sensitive and painful, and looks lumpy, inflamed, and swollen. Periodontal sacs become visible, and infection occurs in these sacs. Effective control and prevention of gingivitis is therefore a desire to prevent further periodontal disease.

5 Vele materialen zijn eerder voorgesteld en gebruikt om orale kwalen en functieverstoringen zoals plaque, calculus, tandsteen, cariës, halitosis, en periodontale kwalen zoals gingivitis en pyorrhea te beheersen, maar geen daarvan bleek volledig bevredigend. Bij wijze van voorbeeld, omvatten orale samenstellingen die anti-inflammatore midde-10 len bevatten welke de aan gingivitis gebonden symptomen van opzwelling, van bloeden en ontsteking verminderen, door de vorming van tandsteen te verhinderen en/of orale calculus tegen te gaan, een imidazool zoals histadine of histamine zoals beschreven in het Amerikaanse octrooi-schrift 3.497.591; een dichloro-2-guanidinobenzimidazool zoals beschre-15 ven in het Amerikaanse octrooischrift 3.523.154; carragenine zoals beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.029.760; een mengsel van tranexaminezuur en folinezuur zoals beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.272.512; en looizuur zoals beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.273,758. Al deze bovengenoemde middelen zijn non-20 antimicrobieel.Many materials have previously been proposed and used to manage oral and functional disorders such as plaque, calculus, tartar, caries, halitosis, and periodontal diseases such as gingivitis and pyorrhea, but none have been found to be completely satisfactory. For example, oral compositions containing anti-inflammatory agents that reduce the gingivitis-related symptoms of bloating, bleeding and inflammation by preventing tartar formation and / or inhibiting oral calculus include an imidazole such as histadine or histamine as described in U.S. Patent 3,497,591; a dichloro-2-guanidinobenzimidazole as disclosed in U.S. Patent 3,523,154; carrageenin as described in U.S. Patent 4,029,760; a mixture of tranexamic acid and folinic acid as described in U.S. Patent 4,272,512; and tannic acid as described in U.S. Patent 4,273,758. All of the above mentioned agents are non-20 antimicrobial.

In het Amerikaanse octrooischrift 3.577.520 wordt ook een tand-behandelingssamenstelling beschreven, die 5,5-diaryl-2,4-imidazolidine-dionen bevat in de behandeling van pyorrhea, door de lesies van paradon-tosis te herstellen.U.S. Patent 3,577,520 also discloses a dental treatment composition containing 5,5-diaryl-2,4-imidazolidine dione in the treatment of pyorrhea by restoring the lesions of paradon tosis.

25 In het Amerikaanse octrooischrift 3.911.133 wordt een anti- bacteriële samenstelling beschreven die werkzaam is tegen zowel gram-positieve als gram-negatieve bacteriën, en die een imidazoolderivaat omvat, dat een bis(imidazolium quatemair zout) is, bruikbaar in vloeistoffen voor het wassen van de mond, tandpasta's en tandgels als een 30 methode om de vorming van tandplaque tegen te gaan of in het verhinderen van gingivitis.US Patent 3,911,133 discloses an antibacterial composition effective against both gram-positive and gram-negative bacteria, and comprising an imidazole derivative, which is a bis (imidazolium quaternary salt) useful in liquids for the washing of the mouth, toothpastes and gels as a method of counteracting plaque build-up or preventing gingivitis.

In het Amerikaanse octrooischrift 4.243.670 worden imidazolium-derivaten beschreven met een sterke antimicrobiële werkzaamheid tegen dermatofyten, gisten, schimmels, bifasefungi en gram-positieve cocci; 35 en bruikbaar als additief voor mondhygiëneprodukten zoals tandpasta's en mondwasvloeistoffen, om microbieel veroorzaakte infecties van de slijmvliezen van de mond te vermijden en als profilactisch middel tegen 8303982 ^ * -3- infectie.U.S. Patent 4,243,670 describes imidazolium derivatives having strong antimicrobial activity against dermatophytes, yeasts, fungi, biphase fungi and gram positive cocci; And useful as an additive for oral hygiene products such as toothpastes and mouthwashes, to avoid microbial infections of the mucous membranes of the mouth and as a prophylactic agent against 8303982 ^ -3 infection.

Het is ook bekend dat bepaalde gram-negatieve organismen, zoals Bacteriodes asaccharolyticus of Bacteriodes gingivalis verbonden zijn met periodontitis bij volwassenen. Door deze en andere gram-negatieve 5 anaerobe microörganismen te elimineren uit de plaque die zich op de gingivale weefsels heeft opgehoopt, kan een effectieve beheersing en verhindering van periodontale kwalen worden gerealiseerd.Certain gram-negative organisms, such as Bacteriodes asaccharolyticus or Bacteriodes gingivalis, are also known to be associated with periodontitis in adults. By eliminating these and other gram-negative anaerobic microorganisms from the plaque that has accumulated on the gingival tissues, effective management and prevention of periodontal ailments can be achieved.

Door Listgarton et al in J. Periodont. Res. 14: 65-75 (1979) is aangetoond dat metronidazool met formule 1 bij systemische toedie-10 ning de eliminatie van genoemde gram-negatieve anaerobe microörganismen uit de plaque veroorzaakt. Dit werd bevestigd door Heijl en Lindhe in J. Clinical Periodontology 6_, 197-209 (1979), waarin getoond wordt dat metronidazool effectief is in het verminderen van plaque en gingi-vitisstrepen in honden; en door Loesche et al in J. of Clinical 15 Periodontology, _8: 29-44 (1981), waarin getoond wordt dat metronidazool effectief is in het verminderen van het aantal anaerobe B. asaccharolyticus in plaque die verwijderd is van periodontale zakken, tegelijk met een aanzienlijke vermindering van de zakdiepte en aanzienlijke toename van schijnbare hechting. Metronidazool dat onder het merk 20 Flagyl in de handel is, is echter carcinogeen (Physician Reference Handbook biz. 1761) en kan niet in het wildeweg worden gebruikt.By Listgarton et al in J. Periodont. Res. 14: 65-75 (1979), metronidazole of formula 1 has been shown to cause the elimination of said gram negative anaerobic microorganisms from the plaque upon systemic administration. This was confirmed by Heijl and Lindhe in J. Clinical Periodontology 6_, 197-209 (1979), which shows that metronidazole is effective in reducing plaque and gingivitis stripes in dogs; and by Loesche et al in J. of Clinical Periodontology, 8: 29-44 (1981), which shows that metronidazole is effective in reducing the number of anaerobic B. asaccharolyticus in plaque removed from periodontal sacs simultaneously with a significant reduction in pocket depth and a significant increase in apparent adhesion. However, metronidazole sold under the Flagyl brand is a carcinogen (Physician Reference Handbook biz. 1761) and cannot be used at random.

Thans is gevonden dat een ander imidazoolderivaat effectief is tegen genoemde gram-negatieve anaerobe organismen, welk derivaat niet mutageen is, niet carcinogeen is en topicaal in de mondholte kan wor-25 den toegediend in de behandeling van gingivitis, namelijk 1-imidazoyl-1- (p-chlorofenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon.It has now been found that another imidazole derivative is effective against said gram-negative anaerobic organisms, which is not mutagenic, non-carcinogenic and can be administered topically in the oral cavity in the treatment of gingivitis, namely 1-imidazoyl-1- (p-chlorophenoxy) -3,3-dimethyl-2-butanone.

De imidazoylketonen zoals 1-imidazoy1-1-(4-chlorofenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon worden beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.812.142 en 3.903.287 als anti-mycotisch middel, dat bruikbaar is in 30 farmaceutische samenstellingen met inbegrip van pasta's, gels, crèmes, waterige en niet waterige suspensies. Zijn werking tegen pathogene protozoa, gram-positieve en gram-negatieve bacteriën zoals Staphylococci en Escherichia coli wordt hierin eveneens opgemerkt. In het Britse octrooischrift 1.502.144 en de Duitse tegenhanger het Duitse octrooi-35 schrift 2.430.039 worden samenstellingen voor het behandelen van haar of huid beschreven, die werkzaam zijn tegen Pityrosporum ovale, welke 3303962 * · -4- de antimycotische imidazoylketonen gedispergeerd in een dermatologisch aanvaardbare drager bevatten die een detergent-actieve verbinding bevat. Deze samenstellingen zijn in de vorm van crèmes, aerosols, poeders en vloeistoffen. In het Duitse octrooischrift 2.600.800 wordt het 1-imi-5 dazoyl-1-(4-chlorofenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon beschreven in een fungicide samenstelling, in droge vorm, als een dispersie in water, als een water-in-olie of olie-in-water emulsie of als een spray, bruikbaar om pleisterbekledingen, dispersiekleurstoffen, behangpapier, betegelde oppervlakken, verven, lijmen, bitumina, meubelen, leer, douche-10 gordijnen, textielen, vloerkleden, hout en papier te beschermen tegen een lange lijst van pathogene fungi, schimmels en bacteriën. Bacteroides asaccharolyticus of gingivalis worden echter niet genoemd, die de bijzondere anaerobe gram-negatieve organismen zijn die in gingivitis optreden. In het Duitse octrooischrift 2.700,806 wordt ook een mengsel be-15 schreven van het fungicide imidazoylketon en een quatemaire ammonium-bactericide dat bruikbaar is voor de bescherming van materialen zoals verven, lijmen, bitumen, cellulose, papier, textiel, leer en hout.The imidazoyl ketones such as 1-imidazoy1-1- (4-chlorophenoxy) -3,3-dimethyl-2-butanone are described in U.S. Pat. Nos. 3,812,142 and 3,903,287 as anti-mycotic agents, which are useful in pharmaceutical compositions including pastes, gels, creams, aqueous and non-aqueous suspensions. Its activity against pathogenic protozoa, gram positive and gram negative bacteria such as Staphylococci and Escherichia coli is also noted herein. British Patent 1,502,144 and German equivalent German Pat. No. 2,430,039 disclose compositions for treating hair or skin which are effective against Pityrosporum ovale, which disperses 3303962 * -imidazoyl ketones in imidazoyl ketones. contain a dermatologically acceptable carrier containing a detergent active compound. These formulations are in the form of creams, aerosols, powders and liquids. German Patent 2,600,800 describes the 1-imi-5-dazoyl-1- (4-chlorophenoxy) -3,3-dimethyl-2-butanone in a fungicidal composition, in dry form, as a dispersion in water, as a water-in-oil or oil-in-water emulsion or as a spray, usable for plaster coatings, dispersion dyes, wallpaper, tiled surfaces, paints, glues, bitumen, furniture, leather, shower-10 curtains, textiles, carpets, wood and protect paper from a long list of pathogenic fungi, fungi and bacteria. However, Bacteroides asaccharolyticus or gingivalis are not mentioned, which are the particular anaerobic gram-negative organisms that occur in gingivitis. German Patent 2,700,806 also discloses a mixture of the fungicide imidazoyl ketone and a quaternary ammonium bactericide useful for the protection of materials such as paints, glues, bitumen, cellulose, paper, textiles, leather and wood.

Höewel in de stand van de techniek het genoemde imidazoylketon als een antimycotisch middel wordt beschreven, alsmede zijn toepassing 20 in farmaceutische samenstellingen, in het bijzonder in samenstellingen voor het behandelen van haar en huid, wordt nergens zijn gebruik in tandpreparaten beschreven of zijn werkzaamheid tegen de specifieke gram-negatieve anaerobe organismen die verbonden zijn met gingivitis en periodontitis.While the prior art discloses said imidazoyl ketone as an antimycotic agent, as well as its use in pharmaceutical compositions, particularly in hair and skin treatment compositions, nowhere is its use in dental preparations disclosed or its efficacy against the specific gram-negative anaerobic organisms associated with gingivitis and periodontitis.

25 Thans is gevonden dat het in water niet oplosbare imidazoyl keton 1-imidazoyl-l-(p-chlorofenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon selectief werkzaam is tegen de specifieke anaerobe gram-negatieve organismen die verbonden zijn met gingivitis, wanneer ze topicaal op de aangetaste gingiva worden toegediend.It has now been found that the water-insoluble imidazoyl ketone 1-imidazoyl-1- (p-chlorophenoxy) -3,3-dimethyl-2-butanone is selectively active against the specific anaerobic gram negative organisms associated with gingivitis, when administered topically on the affected gingiva.

30 Doel van de onderhavige uitvinding is derhalve primair een orale samenstelling te verschaffen die het bovengenoemde in water onoplosbare imidazoylketon als antigingivitismiddel bevat, oplosbaar gemaakt in een oraal vehiculum.The object of the present invention is therefore primarily to provide an oral composition containing the above water-insoluble imidazoyl ketone as an antigivitis agent solubilized in an oral vehicle.

Een ander doel van de uitvinding is om een mondspoelvloeistof 35 of tandbehandelingsmiddel te verschaffen dat werkzaam is in de beheersing en behandeling van plaque, gingivitis en periodontitis.Another object of the invention is to provide a mouthwash liquid or dental treatment effective in the control and treatment of plaque, gingivitis and periodontitis.

8303962 -5- i 48303962 -5- i 4

Weer een ander doel van de uitvinding is om een orale samenstelling te verschaffen die het bovengenoemde antigingivitismiddel omvat, oplosbaar gemaakt in een waterig vihiculum dat een nonionogene verbinding omvat.Yet another object of the invention is to provide an oral composition comprising the above-mentioned anti-gingivitis agent solubilized in an aqueous medium comprising a nonionic compound.

5 Een ander doel van de uitvinding is om een orale samenstelling te verschaffen die een antibacterieel middel bevat, bruikbaar voor het verhinderen en behandelen van gingivitis in dieren.Another object of the invention is to provide an oral composition containing an antibacterial agent useful for preventing and treating gingivitis in animals.

Weer een ander doel van de uitvinding is om een werkwijze te verschaffen om de mondhygiëne te verbeteren door in de mondholte 10 topicaal de antibacteriële samenstelling toe te dienen die het bovenstaand genoemde oplosbaar gemaakte imidazoylketon omvat.Yet another object of the invention is to provide a method of improving oral hygiene by topically administering in the oral cavity the antibacterial composition comprising the above-mentioned solubilized imidazoyl ketone.

Verdere doeleinden, voordelen en nieuwe kenmerken van de uitvinding zullen deels in het volgende gedeelte van de beschrijving, worden vermeld, en deels aan de deskundigen duidelijk worden na bestu-15 dering van het volgende of bij het in de praktijk brengen van de uitvinding worden ondervonden. De doeleinden en voordelen van de uitvinding kunnen worden gerealiseerd en bereikt door middel van de in het bijzonder in de conclusies aangegeven middelen en combinaties.Further objects, advantages and new features of the invention will be stated in part in the following part of the description, and in part become apparent to those skilled in the art after studying the following or practicing the invention . The objects and advantages of the invention can be realized and achieved by means of the means and combinations indicated in particular in the claims.

Teneinde de bovenstaand vermelde en andere doeleinden te reali-20 seren en in overeenstemming met de onderhavige uitvinding zoals belichaamd en in brede zin hierin beschreven, heeft de uitvinding betrekking op een orale samenstelling om gingivitis te beheersen, omvattende een oraal vihiculum en een effectieve hoeveelheid van het in water onoplosbare antigingivitis middel 1-imidazoyl-l-(p-chlorofenoxy)-3,3-dimethyl-25 2-butanon, oplosbaar gemaakt in een nonionogene verbinding die ongeveer 10-80% hydrofiele eenheden van polyoxyethyleen per hydrofobe groep bevat van voldoende lengte om de imidazoylverbinding oplosbaar te maken in een waterig medium, en bij voorkeur in een procentuêle verhouding van 8:1 hydrofiele tot hydrofobe groepen.In order to achieve the aforementioned and other objects and in accordance with the present invention as embodied and broadly described herein, the invention relates to an oral composition for controlling gingivitis comprising an oral vihiculum and an effective amount of the water-insoluble antigingivitis agent 1-imidazoyl-1- (p-chlorophenoxy) -3,3-dimethyl-2-butanone solubilized in a nonionic compound containing about 10-80% hydrophilic units of polyoxyethylene per hydrophobic group of sufficient length to make the imidazoyl compound soluble in an aqueous medium, and preferably in a percentage ratio of 8: 1 hydrophilic to hydrophobic groups.

30 Meer in het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding betrek king op orale samenstellingen die ongeveer 0,1-5 gew.% vein genoemd antigingivitismiddel omvatten, oplosbaar gemaakt in een waterig oraal vihiculum omvattende een nonionogene verbinding die een hydrofobe groep bevat met inbegrip van een hogere vetzuurgroep met 10-20 koolstof-35 atomen, polyoxypropyleen, hedtan mono-hogere vetzuuresters, en vetzuur-amiden; en de hydrofiele groep polyoxyethyleen van voldoende lengte om 3303962 * % -6- oplosbaarheid te realiseren. Het orale vehicuhm kan vloeibaar zijn zoals een mondwas- of -spoelvloeistof, vast zijn zoals kauwgom, of tandpoeder, pasta-achtig of crème-achtig zijn zoals een tandpasta of tandcrème.More particularly, the present invention relates to oral compositions comprising about 0.1-5 wt.% Of said antigenivitis agent solubilized in an aqueous oral medium comprising a nonionic compound containing a hydrophobic group including a higher fatty acid group having 10-20 carbon-35 atoms, polyoxypropylene, hedtan mono-higher fatty acid esters, and fatty acid amides; and the hydrophilic group of polyoxyethylene of sufficient length to achieve 3303962% -6 solubility. The oral vehicle can be liquid such as a mouthwash or rinsing liquid, solid such as chewing gum, or be tooth powder, pasty or creamy such as a toothpaste or dental cream.

Deze orale samenstellingen zijn niet toxisch en hebben een pH van on-5 geveer 5 tot 7,5.These oral compositions are non-toxic and have a pH of about 5 to 7.5.

De mondwasvloeistof die een pH heeft van ongeveer 5 tot 7,5, is een waterig-alkoholvehiculum dat ongeveer 1-5 gew.% van een nonio-nogeen oppervlakte-actief middel bevat, gekozen uit de groep blokpoly-meren van ethyleenoxyde, gemengde polymeren van propyleenoxyde en ethy-10 leenoxyde, polyoxyethyleen-hexitanmono-hogere vetzuuresters die 10-80 mol ethyleenoxyde per mol bevatten, een hogere vetzuurmono- en di-ethanolamiden en mengsels daarvan.The mouthwash liquid having a pH of about 5 to 7.5 is an aqueous alcohol vehicle containing about 1-5% by weight of a nonionic surfactant selected from the group of block polymers of ethylene oxide, mixed polymers of propylene oxide and ethylene oxide, polyoxyethylene hexitan mono-higher fatty acid esters containing 10-80 moles of ethylene oxide per mole, higher fatty acid mono and diethanol amides and mixtures thereof.

Het oppervlakte-actief middel bevat typerend ten minste 10-80% hydrofiele eenheden van polyoxyethyleen ten opzichte van de 15 hydrofobe groep zoals polyoxypropyleen. De geprefereerde procentuele verhouding van hydrofiele tot hydrofobe groepen is 8:1 met een mole-cuulgewicht van ongeveer 3250, zoals in de gemengde polymeren van propyleenoxyde en ethyleenoxyde. De verhouding van oplosbaarmaker tot. imidazoolverbinding is ongeveer 1:1 tot 25:1 en bij voorkeur ongeveer 20 3:1 tot 25:1.The surfactant typically contains at least 10-80% hydrophilic units of polyoxyethylene to the hydrophobic group such as polyoxypropylene. The preferred percentage ratio of hydrophilic to hydrophobic groups is 8: 1 with a molecular weight of about 3250, such as in the mixed polymers of propylene oxide and ethylene oxide. The ratio of solubilizer to. imidazole compound is about 1: 1 to 25: 1, and preferably about 3: 1 to 25: 1.

Bij verhoudingen boven 25:1 treedt gelering op.Gelation occurs at ratios above 25: 1.

De tandpasta die eveneens een pH van ongeveer 5 tot 7,5 heeft, omvat een dentaal aanvaardbaar polijstmateriaal, en een vloeibaar vehiculum dat water en ongeveer 20-40 gew.% van een nonionogeen be-25 vochtigingsmiddel bevat, met inbegrip van ten minste een bevochtigings-middel uit de groep polyethyleenglycol en polypropyleenglycol. Glycerine, sorbitol of mannitol kunnen gebruikt worden in plaats van een deel van het bevochtigingsmiddelgehalte, mits het antigingivitismiddel oplosbaar is gemaakt.The toothpaste, which also has a pH of about 5 to 7.5, includes a dental acceptable polishing material, and a liquid vehicle containing water and about 20-40% by weight of a nonionic wetting agent, including at least one humectant from the group of polyethylene glycol and polypropylene glycol. Glycerin, sorbitol, or mannitol can be used in place of part of the wetting agent content, provided that the antigenivitis agent has been solubilized.

30 Het in de onderhavige uitvinding toegepaste antigingivitis middel is l-imidazoyl-(p-chlorofenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon met formule 2, dat bereid wordt door 1-bromo-l-(4-chlorofenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon te laten reageren met imidazool, opgelost in acetonitrile, zoals beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.812.142 en « 35 3.903.287, waarvan de inhoud door verwijzing hier inbegrepen moet wor den geacht. Dit imidazoylketon is een niet in water oplosbaar kristallijn poeder met een smeltpunt van 94,5-97,8°C, dat bij de Bayer Company 8303962 # -7- kan worden verkregen als Climbazool. Als gevolg van de onoplosbaarheid in water van deze imidazoolverbinding, moet hij eerst oplosbaar worden gemaakt in een nonionogene verbinding voordat ionogene materialen worden toegevoegd in een waterig medium.The anti-gingivitis agent used in the present invention is 1-imidazoyl- (p-chlorophenoxy) -3,3-dimethyl-2-butanone of formula 2, which is prepared by 1-bromo-1- (4-chlorophenoxy) -3 Reacting 3-dimethyl-2-butanone with imidazole dissolved in acetonitrile, as disclosed in U.S. Pat. Nos. 3,812,142 and 3,903,287, the contents of which are incorporated herein by reference. This imidazoyl ketone is a water-insoluble crystalline powder with a melting point of 94.5-97.8 ° C, which can be obtained from the Bayer Company 8303962 # -7- as Climbazole. Due to the water insolubility of this imidazole compound, it must first be solubilized in a nonionic compound before adding ionic materials in an aqueous medium.

5 Verrassenderwijze is gevonden dat deze antibacteriële verbin ding, toegevoegd aan orale vehicula, niet alleen werkzaam is tegen de specifieke anaerobe organismen, die betrokken zijn in periodontale kwalen, maar ook in significante mate de kwalen verminderen bij topi-cale toediening, en de symptomen van met periodontitis verbonden gingi-10 vitis verminderen. De minimum remmende concentratie (MIC) die nodig is voor het doden van Bacteroides asaccharolyticus (Forsyth stam), bepaald volgens de procedure van Walker et al (Antimicrobial and Chemotherapy, Vol. 16, blz. 452-457, 1979), ligt tussen 7,8 en 31,2 microgram per ml-De MIC-waarde voor B. gingivalis is 25 microgram per ml. De MIC-waarde 15 voor B. gracilis en Fusobacterium, andere gram-negatieve organismen, is voor beide groter dan 50; en de MIC-waarde voor het gram-positieve organisme Actinomyces viscosus is 125 voor de aerobe-stam en 250 voor de anaerobe-stam. Dit is een duidelijke aanwijzing voor de selectiviteit van de antibacteriële werkzaamheid van de specifieke imidazool-20 verbinding die hier als antigingivitis middel wordt toegepast.Surprisingly, it has been found that this antibacterial compound, added to oral vehicles, is not only effective against the specific anaerobic organisms involved in periodontal ailments, but also significantly reduces the ailments upon topical administration, and the symptoms of reduce gingi-10 vitis associated with periodontitis. The minimum inhibitory concentration (MIC) required to kill Bacteroides asaccharolyticus (Forsyth strain), determined according to the procedure of Walker et al (Antimicrobial and Chemotherapy, Vol. 16, pp. 452-457, 1979) is between 7 , 8 and 31.2 micrograms per ml-The MIC value for B. gingivalis is 25 micrograms per ml. The MIC value for B. gracilis and Fusobacterium, other gram-negative organisms, is greater than 50 for both; and the MIC value for the gram-positive organism Actinomyces viscosus is 125 for the aerobic strain and 250 for the anaerobic strain. This is a clear indication of the selectivity of the antibacterial activity of the specific imidazole-20 compound used here as an anti-gingivitis agent.

Een evaluatie van orale samenstellingen tegen gingivitis, waarbij een 0,3% Climbazool-bevattende mondspoelvloeistof wordt gebruikt, uitgevoerd in een 10 weken durend onderzoek aan 30 beagle-honden, toont duidelijk zijn superieure werkzaamheid tegen gingivitis. De toegepaste 25 procedure omvat de complete verwijdering van harde en zachte tandaf-zettingen, waarna de honden gedurende 6 weken op een slap dieet worden gehouden om de ontwikkeling van gingivitis toe te staan. De dentities worden vervolgens tweemaal per dag, 5 dagen per week, gedurende ongeveer 15 seconden aan beide zijden van de mond met de testoplossingen 30 behandeld. De dieren worden onderzocht en de ontstekingsgraad van de gingiva wordt opgetekend volgens een schaal van 0 tot 3. Daarin betekent 0 geen ontsteking, 1 milde, gelocaliseerde edema, en roodheid van gingivale randen, bij zacht drukken met de vinger wordt geen bloeding veroorzaakt, 2 een matige edema en roodheid van de gingivale randen, 35 bij zacht drukken met de vinger treedt bloeding op; en 3 ernstige edema en verzwering van gingivale randen en daarmee verbonden gingiva, en $303962 * » -8- bloedingen zonder zacht te drukken met de vinger. Een placebospoel-vloeistof en 0,5% Metronidazoolspoelvloeistof werden als negatieve respectievelijk positieve controles gebruikt. De gegevens zijn in onderstaande tabel A samengevat.An evaluation of oral compositions against gingivitis, using a 0.3% Climbazole-containing mouthwash, conducted in a 10-week study in 30 beagle dogs, clearly demonstrates its superior efficacy against gingivitis. The procedure used involves the complete removal of hard and soft dental deposits, after which the dogs are kept on a limp diet for 6 weeks to allow the development of gingivitis. The dentities are then treated with the test solutions on both sides of the mouth twice a day, 5 days a week, for about 15 seconds. The animals are examined and the degree of inflammation of the gingiva is recorded on a scale from 0 to 3. In which 0 means no inflammation, 1 mild, localized edema, and redness of gingival margins, no gentle bleeding is caused by pressing the finger, 2 moderate edema and redness of the gingival margins, bleeding occurs with gentle finger pressing; and 3 severe edema and ulceration of gingival margins and associated gingiva, and $ 303,962 * -8 bleeding without gently pressing the finger. A placebo rinse fluid and 0.5% Metronidazole rinse fluid were used as negative and positive controls, respectively. The data are summarized in Table A below.

TABEL ATABLE A

„ . _ ,. Initiële". _,. Initial

Behandeling , . , - _ gmgivale eenheden 6 weken 6 wekenTherapy , . GMivival units 6 weeks 6 weeks

Ratings: 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3Ratings: 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3

Placebospoeling 9 583 8 - - 569 31 - - 528 72 - 0,5% Metronidazool- 13 578 9 - - 572 28 - - 576 24 - spoeling 0,3% Climbazool 11 589 - - 579 21 - 578 22 - 5 Vergeleken met de placebo, verminderden zowel de Metronidazool- als de climbazoolspoelingen de ontwikkeling van de gingivale eenheden van 2 in significante mate. Een kleinere hoeveelheid (0,3%) van Climbazool vertoonde echter dezelfde werkzaamheid tegen gingivitis als grotere hoeveelheden (0,5%) van Metronidazool.Placebo rinse 9 583 8 - - 569 31 - - 528 72 - 0.5% Metronidazole- 13 578 9 - - 572 28 - - 576 24 - Rinse 0.3% Climbazole 11 589 - - 579 21 - 578 22 - 5 Compared to the placebo, both Metronidazole and climbazole flushes significantly reduced the development of the gingival units of 2. However, a smaller amount (0.3%) of Climbazole showed the same efficacy against gingivitis as larger amounts (0.5%) of Metronidazole.

10 Hoewel metronidazool werkzaam is tegen de specifieke gram- negatieve microörganismen die betrokken zijn in periodontale kwalen bij systemische toepassing, zoals bij de bespreking van de stand van de techniek volledig is besproken, werkt het echter niet zo goed wanneer het topicaal wordt toegediend. De reden voor genoemde slechte 15 resultaten is gelegen in de afwezigheid in zijn structuurformule van een geschikte hydrofobe groep die nodig is voor penetratie in de gingivale weefsels. Daarentegen heeft Climbazool een volumineuze hydrofobe groep, (p-chlorofenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon, die een goede penetratie in de weefsels waar het destructieve proces van periodonti-20 tis plaatsvindt, verschaft, waardoor mogelijk wordt gemaakt dat dit antibacteriële middel een effectieve concentratie voor het verminderen van het aantal bacteriën van de gram-negatieve anaerobe microörganismen die met deze ziekte zijn verbonden, behoudt. Bovendien is Metronidazool als gevolg van zijn nitrogroep mutageen, terwijl Climbazool 25 niet mutageen is in mutageenproeven, omdat het de nitrogroep mist zoals blijkt bij vergelijking van de formules 1 en 2.However, although metronidazole is effective against the specific gram negative microorganisms involved in periodontal ailments in systemic application, as has been fully discussed in the discussion of the prior art, it does not work as well when administered topically. The reason for said poor results lies in the absence in its structural formula of a suitable hydrophobic group necessary for penetration into the gingival tissues. In contrast, Climbazole has a bulky hydrophobic group, (p-chlorophenoxy) -3,3-dimethyl-2-butanone, which provides good penetration into the tissues where the destructive process of periodontitis takes place, allowing this antibacterial agent maintains an effective concentration to reduce the bacteria count of the gram negative anaerobic microorganisms associated with this disease. In addition, due to its nitro group, Metronidazole is mutagenic, while Climbazole 25 is not mutagenic in mutagenic tests, as it lacks the nitro group as shown by comparison of formulas 1 and 2.

8303952 —9— ψ <*8303952 —9— ψ <*

De orale samenstelling volgens de uitvinding kan vloeibaar zijn zoals een mondwas- of -spoelvloeistof. In een dergelijk preparaat is het vehiculum typerend een mengsel van water en alcohol. In het algemeen ligt de verhouding van water tot alcohol in het bereik van 5 ongeveer 1:1 tot ongeveer 20:1, bij voorkeur ongeveer 3:1 tot 20:1, betrokken op het gewicht. Het alcoholgehalte maakt bij voorkeur ongeveer 20-40 gew.% van het vehiculum uit. De totale hoeveelheid water-alcoholmengsel in dit type preparaat ligt typerend in het bereik van ongeveer 70 tot ongeveer 98 gew.% van het preparaat. De pH van een 10 dergelijke vloeistof en andere preparaten volgens de uitvinding ligt in het algemeen in het gebied van ongeveer 5 tot ongeveer 7,5.The oral composition of the invention can be liquid such as a mouthwash or rinse liquid. In such a preparation, the vehicle is typically a mixture of water and alcohol. Generally, the water to alcohol ratio ranges from about 1: 1 to about 20: 1, preferably about 3: 1 to 20: 1, by weight. The alcohol content preferably represents about 20-40% by weight of the vehicle. The total amount of water-alcohol mixture in this type of composition is typically in the range of from about 70% to about 98% by weight of the composition. The pH of such a liquid and other compositions of the invention generally ranges from about 5 to about 7.5.

Een essentiële component van de vloeibare orale preparaten is ongeveer 1-5 gew.% van een nonionogeen oppervlakte-actief middel, dat 10-80% hydrofiele eenheden van polyoxyethyleen tot hydrofobe polyoxy-15 propyleen of hogere vetzuren, vetzuuresters of vetzuuramiden bevat.An essential component of the liquid oral preparations is about 1-5% by weight of a nonionic surfactant containing 10-80% hydrophilic units of polyoxyethylene to hydrophobic polyoxypropylene or higher fatty acids, fatty acid esters or fatty acid amides.

De geprefereerde procentuele verhouding van hydrofiele tot hydrofobe groepen is 8:1, teneinde het in water onoplosbare Climbazool oplosbaar te maken in het waterige-alcohol vihiculum.The preferred percentage ratio of hydrophilic to hydrophobic groups is 8: 1 in order to make the water-insoluble Climbazole soluble in the aqueous alcohol medium.

Geschikte nonionogene oppervlakte-actieve middelen omvatten 20 blokpolymeren van ethyleenoxyde, gemengde propyleenoxyde-ethyleenoxyde-polymeren, polyoxyethyleenhexitan mono-hogere vetzuuresters met 10-20 koolstofatomen in de hogere vetacylgroep daarvan en 4-100, bij voorkeur 10-80 mol ethyleenoxyde per mol. Bij voorkeur is het hexitan sorbitan, hoewel mannitan en andere hexitanen eveneens vaak gebruikt kunnen wor-25 den, zal de hogere vetzuuracylgroep 10-16 of 20 koolstofatomen, liever 12-16 of 18 koolstofatomen en liefst ongeveer 12 koolstofatomen bevatten, en zal het aantal ethoxygroepen 15-80, vaak bij voorkeur ongeveer 20 zijn. Bijzonder goed bruikbaar is een I.C.I.-produkt, dat in de handel gebracht wordt onder het merk Tween 20, ook wel bekend als Poly-30 sorbaat 20 dat polyoxyethyleen (20) sorbitanmonolauraat is.Suitable nonionic surfactants include 20 block polymers of ethylene oxide, mixed propylene oxide-ethylene oxide polymers, polyoxyethylene hexitan mono-higher fatty acid esters with 10-20 carbon atoms in the higher fatty acyl group thereof, and 4-100, preferably 10-80 moles ethylene oxide per mole. Preferably, the hexitan is sorbitan, although mannitan and other hexitanes can also often be used, the higher fatty acid acyl group will contain 10-16 or 20 carbon atoms, more preferably 12-16 or 18 carbon atoms, and most preferably will contain about 12 carbon atoms. ethoxy groups are 15-80, often preferably about 20. Particularly useful is an I.C.I. product which is marketed under the trade name Tween 20, also known as Poly-30 sorbate 20 which is polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate.

Soortgelijke bruikbare produkten zijn onder soortgelijke aanduidingen in de handel, zoals Tween 40, 60, 65 en 80, die alle nonionogene oppervlakte-actieve middelen zijn waarin de hogere vetacylgroep palmitoyl, stearoyl of oleoyl is en het aantal molen ethyleen-35 oxyde per mol ongeveer 20 bedraagt. Van deze materialen heeft echter gewoonlijk het polyoxyethyleensorbitanmonolauraat de voorkeur. Polyoxyethyleen (80) sorbitanmonolauraat kan in plaats van genoemde poly-sorbaat 20 worden gebruikt.Similar useful products are commercially available under similar designations, such as Tween 40, 60, 65, and 80, all of which are nonionic surfactants in which the higher fatty acyl group is palmitoyl, stearoyl, or oleoyl, and the number of moles of ethylene oxide per mole is about 20. Of these materials, however, polyoxyethylene sorbitan monolaurate is usually preferred. Polyoxyethylene (80) sorbitan monolaurate can be used in place of said poly sorbate 20.

8303982 -10-8303982 -10-

Andere geschikte nonionogene oppervlakte-actieve middelen omvatten de mono- en di-ethanolandden van hogere vetzuren met ongeveer 10 tot 18 koolstof atomen in de acylgroep zoals cocomonoethanolamide, cocQdiithanolamide, laurinezuur-myristinezuurdiëthanolamide, laurine-5 zuurmonoethano1amide of combinaties daarvan.Other suitable nonionic surfactants include the mono and diethanol moieties of higher fatty acids having about 10 to 18 carbon atoms in the acyl group such as cocomonoethanolamide, cocdiethanolamide, lauric myristic diethanolamide, lauric acid monoethanolamide or combinations thereof.

Huidige orale samenstellingen kunnen in hoge mate pastaachtig van aard zijn, zoals een tandpasta of tandcrème. Het vehiculum van dergelijke pasta-achtige orale preparaten bevat polijstmateriaal. Voorbeelden van polijstmaterialen zijn in water onoplosbaar natrium-10 methafosfaat, kaliummetafosfaat, tricalciumfosfaat, calciumpyrofos-faat, magnesiumorthofosfaat, trimagnesiumfosfaat, calciumcarbonaat, alumina, gehydrateerd alumina, aluminiumsilicaat, zirconiumsilicaten, silicabentoniet, kristallijnsilica met deeltj esafmetingen tot 5 jm, silicagel, complexamorf alkalimetaalaluminosilicaat, gehydrateerd 15 alumina, dicalciumfosfaat, en mengsels daarvan.Current oral compositions can be highly paste-like in nature, such as a toothpaste or dental cream. The vehicle of such pasty oral preparations contains polishing material. Examples of polishing materials are water-insoluble sodium-10 methaphosphate, potassium metaphosphate, tricalcium phosphate, calcium pyrophosphate, magnesium orthophosphate, trimagnesium phosphate, calcium carbonate, alumina, hydrated alumina, aluminum silicate, crystalline silicate, silicabentonica measurements hydrated alumina, dicalcium phosphate, and mixtures thereof.

Wanneer met het oog heldere gele worden gebruikt, zijn een polijst-middel van colloidaal silica, zoals onder het merk SYLOID in de handel verkrijgbare produkten zoals Syloid 72 en Syloid 74 of onder het merk SANTOCEL verkrijgbare produkten zoals Santocel 100, en alkalimetaal-20 aluminosilicaatcomplexen bijzonder bruikbaar omdat deze brekingsindices hebben die dicht gelegen zijn bij de brekingsindices van gelerings-middel-vloeistof (met inbegrip van water en/of bevochtigingsmiddel) systemen die gewoonlijk in tandbehandelingsmiddelen worden toegepast.When visually bright yellow are used, a polishing agent of colloidal silica, such as commercially available products such as Syloid 72 and Syloid 74, or products available under the brand SANTOCEL, such as Santocel 100, and alkali metal aluminosilicate complexes are particularly useful because they have refractive indices that are close to the refractive indices of gelling liquid (including water and / or wetting agent) systems commonly used in dental treatments.

Het polijstmateriaal is in het algemeen aanwezig in hoeveel-25 heden die variëren van ongeveer 10 tot ongeveer 99 gew.% van het orale preparaat. Bij voorkeur is het aanwezig in hoeveelheden die variëren van ongeveer 10 tot ongeveer 75% in tandpasta.The polishing material is generally present in amounts ranging from about 10 to about 99% by weight of the oral composition. Preferably, it is present in amounts ranging from about 10 to about 75% in toothpaste.

In een tandpasta omvat het vloeibare vehiculum water en bevochtigingsmiddel, typerend in een hoeveelheid variërend van ongeveer 30 tot ongeveer 90 gew.% van het preparaat. Een essentiële component van de tandpasta en tandcrème is ongeveer 20-40 gew.% van een nonionogeen bevochtigingsmiddel, met inbegrip van ten minste één bevochtigingsmiddel uit de groep polyethyleenglycol en polypropyleenglycol om het in water onoplosbare climbazool in het waterige vehiculum oplosbaar te 35 maken. Glyzerine, sorbitol of mannitol kunnen gebruikt worden in plaats van een deel van het bevochtigingsmiddelgehalte, mits de ge- 8303962 -11- noemde imidazoolverbinding oplosbaar wordt gemaakt in de polyoxyëthy-leen of polyoxypropyleenglyco1, die ten minste 10-80% en bij voorkeur 80:10% polyoxyethyleen of polyoxypropyleengroepen bevat.In a toothpaste, the liquid vehicle comprises water and wetting agent, typically in an amount ranging from about 30 to about 90% by weight of the composition. An essential component of the toothpaste and dental cream is about 20-40% by weight of a nonionic wetting agent, including at least one wetting agent from the group of polyethylene glycol and polypropylene glycol to make the water-insoluble climbazole soluble in the aqueous vehicle. Glyzerine, sorbitol or mannitol can be used in place of part of the wetting agent content, provided the imidazole compound mentioned is solubilized in the polyoxyethylene or polyoxypropylene glycol, which is at least 10-80% and preferably 80: Contains 10% polyoxyethylene or polyoxypropylene groups.

Een geleringsmiddel zoals natuurlijke of synthetische gommen 5 of gom-achtige materialen, typerend Iers mos, natriumcarboxymethyl-cellulose, methylcellulose, hydroxyéthylcellulose, gomtragacant, poly-vinylpyrrolidon, zetmeel en hydroxypropylmethylcellulose is gewoonlijk in tandpasta aanwezig in een hoeveelheid tot ongeveer 1 gew.%, bij voorkeur in het gebied van ongeveer 0,5 tot ongeveer 5%. In een tand-10 pasta of gel zijn de vloeistoffen en vaste stoffen zodanig afgemeten dat een crème-achtige of gegeleerde massa wordt gevormd die geëxtru-deerd kan worden uit een onder druk staande houder of uit een samendrukbare buis, van bijvoorbeeld aluminium of lood.A gelling agent such as natural or synthetic gums or gum-like materials, typically Irish moss, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, gum tragacanth, polyvinyl pyrrolidone, starch and hydroxypropyl methyl cellulose is usually present in toothpaste in an amount up to about 1% by weight, preferably in the range of about 0.5 to about 5%. In a toothpaste or gel, the liquids and solids are sized to form a creamy or gelled mass that can be extruded from a pressurized container or a compressible tube, for example, aluminum or lead.

De orale samenstellingen volgens de uitvinding kunnen een non-15 zeep, synthetisch, voldoende in water oplosbaar organisch anionogeen of nonionogeen oppervlakte-actief middel bevatten in concentraties die in het algemeen variëren van ongeveer 1-5 gew.%, om de bevochtigings-, detergerende en schuimeigenschappen te bevorderen. In het Amerikaanse octrooischrift 4.041.149 worden dergelijke geschikte anionogene opper-20 vlakte-actieve middelen in kolom 4, regels 31-38, en dergelijke geschikte nonionogene oppervlakte-actieve middelen in kolom 8, regels 30-68 en kolom 9, regels 1-12 genoemd, welke passages hier door verwijzing inbegrepen moeten worden geacht.The oral compositions of the invention may contain a non-soap, synthetic, sufficiently water-soluble organic anionic or nonionic surfactant at concentrations generally ranging from about 1 to 5% by weight, to provide the wetting, detergent and promote foaming properties. U.S. Patent 4,041,149 discloses such suitable anionic surfactants in column 4, lines 31-38, and such suitable nonionic surfactants in column 8, lines 30-68 and column 9, lines 1- 12, which passages are to be included here by reference.

De antibacteriële orale samenstellingen volgens de uitvinding 25 kunnen desgewenst een fluor-leverende verbinding bevatten met inbegrip van anorganische fluoridezouten, zoals oplosbare alkalimetaal, aardalkalimetaal en zware metaalzouten, bijvoorbeeld natriumfluoride, kaliumfluoride, ammoniumfluoride, calciumfluoride, een koperfluoride zoals koper(I)fluoride, zinkfluoride, een tinfluoride zoals tin(IVjflu-30 oride of tin(II)chlorofluoride, bariumfluoride, natriumfluorosilicaat, ammoniumfluorosilicaat, natriumfluorozirkonaat, natriummonofluorofos-faat, aluminiummono- en di-fluorofosfaat, en gefluorideerd natrium-calciumpyrofosfaat. Alkalimetaal en tinfluorides, zoals natrium en tin(II)fluorides, natriummonofluorofosfaat en mengsels daarvan hebben 35 de voorkeur.The antibacterial oral compositions of the invention may optionally contain a fluorine-providing compound, including inorganic fluoride salts, such as soluble alkali metal, alkaline earth metal, and heavy metal salts, for example, sodium fluoride, potassium fluoride, ammonium fluoride, calcium fluoride, a copper fluoride such as copper (I) fluoride, zinc fluoride a tin fluoride such as tin (IV fluoro-oride or tin (II) chlorofluoride, barium fluoride, sodium fluorosilicate, ammonium fluorosilicate, sodium fluorozirconate, sodium monofluorophosphate, aluminum monofluorophosphate, and sodium fluorophosphate sodium calcium. (II) fluorides, sodium monofluorophosphate and mixtures thereof are preferred.

8303962 -12-8303962 -12-

De hoeveelheid van de fluor-leverende verbinding is in enige mate afhankelijk van het type verbinding, zijn oplosbaarheid, en het type oraal preparaat, maar moet een niet-toxische hoeveelheid zijn.The amount of the fluorine-providing compound depends to some extent on the type of compound, its solubility, and the type of oral preparation, but must be a non-toxic amount.

In een vast oraal preparaat zoals tandpasta of kauwgom wordt een hoe-5 veel van een dergelijke verbinding bevredigend geacht, die een maximum van ongeveer 1 gew.% van het preparaat levert. Elke geschikte minimum-hoeveelheid van dergelijke verbindingen kan worden gebruikt, maar het heeft de voorkeur dat voldoende van de verbinding wordt gebruikt om ongeveer 0,005 tot 1%, en bij voorkeur ongeveer 0,1% fluoride-ionen 10 elf te geven. In de gevallen van alkalimetaalfluoriden en tin (II) fluoride is deze component typerend aanwezig in een hoeveelheid tot ongeveer 2 gew.%, gebaseerd op het gewicht van het preparaat, en bij voorkeur in het bereik van ongeveer 0,05 tot 1%. In het geval van natrium-monofluorofosfaat kan de verbinding aanwezig zijn in een hoeveelheid 15 tot 7,6 gew.%, meer gebruikelijk ongeveer 0,76%.In a solid oral preparation such as toothpaste or chewing gum, an amount of such a compound is considered satisfactory, providing a maximum of about 1% by weight of the preparation. Any suitable minimum amount of such compounds can be used, but it is preferred that sufficient of the compound be used to give about 0.005 to 1%, and preferably about 0.1%, of fluoride ions. In the cases of alkali metal fluorides and tin (II) fluoride, this component is typically present in an amount of up to about 2% by weight, based on the weight of the composition, and preferably in the range of about 0.05 to 1%. In the case of sodium monofluorophosphate, the compound may be present in an amount of 15 to 7.6% by weight, more usually about 0.76%.

Verscheidene andere materialen kunnen in de orale preparaten volgens de uitvinding worden opgenomen die geen nadelige invloed uitoefenen op de eigenschappen van de samenstelling, zoals zoetstoffen (b.v. saccharine, sucrose, lactose, maltose, sorbitol, enz.); aroma-oliën 20 (b.v. oliën van hertsmunt, pepermunt, wintergroen, sassafras, kruid nagel, salie, eucalyptus, marjolijn, kaneel, limoen, sinaasappel, enz.), kleurstoffen of witmakers, (b.v. titaandioxyde), conserveringsmiddelen (b.v. natriumbenzoaat), en dergelijke. Ondergeschikte hoeveelheden, tot ongeveer 5 gew.% in totaal, en bij voorkeur 0,01 tot 3 gew.% van 25 deze materialen, kunnen aan de orale samenstelling worden toegevoegd.Several other materials can be included in the oral compositions of the invention that do not adversely affect the properties of the composition, such as sweeteners (e.g., saccharin, sucrose, lactose, maltose, sorbitol, etc.); flavoring oils 20 (eg oils of spearmint, peppermint, wintergreen, sassafras, cloves, sage, eucalyptus, marjoram, cinnamon, lime, orange, etc.), dyes or whiteners (eg titanium dioxide), preservatives (eg sodium benzoate), and such. Minor amounts, up to about 5% by weight in total, and preferably 0.01 to 3% by weight of these materials, can be added to the oral composition.

De onderhavige orale samenstellingen worden gemakkelijk bereid door eenvoudige mengmethoden uit gemakkelijk verkrijgbare componenten.The present oral compositions are readily prepared by simple mixing methods from readily available components.

Het is echter essentieel dat de imidazoylverbinding eerst gemengd wordt met de nonionogene component voordat hij toegevoegd aan het orale 30 vehiculum dat typerend water omvat.However, it is essential that the imidazoyl compound is first mixed with the nonionic component before being added to the oral vehicle, which typically includes water.

Een mondspoel- of mondwasvloeistof kan bijvoorbeeld worden bereid door eerst de imidazoolverbinding oplosbaar te maken door deze te emulgeren in een nonionogeen oppervlakte-actief middel voordat wordt toegevoegd aan het waterige of alcoholisch-waterige vehiculum. De 35 andere ingrediënten zoals aroma, zoetstof, enz. kunnen aan het waterige vehiculum voor of na de toevoeging van het oplosbaar gemaakte 8303962 -13- imidazool aan het waterige vehiculum worden toegevoegd.For example, a mouthwash or mouthwash liquid can be prepared by first solubilizing the imidazole compound by emulsifying it in a nonionic surfactant before adding it to the aqueous or alcoholic aqueous vehicle. The other ingredients, such as flavor, sweetener, etc., can be added to the aqueous vehicle before or after the addition of the solubilized 8303962 -13-imidazole to the aqueous vehicle.

De tandpasta kan worden bereid door eerst de imidazoolverbin-ding te mengen met het bevochtigingsmiddel dat nonionogeen is, waarin het oplosbaar wordt gemaakt, en daarna het verdikkingsmiddel zoals 5 carboxymethylcellulose toe te voegen onder vorming van een gel, ge volgd door de toevoeging van polijstmiddel, water en andere ingrediënten. De volgorde van de toevoeging van de verschillende ingrediënten kan worden gevarieerd, mits de imidazooIverbinding eerst oplosbaar wordt gemaakt in het nonionogene bevochtigingsmiddel voordat 10 wordt toegevoegd aan de watercomponent.The toothpaste can be prepared by first mixing the imidazole compound with the nonionic wetting agent in which it is solubilized, and then adding the thickening agent such as carboxymethyl cellulose to form a gel followed by the addition of polishing agent, water and other ingredients. The order of addition of the different ingredients can be varied, provided that the imidazole compound is first solubilized in the nonionic wetting agent before it is added to the water component.

In de praktijk van de uitvinding wordt een orale samenstelling volgens de uitvinding zoals een mondwasvloeistof of tandpasta die 1-imidazoyl-l-(p-chlorofenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon als antigingi-vitismiddel bevat in een effectieve hoeveelheid om mondhygiëne te 15 bevorderen, regelmatig aangebracht op tandemail, bij voorkeur ongeveer 1 tot ongeveer 3 keer per dag bij een pH van ongeveer 5 tot ongeveer 7,5.In the practice of the invention, an oral composition of the invention such as a mouthwash or toothpaste containing 1-imidazoyl-1- (p-chlorophenoxy) -3,3-dimethyl-2-butanone is used as an effective anti-antioxidant to promote oral hygiene, regularly applied to tandem enamel, preferably about 1 to about 3 times a day at a pH of about 5 to about 7.5.

De volgende specifieke voorbeelden zijn verder illustratief voor de aard van de onderhavige uitvinding, maar men dient te begrij-20 pen dat de uitvinding daar niet toe beperkt is. Alle hier en in de conclusies vermelde hoeveelheden en verhoudingen zijn betrokken op het gewicht tenzij anders is aangegeven.The following specific examples are further illustrative of the nature of the present invention, but it is to be understood that the invention is not limited thereto. All amounts and ratios stated herein and in the claims are by weight unless otherwise indicated.

VOORBEELD IEXAMPLE I

Mondspoelvloe isto f 25 Mondspoelop lossing:Mouth rinsing liquid isto f 25 Mouth rinsing solution:

Alcohol 1 25%Alcohol 1 25%

Climbazool =0,3%Climbazole = 0.3%

Aroma (K-91-3863) = 0,22 *Pluronic F108 = 3,0 30 Glycerine = 25Flavor (K-91-3863) = 0.22 * Pluronic F108 = 3.0 30 Glycerin = 25

Natriumsaccharine =0,03% water tot 100% 3303962Sodium saccharin = 0.03% water to 100% 3303962

Blokpolymeer van polyoxyethyleen en polyoxypropyleen in een procentuele verhouding van 8:1 met een molecuulgewicht 35 van 3250, verkregen van BASF Wyandotte Company.Block polymer of polyoxyethylene and polyoxypropylene in a percentage ratio of 8: 1 with a molecular weight of 3250, obtained from BASF Wyandotte Company.

a -14-a -14-

Het Climbazool wordt gemengd met Pluronic tot een homogene en heldere toestand, voordat toegevoegd aan het waterige-alcoholische vehiculum dat glycerine, aroma en natriumsaccharine bevat.The Climbazole is mixed with Pluronic to a homogeneous and clear state before being added to the aqueous-alcoholic vehicle containing glycerine, flavor and sodium saccharin.

Het resulterende produkt is werkzaam in een beheersing van 5 gingivitis en een behandeling van periodontitis, en verschaft een eenvoudig middel om de mondhygiëne te verbeteren, wanneer het volgens een regelmatig voorschrift van 1 tot 3 applicaties per dag in de mondholte wordt gebruikt.The resulting product acts in a control of gingivitis and a treatment of periodontitis, providing a simple means of improving oral hygiene when used in the oral cavity according to a regular schedule of 1 to 3 applications per day.

De onverwachte superieure antigingivale werkzaamheid van dit · 10 produkt wordt getoond in tabel A, waarin de mondspoelvloeistof volgens voorbeeld I als test-oplossing werd gebruikt. Dit produkt bezit ook antibacteriële eigenschappen tegen Bacteroides asaccharolyticus en B. gingivalis.The unexpected superior anti-gingival activity of this product is shown in Table A, wherein the mouthwash liquid of Example I was used as the test solution. This product also has antibacterial properties against Bacteroides asaccharolyticus and B. gingivalis.

VOORBEELD IIEXAMPLE II

15 Tandpasta15 Toothpaste

Ingrediënten Percentage Gram H20 31,3 156,5Ingredients Percentage Gram H20 31.3 156.5

Na-benzoaat 0,5 2,5Na-benzoate 0.5 2.5

Na-saccharine 0,2 1,0 20 Polyethyleenglycol 600* 25,0 125Na-saccharin 0.2 1.0 20 Polyethylene glycol 600 * 25.0 125

Climbazool 1,0 5,0Climbazole 1.0 5.0

Carboxymethylcellulose 1,5 7,5Carboxymethyl cellulose 1.5 7.5

Syloid-2442 3,0 15,0Syloid-2442 3.0 15.0

Zeo-493 35,0 175 25 Natriumlaurylsulfaat 1,5 7,5Zeo-493 35.0 175 25 Sodium lauryl sulfate 1.5 7.5

Aroma 1,0 5,0 H (OCI^C^ JjOH waarin n een geheel getal van 10-14, bij voorkeur 12,5 - 14 is en met een molgewicht van 570-630 2 colloïdaal silica 30 3natriumaluminosilicaat (silica met 1% gecombineerd alumina) door Huber Co.Aroma 1.0 5.0 H (OCI ^ C ^ JjOH where n is an integer from 10-14, preferably 12.5-14, and with a molecular weight of 570-630 2 colloidal silica 30 3 sodium aluminosilicate (silica with 1% combined alumina) by Huber Co.

Het Climbazool wordt vooraf gemengd met het polyethyleenglycol voordat het carboxymethylcellulose wordt toegevoegd, waardoor een gel wordt gevormd. Aan deze gel wordt zonder roeren het Syloid, Zeo, 35 natriumlaurylsulfaat, aroma, water, benzoaat en saccharine toegevoegd.The Climbazole is pre-mixed with the polyethylene glycol before adding the carboxymethyl cellulose to form a gel. The Syloid, Zeo, sodium lauryl sulfate, flavor, water, benzoate and saccharin are added to this gel without stirring.

8303962 -15-8303962 -15-

Bat benzoaat en saccharine kunnen voorafgaande aan het mengen met de rest van de ingrediënten in het water worden opgelost. Evenzo kunnen het Zeo, aroma en natriumlaurylsulfaat tevoren worden gemengd voordat aan de gel wordt toegevoegd.Bat benzoate and saccharin can be dissolved in water before mixing with the rest of the ingredients. Likewise, the Zeo, flavor and sodium lauryl sulfate can be pre-mixed before adding to the gel.

5 Dit produkt bezit eveneens vergelijkbaar goede antimicrobiële en antigingivitiseigenschappen.This product also has comparatively good anti-microbial and anti-derivative properties.

Andere conventionele componenten kunnen in de plaats worden gesteld of worden toegevoegd zoals eerder is beschreven. Bijvoorbeeld kunnen gehydrateerd alumina of in water onoplosbaar metafosfaat of 10 dicalciumfosfaatdihydraat en andere polijstmiddelen worden gebruikt in plaats van het alkalimetaalaluminosilicaat (Zeo) of het colloldale silica (Syloid), en wel geheel of gedeeltelijk. Evenzo kunnen andere nonionogene oppervlakte-actieve middelen worden gebruikt in plaats van het blokpolymeer van ethyleenoxyde (Pluronic), zoals de polyoxy-15 ethyleenhexitan mono-hogere vetzuuresters.Other conventional components can be substituted or added as previously described. For example, hydrated alumina or water-insoluble metaphosphate or dicalcium phosphate dihydrate and other polishes may be used in place of the alkali metal aluminosilicate (Zeo) or the colloidal silica (Syloid), in whole or in part. Likewise, other nonionic surfactants can be used in place of the ethylene oxide (Pluronic) block polymer, such as the polyoxy-ethylene hexitan mono-higher fatty acid esters.

Men dient te begrijpen dat de voorgaande gedetailleerde beschrijving slechts ter illustratie is gegeven en dat variaties kunnen worden aangebracht zonder dat daarmede de idee van de uitvinding wordt verlaten.It is to be understood that the foregoing detailed description is for illustrative purposes only and that variations can be made without departing from the idea of the invention.

20 830395220 8303952

Claims

Oral composition for the treatment of gingivitis and periodontitis, comprising an oral vehicle and an effective amount of the water-insoluble antigressivitis agent 1-imidazoyl-1- (p-chlorophenoxy) ~ 3,3-dimethyl-2-butanone, solubilized in a nonionic compound, in the weight ratio of nonionic: anti-gingivitis agent from 3: 1 to 25: 1.

The oral composition of claim 1, wherein about 0.1-5 wt% of the antigivitis agent is solubilized in an aqueous oral vehicle, comprising a nonionic compound containing about 10-80% hydrophilic units of polyoxyethylene per hydrophobic group. of sufficient length to achieve solubility.

The oral composition of claim 1, wherein the water-insoluble antigivitis agent is solubilized in a nonionic compound containing a mixture of hydrophilic and hydrophobic groups of sufficient length to achieve solubility in an aqueous vehicle, wherein the weight ratio of hydrophilic: hydrophobic groups in the nonionic compound is about 8: 1.

The oral composition of claim 3, which is a mouthwash liquid having a pH of about 5 to 7.5 and an aqueous alcohol vehicle containing about 1-5% by weight of a nonionic surfactant selected from the group of block polymers of ethylene oxide, mixed polymers of propylene oxide and ethylene oxide, polyoxyethylene hexitan mono-higher fatty acid esters containing 10-80 moles of ethylene oxide per mole, and higher fatty acid mono- and diethanol amides and mixtures thereof.

The oral composition of claim 1, which is a toothpaste having a pH of about 5-7.5 containing a dentally acceptable polishing material, and a liquid vehicle comprising water as well as about 20-40% by weight of a nonionic wetting agent with including at least one wetting agent selected from the group of polyethylene glycol and polypropylene glycol.

An oral composition according to claim 5, wherein glycerine, sorbitol or mannitol are present in place of part of the wetting agent content, provided that the antigivitis agent has been solubilized. 8303962