DK162505B

DK162505B - Toothpaste for treating gingevitis

Info

Publication number: DK162505B
Application number: DK552583A
Authority: DK
Inventors: Abdul Gaffar; Calvin B Davis; Margita L Vasers
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1983-12-01
Filing date: 1983-12-01
Publication date: 1991-11-11
Also published as: DK162505C; DK552583A; DK552583D0

Description

DK 162505 BDK 162505 B

Den foreliggende opfindelse angår en tandpasta, der fremmer oral hygiejne og bekæmper plaquedannelse, tandkødsbetændelse og periodontitis, og som indeholder en effektiv mængde af anti tandkødsbetændelsesmi dl et l-imidazoyl-l-(p-chlorphenoxy)-5 3,3-dimethyl-2-butanon("Climbazole" fra Bayer).The present invention relates to a toothpaste which promotes oral hygiene and combats plaque formation, gingivitis and periodontitis, and which contains an effective amount of anti-gum inflammatory agent 1-imidazoyl-1- (p-chlorophenoxy) -5,3,3-dimethyl-2 -butanone ("Climbazole" from Bayer).

Periodontitis eller pyorrhea er en lidelse, der angriber tændernes bærende væv inkl. gummen, den membran der forer tandhulen, hvori tænderne ligger, og de ben, der omgiver tænderne.Periodontitis or pyorrhea is a disorder that attacks the tooth's supporting tissues incl. the gum, the diaphragm lining the teeth in which the teeth lie, and the legs surrounding the teeth.

10 Lidelsen kan til at begynde med være forbundet med konstante irritationstilstande i tandkødet hidrørende fra dental plaque, fastkiling af madrester, dårlige tandgenopretninger, traumatisk sammenbid eller kemiske irritationsstoffer.Initially, the disorder may be associated with constant irritation of the gums resulting from dental plaque, wedging of food debris, poor dental restorations, traumatic bite or chemical irritants.

15 Gummerne kan blive alvorligt beskadiget af aflejringer af dental plaque, en kombination af mineraler og bakterier, der findes på tænderne. De med plaque forbundne bakterier kan udsondre enzymer og endotoxiner, som kan irritere gummerne og forårsage en inflammatorisk tandkødsbetændelse. Når gummerne i 20 stigende grad bliver irriteret som følge af denne proces, har de tendens til at bløde, miste deres fasthed og elasticitet og adskilles fra tænderne under efterladelse af periodontale lommer, hvori nedbrudt materiale, sekretioner, flere bakterier og toxiner yderligere akkumulerer. Det er også muligt for føde at 25 akkumulere i disse lommer, hvored der tilvejebringes næring for forøget vækst af bakterier og produktion af endotoxiner og nedbrydende enzymer. Det gul 1igt-hvide uigennemsigtige og cre-meagtige materiale, som dannes ved betændelse, hovedsagelig ekssudat og desintegrerende væv sammen med bakterier og leuko-30 cytter, er i stand til at nedbryde gumme og benvæv. Bakterier viser sig generelt at være til stede under de aktive trin i periodontal sygdom. Sådanne organismer som anaerobe gramnegative bakterier er sædvanligvis til stede og findes i den mate-rieholdige lomme samt i det pågældende væv og kan absorberes i 35 det generelle system via lymfestrømmen eller den venøse blodstrøm .15 The gums can be severely damaged by dental plaque deposits, a combination of minerals and bacteria found on the teeth. The bacteria associated with plaque can secrete enzymes and endotoxins which can irritate the gums and cause inflammatory gingivitis. As the gums become increasingly irritated as a result of this process, they tend to bleed, lose their firmness and elasticity, and separate from the teeth leaving periodontal pockets in which degraded material, secretions, more bacteria and toxins further accumulate. It is also possible for food to accumulate in these pockets, providing nourishment for increased growth of bacteria and production of endotoxins and degrading enzymes. The yellowish-white opaque and creamy material formed by inflammation, mainly exudate and disintegrating tissue together with bacteria and leukocytes, is capable of breaking down gum and bone tissue. Bacteria generally appear to be present during the active stages of periodontal disease. Such organisms as anaerobic gram-negative bacteria are usually present and present in the material pocket as well as in the tissue concerned and can be absorbed into the general system via the lymphatic or venous blood stream.

22

DK 162505 BDK 162505 B

Forløbet af pyorrheaprocessen begynder sædvanligvis med tandkødsbetændelse, der starter ved randen af gummerne, hvorved gummen bliver mere blød og følsom og forekommer at være løs, betændt og opsvulmet. Periodontale lommer bliver synlige, og 5 infektion finder sted i disse lommer. Effektiv bekæmpelse og forhindring af tandkødsbetændelse er følgelig et ønskemål til hindring af yderligere periodontale sygdomme.The course of the pyorrhea process usually begins with gingivitis, which starts at the rim of the gums, whereby the gum becomes more soft and sensitive and appears to be loose, inflamed and swollen. Periodontal pockets become visible and 5 infection occurs in these pockets. Effective control and prevention of gingivitis is consequently a desire to prevent further periodontal disease.

Orale midler indeholdende antiinflammatoriske midler, som for-10 mindsker symptomerne på hævelse, blødning og inflammation, der er forbundet med tandkødsbetændelse, ved at hindre tandstensdannelse og/eller imødegåelse af oral stendannelse, indbefatter eksempelvis en imidazol, såsom histadin eller histamin, som omhandlet i US patentskrift nr. 3.497.591, en dichlor-2-15 guanidinobenzimidazol som omhandlet i US patentskrift nr.Oral agents containing anti-inflammatory agents which reduce the symptoms of swelling, bleeding and inflammation associated with gingivitis by preventing tartar formation and / or counteracting oral stone formation include, for example, an imidazole such as histadine or histamine as disclosed in U.S. Patent No. 3,497,591, a dichloro-2-15 guanidinobenzimidazole as disclosed in U.S. Pat.

3.523.154, carragheenin som omhandlet i US patentskrift nr. 4.029.760, en blanding af tranexaminsyre og folinsyre som omhandlet i US patentskrift nr. 4.272.512, og tanninsyre som omhandlet i US patentskrift nr. 4.273.758. Alle de førnævnte 20 midler er ikke-antimikrobielle.No. 3,523,154, carragheenin as disclosed in U.S. Patent No. 4,029,760, a mixture of tranexamic acid and folic acid as disclosed in U.S. Patent No. 4,272,512, and tannic acid as disclosed in U.S. Patent No. 4,273,758. All of the aforementioned agents are non-antimicrobial.

US patentskrift nr. 3.577.520 omhandler endvidere et tandplejemiddel indeholdende 5,5-diaryl-2,4-imidazolindioner til behandling af pyorrhea ved genoprettelse af paradontoseskader.U.S. Patent No. 3,577,520 further discloses a dentifrice containing 5,5-diaryl-2,4-imidazole indions for the treatment of pyorrhea in the recovery of periodontal injury.

25 US patentskrift nr. 3.911.133 omhandler et antibakterielt middel, der er effektivt mod både grampositive og gramnegative bakterier, hvilket middel omfatter et imidazolderivat, som er et bis(imidazolium-kvaternært salt), og som er nyttigt i mund-30 skyllemidler, tandpastaer og dentale geler til inhibering af dannelsen af dental plaque eller til hindring af tandkødsbetændelse.U.S. Patent No. 3,911,133 discloses an antibacterial agent which is effective against both gram-positive and gram-negative bacteria, comprising an imidazole derivative which is a bis (imidazolium quaternary salt) and useful in mouthwashes. toothpastes and dental gels to inhibit the formation of dental plaque or to prevent gingivitis.

35 335 3

DK 162505 BDK 162505 B

USA patentskrift nr. 4.243.670 omhandler imidazoliumderivater med kraftig antimikrobiel virkning mod derma tophyt er, gærarter, mug eller skimmel, tofasesvampe og grampositive kokker, hvilke derivater er anvendelige som additiv til produkter 5 til oral hygiejne, såsom tandpastaer og mundskyllemidler, til undgåelse af mikrobielt forårsagede infektioner i mundens slimhinde og som profylaktisk middel mod infektion.U.S. Patent No. 4,243,670 discloses imidazolium derivatives with potent antimicrobial action against dermal topmets, yeasts, molds or molds, two-phase fungi and gram-positive chefs, which derivatives are useful as additives for oral hygiene products such as toothpastes and mouthwashes. microbially caused infections of the oral mucosa and as a prophylactic agent for infection.

Det er også kendt, at visse gramnegative organismer, såsom Bacteroides asaccharolyticus eller Bacteroides gingivalis, 10 er forbundet med periodontitis hos voksne. Ved fjernelse af disse og andre gramnegative anaerobe bakterier fra den plague, der samler sig på gummevævet, kan effektiv bekæmpelse og hindring af periodontal sygdom opnås.It is also known that certain gram-negative organisms, such as Bacteroides asaccharolyticus or Bacteroides gingivalis, are associated with periodontitis in adults. By removing these and other gram-negative anaerobic bacteria from the plague that accumulates on the gum tissue, effective control and prevention of periodontal disease can be achieved.

I overensstemmelse hermed er det af Listgarton et al. i J.Accordingly, by Listgarton et al. in J.

15 Periodont.Res.14, 65-75 (1979) blevet vist, at metronidazol ch2ch2ohPeriodont.Res.14, 65-75 (1979) have been shown that metronidazole ch2ch2oh

NN

N02~| Vjr CH3N02 ~ | Spring CH3

_N_N

indgivet systemisk kan bevirke fjernelse af nævnte gramnegative anaerobe bakterier fra plaquen. Dette blev underbygget af Heijl & Lindhei J.of clinical Periodontology 6, 197-209 (1979) , hvori det er vist, at metronidazol er effektivt til 20 at reducere tilfælde af plague og tandkødsbetændelse hos hunde, og af Loesche et al. i J.of Clinical Periodontology 8, 29-44 (1981), hvor det er vist, at metronidazol er effektivt til at formindske antallet af anaerobe B.asaccharolyticus i plague fjernet fra periodontale lommer, samtidig 4administered systemically may cause the removal of said gram-negative anaerobic bacteria from the plaque. This was supported by Heijl & Lindhei J.of Clinical Periodontology 6, 197-209 (1979), which has shown that metronidazole is effective in reducing cases of plague and gingivitis in dogs, and by Loesche et al. in J.of Clinical Periodontology 8, 29-44 (1981), where it has been shown that metronidazole is effective in reducing the number of anaerobic B.asaccharolyticus in the pest removed from periodontal pockets, simultaneously 4

DK 162505 BDK 162505 B

med en væsentlig formindskelse af lommedybden og betydelig fremgang i tilsyneladende fæstnelse. Metronidazol, der sælges under handelsbetegnelsen "Flagyl", er imidlertid carcinogent (Physician Reference Handbook, side 1761) og kan 5 ikke anvendes kritikløst.with a significant reduction in the pocket depth and considerable progress in apparent attachment. However, metronidazole sold under the trade name "Flagyl" is carcinogenic (Physician Reference Handbook, page 1761) and cannot be used critically.

Det har nu vist sig, at et andet imidazolderivat er effektivt mod nævnte gramnegative anaerobe organismer, hvilket derivat er ikke-mutagent, ikke-carcinogent og kan anvendes topisk i mundhulen til behandling af tandkødsbetændelse, nemlig for-10 bindeisen 1-imidazoyl-l- (p-chlor phenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon.It has now been found that another imidazole derivative is effective against said gram-negative anaerobic organisms, which derivative is non-mutagenic, non-carcinogenic and can be used topically in the oral cavity for the treatment of gingivitis, namely the compound 1-imidazoyl-1- (p-chloro phenoxy) -3,3-dimethyl-2-butanone.

Imidazoylketonerne såsom 1-imidazoyl-l-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon, er i USA patentskrifterne nr. 3.812.142 og nr. 3.903.287 omhandlet som et antimykotisk middel, der kan anvendes i farmaceutiske midler indbefattende pastaer, 15 geler, cremer og vandige og ikke-vandige suspensioner. Dens virkning mod patogene protozoer, grampositive og gramnegative bakterier, såsom staphylokokker og Escherichia coli, er også omtalt deri.The imidazoyl ketones such as 1-imidazoyl-1- (4-chlorophenoxy) -3,3-dimethyl-2-butanone are disclosed in U.S. Patent Nos. 3,812,142 and 3,903,287 as an antimycotic agent which can be used in pharmaceuticals. agents including pastes, gels, creams and aqueous and non-aqueous suspensions. Its action against pathogenic protozoa, gram-positive and gram-negative bacteria, such as staphylococci and Escherichia coli, is also discussed therein.

Britisk patentskrift nr. 1.502.144 og dets tyske modstykke, 20 patentskrift nr. 2.430.039, omhandler midler til behandling af hår eller hud, der er effektive mod Pityrosporum ovale, og som indeholder de imidazoylketon-antimykotiske midler dis-pergeret i en dermatologisk acceptabel bærer, som indeholder en detergent-aktiv forbindelse. Disse midler foreligger i 25 form af cremer, aerosoler, pulvere og væsker. Tysk patentskrift nr. 2.600.800 omhandler 1-imidazoyl-l-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon i et fungicidt middel, enten i tør form, som en dispersion i vand, en emulsion af vand i olie eller af olie i vand eller som et sprøjtemiddel, der er nyt-30 tigt til beskyttelse af gipsovertræk, dispersionsfarvestoffer, vægpapir, flisebeklædte overflader, malinger, lim, bituminøse produkter, møbler, læder, badeforhæng, tekstiler, tæpper, træ og papir mod en lang række patogene svampe, mug og skimmel 5British Patent Specification No. 1,102,144 and its German counterpart, Patent No. 2,430,039, disclose agents for treating hair or skin effective against Pityrosporum oval containing the imidazoyl ketone antimycotic agents dispersed in a dermatological agent. acceptable carrier containing a detergent-active compound. These agents are in the form of creams, aerosols, powders and liquids. German Patent No. 2,600,800 discloses 1-imidazoyl-1- (4-chlorophenoxy) -3,3-dimethyl-2-butanone in a fungicidal agent, either in dry form, as a dispersion in water, an emulsion of water in oil or of oil in water or as a spraying agent useful for the protection of gypsum coatings, dispersion dyes, wall paper, tiled surfaces, paints, adhesives, bituminous products, furniture, leather, bath curtains, textiles, carpets, wood and paper against a wide range of pathogenic fungi, molds and molds 5

DK 162505 BDK 162505 B

samt bakterier. Der findes imidlertid ingen omtale af Bacte-roides asaccharolyticus eller Bacteroides gingivalis, som er de sarlige anaerobe gramnegative organismer, der findes ved tandkødsbetændelse. Tysk patentskrift nr. 2.700.806 omhandler 5 også en blanding af imidazoylketonfungicidet og et kvaternært ammoniumbaktericid, der er anvendeligt til beskyttelse af sådanne materialer som malinger, lim, bitumen, cellulose, papir, tekstiler, læder og træ.as well as bacteria. However, there is no mention of Bacte-roides asaccharolyticus or Bacteroides gingivalis, which are the particular anaerobic gram-negative organisms found in gingivitis. German Patent No. 2,700,806 also discloses a mixture of the imidazoyl ketone fungicide and a quaternary ammonium bactericide useful for protecting such materials as paints, adhesives, bitumen, cellulose, paper, textiles, leather and wood.

10 Selv om den kendte teknik omhandler den anførte imidazoylketon som et antimikrobielt middel og dens anvendelse i farmaceutiske præparater, især i midler til behandling af hår og hud, findes der ingen omtale af dens anvendelse i dentale præparater eller af dens effektivitet mod de særlige gramnegative IS anaerobe organismer, der er forbundet med tandkødsbetændelse og periodontitis.Although the prior art discloses the above-mentioned imidazoyl ketone as an antimicrobial agent and its use in pharmaceutical compositions, particularly in hair and skin treatment agents, there is no mention of its use in dental preparations or its effectiveness against the particular gram-negative IS anaerobic organisms associated with gingivitis and periodontitis.

Det har nu vist sig, at den vanduopløselige imidazoylketon, l-imidazoyl-l-(p-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon, er se-20 lektivt effektiv mod de specifikke anaerobe gramnegative organismer, der er forbundet med tandkødsbetændelse, når den påføres topisk på det angrebne tandkød.It has now been found that the water-insoluble imidazoyl ketone, 1-imidazoyl-1- (p-chlorophenoxy) -3,3-dimethyl-2-butanone, is selectively effective against the specific anaerobic gram-negative organisms associated with gingivitis when applied topically to the affected gums.

Følgelig tager opfindelsen sigte på at angive en tandpasta 25 indeholdende nævnte vanduopløselige imidazoylketon som anti-tandkødsbetændelsesmiddel solubi1iseret i en oral bærer eller grundmasse, hvilken tandpasta er effektiv til bekæmpelse og behandling af plaque, tandkødsbetændelse og periodontitis og omfatter en ikke-ionisk forbindelse.Accordingly, the invention aims to provide a toothpaste containing said water-insoluble imidazoyl ketone as anti-gum inflammatory solubilized in an oral carrier or matrix which is effective in controlling and treating plaque, gingivitis and periodontitis and comprises a nonionic compound.

3030

Dette opnås ved hjælp af en tandpasta ifølge opfindelsen med en pH-værdi på ca. 5-7,5 til behandling af tandkødsbetændelse og periodontitis, hvilken tandpasta er karakteriseret ved, at den indeholder et dentalt acceptabelt polerende materiale, en 35 flydende bærer omfattende vand samt en effektiv mængde, som er ca. 0,1 - ca. 5 vægt%, af det vanduopløselige antitandkødsbetændelsesmiddel , 1-imidazolyl-l-(p-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl- DK 162505 B i 6 2-butanon, sol ubi 1 i seret i ca. 20 - ca. 40 vægt% af sammensætningen af et ikke-i on i sk befugtni ngsmiddel indbefattende mindst ét befugtningsmiddel valgt blandt polyoxyethylenglycol og polyoxypropylenglycol i vægtforholdet 3:1 til 25:1 mellem 5 ikke-ionisk middel og antitandkødsbetændelsesmiddel, hvilket middel er effektivt mod de gramnegative anaerobe mikroorganismer Bacteriodes assaccharolyticus, Bacteriodes gingivalis og blandinger deraf.This is achieved by means of a toothpaste according to the invention having a pH of approx. 5-7.5 for the treatment of gingivitis and periodontitis, which toothpaste is characterized in that it contains a dental acceptable polishing material, a liquid carrier comprising water as well as an effective amount which is approx. 0.1 - approx. 5 wt.%, Of the water-insoluble anti-gum inflammatory agent, 1-imidazolyl-1- (p-chlorophenoxy) -3,3-dimethyl-DK 162505 B in 6-butanone, sol ubi 1 in the sera for approx. 20 - approx. 40% by weight of the composition of a non-ionic wetting agent including at least one wetting agent selected from polyoxyethylene glycol and polyoxypropylene glycol in the weight ratio of 3: 1 to 25: 1 between 5 nonionic agent and anti-gum inflammatory agent which is effective against the gram-negative anaerobes microorganisms Bacteriodes assaccharolyticus, Bacteriodes gingivalis and mixtures thereof.

10 I en hensigtsmæssig udførelsesform for tandpastaen ifølge opfindelsen erstatter glycerol, sorbitol eller mannitol en del af befugtningsmiddelindholdet, forudsat at antitandkødsbetæn-delsesmidlet er blevet sol ubi 1iseret.In a convenient embodiment of the toothpaste according to the invention, glycerol, sorbitol or mannitol replace part of the wetting agent content, provided that the anti-toothpaste inflammatory agent has been solubilized.

15 Det ifølge opfindelsen benyttede antitandkødsbetændelsesmiddel er l-imidazoyl-(p-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon med strukturformlenThe anti-gum inflammatory agent used according to the invention is 1-imidazoyl- (p-chlorophenoxy) -3,3-dimethyl-2-butanone of the structural formula

Cl μ \y 0-CH-C0C(CH3)3 (fSl som fremstilles ved omsætning af 1-brom-l-(4-chlorphenoxy)-3,3-di methyl-2-butanon med imidazol opløst i acetoni tri 1 som 25 beskrevet i US patentskrifterne nr. 3.812.142 og nr. 3.903.287.Cl µl of O-CH-COC (CH 3) 3 (fSl, prepared by reaction of 1-bromo-1- (4-chlorophenoxy) -3,3-di methyl-2-butanone with imidazole dissolved in acetone tri 1 as 25 of U.S. Patent Nos. 3,812,142 and 3,903,287.

Denne imidazoylketon er et vanduopløseligt, krystallinsk pulver med et smeltepunkt på 94,5 - 97,8°C, der kan fås fra Bayer Company som "Climbazole". Som følge af denne imidazolforbi ndelses vanduopløselighed skal den først sol ubi 1iseres i en ikke-io-30 nisk forbindelse forud for tilsætningen af ioniske materialer i et vandigt medium.This imidazoyl ketone is a water-insoluble crystalline powder having a melting point of 94.5 - 97.8 ° C available from Bayer Company as "Climbazole". Due to the water insolubility of this imidazole compound, it must first be solubilized in a non-ionic compound prior to the addition of ionic materials in an aqueous medium.

Det har uventet vist sig, at denne antibakterielle forbindelse sat til orale bærere eller grundmasser ikke alene er 35 effektiv mod de specifikke anaerobe organismer, der er forbundet med periodontal sygdom, men også formindsker lidelsen signifikant, når den påføres topisk, samt formindsker symp- 7It has been unexpectedly found that this antibacterial compound added to oral carriers or matrixes is not only effective against the specific anaerobic organisms associated with periodontal disease, but also significantly reduces the disorder when applied topically and reduces symp- toms.

DK 162505 BDK 162505 B

tomerne på tandkødsbetsndeIse, der er forbundet med periodontitis. Den minimale inhiberende koncentration (MIC), der er nødvendig til dræbning af Bacteroides asaccharolyticus 5 (Forsyth-stamme), bestemt i overensstemmelse med procedurenthe gums of gingivitis associated with periodontitis. The minimum inhibitory concentration (MIC) required for killing Bacteroides asaccharolyticus 5 (Forsyth strain) determined in accordance with the procedure

Ifølge Walker et al. (Antimicrobial and Chemotherapy, bind 16, side 452-457 (1979)), er mellem 7,8 og 31,2 mikrogram pr. ml. MIC-værdien for B.gingivalis er 25 mikrogram pr. ml. MIC-værdien for B.gracilis og Fusobacterium, der er 10 andre gramnegative organismer, er større end 50 for hver.According to Walker et al. (Antimicrobial and Chemotherapy, Vol. 16, pages 452-457 (1979)), is between 7.8 and 31.2 micrograms per gram. ml. The MIC value for B.gingivalis is 25 micrograms per day. ml. The MIC value of B.gracilis and Fusobacterium, 10 other gram-negative organisms, is greater than 50 for each.

MIC-værdien for den grampositive organisme Actinomyces vis-cosus er 125 for den aerobe stamme og 250 for den anaerobe stamme. Dette vidner tydeligt om selektiviteten af den antibakterielle virkning af den specifikke imidazolforbindel-15 se, der her anvendes som antitandkødsbetændelsesmidlet.The MIC value for the gram-positive organism Actinomyces vis-cosus is 125 for the aerobic strain and 250 for the anaerobic strain. This clearly testifies to the selectivity of the antibacterial effect of the specific imidazole compound used herein as the anti-gum inflammatory agent.

Bedømmelse af orale midler over for tandkødsbetændelse under anvendelse af et mundskyllemiddel indeholdende 0,3% "Climba-zole", der blev foretaget ved en undersøgelse af 30 Beagle-20 hunde i 10 uger, viser tydeligt midlets overlegne effektivitet mod tandkødsbetændelse. Den benyttede procedure indbefatter fuldstændig fjernelse af hårde og bløde tandaflejringer, hvorefter hundene holdes på en blød kost i 6 uger for at muliggøre udvikling af tandkødsbetændelse. Tandsættene 25 behandles derpå med forsøgsopløsningerne 2 gange pr. dag i 5 dage pr. uge, hver gang i ca. 15 sekunder på hver side af munden. Dyrene undersøges, og inflammationsgraden af tandkødsbetændelsen vurderes i overensstemmelse med en skala på 0-3. 0= ingen inflammation. 1 = mildt, lokalt ødem og 30 rødme af tandkødsranden, idet ingen blødning fremkaldes efter et mildt fingertryk. 2 = moderat ødem og rødme af tandkødsrand med blødning efter mildt fingertryk. 3 = alvorligt ødem og sårdannelse ved tandkødsrand og tilknyttet tandkød samt blødning ilden mildt fingertryk. Et placeboskyllemiddel 35 og et skyllemiddel indeholdende 0,5% metronidazol blev benyttet som henholdsvis negativt og positivt kontrolmiddel. Dataene er sammenfattet i tabel 1.Evaluation of oral agents for gingivitis using a mouthwash containing 0.3% "Climba-Zole" conducted in a study of 30 Beagle-20 dogs for 10 weeks clearly demonstrates the superior effectiveness of the gum against gingivitis. The procedure used includes complete removal of hard and soft tooth deposits, after which the dogs are kept on a soft diet for 6 weeks to enable gingivitis to develop. The tooth sets 25 are then treated with the test solutions twice a day. per day for 5 days per week, each time for approx. 15 seconds on each side of the mouth. The animals are examined and the degree of inflammation of the gingivitis is assessed according to a scale of 0-3. 0 = no inflammation. 1 = mild, local edema and 30 redness of the gum line, with no bleeding induced by a mild finger pressure. 2 = moderate edema and redness of gums with bleeding after mild finger pressure. 3 = severe edema and ulceration at the gingival edge and associated gums as well as bleeding the fire mild finger pressure. A placebo rinse 35 and a rinse containing 0.5% metronidazole were used as the negative and positive control agents, respectively. The data are summarized in Table 1.

88

DK 162505 BDK 162505 B

TABEL 1.TABLE 1.

Tandkøds-enhederGum devices

Behandling til at begynde med 6 uger 10 ugerTreatment to begin with 6 weeks 10 weeks

Vurderinger: 0123 01230123 5 Placebo- skyllaniddel 9 583 8 - 569 31 528 72Reviews: 0123 01230123 5 Placebo rinse aid 9 583 8 - 569 31 528 72

Skyllemiddel indeholdende 0,5% metroni= 10 dazol 13 578 9 - 572 28 576 24Rinse agent containing 0.5% metrony = 10 dazole 13 578 9 - 572 28 576 24

Skyllemiddel ifølge eks. 1, indeholdende 0,3% climbazol 11 589 - - 579 21 578 22 15 Sammenlignet med placebomidlet formindskede både metronidazol-og climbazolskyllemidlet signifikant udviklingen af tandkødsenheder på 2. Imidlertid udviser en mindre mængde (0,3%) climbazol den samme effektivitet mod tandkødsbetændelse som større mængder (0,5%) metronidazol.Flushing agent according to Example 1 containing 0.3% climbazole 11 589 - - 579 21 578 22 15 Compared with the placebo agent, both metronidazole and climbazole rinse agents significantly reduced the development of gum units of 2. However, a smaller amount (0.3%) of climbazole showed same efficacy against gingivitis as greater amounts (0.5%) of metronidazole.

20 Selv om metronidazol ved systemisk anvendelse er effektiv mod de specifikke gramnegative mikroorganismer, der er forbundet med periodontal sygdom, således som det fuldt ud fremgår af den kendte teknik, fungerer metronidazol imidlertid ikke lige så godt ved topisk anvendelse. Årsagen til nævnte dårlige re-25 sultater er fraværet i dens strukturformel af en passende hydro fob gruppe, som er nødvendig for indtrængning i tandkødsvævet. Omvendt har climbazol en voluminøs hydrofob gruppe, (p-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-2-butanon, der tilvejebringer god indtrængning i vævet, hvor den nedbrydende periodentitisproces 30 foregår, hvilket gør det muligt for dette antibakterielle mid del at opretholde en effektiv koncentration til formindskelse af bakterieantallet af gramnegative anaerobe mikroorganismer, 9However, while systemic use is metronidazole effective against the specific gram-negative microorganisms associated with periodontal disease, as is fully apparent in the prior art, metronidazole does not perform as well in topical application. The reason for said poor results is the absence in its structural formula of an appropriate hydrophobic group necessary for penetration into the gum tissue. Conversely, climbazole has a bulky hydrophobic group, (p-chlorophenoxy) -3,3-dimethyl-2-butanone, which provides good penetration into the tissue during which the degrading periodentitis process 30 takes place, which allows this antibacterial agent to maintain a effective concentration to reduce the bacterial number of gram-negative anaerobic microorganisms; 9

DK 162505 BDK 162505 B

der er forbundet med denne lidelse. Endvidere er metronidazol som følge af dens nitrogruppe mutagen, hvorimod climbazol ikke er mutagen ved mutageneseforsøg, fordi den mangler nitrogruppen, hvilket kan ses af de nedenstående strukturformler: 5associated with this disorder. Furthermore, metronidazole due to its nitro group is mutagenic, whereas climbazole is not mutagenic in mutagenesis experiments because it lacks the nitro group, as can be seen from the following structural formulas:

Climbazol: Metronidazol: t-v ch2,ch2,oh 10 C1 —C O ya-cH-coc<CH3)3 *o2-rf™ V- ch3 ύ 15 Bæreren i tandpastaen ifølge opfindelsen indeholder polerende 20 materialer. Eksempler på polerende materialer er vanduopløse-ligt natriummetaphosphat, kaliummetaphosphat, tricalciumphos-phat, calciumpyrophosphat, magnesiumorthophosphat, trimagne-siumphosphat, calciumcarbonat, aluminiumoxid, hydratiseret aluminiumoxid, aluminiumsilikat, zirconiumsi1ikater, silicium-25 dioxid, bentonit, idet krystallinsk si 1iciumdioxid har partikelstørrelser på indtil 5 mikron, silicagel, komplekst amorft alkalimetalal uminiumsi1ikat, hydratiseret aluminiumoxid, di-calciumphosphat og blandinger deraf.Climbazole: Metronidazole: t-v ch2, ch2, oh 10 C1 -C O ya-cH-coc <CH3) 3 * o2-rf ™ V- ch3 ύ The carrier in the toothpaste of the invention contains polishing materials. Examples of polishing materials are water-insoluble sodium metaphosphate, potassium metaphosphate, tricalcium phosphate, calcium pyrophosphate, magnesium orthophosphate, trimassium phosphate, calcium carbonate, alumina, hydrated alumina, aluminum silica, silicon dioxide, zirconia silicates, zirconia silicates 5 microns, silica gel, complex amorphous alkali metal aluminium silicate, hydrated alumina, di-calcium phosphate and mixtures thereof.

30 Når visuelt klare geler anvendes, er et poleremiddel i form af kolloidal si 1iciumdioxid, såsom de under varemærket "Syloid" som "Syloid" 72 og "Syloid" 74 eller under varemærket "Santo-cel" som "Santocel" 100 solgte, og alkalimetalal umi niumsi1 i -katkomplekser særligt anvendelige, eftersom de har brydnings-35 indeks nær ved brydningsindeksene for geleringsmiddel væskesystemer (inklusive vand og/eller befugtningsmiddel), der er almindeligt benyttet i tandplejemidler.When visually clear gels are used, a colloidal silicon dioxide polishing agent such as those sold under the trademark "Syloid" as "Syloid" 72 and "Syloid" 74 or under the trademark "Santo-cell" as "Santocel" 100 is sold. Alkali metal aluminum silicon in cat complexes are particularly useful since they have refractive index near the refractive indexes of gelling fluid systems (including water and / or wetting agent) commonly used in dentifrices.

1010

DK 162505 BDK 162505 B

Det polerende materiale er generelt til stede i mængder fra ca. 10 til ca. 99 vægt% i tandpastaen ifølge opfindelsen. Fortrinsvis er det til stede i mængder fra ca. 10 til ca. 75% i tandpastaen.The polishing material is generally present in amounts ranging from approx. 10 to approx. 99% by weight of the toothpaste according to the invention. Preferably, it is present in amounts of from about 10 to approx. 75% in the toothpaste.

5 I en tandpasta omfatter den flydende bærer vand og befugt-ningsmiddel, typisk i en mængde fra ca. 10 til ca. 90 vægt% af præparatet. En vigtig komponent i tandpastaen ifølge opfindelsen er ca. 20 - ca. 40 vægt% af et ikke-ionisk befugt-10 ningsmiddel indbefattende mindst ét befugtningsmiddel valgt blandt polyethylenglycol og polypropylenglycol, som også tjener til sol ubi 1 iser ing af den vanduopløselige climbazol i den vandige bærer. Glycerol, sorbitol eller mannitol kan anvendes i stedet for en del af befugtningsmiddelindholdet, forudsat at 15 nævnte imidazolforbindelse solubi1iseres i polyoxyethylen- el-• ler polyoxypropylenglycol.In a toothpaste, the liquid carrier comprises water and wetting agent, typically in an amount of from approx. 10 to approx. 90% by weight of the composition. An important component of the toothpaste according to the invention is approx. 20 - approx. 40% by weight of a nonionic wetting agent, including at least one wetting agent selected from polyethylene glycol and polypropylene glycol, which also serve to solubilize the water-insoluble climbazole in the aqueous carrier. Glycerol, sorbitol or mannitol may be used instead of a portion of the wetting agent content, provided that said imidazole compound is solubilized in polyoxyethylene or polyoxypropylene glycol.

Et geleringsmiddel, såsom naturlige eller syntetiske gummiarter eller gummi 1 ignende materialer, typisk irsk mos, na-20 tri umcarboxymethylcel1ulose, methylcel1ulose, hydroxyethyl-cellulose, traganthgujnmi, polyvi nylpyrrol idon, stivelse og hy-droxypropylmethylcel lulose, er sædvanligvis til stede i tandpasta i en mængde på indtil 1 vægt%, fortrinsvis i en mængde fra ca. 0,5 til ca. 5%. I en tandpasta eller gel er væskerne 25 og de faste stoffer indbyrdes afpasset til dannelse af en cremeagtig eller geleret masse, der kan udpresses af en beholder under tryk eller fra en sammentrykkelig tube, f.eks. af aluminium eller bly.A gelling agent such as natural or synthetic gums or gum-igniting materials, typically Irish moss, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, tragacanth gum, polyvinylpyrrolidone, starch and hydroxypropyl methyl cellulose are usually present an amount of up to 1% by weight, preferably in an amount of from approx. 0.5 to approx. 5%. In a toothpaste or gel, the liquids 25 and the solids are mutually matched to form a creamy or gelled mass which can be squeezed by a pressurized container or from a compressible tube, e.g. of aluminum or lead.

30 Tandpastaerne ifølge opfindelsen kan indeholde et syntetisk tilstrækkeligt vandopløseligt organisk anionisk eller ikke-ionisk overfladeaktivt middel i koncentrationer, der generelt går fra ca. 1 til ca. 5 vægt%, med henblik på at fremme be-fugtning samt rensende og skummende egenskaber. US patent-35 skrift nr. 4.041.149 omhandler sådanne egnede anioniske overfladeaktive midler i spalte 4, linie 31-38, samt sådanne egnede ikke-ioniske overfladeaktive midler i spalte 8, linie 30-68, og spalte 9, linie 1-12.The toothpastes of the invention may contain a synthetically sufficient water-soluble organic anionic or nonionic surfactant at concentrations generally ranging from about 1 to about 5. 1 to approx. 5% by weight, in order to promote humidification as well as cleansing and foaming properties. U.S. Patent No. 4,041,149 discloses such suitable anionic surfactants in column 4, lines 31-38, as well as such suitable nonionic surfactants in column 8, lines 30-68, and column 9, lines 1-12. .

DK 162505 BDK 162505 B

ππ

Tandpastaerne ifølge opfindelsen indeholdende antibakterielt stof kan eventuelt indeholde en f 1 uorti 1 vejebringende forbindelse indbefattende uorganiske fluoridsalte, såsom opløselige alkalimetal-, jordalkalimetal- og tungmetalsalte, f.eks. na-5 triumfluorid, kaliumfluorid, ammoniumfluorid, calciumfluorid, et kobberfluorid, såsom cuprofluorid, zinkfluorid, et tinfluorid, såsom stannifluorid eller stannof1uorid, bariumfluorid, natriumfluorsi1ikat, ammoniumfluorsi1ikat, natriumfluor-zirconat, natriummonofluorphosphat, aluminiummono- og -di-10 fluorphosphat og fluoreret natriumcalciumpyrophosphat. Alkalimetal- og tinfluorider, såsom natrium- og stannof1uorid, natri ummonofl uorphosphat og blandinger deraf foretrækkes.The toothpastes of the invention containing antibacterial substance may optionally contain a fineortical compound comprising inorganic fluoride salts such as soluble alkali metal, alkaline earth metal and heavy metal salts, e.g. 5 triumfluorid sodium, potassium fluoride, ammonium fluoride, calcium fluoride, a copper fluoride such as cuprous fluoride, zinc fluoride, a tin fluoride such as stannic or stannof1uorid, barium fluoride, natriumfluorsi1ikat, ammoniumfluorsi1ikat, natriumfluor zirconate, sodium monofluorophosphate, aluminiummono- 10 and di-fluorophosphate, and fluorinated sodium calcium pyrophosphate . Alkali metal and tin fluorides such as sodium and stannous fluoride, sodium monophosphorus phosphate and mixtures thereof are preferred.

Mængden af fluorti 1vejebringende forbindelse afhænger i nogen 15 grad af forbindelsestypen, dens opløselighed og af typen af oralt præparat, men den skal være en ikke-toksisk mængde. I et fast oralt præparat, såsom en tandpasta eller tyggegummi, betragtes en mængde af en sådan forbindelse, der frigør maksimalt ca. 1 vægt% af præparatet, som tilfredsstillende. Enhver 20 passende minimumsmængde af en sådan forbindelse kan anvendes, men det foretrækkes at anvende en tilstrækkelig mængde forbindelse til frigørelse af ca. 0,005 - 1% og fortrinsvis ca. 0,1¾ fluoridion. I tilfælde af alkalimetalfluorid og stannofluorid er denne komponent typisk til stede i en mængde på indtil ca.The amount of fluoride-providing compound depends to some extent on the type of compound, its solubility, and the type of oral preparation, but it must be a non-toxic amount. In a solid oral composition, such as a toothpaste or chewing gum, an amount of such a compound which releases a maximum of approx. 1% by weight of the composition as satisfactory. Any suitable minimum amount of such a compound can be used, but it is preferred to use a sufficient amount of compound to release approx. 0.005 - 1% and preferably approx. 0.1¾ fluoride ion. In the case of alkali metal fluoride and stannous fluoride, this component is typically present in an amount of up to approx.

25 2 vægt%, beregnet i forhold til præparatets vægt, og fortrins vis ligger den i intervallet fra ca. 0,05 til ca. 1%. I tilfælde af natriummonofluorphosphat kan forbindelsen foreligge i en mængde på indtil 7,6 vægt%, mere typisk ca. 0,76%.25% by weight, calculated in relation to the weight of the composition, and preferably it is in the range of approx. 0.05 to approx. 1%. In the case of sodium monofluorophosphate, the compound may be present in an amount of up to 7.6% by weight, more typically ca. 0.76%.

30 Forskellige andre materialer kan inkorporeres i tandpastaerne ifølge opfindelsen, hvis materialerne ikke på uheldig måde påvirker tandpastaens egenskaber, såsom sødemidler (f.eks. saccharin, sucrose, lactose, maltose, sorbitol, etc.), aromatise-rende olier (f.eks. grøn mynteolie, pebermynteolie, vinter-35 grøntolie, sassafrasolie, kryddernel1ikeolie, salvieolie, eucalyptusolie, merianolie, kanelolie, citronolie, orangeolie etc.), farvende eller hvidhedsfrembringende midler (f.eks.Various other materials may be incorporated into the toothpastes of the invention if the materials do not adversely affect the properties of the toothpaste, such as sweeteners (e.g., saccharin, sucrose, lactose, maltose, sorbitol, etc.), aromatic oils (e.g. green mint oil, peppermint oil, winter 35 vegetable oil, sassafras oil, spice oil, sage oil, eucalyptus oil, marjoram oil, cinnamon oil, lemon oil, orange oil etc.), coloring or whitening agents (e.g.

1212

DK 162505 BDK 162505 B

titaniumdioxid), præserveringsmidler (f.eks. natriumbenzoat) og lignende. Mindre mængder på indtil ca. 5% og fortrinsvis 0,01 - 3 vægt% af disse materialer kan sættes til tand pastaen .titanium dioxide), preservatives (e.g. sodium benzoate) and the like. Smaller quantities of up to approx. 5% and preferably 0.01-3% by weight of these materials can be added to the tooth paste.

55

De omhandlede tandpastaer fremstilles let ved hjælp af simple blandemetoder ud fra let tilgængelige komponenter. Det er imidlertid væsentligt, at imidazoylforbindelsen først blandes med den ikke-ioniske komponent forud for dennes tilsætning til 10 den orale bærer, som typisk indbefatter vand.The present toothpastes are readily prepared by simple mixing methods from readily available components. However, it is essential that the imidazoyl compound is first mixed with the nonionic component prior to its addition to the oral carrier, which typically includes water.

Tandpastaen kan fremstilles ved først at blande imidazolfor-bindelsen med befugtningsmidlet, der er ikke-ionisk, hvori den sol ubi 1iseres, og derpå tilsætning af fortykkelsesmidlet, 15 såsom carboxymethylcellulose, til dannelse af en gel, efter fulgt af tilsætning af poleremiddel, vand og andre bestanddele. Tilsætningsrækkefølgen for de forskellige bestanddele kan varieres, forudsat at i midazolforbi ndel sen først so 1 ubi 1 i seres i det ikke-ioniske befugtningsmiddel før tilsætning af vand-20 komponenten.The toothpaste can be prepared by first mixing the imidazole compound with the nonionic wetting agent in which the sun is unbilled, and then adding the thickener, such as carboxymethyl cellulose, to form a gel, followed by the addition of polish, water and other constituents. The order of addition of the various constituents can be varied, provided that in the midazole compound, first 1 ubi 1 in is first serinated in the nonionic wetting agent before addition of the water component.

Tandpastaen ifølge opfindelsen påføres fortrinsvis 1 til 3 gange dagligt, ved en pH-værdi fra ca. 5 til ca. 7,5.The toothpaste according to the invention is preferably applied 1 to 3 times daily, at a pH of approx. 5 to approx. 7.5.

25 Det efterfølgende specifikke eksempel illustrerer yderligere naturen af den foreliggende opfindelse. Alle heri og i de efterfølgende krav nævnte mængder og forhold er henholdsvis vægtmængder og vægtforhold, med mindre andet er angivet.The following specific example further illustrates the nature of the present invention. All amounts and ratios mentioned herein and in the following claims are weight amounts and weight ratios, respectively, unless otherwise indicated.

30 35 1330 35 13

DK 162505 BDK 162505 B

EKSEMPEL Tandpasta.EXAMPLE Toothpaste.

Bestanddele % g 5 H20 31,3 156,5Ingredients% g 5 H2 O 31.3 156.5

Na-benzoat 0,5 2,5Na-benzoate 0.5 2.5

Na-saccharin 0,2 1,0Na-saccharin 0.2 1.0

Polyethylenglycol 600 ^ 25,0 125Polyethylene glycol 600 ^ 25.0 125

Climbazol 1,0 5,0 10 Carboxymethylcellulose 1,5 7,5 11 Sylo id" 244 2) 3,0 15,0 "Zeo" 49 3) 35,0 175Climbazole 1.0 5.0 10 Carboxymethyl cellulose 1.5 7.5 11 Syloid "244 2) 3.0 15.0" Zeo "49 3) 35.0 175

Natriumlaurylsulfat 1,5 7,5Sodium lauryl sulfate 1.5 7.5

Aromastof 1,0 5,0 15 U H(OCH2CH2)nOH, hvor n er et helt tal mellem 10 og 14, fortrinsvis 12,5 - 14, og med en molekylvægt på 570 -630.Flavor 1.0 5.0 15 U H (OCH 2 CH 2) nOH, where n is an integer between 10 and 14, preferably 12.5 - 14, and having a molecular weight of 570-630.

2)2)

Kolloidalt siliciumdioxid.Colloidal silica.

3)3)

Natriumaluminiumsilikat (siliciumdioxid med 1% kombineret 20 aluminiumoxid) fra Huber Co.Huber Co. Sodium Aluminum Silicate (Silica with 1% Combined Aluminum Oxide)

Climbazolen forblandes med polyethylenglycolen før tilsætningen af carboxymethylcellulose, hvorved en gel dannes. Til denne gel sættes under omrøring "Syloid", "Zeo", natrium= lAUryi.sul fat, aroma stof, vand, benzoat og saccharin. Benzo= 25 atet og saccharinen kan opløses i vandet før blanding med resten af bestanddelene. På lignende måde kan "Zeo", aromastof og natriumlaurylsulfat forblandes før tilsætning til gelen.The climbazole is premixed with the polyethylene glycol before the addition of carboxymethyl cellulose to form a gel. To this gel, "Syloid", "Zeo", sodium = sodium sulphate, flavor, water, benzoate and saccharin are added with stirring. Benzo = 25 ether and saccharin can be dissolved in the water before mixing with the rest of the ingredients. Similarly, "Zeo", flavor and sodium lauryl sulfate may be premixed before addition to the gel.

Claims

1. Toothpaste with a pH of approx. 5 - 7.5 for the treatment of gingivitis and periodontitis, characterized in that it contains a dental acceptable polishing material, a liquid carrier comprising water and an effective amount of about 5%. 0.1 - approx. 5% by weight of the water-insoluble 20 anti-gum inflammatory agent, l-imidazolyl-1- (p-chloropheno-xy) -3,3-dimethyl-2-butanone, solubilized for approx. 20 - approx. 40% by weight of the composition of a nonionic wetting agent including at least one wetting agent selected from polyoxyethylene glycol and polyoxypropylene glycol in the 3: 1 25 to 25: 1 weight ratio of nonionic agent to anti-gum inflammatory agent which is effective against the gram negative anaerobic microorganisms assaccharolyticus, Bacteri odes gingivalis and mixtures thereof.

Toothpaste according to claim 1, characterized in that glycerol, sorbitol or mannitol replace a portion of the wetting agent content, provided that the anti-gum inflammation agent has been solubilized in the sera. 35